JP2021038245A - Ｆｓｈｒのモジュレータとしてのピラゾール化合物およびその使用 - Google Patents

Ｆｓｈｒのモジュレータとしてのピラゾール化合物およびその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】ピラゾール化合物およびその薬学的に許容可能な組成物を提供すること
【解決手段】
ピラゾール化合物およびその薬学的に許容可能な組成物が開示されている。この化合物および組成物は、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）の正のアロステリックモジュレータとして用いられることが可能である。本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な組成物は、卵胞刺激ホルモンイベントによって生起される異常な細胞応答に関連する多様な疾病、障害または状態の処置に有用である。このような疾病、障害または状態としては、本明細書に記載のものが挙げられる。
【選択図】なし

Description

本発明は、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）のアゴニストとして有用なピラゾール化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
ゴナドトロピンは、新陳代謝、体温調節および生殖作用を含む多様な身体機能における重要な機能を果たす。ゴナドトロピンは特定の生殖腺細胞タイプに作用して、卵巣分化および精巣分化、ならびにステロイド生成を開始させる。ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、ゴナドトロピン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下において下垂体前葉から、ならびに妊娠中に胎盤から放出される。ＦＳＨは、共に脳下垂体において産生される黄体形成ホルモン（ＬＨ）および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、ならびに胎盤において産生される絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）と構造的類似性を有するヘテロ二量体糖タンパク質ホルモンである。女性では、ＦＳＨは、卵胞の発育および成熟の刺激において重要な役割を果たし、加えて、ＦＳＨはエストロゲンの分泌を制御する主なホルモンであり、他方でＬＨは排卵を誘発させる。男性では、ＦＳＨは、精細管の完全性について関与していると共に、セルトリ細胞に作用して配偶子形成を支持する。
これらのホルモンは比較的大きく（２８〜３８ｋＤａ）、受容体結合特異性をもたらす異なるβ−サブユニットに非共有結合している共通のα−サブユニットから組成されている。これらのホルモンに係る細胞受容体は精巣セルトリ細胞および卵巣顆粒膜細胞で発現される。ＦＳＨ受容体は膜結合受容体のＧタンパク質共役クラスの構成要素であり、活性化された場合にアデニリルシクラーゼの活性が増大するよう刺激するものであることが知られている。この結果、細胞内セカンドメッセンジャーである３’，５’−アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルが高まり、次いで、ステロイド合成および分泌が高められる。これらの受容体のアミノ酸配列のハイドロパシシティプロットによって以下の３種の一般的なドメインが明らかにされる：アミノ末端細胞外ドメインであると考えられる親水性アミノ末端領域；膜貫通ドメインであると考えられる７回膜貫通長の疎水性セグメント；ならびにカルボキシ末端細胞内または細胞質ドメインであると考えられる可能性のあるリン酸化部位（セリン、スレオニンおよびチロシン残基）を含むカルボキシ末端領域。糖タンパク質ホルモン受容体ファミリーは、ホルモン結合に関与している親水性アミノ末端ドメインのサイズが大きく、β−２−アドレナリン受容体、ロドプシン受容体およびサブスタンスＫ受容体などの他のＧタンパク質共役受容体とは区別される。
米国では毎年２４０万組のカップルが不妊を経験しており、処置に係る潜在的な候補とされている。尿から抽出または組み換え型ＤＮＡ技術によって生成されるＦＳＨは、排卵誘発および調節卵巣過刺激のために専門家によって用いられる、非経口投与されるタンパク質産物である。排卵誘発は１個の卵胞を排卵させるために行われるが、調節卵巣過刺激は、例えば体外受精（ＩＶＦ）といった種々の体外補助生殖医療における使用のため、複数個の卵母細胞を採取するために行われる。ＦＳＨはまた、例えばいくつかの種類の精子形成不全といった男性の性腺機能低下症および男性不妊症を処置するために臨床で使用される。
ＦＳＨＲは、卵胞の成長過程におけるきわめて特異的な標的であり、専ら卵巣において発現される。しかしながら、ＦＳＨの使用は、価格が高いこと、経口投薬がないこと、および専門医による広範なモニタリングが必要であることから限定的である。従って、経口投与のために開発される可能性があるＦＳＨに代わる非ペプチド性の小分子の同定が望まれている。アゴニスト特性を有する低分子量ＦＳＨ模倣薬が、国際公開第２００２／０９７０６号パンフレットおよび国際公開第２０１０／１３６４３８号パンフレット、ならびに米国特許第６，６５３，３３８号明細書に開示されている。ＦＳＨＲを選択的に活性化する低分子量ホルモン模倣薬に対する必要性が依然として存在している。
本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な組成物がＦＳＨＲのモジュレータとして有効であることが今や見出された。このような化合物は、一般式Ｉもしくは式ＩＩ：
Figure 2021038245
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｐの各々は、本明細書における実施形態において定義および記載されているとおりである。
本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な組成物は、卵胞刺激ホルモンイベントによって生起される異常な細胞応答に関連する多様な疾病、障害または状態の処置に有用である。このような疾病、障害または状態としては、本明細書に記載のものが挙げられる。
１．本発明の化合物の概要
特定の実施形態において、本発明は、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）のモジュレータを提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＦＳＨＲの正のアロステリックモジュレータを提供する。いくつかの実施形態において、このような化合物は本明細書に記載の式のものまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ここで、各可変の項目は本明細書に定義および記載されているとおりである。
２．化合物および定義
本発明の化合物は一般に上記のものを含むと共に、本明細書に開示されているクラス、サブクラスおよび種によってさらに例示されている。本明細書において用いられるところ、別段の定めがある場合を除き以下の定義が適用されるべきである。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定されている。また、有機化学の一般原則は、その内容全体が参照により本明細書において援用される“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
本明細書において用いられるところ、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和ユニットを含有する直鎖（すなわち、分岐していない）もしくは分岐、置換もしくは非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和ユニットを含有するが、芳香族（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）ではなく、分子の残部に対する結合点が１つである単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味する。別段の規定がある場合を除き、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、およびさらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和ユニットを含有するが、芳香族ではなく、分子の残部に対する結合点が１つである単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。例示的な脂肪族基は、直鎖または分岐鎖、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基であると共に、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのこれらの混成物である。
「低級アルキル」という用語はＣ１〜４直鎖もしくは分岐アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１個または複数個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４直鎖もしくは分岐アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素またはリンの１つまたは複数を意味する（窒素、硫黄もしくはリンのいずれかの酸化型；いずれかの塩基性窒素の四級化形態、または複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル）、ＮＨ（ピロリジニル）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル）を含む）。
本明細書において用いられるところ、「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和ユニットを有することを意味する。
本明細書において用いられるところ、「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）飽和または不飽和、直鎖もしくは分岐、炭化水素鎖」という用語は、本明細書において定義されているとおり直鎖もしくは分岐鎖である二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−）であり、ここで、ｎは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３であることが好ましい正の整数である。置換アルキレン鎖は、１個または複数個のメチレン水素原子が置換基で置換されているポリメチレン基である。好適な置換基としては、下記において置換脂肪族基について記載されているものが挙げられる。
「アルケニレン」という用語は二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数個の水素原子が置換基で置換されている少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基としては、下記において置換脂肪族基について記載されているものが挙げられる。
「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などのより大型の部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計で５〜１４個の環員を有する単環系および二環系を指し、ここで、この系中の少なくとも１つの環は芳香族であると共に、この系中の各環は３〜７個の環員を含有する。「アリール」という用語は、用語「アリール環」と同義的に用いられる。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは芳香族環系を指す。例示的なアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等であり、これは、任意選択により、１個または複数個の置換基を含む。また、本明細書において用いられるところ、「アリール」という用語の範囲には、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル等などの１つまたは複数の非芳香族環に芳香族環が縮合している基が包含される。
単独で、または例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」といったより大型の部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−」という用語は、５〜１０個の環原子、好ましくは、５、６、または９個の環原子を有し；環式アレイにおいて共有される６、１０または１４個のπ電子を有し；および炭素原子に追加して、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は窒素、酸素または硫黄を指すと共に、窒素または硫黄のいずれかの酸化型、および塩基性窒素のいずれかの四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、特に限定されないが、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。本明細書において用いられるところ、「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−」という用語はまた、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環に存在する、芳香族複素環がアリール、脂環式またはヘテロシクリル環の１つまたは複数に縮合している基を含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、任意選択により、単環式もしくは二環式である。「ヘテロアリール」という用語は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環式」と同義的に用いられ、これらの用語はいずれも任意選択により置換されている環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、任意選択により置換されている。
本明細書において用いられるところ、「チエニル」および「チオフェニル」という用語は同義的に用いられると共に単一の硫黄ヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリール環を指す。
本明細書において用いられるところ、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環」という用語は同義的に用いられると共に、飽和もしくは部分不飽和であると共に、炭素原子に追加して、１個または複数個、好ましくは、１個〜４個の上記に定義されているヘテロ原子を有する、安定な５〜７員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子の言及において用いられる場合、「窒素」という用語は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル）、ＮＨ（ピロリジニル）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル）である。
複素環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子でその側基に結合していることが可能であり、これにより安定な構造がもたらされると共に、環原子のいずれかが任意選択により置換されることが可能である。このような飽和もしくは部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、特に限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」という用語は本明細書において同義的に用いられ、また、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環に存在する、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどのアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環の１つまたは複数にヘテロシクリル環が縮合している供給を含む。ヘテロシクリル基は、任意選択により、単環式もしくは二環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、任意選択により置換されている。
本明細書において用いられるところ、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、本明細書において定義されるところ、複数の不飽和部位を有する環を含むことが意図されているが、アリールまたはヘテロアリール部分が含まれることは意図されていない。
本明細書に記載されているとおり、一定の本発明の化合物は、「任意選択により置換されている」部分を含有する。通常、「置換されている」という用語は、「任意選択により」という用語の後に続くかどうかに係わらず、指定されている部分の１個または複数個の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」は、構造から明示的または暗示的である１個または複数個の水素に適用される（例えば、
Figure 2021038245
 は、少なくとも
Figure 2021038245
 は、少なくとも
Figure 2021038245
 を指す）。別段の定めがある場合を除き、「任意選択により置換されている」基は、基の置換可能な位置の各々において好適な置換基を有し、いずれかの所与の構造において２つ以上の位置が特定されている基から選択される２つ以上の置換基で置換されている場合、この置換基は、全ての位置で同一または異なるものである。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定であるか、または化学的に可能性のある化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。「安定」という用語は、本明細書において用いられるところ、その生成、検出を行うことが可能である条件、ならびに特定の実施形態において、その回収、精製、および本明細書に開示の目的の１つまたは複数に係る使用を行うことが可能である条件に供された場合においても、実質的に変性されない化合物を指す。
「任意選択により置換されている」基の置換可能な炭素原子における好適な一価置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これらは、Ｒ○で任意選択により置換されている）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で任意選択により置換されている）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で任意選択により置換されている）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で任意選択により置換されている）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は、以下に定義されているとおり任意選択により置換されていると共に、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環であるか、または上記の定義に妨げられることなく、独立して存在している２つのＲ○は、介在する原子と一緒になって、以下に定義されているとおり任意選択により置換されている、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
Ｒ○における好適な一価置換基（または独立して存在している２つのＲ○と介在する原子とが一緒になって形成される環）は、独立して、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ● ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ● ３、−ＯＳｉＲ● ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、無置換であるか、または「ハロ」の後に続く場合、１個または複数個のハロゲンのみで置換されており、また、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子における好適な二価置換基は＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
「任意選択により置換されている」基の飽和炭素原子における好適な二価置換基は、以下の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｓ−を含み、ここで、各々独立して存在するＲ＊は、水素、以下に定義されているとおり置換されているＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。「任意選択により置換されている」基の隣接する置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基は、−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２〜３Ｏ−を含み、ここで、各々独立して存在するＲ＊は、水素、以下に定義されているとおり任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基における好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２または−ＮＯ２を含み、ここで、各Ｒ●は、無置換であるか、または「ハロ」の後に続く場合、１個または複数個のハロゲンのみで置換されており、また、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環である。
「任意選択により置換されている」基の置換可能な窒素における好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を含み；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されているとおり任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族、無置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環であるか、または上記の定義に妨げられることなく、独立して存在している２つのＲ†は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の３〜１２員飽和、部分不飽和またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
「任意選択により置換されている」基の置換可能な硫黄における好適な置換基は、＝Ｏ、（＝Ｏ）２、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−（＝Ｏ）ＮＲ† ２、−（＝Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を含み；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されているとおり任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環であるか、または上記の定義に妨げられることなく、独立して存在している２つのＲ†は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の３〜１２員飽和、部分不飽和またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基における好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は無置換であるか、または「ハロ」の後に続く場合、１個または複数個のハロゲンのみで置換されており、また、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環である。
特定の実施形態において、「任意選択により置換されている」、「任意選択により置換されているアルキル」、「任意選択により置換されている「任意選択により置換されているアルケニル」、「任意選択により置換されているアルキニル」、「任意選択により置換されている炭素環式」、「任意選択により置換されているアリール」、「任意選択により置換されているヘテロアリール」、「任意選択により置換されている複素環式」、およびいずれかの他の任意選択により置換されている基という用語は、本明細書において用いられるところ、１、２もしくは３個またはそれを超える水素原子が独立して置換されることで置換または非置換とされる基を指し、典型的な置換基としては、特にこれらに限定されないが、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、
−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環式、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環式、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−カルボシクリル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクリル、
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−モノ−、ジ−またはトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリルまたはメチルチオメチル
が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、適切な医学的良識の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー性応答等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織との接触使用に好適であると共に、妥当な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．によって、参照により本明細書において援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容可能な塩が詳細に記載されている。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸と塩基とから誘導されるものを含む。薬学的に許容可能な無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの当技術分野において用いられる他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレアート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらに薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、無毒のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハライドイオン、水酸化イオン、カルボキン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
別段の定めがある場合を除き、本明細書において示されている構造はまた、構造のすべての異性形態（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何異性（または配座異性形態））（例えば、各不斉中心に係るＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体）を含むことが意図されている。従って、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何異性（または配座異性）混合物が本発明の範囲内に包含される。別段の定めがある場合を除き、本発明の化合物のすべての互変異性形態が本発明の範囲内に包含される。
さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書において示されている構造はまた、１個または複数個の同位体的に富化された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、水素が重水素もしくは三重水素によって置き換えられているか、または炭素が１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素によって置き換えられている本構造を有する化合物は、本発明の範囲内に包含される。いくつかの実施形態において、この基は、個または複数個の重水素原子を含む。
さらに、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物はその同位体標識化形態を含むことが意図されている。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の同位体標識化形態は化合物の１個または複数個の原子が、通常自然に発生する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１個以上の原子によって置き換えられている事実を除き、この化合物と同等である。容易に商業的に入手可能であると共に周知の方法によって式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に組み込むことが可能である同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩが挙げられる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を１つまたは複数含有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、またはそのいずれかの薬学的に許容可能な塩が本発明の一部であることが意図されている。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の同位体標識化化合物は多数の有益な方法で用いられることが可能である。例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の同位体標識化化合物は例えば、医薬品および／または基質組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体（すなわち三重水素（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ））が、調製が単純であると共に検出性に優れているために特に好ましい。より重い同位体（例えば重水素（２Ｈ）を式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に組み込むことが、この同位体標識化化合物の代謝安定性が高くなるために治療上有利である。代謝安定性が高いことは、インビボ半減期の延長または投与量の低下を直接的に意味し、これは、大部分の状況下において本発明の好ましい実施形態を表す。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の同位体標識化化合物は通常、本明細書における実施例の部および調製の部中の合成スキームおよび関連する記載において開示されている手法を行って、非同位体標識化反応体を容易に入手可能な同位体標識化反応体により置き換えることで調製可能である。
重水素（２Ｈ）はまた、一次速度論的同位体効果によって化合物の酸化代謝を操作する目的のために式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に組み込まれることが可能である。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換によりもたらされる化学反応速度の変化であり、これは、この同位体の交換後における共有結合の形成に必要な基底エネルギーの変化によって引き起こされる。通常、より重い同位体の交換によって化学結合に係る基底エネルギーの低下がもたらされ、そのため、律速結合の開裂速度が低下する。多生成物反応の座標に沿った鞍部点領域またはその近傍において結合の開裂が生じる場合、生成物の構成比率を実質的に変えることが可能である。説明すると、非交換可能位置にある炭素原子に重水素が結合した場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度変化が典型的である。酸化に対する感受性を有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に対してこの速度変化を適用可能である場合、インビボでのこの化合物のプロファイルを大きく変えることが可能であると共に、薬物動態学的特性の向上をもたらすことが可能である。
治療薬の発見および開発に際して、当業者は、望ましいインビトロ特性を保持しながら薬物動態学的パラメータを最適化することが可能である。薬物動態学的プロファイルに劣っている多くの化合物は酸化代謝に感受性であると仮定することが妥当である。現在利用可能なインビトロ肝臓ミクロソームアッセイでは、この種の酸化代謝の経過に係る有用な情報が得られ、これにより、このような酸化代謝に対する抵抗性を介して安定性が向上した式（Ｉ）または式（ＩＩ）の重水素化化合物の合理的な設計が可能となる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬物動態学的プロファイルにおける顕著な向上はこれにより達成され、インビボ半減期（ｔ／２）の増加、最大治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦによって定量的に、ならびに清掃率、投与量および材料費の低減によって表記可能である。
以下によって上記の記載の例示が意図されている。例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合している水素原子といった酸化代謝に対する潜在的な攻撃部位を複数有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、これらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられているようにするため、種々の水素原子の組み合わせが重水素原子によって置き換えられた一連のアナログとして調製される。半減期を測定することで、酸化代謝に対する抵抗性の向上に改善が見られる範囲の程度の好適かつ正確な判定が可能となる。このように、この種の重水素−水素交換の結果、親化合物の半減期を最大で１００％延長させることが可能であることが判明している。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物における重水素−水素交換を用いて、望ましくない有害な代謝産物を低減または排除するために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好適な修飾を達成することも可能である。例えば、有害な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合開裂を介して生じる場合、特定の酸化が律速ステップではない場合においても、重水素化アナログによって望ましくない代謝産物の産生が大幅に低減または排除されると仮定することが合理的であることが可能である。重水素−水素交換に関する当業技術におけるさらなる情報は、例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３９９２−３９９７，１９９０，Ｒｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，３３２６−３３３４，１９８７，Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１４，１−４０，１９８５，Ｇｉｌｌｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１０）２９２７−２９３７，１９９４、およびＪａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １６（４），６８３−６８８，１９９３において見出され得る。
本明細書において用いられるところ、「モジュレータ」という用語は、計測可能な程度に親和性を伴って、標的に対して結合する、および／または阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、モジュレータは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０、および／または結合定数を有する。
本明細書において用いられるところ、「計測可能な程度に親和性」および「計測可能な程度に阻害」という用語は、本発明の化合物またはその組成物およびＦＳＨＲを含むサンプルと、ＦＳＨＲを含むが前記化合物またはその組成物を含まない同等のサンプルとの間のＦＳＨＲ活性における計測可能な程度の変化を意味する。
本発明によって想定される置換基および可変要素の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書において用いられるところ、「安定」という用語は、製造が可能な程度に十分な安定性を有すると共に、本明細書において詳述されている目的について有用とされるのに十分な期間の間、化合物の完全性が維持される化合物を指す（例えば、対象への治療的または予防的投与）。
本明細書における可変要素のいずれかの定義における化学基の列挙に係る言及は、単一の基または列挙されている基の組み合わせのいずれかとしてのこの可変要素の定義を含む。本明細書における可変要素に係る実施形態の言及は、いずれかの単一の実施形態としての実施形態、またはいずれかの他の実施形態もしくはその一部との組み合わせを含む。
３．例示的な化合物の説明
一態様によれば、本発明は、式Ｉ
Figure 2021038245
 （式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮであり；ここで、ＺがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合、ｐは０であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；または
同一の原子上の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、アリール環、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は任意選択により置換されており；
環Ａは、縮合アリール、縮合３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、任意選択により置換されているアリールであり；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；または
Ｒ５およびＲ６は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は任意選択により置換されており；
ｎは０、１または２であり；および
ｐは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、ＸはＯである。特定の実施形態において、ＸはＳである。特定の実施形態において、ＸはＳＯまたはＳＯ２である。特定の実施形態において、ＸはＮＲである。
特定の実施形態において、ＹはＯである。特定の実施形態において、ＹはＳである。特定の実施形態において、ＹはＮＲである。
特定の実施形態において、ＺはＯである。特定の実施形態において、ＺはＳである。特定の実施形態において、ＺはＳＯまたはＳＯ２である。特定の実施形態において、ＺはＮである。
特定の実施形態において、環Ａは縮合アリールである。特定の実施形態において、環Ａは縮合３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合３〜７員複素環である。特定の実施形態において、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チオフェニル、オキセタニルまたはアゼチジニルである。
特定の実施形態において、環Ａはフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒまたは−ＳＯＲである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２である。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲは水素である。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲは、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲはＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐ヘキシルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒは、メチルまたはまたは重水素化メチルである。特定の実施形態において、Ｒはメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲは、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒは、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲ２は、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲ２は、６員アリール環、３員炭素環、または１〜４個の窒素原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６脂肪族であり、ここで脂肪族基はＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐ヘキシルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６脂肪族であり、ここで脂肪族基はＣ１〜６アルケニルである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２である。
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２である。特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐ヘキシルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒは、メチル、エチルまたはプロピルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。他の実施形態において、Ｒは、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
 である。
特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニルまたはナフチルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ３は、任意選択により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ３は
Figure 2021038245
 である。
特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して水素である。
特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、任意選択により置換されているアリールである。特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、任意選択により置換されている３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜７員複素環である。特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２である。
特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ５は、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ５は、任意選択により置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５は、任意選択により置換されている３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜７員複素環である。特定の実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐ヘキシルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ５は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル、ｔ−ブチル、
Figure 2021038245
 である。
特定の実施形態において、ＺはＮである。特定の実施形態において、ＺはＮであり、かつＲ５、Ｒ６およびＺは、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜８員複素環を形成する。特定の実施形態において、ＺはＮであり、かつＺ、Ｒ５およびＲ６によって形成される環は
Figure 2021038245
 である。
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択により置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択により置換されている３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜７員複素環である。特定の実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐ヘキシルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ６は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
特定の実施形態において、Ｒ６は、ＳＯ２Ｒまたは−ＳＯＲである。
特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族または−ＳＯ２Ｒである。
特定の実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、または
Figure 2021038245
 である。
特定の実施形態において、ｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。
特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｐの各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａ
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｐの各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂ
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｐの各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、式Ｉ−ｃ：
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚおよびｐの各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである）のものまたはその薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｄ：
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｅ：
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｆ：
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ２は、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；Ｒ３は、任意選択により置換されているフェニルであり；Ｒ５は、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族であり；Ｒ６は、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族であり；またはＲ５およびＲ６は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜８員複素環を形成している）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、式ＩＩ
Figure 2021038245
 （式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮであり；ここで、ＺがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合、ｐは０であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；または
同一の原子上の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、アリール環、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は任意選択により置換されており；
環Ａは、縮合アリール、縮合３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、任意選択により置換されている５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；または
Ｒ５およびＲ６は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は任意選択により置換されており；
ｎは０、１または２であり；および
ｐは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、ＸはＯである。特定の実施形態において、ＸはＳである。特定の実施形態において、ＸはＳＯまたはＳＯ２である。特定の実施形態において、ＸはＮＲである。
特定の実施形態において、ＹはＯである。特定の実施形態において、ＹはＳである。特定の実施形態において、ＹはＮＲである。
特定の実施形態において、ＺはＯである。特定の実施形態において、ＺはＳである。特定の実施形態において、ＺはＳＯまたはＳＯ２である。特定の実施形態において、ＺはＮである。
特定の実施形態において、環Ａは縮合アリールである。特定の実施形態において、環Ａは縮合３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合３〜７員複素環である。特定の実施形態において、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チオフェニル、オキセタニルまたはアゼチジニルである。
特定の実施形態において、環Ａはフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒまたは−ＳＯＲである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２である。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲは水素である。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲは、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲはＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐ヘキシルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。一定の実施形態において、Ｒはメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲは、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒは、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲ２は、ＯＲ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲであり、およびＲ２は、−ＯＲ、Ｃ１〜６脂肪族、６員アリール環、または１〜４個の窒素原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６脂肪族であり、ここで脂肪族基はＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐ヘキシルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピルまたはｉ−プロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２はｉ−プロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６脂肪族であり、ここで脂肪族基はＣ１〜６アルケニルである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２である。
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２である。特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。特定の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐ヘキシルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。他の実施形態において、Ｒは、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は
Figure 2021038245
 である。
特定の実施形態において、Ｒ３は、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
特定の実施形態において、Ｒ３は、チオフェニルまたはピリジルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ３は
Figure 2021038245
 である。
特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して水素である。
特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、任意選択により置換されているアリールである。特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、任意選択により置換されている３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜７員複素環である。特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２である。
特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ５は、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ５は、任意選択により置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５は、任意選択により置換されている３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜７員複素環である。特定の実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐ヘキシルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ５は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル、ｔ−ブチル、
Figure 2021038245
 である。
特定の実施形態において、ＺはＮである。特定の実施形態において、ＺはＮであり、かつＲ５、Ｒ６およびＺは、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜８員複素環を形成する。特定の実施形態において、ＺはＮであり、かつＺ、Ｒ５およびＲ６により形成されている環は
Figure 2021038245
 である。
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択により置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６は、任意選択により置換されている３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環である。特定の実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜７員複素環である。特定の実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、または直鎖もしくは分岐ヘキシルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ６は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルであり；これらの各々は任意選択により置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
特定の実施形態において、Ｒ６は、メチルまたはｔ−ブチルである。
特定の実施形態において、ｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。
特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｐの各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａ
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｐの各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ｂ
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｐの各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩ−ｃ：
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚおよびｐの各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである）のものまたはその薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ｄ：
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ｅ：
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６の各々は、上記の実施形態、クラスおよびサブクラスならびに本明細書において、単独でまたは組み合わせで、上記に定義および記載されているとおりである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ｆ：
Figure 2021038245
 （式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；Ｒ３は、任意選択により置換されているチオフェニルまたはピリジルであり；Ｒ５は、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族であり；Ｒ６は、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族または−ＳＯ２Ｒであり；または
Ｒ５およびＲ６は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜８員複素環を形成している）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、表１から選択される化合物を提供する。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
いくつかの実施形態において、本発明は、上記に示されているものから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
種々の構造図において、ヘテロ原子は、結合されている基、ラジカル、電荷または対イオンを伴わずに示されている場合がある。このような図では、ヘテロ原子は水素に結合していることを示すことが意図されていることを当業者は認識している（例えば、
Figure 2021038245
 は、
Figure 2021038245
 であると理解されるべきである）。
特定の実施形態において、本発明の化合物を以下のスキームＡ〜Ｃに従って合成した。スキームＡ〜Ｃを利用して形成した化合物の、より特定的な例が以下の実施例において提供されている。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
４．使用、配合物および投与
薬学的に許容可能な組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体と、薬学的に許容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者においてＦＳＨＲまたはその変異体を計測可能な程度に調節するために効果的であるとされる量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者においてＦＳＨＲまたはその変異体を計測可能な程度に調節するために効果的であるとされる量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために配合される。
「患者」または「対象」という用語は、本明細書において用いられるところ、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に許容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、一緒に配合される化合物の薬理学的活性を損失させることがない無毒のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物において用いられる薬学的に許容可能なキャリア、補助剤またはビヒクルとしては、これらに限定されないが、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質；リン酸塩などの緩衝剤物質；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂などの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物が挙げられる。
「薬学的に許容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与された場合に、本発明の化合物または阻害的に活性なその代謝産物もしくは残渣を直接的もしくは間接的にもたらすことが可能である、任意の無毒の塩、エステル、エステルの塩または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入噴霧による投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔内投与、経膣投与または移植されたレザバーを介した投与により投与される。本明細書において用いられるところ、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、腸内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または点滴技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射液形態は、水性または油性懸濁液を含む。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて当技術分野において公知である技術に従って配合される。無菌注射用調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液または懸濁液である。許容可能なビヒクルおよび溶剤のうち、水、リンゲル溶液および塩化ナトリウム等張溶液が使用される。加えて、無菌不揮発性油が溶剤または懸濁媒として従来から採用されている。
この目的のために、採用されるいずれかの無刺激性の不揮発性油としては、合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、特にポリオキシエチル化されたものといったオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容可能な油として、注射液の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容可能な剤形の配合物において通例用いられるカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤などの分散剤または長鎖アルコール希釈剤を含有する。薬学的に許容可能な固体、液体もしくは他の剤形の製造において通例用いられる、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤または生体利用能促進剤などの他の通例用いられる界面活性剤も配合の目的のために用いられる。
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、いずれかの経口的に許容可能な剤形で経口投与される。例示的な経口剤形は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液である。経口用途のための錠剤の事例において、通例用いられるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口用途に必要とされる場合には、活性処方成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、一定の甘味剤、香味剤または着色剤も任意選択により添加される。
あるいは、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、直腸投与のために座薬の形態で投与される。これらは、薬剤と、室温では固体であるが直腸温では液体であり、従って、直腸内で溶けてこの薬物が放出される好適な非刺激性の賦形剤とを混合することにより調製可能である。このような材料としては、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的に許容可能な組成物はまた、処置の対象が、眼、皮膚または下部腸管の疾病を含む局所的適用においてアクセスが容易である領域または器官を含む場合は特に、局所投与される。好適な局所的配合物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
下部腸管に対する局所的適用は、肛門座薬配合物（上記を参照のこと）、または好適な浣腸配合物で行うことが可能である。局所的経皮パッチも用いられる。
局所的適用のために、提供される薬学的に許容可能な組成物は、１種または複数種のキャリア中に懸濁または溶解された活性コンポーネントを含有する好適な軟膏剤中に配合される。この種の化合物を局所投与するための例示的なキャリアは、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水である。あるいは、提供される薬学的に許容可能な組成物は、１種または複数種の薬学的に許容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性コンポーネントを含有する好適なローションまたはクリーム中に配合されることが可能である。好適なキャリアとしては、これらに限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、任意選択により、点鼻薬または吸入によって投与される。このような組成物は、薬学配合物の技術分野において周知である技術に従って調製されると共に、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、生体利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、経口投与用に配合されることが最も好ましい。このような配合物は、食品を伴って、または食品を伴わずに投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容可能な組成物は食品を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に許容可能な組成物は食品を伴って投与される。
単一用量中における、任意選択により組成物をもたらすためにキャリア材料と組み合わされる本発明の化合物の量は処置される宿主、特定の投与形態に応じて様々となる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の投与量で、化合物をこれらの組成物が投薬される患者に投与できるように配合されるべきである。
いずれかの特定の患者に係る特定の投与量および処置投与計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事制限、投与時間、排泄速度、薬物の併用、ならびに処置を行う医師の判断および処置される特定の疾病の重症度を含む多様な要因に応じることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に応じる。
化合物および薬学的に許容可能な組成物の使用
特定の実施形態において、本発明は、本発明に係る化合物を前記患者に投与するステップまたは前記生物学的サンプルを本発明に係る化合物に接触させるステップを含む、患者または生物学的サンプルに正のアロステリック作動性を有するＦＳＨＲまたはその変異体に係る方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、特にＦＳＨの存在下においてＦＳＨ受容体を調節するための本発明の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩の使用に関する。「調節」という用語は、認識、結合および活性化が可能となるようにＦＳＨＲ標的と相互作用可能である特定の本発明の化合物の作用に基づく、ＦＳＨＲ媒介シグナル伝達におけるいずれかの変化を示す。化合物は、確実な結合、好ましくはＦＳＨＲの正のアロステリック調節を保証する、ＦＳＨＲに対するこのような高い親和性によって特徴付けられる。特定の実施形態において、これらの物質は、単一のＦＳＨＲ標的に対する排他的かつ指向性の認識が保証されるように単一特異性である。本発明に関連して、「認識」という用語は、特に限定はされないが、特定の化合物と標的との間のいずれかの種類の相互作用、特に、共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用等などの共有結合もしくは非共有結合または会合に関する。このような会合ではまた、ペプチド、タンパク質またはヌクレオチド配列などの他の分子が存在していてもよい。本受容体／リガンド相互作用は、処置される対象に対して健康に悪く有害な影響が及ぼされることがないように、他の標的分子に対する高い親和性、高い選択性、および交差反応性が最低限であるか、またはさらには不在であることによって特徴付けられる。
特定の実施形態において、本発明は、特に正のアロステリック型でＦＳＨ受容体を調節する方法に関し、ここでは、ＦＳＨ受容体を発現可能である系を、ＦＳＨの存在下で、本発明に係る少なくとも１種の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩と、前記ＦＳＨ受容体が調節される条件下で接触させる。特定の実施形態において、調節は正のアロステリック型でなされる。特定の実施形態において、この系は細胞系である。他の実施形態において、この系は、生細胞を伴わないタンパク質合成に基づくインビトロ翻訳である。この細胞系は任意の対象であると定義されるが、ただし、対象は細胞を含む。従って、細胞系は、単一の細胞、細胞培養物、組織、器官および動物からなる群から選択されることが可能である。特定の実施形態において、ＦＳＨ受容体を調節する方法はインビトロで行われる。そのいずれかの実施形態を含む式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関する本明細書の前記教示は実証されており、特に限定されることなく、ＦＳＨＲを調節する方法において用いられる場合に式（Ｉ）または式（ＩＩ）に係る化合物およびこれらの塩に適用可能である。そのいずれかの実施形態を含む式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関する本明細書の前記教示は実証されており、特に限定されることなく、ＦＳＨＲを調節する方法において用いられる場合に式（Ｉ）または式（ＩＩ）に係る化合物およびこれらの塩に適用可能である。
特定の実施形態において、本発明に係る化合物は、例えば本明細書に記載のアッセイまたは従来技術におけるアッセイ（例えば、本明細書において参照により援用される国際公開第２００２／０９７０６号パンフレットを参照のこと）といった細胞培養物アッセイにおいて容易に実証される有利な生物活性を示す。このようなアッセイにおいて、本発明に係る化合物は、アゴニスト作用を示すと共に生じさせることが好ましい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＥＣ５０基準によって表記される、５μＭ未満のＦＳＨＲアゴニスト活性を有する。特定の実施形態では、１μＭ未満である。特定の実施形態では、０．５μＭ未満である。特定の実施形態では、０．１μＭ未満である。「ＥＣ５０」は、ＦＳＨで得られる最大応答の５０％が得られる化合物の有効濃度である。
本明細書において検討されるところ、これらのシグナル経路は受胎障害を含む種々の疾病に関連する。本発明の方法によって処置される障害／疾病としては、これらに限定されないが、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、孤立性特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、カルマン症候群、特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、頭蓋咽頭管腫瘍、複合下垂体ホルモン欠損症、妊性宦官型症候群、ＬＨの異常βサブユニット、ＦＳＨの異常βサブユニット、腫瘤病変、下垂体腺腫、嚢胞、鞍への転移性癌（女性の乳房、肺および男性の前立腺）、浸潤性病変、ヘモクロマトーシス、サルコイドーシス、組織球増殖症、リンパ腫、リンパ球性下垂体炎、感染症、インフルエンザ、下垂体卒中、過プロラクチン血症、甲状腺機能低下症、意図的な（医原性）続発性性腺機能低下症、トルコ鞍空虚、下垂体梗塞、シーハン症候群、神経性食欲不振症、先天性副腎皮質過形成症、およびＧｎＲＨ欠乏症に関連する障害が挙げられる。従って、本発明に係る化合物は、前記シグナル経路の１つまたは複数と相互作用することによる前記シグナル経路に左右される疾病の予防および／または処置に有用である。本発明は従って、好ましくはＦＳＨＲ媒介性シグナル経路である本明細書に記載のシグナル経路に係る、好ましくはアゴニスト、より好ましくは正のアロステリックモジュレータといったモジュレータとしての本発明に係る化合物に関する。本発明の化合物は、ＦＳＨとの競合的相互作用を伴うことなく細胞内受容体ドメインに結合するが、その受容体におけるＦＳＨのアロステリックエンハンサとして作用すると推定されている。非競合的相互作用とは、本発明の化合物によって示されるアゴニスト活性の性質であり、この化合物が、ＦＳＨのＦＳＨＲに対する結合の程度を実質的に低減させることなくＦＳＨＲを活性化させることを指す。
特定の実施形態において、本発明は、卵胞発達の刺激、排卵誘発、調節卵巣過刺激、体外受精を含む補助生殖医療、男性の性腺機能低下症、およびいくつかの種類の精子形成不全を含む男性不妊症に関する。
本発明の他の目的は、ＦＳＨＲ活性によって引き起こされ、媒介され、および／または伝播される疾病を処置するための方法を提供することであり、ここでは、本発明に係る少なくとも１種の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩が、このような処置を必要としている哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、本発明は受胎障害を処置する方法を提供するものであり、ここでは、本発明に係る少なくとも１種の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩が、このような処置を必要としている哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、化合物は、上記に定義されている有効量で投与される。特定の実施形態において、処置は経口投与である。
特定の実施形態において、この処置方法は、排卵誘発および／または調節卵巣過剰刺激を達成することを目的とする。さらに他の実施形態において、この処置方法は体外受精法の基礎を形成するものであり、（ａ）上記の処置方法に従って哺乳動物を処置するステップ、（ｂ）前記哺乳動物から卵を採取するステップ、（ｃ）前記卵を受精させるステップ、および（ｄ）前記受精卵を宿主哺乳動物に移植するステップを含む。宿主哺乳動物は、処置されている哺乳動物（すなわち患者）または代理人のいずれかであることが可能である。本発明の前記教示およびその実施形態は実証されており、特に限定されることなく、好適な場合には処置方法に適用が可能である。
本発明の方法は、インビトロまたはインビボで行うことが可能である。本発明に係る化合物による処置に対する特定の細胞の感受性は、特に、リサーチまたは臨床用途のいずれにおいてもインビトロテストにより判定することが可能である。典型的には、細胞の培養物は、活性剤によるＦＳＨＲ活性の調節に十分である一定期間の間、通常は約１時間〜１週間にわたり、種々の濃度で本発明に係る化合物と組み合わされる。インビトロ処置は、生検サンプルまたは株細胞由来の培養細胞を用いて実施することが可能である。本発明の好ましい態様において、卵胞細胞は成熟のために刺激される。処置の後に残留する生存細胞を計数し、さらなる処理を行う。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、雌ウシ、イヌ、ネコ等に属していることが可能である。動物モデルは実験研究のために重要であり、これによりヒト疾患の処置のためのモデルが提供される。
シグナル伝達経路の同定および種々のシグナル伝達経路間における相互作用の検出のため、複数の科学者により、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデルおよび遺伝子組換え動物モデルが開発されている。シグナル伝達カスケードにおける一定のステージの判定のため、シグナルを調節するために相互作用する化合物を用いることが可能である。本発明に係る化合物はまた、動物および／もしくは細胞培養モデル、または本出願に記載されている臨床疾病におけるＦＳＨＲ依存シグナル伝達経路のテストに試薬として用いられることが可能である。
本明細書の既述の段落に係る使用は、インビトロまたはインビボモデルのいずれかで実施され得る。調節は、本明細書中に記載の技術によってモニタリングが可能である。特定の実施形態において、インビトロでの使用は、受胎障害に罹患しているヒトのサンプルに適用されることが好ましい。数々の特定の化合物および／またはその誘導体のテストによって、ヒト対象の処置に最も適切な活性処方成分の選択が可能となる。選択された誘導体のインビボ投与量は、インビトロデータに関連させて、ＦＳＨＲ感受性および／または対応する対象の疾病の重症度について事前に調節することが有利である。従って、治療的効力が顕著に増大される。さらに、予防用または治療的処置用の医薬品の生成および／またはモニタリングに係る式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその誘導体の使用に関連する本明細書の下記教示は実証されており、特に限定されることなく、好適な場合にはＦＳＨＲ活性を調節するための化合物の使用に適用可能である。
本発明はまた、ＦＳＨＲ活性によって引き起こされ、媒介され、および／または伝播される疾病の予防的もしくは治療的処置、および／またはモニタリングのための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および／または生理学的に許容可能な塩の使用に関する。さらに、本発明は、ＦＳＨＲ活性によって引き起こされ、媒介され、および／または伝播される疾病の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのための医薬品を生成するための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および／または生理学的に許容可能な塩の使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、ＦＳＨＲ媒介性障害の予防用または治療的処置用の医薬品を生成するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩ）に係る化合物またはその生理学的に許容可能な塩の使用を提供する。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩はさらに、さらなる医薬品活性処方成分の調製に係る中間体として採用することが可能である。医薬品は、例えば活性処方成分を、少なくとも１種の固体、液体および／もしくは半液体キャリアまたは賦形剤と、任意選択により、適切な剤形の単一もしくはそれを超える他の活性物質と併せて組み合わせることにより非化学的に調製されることが好ましい。
本発明の他の目的は、ＦＳＨＲ活性によって引き起こされ、媒介され、および／または伝播される疾病の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングにおいて用いられる本発明に係る式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩である。本発明の他の好ましい目的は、受胎障害の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングにおいて用いられる本発明に係る式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩に関する。いずれかのその好ましい実施形態を含む式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関する本明細書の前記教示は実証されており、特に限定されることなく、受胎障害の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングにおいて用いられる式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその塩に適用可能である。
本発明に係る式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、治療として、疾病の発病の前または後に１回または数回投与されることが可能である。本発明の使用に係る前述の化合物および医学的生成物は特に、治療的処置に用いられる。治療的に関連する効果によって、障害の１つもしくは複数の症状がある程度緩和されるか、または疾病もしくは病理学的状態に付随するかもしくは原因となる１つもしくは複数の生理学的もしくは生化学的パラメータが、部分的もしくは完全に正常値に戻る。モニタリングは処置の一種であると考えられるが、ただし、化合物が、例えば応答を増幅させ、ならびに疾病の病原体および／または症状を完全に消失させるために、明確な間隔で投与される。同等の化合物または異なる化合物のいずれかを適用することが可能である。本発明の方法はまた、ＦＳＨＲ活性に関連する障害が発生する可能性を低下させるため、またはさらにはＦＳＨＲ活性に関連する障害の発生を予防するために、事前にまたは発生して継続している症状を処置するために用いられることが可能である。特定の実施形態において、障害は受胎障害である。
本発明における意味において、家系素因、遺伝的欠陥または以前罹患した疾病などの前述の生理学的または病理学的状態に係るいずれかの前提的な条件を対象が有する場合には、予防的処置が望ましい。
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明に係る化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（すべての割合におけるこれらの混合物が含まれる）を含む医薬品に関する。特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の本発明に係る化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩を含む医薬品に関する。
本発明における意味において「医薬品」は、１種もしくは複数種の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその調製物（例えば薬学的組成物または薬学配合物）を含む製剤の分野における任意の薬剤であり、これは、ＦＳＨＲ活性に関連する疾病に罹患している患者の予防、治療、経過観察または後療法において、生体の全身状態または特定の領域の状態に係る病状の変化（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が少なくとも一時的に達成可能であるように用いられることが可能である。
種々の実施形態において、活性処方成分は、単独で、または他の処置と組み合わせで投与され得る。相乗的効果は薬学的組成物中において２種以上の化合物を用いることにより達成され得、すなわち、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の他方または異なる構造骨格を有する化合物である活性処方成分としての少なくとも他の薬剤とが組み合わされ得る。活性処方成分は、同時にまたは順次用いられることが可能である。本化合物は、公知の受精誘発薬剤との併用に好適である。特定の実施形態において、他の活性薬学処方成分は、ＦＳＨ、α−ＦＳＨ（Ｇｏｎａｌ Ｆ）、β−ＦＳＨ、ＬＨ、ｈＭＧおよび２−（４−（２−クロロ−１，２−ジフェニルエテニル）−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンクエン酸（クエン酸クロミフェン）の群から選択される。さらなる排卵補助剤が当業者に公知であり（例えば、本明細書において参照により援用される国際公開第２００２／０９７０６号パンフレットを参照のこと）、本発明の化合物との併用に有用である。
他の態様において、本発明は、有効量の本発明に係る化合物ならびに／またはその薬学的に許容可能な塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての割合におけるこれらの混合物が含まれる）と、任意選択により、有効量のさらなる活性処方成分との個別のパックから構成されるキットを提供する。このキットは、箱、個別のボトル、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。このキットは、有効量の本発明に係る化合物ならびに／またはその薬学的に許容可能な塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての割合におけるこれらの混合物が含まれる）と、有効量の溶解または凍結乾燥形態のさらなる活性処方成分とを各々が含有する個別のアンプルを例えば含み得る。
本明細書において用いられるところ、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されている疾病もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状に係る回復、緩和、発症の遅延または進行の阻害を指す。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発生した後に実施される。他の実施形態において、処置は無症状下で実施される。例えば、処置は、感受性の個体に症状の発症に先行して実施される（例えば、病歴および／または遺伝的もしくは他の感受性要因の観点から）。処置はまた、症状が解消した後にも、例えば再発の予防または遅延のために継続される。
本発明の方法に係る化合物および組成物は、上記における障害の重症度の処置または軽減に効果的である任意の量および任意の投与経路を用いて投与される。正確な必要量は、対象の種、年齢および一般的な状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与形態等に応じて、対象毎に様々となる。本発明の化合物は、投与の容易性および投与量の均一性のために投与単位形態に配合されることが好ましい。本明細書において用いられるところ、「投与単位形態」という表記は、処置される患者に適切な物理的に独立した単位の薬剤を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、適切な医学的良識の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生体に対する特定の効果的な投与量レベルは、処置される障害および障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事制限；採用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；処置期間；採用される特定の化合物と組み合わせで、または同時に用いられる薬物、ならびに医学的技術分野において周知である同様の要因を含む多様な要因に応じる。
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏剤またはドロップによる）、口腔内投与、経口または経鼻スプレーとしての投与等で投与が可能である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、対象の体重を基準として１日当たり（１日に１回または複数回）で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで経口投与または非経口投与されて、所望の治療効果が達成される。
経口投与のための液体剤形としては、これらに限定されないが、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。有効な化合物に追加して、液体剤形は、任意選択により、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの例えば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物などの当技術分野において通例用いられる不活性希釈剤を含有する。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および賦香剤などの補助剤を含むことが可能である。
例えば無菌注射用水性または油性懸濁液といった注射用調製物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って配合される。無菌注射用調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液といった、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中における無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンである。許容可能ビヒクルおよび溶剤のうち、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および塩化ナトリウム等張溶液が採用され得る。加えて、無菌の不揮発性油が溶剤または懸濁媒として従来から採用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油が採用可能である。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製において用いられる。
注射用配合物は、例えば、細菌捕集フィルタでろ過することにより、または滅菌水または他の無菌注射用媒体に使用前に溶解または分散させることが可能である無菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り入れることにより滅菌が可能である。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが多くの場合に望ましい。これは、水溶度が低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することにより達成される。この場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に応じ、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより達成される。注射用持効性製剤形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中において化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより達成される。化合物対ポリマーの比率および採用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することが可能である。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。持効性製剤注射用配合物はまた、身体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封入させることにより調製される。
直腸投与または経膣投与用組成物は、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸または膣腔内で溶けて有効な化合物が放出される、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの好適な非刺激性の賦形物またはキャリアとを混合することにより調製可能である座薬であることが好ましい。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、有効な化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填材もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどのバインダ、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、剤形はまた、任意選択により、緩衝剤を含んでいる。
同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等などの賦形物を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて充填材として採用される。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、薬学配合の技術分野において周知である腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを伴って調製されることが可能である。これらは、任意選択により、乳白剤を含有していると共に、活性処方成分を腸管の一定の部分においてのみ（または優先的に）、任意選択により遅延して放出する組成物であることも可能である。用いられることが可能である包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等などの賦形物を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて充填材として採用される。
有効な化合物はまた、上記のとおり、１種または複数種の賦形物を伴うマイクロカプセル化形態であることが可能である。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、薬学配合の技術分野において周知である腸溶コーティング、徐放性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを伴って調製されることが可能である。このような固体剤形において、有効な化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形はまた、通常の慣習であるとおり、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含む。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は任意選択により緩衝剤も含む。これらは、任意選択により、乳白剤を含有していると共に、活性処方成分を腸管の一定の部分においてのみ（または優先的に）、任意選択により遅延して放出する組成物であることも可能である。用いられることが可能である包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形としては、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが挙げられる。活性コンポーネントは、無菌条件下で、薬学的に許容可能なキャリア、および必要に応じて、任意の要求される防腐剤または緩衝剤と混合される。眼用配合物、点耳液および点眼液も本発明の範囲内であることが意図されている。さらに、本発明では、化合物を制御された形態で身体に送達するという追加的な利点を備える経皮パッチの使用が意図されている。このような剤形は、適切な媒体中において化合物を溶解または分散させることによって形成することが可能である。吸収促進剤も皮膚における化合物のフラックスを高めるために用いられることが可能である。この速度は、流量制御膜を設けることにより、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることにより、制御が可能である。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＦＳＨＲ活性のアロステリック調節方法に関し、この方法は、前記生物学的サンプルを本発明の化合物または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＦＳＨＲもしくはその変異体活性の正のアロステリック調節方法に関し、この方法は、前記生物学的サンプルを本発明の化合物または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
本発明の化合物は、ＦＳＨ受容体の強力で選択的なモジュレータである。ＦＳＨ受容体に対するその選択性は、ＬＨ受容体の３〜１０倍であり、さらにはＴＳＨ受容体の１０〜１００倍であり、一方で、ＥＣ５０またはＩＣ５０は、無関係のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）または非ＧＰＣＲ標的において１０μＭを超える。本発明は、ＦＳＨＲシグナルカスケードの制御および／または調節における本発明の化合物の使用を含み、これは、ＦＳＨＲシグナリング由来のいずれかの障害の診断および／または処置のためのリサーチツールとして有利に適用が可能である。
例えば、本発明の化合物は、ＦＳＨの産生およびＦＳＨとＦＳＨＲとの相互作用（例えば、ＦＳＨシグナル伝達／受容体活性化メカニズム）に影響を及ぼすと共に、これにより影響されると考えられる多くの要因の評価を含むＦＳＨの生物学的関与を理解するための特有のツールとしてインビトロで有用である。本化合物はまたＦＳＨＲと相互作用する他の化合物の開発に有用であり、これは、本化合物が、このような開発を促進する重要な構造−活性関係（ＳＡＲ）情報を提供するからである。ＦＳＨＲに結合する本発明の化合物は、生細胞、固定細胞、生体体液、組織ホモジネート、純化された天然生体材料等においてＦＳＨＲを検出するための試薬として用いられることが可能である。例えば、このような化合物を標識化することにより、その表面上にＦＳＨＲを有する細胞を識別することが可能である。加えて、ＦＳＨＲに対する結合能に基づき、本発明の化合物は、インサイツ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞解析分離）、ウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）等、受容体純化、または細胞表面もしくは透過性細胞の内部にＦＳＨＲを発現する細胞の純化において用いられることが可能である。
本発明の化合物はまた、種々の医学的リサーチおよび診断用途のために市販されているリサーチ試薬として利用可能である。このような使用としては、これらに限定されないが、多様な機能アッセイにおける候補ＦＳＨアゴニストの活性を定量化するための較正標準としての使用；ランダム化合物スクリーニングにおけるブロッキング試薬としての使用（すなわち、ＦＳＨ受容体リガンドの新しいファミリーの探索において、この化合物は特許請求されているＦＳＨ化合物の回収を防ぐために用いられることが可能である）；ＦＳＨＲ受容体との共結晶化における使用（すなわち、本発明の化合物によってＦＳＨＲに結合した化合物の結晶の形成が可能とされ、Ｘ線結晶構造解析による受容体／化合物構造の判定が可能となる）；他のリサーチおよび診断用途であり、ＦＳＨＲが好ましくは活性化されるか、またはこのような活性化が既知の量のＦＳＨアゴニスト等に対して簡便に較正されるもの；細胞の表面上におけるＦＳＨＲの発現を判定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；ならびにＦＳＨＲに結合するリガンドと同一の部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発を挙げることが可能である。
本発明の化合物は、単独で、および／または処置効果を診断するための物理的な測定手段を伴う組み合わせで適用されることが可能である。前記化合物を含有する薬学的組成物、およびＦＳＨＲ媒介性状態を処置するための前記化合物の使用は、ヒトまたは動物のいずれかにおいて容体を直接的かつ即時的に改善する広範な治療のための有望な新規アプローチである。影響は、単独で、または他の受精誘発処置との組み合わせで、不妊症への効率的な闘病に対して特別な利益を有するものである。特に、本発明の化合物は排卵誘発および補助生殖医療の両方に対する元々のＦＳＨ効果を増強する。経口的に生物が利用可能であると共に活性である本発明の新規化学エンティティにより、患者に対する簡便性、および医師に対するコンプライアンスが向上する。
本発明の化合物は、一次スクリーニングにおいて活性であり（ＦＳＨを伴うか、または伴わないＣＨＯ）、二次スクリーニングにおいて選択性であり（ＴＳＨＲおよびＬＨＲに対して無活性であるか、または活性が低い）、および顆粒膜細胞エストラジオールアッセイにおいて効力を有している。ｈＥＲＧまたはいかなる有害な効果もインビトロで観察することはできなかった。
特定の実施形態において、本発明は、
（ａ）上記の方法に従って哺乳動物を処置するステップ、
（ｂ）前記哺乳動物から卵を採取するステップ、
（ｃ）前記卵を受精させるステップ、および
（ｄ）前記受精卵を宿主哺乳動物に移植するステップ
を含む体外受精法を提供する。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー型、ジアステレオマー、ラセミ化合物、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、高い特異性および安定性、安い製造費、ならびに簡便な取り扱いによって特徴付けられる。これらの特性により、再現性のある作用（交差反応性は包含されない）に対する基礎、および標的構造との高信頼性で安全な相互作用に対する基礎が形成される。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において用いられるところ、特に限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
生物学的サンプルにおけるＦＳＨＲまたはその変異体の活性の調節が、当業者に公知である多様な目的に有用である。このような目的の例としては、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、生体試料の保管、および生物学的アッセイが挙げられる。
以下の実施例において示されているとおり、一定の例示的な実施形態において、化合物は以下の基本手順に従って調製される。一般的な方法により一定の本発明の化合物の合成が示されているが、以下の一般的な方法および当技術分野における当業者に公知である他の方法が、本明細書に記載されているすべての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用可能であることが認識されるであろう。
以下の実施例において用いられている化合物番号は、前述に記載の化合物番号に対応している。
１Ｈ ＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計において、内部基準として重水素化溶剤の残留シグナルを用いて記録した。化学シフト（δ）は、残留溶剤シグナルを基準としてｐｐｍで報告されている（ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）。１Ｈ ＮＭＲデータは以下のとおり報告されている：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度は以下のとおり略記されている：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（幅広）。
ＬＣ−ＭＳ分析は以下の条件下で行った：
方法：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；ランタイム：６．５分間；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：４．５分間で５から９５％Ｂ、波長２５４および２１５ｎＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、３．５ｕｍ、ポジティブモード；質量走査：１００〜９００Ｄａ。
実施例１：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１）
Figure 2021038245
 ステップ１：エチル８−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2021038245
 （Ｚ）−エチル２−（６−ブロモ−７−メトキシ−４−オキソクロマン−３−イリデン）−２−ヒドロキシアセテート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）および酢酸（４２０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物中の溶液に、（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を高減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）で溶解し、水（１０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＰＥＴエーテル／酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（６００ｍｇ、７５％）を薄い黄色の油として得た。
ステップ２：８−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2021038245
 エチル８−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、１．５Ｎ ＨＣｌの溶液で酸性化した。固体をろ過し、乾燥させて、所望の化合物（８０ｍｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ３：８−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2021038245
 ８−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ｔ−ブチルメチルアミン（１４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ、１０％）で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ、１０％溶液）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し；粗生成物をＰＥＴエーテルおよび酢酸エチル（９：１）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（４０ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。
ステップ４：メチル２−（４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
Figure 2021038245
 ８−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、メチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＫＦ（４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素で２０分間脱気し、水（４ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１時間、ＭＷ条件下で撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し；粗生成物を水（１０ｍｌ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶剤を減圧下で除去し；粗生成物をＰＥＴエーテル：酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（９０ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ５：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１）
Figure 2021038245
 メチル２−（４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、室温で０．５時間かけて添加した。水（１０ｍｌ）を混合物に添加し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）により抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶剤を減圧下で除去し；粗生成物をＰＥＴエーテル：酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１００ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
実施例２：８−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物２）
Figure 2021038245
 メチル２−（４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＮＨ３（１２ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。溶剤を除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，４Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム１に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
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Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
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Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
実施例３：（１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１０２）
Figure 2021038245
 ステップ１：（８−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）メタノンの合成
Figure 2021038245
 ８−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、２，２−ジメチルピペリジン−４−オール（１６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ、１０％）で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し；粗生成物を、ＰＥＴエーテルおよび酢酸エチル（５：１）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（５００ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。
ステップ２：（１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１０２）の合成
Figure 2021038245
 （８−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２−（トリブチルスタニル）ピリジン（１９３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。この反応を１２０℃で２時間、マイクロ波で処理した。ＬＣＭＳにより、反応は完了していることが示された。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（３０ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３〜４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６８〜３．５９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
実施例４．Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−８−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１０４）
Figure 2021038245
 ステップ１：８−ブロモ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ９１０４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル（２９ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ０のＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、８−ブロモ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（９５ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．０．
ステップ２：８−ブロモ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
０℃で、８−ブロモ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌにより失活させ、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、８−ブロモ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、７１．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．８．
ステップ３：Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−８−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１０５）
８−ブロモ−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、５−シアノピリジン−３−イルボロン酸（４０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＰｄＧ２（７ｍｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）中の混合物を、１２０℃でマイクロ波により１時間加熱した。次いで、この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−８−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１７〜７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−８−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１０４）
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−８−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ２（０．５ｍｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−８−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１６８〜７．１４５（ｍ，２Ｈ），７．０４〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム３に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
実施例５．Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−カルバモイルピリミジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１１１）
Figure 2021038245
 ステップ１：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−シアノピリミジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の溶液に、２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＫＦ（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間、ＭＷ条件下で撹拌した。次いで、この混合物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により直接精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−シアノピリミジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−カルバモイルピリミジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１１１）
Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−シアノピリミジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドのアセトン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ、３０％）を添加した。混合物を４０℃で３時間加熱した。溶剤を除去し、粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−カルバモイルピリミジン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３〜７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム４に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
実施例６．Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１２１）
Figure 2021038245
 ステップ１：Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルプロパン−２−アミン
２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（５８１ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９６２ｍｇ、６３．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濃縮して、Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルプロパン−２−アミン（７７０ｍｇ、７８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３２．２．
ステップ２：７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
８−ブロモ−７−メトキシ−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、２ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で１時間、ＭＷ条件下で撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し；粗生成物をＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、所望の化合物（１００ｍｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルプロパン−２−アミン（５７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により直接精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２２．
ステップ４：Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１２１）
Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により直接精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９２〜３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３〜３．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム５に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
実施例７．１−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１３４）
Figure 2021038245
 ステップ１：３−メチル−３−（メチルアミノ）ブタン−１−オール
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１ｍｏｌ／Ｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で、Ｎ２雰囲気下に一晩加熱した。室温に冷却した後、水（４ｍＬ）を添加し、続いて、１５％ＮａＯＨ（１ｍＬ ａｑ）を添加した。次いで、混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ１０：１（２０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、３−メチル−３−（メチルアミノ）ブタン−１−オール（１１７ｍｇ、収率５０％）を得た。ｍ／ｚ＝１１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ，２−ジメチルブタン−２−アミン
３−メチル−３−（メチルアミノ）ブタン−１−オール（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（２７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で、Ｎ２雰囲気下に、４時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（シリカゲル：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ，２−ジメチルブタン−２−アミン（８０ｍｇ、収率２３％）を得た。
ステップ３：８−ブロモ−Ｎ−（４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ，２−ジメチルブタン−２−アミン（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ、１０％）で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ、１０％溶液）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物を、ＰＥＴエーテルおよび酢酸エチル（３：１）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−Ｎ−（４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６５ｍｇ、５４％）を明るい黄色の固体として得た。ｍ／Ｚ＝８２０．２［Ｍ＋Ｎａ］
ステップ４：Ｎ−（４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−ブロモ−Ｎ−（４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素で２０分間脱気し、水（０．３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で１時間、ＭＷ条件下で撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し；粗生成物を水（１０ｍｌ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶剤を減圧下で除去し；粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ａ １０ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ．ＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｎ−（４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。ｍ／Ｚ＝８２２．３［Ｍ＋Ｎａ］
ステップ５：１−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１３４）
Ｎ−（４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルブタン−２−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ．Ｌ−１）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ａ １０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ．ＣＨ３ＣＮ）により精製して、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６ｍｇ、５７％）を明るい黄色の固体として得た。ｍ／Ｚ＝５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７３〜６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．７７〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム６に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
実施例８．Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１３６）
Figure 2021038245
 ステップ１：ｔ−ブチル４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
８−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、６ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２９７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で１時間、ＭＷ条件下で撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＰＥＴエーテル：酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（２３０ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
ｔ−ブチル４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を１２０℃で２時間、ＭＷ条件下で撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３）。組み合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ、９９％）を薄い黄色の油として得た。ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル２−（４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（化合物１３８）
Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブロモ酢酸（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により直接精製して、メチル２−（４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１００ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４〜７．４３（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：８−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１３９）
メチル２−（４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のＮＨ３の混合物をシールし、６０℃に２時間かけて加熱した。溶剤を除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（７ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４〜７．４３（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：２−（４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物１３７）
メチル２−（４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により精製して、２−（４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（８０ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７〜７．４３（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．０６〜２．０１（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１３６）
２−（４−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、塩酸ジメチルアミン（１２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８．２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により直接精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム７に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
実施例９．Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１４４）
Figure 2021038245
 ステップ１：８−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１４５）
Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（８４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、この混合物を分取ＴＬＣ（ｐｅｔｈ：ＥＡ＝３：２）により直接精製して、８−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１４６）
８−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（３ｍＬ）中の溶液に、シアン化亜鉛（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＰ［（ｔ−Ｂｕ）３］２（１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。混合物を１２０℃で１時間、ＭＷ条件下で撹拌した。混合物をろ過し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により精製することで直接精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１４４） Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ、３０％）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により直接精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−８−（４−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム８に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
実施例１０．３−カルバモイル−５−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）ピリジン１−オキシド（化合物１７４）
Figure 2021038245
 ステップ１：３−カルバモイル−５−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）ピリジン１−オキシド
５−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）ニコチンアミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により精製して、３−カルバモイル−５−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）ピリジン１−オキシド（２０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．３Ｈｚ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．９６〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム９に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
実施例１１．５−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）ニコチン酸（化合物１７８）
Figure 2021038245
 ステップ１．５−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）ニコチン酸
５−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間、ＭＷ条件下で撹拌した。混合物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により直接精製して、５−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）ニコチン酸（３３ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．４７（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．１１〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム１０に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
実施例１２．Ｎ−ｔ−ブチル−８−（１−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１８１）
Figure 2021038245
 ステップ１：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１、３ｍＬ）中の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で１時間、ＭＷ条件下で撹拌した。反応混合物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））により直接精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２８０ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−８−（１−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＣＮ（１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬ×２）。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−８−（１−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
実施例１３．Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（５−ウレイドピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2021038245
 ステップ１：８−（５−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１８２）
Ｎ８−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、のＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＣＮ（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×２）。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶液をＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、８−（５−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（５−ウレイドピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１８３）
８−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＮａＯＣＮ（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ）およびＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１、０．１Ｍｌ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬ×２）。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶液をＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（５−ウレイドピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
実施例１４．４−（７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニトリル（化合物１８４）
Figure 2021038245
 ステップ１：７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
８−ブロモ−７−メトキシ−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、１０ｍＬ）中の溶液に、メチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１．０２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１時間、ＭＷ条件下で撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し；粗生成物をＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、所望の化合物（３００ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔ−ブチル４−（７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、ｔ−ブチル４−（７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、３７．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）（７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンヒドロクロリド
ｔ−ブチル４−（７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびジオキサン／ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍｌ）のＤＣｍ（２ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）（７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンヒドロクロリド（４０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４−（７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニトリル
（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）（７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のシアン酸ブロミド（８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２ｍｇ、０．１１１ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２００−３００メッシュ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、４−（７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニトリル（１０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５３〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４〜７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．２９〜４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１５．Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１８５）
Figure 2021038245
 ステップ１：Ｎ−ｔ−ブチル−８−（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（４７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イニルオキシ）シラン（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を１０５℃で１０時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の純粋な生成物（１５ｍｇ、３３％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−ｔ−ブチル−８−（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、塩水で洗浄した。混合物をろ過し、濃縮して、所望の粗化合物Ｎ−ｔ−ブチル−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ＋．
ステップ３：メチル３−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−７−メトキシ−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）プロピオレート
Ｎ−ｔ−ブチル−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（１４５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の混合物を５時間還流した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の純粋な生成物（５ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５１〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ＝４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．また、６（５ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５１〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ＝４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８−（３−アミノ−３−オキソプロプ−１−イニル）−Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１８６）
メチル３−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−７−メトキシ−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）プロピオレート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＮＨ３のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の溶液を、密閉したチューブの中で６０℃に２時間かけて加熱した。溶剤を除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５０〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１８５）
メチル３−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−７−メトキシ−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）プロピオレート（６ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）のＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）中の溶液を、１００℃で２時間、ＭＷ条件下で加熱した。溶剤を除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５７〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ＝４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、スキーム１４に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
実施例１６．１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（エチルスルホニル）−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１８８）
Figure 2021038245
 ステップ１：１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、エタンアミンヒドロクロリド（２１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、１−（３、５−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５９８（ｓ，１Ｈ），７．５５１〜７．５４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５０９〜７．５０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３１０〜７．３０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８６３〜６．８５０（ｍ，１Ｈ），６．６５２（ｓ，１Ｈ），６．５５５〜６．５５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．６１７（ｓ，２Ｈ），３．８８０（ｓ，３Ｈ），３．８６３（ｓ，３Ｈ），３．５１０〜３．４４１（ｍ，２Ｈ），１．２７３〜１．２３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ステップ２：１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（エチルスルホニル）−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１８８）
０℃で、１−（３、５−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で、Ｎ２雰囲気下に一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌにより失活させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（エチルスルホニル）−７−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、１２．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ，），７．３３〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．４１〜４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４〜３．６９（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．４１（ｍ，６Ｈ）．
実施例１７．Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−８−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１８９）
Figure 2021038245
 ステップ１：１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
８−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、５ｍＬ）中の溶液に、２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＫＦ（３９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で２時間、ＭＷ条件下で撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより精製して、所望の化合物（８０ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、この混合物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、所望の化合物（１０ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−８−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１８９）
Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５ｍｇ、０．００９ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で２時間、ＭＷ条件下で撹拌した。混合物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、所望の化合物（２ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
実施例１８．Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１９０、１９１および１９２）
Figure 2021038245
 ステップ１：１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（５０１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、０Ｃ（１．２５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をろ過し、濃縮して、所望の化合物（５００ｍｇ、６３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、２ｍＬ）中の溶液に、１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で２時間、ＭＷ条件下で撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、１０ｍＭ）により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．、０．６ｍＬ）を０℃で添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ）により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５〜７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１〜４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６８〜３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．化合物１９０のキラル分離により、化合物１９１およびその立体異性体化合物１９２が得られた。化合物１９１および化合物１９２の両方の立体化学が仮に指定されている。
以下の化合物を、スキーム１７に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
実施例１９．Ｎ−ｔ−ブチル−８−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１９３）
Figure 2021038245
 ステップ１：Ｎ−ｔ−ブチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
−１０℃で、ＢＣｌ３をＮ−ｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に添加し、−１０℃で２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）に０℃で添加し、ＤＣＭで抽出し（５０ｍｌ×３）、乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−ｔ−ブチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２２０ｍｇ、粗）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−８−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１９３）
Ｎ−ｔ−ブチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン−１−オール（７．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−８−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１０ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．４６〜５．３８（ｍ，２Ｈ），３．９０〜３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．３．６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
実施例２０．Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１９４）
Figure 2021038245
 ステップ１：Ｎ−ｔ−ブチル−８−エチニル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリブチル（エチニル）スタナン（１．６５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３１８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）中の混合物を１４０℃で、マイクロ波により５時間加熱した。次いで、この混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜３００メッシュ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−８−エチニル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３９０ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２２．１．
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１９４）
Ｎ−ｔ−ブチル−８−エチニル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（８５ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１０３ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（４２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）、トルエン（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の混合物を、８０℃で、Ｎ２雰囲気下に５時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ×３）で抽出して、粗生成物を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（シリカゲル：ＤＣＭ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．９７６（ｓ，３Ｈ），３．２８１（ｓ，３Ｈ），１．５１５（ｓ，９Ｈ）．
実施例２１．Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１９５）
Figure 2021038245
 ステップ１：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（２−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、２ｍＬ）中の溶液に、２−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で２時間、ＭＷ条件下で撹拌した。反応混合物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により直接精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（２−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８２．
ステップ２：Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１９５）
Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（２−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−８−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
実施例２２．Ｎ−（ｔ−ブチル）−８−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−カルバモイルシクロプロピル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2021038245
 ステップ１：Ｎ−（ｔ−ブチル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−ビニル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）およびＴＥＡ（２当量）の２ｍＬのＥｔＯＨ（０．１ｍｏｌ／Ｌ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下で３時間還流させた。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−ビニル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（８５ｍｇ、収率：９４．４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／Ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（１ＲＳ，２ＳＲ）−エチル２−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）シクロプロパンカルボキシレート（化合物１９７）および（１ＳＲ，２ＳＲ）−エチル２−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）シクロプロパンカルボキシレート（化合物１９８）
化合物Ｎ−ｔ−ブチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−ビニル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ジアゾ酢酸エチル（２００ｍｇ、１０当量）の５ｍＬのトルエン中の混合物をシールし、１１０℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、異性体１（１０ｍｇ、１０％）を白色の固体として得ると共に、異性体２（２５ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。
化合物１９７：ＬＣＭＳ：ｍ／Ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）．７．５０〜７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．４４〜５．３３（ｍ，２Ｈ），３．９１〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０〜１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２８〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１７〜１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３〜１．０１（ｍ，３Ｈ）．立体化学が仮に指定されている。
化合物１９８：ＬＣＭＳ：ｍ／Ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．４４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．３９〜５．３８（ｍ，２Ｈ），４．１６〜４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２４〜３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５４〜２．５０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４４〜１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２９〜１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９２〜０．８９（ｍ，１Ｈ）．立体化学が仮に指定されている。
ステップ３：（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物２０４）
（１ＳＲ，２ＳＲ）−エチル２−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）シクロプロパンカルボキシレート（化合物１９８）（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、２−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）シクロプロパンカルボン酸（１７ｍｇ、収率：８９．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１〜７．５０（ｍ，２Ｈ）．７．４５〜７．４４（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．４０〜５．３８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．５６〜２．５３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４６〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１５〜１．１０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（ｔ−ブチル）−８−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−カルバモイルシクロプロピル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物２０１）
化合物２−（３−（ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物２０４から）（１０ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量、８．５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３当量）の３ｍＬのＤＭＦ中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−８−（２−カルバモイルシクロプロピル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（８ｍｇ、収率：８０．１６％）を白色の固体として得た。ＬＣ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１〜７．５０（ｍ，１Ｈ）．７．４７〜７．４６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｓ，１Ｈ），５．３５〜５．３１（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５４〜２．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４５〜１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４〜１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８９〜０．８４（ｍ，１Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム２１に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
実施例２３．Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物２０７）
Figure 2021038245
 ステップ１：Ｎ３−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ３−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３，８−ジカルボキサミド
Ｎ−ｔ−ブチル−８−シアノ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３０％Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を５０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、Ｎ３−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ３−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３，８−ジカルボキサミド（１５１ｍｇ、７２％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた。ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ３−ｔ−ブチル−Ｎ８−（（ジメチルアミノ）メチレン）−７−メトキシ−Ｎ３−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３，８−ジカルボキサミド
Ｎ３−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ３−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３，８−ジカルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に加熱した。室温に冷却した後、次いで、反応を濃縮して、（Ｅ）−Ｎ３−ｔ−ブチル−Ｎ８−（（ジメチルアミノ）メチレン）−７−メトキシ−Ｎ３−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３，８−ジカルボキサミド（３５ｍｇ、１００％）を明るい黄色の油として得、これをさらに精製することなく直接用いた。ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物２０７）
（Ｅ）−Ｎ３−ｔ−ブチル−Ｎ８−（（ジメチルアミノ）メチレン）−７−メトキシ−Ｎ３−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３，８−ジカルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃で、８０％Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）、ＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ×３）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、Ｎ−ｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １１．４６（ｂｒ，１Ｈ），７．８８〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
以下の化合物を、スキーム２１に記載のものと同様の手法を用いて調製した。
Figure 2021038245
実施例２４．ＣＨＯ ＦＳＨＲ細胞におけるサイクリックＡＭＰ産生のＥＣ５０＋ＥＣ２０ＦＳＨ（アッセイＡ）
１ウェル当たり２５００のＣｈｏ−ＦＳＨＲ−ＬＵＣ−１−１−４３細胞を、５μｌのフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１％ＦＢＳ中に蒔いた。細胞を、純白の低容量プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７５）の３８４穴のウェル中に、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐにより蒔いた。１００μｌの２×ＥＣ２０ ＦＳＨ／ＩＢＭＸ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡ中）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐにより３８４穴ウェルプレートにスタンプされた２μｌのテスト化合物（化合物は１：５０希釈である）に細胞を添加することによりアッセイした。最終ＦＳＨ濃度は０．２６５ｐＭであり、最終ＩＢＭＸ濃度は２００μＭであった。化合物プレートマップは以下のとおりであった：カラム１：２μｌのＤＭＳＯ；カラム２：２μｌのＤＭＳＯ；カラム３〜１２および１３〜２４：２μｌのテスト化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１：４で希釈し、または２μｌのＦＳＨをＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡ中に１：４で希釈した。ＦＳＨの開始濃度は５０ｎＭであった（最終濃度は０．５ｎＭであった）。さらに、カラム２３は２μｌのＥＣ１００ＦＳＨ基準（１００×）（ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡ中で希釈）を０．５ｎＭの最終濃度で含有しており、カラム２４は２μｌの１ｍＭ ＡＳ７０７６６４／２基準化合物２を含有していた。５μｌの化合物＋ＥＣ２０ＦＳＨ混合物を細胞プレート（５μｌの細胞媒体中で１：２希釈）に移した。プレートを３７℃で１時間インキュベートした。１０μｌの混合ＨＴＲＦ（ＣｉｓＢｉｏ＃ ６２ＡＭ４ＰＥＣ）試薬を各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにて、ｃＡＭＰ ＨＴＲＦ−低容量３８４穴ウェルプロトコルを用いて読み取った。読み出した情報は算出した蛍光強度比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）であった。パーセント（％）で記載されている値は、ＦＳＨ基準の最大応答を基準とした、一定の濃度のアゴニストでのパーセント効果（応答）を示す。以下に結果を示す。
実施例２５．ラット顆粒層ＥＣ５０ＦＳＨ（アッセイＢ）
Ｙａｎｏｆｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＦＳＨ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ（ＪＢＣ ２８１（１９）：１３２２６−１３２３３、これは本発明の開示において参照により援用される）の教示に従ってアッセイを行った。以下に結果を示す。
データは以下のとおり解釈される：
＋ ＞５００ｎＭ；
＋＋ １０１〜５００ｎＭ；
＋＋＋ １０〜１００ｎＭ；
＋＋＋＋ ＜１０ｎＭ。
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
実施例２６．薬学調製物
（Ａ）注射バイアル：１００ｇの本発明に係る活性処方成分および５ｇのリン酸水素ジナトリウムの３ｌの再蒸留水中の溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下でシールする。各注射バイアルは５ｍｇの活性処方成分を含有するものである。
（Ｂ）座薬：２０ｇの本発明に係る活性処方成分を１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターと一緒に溶融した混合物を型に入れ、冷却させる。各座薬は２０ｍｇの活性処方成分を含有するものである。
（Ｃ）溶液：９４０ｍｌの再蒸留水中の１ｇの本発明に係る活性処方成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌとし、放射線の照射により滅菌する。この溶液は点眼液の形態で使用が可能であった。
（Ｄ）軟膏剤：無菌条件下で５００ｍｇの本発明に係る活性処方成分を９９．５ｇのワセリンと混合する。
（Ｅ）錠剤：１ｋｇの本発明に係る活性処方成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性処方成分を含有するように従来どおりプレスして錠剤を得る。
（Ｆ）被覆錠剤：錠剤を実施例Ｅと同様にプレスし、その後、従来どおりの方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントゴムおよび染料のコーティングで被覆する。
（Ｇ）カプセル：２ｋｇの本発明に係る活性処方成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性処方成分を含有するように従来どおりの方法で硬質ゼラチンカプセルに入れる。
（Ｈ）アンプル：１ｋｇの本発明に係る活性処方成分の６０ｌの再蒸留水中の溶液を無菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下でシールする。各アンプルは１０ｍｇの活性処方成分を含有するものである。
（Ｉ）吸入噴霧：１４ｇの本発明に係る活性処方成分を１０ｌのＮａＣｌ等張溶液中に溶解し、この溶液をポンプ機構で市販されている噴霧容器に移す。溶液は口または鼻に噴霧可能であった。１回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの投与量に対応する。
本発明の多数の実施形態が本明細書に記載されているが、基本的な実施例を変更して本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことが明らかである。従って、本発明の範囲は、一例として表記されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識されるであろう。
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
式Ｉ
Figure 2021038245
 （式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ またはＮＲであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ またはＮであり；ここで、ＺがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ である場合、ｐは０であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ １〜６ 脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；または
同一の原子上の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、アリール環、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は任意選択により置換されており；
環Ａは、縮合アリール、縮合３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ １ は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ ２ Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＳＯ ２ Ｒまたは−Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ２ は、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ ２ Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＳＯ ２ Ｒまたは−Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ３ は、任意選択により置換されているアリールであり；
各Ｒ ４ は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ ２ Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＳＯ ２ Ｒまたは−Ｎ（Ｒ） ２ であり；Ｒ ５ は、Ｃ １〜６ 脂肪族、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；
Ｒ ６ は、水素、Ｃ １〜６ 脂肪族、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；または
Ｒ ５ およびＲ ６ は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は任意選択により置換されており；
ｎは０、１または２であり；および
ｐは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
ＸがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＹがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＺがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
環Ａがフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ が−ＯＲであり、およびＲ ２ が、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ が−ＯＲであり、およびＲ ２ が、６員アリール環、３員炭素環、または１〜４個の窒素原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ２ が
Figure 2021038245
Figure 2021038245
Figure 2021038245
 である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ３ が、任意選択により置換されているフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ３ が
Figure 2021038245
 である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ５ が、任意選択により置換されているＣ １〜６ 脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ５ が、メチル、ｔ−ブチル、
Figure 2021038245
 である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
ＺがＮであり、かつＲ ５ 、Ｒ ６ およびＺが、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜８員複素環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ＺがＮであり、かつＺ、Ｒ ５ およびＲ ６ によって形成される前記環が
Figure 2021038245
 である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ６ が、任意選択により置換されているＣ １〜６ 脂肪族または−ＳＯ ２ Ｒである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ６ が、メチル、エチル、ｔ−ブチル、または
Figure 2021038245
 である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
式Ｉ−ｅ：
Figure 2021038245
 の、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１８）
式Ｉ−ｆ：
Figure 2021038245
 （式中、
Ｒ ２ は、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；
Ｒ ３ は、任意選択により置換されているフェニルであり；
Ｒ ５ は、任意選択により置換されているＣ １〜６ 脂肪族であり；
Ｒ ６ は、任意選択により置換されているＣ １〜６ 脂肪族または−ＳＯ ２ Ｒであり；またはＲ ５ およびＲ ６ は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜８員複素環を形成している）
の、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１９）
式ＩＩ
Figure 2021038245
 （式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ またはＮＲであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ またはＮであり；ここで、ＺがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ である場合、ｐは０であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ １〜６ 脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；または
同一の原子上の２個のＲ基は、これらが結合している原子と一緒になって、アリール環、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環を形成しており；これらの各々は任意選択により置換されており；
環Ａは、縮合アリール、縮合３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する縮合５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ １ は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ ２ Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＳＯ ２ Ｒまたは−Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ２ は、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ ２ Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＳＯ ２ Ｒまたは−Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒ ３ は、任意選択により置換されている５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒ ４ は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ ２ Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＳＯ ２ Ｒまたは−Ｎ（Ｒ） ２ であり；Ｒ ５ は、Ｃ １〜６ 脂肪族、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；
Ｒ ６ は、水素、Ｃ １〜６ 脂肪族、ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；または
Ｒ ５ およびＲ ６ は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロアリール環を形成し；これらの各々は任意選択により置換されており；
ｎは０、１または２であり；および
ｐは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２０）
ＸがＯである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
ＹがＯである、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
ＺがＮである、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
環Ａがフェニルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ １ が−ＯＲであり、およびＲ ２ が、−ＯＲ、Ｃ １〜６ 脂肪族、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている、項目１９に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ １ が−ＯＲであり、およびＲ ２ が、−ＯＲ、Ｃ １〜６ 脂肪族、６員アリール環、または１〜４個の窒素原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されている、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ２ が
Figure 2021038245
 である、項目１９に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ３ が、チオフェニルまたはピリジルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ３ が
Figure 2021038245
 である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ５ が、任意選択により置換されているＣ １〜６ 脂肪族である、項目１９に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ５ が、メチル、ｔ−ブチル、
Figure 2021038245
 である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ＺがＮであり、かつＲ ５ 、Ｒ ６ およびＺが、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜８員複素環を形成している、項目１９に記載の化合物。
（項目３２）
ＺがＮであり、かつＺ、Ｒ ５ およびＲ ６ によって形成される前記環が
Figure 2021038245
 である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ６ が、任意選択により置換されているＣ １〜６ 脂肪族である、項目１９に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ６ がメチルまたはｔ−ブチルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
式ＩＩ−ｆ：
Figure 2021038245
 （式中、
Ｒ ２ は、Ｃ １〜６ 脂肪族、−ＯＲ、アリール、３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；これらの各々は任意選択により置換されており；Ｒ ３ は、任意選択により置換されているチオフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ ５ は、任意選択により置換されているＣ １〜６ 脂肪族であり；
Ｒ ６ は、任意選択により置換されているＣ １〜６ 脂肪族または−ＳＯ ２ Ｒであり；またはＲ ５ およびＲ ６ は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている３〜８員複素環を形成している）
の、項目１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３６）
表１から選択される、項目１または１９に記載の化合物。
（項目３７）
項目１または１９に記載の化合物と、薬学的に許容可能なアジュバント、キャリアまたはビヒクルとを含む薬学的組成物。
（項目３８）
患者または生物学的サンプルにおけるＦＳＨＲまたはその変異体の活性を調節する方法であって、項目１に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩を前記患者に投与するステップ、または前記生物学的サンプルを項目１に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩に接触させるステップを含む方法。
（項目３９）
ＦＳＨＲ媒介性障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、項目１または１９に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
（項目４０）
対象における受胎障害を処置する方法であって、項目１または１９に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩を前記対象に投与するステップを含む方法。
（項目４１）
ＦＳＨＲ媒介性障害の予防的または治療的処置のための医薬品を生成するための、項目１もしくは１９に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩の使用。
（項目４２）
項目１または１９に記載の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を製造するプロセスであって、式（ＩＩＩ）
Figure 2021038245
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびｎは、項目１または１９に定義されているとおりであり、かつＬＧは脱離基である）
の化合物を、式ＺＨ（Ｒ ５ ）（Ｒ ６ ） ｐ
（式中、Ｚ、Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびｐは、項目１または１９に定義されているとおりである）の化合物と反応させて、式Ｉまたは式ＩＩ：
Figure 2021038245
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、ｎおよびｐは、項目１または１９に定義されているとおりである）
の化合物を得るステップ
を含むプロセス。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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