JP2005510466A - 炎症の治療のための置換されたピラゾロ化合物 - Google Patents
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Abstract
【化86】
Description
Immunol. 16, 115-260; ザンディ,E.(Zandi, E.)、およびカリン,M.(Karin, M.)(1999) Mol.
Cell. Biol. 19, 4547-4551; カリン,M.(1999) J. Biol. Chem. 274,
27339-27342)。遺伝子発現の特異性は、LPSを含む細菌の産生物のようなさまざまな陣容の外的刺激、ならびに最も重要なのが腫瘍壊死因子−α(TNFα)およびインターロイキン−β(IL1β)であるサイトカインにより、細胞レベルで決定される。他の転写因子との相乗相互作用を通じて、多数の機能的に関連する遺伝子を協調して誘導するとてつもない可能性を維持しながら更なる特異性を達成することができる。NF−κBは、Rel蛋白質ファミリーのホモおよびヘテロ二量体から成り、抑制蛋白質のIκBファミリーの構成員により細胞質中に不活性型として隔離されている(ゴシュS.、メイ,M.J.、およびコプE.
(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; ザンディ,E.、およびカリン,M. (1999) Mol.
Cell. Biol. 19, 4547-4551; カリン,M.(1999) J. Biol. Chem. 274,
27339-27342)。IκBsは、NF−κBに対し核の位置を示すシグナルを隠蔽し、核内への移行、従って応答遺伝子のプロモーター領域へのDNA結合を妨げる。NF−κBを活性化するアゴニストでの細胞の刺激は、一連の生化学的シグナルをもたらし、最終的にIκBsのリン酸化、ユビキチン化、および分解に帰し、それにより核内への移行を求めるNF−κBを放す(ゴシュS.、メイ,M.J.、およびコプE.
(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; ザンディ,E.、およびカリン,M. (1999) Mol.
Cell. Biol. 19, 4547-4551; カリン,M.(1999) J. Biol. Chem. 274,
27339-27342)。最近、IκBsをリン酸化し、それによりそれらの分解を開始する2種のIκBキナーゼ(IKK1またはIKKαおよびIKK2またはIKKβ)が、多数の研究所によりクローンされ特徴付けられた(ゴシュS.、メイ,M.J.、およびコプE.
(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; ザンディ,E.、およびカリン,M. (1999) Mol.
Cell. Biol. 19, 4547-4551; カリン,M.(1999) J. Biol. Chem. 274,
27339-27342)。触媒サブユニットIKK1およびIKK2は、構造的ならびに酵素的に類似しており、IKKシグナロソームと呼ばれる巨大蛋白質複合体中にヘテロ二量体として存在する(レグニア,C.(Regnier,
C.)、ソング,H.(Song, H.)、ガオ,X.(Gao, X.)、ゴエデル,D.(Goeddel, D.)、カオ,Z.(Cao, Z.)およびロス,M.(Rothe,
M.) (1997) Cell 90, 373-383; ジドナト,J.A.(Didonato, J. A.)、ハヤカワ,M.、ロスワーフ,D.M.(Rothwarf,
D. M.)、ザンディ,E.およびカリン,M.(1997) Nature 388, 548-554; メルキュリオ,F.(Mercurio,
F.)、ツウ,H.(Zhu, H.)、マレイ,B.W.(Murray, B. W.)、シェブチェンコ,A.(Shevchenko, A.)、ベネット,B.L.(Bennett,
B. L.)、リ,J.W.(Li, J. W.)、ヤング,D.B.(Young, D. B.)、バルボサ,M.(Barbosa, M.)、マン,M.(Mann,
M.)、マニング,A.(Manning, A.)およびロア,A.(Roa, A.) (1997) Science 278,
860-866; ザンディ,E.、ロスワーフ,D.M.、デルハス,M.(Delhase, M.)、ハヤカワ,M.およびカリン,M.(1997) Cell
91, 243-252; ヲロニッツ,J.D.(Woronicz, J. D.)、ガオ,X.、カオ,Z.ロス,M.およびゴエデル,D.V.(1997)
Science 278, 866-869)。第三の蛋白質NEMO(IKKγ、IKKAP1)は、IKK活性化およびキナーゼ活性のために必要な制御アダプター蛋白質である(ヤマオカ,S.、コートイス,G.(Courtois,
G.)、ベシア,C.(Bessia, C.)、ホワイトサイド,S.T.(Whiteside, S.T.)、ウェイル,R.(Weil, R.)、アゴウ,F.(Agou,
F.)、カーク,H.E.(Kirk, H. E.)、ケイ,R.J.(Kay, R. J.)およびイレアル,A.(Ireal, A.) (1998) Cell
93, 1231-1240; ロスワーフ,D.M.、ザンディ,E.、ナトリ,G.(Natoli G.)、カリン,M.(1998) Nature
395, 297; メルキュリオ,F.、マレイ,B.W.、シェブチェンコ,A.、ベネット,B.L.、ヤング,D.B.、リ,J.W.、パスカル,G.(Pascual,
G.)、モチワラ,A.(Motiwala, A.)、ツウ,H.、マン,M.およびマニング,A.M.(1999) Mol. Cell. Biol.
2, 1526-1538)。IKK1およびIKK2は、たいていのヒト成人組織ならびに異なる発育段階のマウス胚に共に発現する(レグニア,C.、ソング,H.、ガオ,X.、ゴエデル,D.、カオ,Z.およびロス,M.
(1997) Cell 90, 373-383; ジドナト,J.A.、ハヤカワ,M.、ロスワーフ,D.M.、ザンディ,E.およびカリン,M.(1997)
Nature 388, 548-554; メルキュリオ,F.、ツウ,H.、マレイ,B.W.、シェブチェンコ,A.、ベネット,B.L.、リ,J.W.、ヤング,D.B.、バルボサ,M.、マン,M.、マニング,A.およびロア,A.
(1997) Science 278, 860-866; ザンディ,E.、ロスワーフ,D.M.、デルハス,M.、ハヤダワ,M.およびカリン,M.(1997)
Cell 91, 243-252; ヲロニッツ,J.D.、ガオ,X.、カオ,Z.ロス,M.およびゴエデル,D.V.(1997) Science
278, 866-869); ヒュ,M.C.T.(Hu, M. C. T.)、およびワング,Y.(Wang, Y.) (1998) Gene
222, 31-40)。このキナーゼ複合体は、TNFαおよびIL1βのようなサイトカイン、LPSのような微生物の産生物ならびにTAXのようなウィルス蛋白質、同様にホルボールエステル、酸化剤およびセリン/チロシンホスファターゼを含む種々のアゴニストにより刺激される多数の情報伝達経路におけるNF−κBの活性化に重要な共通の性質を示すと考えられる(ゴシュS.、メイ,M.J.、およびコプE.
(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; ザンディ,E.、およびカリン,M. (1999) Mol.
Cell. Biol. 19, 4547-4551; カリン,M.(1999) J. Biol. Chem. 274,
27339-27342)。
Nature 388, 548-554; メルキュリオ,F.、ツウ,H.、マレイ,B.W.、シェブチェンコ,A.、ベネット,B.L.、リ,J.W.、ヤング,D.B.、バルボサ,M.、マン,M.、マニング,A.およびロア,A.
(1997) Science 278, 860-866)が、TNFαで刺激されたHela S3細胞から得たIκBキナーゼ活性の標準生化学的精製により、および酵母ツー・ハイブリッドスクリーニングにおけるMAP3K、NF−κB誘導キナーゼ(NIK)とのその相互作用により同時にクローンされた。IKK1が、前にクローンされたセリン−トレオニンキナーゼCHUKとして同定された(コネリー,M.(Connelly,
M.)およびマルキュ,K.(Marcu, K.) (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41, 537-549)。IKK1(IKKαとも呼ばれる)は、N−末端セリン/トレオニンキナーゼ触媒ドメイン、ロイシンジッパー様両親媒性ヘリックス、およびC−末端ヘリックス・ループ・ヘリックスドメインを有する85kDaの745アミノ酸の蛋白質である。IKK2(IKKβとも呼ばれる)も、やはり、TNFαで刺激されたHela S3細胞から得たIKK1と共精製する標準生化学的精製により、ならびにIKK1に対する配列相同性を有するESTクローンから公的データベースで同定されることによりクローンされた(メルキュリオ,F.、ツウ,H.、マレイ,B.W.、シェブチェンコ,A.、ベネット,B.L.、リ,J.W.、ヤング,D.B.、バルボサ,M.、マン,M.、マニング,A.およびロア,A.
(1997) Science 278, 860-866); ザンディ,E.、ロスワーフ,D.M.、デルハス,M.、ハヤダワ,M.およびカリン,M.(1997)
Cell 91, 243-252; ヲロニッツ,J.D.、ガオ,X.、カオ,Z.ロス,M.およびゴエデル,D.V.(1997) Science
278, 866-869)。IKK2は、C−末端での11アミノ酸延長の付加を除いてはIKK1と同じ全体的トポロジーを有する87kDaの756アミノ酸の蛋白質である。IKK1およびIKK2は、全体的に52%同一であり、キナーゼドメインでは65%同一そしてC−末端の蛋白質相互作用ドメインでは44%同一である。インビトロ翻訳実験による、およびバキュロウィルス系における共発現による一過性哺乳類発現分析を用いて得られたデータは、IKK1およびIKK2が、それらのロイシンジッパー動因を通じヘテロ二量体として優先的に会合することを示す。ホモ二量体もこれらの系で述べられてきたが、ヘテロ二量体が、哺乳類の細胞におけるキナーゼの生理学的形態であると考えられる(ザンディ,E.、ロスワーフ,D.M.、デルハス,M.、ハヤダワ,M.およびカリン,M.(1997)
Cell 91, 243-252; リ,J.(Li, J.)、ピート,G.W.(Peet, G. W.)、プレン,S.S.(Pullen,
S. S.)、シェンブリ−キング,J.(Schembri-King, J.)、ワレン,T.C.(Warren, T. C.)、マルキュ,K.B.、ケリー,M.R.(Kehry,
M. R.)、バートン,R.(Barton, R.)およびジェイクス,S.(Jakes, S.) (1998) J. Biol. Chem.
273, 30736-30741)。最後に、NEMO(IKKγとも呼ばれる)は、ロイシンジッパーを含む3個のα−ヘリックス領域を有し、IKK2と優先的に相互作用し、そしておそらく他の蛋白質をシグナロソーム複合体の中に連れてくることによりヘテロ二量体キナーゼ複合体の活性化に必要とされる(ヤマオカ,S.、コートイス,G.、ベシア,C.、ホワイトサイド,S.T.、ウェイル,R.、アゴウ,F.、カーク,H.E.、ケイ,R.J.およびイレアル,A.
(1998) Cell 93, 1231-1240; ロスワーフ,D.M.、ザンディ,E.、ナトリ,G.、カリン,M.(1998)
Nature 395, 297; メルキュリオ,F.、マレイ,B.W.、シェブチェンコ,A.、ベネット,B.L.、ヤング,D.B.、リ,J.W.、パスカル,G.、モチワラ,A.、ツウ,H.、マン,M.およびマニング,A.M.(1999)
Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538)。
Nature 388, 548-554; メルキュリオ,F.、ツウ,H.、マレイ,B.W.、シェブチェンコ,A.、ベネット,B.L.、リ,J.W.、ヤング,D.B.、バルボサ,M.、マン,M.、マニング,A.およびロア,A.
(1997) Science 278, 860-866; ザンディ,E.、ロスワーフ,D.M.、デルハス,M.、ハヤダワ,M.およびカリン,M.(1997)
Cell 91, 243-252; ヲロニッツ,J.D.、ガオ,X.、カオ,Z.ロス,M.およびゴエデル,D.V.(1997) Science
278, 866-869; デハス,M.(Dehase, M.)、ハヤカワ,M.、チェン,Y.(Chen, Y.)、およびカリン,M.(1999)
Science 284, 309-313)。それら2種の上流キナーゼによる生理学的制御は更なる特徴づけが待たれるが、IKKの両方のサブユニットは、NIKおよびMEKK1のようなMAP3Ksによるリン酸化およびキナーゼ活性の活性化の標的である、N−末端近くの標準的なMAPKK活性化ループ動因を有する(ザンディ,E.、およびカリン,M.
(1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; カリン,M.(1999) J. Biol.
Chem. 274, 27339-27342; カリン,M.およびデルハス,M.(1998) Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 95, 9067-9069)。最後に、IKK2のC−末端におけるセリンのリン酸化は、IKK活性の減少に帰し、アゴニストでの細胞の刺激後に見られる一時的なキナーゼ活性に関与していると想定される(デハス,M.、ハヤカワ,M.、チェン,Y.、およびカリン,M.(1999)
Science 284, 309-313)。
Cell 91, 243-252; ヲロニッツ,J.D.、ガオ,X.、カオ,Z.ロス,M.およびゴエデル,D.V.(1997) Science
278, 866-869; デハス,M.、ハヤカワ,M.、チェン,Y.、およびカリン,M.(1999) Science 284,
309-313)。MAPKK活性化ループ内のリン酸基受容体セリン残基の突然変異は、IKK2キナーゼ活性を変化させ;セリンのアラニンへの置換は低下したキナーゼ活性に帰すが、セリンのグルタミン酸への置換は構造的に活性なキナーゼに帰する。IKK1における同様のアラニン突然変異は、TNFαまたはIL1βに応答した全IKK活性の減少した刺激に帰着しない(デハス,M、ハヤカワ,M.、チェン,Y.、およびカリン,M.(1999)
Science 284, 309-313)。IKK2がIKK複合体内の優勢なキナーゼ活性であるということは、IKK1またはIKK2が欠けているマウス由来の線維芽細胞の分析により更に支持される。IKK1に欠ける線維芽細胞は、サイトカインに応答して全IKK活性を保持し、NF−κBを活性化することができる。対照的に、IKK2に欠ける線維芽細胞は、サイトカインで刺激された場合にIKK活性も示さないし、NF−κBを活性化もしない。更に、各IKKノックアウトの表現型はそれぞれ異なり、IKK1欠損は皮膚および骨格欠損に帰し、IKK2ノックアウトは肝細胞のアポトーシスによる胎児致死である(リ,Q.(Li,
Q.)、アントワープ,D.V.(Antwerp, D.V.)、メルキュリオ,F.、リー,K.(Lee, K.)、およびベルマ,I.M.(Verma, I.
M.) (1999) Science 284, 321-325; タケダ、K.、テケウチ,O.、ツジムラ,T.イタミ,S.、アダチ,O.、カワイ,T.、サンジョウ,H.、ヨシカワ,K.、テラダ,N.およびアキラ,S.
(1999) Science 284, 313-316; ヒュ,Y.(Hu, Y.)、バウド,V.(Baud, V.)、デルハス,M.、ツァング,P.(Zhang,
P.)、ディアリンク,T.(Deerinck, T.)、エリスマン,M.(Ellisman, M)、ジョンソン,R.(Johnson, R.)、およびカリン,M.(1999)
Science 284, 315-320; リ,Q.、ル,Q.(Lu, Q.)、ワング,J.Y.、ブッシャー,D.(Buscher,
D.)、リー,K.、イツピスア−ベルモンテ,J.C.(Izpisua-Belmonte, J. C.)、およびベルマ,I.M. (1999) Gene
and Development 13, 1322-1328; タナカ,M.、フエンテス,M.E.(Fuentes, M. E.)、ヤマグチ,K.、ダーニン,M.H.(Durnin,
M. H.)、ダルリンプル,S.A.(Dalrymple, S. A.)、ハーディ,K.L.(Hardy, K. L.)、およびゴエデル,D.V.
(1999) Immunity 10, 421-429)。
18: 6925-6937, 1999; レイエットB.(Rayet B.)等, Oncogene 18:
6938-6947, 1991)。加えて、これらの蛋白質をコードする遺伝子の改変および/または増幅は、20−25%のある種のヒトリンパ性腫瘍に見られる。加えて、アポトーシスの制御、細胞周期進行、浸潤、および転移におけるNF−κBの役割が報告されており(ボアーズV.(Bours
V.)等, Biochemical Pharmacology 60: 1085-1090, 2000)、細胞増殖の制御におけるこの転写因子の役割を強化している。NF−κBの阻害は、増加したアポトーシスを通じてTNF−および癌治療を強化することを示してきた(ワングC-Y等,
Science 274: 784-787, 1996; ワングC-Y等, Nat Med 5:412-417,
1999)。また、ヒトT細胞白血病ウィルス1型(HTLV1)が細胞に感染し(攻撃的悪性度の活性化CD4+Tリンパ球の発症因子)、通常、一過性の様式で機能するIKKαおよびIKKβが構造的に発現することが示されてきた(チュ(Chu)
Z-L 等, J of Biological Chemistry 273: 15891-15894, 1998)。HTLV1形質転換および転写活性蛋白質(Tax)は、MEKK1に結合することが示されており、その分解をもたらすIκBα内のセリン残基のリン酸化を増強するIKKβの活性を高める。
2646 (1991))は、CNS適用のための1−アリール−ピラゾロ[4,5−c]キノリン−4−オン類、1−アリール−ピラゾロ[4,5−c][1,8]ナフチリジン−4−オン類、および1−アリール−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]ピラゾール−4−オン類を含む三環式ヘテロ芳香族系について述べている。F.メラニ(F.
Melani)等[J. Med. Chem., 29, 291 (1986)]も、CNS適用のための1−フェニル−ピラゾロ[4,5−c]キノリン類について述べている。
46, 843 (1991))は、また、ピラゾリルプロパンアミド類、具体的に言うと[1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−[1]ベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール]−3−カルボン酸エチルの免疫調節活性について述べている。英国特許第2,227,741号は、関連したベンゾピラノ[4,3−c]ピラゾール類およびベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール類について述べている。ヨーロッパ特許出願第347,773号は、同様に、そのような縮合したピラゾール化合物、具体的に言うとα−シアノ−N,1−ビス(4−フルオロフェニル)−β−オキソ−1H−[1]ベンゾチエノ[3,2−c]ピラゾール−3−プロパンアミドについて述べている。米国特許第5,260,328号,ドリア等は、慢性関節リウマチの治療のための2−シアノ−3−(1,4−ジヒドロ)−1−フェニル−[1]ベンゾチオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル)−3−オキソ−プロパンアミド類について述べている。
Ed. Sci 33:855-856, 1978)。
Aは、(CH2)m−Q−(CH2)nであり、ここで、各CH2は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる1個以上の置換基で独立に置換されてもよく;
Qは、S(O)p、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
mは、0から3までであり;
nは、0から3までであり;
pは、0から2までであり;
Bは、任意に飽和しても良い、またはR1、R2、もしくはR12で任意に置換されてもよい5または6員のヘテロアリール、またはアリールであり;
Xは、NおよびCから成る群から選ばれ;
YおよびZは、N、C、CH、CR3、S、およびOから成る群から独立に選ばれ;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7から成る群から選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;ここで、このアルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7で任意に置換されてもよく、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H、およびハロアルキルから成る群から選ばれ;
R1およびR2は、共に結合してN、OまたはSから成る群から選ばれる0から3個のヘテロ原子を任意に有しても良い5から7員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、この環は、R1で任意に置換されてもよく;
R3は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR16、NH2、NHCOR6、およびCH2NHCOR6から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、このアリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびCONH2から成る群から選ばれ;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R15は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ;ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;そして
R16は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる]またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
Aは、(CH2)m−Q−(CH2)nであり、ここで、各CH2は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる1個以上の置換基で独立に置換されてもよく;
Qは、S(O)p、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
mは、0から3までであり;
nは、0から3までであり;
pは、0から2までであり;
Bは、任意に飽和しても良い、またはR1、R2、もしくはR12で任意に置換されてもよい5または6員のヘテロアリール、またはアリールであり;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7から成る群から選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;ここで、このアルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7で任意に置換されてもよく、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H、およびハロアルキルから成る群から選ばれ;
R1およびR2は、共に結合してN、OまたはSから成る群から選ばれる0から3個のヘテロ原子を任意に有しても良い5から7員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、この環は、R1で任意に置換されてもよく;
R3は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR16、NH2、NHCOR6、およびCH2NHCOR6から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、このアリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびCONH2から成る群から選ばれ;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R15は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ;ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;そして
R16は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる]またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグの使用を含む。プロドラッグは、インビボで式Iによる活性な親薬物を放出する、共有結合したいずれかの化合物である。キラル中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含むこのような単数または複数の異性体の全形態が、本明細書に含まれることを意図する。キラル中心を有する化合物をラセミ混合物として用いることができ、周知の技法を用いて胸像異性体が豊富な混合物またはラセミ混合物を分離することができ、そして個々の鏡像異性体を単独で用いることができる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス(Z)およびトランス(E)異性体の両方が本発明の範囲内にある。化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性体形態で存在することができる場合、各互変異性体形態は平衡状態で存在しようと主として一つの形態で存在しようと本発明の中に含まれると考えられる。
ここで用いられる出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に周知の通常の方法により調製され、有機合成法概論(COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS),I-VI巻(ウィリー−インターサイエンス(Wiley-Interscience)により出版された)のような標準参考書に見ることができる。
工程1の物質(6.2g、0.021モル)および4−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩(5.1g、0.023モル)を、メタノール(100mL)中で一晩攪拌した。濃HCl(2mL)を濃厚なスラリーに加え、内容物を蒸気浴により1時間加熱した。内容物を冷まし、濾過してオフホワイトの固形物6.9gを得た。NMRおよびLC/MS分析は、固形物が2種の成分、所望のもの及び水和したピラゾールを含有することを示した。TFA(60mL)およびTFAA(20mL)を固形物に加え、蒸気浴により1時間加熱した。内容物を減圧下で濃縮して生成物が固形物6.4g(69%収率)として残った。FABHRMS m/z443.1020(M+H、C20H19N4O6Sによる理論値443.1025).1H NMR(DMSO−d6/300MHz)8.10(dのd,1H);8.03(d,2H);7.82(d,2H);7.70(d,1H);7.62(s,1H);7.50(d,1H);4.33(q,2H);3.20−2.95(m,4H);1.33(t,3H).
C20H18N4O6Sから求めた理論値:C,54.29;H,4.10;N,12.66.測定値:C,54.49;H,4.00;N,12.52.
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
C18H15N5O5Sから求めた理論値:C,52.30;H,3.66;N,16.94.測定値:C,52.04;H,3.64;N,16.61.
8−アミノ−1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸エチル
C20H20N4O4S(0.25H2O)から求めた理論値:C,57.61;H,4.96;N,13.44.測定値:C,57.62;H,5.11;N,13.15.
8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
C18H17N5O3Sから求めた理論値:C,56.38;H,4.47;N,18.27.測定値:C,56.31;H,4.42;N,18.31.
(6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)(オキソ)酢酸エチル
C14H14O5から求めた理論値:C,64.12;H,5.38.測定値:C,63.79;H,5.35.
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−7−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸エチル
C20H19N3O5S(0.2H2O)から求めた理論値:C,57.60;H,4.69;N,10.08.測定値:C,57.72;H,4.91;N,9.68.
C13H11FO5から求めた理論値:C,58.65;H,4.16.測定値:C,58.38;H,4.03.
実施例7の最終生成物を、75%収率で、工程1の材料を用いて出発して実施例6と同様に調製した。FABHRMS m/z418.0872(M+H、C19H17FN3O5Sによる理論値418.0873).1H NMR(DMSO−d6/300MHz)8.05(d,2H);7.82(d,2H);7.60(s,1H);7.20−7.00(m,2H);6.40(d,1H);5.47(s,2H);4.31(q,2H);1.30(t,3H).
C19H16FN3O5Sから求めた理論値:C,54.67;H,3.86;N,10.07.測定値:C,54.91;H,3.86;N,10.21.
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−8−フルオロ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
C17H13FN4O4Sから求めた理論値:C,52.57;H,3.37;N,14.43.測定値:C,52.45;H,3.32;N,14.54.
C13H12O4Sから求めた理論値:C,59.08;H,4.58.測定値:C,58.94;H,4.47.
実施例9の最終生成物を、35%収率で、工程1の物質を用いて出発して実施例6と同様に調製した。FABHRMS m/z416.0736(M+H、C19H18N3O4S2による理論値416.0739).1H NMR(DMSO−d6/300MHz)8.01(d,2H);7.82(d,2H);7.60(s,2H);7.51(d,1H);7.37(t,1H);7.20(t,1H);6.72(d,1H);4.35(q,2H);4.11(s,2H);1.30(t,3H).
C19H17N3O4S2から求めた理論値:C,53.76;H,4.27;N,9.90.測定値:C,53.77;H,4.10;N,9.83.
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−1,5−ジヒドロイソチオクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
C17H14N4O3S2(0.5H2Oから求めた理論値:C,52.35;H,3.72;N,14.36.測定値:C,52.16;H,3.57;N,14.16.
実施例11の最終生成物を、7%収率で、工程2の物質を用いて出発して実施例2と同様に調製した。FABHRMS m/z431.0501(M+H、C18H15N4O5S2による理論値431.0484).1H NMR(DMSO−d6/300MHz)8.00(d,2H);7.80(d,2H);7.75(s,1H);7.55(s,2H);7.50(s,1H);6.80(d,1H),6.26(d,1H);6.13(s,2H),3.95(s,2H).
C18H14N4O5S2から求めた理論値:C,50.22;H,3.28;N,13.02.測定値:C,49.96;H,3.23;N,12.56.
工程5から得たエノラート(530mg、1.5ミリモル)を、THF(6mL)中の4−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩(669mg、2ミリモル)および酢酸(3mL)と合せた。反応物を室温で48時間攪拌し、次いで加熱還流して環化を完了し、THFを沸去し、酢酸(6mL)で置き換えた。更に24時間後、その結果できた黄色析出物を吸引濾過により集め、少量のTHFで洗浄した。t−ブトキシカルボニル保護基の喪失で収量356mg(60%)。1H−NMR(d6−DMSO+TFA)1.30(t,3H);4.30(q,2H);4.70(s,2H);6.35(t,1H);6.43(d,1H);6.71(d,1H);6.97(t,1H);7.76(d,2H);8.04(d,2H).
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
工程1の生成物(2.04gm、5ミリモル)を、実施例6の手法により4−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩(1.3gm、5.8ミリモル)と縮合した。反応物を残渣へと濃縮し、シリカゲル(約50gm)の充填物を通過させ、3:1のCH2Cl2/CH3CN(500mL)で溶出した。その結果できた溶液を濃縮し、残分をメタノール(25mL)で粉砕した。白色固形物を得た。収量1.85gm(67%).1H−NMR(d6−DMSO)1.39(t,3H);2.13(s,3H);4.42(q,2H);5.12(s,2H);6.71(d,1H);7.16(s,4H);7.25(m,3H);7.50(t,1H);7.61(s,2H,SO2NH2);7.75(d,1H);8.00(d,2H).
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
(2Z)−ヒドロキシ(4−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−3(4H)−イリデン)エタン酸,メチルエステルの調製
メタノール(50ml)中の4−クロマノン(6.1097g、40.0ミリモル)およびシュウ酸ジメチル(5.759g、48.28ミリモル)の溶液に、0.5Mのナトリウムメトキシドの溶液(96.9ml、48.28ミリモル)をN2下室温で20分にわたって滴下した。無色溶液は、黄色に変わった。溶液をN2下室温で一晩攪拌した。16時間後、反応溶液を、減圧下で濃縮した。残渣をEAで希釈し、H2Oおよび食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去して減圧下で乾燥後、粗製生成物(2Z)−ヒドロキシ(4−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−3(4H)−イリデン)エタン酸のメチルエステル(8.9096g、95.2%)を得た。
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−[1]ベンゾピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸,メチルエステルの調製
メタノール(50ml)中の工程1で調製した(2Z)−ヒドロキシ(4−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−3(4H)−イリデン)エタン酸のメチルエステル(1.17g、5.0ミリモル)の溶液(SMは、60℃に加熱するまでメタノールに溶解しなかった)に、4−スルホンアミドフェニルヒドラジン(1.2328g、5.511ミリモル)を加えた。沈殿物を形成した。反応混合物を、N2下で一晩加熱還流した。沈殿物を濾去し、MeOHで洗浄し、集め、そして減圧下で乾燥して所望の生成物1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−[1]ベンゾピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸のメチルエステル(1.16115g、84%)を得た。
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−[1]ベンゾピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミドの調製
加圧チューブ内のMeOH(50ml)中の1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−[1]ベンゾピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸のメチルエステル(0.77g、2.0ミリモル)の懸濁液に、液体NH3(5ml)を加えた。加圧チューブを室温で密封し、次いで、一晩60℃に加熱した。懸濁液は、透明な溶液になった。24時間後、溶液を室温に冷まし、圧力を抜いた。溶媒を減圧下で除去した。その結果できた白色固形物をMeOH中で再結晶して純粋な生成物1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−[1]ベンゾピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(0.3584g、48%)を得た。質量(MH+)137.C17H14O4N4S+0.4H2Oから求めた理論値:C,54.08;H,3.95;N,14.86.測定値:C,54.13;H,3.90;N,14.86.
1−アセチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オン
(1−アセチル−6−ニトロ−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)(オキソ)酢酸エチル
5−アセチル−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸エチル
5−アセチル−8−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸エチル
5−アセチル−8−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミドアセタート
5−アセチル−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
8−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド塩酸塩
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
5−アセチル−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
5−アセチル−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
5−アセチル−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(メチルスルホニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
5−アセチル−1−(4−フルオロフェニル)−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸エチル
5−アセチル−8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸エチル
5−アセチル−8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
5−アセチル−1−(4−フルオロフェニル)−8−[(メチルスルホニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
5−アセチル−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
1−(4−フルオロフェニル)−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸エチル
1−(4−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸エチル
7−ニトロ−4−クロマノン
1−[1,3−ベンゾジオキソール−5−イル]−8−ニトロ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチル
8−アミノ−1−[1,3−ベンゾジオキソール−5−イル]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチル
8−アミノ−1−[1,3−ベンゾジオキソール−5−イル]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
8−アミノ−1−[1,3−ベンゾジオキソール−5−イル]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
生物学的評価
SAM2 TM96ビオチン捕捉プレートは、プロメガ(Promega)から得た。抗−FLAGアフィニティ樹脂、FLAG−ペプチド、NP−40(ノニデット(Nonidet)P−40)、BSA、ATP、ADP、AMP、LPS(大腸菌血清型0111:B4)、およびジチオトレイトールは、シグマケミカルズ(Sigma
Chemicals)から得た。NEMO(IKKγ)(FL−419)、IKK1(H−744)、IKK2(H−470)およびIκBα(C−21)に特異的な抗体は、サンタクルツバイオテクノロジー(Santa
Cruz Biotechnology)から購入した。Ni−NTA樹脂は、キアゲン(Qiagen)から購入した。ペプチドは、アメリカンペプチド社(American
Peptide Company)から購入した。プロテアーゼ阻害物質カクテル錠剤は、ベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)から得た。セファクリル(Sephacryl)S−300カラムは、ファルマシアLKBバイオテクノロジー(Pharmacia
LKB Biotechnology)から得た。10kDaの分子量カットオフを有するセントリプレップ(Centriprep)−10濃縮器および30kDaの分子量カットオフを有するメンブランは、アミコン(Amicon)から得た。[Υ−33P]ATP(2500Ci/ミリモル)および[Υ−32P]ATP(6000Ci/ミリモル)は、アマーシャム(Amersham)から購入した。用いた他の試薬は、商業的に入手可能な最高等級品であった。
ヒトIKK1およびIKK2のcDNAsを、ヒト胎盤RNA(クローンテク(Clonetech))から逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法により増幅する。hIKK1を、pFastBac HTa(ライフテクノロジーズ(Life
Technologies)内にサブクローンし、N−末端His6−タグ付き融合蛋白質として発現させる。hIKK2 cDNAを、IKK2をコードする領域のC−末端の位置(DYKDDDDKD)のFLAG−エピトープタグに対するペプチド配列を組み込まれた逆オリゴヌクレオチドプライマーを用いて増幅する。hIKK2:FLAG cDNAを、バキュロウィルスベクターpFastBac内にサブクローンする。rhIKK2(S177S、E177E)変異型を、クイックチェンジ(QuikChange)TM変異誘発キット(ストラタジーン(Stratagene)を用い野生型rhIKK2のために用いる同じベクター内に構築する。各構築物を有するウィルスのストックを用いて、40Lの懸濁培養で生育した昆虫細胞に感染させる。最大発現およびrhIKK活性を示した時点で、細胞を溶解する。細胞溶解物は、以下に述べる組み換え蛋白質の精製が始まるまで−80℃で貯蔵する。
全ての精製手法は、特に断らない限り4℃で行う。用いるバッファーは、バッファーA:50mMのNaCl、20mMのNaF、20mMのβ−グリセロリン酸、500uMのオルトバナジン酸ナトリウム、2.5mMのメタ重亜硫酸塩、5mMのベンズアミジン、1mMのEDTA、0.5mMのEGTA、10%グリセロール、1mMのDTT、1Xコンプリート(Complete)TMプロテアーゼ阻害物質を含有する20mMのトリス−HCl、pH7.6;バッファーB:150mMのNaClを除いてはバッファーAと同じ;およびバッファーC:500mMのNaClを除いてはバッファーAと同じ;である。
HisペプチドでタグをつけたIKK1を発現するバキュロウィルスの8リットル醗酵から得た細胞を遠心分離し、細胞ペレット(MOI(感染多重度) 0.1、I=72時間)を、100mlのバッファーCに再懸濁する。細胞をミクロ流動化し、100,000Xgで45分間遠心分離する。上澄を集め、イミダゾールを10mMの最終濃度になるように加え、そして25mlのNi−NTA樹脂と共に2時間インキュベートする。懸濁液を25mlのカラムに注ぎいれ、250mlのバッファーCおよび次にバッファーC中の50mMイミダゾール125mlで洗浄する。rhIKK1ホモ二量体を、バッファーC中の300mMイミダゾールを用いて溶出する。BSAおよびNP−40を、0.1%の最終濃度になるように酵素画分に加える。酵素を、バッファーBに対して透析し、小分けし、−80℃で貯蔵する。
FLAGペプチドでタグをつけたIKK2を発現するバキュロウィルスの10リットル培養物を遠心分離し、細胞ペレット(MOI=0.1、およびI=72時間)を、バッファーAに再懸濁する。細胞をミクロ流動化し、100,000Xgで45分間遠心分離する。上澄を、バッファーAで平衡にしたG−25カラムに移す。蛋白質ピークを集め、回転子上でバッファーB中の抗−FLAGアフィニティ樹脂と共に一晩インキュベートする。樹脂を、バッチ内で10−15床容量のバッファーCで洗浄する。洗浄した樹脂をカラムに注ぎいれ、FLAGペプチドを含有する5床容量のバッファーBを用いてrhIKK2ホモ二量体を溶出する。30kDaの分子量カットオフを有するアミコンメンブランを用いて濃縮する前に、5mMのDTT、0.1%NP−40およびBSA(最終的量で0.1%に濃縮した)を、溶出した酵素に加える。酵素を小分けし、−80℃で貯蔵する。
ヘテロ二量体酵素を、バキュロウィルス系における共感染により産生させる(FLAG IKK2/IKK1 His;MOI=0.1およびI=72時間)。感染した細胞を遠心分離し、細胞ペレット(10.0g)を50mlのバッファーAに懸濁する。蛋白質懸濁液をミクロ流動化し、100,000Xgで45分間遠心分離する。イミダゾールを、10mMの最終濃度になるように上澄に加える。2時間混合することにより、蛋白質を25mlのNi−NTA樹脂に結合させる。蛋白質−樹脂スラリーを25mlカラムに注ぎ入れ、10mMのイミダゾールを含有するバッファーA250mlに続いて50mMのイミダゾールを含有するバッファーA125mlで洗浄する。次いで、300mMのイミダゾールを含有するバッファーAを用いて蛋白質を溶出する。75mlプールを集め、0.1%の最終濃度になるようにNP−40を加える。蛋白質溶液を、次いで、バッファーBに対して透析する。透析したヘテロ二量体酵素を、次いで、絶えず混合しながら一晩25mlの抗−FLAG M2アガロースアフィニティゲルに結合させる。蛋白質−樹脂スラリーを、次いで、2,000rpmで5分間遠心分離する。上澄を集め、樹脂を、0.1%NP−40を含有するバッファーC100mlに再懸濁する。樹脂を、0.1%NP−40を含有するバッファーC375mlで洗浄する。蛋白質−樹脂を、25mlのカラムに注ぎいれ、FLAGペプチドを含有するバッファーBを用いて酵素を溶出する。酵素画分(100ml)を集め、30kDaの分子量カットオフを有するアミコンメンブランを用いて20mlに濃縮する。ウシ血清アルブミンを、濃縮した酵素に0.1%の最終濃度になるように加える。次いで、酵素を小分けし、−80℃で貯蔵する。
野生型(wt)ヒトのプレB細胞系70Z/3、およびその変異株1.3E2は、キャロルシブリー(Carol Sibley)博士により寛大にも提供された。wt70Z/3および1.3E2細胞を、7%の特定ウシ血清(ハイクローン(Hyclone))および50μMの2−メルカプトエタノールを追加したRPMI 1640(ギブコ(Gibco))で生育する。ATCCから得たヒト単球性白血病THP−1細胞を、10%の特定ウシ血清、10mMのHEPES、1.0mMのピルビン酸ナトリウムおよび50μMの2−メルカプトエタノールを追加したRPMI 1640中で培養する。実験にあたり、細胞を、新たな培地中の1x106細胞/mlで6ウェルのプレートにプレーティングする。プレB細胞を、10μg/mlのLPSの添加により0−4時間の範囲にある種々の長さの時間刺激する。THP−1細胞を、1μg/mlのLPSの添加により45分間刺激する。細胞をペレット化し、0.15MのNaClを含有する冷却50mMリン酸ナトリウムバッファーpH7.4で洗浄し、そして4℃で50mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、10mMのβ−グリセロリン酸、1mMのNaF、1mMのPMSF、1mMのDTTおよび0.5%NP40を含有する20mMのHepesバッファーpH7.6(溶解バッファー)中で溶解する。10,000Xgでの遠心分離後に得られるサイトゾル画分を、用いるまで−80℃で貯蔵する。
rhIKKsを含有するSF細胞ペーストを遠心分離して(100,000Xg、10分)破片を取り除く。3μgの抗−NEMO抗体(FL−419)を用い続いてプロテインAセファロースビーズに結合させて細胞上澄からrhIKKsを免疫沈降する(100μgの細胞ペースト)。抗−FLAG、抗−Hisまたは抗−NEMO抗体(1−4μg)を用い続いてプロテインAセファロース結合により、アフィニティークロマトグラフィー精製した蛋白質調製物(1μg)からもrhIKKsを免疫沈降する。生のヒトIKK複合体を、抗−NEMO抗体を用いTHP−1細胞ホモジネート(300μg/条件)から免疫沈降する。免疫複合体をペレット化し、1mlの冷却溶解バッファーで3回洗浄する。免疫沈降したrhIKKsを、SDS−PAGEにより分離し(8%トリス−グリシン)、ニトロセルロース膜(ノベックス(Novex))に移し、そして特異的抗−IKK抗体(IKK2 H−470、IKK1 H−744)を用い化学発光により検出する(スーパーシグナル(SuperSignal))。サイトゾル溶解物から得た生のIKK2、IκBαおよびNEMO蛋白質を、SDS−PAGEにより分離し、特異的抗体を用いて化学発光により可視化する。
免疫沈降したrhIKKsを、0.1mMのEDTA、1mMのDTT、1mMのPMSFおよび2mMのMnCl2を含有する50mMトリス−HClpH8.2中で2回洗浄し、50μl中に再懸濁する。ホスファターゼ(λPPアーゼ、1000U)を、同じバッファー中に予め希釈し、IKK試料に加える。断続的に混ぜながら室温で30分間インキュベーション後、冷却溶解バッファーをチューブに加えて反応を停止する。数回の洗浄後、ウェスタン分析用に10%のビーズを取り出し、残りの物質をペレット化し、インビトロキナーゼ測定に用いる100μlのバッファーに再懸濁する。
IKKαキナーゼ活性を、ビオチン化IκBαペプチド(Gly−Leu−Lys−Lys−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asp−Arg−His−Asp−Ser32−Gly−Leu−Asp−Ser36−Met−Lys−Asp−Glu−Glu)、SAM2 TM96ビオチン捕捉プレート、および真空系を用いて測定する。標準反応混合物は、50μlの最終容量中に5μMのビオチン化IκBαペプチド、1μMの[γ−33P]ATP(約1X105cpm)、1mMのDTT、50mMのKCl、2mMのMgCl2、2mMのMnCl2、10mMのNaF、25mMのHepesバッファーpH7.6および酵素溶液(1−10μl)を含有する。25℃で30分間のインキュベーション後、25μlの反応混合物を取り出し、SAM2 TM96ビオチン捕捉96ウェルプレートに加える。各ウェルを、次いで、800μlの2MのNaCl、1%H3PO4を含有する1.2mlのNaCl、400μlのH2O、および200μlの95%エタノールで連続して洗浄する。プレートを25℃のフード内で1時間乾燥し、次いで、25μlのシンチレーション液(マイクロシン(Microscint)20)を各ウェルに加える。[γ−33P]ATPの取り込みを、トップ−カウント(Top-Count)NXT(パッカード(Packard))を用いて測定する。各測定条件下で、IκBαペプチド基質のリン酸化の度合いは、全ての精製酵素について時間および濃度に関し直線的である。ビオチン化ペプチド測定から得た結果を、GST−IκBα1−54および[γ−32P]ATPを用いるキナーゼ反応物のSDS−PAGE分析により確認する。その結果できた放射線標識基質を、ホスホイメージャー(Phosphoimager)(モレキュラーダイナミックス(Molecular
Dynamics))により定量する。イオン交換樹脂測定も、基質として[γ−33P]ATPおよびGST−IκBα1−54融合蛋白質を用いてやはり採用する。各測定システムは、それぞれの精製したキナーゼアイソフォームのKmおよび比活性に関し一致した結果を与えた。1単位の酵素活性は、1分につきATPからIκBαペプチドへの1ナノモルのリン酸の転移を触媒するのに必要とする量と定義される。比活性は、蛋白質mg当たりの単位として表される。精製した酵素のKm測定に関連した実験では、種々の濃度のATPまたはIκBαペプチドを、固定したIκBαまたはATPのいずれかの濃度で測定に用いる。IκBαペプチドKmについては、0.1μgの酵素、5μMのATPおよび0.5から20μMのIκBαペプチドを用いて測定を行う。ATPのKmについては、0.1μgの酵素、10μMのIκBαペプチドおよび0.1から10μMのATPを用いて測定を行う。rhIKKホモ二量体のKm測定については、その低い活性およびIκBαペプチドのより高いKm故に、rhIKK1ホモ二量体(0.3μg)を、ATP Km実験用の125μMのIκBαペプチドおよび5倍高い比活性のATP(0.1から10μM)ならびにIκBαペプチドKm実験用の5倍高い比活性の5μMのATPおよびIκBαペプチド(5から200μM)を用いて測定する。
IKKβキナーゼ活性を、ビオチン化IκBαペプチド(Gly−Leu−Lys−Lys−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asp−Arg−His−Asp−Ser32−Gly−Leu−Asp−Ser36−Met−Lys−Asp−Glu−Glu)(アメリカンペプチド社(American Peptide Co.))を用いて測定する。20ulの標準反応混合物は、50μlの最終容量中に5μMのビオチン化IκBαペプチド、0.1μCi/反応[γ−33P]ATP(アマシャム)(約1X105cpm)、1μMのATP(シグマ)、1mMのDTT(シグマ)、2mMのMgCl2(シグマ)、2mMのMnCl2(シグマ)、10mMのNaF(シグマ)、25mMのHepes(シグマ)バッファーpH7.6ならびに20μl酵素溶液および10ulの阻害物質を含有する。25℃で30分間のインキュベーション後、900mMのギ酸pH3.0中の150μlの樹脂(ダウエックス(Dowex)アニオン交換樹脂AGIX8 200−400メッシュ)を、各ウェルに加えて反応を停止する。樹脂を1時間沈降させ、50ulの上澄を、マイコライト(Micolite)−2平底プレート(ダイネックス(Dynex))へと取り出す。150μlのシンチレーション液(マイクロシン40)(パッカード)を各ウェルに加える。[γ−33P]ATPの取り込みを、トップ−カウントNXT(パッカード)を用いて測定する。
IKKヘテロ二量体キナーゼ活性を、ビオチン化IκBαペプチド(Gly−Leu−Lys−Lys−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asp−Arg−His−Asp−Ser32−Gly−Leu−Asp−Ser36−Met−Lys−Asp−Glu−Glu)(アメリカンペプチド社)を用いて測定する。20ulの標準反応混合物は、50μlの最終容量中に5μMのビオチン化IκBαペプチド、0.1μCi/反応[γ−33P]ATP(アマシャム)(約1X105cpm)、1μMのATP(シグマ)、1mMのDTT(シグマ)、2mMのMgCl2(シグマ)、2mMのMnCl2(シグマ)、10mMのNaF(シグマ)、25mMのHepes(シグマ)バッファーpH7.6ならびに20μl酵素溶液および10μlの阻害物質を含有する。25℃で30分間のインキュベーション後、900mMのギ酸pH3.0中の150μlの樹脂(ダウエックス アニオン交換樹脂AGIX8 200−400メッシュ)を、各ウェルに加えて反応を停止する。樹脂を1時間沈降させ、50ulの上澄を、マイコライト−2平底プレート(ダイネックス)へと取り出す。150μlのシンチレーション液(マイクロシン40)(パッカード)を各ウェルに加える。[γ−33P]ATPの取り込みを、トップ−カウントNXT(パッカード)を用いて測定する。
Claims (27)
- 式Iの化合物
Aは、(CH2)m−Q−(CH2)nであり、ここで、各CH2は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる1個以上の置換基で独立に置換されてもよく;
Qは、S(O)p、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
mは、0から3までであり;
nは、0から3までであり;
pは、0から2までであり;
Bは、任意に飽和しても良い、またはR1、R2、もしくはR12で任意に置換されてもよい5または6員のヘテロアリール、またはアリールであり;
Xは、NおよびCから成る群から選ばれ;
YおよびZは、N、C、CH、CR3、S、およびOから成る群から独立に選ばれ;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7から成る群から選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7で任意に置換されてもよく、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H、およびハロアルキルから成る群から選ばれ;
R1およびR2は、共に結合してN、OまたはSから成る群から選ばれる0から3個のヘテロ原子を任意に有しても良い5から7員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、R1で任意に置換されてもよく;
R3は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR16、NH2、NHCOR6、およびCH2NHCOR6から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびCONH2から成る群から選ばれ;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R15は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ;ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;そして
R16は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 式IIの化合物
Aは、(CH2)m−Q−(CH2)nであり、ここで、各CH2は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる1個以上の置換基で独立に置換されてもよく;
Qは、S(O)p、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
mは、0から3までであり;
nは、0から3までであり;
pは、0から2までであり;
Bは、任意に飽和しても良い、またはR1、R2、もしくはR12で任意に置換されてもよい5または6員のヘテロアリール、またはアリールであり;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7から成る群から選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7で任意に置換されてもよく、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H、およびハロアルキルから成る群から選ばれ;
R1およびR2は、共に結合してN、OまたはSから成る群から選ばれる0から3個のヘテロ原子を任意に有しても良い5から7員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、R1で任意に置換されてもよく;
R3は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR16、NH2、NHCOR6、およびCH2NHCOR6から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびCONH2から成る群から選ばれ;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R15は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ;ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;そして
R16は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 式IIで表される請求項2の化合物
Aは、(CH2)m−Q−(CH2)nであり、ここで、各CH2は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる1個以上の置換基で独立に置換されてもよく;
Qは、S(O)p、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
mは、0から1までであり;
nは、0から1までであり;
pは、0から2までであり;
Bは、任意に飽和しても良い、またはR1、R2、もしくはR12で任意に置換されてもよい5または6員のヘテロアリール、またはアリールであり;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7から成る群から選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7で任意に置換されてもよく、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R2は、ヒドリドであり;
R3は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR16、NH2、NHCOR6、およびCH2NHCOR6から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびCONH2から成る群から選ばれ;
R12は、ヒドリドであり;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R15は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ;ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;そして
R16は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 式IIで表される請求項2の化合物
Aは、(CH2)m−Q−(CH2)nであり、ここで、各CH2は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる1個以上の置換基で独立に置換されてもよく;
Qは、S(O)p、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
mは、0から1までであり;
nは、0から1までであり;
pは、0から2までであり;
Bは、任意に飽和しても良い、またはR1、R2、もしくはR12で任意に置換されてもよい5または6員のヘテロアリール、またはアリールであり;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7から成る群から選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7で任意に置換されてもよく、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H、およびハロアルキルから成る群から選ばれ;
R1およびR2は、共に結合してN、OまたはSから成る群から選ばれる0から3個のヘテロ原子を任意に有しても良い5から7員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、R1で任意に置換されてもよく;
R3は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR16、NH2、NHCOR6、およびCH2NHCOR6から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R11は、ヒドリドであり;
R12は、ヒドリドであり;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R15は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ;ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;そして
R16は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 式IIで表される請求項2の化合物
Aは、(CH2)m−Q−(CH2)nであり、ここで、各CH2は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる1個以上の置換基で独立に置換されてもよく;
Qは、S(O)p、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
mは、0から1までであり;
nは、0から1までであり;
pは、0から2までであり;
Bは、任意に飽和しても良い、またはR1、R2、もしくはR12で任意に置換されてもよい5または6員のヘテロアリール、またはアリールであり;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7から成る群から選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7で任意に置換されてもよく、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R2は、ヒドリドであり;
R3は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR16、NH2、NHCOR6、およびCH2NHCOR6から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R11は、ヒドリドであり;
R12は、ヒドリドであり;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R15は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ;ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;そして
R16は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 式IIで表される請求項2の化合物
Aは、(CH2)m−Q−(CH2)nであり、ここで、各CH2は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる1個以上の置換基で独立に置換されてもよく;
Qは、S(O)p、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
mは、0から1までであり;
nは、0から1までであり;
pは、0から2までであり;
Bは、任意に飽和しても良い、またはR1、R2、もしくはR12で任意に置換されてもよい5または6員のヘテロアリール、またはアリールであり;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7から成る群から選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7で任意に置換されてもよく、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H、およびハロアルキルから成る群から選ばれ;
R1およびR2は、共に結合してN、OまたはSから成る群から選ばれる0から3個のヘテロ原子を任意に有しても良い5から7員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、R1で任意に置換されてもよく;
R3は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR16、NH2、NHCOR6、およびCH2NHCOR6から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびCONH2から成る群から選ばれ;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R15は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ;ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;そして
R16は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 請求項6の化合物
[ここで、
Aは、(CH2)m−Q−(CH2)nであり、ここで、各CH2は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる1個以上の置換基で独立に置換されてもよく;
Qは、S(O)p、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
mは、0から1までであり;
nは、0から1までであり;
pは、0から2までであり;
Bは、任意に飽和しても良い、またはR1、R2、もしくはR12で任意に置換されてもよい6員のヘテロアリール、またはアリールであり;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7から成る群から選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、およびSO2N(R6)R7で任意に置換されてもよく、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R2は、ヒドリドであり;
R3は、CONH2であり;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびCONH2から成る群から選ばれ;
R12は、ヒドリドであり;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R15は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ;ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよい;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 請求項7の化合物
[ここで、
Aは、(CH2)m−Q−(CH2)nであり、ここで、各CH2は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる1個以上の置換基で独立に置換されてもよく;
Qは、S(O)p、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
mは、0から1までであり;
nは、0から1までであり;
pは、0から2までであり;
R1は、SO2R6、およびSO2N(R6)R7から成る群から選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R2は、ヒドリドであり;
R3は、CONH2であり;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R11は、ヒドリドであり;
R12は、ヒドリドであり;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 式
[ここで、
Qは、S(O)pCH2、OCH2、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5CH2から成る群から選ばれ;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよい]またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 式
[ここで、
Qは、S(O)pCH2、OCH2、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5CH2から成る群から選ばれ;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよい]またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 式
[ここで、
Qは、S(O)pCH2、O、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R7は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ、ここで、R6およびR7は、共に結合してS、SO、SO2、O、およびNR6から成る群から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよい]またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 式
[ここで、
Qは、S(O)pCH2、OCH2、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5CH2から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;そして
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 5−アセチル−8−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミドアセタート、
8−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド塩酸塩、および
アミノ−1−[1,3−ベンゾジオキソール−5−イル]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミドから成る群から選ばれる、請求項12の化合物。 - 式
[ここで、
Qは、S(O)pCH2、OCH2、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5CH2から成る群から選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよい]またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 5−アセチル−8−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミドアセタート、
5−アセチル−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]アミノ}−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
8−[(5−アミノ−2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2−クロロ−4,5−ジメトキシベンゾイル)アミノ]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[2−クロロ−5−(メチルスルフィニル)ベンゾイル]アミノ}−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(3−ヒドロキシ−2−メチルベンゾイル)アミノ]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)アミノ]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[2−クロロ−5−(ジメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[2,5−ジクロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2−クロロ−4−メトキシベンゾイル)アミノ]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
8−[(4−アミノ−2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(3−メトキシ−2−メチルベンゾイル)アミノ]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
3−({[3−(アミノカルボニル)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル]アミノ}カルボニル)−2−メチルフェニルアセタート、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2,3−ジクロロベンゾイル)アミノ]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、および
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2−クロロ−5−ニトロベンゾイル)アミノ]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−アセチル−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド)、ならびに
5−アセチル−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド
から成る群から選ばれる、請求項14の化合物。 - 式
[ここで、
Qは、S(O)pCH2、OCH2、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;そして
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 式
[ここで、
Qは、S(O)pCH2、OCH2、CR15=N、N=CR15、−CO−O−、−CO−NH−、−CO−N(アルキル)−、およびNR5CH2から成る群から選ばれ;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8´、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10´、NR6CON(R10)R10´、COR9、CO2R8、CON(R8)R8´から成る群から選ばれ、ここで、R8およびR8´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、R10およびR10´は、共に結合してS、SO、SO2、O、N、およびNR6から選ばれる1から3個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する3−7員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、R9で任意に置換されてもよく;
R6は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ;
R8は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R8´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ;
R9は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R10´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14´、およびグリコール類から成る群から選ばれる1個以上の基で任意に置換されてもよく;
R14は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ;そして
R14´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる;
但し、R1がスルファミルである場合、R4は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミド、アルキル、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、N−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および/またはR4がスルファミルである場合、R1は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない]またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。 - 8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
8−[(2,3−ジクロロベンゾイル)アミノ]−1−(3−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−アセチル−8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド、
5−アセチル−1−(4−フルオロフェニル)−8−[(メチルスルホニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド、
5−アセチル−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド、および
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド、ならびに
8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
から成る群から選ばれる、請求項17に記載の化合物。 - 1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−8−フルオロ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチル、
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−8−フルオロ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−1,5−ジヒドロイソチオクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチル、
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−1,5−ジヒドロイソチオクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
8−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,8−ジヒドロ[1,3]ジオキソロ[7,8]イソチオクロメノ[4,3−c]ピラゾール−6−カルボキサミド、
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸エチル、
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド、
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸エチル、
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド、および
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド、ならびに
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
から成る群から選ばれる、請求項6に記載の化合物。 - 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容することのできる担体を含む組成物。
- 対象者における癌、炎症または炎症が関係する疾患を治療する方法であって、このような癌、炎症または炎症が関係する疾患を有する又はかかりやすい対象者に治療上効果的な量の請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19の化合物を投与することを含む、当該方法。
- 癌の治療に用いるための請求項21の方法。
- 炎症の治療に用いるための請求項21の方法。
- 炎症が関係する疾患の治療に用いるための請求項21の方法。
- 炎症が関係する疾患が関節炎である、請求項24の方法。
- 炎症が関係する疾患が疼痛である、請求項24の方法。
- 炎症が関係する疾患が発熱である、請求項24の方法。
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