JP2005530773A

JP2005530773A - 炎症の治療用の置換ピラゾリル化合物

Info

Publication number: JP2005530773A
Application number: JP2004503448A
Authority: JP
Inventors: レノン，パトリック; ボナフォー，ドミニク; オバーン，デーヴィッド・エス; ウルフソン，サージ・ジー
Original assignee: ファルマシア・コーポレーション
Priority date: 2002-05-09
Filing date: 2003-03-19
Publication date: 2005-10-13
Also published as: BR0310010A

Abstract

本発明は、式ＩＩＩの置換ピラゾリル誘導体、それを含んでなる組成物、中間体、置換ピラゾリル誘導体を作製する方法、並びに、癌、炎症、及び関節炎のような炎症関連障害を治療する方法に関する。

Description

本発明は、概ね抗炎症医薬剤の分野にあり、特に置換ピラゾリル誘導体、それを含む組成物、そして癌、炎症、及び関節炎等の炎症関連障害を治療する方法に関する。

本出願は、Ｕ．Ｓ．Ｃ．３５編１１９条の下で、２００２年５月９日出願の米国仮出願第６０／３７９，０９０号、及び、２００２年９月１９日出願のＰＣＴ／ＵＳ０２／２９７７４号の優先権を主張し、そのいずれも、本明細書に記載されるかのようにそのまま本明細書に援用される。

背景技術
本発明の背景についての以下の記載は、本発明の理解に役立つために提供するものであるが、本発明に先立って存在するか又は記載されたことを容認するものではない。

ＮＦ−κＢは、好炎症性サイトカイン、接着分子、増殖因子、酵素、及び受容体を含む多くの初期誘導遺伝子の転写を調節することによって免疫系の活性化やストレス応答において主要な役割を担う遍在的な転写因子である（Ghosh S., May, M. J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Cliem. 274, 27339-27342）。遺伝子発現の特異性は、ＬＰＳを含む細菌産物のような多種多様な外部刺激と、サイトカイン類、最も重要には腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）及びインターロイキン−β（ＩＬ１β）とによって細胞レベルで決定される。他の転写因子との相乗的な相互作用により、多数の機能的に関連した遺伝子を協調的に誘導する大きな潜在力を維持しながらも、さらなる特異性を実現することができる。ＮＦ−κＢは、Ｒｅｌタンパク質ファミリーのホモ及びヘテロ二量体より構成され、阻害タンパク質のＩκＢファミリーのメンバーによって細胞質中に不活性型で隔離されている（Ghosh S., May, M. J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immnol. 16, 115-260; Zandi, E.,and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342）。ＩκＢは、ＮＦ−κＢに対する核局在化シグナルをマスクして、核への転座（translocation）、そして応答遺伝子のプロモーター領域へのＤＮＡ結合を妨げる。ＮＦ−κＢを活性化するアゴニストで細胞を刺激すると、一連の生化学シグナルをもたらし、最終的には、ＩκＢのリン酸化、ユビキチン化、及び分解をもたらし、それによりＮＦ−κＢを核転座のために放出する（Ghosh S.,May, M. J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16,115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342）。最近、ＩκＢをリン酸化してそれによりその分解を始動させる、２つのＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ１又はＩＫＫαとＩＫＫ２又はＩＫＫβ）がクローニングされ、いくつかの研究室によりキャラクタライズされた（Ghosh S., May, M.J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342）。触媒サブユニットのＩＫＫ１及びＩＫＫ２は、構造的に、そして酵素としても似ていて、ＩＫＫシグナルソーム（ｓｉｇｎａｌｓｏｍｅ）と呼ばれる大きなタンパク複合体においてヘテロ二量体として存在する（Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. and Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91,243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866-869）。第三のタンパク質、ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ，ＩＫＫＡＰ１）は、ＩＫＫの活性化とキナーゼ活性に必要な調節アダプタータンパク質である（Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C., Whiteside, S. T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H. E., Kay, R. J., and Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf, D. M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennet, B. L., Young, D. B., Li, J. W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M and Manning, A. M. (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538）。ＩＫＫ１とＩＫＫ２は、ほとんどのヒト成体組織において、そして異なる発生段階のマウス胚において同時発現される（Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. and Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866-869; Hu, M. C. T., and Wang, Y. (1998) Gene 222, 31-40）．このキナーゼ複合体は、多様なアゴニスト（ＴＮＦα及びＩＬ１βのようなサイトカイン、ＬＰＳのような微生物の産物、及びＴＡＸのようなウイルスタンパク質、並びにホルボールエステル、酸化剤、及びセリン／チロシンホスファターゼが含まれる）により刺激されるいくつかのシグナル伝達経路におけるＮＦ−κＢの活性化において必須の共通分母を代表するらしい（Ghosh S., May, M. J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342）。

ＩＫＫ１（ＩＫＫαとも呼ばれる、Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. and Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866）は、ＩκＢキナーゼ活性の標準的な生化学の精製によって、ＴＮＦα刺激ＨｅＬａＳ３細胞より、そして酵母ツーハイブリッドスクリーニングにおけるＭＡＰ３Ｋ、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）とのその相互作用によって、同時にクローニングされた。ＩＫＫ１は、それまでにクローニングされたセリンースレオニンキナーゼ、ＣＨＵＫと同一であった（Connelly, M. and Marcu, K. (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41, 537-549）。ＩＫＫ１（ＩＫＫαとも呼ばれる）は、８５ｋＤａ、７４５アミノ酸のタンパク質であり、Ｎ末端セリン／スレオニンキナーゼ触媒ドメイン、ロイシンジッパー様両親媒性ヘリックス、及びＣ末端ヘリックス−ループ−ヘリックスドメインを含有する。ＩＫＫ２（ＩＫＫβとも呼ばれる）も、ＴＮＦα刺激ＨｅＬａＳ３細胞よりＩＫＫ１と同時精製する標準的な生化学の精製によって、並びに、ＩＫＫ１との配列相同性があるＥＳＴクローンより公知のデータベースで同定されることによってクローニングされた（Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866-869）。ＩＫＫ２は、８７ｋＤａ、７５６アミノ酸のタンパク質であり、Ｃ末端での１１アミノ酸の延長部分の付加を除けば、ＩＫＫ１と同じ全体のトポロジーがある。ＩＫＫ１とＩＫＫ２は、全体で５２％同一で、キナーゼドメインには６５％の同一性、Ｃ末端のタンパク相互作用ドメインには４４％の同一性がある。哺乳動物の一過性発現解析を使用して、in vitro 翻訳実験により、そしてバキュロウイルス系での同時発現により入手されるデータから、ＩＫＫ１とＩＫＫ２がそのロイシンジッパーモチーフを介してヘテロ二量体として優先的に会合することが明らかになった。これらの系ではホモ二量体も記載されてきたが、哺乳動物細胞におけるこのキナーゼの生理型はヘテロ二量体であると考えられている（Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Li, J., Peet, G. W., Pullen, S. S., Schembri-King, J., Warren, T. C., Marcu, K. B., Kehry, M. R., Barton, R. and Jakes, S. (1998) J. Biol. Chem. 273, 30736-30741）。最後に、ＮＥＭＯ（ＩＫＫγとも呼ばれる）は、ロイシンジッパーを含む３つのα−ヘリックス領域を含有し、ＩＫＫ２と優先的に相互作用し、おそらくは他のタンパク質をシグナルソーム複合体へ持ち込むことによって、ヘテロ二量体キナーゼ複合体の活性化に必要とされる（Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C., Whiteside, S. T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H. E., Kay, R. J., and Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf, D. M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennet, B. L., Young, D. B., Li, J. W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M and Manning, A. M. (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538）。

ＩＫＫ１及びＩＫＫ２のキナーゼ活性は、リン酸化により調節され、二量化にはインタクトなロイシンジッパー（ＬＺ）と、並びにインタクトなヘリックス−ループ−ヘリックス（ＨＬＨ）ドメインを必要とし、これは、ＩＫＫタンパク質の残り部分とトランスで（in trans）発現されるときでも、キナーゼ活性に対して正の調節効果を発揮することができる（Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. and Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313）。いずれのＩＫＫサブユニットも、Ｎ末端の近くに基本的な(canonical)ＭＡＰＫＫ活性化ループモチーフを含有し、これはＮＩＫ及びＭＥＫＫ１のようなＭＡＰ３Ｋによる、リン酸化とキナーゼ活性の活性化の標的となるが、これら２つの上流キナーゼによる生理学的な調節についてはさらなるキャラクタリゼーションが待たれる（Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342; Karin, M., and Delhase, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 9067-9069）。最後に、ＩＫＫ２のＣ末端におけるセリンのリン酸化は、ＩＫＫ活性の減少をもたらすので、それは、細胞をアゴニストで刺激した後で見られる一過性のキナーゼ活性の原因であると仮定されている（Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313）。

ＩＫＫ２は、ＩκＢα又はＩκＢβを基質として使用するとき、ＩＫＫ１に比べてより強力なキナーゼ活性を明示する（Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313）。ＭＡＰＫＫ活性化ループ内のホスホアクセプターセリン残基の突然変異は、ＩＫＫ２キナーゼ活性を改変させる；セリンからグルタミン酸への置換が構成的に活性なキナーゼをもたらすのに対し、セリンからアラニンへの置換は、減少したキナーゼ活性をもたらす。ＩＫＫ１における同様のアラニン突然変異は、ＴＮＦα又はＩＬ１βへ応答するＩＫＫ全体活性の減少した刺激をもたらさない（Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313）。ＩＫＫ２がＩＫＫ複合体内の優勢なキナーゼ活性であることは、ＩＫＫ１又はＩＫＫ２を欠損したマウス由来の線維芽細胞の解析によってさらに裏付けられる。ＩＫＫ１を欠く線維芽細胞は、サイトカインへ応答する完全なＩＫＫ活性を保持して、ＮＦ−κＢを活性化することができた。対照的に、ＩＫＫ２を欠く線維芽細胞は、サイトカインで刺激されたときにＩＫＫ活性を示さず、ＮＦ−κＢを活性化することもない。さらに、それぞれのＩＫＫノックアウトの表現型は、皮膚及び骨格の欠損をもたらすＩＫＫ１欠落でユニークであるが、ＩＫＫ２ノックアウトは、肝細胞アポトーシスにより胚性致死である（Li, Q., Antwerp, D. V., Mercurio, F., Lee, K., and Verma, I. M. (1999) Science 284, 321-325; Takeda, K., Tekeuchi, O., Tsujimura, T., Itami, S., Adachi, O., Kawai, T., Sanjo, H., Yoshikawa, K., Terada, N, and Akira, S. (1999) Science 284, 313-316; Hu, Y., B aud, V., Delhase, M., Zhang, P., Deerinck, T., Ellisman, M., Johnson, R., and Karin, M. (1999) Science 284, 315-320; Li, Q., Lu, Q., Hwang, J. Y., Buscher, D., Lee, K., Izpisua-Belmonte, J. C., and Verma, I. M. (1999) Gene and Development 13, 1322-1328; Tanaka, M., Fuentes, M. E., Yamaguchi, K., Durnin, M. H., Dalrymple, S. A., Hardy, K. L., and Goeddel, D. V. (1999) Immunity 10, 421-429）。

ＩＬ−６及びＩＬ−８のようなサイトカイン、ＩＣＡＭ及びＶＣＡＭのような細胞接着分子、及び誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）を含む、多数の好炎症性メディエーターの調節発現においてＮＦ−κＢが重要な役割を担うことはよく知られている。こうしたメディエーターは、炎症の部位での白血球の動員において重要な役割を担うことが知られていて、そしてｉＮＯＳの場合は、ある種の炎症性及び自己免疫疾患において臓器破壊をもたらす場合がある。炎症障害におけるＮＦ−κＢの重要性は、喘息を含む気道炎症の研究によってさらに裏付けられ、気道炎症ではＮＦ−κＢが活性化されていることが示された。これらの障害を特徴づける増加したサイトカイン産生と白血球浸潤の根底には、この活性化があるのかもしれない。さらに、吸入ステロイドは気道の過敏応答性を低下させて、喘息患者の気道における炎症応答を抑制することが知られている。グルココルチコイドのＮＦ−κＢ阻害に関する最近の知見に照らせば、これらの効果は、ＮＦ−κＢの阻害を介して仲介されると推察してよいかもしれない。炎症障害におけるＮＦ−κＢの役割についてのさらなる証拠は、リウマチ様滑膜の研究に由来する。ＮＦ−κＢは、通常は、不活性な細胞質複合体として存在するが、最近の免疫組織化学的研究により、リウマチ様滑膜を含んでなる細胞においては、ＮＦ−κＢが核に存在し、活性であることが示された。さらに、ＮＦ−κＢは、ヒト滑膜細胞において、ＴＮＦ−αの刺激に応答して活性化されることが示された。こうした分布は、この組織を特徴づける増加したサイトカイン及びオイコサノイド産生の根底にある機序であるかもしれない。Roshak, A. K., et al., J. Biol. Chem., 271, 31496-31501 (1996) を参照のこと。

ＮＦ−κＢ／Ｒｅｌ及びＩκＢタンパク質はまた、新生物の形質転換において重要な役割を担う可能性がある。ファミリーメンバーは、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再配列（rearrangement）、又は転座により、in vitro 及び in vivo の細胞形質転換に関連している（Gilmore TD, Trends Genet 7: 318-322, 1991; Gillmore TD, Oncogene 18: 6925-6937, 1999; Rayet B. et al., Oncogene 18: 6938-6947, 1991）。さらに、これらのタンパク質をコードする遺伝子の再配置及び／又は増幅がある種のヒトリンパ様腫瘍の２０〜２５％で認められる。さらに、アポトーシス、細胞周期の進行、浸潤、及び転移の調節におけるＮＦ−κＢの役割についても報告されていて（Bours V. et al., Biochemical Pharmacology 60: 1085-1090, 2000）、細胞増殖の制御におけるこの転写因子の役割を裏付けている。ＮＦ−κＢの阻害は、アポトーシスの増加を介したＴＮＦ及び癌療法を亢進させることが示された（Wang C-Y et al., Science 274: 784-787, 1996; Wang C-Y et al., Nat Med 5: 412-417, 1999）。また、ヒトＴ細胞白血病１型ウイルス（ＨＴＬＶ１）被感染細胞（活性化ＣＤ４^＋Ｔリンパ球の攻撃的な悪性の病原体）では、ＩＫＫα及びＩＫＫβが構成的に発現されていることが示されたが、通常は一過性のやり方で機能する（ChuZ-L et al., J of Biological Chemistry 273: 15891-15894, 1998）。ＨＴＬＶ１トランスフォーミング及びトランス活性化タンパク質（Ｔａｘ）は、ＭＥＫＫ１と結合してＩＫＫβの活性を高め、ＩκＢα中のセリン残基のリン酸化を亢進して、それがその分解をもたらすことが示された。

ピラゾールは、炎症の治療における使用について記載されてきた。Matsuo et al への米国特許第５，１３４，１４２号は、１，５−ジアリールピラゾールと、特に、１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−トリフルオロメチルピラゾールを、抗炎症活性を有するものとして記載する。

R. Hamilton への米国特許第．３，９４０，４１８号は、三環系４，５−ジヒドロベンズ［ｇ］インダゾールを抗炎症剤として記載する。さらに、R. Hamilton［J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)］は、三環系４，５−ジヒドロベンズ［ｇ］インダゾールを抗炎症剤として記載する。米国特許第．５，１３４，１５５号は、ピラゾールとフェニル基を架橋する飽和環を有する縮合三環系ピラゾールをＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として記載する。１９９２年５月２５日公開のヨーロッパ公開公報ＥＰ４７７，０４９は、［４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−イル］アミドを、抗精神活性を有するものとして記載する。１９８９年１２月２７日公開のヨーロッパ公開公報ＥＰ３４７，７７３は、［４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−イル］プロパンアミドを免疫刺激薬として記載する。M. Hashem et al［J. Med. Chem., 19, 229 (1976)］は、ピラゾールとフェニル基を架橋する飽和環を有する縮合三環系ピラゾールを、抗生物質として記載する。

ある種の置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドは、文献において合成中間体として記載されてきた。特に、４−［５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、血糖低下活性を有する可能性のある化合物の中間体としてピラゾリン化合物より製造された［R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)］。４−［５−［２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、ピラゾリン化合物より製造されて、血糖低下活性を潜在的に有するものとして記載された［H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)］。同様に、４−［４−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが製造された［H. Mokhtar et al, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991）］。

ピラゾール誘導体、特に１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸では、植物毒性が記載されている［M. Cocco et al, Il. Famaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)］。

スチリルピラゾールエステルの抗糖尿病薬への使用が記載されている［H. Mokhtar et al, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)］。スチリルピラゾールカルボン酸の抗糖尿病薬への使用が記載されている［R. Solimanetal, Phannazie, 33, 184-5 (1978)］。４−［３，４，５−三置換−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、そして特に１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のスルホニル尿素抗糖尿病剤の中間体としての使用が記載されている［R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)］。一連の４−［３−置換メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、そしてより具体的には、４−［３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、抗糖尿病剤の中間体として製造された［H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981)］。さらに、１−（４−［アミノスルホニル］フェニル）−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸が、上記の４−［３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物より製造された［R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)］。

ＷＯ００／２７８２２は、三環系ピラゾール誘導体を開示し、ＷＯ００／５９９０１は、ジヒドロインデノピラゾールを開示し、ＷＯ９９／１７７６９は、インデノ［１，２−ｃ］−，ナフト［１，２−ｃ］−及びベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール誘導体を開示し、ＵＳ５，１９６，４４５は、慢性関節リウマチの治療に有用なヘテロアリール−３−オキソ−プロパンニトリル誘導体を開示し、ＷＯ９７／１０２１０は、三環系ピロリジン誘導体をカルシウムチャネルアンタゴニストとして開示し、ＷＯ９５／１５３１５は、ジフェニルピラゾール化合物を開示し、ＷＯ９５／１５３１７は、トリフェニルピラゾール化合物を開示し、ＷＯ９５／１５３１８は、三置換ピラゾール化合物を開示し、そしてＷＯ９６／０９２９３は、ベンズ［ｇ］インダゾリル誘導体を開示する。

ＷＯ９５／１５３１６は、置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド誘導体を開示し、ＷＯ０１／３２６６３は、ピラゾールカルボン酸三環系誘導体をＣＢ_１カンナビノイド受容体阻害剤として開示する。

発明の詳細な説明
式Ｉ：

［式中：
Ａは、（ＣＨ_２）_ｍであり、ここでそれぞれのＣＨ_２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されてよく；
ｍは、１〜４であり、
Ｂは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環（heterocyclic）であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^１２で随意に置換され；
Ｘは、Ｎ及びＣからなる群より選択され；
ＹとＺは、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ^３、Ｓ、及びＯからなる群より選択され；
Ｒ^１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７、及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７からなる群より選択され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ^５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７で随意に置換され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく；
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＲ^６、ＮＨＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｈ及びハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｌとＲ^２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群より選択される０〜３のヘテロ原子を随意に含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Ｒ^ｌで随意に置換され；
Ｒ^３は、置換又は未置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ^７、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^６、及びＣＨ_２ＮＨＣＯＲ^６からなる群より選択され；
Ｒ^４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ^１３、ＳＲ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^８’、ＮＨＲ^９、ＮＨＣＯＲ^９、ＮＲ^９ＣＯＲ^９、ＮＨＣＯ（ＯＲ^９）、ＮＲ^９ＣＯ（ＯＲ^９）、ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１０’、ＮＲ^６ＣＯＮ（Ｒ^１０）Ｒ^１０’、ＣＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮ（Ｒ^８）Ｒ^８’からなる群より選択され、ここでＲ^８とＲ^８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ^６より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく、ここでＲ^１０とＲ^１０は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ^６より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ^９で随意に置換され；Ｒ^５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル（heterocyclicalkyl）、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ^１４、Ｎ（Ｒ^１４）Ｒ^１４’、及びグリコールからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^６は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^７は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^８は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^８’は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び、複素環(アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで随意に置換される)からなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^１０は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^１０’は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され；Ｒ^１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ^１４、Ｎ（Ｒ^１４）Ｒ^１４’、及びグリコールからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^１４は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^１４’は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択される］により定義される化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩は、癌、炎症、及び炎症関連障害を治療するのに有用である。

別のクラスの化合物は、
式ＩＩ：

［式中：
Ａは、（ＣＨ_２）_ｍであり、ここでそれぞれのＣＨ_２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されてよく；
ｍは、１〜４であり、
Ｂは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^１２で随意に置換され；
Ｒ^１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７、及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７からなる群より選択され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ^５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７で随意に置換され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく；
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＲ^６、ＮＨＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｈ及びハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｌとＲ^２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群より選択される０〜３のヘテロ原子を随意に含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Ｒ^ｌで随意に置換され；
Ｒ^３は、置換又は未置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ^７、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^６、及びＣＨ_２ＮＨＣＯＲ^６からなる群より選択され；
Ｒ^４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、ＯＲ^１３、ＳＲ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^８’、ＮＨＲ^９、ＮＨＣＯＲ^９、ＮＲ^９ＣＯＲ^９、ＮＨＣＯ（ＯＲ^９）、ＮＲ^９ＣＯ（ＯＲ^９）、ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）Ｒ^１０’、ＮＲ^６ＣＯＮ（Ｒ^１０）Ｒ^１０’、ＣＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮ（Ｒ^８）Ｒ^８’からなる群より選択され、ここでＲ^８とＲ^８’は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ^６より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく、ここでＲ^１０とＲ^１０は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、Ｎ、及びＮＲ^６より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、Ｒ^９で随意に置換され；Ｒ^５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ^１４、Ｎ（Ｒ^１４）Ｒ^１４’、及びグリコールからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^６は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^７は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^８は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^８’は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び、複素環(アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで随意に置換される)からなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^１０は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^１０’は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びＣＯＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され；Ｒ^１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ^１４、Ｎ（Ｒ^１４）Ｒ^１４’、及びグリコールからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^１４は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^１４’は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択される］により定義されるか、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩である。

別のクラスの化合物は、式ＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^１２で随意に置換され；
Ｗは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり；
Ｒ^１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７、及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７からなる群より選択され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ^５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７で随意に置換され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく；
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＲ^６、ＮＨＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｈ及びハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｌとＲ^２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群より選択される０〜３のヘテロ原子を随意に含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Ｒ^ｌで随意に置換され；
Ｒ^５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ^１４、Ｎ（Ｒ^１４）Ｒ^１４’、及びグリコールからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^６は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^７は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］により定義されるか、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩である。

定義
本発明には、本発明の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体及びプロドラッグの使用が含まれる。プロドラッグは、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩによる活性の親薬物を in vivo で放出する共有結合化合物である。本発明の化合物にキラル中心や別の型の異性体中心が存在する場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む、そうした異性体のあらゆる型が本明細書に含まれると企図される。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として使用してもよく、エナンチオマーリッチ混合物として使用してもよく、ラセミ混合物を既知の技術を使用して分離し、個別のエナンチオマーを単独に使用してもよい。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内にある。化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性型で存在し得る場合、それぞれの互変異性型は、平衡状態で存在しても、一方の型が優勢に存在しても、本発明内に含まれると考えられる。

式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩ、又はそのサブ式におけるどの置換基のどの出現時の意味も、特に断らなければ、他の出現時のその意味や他の置換基の意味から独立している。
用語「アルキル」は、単独で、又は「ハロアルキル」及び「アルキルスルホニル」のような他の用語の内部で使用され、それには、１〜約２０の炭素原子、又は好ましくは、１〜約１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基が含まれる。より好ましいアルキル基は、１〜約１０の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいのは、１〜約５の炭素原子を有する低級アルキル基である。そうした基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、等が含まれる。用語「ヒドリド」は、単一の炭素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド基は、例えば、酸素原子へ付いてヒドロキシル基を形成する場合もあり、２つのヒドリド基は、炭素原子へ付いてメチレン（−ＣＨ_２−）基を形成する場合もある。用語「ハロ」は、フッ素、塩素、及び臭素又はヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。用語「ハロアルキル」には、アルキル炭素原子の１以上が上記に定義されるハロで置換された基が含まれる。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、１例として、ブロモ、クロロ、又はフルオロ原子をその基内に有する場合がある。ジハロ基は、２以上の同じハロ原子か又は異なるハロ基の組合せを有する場合があり、ポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２以上か、又は異なるハロ基の組合せを有する場合がある。用語「ヒドロキシアルキル」には、そのどれか１つが１以上のヒドロキシル基で置換され得る１〜約１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基が含まれる。用語「アルコキシ」及び「アルコキシアルキル」には、メトキシ基のように、１〜約１０の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖又は分岐鎖のオキシ含有基が含まれる。用語「アルコキシアルキル」には、アルキル基へ付いてモノアルコキシアルキル及びジアルコキシ基を生じる２以上のアルコキシを有するアルキル基も含まれる。「アルコキシ」又は「アルコキシアルキル」基は、フルオロ、クロロ、又はブロモのような１以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルコキシアルキル」基を提供する場合がある。「アルコキシ」基の例には、メトキシ、ブトキシ、及びトリフルオロメトキシが含まれる。用語「アリール」は、単独で、又は組み合わせて、１，２、又は３の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここでそうした環は、側鎖状に（in a pendent manner）一緒に付いても、縮合してもよい。用語「アリール」には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルのような芳香族基が含まれる。用語「複素環式」には、ヘテロ原子を含有する飽和、一部飽和、及び不飽和の環状基が含まれ、ここでヘテロ原子は、窒素、イオウ、及び酸素より選択される場合がある。飽和複素環式基の例には、ピロリジル及びモルホリニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、不飽和複素環式基が含まれる。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和複素環式基の例には、チエニル、ピロリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、及びテトラゾリルが含まれる。この用語には、複素環式基がアリール基と縮合した基も含まれる。そうした縮合した二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が含まれる。用語「複素環式アルキル」には、複素環へ付いたアルキルが含まれる。用語「スルホニル」は、単独でも、又はアルキルスルホニルのように他の用語へ連結して使用されても、それぞれ二価の基：−ＳＯ_２−を意味する。「アルキルスルホニル」には、スルホニル基へ付いたアルキル基が含まれ、ここでアルキルは、上記に定義される通りである。用語「アリールスルホニル」には、アリール基で置換されたスルホニル基が含まれる。用語「スルファミル」又は「スルホンアミジル」は、単独でも、又は「Ｎ−アルキルスルファミル」、「Ｎ−アリールスルファミル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」のような用語とともに使用されても、アミン基で置換されて、スルホンアミド（−ＳＯ_２−ＮＨ_２）を形成するスルホニル基を意味する。用語「Ｎ−アルキルスルファミル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル」は、１のアルキル基、シクロアルキル環、又は２つのアルキル基でそれぞれ置換されたスルファミル基を意味する。用語「Ｎ−アリールスルファミル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」は、１のアリール基、１のアルキルと１のアリール基でそれぞれ置換されたスルファミル基を意味する。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独でも、又は「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに使用されても、−ＣＯ_２Ｈを意味する。用語「カルボキシアルキル」には、上記に定義したカルボキシ基がアルキル基へ付いている基が含まれる。用語「カルボニル」は、単独でも、又は「アルキルカルボニル」のように他の用語とともに使用されても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。用語「アルキルカルボニル」には、カルボニル基がアルキル基で置換された基が含まれる。「アルキルカルボニル」基の例は、ＣＨ_３−（Ｃ＝Ｏ）−である。用語「アルキルカルボニルアルキル」は、「アルキルカルボニル」基で置換されたアルキル基を意味する。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基へ付いた、上記に定義されるアルコキシ基を含有する基を意味する。このような「アルコキシカルボニル」基の例には、（ＣＨ_３）_３ＣＯ−（＝Ｏ）−と−（Ｏ＝）Ｃ−ＯＣＨ_３が含まれる。用語「アルコキシカルボニルアルキル」には、上記に定義される「アルコキシカルボニル」がアルキル基で置換された基が含まれる。このような「アルコキシカルボニルアルキル」基の例には、（ＣＨ_３）_３ＣＯＣ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ_２）_２Ｃ−と−（ＣＨ_２）_２（Ｏ＝）ＣＯＣＨ_３が含まれる。用語「アミド」には、それ自身で、又は「アミドアルキル」、「Ｎ−モノアルキルアミド」、「Ｎ−モノアリールアミド」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」のように他の用語とともに使用されるとき、アミノ基で置換されたカルボニル基が含まれる。用語「Ｎ−アルキルアミド」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」は、１のアルキル基と２のアルキル基でそれぞれ置換されたアミド基を意味する。用語「Ｎ−モノアリールアミド」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」は、１のアリール基と、１つのアルキルと１つのアリール基でそれぞれ置換されたアミド基を意味する。用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」には、ヒドロキシル基とアルキル基で置換されたアミド基が含まれる。用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」には、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド基で置換されたアルキル基が含まれる。用語「アミドアルキル」には、アミド基で置換されたアルキル基が含まれる。用語「アミノアルキル」には、アミノ基で置換されたアルキル基が含まれる。用語「アルキルアミノアルキル」には、アルキル基で置換された窒素原子を有するアミノアルキル基が含まれる。用語「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２基を意味する。用語「シアノアミジノ」は、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２基を意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」には、ピリジルメチル及びチエニルメチルのような複素環置換アルキル基が含まれる。用語「アラルキル」には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、及びジフェネチルのようなアリール置換アルキル基が含まれる。用語、ベンジル及びフェニルメチルは、相互交換可能である。用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような、３〜１０の炭素原子を有する基が含まれる。用語「シクロアルケニル」には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルのような、３〜１０の炭素原子を有する不飽和基が含まれる。用語「アルキルチオ」には、２価イオウ原子へ付いた、１〜１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基が含まれる。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ、（ＣＨ_３−Ｓ−）である。用語「アルキルスルフィニル」には、２価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子へ付いた、１〜１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基が含まれる。用語「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」は、１のアルキル基と２のアルキル基でそれぞれ置換されたアミノ基を意味する。用語「アシル」は、単独でも、又は「アシルアミノ」のような基の内部で使用されても、有機酸からヒドロキシルの除去後の残基により提供される基を意味する。用語「アシルアミノ」には、アシル基で置換されたアミノ基が含まれる。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）である。

式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物は、炎症の被検者における治療に、そして疼痛及び頭痛の治療における鎮痛薬のように、又は発熱の治療用の解熱剤のように、他の炎症関連障害の治療に有用であるが、これらに限定されない。例えば、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物は、限定されないが、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節炎、全身性エリトマトーデス、及び若年性関節炎を含む関節炎を治療するのに有用であろう。式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩのそうした化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液嚢炎、並びに、乾癬、湿疹、熱傷、及び皮膚炎のような皮膚関連病態の治療に有用であろう。式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸管症候群、及び潰瘍性大腸炎のような胃腸の病態の治療と結直腸癌の予防に有用であろう。式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物は、脈管炎のような血管系疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成貧血、ホジキン病、硬化症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後に起こる腫脹、心筋虚血、等のような疾患における炎症を治療するのに有用であろう。本発明の化合物は、疼痛にも使用してよい。本化合物は、有害な副作用が有意に少ないという追加の利点がある、関節炎の治療用のような抗炎症剤として有用である。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、癌を治療する薬剤として、又は抗癌剤として有用である。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、好アポトーシス（proapotosis）、抗アポトーシス、抗細胞周期進行性、抗浸潤性、抗増殖性、抗血管新生性、及び抗転移性である場合がある。癌は、結腸、卵巣、乳房、前立腺、胃の癌、Ｂ細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫であり得る。より具体的には、本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平細胞癌を含む皮膚癌といった癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血系腫瘍；急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血系腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む、中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺卵胞癌及びカポシ肉腫を含む他の腫瘍を含む多様な癌の治療に有用であるが、これらに限定されない。細胞増殖の調節におけるＰＫの重要な役割により、上記の化合物はまた、例えば、良性前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、ポリプ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム動脈硬化症に関連した血管平滑細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄のような多様な細胞増殖障害の治療に有用である。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、抗ウイルス剤として使用することができる。本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。本発明の化合物は、ＩＫＫ１及び／又はＩＫＫ２、ＩＫＫα／ＩＫＫβへテロ二量体、ＴＢＫ又はＩＫＫｉの阻害剤として有用である。本発明の化合物はまた、例えば、様々なアイソフォームのプロテインＣキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂ１、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋのような他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用であり、故に、他のプロテインキナーゼに関連した疾患の治療に有効であるかもしれない。本発明には、好ましくは、ＩＫＫ１よりもＩＫＫ２を選択的に阻害する化合物が含まれる。好ましくは、本化合物は、１μＭ未満のＩＫＫ２ＩＣ_５０を有し、少なくとも５０、そしてより好ましくは少なくとも１００のＩＫＫ１阻害に対するＩＫＫ２阻害の選択比を有する。さらにより好ましくは、本化合物は、１０μＭより大きい、そしてより好ましくは１００μＭより大きいＩＫＫ１ＩＣ_５０を有する。式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物はまた、血管新生関連性の心臓血管系、眼科系、及び骨粗鬆症の障害を治療するために使用してよい。本発明の化合物は、スポーツ損傷のような膝損傷の治療にも使用してよい。

有効成分を原料化学品として単独に投与することは可能であるが、それを医薬製剤として提示することが好ましい。本発明は、本発明の化合物の治療有効量を少なくとも１つの製剤的に許容される担体、アジュバント、又は希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物を含む。本発明はまた、炎症又は炎症関連障害を被検者において治療する方法を含み、該方法は、そのような炎症又は障害を有する被検者へ本発明の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる。その製剤的に許容される塩も、本発明の化合物のファミリーに含まれる。用語「製剤的に許容される塩」には、アルカリ金属塩を形成するために、そして遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩が含まれる。塩の性質は、それが製剤的に許容されるならば、さして重要ではない。本発明の化合物の好適な製剤的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸より調製することができる。そうした無機酸の例は、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、環脂肪族、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、スルホン酸といった有機酸のクラスより選択してよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸である。本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛よりつくられる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）及びプロカインよりつくられる有機塩が含まれる。これらの塩は、いずれも、例えば、本発明の化合物と適切な酸又は塩基を反応させることによって、本発明の対応化合物より慣用の手段によって製造することができる。

本発明にまた含まれるのは、本発明の１以上の化合物を１以上の無毒で製剤的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント及び／又は賦形剤（本明細書では、まとめて「担体」材料と呼ぶ）と、そして所望されるならば、他の有効成分と一緒に含んでなる医薬組成物である。従って、本発明の化合物は、医薬品の製造において使用することができる。本明細書において上記のように調製される本発明の化合物の医薬組成物は、非経口投与用の溶液剤又は凍結乾燥散剤として製剤化してよい。散剤は、好適な希釈剤又は他の製剤的に許容される担体の添加によって使用前に復元することができる。液体製剤は、緩衝化された、等張の水溶液であってよい。本発明の化合物は、どの好適な経路でも、好ましくはそうした経路に適用される医薬組成物の形態で、そして企図される治療に有効な用量で投与することができる。本化合物及び組成物は、例えば、血管内、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、髄内、経口、又は局所に投与することができる。経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、又は液剤の形態であり得る。有効成分は、組成物として注射によって投与してもよく、ここでは、例えば、通常の等張生理食塩水溶液、標準５％デキストロース水溶液、又は緩衝化酢酸ナトリウム又はアンモニウム溶液を好適な担体として使用してよい。こうした製剤は非経口投与に特に適しているが、経口投与に使用しても、目盛り付き用量吸入器や通気用ネブライザーに含めてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、又はクエン酸ナトリウムのような賦形剤を加えることが望ましい場合がある。本医薬組成物は、好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与量単位の形態で作製される。そうした投与量単位の例は、錠剤又はカプセル剤である。投与される治療上活性な化合物の量と本発明の化合物及び／又は組成物で病態を治療するための投与量方式は、被検者の年齢、性別、及び医学的状態、疾患の重症度、投与の経路及び頻度、そして利用する特別な化合物を含む多様な要因に依存するので、大きく変動する場合がある。医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲で、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲で、そして最も好ましくは約１と１００ｍｇの間の有効成分を含有し得る。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１と約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、そして最も好ましくは、約１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の１日用量が適切であり得る。１日用量は、１日あたり１〜４回の用量で投与することができる。治療目的のために、本発明の化合物を、通常、指定された投与経路に適切な１以上のアジュバントと組み合わせる。経口投与するならば、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと本化合物を混合してから、簡便な投与用に錠剤化又は被包化してよい。こうしたカプセル剤又は錠剤は、持続放出材料（モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）単独又はワックスと一緒にした持続性放出材料中の活性化合物の分散物において提供され得るような制御放出製剤を含有してよい。非経口投与用の製剤は、水性又は非水性の等張で無菌の注射溶液剤又は懸濁液剤の形態であり得る。これらの溶液剤及び懸濁液剤は、経口投与用の製剤への使用について言及した１以上の担体又は希釈剤を有する無菌の粉末又は顆粒より調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々な緩衝液に溶かすことができる。本医薬調製物は、錠剤形では、必要なときに、粉砕、混合、造粒、及び圧縮；又は、硬ゼラチンカプセル剤形では、粉砕、混合、及び充填を伴う、慣用の製剤技術に従って作製される。液体の担体を使用するとき、調製物は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、又は、水性又は非水性の懸濁液剤の形態となる。こうした液体製剤は、経口で投与しても、軟ゼラチンカプセル剤へ充填してもよい。直腸投与では、本発明の化合物をココア脂、グリセリン、ゼラチン又はポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせて、坐剤へ成形してもよい。

本発明の方法には、本発明の化合物の局所投与が含まれる。局所投与は、非全身性の投与を意味し、本発明の化合物を表皮、頬腔へ外側より塗布すること、そのような化合物を耳、目、及び鼻へ点滴注入することが含まれ、ここで本化合物は、さほど血流に入らない。全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内の投与を意味する。局所投与での治療又は予防効果に必要とされる本発明の化合物（以下、有効成分と呼ぶ）の量は、当然ながら、選択する化合物、治療される状態の本質及び重症度、並びに治療を受ける動物に応じて変動し、最終的には、医師の判断による。

本発明の局所製剤は、獣医学的使用とヒトへの医学的使用のいずれでも、有効成分を１以上の許容される担体と一緒に含むので、他の治療成分も随意に含む。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味において「許容され」なければならない。局所投与に適した製剤には、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤又はペースト剤のような、治療が必要とされる部位への皮膚を介した浸透に適した液体又は半液体の調製物（preparation）と、眼、耳、又は鼻への投与に適した滴剤が含まれる。有効成分は、局所投与では、製剤の０．０１〜５．０重量％を含む場合がある。

本発明による滴剤は、無菌の水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤を含む場合があり、殺菌剤及び／又は殺真菌剤、及び／又は他の好適な保存剤の好適な水溶液(そして好ましくは界面活性剤が含まれる)に有効成分を溶かすことによって調製することができる。次いで、生じた溶液を濾過により澄明にし、好適な容器へ移してよく、次いでこれを密封して、オートクレーブ処理によるか、又は９０〜１００℃で半時間維持して滅菌する。あるいは、この溶液剤は、濾過により滅菌して、無菌技術により容器へ移してもよい。滴剤中の封入に適した殺菌剤及び殺真菌剤の例は、フェニル水銀の硝酸塩又は酢酸塩（０．００２１％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液剤の調製に適した溶媒には、グリセロール、希釈アルコール、及びプロピレングリコールが含まれる。

本発明によるローション剤には、皮膚又は眼への塗布に適したものが含まれる。眼ローション剤は、殺菌剤を随意に含有する無菌水溶液を含む場合があり、滴剤の調製に似た方法によって調製してよい。皮膚への塗布用のローション剤又はリニメント剤には、アルコール又はアセトンのような乾燥を速めて皮膚を冷やす薬剤、及び／又はグリセロールのような湿潤剤、ヒマシ油又は落花生油のようなオイルも含めてよい。本発明によるクリーム剤、軟膏剤、又はペースト剤は、有効成分の外部塗布用の半固形製剤である。それらは、微細型又は粉末型の有効成分を、単独で、又は水性若しくは非水性の流体中の溶液又は懸濁液の状態で、好適な機械の助けにより、グリース又は非グリース基剤と混合することによって作製することができる。基剤は、プロピレングリコール又はマクロゴールのようなアルコールと一緒に、固型、軟、又は流動パラフィンのような炭化水素、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸、粘滑剤；ヘントウ油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油又はオリーブ油のような天然起源のオイル；羊毛脂又はその誘導体、又はステアリン酸若しくはオレイン酸のような脂肪酸を含む場合がある。本製剤は、ソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニオン性、カチオン性、又は非イオン性の界面活性剤といった、どの好適な界面活性剤を取り込んでもよい。天然ゴムのような懸濁剤、セルロース誘導体、又は珪酸シリカといった無機材料、ラノリンのような他の成分も含めてよい。他のアジュバントや投与の形式は、製剤技術の分野において十分に広く知られている。本発明を特定の態様に関して記載したとしても、これらの態様の詳細は、（本発明を）限定するものと解釈してはならない。

一般的な合成法
本発明において使用する出発材料は、市販されているか、又は当該技術分野の技術者によく知られた定法によって製造され、「有機合成法総覧（Compendium of Organic Synthetic Methods）、第Ｉ〜ＶＩ巻」（出版元：ワイリー・インターサイエンス）のような標準的な参考書に見出すことができる。

本発明の化合物は、以下のスキームＩ〜ＸＩの手順に従って合成することができて、ここでＲ^１〜Ｒ^１４の置換基は、さらに注記する以外は、上記の式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩに定義される通りである。

スキームＩ：

合成スキームＩは、本発明の抗炎症性ピラゾールを製造するために使用する手順を例示する。（１）のような１，３−ジカルボニル化合物、又はこの１，３−ジケトンと平衡状態にある示したエノール型を、温かいメタノール又はエタノール又は酢酸において、置換した塩酸ヒドラジン（２）と反応させて、縮合反応を介してピラゾール（３）を得る。Ａ＝−ＣＨ_２ＣＨ_２−であるとき、適切な溶媒中において、又は溶媒なしで、ＤＤＱ、Ｐｄ又はＰｔ担持カーボンのような酸化剤をシクロオクタジエンや他のＨ_２アクセプター、又はイオウとともに使用することによって、この中央の環を芳香族化してＡ＝−ＣＨ＝ＣＨ−を提供することができる。

スキームＩＩ：

合成スキームＩＩは、置換ジケトン（１）の製造の手順を例示する。はじめに、適切に置換したケトン（４）（１−インダノン、１−テトラロン、及び１−ベンゾスベロンが含まれるが、これらに限定されない）をナトリウムメトキシド、リチウムビストリメチルシリルアミド、又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基で処理し、続いて、メタノール、ジメチルエーテル又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒においてシュウ酸ジメチル若しくはジエチルのような好適なアシル化剤との縮合により、スキーム１に例示したような抗炎症性ピラゾールへの変換に適している１，３−ジカルボニル化合物（１）を得る。あるいは、ジカルボニル化合物（１）は、市販の環式ケトン（４）より直接製造することができる。

スキームＩＩＩ：

合成スキームＩＩＩは、置換１−テトラロンの製造に使用する３工程の手順を例示する。工程１において、適切な置換ベンゼン（５）をコハク酸無水物と塩化アルミニウムのような触媒とともに対応の４−フェニル−４−ケトブタン酸誘導体（６）へ縮合させる。工程２において、接触水素化又はＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ型の還元を使用して、４−フェニル−４−ケトブタン酸（６）のケト基を還元して、それにより４−フェニルブタン酸（７）を得る。さらに、ケトン還元は、金属アマルガムを使用して行ってよい。工程３において、４−フェニルブタン酸をトリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸の混合物で処理して分子内フリーデル−クラフツアシル化を行って、選択されるテトラロン（８）を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化は、ポリリン酸、硫酸、又は塩化アルミニウムのような他の強酸で行ってよい。

スキームＩＶ：

合成スキームＩＶは、１−テトラロン（８）への代替の合成経路について記載する。工程１において、適切に置換した安息香酸エステル（９）へＴＨＦ又はジエチルエーテルのような好適な溶媒中での臭化アリルマグネシウムを付加することにより、１−フェニル−ブト−３−エン−１−オン（１０）を得る。工程２において、この１−フェニル−ブト−３−エン−１−オン（１０）を、塩化アルミニウムのような触媒を使用するフリーデル−クラフツアルキル化条件下で環化して（但し、Ｒ^４は環活性化置換基である）、１−テトラロン（８）を得ることができる。

スキームＶ：

スキームＶは、１−テトラロンの置換テトラロンへの直接の修飾を記載する。市販の１−テトラロンを、Ｅ^＋により表される、臭素、亜硝酸アンモニウム、又はビニルシランのような様々な親電子試薬で触媒を伴うか又は伴わずに処理して、ブロモ、ニトロ、又はビニル基を含有する置換テトラロン（８）を直接生成することができる。このようなテトラロン（８）をさらに修飾して所望の置換パターンを得ることができる。混合物は、クロマトグラフィー技術を使用して、容易に分離することができる。

スキームＶＩ：

スキームＶＩはスキームＶの代替法であり、ここでは、適切に置換したデカリンを親電子付加に処して、置換デカリン（１１）を生成する。置換デカリンは、置換ベンゼンのフリーデル−クラフツアルキル化によって製造してもよい。次いで、ＫＭｎＯ_４又はＳｅＯ_２のような酸化剤を使用して、置換デカリン（１１）をテトラロン（８）へ酸化することができる。

スキームＶＩＩ：

スキームＶＩＩは、さらに修飾し得る様々な官能基を含有する類似体への既存テトラロンの修飾について記載する。例では、ヒドロキシテトラロン（Ｒ_４＝ＯＨである８ａ）を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理によりトリフレート（８ｂ）へ変換することができる。次いで、トリフレート（８ｂ）をメタノールの存在下にＰｄ（ＯＡｃ）_２、適切なホスフィン、及びＣＯで処理して、カルボキシメチル基を含有するテトラロン（１２）を生成することができる。トリフレートは、追加の官能基を導入するために、様々なパラジウムカップリング反応において使用することができる。

スキームＶＩＩＩ：

合成スキームＶＩＩＩは、置換１−インダノン（１６）の製造に使用する３工程の手順を例示する。工程１において、適切な置換ベンズアルデヒド（１３）を酢酸メチルとトリエチルアミンのような触媒とともに対応のケイ皮酸メチル誘導体（１４）へ縮合させる。さらに、以下の工程では、市販のケイ皮酸エステルを使用してよい。工程２において、接触水素化を使用してケイ皮酸エステル（１４）のオレフィン基を還元して、このエステルをＮａＯＨのような塩基で加水分解することにより３−フェニルプロパン酸（１５）を得る。工程３において、３−フェニルプロパン酸をトリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸の混合物で処理して分子内フリーデル−クラフツアシル化を行って、選択される１−インダノン（１６）を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化は、硫酸又は塩化アルミニウムのような他の強酸で行ってよい。

スキームＩＸ：

合成スキームＩＸは、置換１−インダノン（１６）の製造の２工程経路を例示する。市販の安息香酸メチル（９）や他のアルキルエステルをビニルリチウム試薬で処理して、フェニルビニルケトン（１７）を得ることができる。あるいは、このエステルの代わりにジメチルアミド又はＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキサミドを使用してよい。また、ビニルリチウム試薬の代わりには、臭化ビニルマグネシウムのような他のビニル金属を使用してよい。生じたフェニルビニルケトンは、塩化アルミニウムのようなフリーデル−クラフツアルキル化触媒を使用して環化することができる。

スキームＸ：

合成スキームＸは、置換１−ベンゾスベロン（２０）の製造に使用する３工程の手順を例示する。工程１において、適切な置換ベンゼン（５）をグルタル酸無水物と塩化アルミニウムのような触媒とともに対応の５−フェニル−５−ケトペンタン酸誘導体（１８）へ縮合させる。工程２において、接触水素化又はＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ型の還元を使用して、５−フェニル−５−ケトペンタン酸（１８）のケト基を還元し、それにより５−フェニルペンタン酸（１９）を得る。さらに、ケトン還元は、金属アマルガムを使用して行ってよい。工程３において、５−フェニルペンタン酸をトリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸の混合物で処理して分子内フリーデル−クラフツアシル化を行って、選択されるベンゾスベロン（２０）を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化は、ポリリン酸、Ｈ_２ＳＯ_４、又はＡｌＣｌ_３のような他の強酸で行ってよい。あるいは、５−フェニル−５−ケトペンタン酸（１８）は、グルタル酸と、フェニルリチウム又は、適切に置換されて反応条件に適合したフェニルグリニャール試薬より製造することができる。

スキームＸＩ：

スキームＸＩは、フェノールがＮ位にあるピラゾールの合成を記載する。工程１において、３又は４−ベンジルオキシフェニルヒドラジンを酢酸中で（７−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）酢酸エチルとともに還流させて、ピラゾールを得た。次いで、エタノール中で塩化スズ（ＩＩ）を使用することによってニトロ基をアミンへ還元した。以下の工程において、加圧管において高温で液体アンモニアと反応させることによって、エステルのアミドへの変換を達成した。生じた化合物をＤＭＦ中の酸及びＨＡＴＵ又はピリジン中の酸塩化物のいずれかと反応させて、所望のアミドを得ることができる。ＴＦＡと室温で撹拌することによって、ベンジル基を脱保護した。

本開示に引用するすべての刊行物、特許、及び特許出願の全内容は、各個別の公表物、特許、又は特許出願を具体的にかつ個別に指定して引用して援用するように、本明細書に引用して援用される。先述の発明を理解の明確化のために例示と実施例によりやや詳細に記載したが、本発明の教示に照らして、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく変更及び修飾をなし得ることが当業者には容易に明らかであろう。以下の実施例は例示の目的のためにのみ提供され、上記に広義で記載した、本発明の範囲を限定することを企図しない。

実施例
実施例１
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：

エーテル（１００ｍＬ）中の７−ニトロ−１−テトラロン（４．６ｇ，０．０２４モル）及びシュウ酸エチル（３．５ｍＬ，０．０２６モル）へリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，２６ｍＬ）を滴下した。このスラリーを一晩撹拌し、濾過して、生成物、６．２ｇ（収率８７％）をオリーブグリーンの固形物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 8.45 (d, 1H); 8.05 (d の d, 1H); 7.42 (d, 1H); 4.08 (q, 2H); 2.82-2.72 (m, 2H); 2.51-2.43 (m, 2H);1.21 (t, 3H)。

工程２：
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル

工程１の材料（６．２ｇ，０．０２１モル）と４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（５．１ｇ，０．０２３モル）をメタノール（１００ｍＬ）中で一晩撹拌した。この濃厚なスラリーへ濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、内容物を蒸気浴で１時間加熱した。内容物を冷やし、濾過して、オフホワイトの固形物、６．９ｇを得た。ＮＭＲとＬＣ／ＭＳ解析は、この固形物が２つの成分、所望のピラゾールと水和ピラゾールを含有することを示した。この固形物へＴＦＡ（６０ｍＬ）とＴＦＡＡ（２０ｍＬ）を加え、蒸気浴で１時間加熱した。内容物を真空で濃縮すると、生成物、６．４ｇ（収率６９％）が固形物として残った。ＦＡＢＨＲＭＳｍ／ｚ４４３．１０２０（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_６Ｓの理論値：４４３．１０２５）。¹H NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 8.10 (d の d, 1H); 8.03 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 4.33 (q, 2H); 3.20-2.95 (m, 4H);1.33 (t, 3H)。

元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_６Ｓの計算値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，４．１０；Ｎ，１２．６６．実測値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，４．００；Ｎ，１２．５２。
工程３：
工程２の材料（７１８ｍｇ，０．００１６モル）、濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）を止栓フラスコにおいて７２時間撹拌した。内容物を濾過して、明琥珀色の固形物（６０６ｍｇ）を得た。この固形物をアセトニトリルより再結晶させて、生成物、４５０ｍｇ（収率６８％）を明琥珀色の固形物として得た。

ＦＡＢＨＲＭＳｍ／ｚ４１４．０９０２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_５Ｓの理論値：４１４．０８７２）。¹H NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 8.15-7.95 (m, 3H); 7.83 (d, 2H); 7.80-7.40 (m, 6H); 3.20-2.95 (m, 4H)。

元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，３．６６；Ｎ，１６．９４．実測値：Ｃ，５２．０４；Ｈ，３．６４；Ｎ，１６．６１。
実施例２
８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

本化合物は、実施例１と同様に、収率７０％で製造した。ＦＡＢＨＲＭＳｍ／ｚ３８４．１１３６（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_３Ｓの理論値：３８４．１１３０）。¹H NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 7.95 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.53 (br s, 1H); 7.43 (br s, 1H); 7.32 (br s, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.44 (d の d, 1H) ; 6.03 (s, 1H); 4.81 (s, 2H); 2.93-2.65 (m, 4H)。

元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，４．４７；Ｎ，１８．２７．実測値：Ｃ，５６．３１；Ｈ，４．４２；Ｎ，１８．３１。
実施例３
８−（アセチルアミノ）−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の実施例２の材料（１．０ｇ，０．００２６モル）へＤＭＦ（５ｍＬ）中の無水酢酸（０．２８３ｍＬ，０．００３モル）及びピリジン（０．２４３ｍＬ，０．００３モル）の混合物を滴下した。内容物を一晩撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、濾過して、所望のもの、１．０ｇ（収率９０％）を白い固形物として得た。ＦＡＢＨＲＭＳｍ／ｚ４２６．１２３５（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_４Ｓの理論値：４２６．１２３６）。¹H NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 9.80 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.48 (s, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 2.90 (s, 4H); 1.92 (s, 3H)。

元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ（１Ｈ_２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１５．７９．実測値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，４．９７；Ｎ，１５．７７。
実施例４
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−｛［（メチルチオ）ペルオキシ］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例２の材料（１．２ｇ，０．００３モル）とトリエチルアミン（０．２７８ｍＬ，０．００３５モル）へＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．２７８ｍＬ，０．００３５モル）を０℃で滴下した。内容物を一晩撹拌すると、ゆっくり室温へ達した。内容物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、生成物、５２４ｍｇ（収率３７％）をオフホワイトの固形物として得た。ＦＡＢＨＲＭＳｍ／ｚ４６２．０９１７（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_５Ｓ_２の理論値：４６２．０９０６）。¹H NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 9.60 (s, 1H); 7.98 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.50 (s, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.02 (s, 1H); 6.75 (s, 1H); 2.93 (s, 4H); 2.75 (s, 3H)。

元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ_２の計算値：Ｃ，４９．４５；Ｈ，４．１５；Ｎ，１５．１７．実測値：Ｃ，４９．１９；Ｈ，３．７７；Ｎ，１５．５３。
実施例５〜４０
スルホンアミド／アミド／尿素ライブラリーの合成
スキームＸＩＩ

スルホンアミド、アミド、及び尿素は、Ｂｏｈｄａｎ反応ブロックを使用することによって、ライブラリーフォーマットで合成した。出発材料は、実施例２の生成物：（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３カルボキサミド）と適切な塩化スルホニル、塩化アシル、及びイソシアネートである。本ライブラリーは、３５の反応により構成された。

一般的な手順は以下の通りである：１ｍＬピリジン中の４８ｍｇの実施例２の生成物（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）をそれぞれの反応容器に入れてから、１．２当量の塩化スルホニルを加え、この混合物を一晩振り混ぜた。次いで、３ｍＬの塩化メチレンと３００ｍｇの樹脂ＰＳ−トリスアミンを加えてから、一晩振り混ぜた。濾過と２ｍＬのメタノールで２回の洗浄の後に、濾液を合わせ、溶媒を蒸発させた。残渣を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶かし、ＭＳ−ＴｓＯＨ樹脂（４５０ｍｇ）を加え、４８時間振り混ぜた。濾過と２ｍＬＤＭＦでの洗浄の後で、合わせた濾液をＬＣ−ＭＳ及びＬＣにより解析した。次いで、この濾液をＳｐｅｅｄＶａｃで蒸発させ、残渣を２ｍＬのＨ_２Ｏ／ｔＢｕＯＨに懸濁させ、２日間凍結乾燥させた。すべての化合物を固体の形態で入手し、化合物の大部分は約９０％の純度を有した。表１は、スルホンアミドライブラリーからの化合物の置換、化合物同定、並びにＩＫＫへテロ二量体アッセイ値を示す。実施例５〜４０の化合物の構造は、質量分析法及び／又はＮＭＲ解析により確定した。

実施例４１〜４５の化合物の合成：
スキームＸＩＩＩ：

実施例４１
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（ベンジルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド：

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例２（８−アミノ−Ｉ−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の生成物（７６ｍｇ，０．２０ミリモル）、酢酸（０．３ｍＬ）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１３ｍｇ，１．００ミリモル）の混合物へベンズアルデヒド（６４ｍｇ，０．６０ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃとともにシリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルで摩砕して、１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（ベンジルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（６６ｍｇ，７０％）を黄色い固形物として得た。その構造を^１ＨＮＭＲとＭＳ（４７４，Ｍ＋１）により確定した。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ，計算値Ｃ：６３．４１，Ｈ：４．９０，Ｎ：１４．７９；実測値Ｃ：６３．１１，Ｈ：４．７０，Ｎ：１３．５４。

実施例４２
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−メチルベンジル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−メチルベンジル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（３２ｍｇ，６５％）は、実施例２（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の生成物（３８．３ｍｇ，０．１０ミリモル）とｐ−トルアルデヒド（３６ｍｇ，０．３０ミリモル）より出発して、実施例４１と同じ手順によって合成した。その構造を^１ＨＮＭＲとＭＳ（４８８，Ｍ＋１）により確定した。Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ，計算値Ｃ：６４．０５，Ｈ：５．１７，Ｎ：１４．３６；実測値Ｃ：６３．７８，Ｈ：４．９９，Ｎ：１４．１２。

実施例４３
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物（３６ｍｇ，７１％）は、実施例２（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の生成物（３８．３ｍｇ，０．１０ミリモル）とｐ−アニスアルデヒド（３８ｍｇ，０．３０ミリモル）より出発して、実施例４１と同じ手順によって合成した。その構造を^１ＨＮＭＲとＭＳ（５０４，Ｍ＋１）により確定した。Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４Ｓ（Ｅｔ_２Ｏ）_０．６の計算値Ｃ：６２．２４，Ｈ：５．７０，Ｎ：１２．７８；実測値Ｃ：６１．６８，Ｈ：５．４３，Ｎ：１２．５４。

実施例４４
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（４−クロロベンジル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物（３７ｍｇ，７４％）は、実施例２（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の生成物（３８．３ｍｇ，０．１０ミリモル）とｐ−クロロベンズアルデヒド（４２ｍｇ，０．３０ミリモル）より出発して、実施例４１と同じ手順によって合成した。その構造を^１ＨＮＭＲとＭＳ（５０８，Ｍ＋１）により確定した。Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_３ＳＣｌの計算値Ｃ：５９．１１，Ｈ：４．３７，Ｎ：１３．７９；実測値Ｃ：５８．７８，Ｈ：４．２５Ｎ：１３．１８。

実施例４５
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−（イソブチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物（２７ｍｇ，６１％）は、実施例２（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の生成物（３８．３ｍｇ，０．１０ミリモル）とイソプロピルアルデヒド（２２ｍｇ，０．３０ミリモル）より出発して、実施例４１と同じ手順によって合成した。その構造を^１ＨＮＭＲとＭＳ（４４０，Ｍ＋１）により確定した。Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ．Ｈ_２Ｏ．（Ｅｔ_２Ｏ）_０．２の計算値Ｃ：５７．９７，Ｈ：６．１９，Ｎ：１４．８３；実測値Ｃ：５７．６３，Ｈ：５．７６Ｎ：１４．０４。

実施例４６及び４７の化合物の合成法
スキームＸＩＶ：

実施例４６
８−アミノ−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の生成物（３８ｍｇ，０．１０ミリモル）の撹拌ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＡｒ下に室温で鉱油中の水素化ナトリウム（６０％，８ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えた。２時間後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のヨードメタン（２８．４ｍｇ，０．２０ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃとともにシリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルで摩砕して、８−アミノ−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２９ｍｇ，７０％）を黄色い固形物として得た。その構造を^１ＨＮＭＲとＭＳ（４１２，Ｍ＋１）により確定した。Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３Ｓ．（Ｈ_２Ｏ）_０．３．（Ｅｔ_２Ｏ）_０．３の計算値Ｃ：５７．９９，Ｈ：５．６５，Ｎ：１５．９５；実測値Ｃ：５７．３１，Ｈ：５．１８，Ｎ：１５．２６。

実施例４７

８−アミノ−１−｛４−［（ジアリルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
表題化合物は、ヨードメタンを臭化アリル（２４．２ｍｇ，０．２０ミリモル）に置き換えること以外は、実施例４６に使用するのと同じ手順によって合成した。表題化合物（２８ｍｇ，６１％）は、黄色い固形物である。その構造を^１ＨＮＭＲとＭＳ（４６４，Ｍ＋１）により確定した。Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ，計算値Ｃ：６２．１８，Ｈ：５．４４，Ｎ：１５．１１；実測値Ｃ：６１．７６，Ｈ：５．１０，Ｎ：１４．７７。

実施例４８及び４９の合成
スキームＸＶ：

実施例４８
８−（Ｌ−アラニルアミノ）−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２）（１５３ｍｇ，０．４０ミリモル）の撹拌ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液へＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（９０ｍｇ，０．４８ミリモル）、ＥＤＣ（８８ｍｇ，０．４６ミリモル）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ，０．４４ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＤＭＦを減圧で除去し、生じた残渣を分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、ベージュ色の粉末（８３ｍｇ，３８％）を得た。次いで、この粉末をジオキサン／水（２ｍＬ，１：１）に溶かし、５ＭＨＣｌ（１ｍＬ）を室温で加えた。３時間撹拌した後で、溶媒を減圧で除去して、油状の残渣を得た。この残渣を最少量のメタノールに溶かし、エーテルを加えた。生じた沈殿を濾過して、表題化合物（６６ｍｇ，９０％）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.33 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 7.24-8.15 (7H, m)；Ｍ＋１＝４５６，元素分析：ＭｅＯＨ（１）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１）を含有するＣ_２１Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_４ＳＣｌの計算値：Ｃ，４５．４４；Ｈ，４．８３；Ｎ，１３．８２．実測値Ｃ，４５．３７；Ｈ，４．８３；Ｎ，１３．６０。

実施例４９
８−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２）（１５６ｍｇ，０．４０ミリモル）の撹拌ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液へＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン（８１ｍｇ，０．４３ミリモル）、ＥＤＣ（８５ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ，０．４３ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＤＭＦを減圧で除去し、生じた残渣を分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、ベージュ色の粉末（１２２ｍｇ，５６％）を得た。次いで、この粉末をジオキサン／水（２ｍＬ，１：１）に溶かし、５ＭＨＣｌ（１ｍＬ）を室温で加えた。３時間撹拌した後で、溶媒を減圧で除去して、表題化合物（９２ｍｇ，８７％）を明橙色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.35 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.80-2.94 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 7.13-8.14 (7H, m)；Ｍ＋１＝４５６。

実施例５０
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ３−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

８−アミノ−１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例４６）（１．５２ｇ，３．７０ミリモル）の撹拌ピリジン（２５ｍＬ）溶液へ室温で２−クロロ安息香酸クロリド（９７０ｍｇ，５．５５ミリモル）を加えた。１４時間後、トリスアミン（１ｇ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとともにシリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（９００ｍｇ，１．６３ミリモル、４４％）を黄色い固形物として得た。その構造を^１ＨＮＭＲとＭＳ（５５１，Ｍ＋１）により確定した。Ｃ_２７Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ，計算値Ｃ：５８．９６，Ｈ：４．４０，Ｎ：１２．７３；実測値Ｃ：５８．６６，Ｈ：４．６５，Ｎ：１２．５８。

実施例５１〜９１
スルホンアミド／アミド／尿素ライブラリーの合成
実施例５１〜９１のスルホンアミド、アミド、及び尿素は、実施例５〜４０に記載のライブラリーフォーマットにおいて合成した。出発材料は、実施例４（８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の生成物と適切な塩化スルホニル、塩化アシル、及びイソシアネートである。表１は、ライブラリーからの化合物についての、化合物同定、化合物、ＩＫＫ樹脂アッセイ値、式量、並びに質量分析法の特性決定を示す。

表１

実施例９２〜１２５
表２に示す実施例９２〜１２５は、スキームＩに似た以下の合成手順を使用して合成した。ここで、Ｒ^９は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。

スキームＸＶ：

実施例９２
８−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩

工程１：

１００ｍｌの酢酸中の（１７．２ミリモルの）ジケトエステルと（１７．２ミリモルの）４−（メチルスルホニル）−フェニルヒドラジンの混合物を撹拌しながら３時間還流させてから、冷やした。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕して茶褐色の固形物を得て、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。この構造を^１ＨＮＭＲにより裏付けた。

工程２：

工程１の表題生成物の酢酸溶液を室温で５ｐｓｉの水素気体の雰囲気下に５％パラジウム担持カーボンで処理した。この反応をＬＣ−ＭＳにより追跡した。この変換が完了したとき、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色がかったオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。

工程３：
８−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩

工程２の表題生成物を無水エタノールに溶かしてから、ほぼ等量の液体アンモニアを加えた。生じた混合物を圧力容器に密封してから、１００℃で一晩撹拌した。冷やした後で、この混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノールに取り、酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでクロマトグラフ処理して、表題化合物をオイルとして得た。これは、静置すると結晶化した。

表２

実施例１２６
８−｛［２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
実施例１２６は、以下のスキームを使用して合成した。

スキームＸＶＩ：

２５ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（０．９ｇ，０．００３５モル）、実施例９２の表題化合物（０．００２４モル）、並びに１ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの混合物へＨＡＴＵ（１．３ｇ，０．００３５モル）を１分量で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して、生成物（収率８９％）を薄白い固形物として得た；融点：１９４〜１９５℃；¹H NMR (DMSO + TFA-d, 400 MHz) δ : 10.29 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (s,1H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz,1H), 7.41 (s,1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.0 Hz,1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.86 (m, 2-H)。実施例１２６の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表２に示す。

表３に示す実施例１２７〜１５８は、以下の合成スキームによって合成した。ここで、Ｒ^９は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。

スキームＸＶＩＩ：

実施例１２７
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸
１１５ｍＬのＴＨＦ中の５．０ｇ（１１．３ミリモル）の実施例９２（１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル）へ１１５ｍＬの１ＮＮａＯＨを加え、この混合物を室温で一晩撹拌し続けた。この溶液を２ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、４．９７ｇ（１００％）の黄色い固形物を得た：¹H NMR (d₆-DMSO) 3.00 (m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.31 (s, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.07 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H)；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１４（Ｍ＋１）。

実施例１２８
樹脂１及び１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
市販のＲｉｎｋアミド樹脂（１０ｇ，ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ＃０１−６４−００１３，１００〜２００メッシュ、０．６１ミリモル／ｇ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で連続的に洗浄した。この樹脂を濾過し、ＤＭＦ中５０％ピペリジンで１５分間、２回処理し、引き続き、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及び無水ＤＭＦでそれぞれ３回洗浄した。この樹脂へ３５ｍＬの無水ＤＭＦ中の４．６５ｇの実施例１２７、１．５２ｇのＨＯＢｔ、及び１．７５ｍＬのＤＩＣを加えた。室温で３時間後、試薬を濾過により除去し、樹脂をＤＭＦ、メタノール、及びＤＣＭでそれぞれ３回洗浄した。この樹脂を次の工程に直接使用した。少量（ほぼ１００ｍｇ）の樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＴＦＡで３０分間の処理により切断した。この樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回洗浄し、採取した濾液を真空で濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物を明黄色の固形物として得た：¹H NMR (CDCl₃) 9.03 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１３（Ｍ＋１，１００）。

実施例１２９
樹脂２及び８−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
樹脂２（６．０ミリモル）へ湿ＤＭＦ中５０ｍＬの２ＭＳｎＣｌ_２−２Ｈ_２Ｏを加えた。この混合物を一晩激しく撹拌した後で、試薬を濾過により除去し、この樹脂をＤＭＦ、ＴＨＦ、及びＤＣＭでそれぞれ３回洗浄した。樹脂を濾過し、乾燥させて、１０．９６ｇの樹脂２を得た。この樹脂の９２．１ｍｇ分量をＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＴＦＡで２回処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、樹脂ローディングを表題化合物の直接切断ＮＭＲにより定量した：０．４６ｍｅｑ／ｇの樹脂ローディング；¹H NMR (CDCl₃/TFA) 3.14 (brs, 4H), 3.31 (s, 3H), 6.78 (d, 1H, 2.0 Hz), 7.33 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.83 (d, 2H), 8.16 (d, 2H)；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８３（Ｍ＋１，１００）。

樹脂３
樹脂２（０．４５ミリモル／ｇ，０．２００ｇ，９０μモル）を無水ＮＭＰで３回洗浄し、引き続き、０．５ｍＬの無水ＮＭＰ中０．４５ミリモルのカルボン酸：Ｒ^９ＣＯＯＨ、０．５ｍＬの無水ＮＭＰ中０．４５ミリモルのＰｙＢｒｏｐ、及び０．９ミリモルのＤＩＥＡで処理した。この樹脂をＮ_２下に室温で２時間振り混ぜた。引き続き、試薬を濾過により除去し、上記と同じやり方で、樹脂を適切なカルボン酸、ＰｙＢｒｏｐ、及びＤＩＥＡで再処理した。反応容器を室温で一晩激しく撹拌した後で、試薬を濾過により除去し、樹脂をＮＭＰ、ＤＭＦ、メタノール、及びＤＣＭでそれぞれ３回洗浄した。０．５ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭを加えて、混合物を１５分間激しく撹拌することによって、生成物を樹脂より切断した。濾液を採取し、樹脂を追加のＴＦＡ／ＤＣＭで１５分間再処理した。この樹脂をＤＣＭで２回洗浄し、濾液を合わせ、真空で濃縮して、最終生成物を得た。

実施例１３０
８−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
樹脂３より記載の方法を使用して、生成物を明黄色の固形物として収率５７％で得た：¹H NMR (CDCl₃/CD₃OD) 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m,1H)．¹³C NMR (CDCl₃/CD₃OD) : 165.0, 144.2, 142.9, 140.4, 137.1, 133.0, 129.3, 129.2, 126.4, 126.0, 123.3, 119.4, 114.8, 114.7, 60.7, 44.8, 40.6, 31.7, 29.6, 25.3, 22.8, 20.1, 18.1, 14.3．高分解能質量：Ｍ＋Ｈ^＋＝４６５．１５９１（観測値）、４６５．１６０８（理論値）。

実施例１３１
８−［（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
樹脂３より記載の方法を使用して、生成物を明黄色の固形物として収率６２％で得た：¹H NMR (CDCl₃). 8.14 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (m, 2H)．¹³C NMR (CDCl₃): 171.4, 164.4, 163.7, 151.7, 148.4, 144.3, 143.1, 140.8, 140.2, 136.4, 134.0, 129.6, 129.4, 126.7, 126.4, 126.1, 123.3, 122.4, 119.7, 115.3, 113.2, 113.0, 60.6, 45.0, 29.8, 21.3, 20.2．高分解能質量：Ｍ＋Ｈ^＋＝５８１．１２７７（観測値）、５８１．１２５６（理論値）。

実施例１３２〜１５８
実施例１３２〜１５８の化合物は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルを使用して、実施例１３０についてすでに記載したように製造し、表３に収載する。

実施例１５９
８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
スキームＸＶＩＩＩ：

０．３０ｇのアミノ樹脂２（ＤＣＭ中で２時間前処理し、乾燥ＮＭＰで洗浄した）へＰｙＢｒｏｐ（０．４２ｇ，０．９０ミリモル）、２−クロロ−５−メチルチオ安息香酸（１８２ｍｇ，０．９ミリモル）、ＤＩＥＡ（３１４μＬ，１．８ミリモル）、及び乾燥ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えた。この樹脂を２時間振り混ぜた。過剰の試薬を捨て、樹脂をＤＭＦ（ｘ３）、メタノール（ｘ３）、及びＤＣＭ（ｘ３）で洗浄し、１％トリイソプロピルシランを含有する２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（２ｘ１２分ｘ３ｍＬ）で処理した。この樹脂をＤＭＣ（２ｘ４ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗液を蒸発させて固形物とし、これをさらに１０ｍＬのＤＣＭに溶かした。生じた溶液へｍ−ＣＰＢＡ（４４０ｍｇ，純度７７％、１．９６ミリモル）を加えた。３時間後、この反応物を３０ｍＬの酢酸エチルで不活性化した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（ｘ３）と塩水（ｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。８：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物、３７ｍｇ（３４％）を明黄色の固形物として単離した：¹H NMR (CDCl₃/CD₃OD) 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.88 (m, 2H)．ＬＣ−ＭＳ：５９９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．高分解能質量：Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋＝６１６．１０７７（観測値），６１６．１０８６（理論値）。

実施例１６０
８−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
スキームＸＩＸ

アミノ樹脂３（０．４０２ミリモル／ｇ，０．０８０４ミリモル、０．２００ｇ）をＤＣＭ中で１時間前処理し、無水ＮＭＰを使用する洗浄を続けた。この樹脂へ５．０当量のＦｍｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨ（０．４０２ミリモル、１５２ｍｇ）を加え、続けてＰｙＢｒｏＰ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ，０．４０２ミリモル、１８７ｍｇ）を加えた。この混合物へ１０．０当量のＤＩＥＡ（０．８０４ミリモル、１４０μｌ）を加え、続けて無水ＮＭＰ（１ｍｌ）を加えた。反応容器に蓋をして、窒素下に２時間激しく撹拌した。試薬を濾過により除去し、樹脂を以下のように洗浄した：ＮＭＰ（ｘ３）、ＤＭＦ（ｘ３）、ＤＣＭ（ｘ３）、及び無水ＮＭＰ（ｘｌ）。上記のように樹脂を再処理し、窒素下に一晩激しく撹拌した。容器から水気を切り、以下のように洗浄した：ＮＭＰ（ｘ３）、ＤＭＦ（ｘ３）、ＭｅＯＨ（ｘ３）、ＤＣＭ（ｘ３）、及びＤＭＦ（ｘｌ）。５０：５０ピペリジン／ＤＭＦ（ｘ２，２ｍｌ）をそれぞれ４０分使用して、Ｆｍｏｃ基を脱保護した。樹脂を以下のように洗浄した：ＤＭＦ（ｘ３）、ＭｅＯＨ（ｘ３）、及びＤＣＭ（ｘ３）。樹脂をほぼ１時間空気乾燥させた。次いで、樹脂を、２０：８０ＴＦＡ／１％トリイソプロピルシラン含有ＤＣＭ（ｘ２，１ｍｌ，４５分）で処理した。濾液を採取し、樹脂をＤＣＭ（ｘ３，ｌｍｌ）で洗浄した。すべての洗液を採取し、窒素下に揮発物質を除去して、１７．２ｍｇの橙色の固形物を得た。ＭＳ^＋＋１（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_４Ｓ）：５２０（測定値）。

表３

実施例１６１〜２０６
表４に示す実施例１６１〜２０６は、スキームＩに似た以下の合成手順を使用して合成した。ここで、Ｒ^９は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２−クロロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１６１）の詳細な合成を以下に記載して、表４の化合物の例示とする。

スキームＸＸ

実施例１６１
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：

工程１の表題化合物は、T. Komatsu et al, Azneim.-Forsch. (1972) 22(12), 2099-104 に開示される方法によって製造した。
工程２：

１００ｍｌの酢酸中の５．００ｇ（１７．２ミリモル）のジケトエステルと３．２４ｇ（１７．２ミリモル）の工程１の表題生成物の混合物を、撹拌しながら３時間還流させてから、冷やした。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕して茶褐色の固形物を得て、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物、４．７９ｇを得た。この構造を^１ＨＮＭＲにより裏付けた。

工程３：

工程２の４．７９ｇの表題生成物の酢酸溶液を室温で５ｐｓｉの水素気体の雰囲気下に５％パラジウム担持カーボンで処理した。この反応をＬＣ−ＭＳにより追跡した。この変換が完了したとき、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色がかったオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。

工程４：
８−アミノ−１−（１，３−ベンジジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程３の表題生成物を無水エタノールに溶かしてから、ほぼ等量の液体アンモニアを加えた。生じた混合物を圧力容器に密封してから、１００℃で一晩撹拌した。冷やした後で、この混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノールに取り、酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでクロマトグラフ処理して、表題化合物、８９０ｍｇをオイルとして得た。これは、静置すると結晶化した。元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３・０．７５Ｈ_２Ｏ（ＭＷ３６１．８７）の計算値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，４．４６，Ｎ，１５．４８．実測値：Ｃ，６３．２４；Ｈ，４．７０，Ｎ，１４．５８。

工程５：

５０ｍｌのピリジン中の実施例４の表題生成物（３．６ｇ，０．０１モル）と２−クロロニコチニルクロリド（１．８ｇ，０．０１モル）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル及びメタノール（２０：１）の混合物で摩砕して、２．６ｇの表題化合物を明褐色の固形物として得た。母液を濃縮し、同じやり方で精製して、さらに０．６９ｇの生成物（収率６８％）を得た；融点：１６５−１６６℃。元素分析：Ｃ_２５Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，３．８５；１４．０９．実測値：Ｃ，６０．２７；Ｈ，３．５９；Ｎ，１４．１４。

表４

スキームＸＸＩ

実施例２０７
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

６ｍＬＥｔＯＨ中の実施例１６１の表題生成物（１．４ｇ，０．００２８モル）とメチルアミン（０．０１４モル）の混合物を密封管において１００℃まで４８時間加熱した。粗製の反応混合物に生じたオフホワイトの沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ及びＥｔ_２Ｏで洗浄して、１．０５ｇ（収率：７５％）の表題化合物を得た。融点：２７３〜２７５℃．¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.88-2.95 (m, 4H + 3H), 6.12 (s, 2H), 6.57-6.61 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 4.7 Hz), 6.95-6.98 (dd, 1H, J =, 8 Hz, 2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.82- 7.83 (m, 1H), 7.91-7.95 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 1.7 Hz), 8.18-8.20 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz), 10.02 (s, 1H)．Ｍ＋１＝４８３。

実施例２０８
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

４ｍＬのＥｔＯＨ中の実施例１６１の生成物（１ｇ，０．００２０モル）とエタノールアミン（０．６２６ｇ，０．０１０モル）より出発して、実施例２０７と同じ手順により表題化合物を合成して、０．４７５ｇ（収率：４６％）の表題化合物を得た。融点：２５０〜２５３℃．¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.86-2.93 (m, 4H), 3.43-3.47 (m, 2H), 3.53-3.54 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 6.56-6.59 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 4.8 Hz), 6.95-6.97 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.11 (d,1H, J = 2 Hz), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.89-7.91 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 1.5 Hz), 7.97-7.99 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.14-8.15 (dd, 1H, J = 4.7 Hz, 1.6 Hz), 10.02 (s,1H)．元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_５の計算値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，４．７２；Ｎ，１６．４０．実測値：Ｃ，６３．３８；Ｈ，４．７；Ｎ，１６．３４．Ｍ＋１＝５１３。

実施例２０９
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

１０ｍＬＥｔＯＨ中の実施例１６１の生成物（２ｇ，０．００４０モル）とｐ−メトキシベンジルアミン（２．８ｇ，０．０２０モル）より出発して、実施例２０７と同じ手順により表題化合物を合成して、１．９６ｇ（収率：６０％）の表題化合物を得た。融点：１８１〜１８２℃．¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.88-2.94 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.56 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.98 (s, 2H), 6.60-6.64 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 4.7 Hz), 6.88 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.96 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.23-7.35 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 10.06 (s, 1H)．元素分析：Ｃ_３３Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５の計算値：Ｃ，６７．３４；Ｈ，４．７９；Ｎ，１４．２８．実測値Ｃ，６７．０８；Ｈ，４．７８；Ｎ，１４．１９．Ｍ＋１＝５８９。

実施例２１０
８−｛［（２−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２０９の表題化合物（１．９６ｇ，０．００３３モル）を６ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、５ｍＬＴＦＡと室温で３６時間反応させた。この粗製の反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性にした。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の真空での除去の後で得られる残渣をＥｔＯＨで摩砕して、０．５０３ｇ（収率：３２％）の表題化合物を得た。融点：２６５〜２６７℃．¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.88-2.95 (m, 4H), 6.12 (s, 2H), 5.58-6.62 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 4.7 Hz), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.17 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.95-7.98 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, 1.7 Hz), 8.11-8.13 (dd, 1H, J = 4.7 Hz, 1.7 Hz), 9.99 (s, 1H)．Ｍ＋１＝４６９。

スキームＸＸＩＩ

実施例２１１
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

２９ｍＬのＤＭＦ中の実施例１６１の工程４の表題化合物（２ｇ，０．００５７４モル）の溶液へ２，５−ジクロロイソニコチン酸（１．６５ｇ，０．００８６モル）、ＨＡＴＵ（３．２７ｇ，０．００８６モル）、そして最後にＥｔ_３Ｎ（２．３２ｍＬ，０．０１６６モル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。実施例１６１の工程４の表題化合物の消失をＬＣ／ＭＳにおいてモニタリングすることによって、この反応の完了を確認した。この粗製の反応混合物を約１０ｍＬのＤＭＦへ濃縮した。このＤＭＦ残渣へ水を加えるとすぐに、白い固形物が生じた。この白い固形物を水中で２０分間摩砕して、濾過した。固形物を採取し、ＴＨＦに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の除去により茶褐色の固形物を得て、これを温ＣＨ_３ＣＮ（８０℃）において摩砕して、２．２ｇ（収率７３％）の表題化合物を得た。融点：２９２〜２９３℃．¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.90-2.92 (m, 4H), 6.09 (s, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)．Ｍ＋１＝５２３。

実施例２１２
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：
５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチン酸

E. Marzi, A. Bigi, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001, 1371-1376 の方法によって製造した２，５−ジクロロイソニコチン酸（１．６ｇ，０．００８３モル）とモルホリン（１０．９ｇ，０．１２５モル）を４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドにおいて８０℃で４日間加熱した。揮発物質を真空で除去し、生じた黄色い固形物を水とＥｔ_２Ｏの間に分画した。ＨＣｌの水溶液を使用して、水層をｐＨ＝１．５へ酸性化し、Ｅｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）で１回、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を真空で除去した。生じた黄色い固形物をＭｅＯＨより結晶させて、表題化合物、１．０７ｇ（収率：３４％）を得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 3.45 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.67 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 7.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 13.79 (s (ブロード), 1H). ¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO) :δ 45.6, 66.4, 107.3, 116.1, 141.3, 148.3, 158.5, 166.8．Ｍ＋１＝２４３。

工程２：
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の工程１からの表題材料（０．３５ｇ，０．００１４４モル）、実施例１６１の工程４の表題化合物（０．３３３ｇ，０．０００９６モル）、ＨＡＴＵ（０．５４ｇ，０．００１４２モル）及びＥｔ_３Ｎ（０．３９ｍＬ，０．００２７９モル）より出発して、実施例２１１と同じ手順により表題化合物を合成して、０．４８７ｇ（収率：８８％）の表題化合物を得た。融点：２６９〜２７１℃．¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.88-2.93 (m, 4H), 3.46 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.66 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 6.09 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.39-7.42 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7.5 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)．Ｍ＋１＝５７４。

実施例２１３
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（２９ｍＬ）中の５−クロロ−２−（メチル−チオ）ピリミジン−４−カルボン酸（１．７６ｇ，０．００８６１モル）、実施例１６１の工程４の表題化合物（２ｇ，０．００５７４モル）、ＨＡＴＵ（３．２７ｇ，０．００８５７モル）、及びＥｔ_３Ｎ（２．３２ｍＬ，０．０１６６モル）より出発して、実施例２１１と同じ手順により表題化合物を合成して、１．３ｇ（収率：４２％）の表題化合物を得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.52 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 6.94-6.97 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.38-7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 7.5 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)．Ｍ＋１＝５３６。

スキームＸＸＩＩＩ

実施例２１４
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２１１の表題化合物（１．２ｇ，０．００２３モル）とＮ−メチルピペラジン（４．６ｍＬ，０．０４６モル）の混合物を密封管において１００℃で２４時間加熱した。反応の完了をＨＰＬＣによりチェックした。揮発物質の真空での除去の後で、残渣を水とＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分画した。有機層を水でさらに１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この粗生成物の混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１２／１〜１０／２を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、０．６２ｇ（収率：４６％）の表題生成物を得た。融点：３０５〜３０７℃．¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.18 (s, 3H), 2.34-2.35 (d, 2H,J = 5 Hz), 2.89-2.91 (m, 4H), 3.49 (d, 2H, J = 5 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.91-7.03 (m, 3H), 7.1 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.24-7.3 (m, 3H), 7.38-7.41 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)．Ｍ＋１＝５８７。

実施例２１５
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の実施例２１１の表題化合物（１ｇ，０．００１８モル）とピペラジン（３ｇ，０．０３６モル）より出発して、実施例２１４と同じ手順により表題化合物を合成した。反応は、９５℃で２４時間行った。この反応混合物を冷却した後で、揮発物質を真空で除去した。残渣をＨ_２Ｏで、そして最終的にはＥｔＯＨで摩砕して、０．５７２ｇ（収率：５５％）の表題化合物を得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.71 (s, ブロード, 4H), 2.86-3.30 (m, 4H), 3.39 (s, ブロード, 4H), 6.07 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.93-6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.38-7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.74 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)．Ｍ＋１＝５７３。

実施例２１６
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２１１に使用するのと同じ手順により、１．６５３ｇの３，６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸（ＣＰ９２７４０，E. Marzi, A. Bigi, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001, 1371-1376 の方法によって製造した）と実施例１６１の工程４の表題化合物（２．０ｇ）より表題化合物を合成した。表題化合物（２．４ｇ，８０％）は、茶褐色の固形物である。融点：２６３〜２６５℃．その構造を^１ＨＮＭＲとＬＣ／ＭＳにより確定した：¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.82-3.01 (m, 4H), 6.11 (s, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.57 (s, 1H)．Ｃ_２５Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_４ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５２２（Ｍ＋１）。

実施例２１７
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：
３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸カリウム

３，６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．６０ｇ，３．１２５ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（７．２ｇ，７２ミリモル）より出発して、実施例２５０、工程１に使用する反応によって、３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸カリウムを合成した。この反応は、９５℃で３日間行った。揮発物質を真空で除去した。生じた残渣をＫ_２ＣＯ_３の飽和溶液とＣＨ_２ＣＨ_２で洗浄した。３層が生じた。中間を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧で除去して、０．８９ｇ（９６％）の３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸カリウムを得た。その構造を^１ＨＮＭＲとＬＣ／ＭＳにより確定した：¹H NMR (D₂0):δ 2.18 (s, 3H), 2.43 (s, ブロード, 4H), 3.37 (s, ブロード, 4H), 6.77 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 9 Hz)．Ｃ_１１Ｈ_１５ＣｌＮ_３Ｏ_２ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：ＴＦＡの存在下で２５６（Ｍ＋１）。

工程２：
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２６０に使用するのと同じ手順によって、工程１からのそのＫ塩の酸性化により入手する、０．３０ｇの３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸と実施例１６１の工程４の表題化合物（０．２１７ｇ）より表題化合物を合成した。表題化合物（０．２３ｇ，６１％）は、茶褐色の固形物である。融点：２６４〜２６６℃（分解）．その構造を^１ＨＮＭＲとＬＣ／ＭＳにより確定した：¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.70 (s, 3H), 2.72-4.30 (m, 12H), 6.02 (s, 2H), 6.92-7.12 (m, 4H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.32 (s, 1H)．Ｃ_３０Ｈ_２９ＣｌＮ_７Ｏ_４ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５８６（Ｍ＋１）。

実施例２１８
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝ピリジン２−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２６０に使用するのと同じ手順によって、実施例２６２の工程１の０．３６ｇの表題化合物と実施例１６１の工程４の表題化合物（０．３５ｇ）より表題化合物を合成した。表題化合物（０．５１ｇ，８６％）は、白い固形物である。その構造を^１ＨＮＭＲとＬＣ／ＭＳにより確定した：¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.18 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.40 (s, 1H)．Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５９１（Ｍ＋１）。

実施例２１９
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ＥｔＯＨを０．５ｍＬのＤＭＡに置き換えること以外は実施例２０７に使用するのと同じ手順によって、０．２７ｇのモルホリンと実施例２１６の表題化合物（０．５２２ｇ）より表題化合物を合成した。この反応は、８０℃で３６時間行った。分取用ＨＰＬＣにより単離した表題化合物（０．３０ｇ，５２％）は、白い固形物である。融点：２６０〜２６２℃（分解）．その構造を^１ＨＮＭＲとＬＣ／ＭＳにより確定した：¹H NMR (CDCl₃) δ 2.96 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 5.41 (s, 1H), 6.74-6.86 (m, 2H), 6.90-7.04 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.54-7.22 (m, 2H), 9.32 (s, 1H)．Ｃ_２９Ｈ_２６ＣｌＮ_６Ｏ_５ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５７３（Ｍ＋１）。

実施例２２０
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−８−（｛［３−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

１ｍＬのＤＭＡを加えること以外は実施例２０７に使用するのと同じ手順によって、Ｎ−メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３重量％溶液の６ｍＬ）と実施例２１６の化合物（１．０４ｇ）より表題化合物を合成した。この反応は、８２℃で５日間行った。分取用ＨＰＬＣにより単離した表題化合物（０．２９ｇ，５２％）は、白い固形物である。融点：２６９〜２７０℃（分解）．その構造を^１ＨＮＭＲとＬＣ／ＭＳにより確定した：¹H NMR (d₆-DMSO) : δ 2.76 (d, 3H, J = 5.5 Hz), 2.84-3.99 (m, 4H), 6.16 (s, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.46-7.54 (m, 3H), 10.19 (s, 1H)．Ｃ_２６Ｈ_２２ＣｌＮ_６Ｏ_４ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５１７（Ｍ＋１）。

実施例２２１
スキームＸＸＩＶ

工程１：
２−クロロ−５−ブロモ安息香酸（２３．６ｇ，０．１モル）、濃硫酸（５ｍＬ）、及び濃縮イソブテン（４００ｍＬ）の溶液を圧力容器において調製し、１２ｐｓｉ下に室温で２日間撹拌した。容器を開き、過剰のイソブテンを放出した。残る液体を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、２０．５ｇ（７０％）の粗生成物を褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。

工程２：
トルエン中の２−クロロ−５−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９５ｇ，０．０１モル）、Ｎ−メチルピペラジン（１．５ｇ，０．０１５モル）、Ｎａ^ｔＢｕＯ（１．５ｇ，０．０１５モル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１８ｇ，０．０００２モル）及びＢＩＮＡＰ（０．２ｇ，０．０００３モル）の混合物を窒素下に１００℃で１６時間加熱した。この溶液を室温へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンと水の間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、３．０ｇ（９７％）の粗生成物を濃褐色のオイルとして得た。ＮＭＲとＭＳは、主題の（proposed）構造に一致した。

工程３：
２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３ｇ，０．０２３モル）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（６２ｍＬ，０．８モル）を０〜５℃で滴下した。この反応混合物を、室温へ温めながら、一晩撹拌した。溶媒と過剰のＴＦＡを除去し、残渣をエーテルで摩砕して、７．５ｇの酸を明褐色の固形物として得た：¹H NMR (DMSO 400 MHz) :δ 10.11 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.1, 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.87 (s, 3H)；元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２＋１．０ＴＦＡの計算値：Ｃ，４５．６０；Ｈ，４．３７；Ｎ，７．６０．実測値：Ｃ，４５．９９；Ｈ，４．６２；Ｎ，７．２１。

工程４：
２５ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（０．９ｇ，０．００３５モル）、実施例１６１の工程４の表題化合物（０．８２ｇ，０．００２４モル）、及び、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの混合物へＨＡＴＵ（１．３ｇ，０．００３５モル）を１分量で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して、１．２５ｇ（収率８９％）の生成物を薄白色の固形物として得た；融点：１８５〜１８７℃；¹H NMR (DMSO +TFA-d, 400 MHz) δ : 10.26 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.96 (m, 6H), 2.86 (s, 3H)。

実施例２０７〜２２１の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表５に示す。
表５

実施例２２２〜２４３
表６に示す実施例２２２〜２４３は、スキームＩに似た以下の合成手順を使用して、対応の出発化合物より合成した。ここで、Ｒ^９は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。

スキームＸＸＶ

表６

実施例２４４
８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

この材料は、実施例９２に記載の方法によって、４−フルオロフェニルヒドラジンより製造した。
実施例２４５
１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［（２−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

４ｍＬＥｔＯＨ中の実施例２２５の表題化合物（０．８１ｇ，０．０１７モル）とピペラジン（３ｇ，０．０３４８モル）より出発して、実施例２０７と同じ手順により表題化合物を合成して、０．５２３ｇ（収率：５８％）の表題化合物を得た。融点：１５６〜１５７℃．¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.63 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.86-2.93 (m, 4H), 3.08 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 6.86-6.90 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 4.8 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.54-7.6 (m, 4H), 7.63-7.66 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.7 Hz), 8.22-8.25 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 1.9 Hz), 10.25 (s, 1H)．Ｍ＋１＝５１２。

実施例２４６
８−｛［（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：
６−ヒドロキシ−４−メチルニコチン酸

Weglinski and Talik (Rocz. Chem. 1977, 51, 2401) の手順の変法を使用した。炭酸カリウム粉末（−３２５メッシュ）を、使用に先立って、２００℃で一晩真空乾燥させた。乾燥した炭酸カリウム（２８．５６ｇ，０．２０７モル）の層に続いて、乾燥炭酸カリウム（２８．７０ｇ，０．２０８モル）と混合した２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（２８．５１ｇ，０．２６１２モル）の層を３００ｍＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ−Ｂオートクレーブの底に入れた。この容器を密封し、乾燥二酸化炭素（５ｘ８０ｐｓｉｇ）で慎重にパージし、乾燥二酸化炭素で８００ｐｓｉｇへ加圧し、１３０℃まで１８時間加熱した。冷却と慎重な換気の後で、生成混合物を水（５６０ｍＬ）に溶かし、１３２ｍＬの６ＮＨＣｌへ約２０分にわたり激しく撹拌しながら加えた。生じたスラリーのｐＨは２．４３であり、炭酸カリウム（約０．２５ｇ）を加えて、ｐＨ＝２．５３とした。このスラリーを２５℃で１時間撹拌した後で、沈殿を真空濾過により回収し、水（３ｘ３５ｍＬ）で洗浄し、１００℃で真空乾燥させて、７．１１ｇの黄褐色の粉末を得た。この黄褐色粉末の^１ＨＮＭＲ解析は、約５．６モル％の２−ヒドロキシ−４−メチルピリジンと９４．４モル％の所望の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ピリジンカルボン酸の混合物に一致した。収率は、回収された生成物のＮＭＲアッセイに基づいて、１７．０％であると推定された。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.36 (d, J = 1 Hz, 3H), 6.19 (見かけの s, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.2 (ブロード s, 2H)．¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO) δ 21.6, 109.1, 119.5, 141.1, 151.8, 161.8, 165.8。

工程２：
４−メチル−６−クロロニコチン酸

６−ヒドロキシ−４−メチルニコチン酸（１０ｇ，６５．３ミリモル）とオキシ塩化リン（３３ｍＬ）を一緒にして、３時間還流させた。この反応溶液を３００ｍＬの氷へ注いでから、６００ｍＬの水を加えた。この溶液を３０分間沸騰させた後で、冷却し、生成物をエーテルへ抽出した。溶媒を除去し、残渣を９００ｍＬの温水より再結晶させた。黄色い固形物、９．０６ｇ（収率８１％）．融点：１７０〜１７２℃．¹H NMR (CD₃0D) : δ 2.61 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝１７２。

工程３：
８−｛［（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４４の化合物（３．８７２ミリモル）、工程２からの４−メチル−６−クロロニコチン酸（５．８２８ミリモル）、及びＨＡＴＵ（５．８４４ミリモル）を２０ｍＬＤＭＦに溶かし、続けて１．９ｍＬのトリエチルアミンを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒をストリッピングし、残渣を水に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。固形物をアセトニトリルより再結晶させてから、アセトニトリルに再び溶かし、脱色カーボンで脱色し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次いで、溶媒をストリッピングして、固形物とした。融点：２８０〜２８４℃．¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) :δ 2.28 (s, 3H); 2.84-2.98 (m, 4H); 7.25-7,44 (m, 6H); 7.49 (s, 1H); 7.51-7.62 (m, 3H); 8.35 (s, 1H) ; 10.31 (s, 1H). ¹³C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 19.13, 20.35, 29.67, 115.01, 117.07, 117.30, 120.08, 121.34, 126.19, 126.60, 128.72, 128.81, 129.58, 132.80, 133.42, 136.81, 136.84, 137.64, 139.71, 143.19, 148.42, 149.96, 151.59, 161.44, 163.88, 164.47, 164.78．Ｍ＋１＝４７６。

実施例２４７
１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４６の表題化合物（１．４７ミリモル）とモルホリン（２３．１ミリモル）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かした。次いで、この反応混合物を窒素下に置き、油浴において１００℃で２７時間撹拌した。この混合物から溶媒を一部ストリッピングしてから水へ加え、濾過し、水で洗浄した。固形物をアセトニトリルより再結晶させてから、アセトニトリルに溶かし、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次いで、溶媒をストリッピングして、固形物とした。融点：３０１℃（分解）．¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) :δ 2.22 (s, 3H); 2.80-2.94 (m, 4H); 3.46 (t, 4H, J = 4.8 Hz); 3.62 (t, 4H, J = 4.8 Hz); 6.67 (s, 1H) ; 7.22-7.27 (m, 3H); 7.31-7.38 (m, 2H); 7.42 (dd, 1H, J = 1.9Hz, 8.2 Hz) ; 7.49-7.57 (m, 3H); 8.11 (s, 1H); 9.92 (s, 1H)．¹³C NMR (d₆-DMSO, 100 MHz) :δ 20.35, 20.38, 29.63, 45.55, 66.54, 108.46, 114.91, 117.02, 117.25, 119.91, 121.23, 122.78, 126.42, 128.64, 128.73, 129.36, 132.60, 136.82, 136.85, 138.38, 139.82, 143.15, 147.70, 148.03, 160.04, 161.39, 163.84, 164.47, 166.18．Ｍ＋１＝５２７。

実施例２４８
８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

２，５−ジクロロイソニコチン酸（１．６５ｇ，０．００８６モル）、ＨＡＴＵ（３．２７ｇ，０．００８６モル）、及びＥｔ_３Ｎ（２．３２ｍＬ，０．０１６６モル）を２９ｍＬのＤＭＦ中の実施例２４４の表題化合物（１．８５ｇ，０．００５７４モル）の溶液へ加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。実施例２４６、工程２の表題化合物の消失をＬＣ／ＭＳにおいてモニタリングすることによって、この反応の完了を確認した。この粗製の反応混合物を約１０ｍＬのＤＭＦへ濃縮した。このＤＭＦ残渣へ水を加えるとすぐに、白い固形物が生じた。この白い固形物を水中で２０分間摩砕して、濾過した。固形物を採取し、ＴＨＦに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の除去により茶褐色の固形物を得て、これをＣＨ_３ＣＮより結晶させて、２．１ｇ（収率７３％）の表題化合物を白い針状物として得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): 2.86-2.91 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.32-7.36(m, 4H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)．Ｍ＋１＝４９７。

実施例２４９
８−［（５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４４の表題化合物（０．７５７ミリモル）、５−クロロ−２−モルホリン−４−イルイソニコチン酸，（１．３８ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１．５７ミリモル）を５ｍＬＤＭＦに溶かし、続いて０．４ｍＬのトリエチルアミンを加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＭＦを一部ストリッピングした。次いで、この反応混合物を水へ加え、濾過し、水で洗浄した。固形物をＴＨＦに溶かし、脱色カーボンで脱色し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ＴＨＦをストリッピングして、固形物をジエチルエーテルにおいて３回摩砕してから、エタノールにおいて、そしてさらに２回アセトニトリルで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させた。融点：３０９〜３１３℃．¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) :δ 2.80-2.95 (m, 4H); 3.42 (t, 4H, J = 5 Hz); 3.62 (t, 4H, J = 5 Hz); 6.88 (s, 1H); 7.17-7.21 (m, 1H); 7.23-7.41 (m, 5H); 7.49-7.58 (m, 3H); 8.14 (s, 1H); 10.31 (s, 1H)．¹³C NMR (d₆-DMSO, 100 MHz):δ 20.34, 29.70, 45.74, 66.50, 106.55, 114.97, 115.87, 117.09, 117.32, 120.05, 121.41, 126.67, 128.64, 128.73, 129.62, 133.47, 136.80, 136.82, 137.48, 139.64, 143.21, 145.28, 147.54, 158.30, 161.39, 163.85, 164.45．Ｍ＋１＝５４７。

実施例２５０
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：
５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチン酸・塩酸塩

１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２，５−ジクロロイソニコチン酸（３ｇ，０．０１５６モル）、Ｎ−メチルピペラジン（３０．７ｇ，０．３０モル）より出発して、実施例２１２、工程１と同じ手順によって５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチン酸・塩酸塩を合成した。この反応は、１００℃で８日間行った。揮発物質を真空で除去した。生じた残渣をＫ_２ＣＯ_３の飽和溶液とＣＨ_２ＣＨ_２で洗浄した。溶媒を真空で除去し、生じた残渣を最少量の水に溶かし、ＨＣｌ（１Ｎ）の水溶液でｐＨ＝１へ酸性化し、ＣＨ_２ＣＨ_２で洗浄した。室温に静置して、酸性の水層より２ｇ（収率：４４％）の表題化合物を得た。¹H NMR (300 MHz, D₂0) :δ 2.85 (s, 3H), 3.13 (t, 2H, J = 12.28 Hz), 3.34 (t, 2H, J = 14.3 Hz), 3.56 (d, 2H, J = 12.28 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 14.3 Hz), 7.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)．¹³C NMR (75 MHz, D₂0) :δ 43.1, 43.4, 52.54, 109.5, 117.6, 142.3, 147.9, 154.4, 169.5。

工程２：
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の工程１からの５−クロロ−２−（Ｎ−メチル−ピペラジニル）イソニコチン酸・塩酸塩（０．５９ｇ，０．００２０２モル）、実施例２４４の表題化合物（０．４３２ｇ，０．００１３４モル）、ＨＡＴＵ（０．７５５ｇ，０．００１９８モル）、及びＥｔ_３Ｎ（１．０９ｍＬ，０．００７８モル）より出発して、実施例２１１と同じ手順により表題化合物を合成して、０．３０５ｇ（収率：４０％）の表題化合物を得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.17 (s, 3H), 2.33 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.87-2.93 (m, 4H), 3.47 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 6.87 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.53-758 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)．Ｍ＋１＝５６１。

実施例２５１
１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：
８−［（２−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

この材料は、実施例２４６，工程３に記載の方法によって、実施例２４４（８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）と２−クロロイソニコチン酸より製造した。

工程２：
工程１からの材料（２．１７ミリモル）とＮ−メチルピペラジン（３２．９ミリモル）を５．０ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かした。次いで、この反応混合物を窒素下に置き、油浴において１００℃で８８時間撹拌した。この混合物から溶媒を一部ストリッピングしてから水へ加え、濾過し、水で洗浄した。次いで、固形物をアセトニトリルに溶かし、脱色カーボンで脱色し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒をストリッピングしてから、固形の残渣をアセトニトリルより再結晶させた。融点：２２７〜２７９℃．¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.17 (s, 3H); 2.35 (t, 4H, J = 5 Hz); 2.82-2.95 (m, 4H); 3.47 (t, 4H, J = 5 Hz); 6.85 (d,1H, J = 5 Hz); 7.01 (s, 1H) ; 7.21-7.44 (m, 6H); 7.50-7.59 (m, 3H); 8.16 (d, 1H, J = 5 Hz); 10.10 (s, 1H)．¹³C NMR (DMSO-d₆,100 MHz):δ 20.32, 29.69, 45.20, 46.46, 55.00, 105.43, 111.23, 115.50, 117.07, 117.30, 120.66, 121.37, 126.54, 128.60, 128.69, 129.48, 133.36, 136.82, 136.85, 137.70, 139.71, 143.19, 144.36, 148.89, 159.88, 161.37, 163.81, 164.44, 165.15．Ｍ＋１＝５２６。

実施例２５２
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４８の表題化合物（１ｇ，０．００２０モル）と１−メチルホモピペラジン（４．６ｇ，０．０４０モル）より出発して、実施例２１４と同じ手順により表題化合物を合成した。この反応は，９５℃で２４時間行った。反応混合物を冷やし、揮発物質を真空で除去した。残渣をＨ_２Ｏで摩砕して、０．８９９ｇ（収率：７１％）の表題化合物を四水和物として得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 1.81-1.83 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.41 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 4.56 Hz), 2.87-2.93 (m, 4H), 3.53 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.63-3.67 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.42-7.45 (dd, 1H, J = 8.12 Hz, 1.88 Hz), 7.53-7.58 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)．Ｍ＋１＝５７５。

実施例２５３
８−［（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イルイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

５ｍＬのＥｔＯＨ中の実施例２４８の表題化合物（１ｇ，０．００２０モル）とピペラジン（３．４４ｇ，０．０４０モル）より出発して、実施例２１４と同じ手順により表題化合物を合成した。この反応は、１００℃で２４時間行った。粗製の反応混合物中に生じたオフホワイトの沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、０．５７９ｇ（収率：５３％）の表題化合物を得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.67 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.85-2.90 (m, 4H), 3.36 (t, 4H, J= 4.9 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.37-7.39 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2Hz), 7.51-7.55 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)．Ｍ−１＝５４７。

実施例２５４
８−（｛５−クロロ−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４８の表題化合物（０．８ｇ，０．００１６モル）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（３．３ｇ，０．０３２モル）より出発して、実施例２１４と同じ手順により表題化合物を合成した。この反応は、１００℃で２４時間行った。揮発物質の真空での除去の後で、残渣を水とＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分画した。有機層を水でさらに１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この粗生成物の混合物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、０．４２４ｇ（収率：４７％）の表題生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.13 (s, 6H), 2.34 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.87-2.95 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 6.58 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.41-7.44 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.53-7.58 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)．Ｍ＋１＝５６３。

実施例２５５
８−｛［（３−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：
３−クロロ−６−モルホリニル−２−ピリジンカルボン酸

３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（０．５５ｇ，２．８６ミリモル）、モルホリン（１．３７ｇ，１５．７ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．３７ｍＬ）を一緒にし、８０℃で２４時間撹拌した。追加量のモルホリン（１．３９ｇ，１５．７ミリモル）を加え、加熱を４０時間以上続けた。冷却後、ＤＭＡをトルエンの存在下に除去した。残渣を水に溶かし、エーテルで抽出して、過剰なモルホリンを除去した。水溶液部分をｐＨ＝２へ酸性化し、生成物をエーテルへ抽出した。水からの結晶化により、白い固形物、３６９ｍｇ（収率：５３％）を得た。¹H NMR (CD₃0D) :δ 3.52 (t, 4H), 3.78 (t, 4H), 6.97 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)．ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋Ｈ：２４３。

工程２：
８−｛［（３−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ＨＡＴＵをＨＢＴＵ（ＢＦ_４）に置き換えること以外は実施例２１１に使用するのと同じ手順により、０．２９４ｇの３−クロロ−６−モルホリニル−２−ピリジンカルボン酸（工程１より）と（０．２５８ｇの）実施例２４４の表題化合物より表題化合物を合成した。表題化合物（０．３７ｇ，８４％）は、茶褐色の固形物、融点：２５２〜２５４℃である。その構造を^１ＨＮＭＲとＬＣ／ＭＳにより確定した：¹H NMR (CDCl₃) :δ 2.95 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.39 (s, 1H), 6.65-6.82 (m, 3H), 7.16, 7.18-7.23 (m, 3H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 9.18 (s, 1H)．Ｃ_２８Ｈ_２５ＣｌＦＮ_６Ｏ_３ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５４７（Ｍ＋１）。

実施例２５６
８−（｛［３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２１７に使用するのと同じ手順によって、そのＫ塩（実施例２１７の工程１より）の酸性化により入手した、０．５０１ｇの３−クロロ−６−ピペラジニル−２−ピリジンカルボン酸と実施例２４４の表題化合物（０．３７ｇ）より表題化合物を合成した。表題化合物（０．５６ｇ，８８％）は、茶褐色の固形物、融点：２１８〜２２０℃である。その構造を^１ＨＮＭＲとＬＣ／ＭＳにより確定した：¹H NMR(d₆-DMSO) : δ 2.19 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 6.95 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.20 (d,1H, J = 2 Hz), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.63 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.20 (s, 1H)．Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＦＮ_７Ｏ_２ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５６０（Ｍ＋１）。

実施例２５７
８−｛［（３−クロロ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：
２−［（６−カルボキシ−５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムクロリド

３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ，５．２３ミリモル）、水酸化ナトリウム（１．６４ｇ，１５．７ミリモル）、及び無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を一緒にした後で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタンチオール（１．９ｇ，１８．３ミリモル）をゆっくり加えた。窒素下に数時間撹拌した後で、２アリコートのＤＭＦ（それぞれ１０ｍＬ）を加えた。数時間後、追加のＤＭＦ（１０ｍＬ）とジメチルアミノエタンチオール（１．９ｇ，１８．３ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。水溶液部分をｐＨ５へ酸性化し、塩化メチレンで４回抽出した。水溶液部分をｐＨ１へ酸性化し、溶媒を除去し、残渣を温水より再結晶させた。黄色い固形物、０．７８６ｇ（収率：５１％）。¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) :δ 2.98 (s, 6H), 3.53 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.85 (d, 1H)．¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) :δ 24.4, 42.8, 58.2, 125.7, 128.1, 140.0, 147.3, 158.2, 166.0。

工程２：
８−｛［（３−クロロ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２５５に使用するのと同じ手順によって、工程１の０．３５５ｇの表題化合物と実施例２４４の表題化合物（０．３２ｇ）より表題化合物を合成した。表題化合物（０．４９ｇ，８７％）は、白い固形物である。その構造を^１ＨＮＭＲとＬＣ／ＭＳにより確定した：¹H NMR (CD₃CN) :δ 2.18 (s, 6H), 2.57 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.69 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.40 (s, 1H)．Ｃ_２８Ｈ_２７ＣｌＦＮ_６Ｏ_２Ｓ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５６５（Ｍ＋１）。

実施例２５８

本化合物は、実施例２２１の記載と同じ手順を使用することによって合成した；融点：１９４〜１９５℃；¹H NMR (DMSO + TFA-d, 400 MHz) δ: 10.24 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.06 (s,1H), 3.90 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (s, 2H)。

実施例２４５〜２５７のＩＫＫ２生物活性を表７に示す。
表７

実施例２５９〜２６３
実施例２５９〜２６３は、スキームＩに似た以下の合成手順を使用して、対応の出発化合物より合成した。ここで、Ｒ^９は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。

スキームＸＸＶＩ：

スキームＸＸＶＩＩ：

実施例２５９
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：２００ｍＬの酢酸中の４−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩（６．４２ｇ，０．０３モル）及び（７−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）酢酸エチル（１）（９．２ｇ，０．０３モル）の混合物を１６時間還流させてから、室温へ冷やした。沈殿を濾過により採取し、空気乾燥させて、８．５ｇ（収率：６０％）の生成物を明緑色の固形物として得た； ¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 8.07 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.53 (m, 8H), 7.24 (dd, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)。

工程２：４００ｍＬのエタノール中の工程１からの生成物（１５．０ｇ，０．０３２モル）と塩化スズ（２１．６ｇ，０．０９６モル）の混合物を還流で一晩加熱した。さらに２当量の塩化スズを加え、６時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して、１３．５ｇ（収率：９６％）のアミンを明黄色の固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 8.07 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.53 (m, 8H), 7.24 (dd, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)。

工程３：工程２からの生成物（６．２ｇ，０．０１４モル）と４０．ｍＬの液体アンモニアを２００ｍＬの無水アルコール中に含有する密封した反応容器を１２０℃及び６００ｐｓｉで２４時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、６：４）により精製して、４．０ｇ（収率：７０％）の生成物を薄黄色の固形物として得た；¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.35-7.47 (m, 7H), 7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.86 (m, 2H)。

工程４：１００ｍＬのピリジン中の工程３からの生成物（７．０８ｇ，０．０１７モル）の溶液へ２−クロロベンゾイルクロリド（３．４ｇ，０．０１９モル）を１分量でを加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水とともに撹拌した。沈殿を濾過により採取し、空気乾燥させて、７．５ｇ（収率：８０％）の生成物を白い固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.29 (s, 1H), 7.15-7.51 (m, 18H), 5.16 (s, 2H), 2.90 (m, 4H);元素分析：Ｃ_３２Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_３の計算値：Ｃ，７０．０１；Ｈ，４．５９；Ｎ，１０．２０．実測値：Ｃ，６９．６２；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．２４。

実施例２６０
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程４において２−クロロニコチニルクロリドを使用すること以外は実施例２５９と同じ手順に従うことによって、本化合物をを合成した；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.42 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.16-7.54 (m, 15H), 5.16 (s, 2H), 2.93 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_３１Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_３の計算値：Ｃ，６７．７０；Ｈ，４．４０；Ｎ，１２．７３．実測値：Ｃ，６６．７５；Ｈ，４．１７；Ｎ，１２．４１。

実施例２６１
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２５９からの最終生成物（７．５ｇ，０．０１４モル）をＴＦＡ（１２０ｍＬ）に溶かし、この濃褐色の溶液を室温で８４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を２００ｍＬの水と一緒にした。固形物を採取し、空気乾燥させて、６．５ｇ（収率：８３％）の生成物を薄白色の固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.29 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.24-7.51 (m, 11H), 6.87 (d, 2H), 2.90 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_３＋１．０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，４．４４；Ｎ，１１．７５．実測値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，４．２８；Ｎ，１１．７６。

実施例２６２
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１において３−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用すること以外は実施例２６１と同じ手順に従うことによって、本化合物を合成した；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.31 (s, 1H), 7.27-7.54 (m, lOH), 6.89 (m, 3H), 2.92 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_３＋０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．１７；Ｈ，４．３１；Ｎ，１１．９７．実測値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，４．３６；Ｎ，１１．６３。

実施例２６３
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程４において２−クロロニコチニルクロリドを使用すること以外は実施例２６１と同じ手順に従うことによって、本化合物を合成した；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.31 (s, 1H), 7.27-7.54 (m, lOH), 6.89 (m, 3H), 2.92 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２４Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_３の計算値：Ｃ，６２．６８；Ｈ，３．９５；Ｎ，１５．２３．実測値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，３．８９；Ｎ，１４．８３。

実施例２５９〜２６３のＩＫＫ２樹脂アッセイの生物活性を表８に示す。
表８

実施例２６４
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

１０ｍＬのＤＭＦ中の実施例２６１からの生成物（０．６ｇ，０．００１モル）と炭酸セシウムの懸濁液へ４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．１９ｇ，０．００１モル）を１分量で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去の後で、残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、０．１５ｇ（収率：２６％）の生成物を明黄色の固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 11.49 (brs, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.14-7.54 (m, 10H), 4.53 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.58 (m, 8H), 3.08 (m, 2H), 2.93 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_３１Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_４・１．０Ｈ_２Ｏ・１．０ＨＣｌの計算値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．１８．実測値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，５．２６；Ｎ，１０．９２。

実施例２６５
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ｐ−トルエンスルホン酸２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルを使用すること以外は実施例２６４と同じ手順に従うことによって、本化合物を合成した（収率：７８％）；¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.69 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)；元素分析：Ｃ_３１Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_５の計算値：Ｃ，６４．９８；Ｈ，５．１０；Ｎ，９．７８．実測値：Ｃ，６４．５６；Ｈ，４．９７；Ｎ，９．６８。

実施例２６６
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

メタノール中の実施例２６５からの生成物（０．３６ｇ，０．０００６３モル）の懸濁液へ１ＮＨＣｌを加え、この混合物を還流で１６時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を水とメタノールより再結晶させて、０．２４ｇ（７２％）の所望の生成物を白い固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.30 (s, 1H), 7.36-7.57 (m, 6H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.10 (q, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.16 (d, 2H), 2.94 (m, 4H); 元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_５の計算値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，４．７３；Ｎ，１０．５１．実測値：Ｃ，６２．８１；Ｈ，４．４５；Ｎ，１０．１６。

実施例２６７〜２７５の化合物は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルを使用して、実施例２６４に記載のように合成した。

実施例２６４〜２７５の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表９に示す。

実施例２７６
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：実施例２６１の工程１からの生成物（４５．０ｇ，０．０９６モル）を、Ｐａｒｒシェーカー中１５ｐｓｉ下に、触媒としてのＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃを含む４００ｍＬの酢酸において１７時間水素化した。溶媒の除去の後で、残渣をメタノール及びエーテル（１：２）の混合物で摩砕して、２３．０ｇ（収率６８％）の所望の生成物を白い固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.06 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.82 (brs, 2H), 4.29 (q, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)。

工程２：工程１からの生成物（２５．０ｇ，０．０７２モル）と４０ｍＬの液体アンモニアを２５０ｍＬの無水アルコール中に含有する密封した反応容器を１２０℃及び６００ｐｓｉで３０時間加熱した。冷却後、沈殿を濾過により採取して、１６．７ｇ（収率：７３％）の生成物を薄黄色の固形物として得た；¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.44 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 2 H), 6.40 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.77 (brs, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (m, 2H)。

工程３：１００ｍＬのＤＭＦ中の工程１からの生成物（５．２５ｇ，０．００１６モル）とＴＢＤＭＳＣｌ（３．０ｇ，０．０２モル）の溶液へイミダゾール（２．７２ｇ，０．０４モル）を１分量で加えた。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により精製して、４．０ｇ（収率：５７％）の生成物を白い固形物として得た。ＮＭＲは、主題の構造に一致した。

工程４：２５ｍＬのＤＭＦ中の工程３からの生成物（１．０５ｇ，０．００２４モル）と２−クロロ−４，５−メチレンジオキサニル安息香酸（０．７３ｇ，０．００３６モル）の混合物へ１ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを加え、続けてＨＡＴＵ（１．３７ｇ，０．００３６モル）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間に分画し、有機相を濃縮した。次いで、この粗生成物を２０ｍＬのＴＨＦに溶かし、１０当量のＴＢＡＦで室温に１時間処理した。溶媒の除去の後で、残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、アセトニトリルの混合物で摩砕して、１．０４ｇ（収率：８６％）の所望の生成物をオフホワイトの固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.17 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.27 (m,5H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.12 (s, 2 H), 2.92 (m, 4H)。

実施例２７７
８−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１において３−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用すること以外は実施例２７６と同じ手順に従うことによって、本化合物を合成した；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.19 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.12 (s, 2 H), 2.91 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２６Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_５の計算値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，３．８１；Ｎ，１１．１４．実測値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，３．５３；Ｎ，１１．１１。

実施例２７８
８−［（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程４において２−クロロ−５−ニトロ安息香酸を使用すること以外は実施例２７６と同じ手順に従うことによって、本化合物を合成した；元素分析：Ｃ_２５Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_５・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．５６；Ｈ，３．９９；Ｎ，１３．１９．実測値：Ｃ，５６．８９；Ｈ，４．４５；Ｎ，１２．８１。

実施例２７９
８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）］ベンゾイル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程４において２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸を使用すること以外は実施例２７６と同じ手順に従うことによって本化合物を合成してから、ｍ−ＣＰＢＡで所望の生成物へ酸化した；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.26-7.79 (m, 10H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.80 (s, 3H)；元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓの計算値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１０．７５；Ｓ，６．１５．実測値：Ｃ，５９．４８；Ｈ，４．０９；Ｎ，１０．５４；Ｓ，６．１８。

実施例２８０
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程４において５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−５−安息香酸を使用すること以外は実施例２７６と同じ手順に従ってから、ジオキサン中４ＮＨＣｌで脱保護することによって、本化合物を合成した；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.19 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.28-7.31 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.64 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.80 ；元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_３・３．０Ｈ_２Ｏの計算値：：Ｃ，５６．８７；Ｈ，４．９６；Ｎ，１３．２６．実測値：Ｃ，５６．１８；Ｈ，５．１０；Ｎ，１３．０９。

表１０に収載する実施例２８１〜２８７の化合物は、実施例２７６の手順に従って、適切なアシル化剤を使用して製造した。
実施例２７６〜２８７の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表１０に示す。

表１０

実施例２８８
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

本化合物は、実施例３に類似したやり方で、４−モルホリニルフェニルヒドラジン塩酸塩と２−クロロニコチニルクロリドを置換することによって合成した；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.39 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.05-7.53 (m, 10H), 3.74 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.92 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_３の計算値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，４．７６；Ｎ，１５．８９．実測値：Ｃ，６３．１９；Ｈ，４．６１；Ｎ，１５．４８．ＩＫＫ−２樹脂ＩＣ_５０≦１０μＭ。

実施例２８９
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

磁気撹拌子の付いた５０ｍＬの丸底フラスコへ１−（４−ブロモフェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（９８７ｍｇ，１．８９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ，０．１９ミリモル）、１，１’−ビフェニル−２−イル［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）］ホスフィン（２５４ｍｇ，０．８２２ミリモル）、及びジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。生じた溶液にアルゴンを１０分間散布した。この溶液へ２−メチル−３−ブテン−２−オール（８２３ｍｇ，６．０７ミリモル）とトリエチルアミン（６１４ｍｇ，６．０７ミリモル）を加えた。この溶液にアルゴンをさらに２分間散布した。このフラスコをゴム栓（septum）で密封し、油浴において１００℃まで９０分間加熱した。この反応物を冷やして室温とし、水を加えた。生じた沈殿を採取し、シリカゲルのクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで摩砕し、真空で乾燥させて、２１５ｍｇの８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（ｌＥ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（０．４０８ミリモル，収率２１％）を固形物として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.29 (s, 6 H), 2.88-2.98 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 8H), 7.53-7.59 (m, 3H), 10.28 (s, 1H)；Ｃ_３０Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_３のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１１に収載する実施例２９０〜３０８の化合物は、実施例２８９の手順に従って、適切なアルケンを使用して製造した。
実施例２８９〜３０８の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表１１に示す。

表１１

実施例３０９
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−オキソプロプ−１−エニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

フリット板を取り付けた５０ｍＬのシリンジ筒へ２．０２ｇのＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ（アルゴノート・テクノロジーズ、１ｇにつき１．４６ミリモルのローディング）を加えた。この樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。この樹脂へオルトギ酸トリメチル（１．５ｍＬ）に溶かしたトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．２０ｇ，１５．１ミリモル）、酢酸（１．５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の溶液を加えた。この混合物へ２−メトキシエチルアミン（１．１１ｇ，１４．８ミリモル）を加えた。この混合物をオービタルシェーカー上で１６時間振り混ぜた。樹脂より溶液を排出し、８部：１部：１部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：オルトギ酸トリメチル：酢酸の溶液で洗浄した。次いで、この樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１部：１部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、及びジエチルエーテルで洗浄した。この樹脂を真空で乾燥させた。

４ｍＬのペプチドフラスコへこの樹脂の１００ｍｇを加えた。２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＨＢＴＵ（１２７ｍｇ，０．３３６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２ｍｇ，０．３８ミリモル）、トリエチルアミン（３４ｍｇ，０．３４ミリモル）、及び（２Ｅ）−３−（４−｛３−（アミノカルボニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−１−イル｝フェニル）プロプ−２−エン酸（１７２ｍｇ，０．３３５ミリモル）の溶液をこの樹脂へ加えた。このペプチドフラスコをオービタルシェーカー上で１６時間激しく撹拌し、その後で溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ、ジクロロメタン、及びジエチルエーテルで洗浄した。この樹脂を真空で乾燥させた。

この樹脂を２ｍＬの９０％トリフルオロ酢酸水溶液に懸濁させ、３０分間激しく撹拌した。この溶液を濾過した。樹脂を２ｍＬの９０％トリフルオロ酢酸水溶液で洗浄し、この洗液を採取した。このＴＦＡ溶液を合わせ、水で１５ｍＬへ希釈し、濃縮乾固させた。生じたオイルをメタノールで摩砕して、表題化合物を得た。Ｃ_３１Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表１２に収載する実施例３１０〜３１５の化合物は、実施例３０９の手順に従って、適切なアミンを使用して製造した。
実施例３０９〜３１５の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表１２に示す。

表１２

実施例３１６
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

標準の水素化条件を使用して、８−｛［（２−クロロピリジン３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−｛４−［（１Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドを８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドへ変換した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＫＫ−２樹脂：ＩＣ_５０≦１μＭ。

実施例３１７
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（３−フリル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：１−（４−ブロモフェニル）−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル（４．４ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）懸濁液を１ＮＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）で処理し、一晩激しく撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２へ酸性化した。有機層を分離させ、水溶液分画をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、４．０ｇ（９７％）の１−（４−ブロモフェニル）−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸を固形物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋．¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 3.10(m, 2H), 2.99(m, 2H)。

工程２：Ｒｉｎｋアミド樹脂（５．３ｇ，２．５ミリモル，０．４７ミリ当量／ｇ，ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）の３０％ピペリジン／ＤＭＦ懸濁液を、オーバーヘッド撹拌子を取り付けた固相リアクターにおいて調製した。この混合物を１５分間撹拌し、濾過し、３０％ピペリジン／ＤＭＦでもう一度１５分間処理した。溶媒を濾過により除去し、樹脂をＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）、及びＤＣＭ（４ｘ）で洗浄した。１−（４−ブロモフェニル）−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸（２．０７ｇ）の１：１ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を調製し、この樹脂へ加え、続けてＤＭＦ中の１ＭＨＯＢｔ（５ｍＬ）とＤＭＦ中の１ＭＤＩＣ（５ｍＬ）を加えた。この樹脂を室温で撹拌した。１６時間撹拌した後で、この樹脂をＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（４ｘ）で洗浄し、濾過して、ロードした樹脂を得た。樹脂ローディングを直接切断^１ＨＮＭＲにより、０．５６９ミリモル／ｇと決定した。樹脂由来の直接切断ＮＭＲ試料を蒸発させて、オイルを得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋．¹H NMR (400 MHz, 10% TFA/CDCl₃)：δ 8.10 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 3.16 (m, 4H)。

工程３：オーバーヘッド撹拌子を取り付けた固相リアクターにおいて、工程２からの樹脂（７．８ｇ，４．４３ミリモル）のＮＭＰ（１５ｍＬ）懸濁液へＮＭＰ中２ＭＳｎＣｌ_２（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、濾過し、ＮＭＰ中２ＭＳｎＣｌ_２（１５ｍＬ）で再処理した。一晩撹拌した後で、この樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（４ｘ）で洗浄し、濾過し、そして空気乾燥させて、中間体のアミン樹脂を得た。樹脂ローディングを直接切断^１ＨＮＭＲにより、０．４１４ミリモル／ｇと決定した。オーバーヘッド撹拌子を取り付けた固相リアクターにおいて、０．４ｇのアミン樹脂のＮＭＰ懸濁液を調製した。

工程４：この樹脂を５分間撹拌して、引き続き、２−クロロ安息香酸（１２６ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液で処理した。この混合物をＨＡＴＵ（３０７ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。生じた樹脂を濾過し、ＮＭＰ中の２−クロロ安息香酸、ＨＡＴＵ、及びＤＩＥＡの第二の処理にかけ、撹拌した。一晩撹拌した後で、この樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）、及びＤＣＭ（４ｘ）で洗浄した。この樹脂を濾過し、空気乾燥させて、樹脂を得た。樹脂ローディングを直接切断^１ＨＮＭＲにより、０．７０２ミリモル／ｇと決定した。

工程５：反応容器へトルエン／ＥｔＯＨ（２：１）の懸濁液中の工程４からの樹脂（０．２０ｇ，０．０９ミリモル）を加えた。この容器をアルゴンで５分間パージし、引き続き、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４１．６ｍｇ，０．０３６ミリモル）、３−フリルボロン酸（０．２ミリモル）、及び２ＭＮａ_２ＣＯ_３（２００μＬ，０．４ミリモル）で処理した。この容器を１００℃まで加熱して、３０時間激しく撹拌した。それぞれの容器を２５％ＮＨ_４ＯＨで３０分間不活性化し、濾過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）、０．２ＮＨＣｌ、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭでそれぞれ３回洗浄した。樹脂を乾燥させ、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で３０分間切断した。この樹脂を０．５ｍＬＤＣＭで２回洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、所望の最終生成物を得た。

表１３に収載する実施例３１８〜３２３の化合物は、実施例３１７の手順に従って、工程５において適切なボロン酸を使用して製造した。
実施例３１６〜３２３の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表１３に示す。

表１３

表１４の実施例３２４〜３６６の化合物は、適切なヒドラジンとアシル化又はスルホン化剤を使用して、実施例３に類似したやり方で製造した。実施例３２４〜３６６の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表１４に示す。

実施例３６７
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：

２，５−ジブロモピリジン（１２．０ｇ，０．０５モル）のエーテル懸濁液へ^ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎの３２ｍＬ，０．０５モル）を−７８℃で滴下した。この紫色の懸濁液を１時間撹拌してから、ジメチルジスルフィドで処理した。この反応混合物をこの温度に１時間、そして０℃に１／２時間保った。この反応を濃ＨＣｌ及びエーテルの混合物で不活性化した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、１０．３ｇの粗生成物を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに使用した。この粗生成物（１０．０ｇ，０．０５モル）のメタノール（２００ｍＬ）溶液３００ｍＬの水中のＯＸＯＮＥ（登録商標）の溶液を加えた。この反応物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。沈殿を濾過により採取し、空気乾燥させて、８．２ｇ（２工程で収率７２％）の生成物を白い結晶として得た。ＮＭＲスペクトルは、主題の構造に一致した。

工程２：

１００ｍＬのエタノール中の工程１からの生成物（８．０ｇ，０．０３４モル）とヒドラジン（２．３ｇ，０．０６８モル）の混合物を還流で２時間加熱し、室温へ冷やし、固形物を濾過により採取し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水で洗浄し、空気乾燥させて、４．０ｇ（収率６３％）の粗生成物を薄白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトルは、主題の構造に一致した。

工程３：

７５ｍＬの酢酸中の工程２からの生成物（１．４ｇ，０．００７モル）と（７−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）酢酸エチル（２．０３ｇ，０．００７モル）の混合物を窒素下に還流で３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をメタノール／酢酸エチル／エーテルの混合物で処理して、１．６７ｇ（収率５４％）の生成物を黄色い固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 8.98 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.35 (t, 3H)；元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_６Ｓの計算値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，４．１０；Ｎ，１２．６６；Ｓ，７．２３．実測値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，４．４１；Ｎ，１２．５６；Ｓ，７．１４。

工程４：

工程３からの生成物（１．６ｇ，０．００３６モル）を、Ｐａｒｒシェーカーにおいて酢酸中２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃで２時間、５ｐｓｉで水素化した。溶媒の除去の後で、残渣をメタノール及びエーテルの混合物で摩砕して、１．０ｇ（収率６７％）の生成物を白い固形物として得た：¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 9.01 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.90 (brs, 2H), 4.33 (q, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.33 (t, 3H)；元素分析：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_６Ｓの計算値：Ｃ，５８．２４；Ｈ，４．８９；Ｎ，１３．５８；Ｓ，７．７７．実測値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，４．６８；Ｎ，１３．４３；Ｓ，７．６０。

工程５：

２５ｍＬのメタノール中の工程４からの生成物（０．９５ｇ，０．００２３モル）の懸濁液へ液体アンモニアをドライアイス冷却器（condenser）より加えた。この溶液を栓で密封し、室温で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、固形物をメタノールで摩砕して、０．６８ｇ（収率７７％）の生成物を黄色い固形物として得た：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 8.99 (d, 1H), 8.63 (ddd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.74 (m, 2H)；元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５６．３９；Ｈ，４．４７；Ｎ，１８．２７；Ｓ，８．３６．実測値：Ｃ，５５．４８；Ｈ，４．２９；Ｎ，１７．８４；Ｓ，８．１９。

工程６：

１０ｍＬのピリジン中の工程５からの生成物（０．６２ｇ，０．００１６モル）の懸濁液へ２−クロロベンゾイルクロリド（０．２９ｇ，０．００１６モル）を１分量で加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル）でのクロマトグラフィーにより精製して、０．６ｇ（収率７２％）の生成物を黄色い固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 10.36 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 7H), 7.34 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓの計算値：Ｃ，５７．５３；Ｈ，３．８６；Ｎ，１３．４２；Ｓ，６．１４．実測値：Ｃ，５６．６９；Ｈ，４．３７；Ｎ，１２．８２；Ｓ，５．８６．ＩＫＫ−２樹脂ＩＣ_５０≦１μＭ。

実施例３６８
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：

ＤＭＳ中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２０．５ｇ，０．１３モル）及びナトリウムチオメトキシド（１０．９ｇ，０．１６モル）の混合物を窒素下に１００℃で３時間加熱した。室温へ冷やし、水を加えた。沈殿を採取し、空気乾燥させて、１４．５ｇの生成物を茶褐色の固形物として得た。この固形物（１６．５ｇ，０．０９７モル）の１００ｍＬのアセトン中の溶液へ１７０ｍＬの２Ｎ硫酸溶液を加えた。次いで、３７５ｍＬの水中のＫＭｎＯ_４（２０．０ｇ，０．１２６モル）の溶液を上記の懸濁液へ滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、それを濾過した。この固形物を４００ｍＬの温エタノールとともに撹拌してから、冷やして濾過した。濾液を半量まで濃縮し、沈殿を採取し、空気乾燥させて、１２．５ｇの所望の生成物を薄黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。ＮＭＲとＭＳは、主題の構造に一致した。

工程２：

２５０ｍＬの水中の工程１からの生成物（１２．３ｇ，０．０６１モル）、鉄（６．５ｇ，０．１１モル）、及び１ｍＬの酢酸の混合物を還流で４時間加熱した。室温へ冷やし、４００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、３．５ｇの粗生成物を濃褐色の固形物として得た。この粗生成物の濃ＨＣｌ溶液へＮａＮＯ_２の溶液を−１０℃で滴下した。この混合物をこの温度で２時間撹拌してから、塩化スズの濃ＨＣｌをゆっくり加えて、温度を−５℃以下に保った。室温へ温まるようにしながら、この反応物を一晩撹拌した。ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを９へ調整し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。水相をＴＨＦで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をメタノールで摩砕して、ヒドラジンを黄色い固形物として得た。ＮＭＲとＭＳは、主題の構造に一致した。

工程３〜６：

上記のヒドラジンを使用すること以外は実施例３５７の工程３〜工程６と同じ手順を使用することによって、表題化合物を合成した；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) 10.38 (s, lH), 9.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35-7.53 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 2.96 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓの計算値：Ｃ，５７．５３；Ｈ，３．８６；Ｎ，１３．４２；Ｓ，６．１４．実測値：Ｃ，５６．６２；Ｈ４．０９；Ｎ，１３．０９；Ｓ，５．９９．ＩＫＫ−２樹脂ＩＣ_５０≦１μＭ。

実施例３６９
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

１−（４−ブロモフェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（５．２ｇ）とＺｎ（ＣＮ）_２（０．９ｇ）をＮ_２下で１００ｍｌＤＭＦに溶かした。次いで、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．３８ｇ）を加えた。この反応混合物をＮ_２下に１００℃まで１２時間加熱した。反応をＨＰＬＣにより完了とした後で、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水に懸濁させた。濾過と水及び酢酸エチルでの洗浄の後で、有機層の濾液を分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過と溶媒の蒸発の後で、残渣をエーテルで摩砕した。得られた固形物を濾過し、エーテルで洗浄してから、真空で乾燥させた。所望の化合物（３．４ｇ）を入手し、^１ＨＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ（４６８，Ｍ＋１）、及びＣＨＮ分析により特性決定した。ＩＫＫ−２樹脂ＩＣ_５０≦１μＭ。

表１５の実施例３７０〜３８０の化合物は、標準条件を使用して、実施例３２４又は実施例３２５のいずれかより、還元及び／又はアシル化又はスルホン化によって製造した。実施例３７０〜３８０の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表１５に示す。

表１５

実施例３８１
１−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：１００ｍＬの三つ首フラスコへ（順に）ＣｕＩ（３００ｍｇ，１．６ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（３５０ｍｇ，１．９４ミリモル）、及び２５ｍＬＤＭＦを入れた。濃い鮮紅色の溶液が生じた。この溶液へ（順に）２−クロロ−５−ヨードピリジン（２．０ｇ，８．４ミリモル）、カルバミン酸ｔ−ブチル（１．３３ｇ，１０．１ミリモル）、２５ｍＬＤＭＦ、及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．７５ｇ，１４．６ミリモル）を加えた。このフラスコへ、窒素インレット付き還流冷却器、温度計、及びガラス栓を取り付けた。撹拌しながら、このスラリーを７０℃まで３時間加熱した。この反応物を室温へ冷やした。この粗製の反応混合物を２００ｍＬの水へ注ぐと、錆び色の固形物が生じた。２ｘ２００ｍＬのジエチルエーテルを使用して、この水性のスラリーより生成物を抽出した。エーテル層を２００ｍＬの水で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過してから濃縮して、黒ずんだオイルを得た。このオイルを、２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンを使用するシリカゲル（２５ｇ）でクロマトグラフ処理して、０．９ｇ（３．７ミリモル，４４％）の生成物（明黄色のオイル、ゆっくり固化する）を得た。ＮＭＲとＭＳは、主題の構造に一致した。

工程２：２００ｍＬのエタノール中の工程１からの生成物（６．３５ｇ，０．０２３モル）と（７−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）酢酸エチル（６．６ｇ，０．０２３モル）の混合物へ１０ｍＬの１ＮＨＣｌを加え、この反応混合物を窒素下に還流で６時間加熱した。この溶液を冷やした後で、沈殿を濾過により採取し、空気乾燥させて、７．５ｇ（収率８３％）の生成物を黄色い結晶として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 8.76 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 1.33 (t, 3H)；元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５７．２２；Ｈ，３．７９；Ｎ，１４．０５；Ｃｌ，８．８９．実測値：Ｃ，５７．０３；Ｈ，３．９５；Ｎ，１３．７１；Ｃｌ，９．０４。

工程３：工程２からの生成物（７．５ｇ，０．０１９モル）をＰａｒｒシェーカーにおいて酢酸中５％Ｐｔ／Ｃで２時間、５ｐｓｉで水素化した。溶媒の除去の後で、残渣をメタノール及びエーテルの混合物で摩砕して、６．５ｇ（収率９４％）の生成物を薄黄色の固形物として得た：¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 8.64 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.45 (dd,1H), 6.03 (d, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.31 (t, 3H)；元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，４．６５；Ｎ，１５．１９；Ｃｌ，９．６１．実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，５．０６；Ｎ，１４．６５；Ｃｌ，９．５０。

工程４：２５ｍＬのＤＭＦ中の工程３からの生成物（０．９６ｇ，０．００２６モル）と３−クロロイソニコチン酸（０．６５ｇ，０．００４モル）の混合物へ１ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを加え、それに続いてＨＡＴＵ（１．５０ｇ，０．００４モル）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌して、濃縮した。残渣をメタノール及びアセトニトリルで摩砕して、１．０８ｇ（収率８２％）の生成物を薄黄色の固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 10.56 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 2.97 (s, 4H), 1.31 (t, 3H)。

工程５：工程４からの生成物（０．８ｇ，０．００１６モル）と１０ｍＬの液体アンモニアを５０ｍＬの無水アルコールに含有する密封した反応容器を１２０℃及び６００ｐｓｉで２４時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をメタノール及びアセトニトリルの混合物で摩砕して、０．３８ｇ（収率５２％）の生成物を薄黄色の固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 10.57 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.36 (s, 2H), 2.92 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２３Ｈ_１８ＣｌＮ_７Ｏ_２の計算値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，３．９５；Ｎ，２１．３２．実測値：Ｃ，５９．２６；Ｈ，３．９９；Ｎ，２０．８５。

実施例３８２
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−チエン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３カルボキサミド

工程１：１００ｍＬのエタノール中の１−チエン−２−イルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ，０．０１６モル、上記の実施例と同じ方法を使用することによって合成した）及び（７−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）酢酸エチル（４．６ｇ，０．０１６モル）の混合物へ５ｍＬの１ＮＨＣｌを加え、この反応混合物を窒素下に還流で６時間加熱した。この溶液を冷やした後で、沈殿を濾過により採取し、空気乾燥させて、２．６ｇ（収率４４％）の生成物を茶褐色の固形物として得た。この固形物を、エタノール中３当量の塩化スズとともに窒素下に３時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をＴＨＦと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１．４ｇの粗生成物を黄色い固形物として得て、さらに精製せずに使用した。ＭＳとＮＭＲは、主題の構造に一致した。

工程２：工程１からの生成物（１．３ｇ，０．００４モル）と１０ｍＬの液体アンモニアを５０ｍＬの無水アルコールに含有する密封した反応容器を１２０℃及び６００ｐｓｉで２４時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をメタノール及びアセトニトリルの混合物で摩砕して、１．０ｇの生成物を薄黄色の固形物として得た。２０ｍＬのＤＭＦ中の上記固形物（０．５６ｇ，０．００１８モル）と３−クロロイソニコチン酸（０．３９ｇ，０．００２７モル）の混合物へ１ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを加え、それに続いてＨＡＴＵ（１．０３ｇ，０．００２７モル）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌して、濃縮した。残渣をメタノール及び水で摩砕して、０．３１ｇ（収率３８％）の生成物を薄黄色の固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 10.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 2.93 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，３．５８；Ｎ，１５．５７．実測値：Ｃ，５８．２６；Ｈ，３．６２；Ｎ，１５．４８。

実施例３８３
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−チエン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３カルボキサミド

先に実施例３８１に記載したのと同じ方法を使用することによって、本化合物を合成した。¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 2.92 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，３．５８；Ｎ，１５．５７．実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，３．７７；Ｎ，１５．５９。

実施例３８４
１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：無水トルエン（５０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．２６９ｇ，５モル％）、ビスジフェニルホスフィノ−フェロセン（１．０ｇ，７モル％）のスラリーへ室温で１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゼン（５ｇ，２４ミリモル）を加えた。ベンゾフェノンヒドラゾン（４．９ｇ）を加え、乾燥酢酸セシウム（９．３３ｇ）及びトルエン（４０ｍＬ）の添加に続いて５分間撹拌した。このフラスコをグローブボックスより取り出して、８６℃まで７２時間加熱した。この反応は、ブロモトリフルオロベンゼンの消失により、ＬＣ（２１０ｎｍ）又は^１９ＦＮＭＲによってモニタリングした。この反応混合物を室温へ冷やし、焼結ガラス漏斗に通して濾過した。溶媒を真空で除去した。橙色の固形残渣をエーテル（１５ｍＬ）及びヘキサン（１５０ｍＬ）に再分散させ、５８℃まで加熱して、２０分間撹拌した。この温溶液を速やかに濾過し、固形物を捨て、溶液を室温へ冷やし、３０分間撹拌してから、４℃で１時間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、冷ヘキサン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。結晶を空中で乾燥させてから、８０℃で１時間真空乾燥させて、５ｇ（収率６４％）のジフェニルメタノン（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヒドラゾンを黄色がかった固形物として得た。

工程２：工程１からの生成物（１．９ｇ）と（７−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）酢酸エチル（１．６６ｇ）をエタノール中１ＭＨＣｌ（１２５ｍＬ）に分散させ、加熱して還流させ、出発材料が消失するまで（一晩）撹拌した。この溶液を４℃へ冷やし、２時間撹拌した。この冷スラリーを濾過し、固形物を無水エタノール（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、空気と７０℃の真空オーブンにおいて１時間乾燥させて、１．４ｇ（収率５８％）の８−ニトロ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドを茶褐色の粉末として得た。

工程３：工程２からの生成物（１．１７ｇ，０．００２８モル）をＰａｒｒシェーカーにおいて酢酸中５％Ｐｔ／Ｃで４時間、５ｐｓｉで水素化した。溶媒の除去の後で、残渣をメタノール及びエーテルの混合物で摩砕して、１．０ｇの生成物を薄黄色の固形物として得た。この固形物と１０ｍＬの液体アンモニアを５０ｍＬの無水アルコールに含有する密封した反応容器を１２０℃及び６００ｐｓｉで２４時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をメタノール及びアセトニトリルの混合物で摩砕して、０．８ｇ（２工程で収率８０％）の８−アミノ−１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドを薄黄色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトルは、主題の構造に一致した。

工程４：２０ｍＬのＤＭＦ中の工程３からの生成物（０．７５ｇ，０．００２１モル）と３−クロロイソニコチン酸（０．３３ｇ，０．００２３モル）の混合物へ１ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを加え、それに続いてＨＡＴＵ（０．９ｇ，０．００２３モル）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌して、濃縮した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．１５ｇ（収率１５％）の１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドを薄白色の固形物として得た；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.56 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.92 (m, 4H)；元素分析：Ｃ_２４Ｈ_１７ＦＣｌＮ_６Ｏ_２＋０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．２１；Ｈ，３．６０；Ｎ，１６．６８．実測値：Ｃ，５６．９１；Ｈ，３．７０；Ｎ，１６．６４。

実施例３８５
１−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例３８４と同じ方法を使用することによって、本化合物を合成した；融点：２８９〜２９０℃；¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.90 (brs, 2H), 2.89 (s, 4H)；元素分析：Ｃ_２４Ｈ_１７ＦＣｌＮ_６Ｏ_２の計算値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，３．４６；Ｎ，１６．９８．実測値：Ｃ，５７．６５；Ｈ，３．７３；Ｎ，１６．８２。

実施例３８１〜３８５の化合物について、追加の分析データを表１６に示す。
表１６

実施例３８６
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例３８６の表題化合物の合成には以下のスキームを使用した。
スキームＸＸＶＩＩＩ

ＤＭＦ−トリエチルアミン（６ｍＬ−６ｍＬ）中の８−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２．３０ｇ，６ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニル−オキシ）シラン（１．１２ｇ，６．６ミリモル）の撹拌溶液へＣｕＩ（１１４ｍｇ，０．６ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４６ｍｇ，０．３ミリモル）を加え、生じた混合物を１００℃で１４時間撹拌した後で、室温へ冷やした。この混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濃縮した。この粗製材料をピリジン（２０ｍＬ）へ取り、２−クロロニコチノイルクロリド（１．２３ｇ，７ミリモル）で、室温で１４時間処理した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭＴＨＦ溶液の２５ｍＬ，２５ミリモル）を室温で加え、一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）により分離した。これにより、８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（１．１９ｇ，３工程で４０％）を薄黄色の固形物として得た。^１ＨＮＭＲは、その構造に一致した。

実施例３８７
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

本化合物は、実施例３８６と同様のやり方で製造した。^１ＨＮＭＲは、その構造に一致した。
実施例３８８
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−エチニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ＤＭＦ−トリエチルアミン（２０ｍＬ−１０ｍＬ）中の８−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（５．７４ｇ，１５ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアセチレン（２．３１ｇ，１６．５ミリモル）の撹拌溶液へＣｕＩ（２８５ｍｇ，１．５ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７０ｍｇ，０．７５ミリモル）を加え、生じた混合物を１００℃で１４時間加熱した後で、室温へ冷やした。この混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濃縮した。この粗製材料をピリジン（３０ｍＬ）へ取り、２−クロロニコチノイルクロリド（２．９０ｇ，１６．５ミリモル）で、室温で１４時間処理した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭＴＨＦ溶液の２５ｍＬ，２５ミリモル）を室温で加え、一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）により分離した。これにより、生成物（３．５ｇ，３工程で４９％）を薄黄色の固形物として得た。^１ＨＮＭＲは、その構造に一致した。ＣＮＨＣ_２６Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_２Ｃｌ（Ｈ_２Ｏ）_１．３の計算値：Ｃ（６３．５％），Ｈ（４．２％），Ｎ（１４．３％）；実測値：Ｃ（６３．６％），Ｈ（４．０％），Ｎ（１４．３％）。

実施例３８９
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−ビニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−エチニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（５５７ｍｇ，１．１９ミリモル）のＤＭＦ−ＤＭＳＯ（２０ｍＬ−１ｍＬ）溶液を室温で１２分間、Ｈ_２（５ｐｓｉ）及びＰｄ−ＣａＳＯ_４（５％，１００ｍｇ）で処理した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮して、水を加えた。この固形生成物を濾過により採取し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物（２６２ｍｇ，４７％）を得た。^１ＨＮＭＲは、その構造に一致した。

実施例３９０
１−（４−アセチルフェニル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−エチニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（４４２ｍｇ，１．２ミリモル）、水（６５ｍｇ，３．６ミリモル）、及びトリフル酸（２７０ｍｇ，１．８ミリモル）の混合物を１００℃まで１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、濾過した。この生成物を水及びエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、生成物（２９３ｍｇ，６７％）を得た。^１ＨＮＭＲは、その構造に一致した。

実施例３９１
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の１−（４−アセチルフェニル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）の混合物へ室温でＮａＢＨ_４（１０ｍｇ，０．２５ミリモル）を加え、１４時間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）で分離させて、生成物（１００ｍｇ，５０％）を得た。^１ＨＮＭＲは、その構造に一致した。

実施例３８６〜３９１の化合物について、追加の分析データを表１７に示す。
表１７

実施例３９２
８−｛［５−（アセチルアミノ）−２−クロロベンゾイル］アミノ｝−１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：

ＮａＯＨ（１１．２６ｇ，２８１．６ミリモル）の撹拌した水（５００ｍＬ）溶液へ４−フルオロチオフェノール（２５ｍＬ，２３４．６ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下した。１５分後、臭化エチル（１４．４ｍＬ，２８１．６ミリモル）を加えた。６時間後にさらにＮａＯＨ（１ｇ）を加え、この反応混合物をエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水に続いてＭｇＳＯ_４で処理してから、濃縮して、１−（エチルチオ）−４−フルオロベンゼン（２９ｇ，８０％）をやや黄色く着色した液体として得た。

工程２：

工程１の粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）溶液へ、激しく撹拌しながら、ｍ−ＣＰＢＡ（最大７７％粉末の８２ｇ，３６８ミリモル）を少量ずつ加えた。５時間後、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加えた。次いで、有機相を４％ＮａＯＨ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、次いで塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を濃縮して、白い固形物（１７．９ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程へ持ち越した。

工程３：

工程２の粗生成物をエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（２４ｍＬ，７５８ミリモル）を加えた。この反応混合物を加熱して６時間還流させてから、室温に一晩放置した。このエタノールを少量まで濃縮してから、水を加えた。生じた白い沈殿を採取した（１２．８７ｇ，６８％）。所望の化合物（１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］ヒドラジン）を精製せずに次の工程に使用した。

工程４：

表題化合物は、１−［４−（エチルスルホニル）フェニル］ヒドラジンと適切なアシル化剤を使用して、実施例３に類似したやり方で製造した。所望の生成物は、反応媒体より収率８１％で析出する。元素分析：Ｃ_２９Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ（ＭＷ＝５９１．１３）の計算値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，４．４３；Ｎ，１１．８３．実測値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，４．４６；Ｎ，１２．１６。

実施例３９３
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：

２５０ｍＬの丸底フラスコにＫＨ（鉱油中３５重量％）（１．６４ｇ，１４．３５ミリモル）を入れた。この固形物を窒素下にヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、この懸濁液を０℃へ冷やした。ヨードメタン（０．８９ｍＬ，１４．３５ミリモル）に続いて、４−フルオロフェニルメチルスルホン（１．２５ｇ，７．１７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、室温へ一晩温めた。エチル及びイソプロピルスルホンの混合物を観測したので、ＬｉＨＭＤＳ（７．２ｍＬ，１４．３５ミリモル）とヨードメタン（０．４５ｍＬ，１４．３５ミリモル）を加えた。２．５時間後、この反応混合物へ水を加え、水相をエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。エーテル溶液を濃縮して、所望の化合物を黄色い固形物として得た。この粗製材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：

工程１の生成物（６４０ｍｇ，３．１５ミリモル）を無水エタノール（１２ｍＬ）に溶かし、この系にＮ_２を通し、ヒドラジン（４０４ｍｇ，１２．６ミリモル）を加え、反応物を一晩還流させた。ＨＰＬＣは、７８％の生成物と２１％の出発材料を示した。この反応を完了させるために、２当量の追加ヒドラジンを加え、反応物をさらに５時間還流すると、この時点でＨＰＬＣは、９５％の生成物を示した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水とともに撹拌した。白い固形物、３９０ｍｇ（５８％）を単離した。ＨＰＬＣは、８６％の生成物と１４％の出発材料を示した。水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、２５８ｍｇ（３８％）の１−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］ヒドラジンを純度９９％で得た。ＭＨ^＋＝２１５。この３９０ｍｇを１０ｍＬのエタノールに再び溶かし、追加のヒドラジンでもう１回処理して、追加の生成物を所望の純度で得た。

工程３：

表題化合物は、１−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］ヒドラジンと適切なアシル化剤を使用して、実施例３に類似したやり方で製造した。所望の化合物を収率８６％で回収した。ＨＰＬＣは、本化合物が純度９４％を有することを示した。元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ＋．１Ｈ_２Ｏ（ＭＷ＝５５０．０５）の計算値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，４．６１；Ｎ，１０．１７．実測値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．１４。

実施例３９４
１−｛４−［（３−アミノプロピル）スルホニル］フェニル｝−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩

工程１：

市販の３−ブロモプロピルアミノ水素ブロミド（１０ｇ，４５．７ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（１０ｍＬ，９８ミリモル）に続き、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１１ｇ，５０ミリモル）を固形物として加えた。室温で一晩撹拌した後で、この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を１ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。減圧での蒸発により、所望の化合物（１０．５５ｇ，９７％）をやや黄色い液体として得て、精製は必要でなかった。

工程２：

ＮａＯＨ（６２４ｍｇ，１５．６ミリモル）の撹拌した水（２０ｍＬ）溶液へ４−フルオロベンゼンチオール（２ｇ，１５．６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を室温で滴下した。３０分後、工程２の生成物（３．７１ｇ，１５．６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。エーテル（４５０ｍＬ）を加え、水層を分離させた。次いで、有機相を１ＮＮａＯＨ（７５ｍＬ）、濃ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物（３．２ｇ，７２％）を無色の液体として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：

工程２の生成物（３．２ｇ，１１．２ミリモル）の撹拌ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液へｍ−ＣＰＢＡ（最大７７％の粉末）（９．５６ｇ，ミリモル）を室温で少量ずつ加えた。この反応物を一晩放置してから、それを濃縮し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加えた。次いで、有機相を４％ＮａＯＨ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、次いで塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を濃縮して白い固形物を得て、これを精製せずに次の工程に持ち越した。

工程４：

工程３からの粗製材料をすべてエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（２．４ｍＬ，７５ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩還流させてから、５ｍＬの量へ濃縮し、水へ加えた。生じた沈殿を採取して、３−［（４−ヒドラジノフェニル）スルホニル］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ，５１％）を白い固形物として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程５：

表題化合物は、３−［（４−ヒドラジノフェニル）スルホニル］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと適切なアシル化剤を使用して、実施例３に類似したやり方で製造した。表題化合物を黄褐色に着色したＨＣｌ塩として単離し、それに続いて、ジオキサン中４ＮＨＣｌを使用する標準的なＢｏｃ脱保護化を行った。

表１８の実施例３９５〜４０９の化合物は、適切なヒドラジンとアシル化剤を使用して、実施例３９２、３９３、及び３９４に類似したやり方で製造した。
実施例３９２〜４０９の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表１８に示す。

表１８

実施例４１０
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：

４−メチルチオール−アニリン（１０．０ｇ；７．２ミリモル）を６ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）に懸濁させた。この溶液を０℃へ冷やし、水（２０ｍＬ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（５．２６ｇ；７．６ミリモル）を、温度を０℃に保ちながら滴下した。この添加が完了したとき、反応混合物は均質であり、濃褐色から橙色へ変化した。これを１時間撹拌した後で、この冷溶液へ、濃ＨＣｌ（３５ｍＬ）に溶かしたＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（４２．５ｇ；１８．８ミリモル）を１５分間にわたり加えた。この反応物を２時間撹拌して、その温度を室温へ達せしめた。白い固形物を濾過し、氷水（３００ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物が塩基性（ｐＨ〜１２）になるまで５０％ＮａＯＨ溶液を加えた。不溶性の固形物を濾過して取り除き、水相をエチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色い固形物（７．８ｇ；収率７１％）とした。ＨＰＬＣは、生成物が６４％純粋であり、Ｍ＋１＝１５５を有することを示した（他の不純物は、出発材料であった）；¹H NMR (CDCl₃) δ 2.44 (s, 3H), 6.78 (m, 2 H), 7.23 (m, 2H)。工程２：

表題化合物は、１−［４−メチルスルホニル）フェニル］ヒドラジンと適切なアシル化剤を使用して、実施例３に類似したやり方で製造した。
表１９の実施例４１１〜４１４の化合物は、適切なアシル化剤を使用して、実施例４１０に類似したやり方で製造した。

実施例４１０〜４１４の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表１９に示す。
表１９

表２０の実施例４１５〜４２０の化合物は、適切なスルフィドとｍ−ＣＰＢＡでの酸化により製造した。
実施例４１５〜４２０の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表２０に示す。

表２０

実施例４２１
１−｛４−［（アリルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：

１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２９６７ｍｇ，５．７ミリモル）の撹拌ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液へ、ＤＭＡＰ（３４８ｍｇ，２．８ミリモル）に次いでトリエチルアミン（０．９５ｍＬ，６．８ミリモル）、続けて無水酢酸（１．６２ｍＬ，１７．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。残渣へ５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を加えた。化合物がすべて溶けた。水層をＥＡ（１００ｍＬｘ２）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離させた。この水層へｐＨ＝６まで１ＮＨＣｌを加えた。白い沈殿が生じた。これを濾過し、エーテルで洗浄して、白い固形物を得た。この固形物を４５℃の減圧で乾燥させて、１−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２２５５．４ｍｇ，７０％）を得た。

工程２：

１−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（５６３ｍｇ，１ミリモル）の撹拌Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液へ炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。すべての化合物が溶けた。これを乾燥させて、Ｃｓ^＋塩（６５０ｍｇ，９３％）を得た。

工程３：

１−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドのＣｓ^＋塩（６３７ｍｇ，０．９２ミリモル）の撹拌ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液へ臭化アリル（１１１ｍｇ，０．９２ミリモル）の溶液を加えた。この溶液を室温で週末にわたり撹拌して、濃縮した。この混合物へＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（２：１）を加えた。沈殿が生じた。これを濾過して、１−（４−｛［アセチル（アリル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（３６０ｍｇ，６５％）の黄色い固形物を得た。

工程４：

１−（４−｛［アセチル（アリル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（３６０ｍｇ，０．６ミリモル）の固形物をＮａＯＨの０．５ＮＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮した。これをＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２１０ｍｇ，６２％）を得た。ＩＫＫ−２樹脂：ＩＣ_５０≦１μＭ。

実施例４２２
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：

１−｛４−［（アセチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（５６３ｍｇ，１ミリモル）の撹拌ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へＮａＨ_２（４０ｍｇ，１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物へヨードメタン（１７０．３ｍｇ，１．２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌して、濃縮した。これをＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物、１−（４−｛［アセチル（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドの固形物（１５５ｍｇ，２７％）を得た。

工程２：

１−（４−｛［アセチル（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドの固形物をＮａＯＨの０．５ＮＥｔＯＨ溶液（３ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。懸濁液が生じた。これを濾過し、洗浄して、所望の化合物（２９ｍｇ，５３％）を得た。ＩＫＫ−２樹脂：ＩＣ_５０≦１μＭ。

表２１の実施例４２３〜４３３の化合物は、適切なアルキル化剤と、適宜、アシル化剤又はスルホン化剤を使用して、実施例４６に類似したやり方で製造した。
表２１

実施例４３４の合成には以下のスキームを使用した。
スキームＸＸＩＸ

実施例４３４
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：
４，４−ジメチル−テトラロン（６ｇ）を１２０ｍｌの濃Ｈ_２ＳＯ_４に０℃で懸濁させてから、ＫＮＯ_３（３．８ｇ）／Ｈ_２ＳＯ_４（１５ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を、出発材料が消失するまで、０℃で３時間撹拌してから、約１００ｇの氷へ注いだ。冷却後、この混合物を濾過し、得られた固形物を水、ヘキサンで洗浄してから、真空で乾燥させた。５．６ｇの所望の生成物を入手した。これを、さらに精製せずにそのまま使用した。この構造をＬＣ−ＭＳ（２２０，Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ、^１ＨＮＭＲにより証明した。

工程２：
工程１の表題化合物（５．６ｇ）を１００ｍｌＴＨＦに溶かしてから、（ＣＯＯＥｔ）_２（５．６ｇ）を加えた。この混合物を−４０℃へ冷やしてから、ＬｉＨＭＤＳ／１ＭＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温へゆっくり温めてから、一晩撹拌し、次いで２ＮＨＣｌ水溶液で中和した。この混合物をＥＡ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。このＥＡ溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過と溶媒の蒸発の後で、残渣をＨＰＬＣ（３０分で５０％ＣＨ_３ＣＮから９０％ＣＨ_３ＣＮへ）により精製した。１．３ｇの所望の生成物を入手した。この構造をＬＣ−ＭＳ（３２０，Ｍ＋１）とＨＰＬＣにより証明した。

工程３：
工程２の表題化合物（１．３ｇ）と３，４−メチレンジオキシフェニルヒドラジン塩酸塩（０．８５ｇ）を１００ｍＬのＨＯＡｃに懸濁させた。この混合物を３時間加熱して還流させてから、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（３０分で５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏへ）により精製した。０．６５ｇの所望の生成物を入手し、ＬＣ−ＭＳ（４３６，Ｍ＋１）、^１ＨＮＭＲ、ＨＰＬＣ分析により特性決定した。

工程４：
工程３の表題化合物（０．６５ｇ）を１００ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させてから、ＳｎＣｌ_２（１．２ｇ）を加えた。この反応混合物を一晩還流させた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を１５ｍｌＣＨ_３ＣＮに溶かし、濾過した。この溶液をＨＰＬＣ（３０分で４０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏへ）により精製した。０．２５ｇの所望の生成物を入手し、ＨＰＬＣとＬＣ−ＭＳ（４０６，Ｍ＋１）により特性決定した。工程５：
工程４の表題化合物（０．２５ｇ）をＥｔＯＨと液体アンモニアに溶かし、６００ＰＳＩで１００℃まで３６時間加熱した。気圧を緩めて溶媒を蒸発させた後で、残渣をＨＰＬＣ（３０分で５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから６０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏへ）により精製した。２００ｍｇの所望の生成物を入手し、ＬＣ−ＭＳ（３７６，Ｍ＋１）とＨＰＬＣ分析により特性決定した。

工程６：
工程５の表題化合物（９０ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶かしてから、２−クロロ−ニコチノイルクロリド（５２ｍｇ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（３０分で３０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏへ）により精製し、４９ｍｇの所望の化合物、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５，５−ジメチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド：

を得た。生じた化合物を入手し、^１ＨＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ（５１６，Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ、及びＣＨＮ分析によって分析した。
実施例４３５
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例３３２の表題化合物（９０ｍｇ）を５ｍｌＤＭＦに溶かしてから、２−クロロイソニコチン酸（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応が完了した後で、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（３０分で３０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏへ）により精製した。１００ｍｇの生成物を入手し、^１ＨＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ（５１６，Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ、及びＣＨＮ分析によって分析した。

表２２の実施例４３６〜４４３の化合物は、実施例４３４及び４３５に類似したやり方で製造した。
実施例４３４〜４４３の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表２２に示す。

表２２

ｎｄ＝定量せず
実施例４４４
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（Ｎ−イソプロピルグリシル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１：
８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（１．００ｇ，２．８７ミリモル）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液へ塩化クロロアセチル（０．２７ｍＬ，３．４４ミリモル）とトリエチルアミン（０．４８ｍＬ，３．４４ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸留水（３ｘ４０ｍＬ）で摩砕すると、水を加えるとすぐに、固形生成物が析出した。この混合物を濾過し、固形物を真空オーブンで一晩乾燥させて、８−［（クロロアセチル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドを得た。Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_４のＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：
ＤＭＡ（２．０ｍＬ）に溶かした工程１からの生成物（０．１０ｇ，０．２４ミリモル）の溶液へイソプロピルアミン（３．０当量）に続いてＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（２．０当量）を加えた。この混合物を撹拌し、１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、溶液を濾過した。次いで、濾液を窒素の蒸気下に一晩蒸発させた。この試料をＳＰＥシリカカラムで精製した。澄明な分画を合わせ、濃縮して、表題材料を得た。¹H NMR (CD₃0D) δ 7.38 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.12 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.08 (d, 6H)；Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４のＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の表に収載する実施例４４５〜４５２の化合物は、適切に置換されたアニリンと適切なアミンを使用して、実施例４４４の手順に従って製造した。
実施例４４４〜４５２の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表２３に示す。

表２３

実施例４５３
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例９２（８−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩）の生成物（１．２０ミリモル）、２，５−ジクロロイソニコチン酸（１．８３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．８３ミリモル）、及び０．７ｍＬトリエチルアミンを１０ｍＬＤＭＦに溶かした。この混合物を室温で一晩撹拌した後で、さらにトリエチルアミン（０．４ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．２９ミリモル）、及び２，５−ジクロロイソニコチン酸（２．２４ミリモル）を加えて、この反応を促進した。さらに２．５時間後、この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過して、水で洗浄した。水中での摩砕の後で、この生成物をテトラヒドロフランに溶かし、活性炭で脱色し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。固形物を無水アセトニトリルに溶かし、濾過し、アセトニトリルをストリッピングした。残渣を、無水エタノールからの再結晶に続く、無水アセトニトリルでの摩砕により精製した。融点：２１５〜２２２℃．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５５６．¹H NMR (δ, d₆-DMSO, 400 MHz): 2.87-2.98 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 7.29-7.38 (m, 4H); 7.60 (s, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.80-7.85 (m, 2H); 8.06-8.11 (m, 2H); 8.58 (s, 1H) ; 10.56 (s, 1H)。

工程２：
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１の生成物（０．９２ミリモル）とＮ−メチルピペラジン（９．０ミリモル）を２．６ｍＬＤＭＡと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において１００℃で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を水へ加えると、沈殿が生じ、これを濾過して、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。質量スペクトル：Ｍ＋１＝６２０。

実施例４５４
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例１６１，工程４の生成物（５．９３ミリモル）、６−クロロ−４−メチルニコチン酸（実施例２４６，工程１）（８．９１ミリモル）、ＨＡＴＵ（８．７３ミリモル）、及び３．０ｍＬトリエチルアミンを３０ｍＬＤＭＦに溶かした。この混合物を室温で５．４時間撹拌した。次いで、溶媒を一部ストリッピングし、残渣を水に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。この固形物をテトラヒドロフランに溶かし、活性炭で脱色し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。この生成物をテトラヒドロフラン中での再結晶とエタノール／水中での摩砕により精製した。融点：３０３℃（分解）．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５０２．¹H NMR (δ, d₆-DMSO, 400 MHz): 2.28 (s, 3H); 2.81-2.96 (m, 4H); 6.06 (s, 2H); 6.90-6.94 (m, 1H); 6.97-7.01 (m, 1H) ; 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 7.20-7.39 (m, 4H); 7.45-7.49 (m, 2H); 8.34 (s,1H) ; 10.30 (s, 1H)。

実施例４５５、４５６、及び４５７は、実施例４５５について例示する、以下の一般的な合成手順によって合成した：

実施例４５５
８−（｛［６−（アミノメチル）−３−クロロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（１，３ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２１６（１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３，６ジクロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３カルボキサミド）の生成物（１．０４５ｇ，２ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．１３８ｇ，１．２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０９０４ｇ，０．１ミリモル）（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、及びｄｐｐｆ（ｄｐｐｆ＝ビス［ジフェニルホスフィノ］フェロセン）（０．１２１ｇ，０．２２ミリモル）を、撹拌子を含有するフラスコ中に混合した。この混合物を真空に次いで窒素下に３回置いて、酸素を除去した。脱気した無水溶媒（９ｍＬのＤＭＦと３ｍＬのベンゾニトリル）をＮ_２下に加え、このフラスコを９０℃の油浴中に６時間置いた。６時間後、溶媒を真空で除去し、５０ｍＬのエーテルを加え、３時間撹拌した。エーテルを濾過により除去し、固形物を５０ｍＬの水で３時間摩砕し、乾燥させて、ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（０．２３４ｇ，２３％）は、黄色い固形物である。¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz):δ 2.82-3.01 (m, 4H), 6.09 (s, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 10.60 (s, 1H)．Ｃ_２６Ｈ_１８ＣｌＮ_６Ｏ_４ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５１３（Ｍ＋１）。

工程２：
８−（｛［６−（アミノメチル）−３−クロロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１の生成物（０．２４ｇ，０．４７ミリモル）を、グリム（３ｍＬ）、メタノール（９ｍＬ）、及びＨＣｌの１．２Ｍメタノール溶液（３ｍＬ）を含有する無水溶媒の混合物に溶かした。この混合物を、磁気撹拌子と０．０２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒（Ｄｅｇｕｓｓａ−フランクフルト、ドイツ）を含有するＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｔｔｅｒボトルにおいて、Ｎ_２下に置いた。先に、この触媒は、乾燥させて、予め活性化しておいた（Ｈ_２，５０ｐｓｉ，３０分）。水素化を、３ｐｓｉ気圧下に室温で３時間行った。触媒を濾過により除去し、濾液をＨＰＬＣにより精製して、０．１５２ｇの８−（｛［６−（アミノメチル）−３−クロロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩を得て、これを水−トリエチルアミン混合物（２：１）において３０分間摩砕した。濾過と乾燥の後で、表題化合物（０．１２ｇ，４９％）をフリー塩基（白い固形物）として得た。¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz):δ 2.03 (s, 2H), 2.82-3.00 (m, 4H) ), 3.80 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.92-7.03 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.28-7.44 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 10.40 (s, 1H)．Ｃ_２６Ｈ_２２ＣｌＮ_６Ｏ_４ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５１７（Ｍ＋１）。

実施例４５６
８−｛［２−（アミノメチル）−５−クロロイソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
８−［（５−クロロ−２−シアノイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１の化合物は、ＤＭＦ（６ｍＬ）及びベンゾニトリル（２ｍＬ）の混合物中の実施例２４８（８−［（２，５ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の化合物（１．６７ｇ，３．２ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．２３０ｇ，２ミリモル）、Ｐｄ_２（ＤＢＡ）_３（０．２０３ｇ，０．２２ミリモル）、及びＤＰＰＦ（０．１２１ｇ，０．５２ミリモル）より出発して、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドの実施例４５５の工程１と同じ手順によって合成した。この混合物を９０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧で除去した。残渣を５０ｍＬのエーテルで一晩摩砕し、濾過して、２．２ｇの茶褐色の固形物を得た。０．８ｇの粗製の反応混合物より分取用ＨＰＬＣにより単離した表題化合物（０．３０ｇ）は、白い固形物である。融点：２７５〜２７６℃．¹H NMR (CD₃0D):δ 2.94-3.17 (m, 4H), 7.20-7.48 (m, 9H), 8.01 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)．Ｃ_２５Ｈ_１７ＣｌＦＮ_６Ｏ_２ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：４８７（Ｍ＋１）。

工程２：
８−｛［２−（アミノメチル）−５−クロロイソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、グリム（３ｍＬ）、メタノール（１４ｍＬ）、及びＨＣｌの１．２Ｍメタノール溶液（６ｍＬ）の混合物中の、工程１の化合物を含有する１．２ｇの粗製の反応混合物と０．４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ）より出発して、８−（｛［６−（アミノメチル）−３−クロロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドの実施例４５５の工程２と同じ手順によって合成した。水素化を、５ｐｓｉ気圧下に室温で８時間行った。触媒を濾過により除去し、濾液をＨＰＬＣにより精製して、０．４３ｇの８−｛［２−（アミノメチル）−５−クロロイソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩を得て、これを２ＮＨＣｌにおいて３時間摩砕した。濾過と乾燥の後で、表題化合物（０．３５ｇ）をＨＣｌ塩（白い固形物）として得た。融点：３１２〜３１４℃．¹H NMR (CD₃0D):δ 2.91-3.15 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 7.22-7.42 (m, 5H), 7.38-7.52 (m, 3H), 8.78 (s, 1H)．Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＦＮ_６Ｏ_２ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：４９１（Ｍ＋１）。

実施例４５７
８−｛［２−（アミノメチル）−５−クロロイソニコチノイル］アミノ｝−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−クロロ−２−シアノイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１の化合物は、ＤＭＦ（９ｍＬ）及びベンゾニトリル（３ｍＬ）の混合物中の実施例２１１（１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２，５ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の化合物（２．１６ｇ，４．１ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．２８７ｇ，２．５ミリモル）、Ｐｄ_２（ＤＢＡ）_３（０．２０３ｇ，０．２４ミリモル）、及びＤＰＰＦ（０．１２１ｇ，０．５５ミリモル）より出発して、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドの実施例４５５の工程１と同じ手順によって合成した。この混合物を９０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧で除去した。残渣を５０ｍＬのエーテルで一晩摩砕し、濾過して、２．８ｇの茶褐色の固形物を得た。０．９ｇの粗製の反応混合物より分取用ＨＰＬＣにより単離した生成物（０．３５ｇ）は、白い固形物である。融点：３２１〜３２２℃．¹H NMR (CD₃0D):δ 2.82-3.01 (m, 4H), 6.10 (s, 2H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.24-7.38 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H)．Ｃ_２６Ｈ_１８ＣｌＮ_６Ｏ_４ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５１３（Ｍ＋１）。

工程２：
８−｛［２−（アミノメチル）−５−クロロイソニコチノイル］アミノ｝−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、グリム（２０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）、及びＨＣｌの１．２Ｍメタノール溶液（１０ｍＬ）の混合物中の、工程１の化合物を含有する１．４ｇの粗製の反応混合物と０．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ）より出発して、８−（｛［６−（アミノメチル）−３−クロロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドの実施例４５５の工程２と同じ手順によって合成した。水素化を、５ｐｓｉ気圧下に室温で８時間行った。触媒を濾過により除去し、濾液をＨＰＬＣにより精製して、０．５２ｇの表題化合物のＴＦＡ塩を得て、これを１ＮＨＣｌ（２：１）において３時間摩砕した。濾過と乾燥の後で、表題化合物（０．４０ｇ）をＨＣｌ塩（白い固形物）として得た。融点：１２５〜１３０℃．¹H NMR (CD₃0D):δ 2.90-3.16(m, 4H), 4.34 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)．Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５１８（Ｍ＋１）。

実施例４５８及び４５９は、実施例４５８について例示する、以下の合成手順によって合成した。
スキームＸＸＸ

実施例４５８
８−（｛［３−クロロ−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
２，５−ジクロロイソニコチン酸エチル

２，５−ジクロロイソニコチン酸（７．２ｇ，３７．５ミリモル）と１８０ｍＬの無水Ｃ_２Ｈ_５ＯＨを、撹拌子を含有するフラスコにＮ_２下で入れた。この混合物を０℃へ冷やし、５．６ｍＬのＳＯＣｌ_２（３８ミリモル）を滴下した。この溶液を還流で一晩加熱した。揮発物質を一部蒸発させ、容量を３０ｍＬへ減少させた。残渣をｐＨ＝８．５のＮａ_２ＣＯ_３水溶液（７５ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、７．８ｇ（収率９７．５％）の生成物を得た。¹H NMR (CD₃0D):δ 1.42 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.44 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)．Ｃ_８Ｈ_８Ｃｌ_２ＮＯ_２ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：２２０（Ｍ＋１）。

工程２：
２−（アミノメチル）−５−クロロイソニコチン酸エチル塩酸塩

乾燥させたすべての試薬（７．８ｇ（３５．４５ミリモル）の２，５−ジクロロイソニコチン酸エチル、４．５ｇ（３．５ミリモル）のＺｎ（ＣＮ）_２、０．２２６ｇ（０．４１ミリモル）のｄｐｐｆ（ｄｐｐｆ＝ビス［ジフェニルホスフィノ］フェロセン）、及び０．１７０ｇ（０．１９ミリモル）のＰｄ_２（ｄｂａ）_３）（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）を、撹拌子を含有するフラスコ中で混合した。脱気した無水溶媒（１０ｍＬのＤＭＦと３．３ｍＬのベンゾニトリル）をＮ_２下に加え、このフラスコを９０℃の油浴中に６時間置いた。６時間後、溶媒を真空で除去してから、１００ｍＬの水を加え、残渣を３時間摩砕した。濾過後、固形物を減圧で乾燥させて、約７ｇの生成混合物を得て、これをさらに精製せずに還元に使用した。出発材料とジシアノイソニコチン酸エチルをともに検出した。

この生成混合物（７ｇ）を、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルにおいて、１２０ｍＬのＥｔＯＨと３０ｍＬのＥｔ_２Ｏ−ＨＣｌ（２Ｍ溶液）中の１．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ）とともに水素気体（２〜３ｐｓｉ）下に置き、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した後で、オイルをエーテルで摩砕して褐色がかった固形物を得て、濾過の後で、これを１０ｍＬのＣＨ_３ＣＮで摩砕して、４．２ｇ（収率４７％）の表題化合物をＨＣｌ塩として得た。¹H NMR (CD₃0D):δ 1.41 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.38 (s, 2H), 4.46 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.80 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)．Ｃ_９Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：２１５（Ｍ＋１）。

工程３：
５−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）イソニコチン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩

１０ｍＬのアセトニトリル中の工程２からの生成物（１．７７ｇ，７ミリモル）、２−ブロモエチルエーテル（２．１８ｇ，９．５ミリモル），及びエチルジイソプロピルアミン（２．５ｇ，１９ミリモル）を、磁気撹拌子を含有するフラスコに入れた。この反応混合物を室温で８日間撹拌した。揮発物質を減圧で除去し、所望の生成物（固形物、１．３ｇ，収率６５％）を分取用ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として単離した。¹H NMR (CD₃0D):δ 1.42 (t, 3H, J = 7 Hz), 3.41 (s, ブロード, 4H), 4.46 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.58 (s, 2H),4.88 (s, ブロード, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)．Ｃ_１３Ｈ_１８ＣｌＮ_２Ｏ_３ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：２８５（Ｍ＋１）。

工程４：
５−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）イソニコチン酸・塩酸塩

工程３の化合物（２．６９ｇ，１０．３ミリモル）を３ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）中の懸濁液として還流で３時間加熱した。揮発物質を減圧で除去して、１．８８ｇ（収率９５％）の表題化合物を得た。¹H NMR (CD₃0D):δ 3.30 (s, ブロード, 2H), 3.41 (s, ブロード, 2H), 3.83 (s, ブロード, 2H), 4.05 (s, ブロード, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)．Ｃ_１１Ｈ_１４ＣｌＮ_２Ｏ_３ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：２５７（Ｍ＋１）。

工程５：
８−（｛［３−クロロ−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、ＤＭＦをＤＭＳＯ（４ｍＬ）に置き換えること以外は実施例２５５に使用するのと同じ手順によって、０．９４ｇ（３．２ミリモル）の５−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）イソニコチン酸・塩酸塩（工程４）と実施例２４４（８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の化合物（０．６９ｇ，２．１ミリモル）より合成した。表題化合物（０．３１ｇ，２６％）は、茶褐色の固形物である。融点：３１０〜３１５℃（分解）．¹H NMR (CD₃0D):δ 2.78-2.82 (m, 4H), 2.92-3.12 (m, 4H), 3.76-3.80 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 7.21-7.42 (m, 5H), 7.50-7.63 (m, 3H), 8.63 (s, 1H)．Ｃ_２９Ｈ_２７ＣｌＦＮ_６Ｏ_３ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５６１（Ｍ＋１）。

実施例４５９
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［３−クロロ−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、ＤＭＦをＤＭＳＯ（５ｍＬ）に置き換えること以外は実施例２５５に使用するのと同じ手順によって、１．０ｇ（３．４ミリモル）の５−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）イソニコチン酸・塩酸塩（実施例４５８の工程４）と実施例１６１，工程３の生成物（０．７８ｇ，２．２ミリモル）より合成した。表題化合物は、はじめは、分取用ＨＰＬＣによりＴＦＡ塩として単離した。２ＮＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）での摩砕の後で、これを濾過し、減圧で乾燥させて、生成物（０．３５ｇ，収率２２％）をビス（塩酸塩）四水和物として得た。融点：２３１〜２３５℃（分解）．¹H NMR (CD₃0D):δ 2.50-2.54 (m, 4H), 2.92-3.12 (m, 4H), 3.76-3.80 (m, 6H), 6.09 (s, 2H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)．Ｃ_３０Ｈ_２８ＣｌＮ_６Ｏ_５ ^＋のＥＳＩ質量スペクトル：５８７（Ｍ＋１）。

実施例４６０及び４６１は、実施例４６１の合成について例示する、以下の合成手順によって合成した。
スキームＸＸＸＩ

実施例４６０
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［５−クロロ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチノイル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
２，５−ジクロロイソニコチン酸メチル

１７０ｍＬのＭｅＯＨ中の２，５−ジクロロイソニコチン酸（７．３ｇ，３８ミリモル）の懸濁液へ塩化チオニル（９．１３ｇ，５．６ｍＬ，７６ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を一晩還流させた。揮発物質を蒸発させ、生じた残渣をＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性（ｐＨ＝９）にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。この有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１）による精製によって、表題化合物（収率８９％）を白い固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 3.98 (s, 3H), 7.7 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 53.4, 125.2, 129.2, 139.3, 150.1, 151.1, 163.4．質量スペクトル：Ｍ＋１＝２０７。

工程２：
２−ビニル−５−クロロイソニコチン酸メチル

１００ｍＬＴＨＦ中の２，５−ジクロロイソニコチン酸メチル（工程１）（８．３９ｇ，４０．７ミリモル）及びトリブチル（ビニル）スズ（１５．４ｇ，１４．２４ｍＬ，４８．５ミリモル）の脱気した混合物へＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２６３ｍｇ，０．６％）を加えた。この反応混合物を６０℃で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２とＫＦの飽和水溶液の間に分画した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２０／１〜１０／１）による精製によって、表題化合物（収率７４％）を無色のオイルとして得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 3.96 (s, 3H), 5.55 (d, 1H,J_cis = 10.8 Hz), 6.24 (d, 1H, J_trans= 17.5 Hz), 6.78 (dd,1H, J_trans = 17.5 Hz, J_cis = 10.8 Hz), 7.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 53.2, 120.2, 121.9, 128.6, 135.3, 137.2, 151.1, 154.7, 164.8．^１Ｈ−^１３Ｃ及び^１Ｈ−^１５Ｎ相関分光法（ｇｈｍｂｃ）によりこの構造を確定した。

工程３：
２−（モルホリン−４−イルエチル）−５−クロロイソニコチン酸・塩酸塩

７ｍＬＥｔＯＨ中の工程２からの材料（１．５ｇ，７．５ミリモル）、モルホリン（０．９７ｇ，０．９７ｍＬ，１１ミリモル）、及び酢酸（０．６６ｇ，０．６３ｍＬ，１１ミリモル）の混合物を２日間還流させた。この反応混合物を真空で濃縮して、生じた残渣をＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液でｐＨ＝８〜９へ塩基性にして、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。この有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。５−クロロ−２−（モルホリノエチル）−イソニコチン酸メチル及びエチルのエステルの混合物からなるこの粗生成物を、２０ｍＬのＥｔＯＨにおいて室温で２時間ＮａＯＨ（１モル／Ｌ，７．５ｍＬ，７．５ミリモル）とともに撹拌した。揮発物質を除去し、塩基性の水性残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で１回洗浄した。水相をＨＣｌの（１Ｎ）水溶液でｐＨ＝３へ酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後に真空で濃縮して白い固形物を得て、これをＭｅＯＨで洗浄して、表題生成物（収率４９％）を得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.47-2.48 (m, 2H), 2.82-2.87 (m, 4H), 2.96-3.015 (m, 2H), 3.6-3.3-63 (m, 2H + H₂0), 7.49 (s, 1H), 8.53 (s, 1H),¹³C NMR (300 MHz, D₂0):δ 30.3, 52.0, 56.1, 63.9, 121.4, 125.6, 147.9, 149.0, 154.9, 172.6．質量スペクトル：Ｍ＋１＝２７１。

工程４：
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［５−クロロ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチノイル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程４の生成物は、６ｍＬのＤＭＦ中の８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（０．３ｇ，０．８６ミリモル）、２−（モルホリン−４−イルエチル）−５−クロロイソニコチン酸・塩酸塩（工程２）（０．３９９ｇ，０．８６ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．４８ｇ，１．２８ミリモル）、及びＥｔ_３Ｎ（０．５１１ｇ，０．７０ｍＬ，５．０５ミリモル）より出発して、実施例２１１と同じ手順によって合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１１／１）による精製によって、表題化合物（収率４１％）を黄色い固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.38 (s (ブロード), 4H), 2.62 (t, 2H, J = 7.12 Hz), 2.87-2.92 (m, 4H + 2H), 3.52 (t, 4H, J = 3.23), 6.07 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.88 Hz), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 1.88 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.88 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.49 (s, lH), 8.58 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝２６２。

実施例４６１
８−｛［５−クロロ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、１０ｍＬのＤＭＦ中の８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（０．４８９ｇ，１．５２ミリモル）、２−（モルホリン−４−イルエチル）−５−クロロイソニコチン酸・塩酸塩（実施例４６０の工程３）（０．７ｇ，２．２７ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．８５２ｇ，２．２４ミリモル）、及びＥｔ_３Ｎ（０．８８５ｇ，１．２２ｍＬ，８．７５ミリモル）より出発して、実施例２１１と同じ手順によって合成した。分取用逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（収率２５％）を白い固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.35 (s (ブロード), 4H), 2.58 (t, 2H, J = 7.58 Hz), 2.84-2.90 (m, 4H + 2H), 3.54 (t, 4H, J = 4.36 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.53-7.56 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５７６。

実施例４６２は、２−ビニル−５−クロロピリジンメチルへ加えるアミンが異なるだけで、実施例４６０及び４６１に似た合成法を使用して製造した。
スキームＸＸＸＩＩ

実施例４６２
８−（｛５−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
５−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチン酸メチル

３ｍＬＭｅＯＨ中の２−ビニル−５−クロロイソニコチン酸メチル（実施例４６０の工程２）（２．４８ｇ，１２．５ミリモル）、メチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液）（１１．５ｍＬ，２３ミリモル）、及び酢酸（１．３８ｇ，１．３２ｍＬ，２３ミリモル）の混合物を密封管において７８℃で３日間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、生じた残渣をＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液でｐＨ＝８〜９へ塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。この有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、表題化合物を収率３７％で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 2.29 (s, 6H), 2.71 (t, 2H, J = 7.36 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 7.36 Hz), 3.9 (s, 3H), 7.5 (s,1H), 8.56 (s, 1H), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 35.5, 45.4, 53.1, 59.0, 123.8, 127.8, 137.1, 150.8, 159.3, 164.9．質量スペクトル：Ｍ＋１＝２４３。

工程２：
５−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチン酸・塩酸塩

５−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチン酸メチル（工程１）（１．４１ｇ，５．８ミリモル）の１５ｍＬＭｅＯＨ溶液へＮａＯＨの水溶液（１モル／Ｌ）（５．８ｍＬ，５．８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空で濃縮した。塩基性の水性残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で１回洗浄した。水相をＨＣｌの（１Ｎ）水溶液でｐＨ＝３へ酸性化してＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後に、真空で濃縮して白い固形物を得て、これをＭｅＯＨで洗浄して、表題生成物（収率４０％）を得た。¹H NMR (300 MHz, D₂0):δ 2.76 (s, 6H), 3.12 (t, 2H, J = 7.24 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 7.24 Hz), 7.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝２２９。

工程３：
８−（｛５−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（０．３ｇ，０．８６ミリモル）（０．４７８ｇ，１．４８ミリモル）、２−（モルホリン−４−イルエチル）−５−クロロイソニコチン酸・塩酸塩（実施例４６０の工程３）（０．５９ｇ，２．２２ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．８３３ｇ，２．１９ミリモル）及びＥｔ_３Ｎ（０．８７１ｇ，１．２ｍＬ，８．６ミリモル）より出発して、実施例２１１と同じ手順によって合成した。分取用逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（収率３３％）を白い固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.10 (s, 6H), 2.54 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.81-2.90 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 6H), 7.52-7.56 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５３４。

実施例４６３
８−｛［（５−クロロ−２，４’−ビピリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
５−クロロ−２，４’−ビピリジン−４−カルボン酸メチル

工程１の生成物は、２０ｍＬのジオキサン中の２，５−ジクロロイソニコチン酸メチル（実施例４６０の工程１）（１．４ｇ，６．８ミリモル）、４−トリブチルスタンニルピリジン（２．５ｇ，６．８ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４５ｍｇ）より出発して、２−ビニル−５−クロロイソニコチン酸メチル（実施例４６１の工程２）と同じ手順によって合成した。この反応混合物を７日間還流させた。シリがゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１８／１）による精製によって、表題化合物（収率４４％）を無色のオイルとして得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 4.02 (s, 3H), 7.89-7.91 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.76 (d, ブロード, 2H, J = 6.0 Hz), 8.81 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝２４９。

工程２：
５−クロロ−２，４’−ビピリジン−４−カルボン酸・塩酸塩

工程２の化合物は、５ｍＬＭｅＯＨ中の工程１の生成物（０．７５５ｇ，３ミリモル）とＮａＯＨ（１モル／Ｌ）（４．５ｍＬ，４．５ミリモル）より出発して、５−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチン酸・塩酸塩（実施例４６２の工程２）と同じ手順によって合成した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液でｐＨ＝２へ酸性化した。この酸性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で１回洗浄した。白い針状物がこの酸性の水層より結晶した。この針状物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を収率３６％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 8.1 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, 1.6 Hz), 8.4 (s, 1H), 8.72 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, 1.6 Hz), 8.9 (s,1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１（−ＨＣｌ）＝２３５。

工程３：
８−｛［（５−クロロ−２，４’−ビピリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（０．３ｇ，０．８６ミリモル）（０．２２７ｇ，０．７ミリモル）、工程２の生成物（０．２８７ｇ，１．０ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．３９５ｇ，１ミリモル）、及びＥｔ_３Ｎ（０．４１３ｇ，１．２ｍＬ，４ミリモル）より出発して、実施例２１１と同じ手順によって合成した。ＣＨ_３ＣＮからの結晶化によって、表題化合物（収率４５％）を白い固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.9-2.95 (m, 4H), 7.26 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.57-7.6 (m, 2H), 8.07 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, 1.5 Hz), 8.3 (s, 1H), 8.7 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, 1.5 Hz), 8.86 (s, 1H), 10.5 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５３９。

実施例４６４は、以下の合成法によって合成した。第一の２つの二環式化合物は、純粋に単離されなかったが、工程３に記載のような連続反応に処して、８−｛［（５−クロロ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミドを得た。

工程１：
１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート

１−メチル−４−ピペリドン（５ｇ，５．４３ｍＬ，４４．２ミリモル）の８０ｍＬＴＨＦ溶液へＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，ＴＨＦ）（４８．６ｍＬ，４８．６ミリモル）を−７５℃で加えた。この混合物をこの温度で２時間撹拌し、−５０℃へ温めた。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１７．３６ｇ，４８．６ミリモル）の５５ｍＬＴＨＦ溶液をこの反応混合物へ加えてから、これを室温へ３時間にわたり温めた。揮発物質を真空で除去した。生じた残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：７／３）による精製によって、表題化合物を収率７３％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 2.36 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 2H), 2.65 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.05-3.07 (m, 2H), 5.68-5.70 (m, 1H)。

工程２：
１−メチル−４−（トリメチルスタンニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

６０ｍＬジオキサン中の１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（工程１）（３．２８ｇ，１３．３ミリモル）、ヘキサメチル二スズ（４．６０ｇ，１４ミリモル）、ＬｉＣｌ（１．７３ｇ，４０ミリモル）、及び、いくつかの結晶の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールの脱気した混合物へＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３１ｇ，０．２６ミリモル）を加えた。この反応混合物を９８℃で４時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＫＦの水溶液へ注ぎ、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。この有機抽出物をＨ_２Ｏで１回、塩水で１回洗浄した後に、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の除去後に得られる残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１０／１）により精製して、表題化合物を収率４１％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 0.0 (t, 9H, J_sn-H = 26.4 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.39 (t, 2H,J = 5.6 Hz), 2.82-2.85 (m, 2H), 5.70-5.72 (m, 1H)。

工程３：
８−｛［（５−クロロ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

１０ｍＬのジオキサン中の工程２の生成物（１．８２ｇ，７ミリモル）と２，５−ジクロロイソニコチン酸メチル（実施例４６０の工程１）（０．９６ｇ，４．６６ミリモル）の脱気した混合物へＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０ｍｇ，０．０２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を９８℃に一晩保った。冷却後、この反応混合物をＫＦの水溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をＨ_２Ｏで１回、塩水で１回洗浄した後で、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の除去後に得られる残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１５／１）により精製して、０．６０６ｇの５−クロロ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルと工程２の生成物の２／１混合物を得て、これを５ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、ＮａＯＨの水溶液（１Ｍ）（２．５ｍＬ，２．５ミリモル）と室温で１．５時間反応させた。この反応混合物をＨＣｌの（１Ｎ）水溶液でｐＨ＝２へ酸性化し、濃縮して、白い固形の残渣を得た。この残渣を、Ｅｔ_３Ｎ（０．９４ｇ，１．３ｍＬ，９．３ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．９０６ｇ，２．３８ミリモル）の存在下に１０ｍＬＤＭＦ中の８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（０．５２ｇ，１．６ミリモル）と反応させた。１．５時間撹拌した後で、この混合物を濃縮し、水を添加するとすぐに白い固形物が沈殿した。この固形物を濾過し、ＴＨＦに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。分取用ＨＰＬＣにより、表題化合物を収率３６％で得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.25 (s, 3H), 2.51-2.53 (m, 4H), 2.86-2.91(m, 4H), 3.04 (s, ブロード, 2H), 6.73 (s, ブロード, 1H), 7.19 (t, 1H,J = 2.5 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.29-7.38(m, 4H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 8.59 (s,1H), 10.4 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５５８。

実施例４６５
１−（４−フルオロフェニル）−８−［（２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド工程１：
８−［（２−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４４（８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の生成物（８．４６ミリモル）、２−クロロイソニコチン酸（１２．７０ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２．６３ミリモル）、及び４．２ｍＬのトリエチルアミンを４２ｍＬのＤＭＦに溶かした。この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、溶媒を一部ストリッピングし、残渣を水に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。固形物を水に摩砕し、アセトニトリルに溶かし、活性炭で脱色し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、アセトニトリルより再結晶させた。融点：２５８〜２６２℃．質量スペクトル：Ｍ＋１＝４６２．¹H NMR (δ, d₆-DMSO, 400 MHz): 2.83-2.95 (m, 4H); 7.26 (s, 1H) ; 7.30-7.42 (m, 5H) ; 7.50-7.58 (m, 3H); 7.65-7.68 (m, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 8.53 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 10.36 (s, 1H)。

工程２：
１−（４−フルオロフェニル）−８−［（２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１の生成物（２．１７ミリモル）とモルホリン（３２．７ミリモル）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において８０℃で１６０時間、次いで１００℃で１７２時間撹拌した。この混合物から溶媒を一部ストリッピングしてから水へ加えると沈殿が生じ、濾過し、水で洗浄した。固形物をアセトニトリルより再結晶させ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びエタノールで摩砕した。生成物をテトラヒドロフランに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。最後に、生成物をエタノールに溶かし、続けてストリッピングして、捕捉された溶媒を除去した。融点：２６９〜２７５℃（分解）．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５１３．¹H NMR (δ, d₆-DMSO, 400 MHz) : 2.56-2.59 (m, 4H); 3.44 (t, 4H, J = 4.8 Hz); 3.66 (t, 4H, J = 4.8 Hz); 6.88-6.92 (m, 1H); 7.02 (s, 1H); 7.24-7.43 (m, 6H); 7.50-7.58 (m, 3H); 8.19 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 10.12 (s,1H)。

実施例４６６
８−｛［５−クロロ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、５ｍＬＥｔＯＨ中の８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２４８）（１ｇ，２ミリモル）とホモピペラジン（４ｇ，４０ミリモル）より出発して、実施例２１４と同じ手順によって合成した。この反応は、１００℃で２４時間行った。粗製の反応混合物に生じた白い沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題生成物（収率８２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 1.68-1.72 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 5.84 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 5 Hz), 2.91-2.93 (m, 4H), 3.59 (t, 2H, J = 5 Hz), 3.64 (t, 2H, J = 5.84 Hz), 6.62 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.28-7.4 (m, 4H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7.55-7.60 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５６１。

実施例４６７
８−（｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２４８）（０．８ｇ，１．６ミリモル）と１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（４．１９ｇ，３．９４ｍＬ，３２ミリモル）より出発して、実施例２１４と同じ手順によって合成した。この反応は、１００℃で２４時間行った。粗製の反応混合物に生じた白い沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、最後にＣＨＣｌ_３で摩砕して、表題生成物（収率６６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.38 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.44 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.87-2.93 (m, 4H), 3.45-3.52 (m, 4H + 2H), 4.39 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.87 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.4 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7.54-7.58 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５９１。

実施例４６８
８−（｛５−クロロ−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４８の表題化合物（８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（１．６１ミリモル）と１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（１６．２５ミリモル）を４．０ｍＬのＤＭＡと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において１００℃で２５時間撹拌した。この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この生成物をテトラヒドロフランに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。この生成物をエタノールにほとんど溶かし、アセトニトリルを加え、固形物を溶媒ミックスで摩砕し、溶媒を一部ストリッピングし、スラリーを濾過することによって、精製した。元素分析：６１．６５％Ｃ，５．２２％Ｈ，１６．０４％Ｎ（理論的には：６１．６４％Ｃ，５．１７％Ｈ，１６．２３％Ｎ）．融点：２３８〜２４０℃．質量スペクトル：Ｍ＋１＝６０４。

実施例４６９
８−［（５−クロロ−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝イソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２４８）（１ｇ，２ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３．５５ｇ，４．４２ｍＬ，４０ミリモル）より出発して、実施例２１４と同じ手順によって合成した。この反応は、１００℃で２４時間行った。粗製の反応混合物に生じた白い沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、最後に逆相の分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物（収率１４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.13 (s, 6H), 2.34 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.87-2.92 (m, 4H), 3.29-3.30 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.2 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (s,1H), 7.29-7.40 (m, 4H), 7.53-7.58 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 10.3 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５４９。

実施例４７０
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４８の表題化合物（８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（２．６２ミリモル）と（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２５．６ミリモル）を６．５ｍＬのＤＭＡと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において１００℃で１５．５時間撹拌した。次いで、この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。融点：２７５〜２７８℃（分解）．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５６０。

実施例４７１
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４８の表題化合物（８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（２．６３ミリモル）と（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２５．１ミリモル）を６．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において１００℃で１５．５時間撹拌した。次いで、この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。融点：２７５〜２７８℃（分解）．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５６０。

実施例４７２
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４８の表題化合物（８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（２．６２ミリモル）とｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（２６．２ミリモル）を６．５ｍＬのＤＭＡと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において１００℃で２４時間撹拌した。次いで、この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。融点：２５０℃（分解）．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５７４。

実施例４７３、４７４、４７５は、４７３に例示する以下の合成法によって合成した。スキームＸＸＸＩＩＩ

実施例４７３
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル

１００ｍＬＣＨＣｌ_３中の２，６−ジメチルピペラジン（６．２５ｇ，５４．７ミリモル）及びＥｔ_３Ｎ（５．５３ｇ，７．６ｍＬ，５４．７ミリモル）の混合物へクロロギ酸ベンジル（９．７ｇ，８．１２ｍＬ，５４．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を加え、有機相を分離させ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１２／１）による精製によって、表題化合物を収率６０％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 1.04 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1.46 (s, ブロード, 1H), 2.38 (m, ブロード, 2H), 2.78 (s, ブロード, 2H), 3.99-4.03 (m, ブロード, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.34-7.36 (m, 5H),¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 19.5, 50.9, 67.3, 128.1, 128.2, 128.7, 137.0, 155.3。

工程２：
（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル

３５ｍＬジクロロエタン中の工程１の生成物（２．３４ｇ，１０ミリモル）とホルムアルデヒド（０．８６ｇ，０．７９ｍＬ，１０ミリモル）の混合物へＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．９６ｇ，１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間４０分の間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を加えることによって不活性化した。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。揮発物質の蒸発により、表題化合物を収率７６％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 1.09 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 2.16-2.17 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.65 (m, ブロード, 2H), 3.95 (m, ブロード, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.33-7.36 (m, 5H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝２６３。

工程３：
（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン

２０ｍＬＭｅＯＨ中の工程２の生成物（２．７５ｇ，１０ミリモル）とＰｄ／Ｃ（５％，１．１ｇ）をＨ_２（１５ｐｓｉ）下に室温で２時間反応させた。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を収率８０％で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.0 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 1.78 (m, ブロード, 1H), 2.0-2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.5 (t, 2H, J = 10.7), 2.82 (dd, 2H, J = 12.5 Hz, 1.8 Hz)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝１２９。

工程４：
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、５ｍＬのＥｔＯＨ中の８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（０．４９ｇ，１．０ミリモル）及び（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン（工程３）（１．０３ｇ，８．０ミリモル）より出発して、実施例２１４と同じ手順によって合成した。この反応は、１００℃で５日間行った。粗製の反応混合物に生じたオフホワイトの沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物を収率７７％で得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 1.01 (d, 6H, J = 12.3 Hz), 2.05 (m, ブロード, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.47-2.53 (2H, m, DMSO と重複), 2.88-2.93 (m, 4H), 4.11 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.3-7.38 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)．ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３２ＣｌＦＮ_７Ｏ_２の計算値：５８８．２２８５，実測値：５８８．２２１２。

実施例４７４
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル

工程１の生成物は、１００ｍＬのＣＨＣｌ_３中の２−（Ｒ）−メチルピペラジン（６ｇ，５９．９ミリモル）、トリエチルアミン（６．０４ｇ，８．３２ｍＬ，５９．７ミリモル）、及びクロロギ酸ベンジル（１０．６２ｇ，５９．２ミリモル）より出発して、実施例４７３の工程１の化合物と同じ手順によって合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１２／１）による精製によって、表題化合物を収率３０％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 1.05 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.59 (s, 1H), 2.47 (s, ブロード, 1H), 2.71-2.9 (m, 4H), 4.02 (s, ブロード, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 5H)．
工程２：
（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル

工程２の表題化合物は、６０ｍＬのジクロロエタン中の工程１の化合物（３．７７ｇ，１６ミリモル）、ホルムアルデヒド（１．４６ｇ，１．３４ｍＬ，１６ミリモル）、及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（４．９８ｇ，２３ミリモル）より出発して、実施例４７３の工程２の化合物と同じ手順によって合成して、表題化合物を収率９５％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 1.05 (d, 3H, J = 6.24 Hz), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.72-2.76 (m, 2H), 3.08 (t, 1H, J= 1.2 Hz), 3.95-3.99 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.32-7.36 (m, 5H)．
工程３：
（２Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン

工程３の表題化合物は、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下に３０ｍＬのＭｅＯＨ中の工程２の化合物（３．７８ｇ，１５．２ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（５％，１．６ｇ）より出発して、実施例４７３の工程３と同じ手順によって合成した。この反応混合物を４時間撹拌して、表題化合物を収率５３％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 1.03 (d, 3H, J = 6.24 Hz), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.34 (s, ブロード, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.73-2.92 (m, 4H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝１１５．ＨＲＭＳＣ_６Ｈ_１５Ｎ_２の計算値：１１５．１２３０，実測値：１１５．１１９９。

工程４：
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、５ｍＬのＥｔＯＨ中の８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２４８）（０．４３４ｇ，０．８７ミリモル）及び（２Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン（工程３）（０．９ｇ，７．８ミリモル）より出発して、実施例２１４と同じ手順によって合成した。この反応は、１００℃で４日間行った。粗製の反応混合物に生じたオフホワイトの沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物を収率５５％で得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 1.0 (d, 3H, J = 6.17 Hz), 1.96-2.0 (m,1H), 2.05-2.06 (m,1H), 2.15 (s, 3H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.74 (d, ブロード, 1H, J = 11.5 Hz), 2.85-2.93 (m, 4H), 4.01-4.09 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.27 (s,1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 7.53-7.58 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)．ＨＲＭＳＣ_３０Ｈ_３０ＣｌＦＮ_７Ｏ_２の計算値：５７４．２１２８，実測値：５７４．２０９４。

実施例４７５
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル

工程１の化合物は、１００ｍＬＣＨＣｌ_３中の２−（Ｓ）−メチルピペラジン（６ｇ，５９．９ミリモル）、トリエチルアミン（６．０４ｇ，８．３２ｍＬ，５９．７ミリモル）、及びクロロギ酸ベンジル（１０．６２ｇ，５９．２ミリモル）より出発して、実施例４７３の工程１と同じ手順によって合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１２／１）による精製によって、表題化合物を収率２２％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 1.05 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.89 (s, 1H), 2.48 (s, ブロード, 1H), 2.7-2.97 (m, 4H), 4.02 (s, ブロード, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.32-7.35 (m, 5H)。

工程２：
（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル

工程２の化合物は、５０ｍＬジクロロエタン中の工程１の化合物（３．１ｇ，１３ミリモル）、ホルムアルデヒド（１．２ｇ，１．１ｍＬ，１３ミリモル）、及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（４．０９ｇ，１９ミリモル）より出発して、実施例４７３の工程２と同じ手順によって合成して、表題化合物を収率９６％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 1.05 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.02-2.05 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.08 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 3.95-3.99 (m,2H), 5.12 (s, 2H), 7.32-7.36 (m, 5H)。

工程３：
（２Ｓ）−２−メチルピペラジン

（２Ｓ）−２−メチルピペラジンは、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下に２５ｍＬのＭｅＯＨ中の工程２からの材料（３．１ｇ，１２．４ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（５％，１．３７ｇ）より出発して、実施例４７３の工程３と同じ手順によって合成した。この反応混合物を４時間撹拌して、表題化合物を収率５５％で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 1.03 (d, 3H, J = 6.24 Hz), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.42 (s, ブロード, 1H), 2.45-2.52 (m,1H), 2.73-2.92 (m, 4H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝１１５。

工程４：
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、３ｍＬのＥｔＯＨ中の８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２４８）（０．３８０ｇ，０．７６ミリモル）及び（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（工程３）（０．７９ｇ，６．８ミリモル）より出発して、実施例２１４と同じ手順によって合成した。この反応は、１００℃で３日間行った。粗製の反応混合物に生じたオフホワイトの沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物を収率５５％で得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 1.0 (d, 3H, J= 6.17 Hz), 1.96-1.98 (m, 1H), 2.02-2.09(m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.74 (d, ブロード, 1H, J = 11.7 Hz), 2.85-2.93 (m, 4H), 4.02-4.09 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)．ＨＲＭＳＣ_３０Ｈ_３０ＣｌＦＮ_７Ｏ_２の計算値：５７４．２１２８，実測値５７４．２０９８。

実施例４７６
８−｛［５−クロロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４８（８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の表題化合物（１．８１ミリモル）と１−エチルピペラジン（１８．１ミリモル）を４．５ｍＬのＤＭＡと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において１００℃で２１時間撹拌した。この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。融点：２５１〜２５４℃．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５７４。

実施例４７７
８−｛［５−クロロ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

実施例２４８（８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）の表題化合物（１．８１ミリモル）と（１−イソプロピル）ピペラジン（１８．１ミリモル）を４．５ｍＬのＤＭＡと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において１００℃で２１時間撹拌した。この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。次いで、生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。融点：２２０〜２２６℃．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５８８。

実施例４７８
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１の化合物は、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の８−アミノ−１−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（１．５６ｇ，５．１ミリモル）、２，５−ジクロロイソニコチン酸（１．４７ｇ，７．６ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．９１ｇ，７．３ミリモル）、及びＥｔ_３Ｎ（２．８５ｇ，２．０７ｍＬ，２８ミリモル）より出発して、実施例２１１と同じ手順によって合成した。この粗製の反応混合物を濃縮し、水の添加で生成物を沈殿させて、濾過した。２５０ｍＬの温ＣＨ_３ＣＮにおける摩砕によって、表題化合物（収率４０％）を黄色い固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.92 (s, 4H), 7.33-7.4 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H, J = 8.15 Hz, 2 Hz), 7.62-7.64 (m, 3H), 7.8 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.74 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, 1.5 Hz), 10.61 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝４８０。

工程２：
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、１．５ｍＬＥｔＯＨ中の工程１の化合物（０．８ｇ，１．６６ミリモル）とＮ−メチルピペラジン（３ｇ，３．３４ｍＬ，３０ミリモル）より出発して、実施例２１４と同じ手順によって合成した。この反応は、１００℃で２日間行った。粗製の反応混合物に生じた白い沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物を収率７３％で得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.16 (s, 3H), 2.32 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.9 (s, 4H), 3.47 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 6.89 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2 Hz), 7.60-7.61 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.72 (dd, 2H, J = 4.5 Hz, 1.6 Hz), 10.4 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５４４。

実施例４７９
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジンカルボン酸

５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジンカルボン酸は、Liang Yong-min, Luo Sheng-jun, Zhang Zhao-xin and Ma Yong-xiang, Synthetic Commun., 32 (1), 153-157, 2002 の方法によって製造した。

工程２：
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程２の表題化合物は、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジンカルボン酸（工程１）（０．９８７ｇ，４．１７ミリモル）、実施例１６１，工程３（８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド）（０．９６８ｇ，２．７８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．５８ｇ，４．１５ミリモル）、及びＥｔ_３Ｎ（１．５４ｇ，１．１２ｍＬ，１５ミリモル）より出発して、実施例２１１と同じ手順によって合成した。ＣＨ_２Ｃｌ_２での摩砕により、表題化合物を収率３８％で得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.86-2.91 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.1 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.73 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５６７。

工程３：
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、３ｍＬＥｔＯＨ中の工程２の化合物（０．６２５ｇ，１．１ミリモル）とＮ−メチルピペラジン（１．９８ｇ，２．２ｍＬ，２０ミリモル）より出発して、実施例２１４と同じ手順によって合成した。この反応は、９５℃で２．５時間行った。揮発物質を除去し、残渣をＨ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分画した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。逆相の分取用ＨＰＬＣによる精製によって、表題生成物を収率１６％で得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.18 (s, 3H), 2.33 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.86-2.92 (m, 4H), 3.67 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz), 7 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.1 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.34 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５６７。

実施例４８０
８−（｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
工程１：
８−（｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

工程１の化合物は、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の実施例４７９の工程１の化合物（２．７ｇ，１１．４ミリモル）、８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド（２．４５ｇ，７．６ミリモル）、ＨＡＴＵ（４．３２ｇ，１１．３ミリモル）、及びＥｔ_３Ｎ（２．１７ｇ，３ｍＬ，２１ミリモル）より出発して、実施例２１１と同じ手順によって合成した。分取用の逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物を収率６２％で得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.88-2.92 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 7.22 (s, ブロード, 1H), 7.25 (s, ブロード, 1H), 7.34-7.37 (m, 4H), 7.52-7.58 (m, 3H), 9.34 (s, 1H), 10.72 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５４１。

工程２：
８−（｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド

表題化合物は、３ｍＬＥｔＯＨ中の工程１からの材料（０．９ｇ，１．６６ミリモル）とＮ−メチルピペラジン（１．６６ｇ，１．８４ｍＬ，１６．５ミリモル）より出発して、実施例２１４と同じ手順によって合成した。この反応は、４５℃で７時間行った。粗製の反応混合物に生じた黄色い沈殿を濾過し、逆相の分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を収率１５％で得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) :δ 2.18 (s, 3H), 2.32 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.88-2.93 (m, 4H), 3.68 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7.53-7.59 (m, 3H), 8.49 (s, 1H), 10.412 (s, 1H)．質量スペクトル：Ｍ＋１＝５６２。

実施例４５２〜４８０の化合物のＩＫＫ２樹脂アッセイにおける生物活性を表２４に示す。
表２４

生物学的評価
材料
ＳＡＭ^２ＴＭ９６ビオチン捕捉プレートは、プロメガ製であった。抗ＦＬＡＧアフィニティー樹脂、ＦＬＡＧ−ペプチド、ＮＰ−４０（ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０）、ＢＳＡ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、ＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ血清型０１１１：Ｂ４）、及びジチオスレイトールは、シグマケミカルズより入手した。ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ）（ＦＬ−４１９）、ＩＫＫ１（Ｈ−７４４）、ＩＫＫ２（Ｈ−４７０）及びＩκＢα（Ｃ−２１）に特異的な抗体をサンタクルス・バイオテクノロジーより購入した。Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂は、キアジェン（Ｑｉａｇｅｎ）より購入した。ペプチドは、アメリカン・ペプチド・カンパニーより購入した。プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤は、ベーリンガー・マンハイム製であった。ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ−３００カラムは、ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジー製であった。分子量カットオフが１０ｋＤのＣｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１０濃縮器と分子量カットオフが３０ｋＤの膜は、アミコンより入手した。［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ミリモル）と［γ−^３２Ｐ］ＡＴＰ（６０００Ｃｉ／ミリモル）は、アマシャムより購入した。使用する他の試薬は、市販されている最高級品質のものであった。

クローニング及び発現
ヒトＩＫＫ１及びＩＫＫ２のｃＤＮＡを、ヒト胎盤ＲＮＡ（クローンテク）より逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅した。ｈＩＫＫ１は、ｐＦａｓｔＢａｃＨＴａ（ライフテクノロジーズ）へサブクローニングして、Ｎ末端Ｈｉｓ_６−タグ付き融合タンパク質として発現させた。ｈＩＫＫ２ｃＤＮＡは、ＩＫＫ２コード領域のＣ末端にＦＬＡＧ−エピトープタグのペプチド配列（ＤＹＫＤＤＤＤＫＤ）を取り込んだ逆オリゴヌクレオチドプライマーを使用して増幅した。このｈＩＫＫ２：ＦＬＡＧｃＤＮＡをバキュロウイルスベクターのｐＦａｓｔＢａｃへサブクローニングした。ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ^ＴＭ突然変異誘発キット（ストラタジーン）を使用して、野生型ｒｈＩＫＫ２に使用するのと同じベクターにおいて、ｒｈＩＫＫ２（Ｓ１７７Ｓ，Ｅ１７７Ｅ）突然変異体を構築した。各構築体のウイルスストックを使用して、４０Ｌ懸濁培地に増殖させた昆虫細胞に感染させた。この細胞を、最大の発現及びｒｈＩＫＫ活性が明示される時点で溶解した。細胞溶解液を−８０℃で保存して、組換えタンパク質の精製を以下に記載のように行った。

酵素単離
精製手順は、特に断らなければ、いずれも４℃で行った。使用した緩衝液は、緩衝液Ａ：５０ｍＭＮａＣｌ，２０ｍＭＮａＦ，２０ｍＭ β−グリセロリン酸，５００μＭオルトバナジン酸ナトリウム，２．５ｍＭメタ酸性亜硫酸塩，５ｍＭベンズアミジン，１ｍＭＥＤＴＡ，０．５ｍＭＥＧＴＡ，１０％グリセロール，１ｍＭＤＴＴ，１ＸＣｏｍｐｌｅｔｅ^ＴＭプロテアーゼ阻害剤を含有する、２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐＨ７．６）；緩衝液Ｂ：１５０ｍＭＮａＣｌ以外は緩衝液Ａと同じ；及び、緩衝液Ｃ：５００ｍＭＮａＣｌ以外は緩衝液Ａと同じ、である。

ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体の単離
Ｈｉｓペプチドタグ付きのバキュロウイルス発現ＩＫＫ１の８リットル発酵からの細胞を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ０．１，Ｉ＝７２時間）を１００ｍＬの緩衝液Ｃに再懸濁させた。この細胞をミクロ流動化して、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離した。上清を採取し、イミダゾールを加えて１０ｍＭの最終濃度とし、２５ｍＬのＮｉ−ＮＴＡ樹脂とともに２時間インキュベートした。この懸濁液を２５ｍｌカラムへ注ぎ、２５０ｍＬの緩衝液Ｃに次いで、１２５ｍＬの緩衝液Ｃ中５０ｍＭイミダゾールで洗浄した。緩衝液Ｃ中３００ｍＭイミダゾールを使用して、ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体を溶出させた。この酵素分画へＢＳＡとＮＰ−４０を加えて０．１％の最終濃度とした。この酵素を緩衝液Ｂに対して透析し、等分して、−８０℃に保存した。

ｒｈＩＫＫ２ホモ二量体の単離
ＦＬＡＧペプチドで標識されたバキュロウイルス発現ＩＫＫ２の１０リットル培養物を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ＝０．１，Ｉ＝７２時間）を緩衝液Ａに再懸濁させた。この細胞をミクロ流動化して、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離した。緩衝液Ａで平衡化したＧ−２５カラムに上清を通過させた。タンパク質のピークを採取し、回転装置上で緩衝液Ｂにおいて、抗ＦＬＡＧアフィニティー樹脂とともに一晩インキュベートした。この樹脂を１０〜１５ベッド容量の緩衝液Ｃでバッチ洗浄した。洗浄した樹脂をカラムへ注ぎ、ＦＬＡＧペプチドを含有する５ベッド容量の緩衝液Ｂを使用して、ｒｈＩＫＫ２ホモ二量体を溶出させた。溶出した酵素へ５ｍＭＤＴＴ、０．１％ＮＰ−４０、及びＢＳＡ（最終量において０．１％へ濃縮）を加えた後で、分子量カットオフが３０ｋＤａのＡｍｉｃｏｎ膜を使用して濃縮した。酵素を等分して、−８０℃に保存した。

ｒｈＩＫＫ１／ＩＫＫ２ヘテロ二量体の単離
ヘテロ二量体酵素は、バキュロウイルス系（ＦＬＡＧＩＫＫ２／ＩＫＫ１Ｈｉｓ；ＭＯＩ＝０．１、及びＩ＝７２時間）における同時感染によって産生した。被感染細胞を遠心分離して、細胞ペレット（１０．０ｇ）を５０ｍＬの緩衝液Ａに懸濁させた。このタンパク質懸濁液をミクロ流動化して、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離した。この上清へイミダゾールを加えて１０ｍＭの最終濃度とした。このタンパク質を、２時間混合することによって、２５ｍＬのＮｉ−ＮＴＡ樹脂へ結合させた。このタンパク質−樹脂のスラリーを２５ｍｌカラムへ注ぎ、１０ｍＭイミダゾールを含有する２５０ｍＬの緩衝液Ａに続き、５０ｍＭイミダゾールを含有する１２５ｍＬの緩衝液Ａで洗浄した。次いで、３００ｍＭイミダゾールを含有する緩衝液Ａを使用して、このタンパク質を溶出させた。７５ｍｌのプールを採取し、ＮＰ−４０を加えて０．１％の最終濃度とした。次いで、このタンパク質溶液を緩衝液Ｂに対して透析した。次いで、透析したヘテロ二量体酵素を、一晩一定に混合して、２５ｍＬの抗ＦＬＡＧＭ２アガロースアフィニティーゲルへ結合させた。次いで、このタンパク質−樹脂スラリーを２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を採取し、０．１％ＮＰ−４０を含有する１００ｍＬの緩衝液Ｃに樹脂を再懸濁させた。この樹脂を、０．１％ＮＰ−４０を含有する３７５ｍＬの緩衝液Ｃで洗浄した。このタンパク質−樹脂を２５ｍｌのカラムへ注ぎ、ＦＬＡＧペプチドを含有する緩衝液Ｂを使用して、酵素を溶出させた。酵素分画（１００ｍｌ）を採取し、分子量カットオフが３０ｋＤａのＡｍｉｃｏｎ膜を使用して、２０ｍｌへ濃縮した。この濃縮酵素へウシ血清アルブミンを加えて、０．１％の最終濃度とした。次いで、この酵素を等分して、−８０℃に保存した。

細胞培養
野生型（ｗｔ）ヒトプレＢ細胞系、７０Ｚ／３とその突然変異体、１．３Ｅ２は、寛大にもＣａｒｏｌＳｉｂｌｅｙ博士により提供された。Ｗｔ７０Ｚ／３と１．３Ｅ２細胞は、７％規定ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）と５０μＭ２−メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ１６４０（ギブコ）において増殖させた。ＡＴＣＣより入手したヒト単球性白血病ＴＨＰ−１細胞は、ＡＴＣＣより購入し、１０％規定ウシ血清、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び５０μＭ２−メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ１６４０において培養した。実験用に、６ウェルプレートにおいて、１ｍｌの新鮮培地につき１ｘ１０^６細胞／ｍｌで細胞をプレート培養した。０〜４時間に及ぶ様々な時間の間、１０μｇ／ｍｌＬＰＳの添加によってプレＢ細胞を刺激した。ＴＨＰ−１細胞は、１μｇ／ｍｌＬＰＳの添加により４５分間刺激した。細胞をペレットにし、０．１５ＭＮａＣｌを含有する冷５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄し、５０ｍＭＮａＣｌ，１ｍＭＥＤＴＡ，１ｍＭＥＧＴＡ，１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ β−グリセロリン酸，１ｍＭＮａＦ，１ｍＭＰＭＳＦ，１ｍＭＤＴＴ及び０．５％ＮＰ４０を含有する２０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．６）（溶解緩衝液）において４℃で溶解した。１０，０００Ｘｇでの遠心分離に続いて入手した細胞質分画を、使用するまで−８０℃に保存した。

免疫沈降とウェスタンブロッティング
ｒｈＩＫＫを含有するＳＦ９細胞ペーストを遠心分離（１００，０００Ｘｇ、１０分間）して、残滓を除去した。この細胞上清より、３μｇの抗ＮＥＭＯ抗体（ＦＬ−４１９）を使用してｒｈＩＫＫを免疫沈降させ（１００μｇの細胞ペースト）、続いてプロテインＡセファロースビーズへ結合させた。ｒｈＩＫＫはまた、アフィニティークロマトグラフィー精製したタンパク調製物（１μｇ）からも、抗ＦＬＡＧ、抗Ｈｉｓ、又は抗ＮＥＭＯ抗体（１〜４μｇ）を使用して免疫沈降させ、続いてプロテイン質Ａセファロースへ結合させた。ネイティブなヒトＩＫＫ複合体を、ＴＨＰ−１細胞ホモジェネート（３００μｇ／条件）より、抗ＮＥＭＯ抗体を使用して免疫沈降させた。免疫複合体をペレットにして、１ｍｌの冷溶解緩衝液で３回洗浄した。免疫沈降させたｒｈＩＫＫをＳＤＳ−ＰＡＧＥ（８％トリス−グリシン）によりクロマトグラフ処理し、ニトロセルロース膜（Ｎｏｖｅｘ）へ移し、特定の抗ＩＫＫ抗体（ＩＫＫ２Ｈ−４７０，ＩＫＫ１Ｈ−７４４）を使用して、化学発光（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ）により検出した。細胞質溶解液（２０〜８０μｇ）からのネーティブなＩＫＫ２、ＩκＢα、及びＮＥＭＯタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、特異抗体を使用する化学発光によって可視化した。

ホスファターゼ処理
免疫沈降ｒｈＩＫＫを、０．１ｍＭＥＤＴＡ，１ｍＭＤＴＴ，１ｍＭＰＭＳＦ，及び２ｍＭＭｎＣｌ_２を含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．２）において２回洗浄して、５０μｌに再懸濁させた。ホスファターゼ（λＰＰアーゼ、１０００Ｕ）を同じ緩衝液においてプレ希釈し、ＩＫＫ試料へ加えた。間欠的な混合を伴う室温で３０分間のインキュベーションに続いて、試験管へ冷溶解緩衝液を加えて、反応を止めた。数回の洗浄の後で、１０％のビーズをウェスタン分析用に取り、残る材料をペレットにして、in vitro キナーゼアッセイに使用する１００μｌの緩衝液に再懸濁させた。

ＩＫＫαＳＡＭ酵素アッセイ
ＩＫＫαキナーゼ活性は、ビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ_３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ_３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）、ＳＡＭ^２ＴＭ９６ビオチン捕捉プレート、及び真空システムを使用して測定した。標準の反応混合物には、５０μｌの最終容量中に５μＭビオチニル化ＩκＢαペプチド，１μＭ［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ（約１Ｘ１０^５ｃｐｍ），１ｍＭＤＴＴ，５０ｍＭＫＣｌ，２ｍＭＭｇＣｌ_２，２ｍＭＭｎＣｌ_２、１０ｍＭＮａＦ，２５ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ．７．６），及び酵素溶液（１〜１０μｌ）が含まれた。２５℃で３０分間のインキュベーション後、２５μｌの反応混合物を吸引し、ＳＡＭ^２ＴＭ９６ビオチン捕捉９６ウェルプレートへ加えた。次いで、各ウェルを８００μｌの２ＭＮａＣｌ、１．２ｍＬのＮａＣｌ（１％Ｈ_３ＰＯ_４含有）、４００μｌＨ_２Ｏ、及び２００μｌ９５％エタノールで逐次的に洗浄した。このプレートをフード中に２５℃で１時間乾燥させてから、各ウェルへ２５μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０）を加えた。Ｔｏｐ−ＣｏｕｎｔＮＸＴ（パッカード）を使用して、［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰの取込みを測定した。それぞれのアッセイ条件の下で、ＩκＢαペプチド基質のリン酸化の度合いは、すべての精製酵素で、時間と濃度に比例していた。ビオチニル化ペプチドアッセイからの結果は、ＧＳＴ−ＩκＢα_１−５４及び［γ−^３２Ｐ］ＡＴＰを利用するキナーゼ反応のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析によって確認した。生じた放射標識化基質をＰｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓ）により定量化した。［γ−^３２Ｐ］ＡＴＰ及びＧＳＴ−ＩκＢα_１−５４融合タンパク質を基質として使用する、イオン交換樹脂アッセイも利用した。各アッセイ系は、精製キナーゼアイソフォームのそれぞれについて、Ｋ_ｍと比活性に関して一致した結果をもたらした。酵素活性の１ユニットを、ＡＴＰからＩκＢαペプチドへの１ナノモルのリン酸の１分あたりの移動を触媒するのに必要とされる量と定義した。比活性は、タンパク質１ｍｇあたりのユニットとして表した。精製酵素のＫ_ｍ決定に関連した実験では、様々な濃度のＡＴＰ又はＩκＢαペプチドをＩκＢα又はＡＴＰの濃度を一定したアッセイに使用した。ＩκＢαペプチドのＫ_ｍでは、０．１μｇの酵素、５μＭＡＴＰ、及び０．５〜２０μＭのＩκＢαペプチドを用いてアッセイを行った。ＡＴＰのＫ_ｍでは、０．１μｇの酵素、１０μＭＩκＢαペプチド、及び０．１〜１０μＭのＡＴＰを用いてアッセイを行った。ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体のＫ_ｍ定量では、その低い活性とＩκＢαペプチドへのより高いＫ_ｍのために、ＡＴＰＫ_ｍ実験では１２５μＭＩκＢαペプチドと５倍高い比活性のＡＴＰ（０．１〜１０μＭ）を用いて、ＩκＢαペプチドＫ_ｍ実験では５倍高い比活性の５μＭＡＴＰとＩκＢαペプチド（５〜２００μＭ）を用いて、ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体（０．３μｇ）をアッセイした。

ＩＫＫβ樹脂酵素アッセイ
ＩＫＫβキナーゼ活性は、ビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ_３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ_３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（アメリカン・ペプチド社）を使用して測定した。５０μｌの最終容量には、２０μｌの標準反応混合物：５μＭビオチニル化ＩκＢαペプチド，０．１μＣｉ／反応［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ（アマシャム）（約１Ｘ１０^５ｃｐｍ），１μＭＡＴＰ（シグマ），１ｍＭＤＴＴ（シグマ），２ｍＭＭｇＣｌ_２（シグマ），２ｍＭＭｎＣｌ_２（シグマ），１０ｍＭＮａＦ（シグマ），２５ｍＭＨｅｐｅｓ（シグマ）緩衝液（ｐＨ７．６）と２０μｌ酵素溶液、及び１０μｌ阻害剤が含まれた。２５℃で３０分間のインキュベーションの後で、９００ｍＭホルメート（ｐＨ３．０）中１５０μｌの樹脂（Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換樹脂、ＡＧ１Ｘ８２００〜４００メッシュ）を各ウェルへ加え、この反応を止めた。樹脂を１時間静置させ、５０μｌの上清をＭｉｃｏｌｉｔｅ−２平底プレート（Ｄｙｎｅｘ）へ移した。各ウェルへ１５０μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０）（パッカード）を加えた。Ｔｏｐ−ＣｏｕｎｔＮＸＴ（パッカード）を使用して、［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰの取込みを測定した。

ＩＫＫヘテロ二量体樹脂酵素アッセイ
ＩＫＫヘテロ二量体キナーゼ活性は、ビオチニル化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ_３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ_３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（アメリカン・ペプチド社）を使用して測定した。５０μｌの最終容量には、２０μｌの標準反応混合物：５μＭビオチニル化ＩκＢαペプチド，０．１μＣｉ／反応［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ（アマシャム）（約１Ｘ１０^５ｃｐｍ），１μＭＡＴＰ（シグマ），１ｍＭＤＴＴ（シグマ），２ｍＭＭｇＣｌ_２（シグマ），２ｍＭＭｎＣｌ_２（シグマ），１０ｍＭＮａＦ（シグマ），２５ｍＭＨｅｐｅｓ（シグマ）緩衝液（ｐＨ７．６）と２０μｌ酵素溶液、及び１０μｌ阻害剤が含まれた。２５℃で３０分間のインキュベーションの後で、９００ｍＭホルメート（ｐＨ３．０）中１５０μｌの樹脂（Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換樹脂、ＡＧ１Ｘ８２００〜４００メッシュ）を各ウェルへ加え、この反応を止めた。樹脂を１時間静置させ、５０μｌの上清をＭｉｃｏｌｉｔｅ−２平底プレート（Ｄｙｎｅｘ）へ移した。各ウェルへ１５０μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０）（パッカード）を加えた。Ｔｏｐ−ＣｏｕｎｔＮＸＴ（パッカード）を使用して、［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰの取込みを測定した。

Claims

式ＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環（heterocyclic）であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^１２で随意に置換され；
Ｗは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり；
Ｒ^１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７、及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７からなる群より選択され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ^５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７で随意に置換され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく；
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＲ^６、ＮＨＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｈ及びハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｌとＲ^２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群より選択される０〜３のヘテロ原子を随意に含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Ｒ^ｌで随意に置換され；
Ｒ^５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル（heterocyclicalkyl）、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ^１４、Ｎ（Ｒ^１４）Ｒ^１４’、及びグリコールからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^６は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^７は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
（ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環｛ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
Ｒ^１６が、ヒドリド、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項１の化合物。
式：

［式中：
Ｂは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^１２で随意に置換され；
Ｒ^１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７、及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７からなる群より選択され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ^５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７で随意に置換され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく；
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＲ^６、ＮＨＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｈ及びハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｌとＲ^２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群より選択される０〜３のヘテロ原子を随意に含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Ｒ^ｌで随意に置換され；
Ｒ^５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ^１４、Ｎ（Ｒ^１４）Ｒ^１４’、及びグリコールからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^６は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^７は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
（ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環｛前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）、

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］の請求項２の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
式：

［式中：
Ｂは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^１２で随意に置換され；
Ｒ^１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７、及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７からなる群より選択され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＲ^５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^５、ＯＣＯＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＣＯＲ^６、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＨＲ^７及びＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７で随意に置換され、ここでＲ^６及びＲ^７は、一緒になって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、及びＮＲ^６からなる群より選択される１〜３の置換又は未置換ヘテロ原子を有する３〜７員の炭素環式環を形成してよく；
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＲ^６、ＮＨＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、ＣＯ_２Ｈ及びハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｌとＲ^２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる群より選択される０〜３のヘテロ原子を随意に含有する５〜７員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Ｒ^ｌで随意に置換され；
Ｒ^５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、ＯＲ^１４、Ｎ（Ｒ^１４）Ｒ^１４’、及びグリコールからなる群より選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｒ^６は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^７は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され；
ここで該ピペラジンは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛ここで前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される］の請求項３の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
式：

［式中：
Ｗは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり；
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
（前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環｛前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝
からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］の請求項１の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
Ｒ^１６が、ヒドリド、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項５の化合物。
式：

［式中：
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］の請求項６の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
Ｒ^ｌ５がそのピペラジンの１位で付くピペラジンであり、そして前記ピペラジンは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛ここで前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される、請求項７の化合物。
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、及び
８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド：
からなる群より選択される、請求項７又は８の化合物。
式：

［式中：
Ｗは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり；
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛ここで前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝
からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］の請求項１の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
Ｒ^１６が、ヒドリド、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項１０の化合物。
式：

［式中：
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
（ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］の請求項１１の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛［６−（アミノメチル）−３−クロロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［２−（アミノメチル）−５−クロロイソニコチノイル］アミノ｝−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［３−クロロ−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［５−クロロ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチノイル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（３−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（５−クロロ−２−シアノイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、及び
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド：
からなる群より選択される、請求項１０、１１、又は１２の化合物。
Ｒ^ｌ５がそのピペラジンの１位で付くピペラジンであり、そして前記ピペラジンは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛ここで前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される、請求項１２の化合物。
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−（｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド：
からなる群より選択される、請求項１４の化合物。
式：

［式中：
Ｗは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＳＲ^６、ＮＨＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、及びハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＳＲ^６、ＮＨＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、及びハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
（ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］の請求項１の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
Ｒ^２が、ヒドリド及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^１６が、ヒドリド、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項１６の化合物。
式：

［式中：
Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＳＲ^６、ＮＨＲ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）Ｒ^７、ＮＨＣＯＮＨＲ^６、及びハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、ヒドリド及びハロゲンより選択され；そして
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
（ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］の請求項１７の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
Ｒ^ｌ５がそのピペラジンの１位で付くピペラジンであり、そして前記ピペラジンは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛ここで前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される、請求項１８の化合物。
８−｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、及び
８−［（２，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド：
からなる群より選択される、請求項１８又は１９の化合物。
式：

［式中：
Ｗは、５若しくは６員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり；
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
（ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］の請求項１の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
Ｒ^１６が、ヒドリド、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項２１の化合物。
１−（４−フルオロフェニル）−８−［（２−モルホリン−４−イルイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド：
からなる群より選択される、請求項２２の化合物。
式：

［式中：
Ｒ^１５は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
（ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル；アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される）

からなる群より選択され；
Ｒ^１７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ^ｌ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ［ｎ＝０〜４］、ＣＯ_２（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル’）、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］の請求項２２の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。
８−｛［２−（アミノメチル）−５−クロロイソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛［３−クロロ−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［５−クロロ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛５−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（５−クロロ−２，４’−ビピリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（５−クロロ−１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、及び
８−｛［５−クロロ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド：
からなる群より選択される、請求項２４の化合物。
Ｒ^ｌ５がそのピペラジンの１位で付くピペラジンであり、そして前記ピペラジンは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ（アルキル）アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール｛ここで前記ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで随意に置換される｝、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ、Ｓ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’｛ここでｎは０〜４であり、それぞれのＲ’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’｛ここでｎは０〜４であり、Ｒ’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される｝からなる群より選択される１〜６の置換基で随意に置換される、請求項２４の化合物。
８−（｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛５−クロロ−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−クロロ−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ）イソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−（｛５−クロロ−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］イソニコチノイル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［５−クロロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［５−クロロ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）イソニコチノイル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド、及び
８−（｛［５−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド：
からなる群より選択される、請求項２６の化合物。
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７の化合物と少なくとも１つの製剤的に許容される担体を含んでなる組成物。
癌、炎症、又は炎症関連障害を被検者において治療する方法であって、そのような癌、炎症、又は炎症関連障害を有するか又はそれに罹患しやすい被検者へ請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
癌の治療における使用のための請求項２９の方法。
炎症の治療における使用のための請求項２９の方法。
炎症関連障害の治療における使用のための請求項２９の方法。
炎症関連障害が関節炎である、請求項３２の方法。
炎症関連障害が疼痛である、請求項３２の方法。
炎症関連障害が発熱である、請求項３２の方法。