JP2005530773A - 炎症の治療用の置換ピラゾリル化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式IIIの置換ピラゾリル誘導体、それを含んでなる組成物、中間体、置換ピラゾリル誘導体を作製する方法、並びに、癌、炎症、及び関節炎のような炎症関連障害を治療する方法に関する。
Description
本発明は、概ね抗炎症医薬剤の分野にあり、特に置換ピラゾリル誘導体、それを含む組成物、そして癌、炎症、及び関節炎等の炎症関連障害を治療する方法に関する。
本出願は、U.S.C.35編119条の下で、2002年5月9日出願の米国仮出願第60/379,090号、及び、2002年9月19日出願のPCT/US 02/29774号の優先権を主張し、そのいずれも、本明細書に記載されるかのようにそのまま本明細書に援用される。
背景技術
本発明の背景についての以下の記載は、本発明の理解に役立つために提供するものであるが、本発明に先立って存在するか又は記載されたことを容認するものではない。
本発明の背景についての以下の記載は、本発明の理解に役立つために提供するものであるが、本発明に先立って存在するか又は記載されたことを容認するものではない。
NF−κBは、好炎症性サイトカイン、接着分子、増殖因子、酵素、及び受容体を含む多くの初期誘導遺伝子の転写を調節することによって免疫系の活性化やストレス応答において主要な役割を担う遍在的な転写因子である(Ghosh S., May, M. J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Cliem. 274, 27339-27342)。遺伝子発現の特異性は、LPSを含む細菌産物のような多種多様な外部刺激と、サイトカイン類、最も重要には腫瘍壊死因子(TNFα)及びインターロイキン−β(IL1β)とによって細胞レベルで決定される。他の転写因子との相乗的な相互作用により、多数の機能的に関連した遺伝子を協調的に誘導する大きな潜在力を維持しながらも、さらなる特異性を実現することができる。NF−κBは、Relタンパク質ファミリーのホモ及びヘテロ二量体より構成され、阻害タンパク質のIκBファミリーのメンバーによって細胞質中に不活性型で隔離されている(Ghosh S., May, M. J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immnol. 16, 115-260; Zandi, E.,and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342)。IκBは、NF−κBに対する核局在化シグナルをマスクして、核への転座(translocation)、そして応答遺伝子のプロモーター領域へのDNA結合を妨げる。NF−κBを活性化するアゴニストで細胞を刺激すると、一連の生化学シグナルをもたらし、最終的には、IκBのリン酸化、ユビキチン化、及び分解をもたらし、それによりNF−κBを核転座のために放出する(Ghosh S.,May, M. J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16,115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342)。最近、IκBをリン酸化してそれによりその分解を始動させる、2つのIκBキナーゼ(IKK1又はIKKαとIKK2又はIKKβ)がクローニングされ、いくつかの研究室によりキャラクタライズされた(Ghosh S., May, M.J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342)。触媒サブユニットのIKK1及びIKK2は、構造的に、そして酵素としても似ていて、IKKシグナルソーム(signalsome)と呼ばれる大きなタンパク複合体においてヘテロ二量体として存在する(Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. and Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91,243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866-869)。第三のタンパク質、NEMO(IKKγ,IKKAP1)は、IKKの活性化とキナーゼ活性に必要な調節アダプタータンパク質である(Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C., Whiteside, S. T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H. E., Kay, R. J., and Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf, D. M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennet, B. L., Young, D. B., Li, J. W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M and Manning, A. M. (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538)。IKK1とIKK2は、ほとんどのヒト成体組織において、そして異なる発生段階のマウス胚において同時発現される(Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. and Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866-869; Hu, M. C. T., and Wang, Y. (1998) Gene 222, 31-40).このキナーゼ複合体は、多様なアゴニスト(TNFα及びIL1βのようなサイトカイン、LPSのような微生物の産物、及びTAXのようなウイルスタンパク質、並びにホルボールエステル、酸化剤、及びセリン/チロシンホスファターゼが含まれる)により刺激されるいくつかのシグナル伝達経路におけるNF−κBの活性化において必須の共通分母を代表するらしい(Ghosh S., May, M. J., and Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342)。
IKK1(IKKαとも呼ばれる、Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. and Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866)は、IκBキナーゼ活性の標準的な生化学の精製によって、TNFα刺激HeLa S3細胞より、そして酵母ツーハイブリッドスクリーニングにおけるMAP3K、NF−κB誘導キナーゼ(NIK)とのその相互作用によって、同時にクローニングされた。IKK1は、それまでにクローニングされたセリンースレオニンキナーゼ、CHUKと同一であった(Connelly, M. and Marcu, K. (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41, 537-549)。IKK1(IKKαとも呼ばれる)は、85kDa、745アミノ酸のタンパク質であり、N末端セリン/スレオニンキナーゼ触媒ドメイン、ロイシンジッパー様両親媒性ヘリックス、及びC末端ヘリックス−ループ−ヘリックスドメインを含有する。IKK2(IKKβとも呼ばれる)も、TNFα刺激HeLa S3細胞よりIKK1と同時精製する標準的な生化学の精製によって、並びに、IKK1との配列相同性があるESTクローンより公知のデータベースで同定されることによってクローニングされた(Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866-869)。IKK2は、87kDa、756アミノ酸のタンパク質であり、C末端での11アミノ酸の延長部分の付加を除けば、IKK1と同じ全体のトポロジーがある。IKK1とIKK2は、全体で52%同一で、キナーゼドメインには65%の同一性、C末端のタンパク相互作用ドメインには44%の同一性がある。哺乳動物の一過性発現解析を使用して、in vitro 翻訳実験により、そしてバキュロウイルス系での同時発現により入手されるデータから、IKK1とIKK2がそのロイシンジッパーモチーフを介してヘテロ二量体として優先的に会合することが明らかになった。これらの系ではホモ二量体も記載されてきたが、哺乳動物細胞におけるこのキナーゼの生理型はヘテロ二量体であると考えられている(Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Li, J., Peet, G. W., Pullen, S. S., Schembri-King, J., Warren, T. C., Marcu, K. B., Kehry, M. R., Barton, R. and Jakes, S. (1998) J. Biol. Chem. 273, 30736-30741)。最後に、NEMO(IKKγとも呼ばれる)は、ロイシンジッパーを含む3つのα−ヘリックス領域を含有し、IKK2と優先的に相互作用し、おそらくは他のタンパク質をシグナルソーム複合体へ持ち込むことによって、ヘテロ二量体キナーゼ複合体の活性化に必要とされる(Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C., Whiteside, S. T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H. E., Kay, R. J., and Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf, D. M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennet, B. L., Young, D. B., Li, J. W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M and Manning, A. M. (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538)。
IKK1及びIKK2のキナーゼ活性は、リン酸化により調節され、二量化にはインタクトなロイシンジッパー(LZ)と、並びにインタクトなヘリックス−ループ−ヘリックス(HLH)ドメインを必要とし、これは、IKKタンパク質の残り部分とトランスで(in trans)発現されるときでも、キナーゼ活性に対して正の調節効果を発揮することができる(Regnier, C., Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. and Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf, D. M., Zandi, E. and Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313)。いずれのIKKサブユニットも、N末端の近くに基本的な(canonical)MAPKK活性化ループモチーフを含有し、これはNIK及びMEKK1のようなMAP3Kによる、リン酸化とキナーゼ活性の活性化の標的となるが、これら2つの上流キナーゼによる生理学的な調節についてはさらなるキャラクタリゼーションが待たれる(Zandi, E., and Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342; Karin, M., and Delhase, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 9067-9069)。最後に、IKK2のC末端におけるセリンのリン酸化は、IKK活性の減少をもたらすので、それは、細胞をアゴニストで刺激した後で見られる一過性のキナーゼ活性の原因であると仮定されている(Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313)。
IKK2は、IκBα又はIκBβを基質として使用するとき、IKK1に比べてより強力なキナーゼ活性を明示する(Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J. W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. and Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M and Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. and Goeddel, D. V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313)。MAPKK活性化ループ内のホスホアクセプターセリン残基の突然変異は、IKK2キナーゼ活性を改変させる;セリンからグルタミン酸への置換が構成的に活性なキナーゼをもたらすのに対し、セリンからアラニンへの置換は、減少したキナーゼ活性をもたらす。IKK1における同様のアラニン突然変異は、TNFα又はIL1βへ応答するIKK全体活性の減少した刺激をもたらさない(Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., and Karin, M. (1999) Science 284, 309-313)。IKK2がIKK複合体内の優勢なキナーゼ活性であることは、IKK1又はIKK2を欠損したマウス由来の線維芽細胞の解析によってさらに裏付けられる。IKK1を欠く線維芽細胞は、サイトカインへ応答する完全なIKK活性を保持して、NF−κBを活性化することができた。対照的に、IKK2を欠く線維芽細胞は、サイトカインで刺激されたときにIKK活性を示さず、NF−κBを活性化することもない。さらに、それぞれのIKKノックアウトの表現型は、皮膚及び骨格の欠損をもたらすIKK1欠落でユニークであるが、IKK2ノックアウトは、肝細胞アポトーシスにより胚性致死である(Li, Q., Antwerp, D. V., Mercurio, F., Lee, K., and Verma, I. M. (1999) Science 284, 321-325; Takeda, K., Tekeuchi, O., Tsujimura, T., Itami, S., Adachi, O., Kawai, T., Sanjo, H., Yoshikawa, K., Terada, N, and Akira, S. (1999) Science 284, 313-316; Hu, Y., B aud, V., Delhase, M., Zhang, P., Deerinck, T., Ellisman, M., Johnson, R., and Karin, M. (1999) Science 284, 315-320; Li, Q., Lu, Q., Hwang, J. Y., Buscher, D., Lee, K., Izpisua-Belmonte, J. C., and Verma, I. M. (1999) Gene and Development 13, 1322-1328; Tanaka, M., Fuentes, M. E., Yamaguchi, K., Durnin, M. H., Dalrymple, S. A., Hardy, K. L., and Goeddel, D. V. (1999) Immunity 10, 421-429)。
IL−6及びIL−8のようなサイトカイン、ICAM及びVCAMのような細胞接着分子、及び誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)を含む、多数の好炎症性メディエーターの調節発現においてNF−κBが重要な役割を担うことはよく知られている。こうしたメディエーターは、炎症の部位での白血球の動員において重要な役割を担うことが知られていて、そしてiNOSの場合は、ある種の炎症性及び自己免疫疾患において臓器破壊をもたらす場合がある。炎症障害におけるNF−κBの重要性は、喘息を含む気道炎症の研究によってさらに裏付けられ、気道炎症ではNF−κBが活性化されていることが示された。これらの障害を特徴づける増加したサイトカイン産生と白血球浸潤の根底には、この活性化があるのかもしれない。さらに、吸入ステロイドは気道の過敏応答性を低下させて、喘息患者の気道における炎症応答を抑制することが知られている。グルココルチコイドのNF−κB阻害に関する最近の知見に照らせば、これらの効果は、NF−κBの阻害を介して仲介されると推察してよいかもしれない。炎症障害におけるNF−κBの役割についてのさらなる証拠は、リウマチ様滑膜の研究に由来する。NF−κBは、通常は、不活性な細胞質複合体として存在するが、最近の免疫組織化学的研究により、リウマチ様滑膜を含んでなる細胞においては、NF−κBが核に存在し、活性であることが示された。さらに、NF−κBは、ヒト滑膜細胞において、TNF−αの刺激に応答して活性化されることが示された。こうした分布は、この組織を特徴づける増加したサイトカイン及びオイコサノイド産生の根底にある機序であるかもしれない。Roshak, A. K., et al., J. Biol. Chem., 271, 31496-31501 (1996) を参照のこと。
NF−κB/Rel及びIκBタンパク質はまた、新生物の形質転換において重要な役割を担う可能性がある。ファミリーメンバーは、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再配列(rearrangement)、又は転座により、in vitro 及び in vivo の細胞形質転換に関連している(Gilmore TD, Trends Genet 7: 318-322, 1991; Gillmore TD, Oncogene 18: 6925-6937, 1999; Rayet B. et al., Oncogene 18: 6938-6947, 1991)。さらに、これらのタンパク質をコードする遺伝子の再配置及び/又は増幅がある種のヒトリンパ様腫瘍の20〜25%で認められる。さらに、アポトーシス、細胞周期の進行、浸潤、及び転移の調節におけるNF−κBの役割についても報告されていて(Bours V. et al., Biochemical Pharmacology 60: 1085-1090, 2000)、細胞増殖の制御におけるこの転写因子の役割を裏付けている。NF−κBの阻害は、アポトーシスの増加を介したTNF及び癌療法を亢進させることが示された(Wang C-Y et al., Science 274: 784-787, 1996; Wang C-Y et al., Nat Med 5: 412-417, 1999)。また、ヒトT細胞白血病1型ウイルス(HTLV1)被感染細胞(活性化CD4+Tリンパ球の攻撃的な悪性の病原体)では、IKKα及びIKKβが構成的に発現されていることが示されたが、通常は一過性のやり方で機能する(ChuZ-L et al., J of Biological Chemistry 273: 15891-15894, 1998)。HTLV1トランスフォーミング及びトランス活性化タンパク質(Tax)は、MEKK1と結合してIKKβの活性を高め、IκBα中のセリン残基のリン酸化を亢進して、それがその分解をもたらすことが示された。
ピラゾールは、炎症の治療における使用について記載されてきた。Matsuo et al への米国特許第5,134,142号は、1,5−ジアリールピラゾールと、特に、1−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−トリフルオロメチルピラゾールを、抗炎症活性を有するものとして記載する。
R. Hamilton への米国特許第.3,940,418号は、三環系4,5−ジヒドロベンズ[g]インダゾールを抗炎症剤として記載する。さらに、R. Hamilton[J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)]は、三環系4,5−ジヒドロベンズ[g]インダゾールを抗炎症剤として記載する。米国特許第.5,134,155号は、ピラゾールとフェニル基を架橋する飽和環を有する縮合三環系ピラゾールをHMG−CoAレダクターゼ阻害剤として記載する。1992年5月25日公開のヨーロッパ公開公報EP477,049は、[4,5−ジヒドロ−1−フェニル−1H−ベンズ[g]インダゾール−3−イル]アミドを、抗精神活性を有するものとして記載する。1989年12月27日公開のヨーロッパ公開公報EP347,773は、[4,5−ジヒドロ−1−フェニル−1H−ベンズ[g]インダゾール−3−イル]プロパンアミドを免疫刺激薬として記載する。M. Hashem et al[J. Med. Chem., 19, 229 (1976)]は、ピラゾールとフェニル基を架橋する飽和環を有する縮合三環系ピラゾールを、抗生物質として記載する。
ある種の置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドは、文献において合成中間体として記載されてきた。特に、4−[5−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドは、血糖低下活性を有する可能性のある化合物の中間体としてピラゾリン化合物より製造された[R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]。4−[5−[2−(4−ブロモフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドは、ピラゾリン化合物より製造されて、血糖低下活性を潜在的に有するものとして記載された[H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)]。同様に、4−[4−ブロモ−5−[2−(4−クロロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドが製造された[H. Mokhtar et al, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)]。
ピラゾール誘導体、特に1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボン酸では、植物毒性が記載されている[M. Cocco et al, Il. Famaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)]。
スチリルピラゾールエステルの抗糖尿病薬への使用が記載されている[H. Mokhtar et al, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]。スチリルピラゾールカルボン酸の抗糖尿病薬への使用が記載されている[R. Solimanetal, Phannazie, 33, 184-5 (1978)]。4−[3,4,5−三置換−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、そして特に1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のスルホニル尿素抗糖尿病剤の中間体としての使用が記載されている[R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]。一連の4−[3−置換メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、そしてより具体的には、4−[3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドが、抗糖尿病剤の中間体として製造された[H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981)]。さらに、1−(4−[アミノスルホニル]フェニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸が、上記の4−[3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド化合物より製造された[R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)]。
WO00/27822は、三環系ピラゾール誘導体を開示し、WO00/59901は、ジヒドロインデノピラゾールを開示し、WO99/17769は、インデノ[1,2−c]−,ナフト[1,2−c]−及びベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピラゾール誘導体を開示し、US5,196,445は、慢性関節リウマチの治療に有用なヘテロアリール−3−オキソ−プロパンニトリル誘導体を開示し、WO97/10210は、三環系ピロリジン誘導体をカルシウムチャネルアンタゴニストとして開示し、WO95/15315は、ジフェニルピラゾール化合物を開示し、WO95/15317は、トリフェニルピラゾール化合物を開示し、WO95/15318は、三置換ピラゾール化合物を開示し、そしてWO96/09293は、ベンズ[g]インダゾリル誘導体を開示する。
WO95/15316は、置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド誘導体を開示し、WO01/32663は、ピラゾールカルボン酸三環系誘導体をCB1カンナビノイド受容体阻害剤として開示する。
発明の詳細な説明
式I:
式I:
[式中:
Aは、(CH2)mであり、ここでそれぞれのCH2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されてよく;
mは、1〜4であり、
Bは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環(heterocyclic)であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、R1、R2、及びR12で随意に置換され;
Xは、N及びCからなる群より選択され;
YとZは、独立して、N、CH、CR3、S、及びOからなる群より選択され;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、及びSO2N(R6)R7からなる群より選択され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7及びSO2N(R6)R7で随意に置換され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H及びハロアルキルからなる群より選択され;
RlとR2は、一緒になって、N、O、又はSからなる群より選択される0〜3のヘテロ原子を随意に含有する5〜7員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Rlで随意に置換され;
R3は、置換又は未置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR7、NH2、NHCOR6、及びCH2NHCOR6からなる群より選択され;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8’、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10’、NR6CON(R10)R10’、COR9、CO2R8、CON(R8)R8’からなる群より選択され、ここでR8とR8’は、一緒になって、S、SO、SO2、O、N、及びNR6より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここでR10とR10は、一緒になって、S、SO、SO2、O、N、及びNR6より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、R9で随意に置換され; R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル(heterocyclicalkyl)、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R6は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R7は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R8は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され;
R8’は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され;
R9は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び、複素環(アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで随意に置換される)からなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R10は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される1以上の基で随意に置換され;
R10’は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される1以上の基で随意に置換され;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びCONH2からなる群より選択され;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され; R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R14は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択され;そして
R14’は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択される]により定義される化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩は、癌、炎症、及び炎症関連障害を治療するのに有用である。
Aは、(CH2)mであり、ここでそれぞれのCH2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されてよく;
mは、1〜4であり、
Bは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環(heterocyclic)であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、R1、R2、及びR12で随意に置換され;
Xは、N及びCからなる群より選択され;
YとZは、独立して、N、CH、CR3、S、及びOからなる群より選択され;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、及びSO2N(R6)R7からなる群より選択され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7及びSO2N(R6)R7で随意に置換され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H及びハロアルキルからなる群より選択され;
RlとR2は、一緒になって、N、O、又はSからなる群より選択される0〜3のヘテロ原子を随意に含有する5〜7員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Rlで随意に置換され;
R3は、置換又は未置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR7、NH2、NHCOR6、及びCH2NHCOR6からなる群より選択され;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8’、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10’、NR6CON(R10)R10’、COR9、CO2R8、CON(R8)R8’からなる群より選択され、ここでR8とR8’は、一緒になって、S、SO、SO2、O、N、及びNR6より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここでR10とR10は、一緒になって、S、SO、SO2、O、N、及びNR6より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、R9で随意に置換され; R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル(heterocyclicalkyl)、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R6は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R7は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R8は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され;
R8’は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され;
R9は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び、複素環(アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで随意に置換される)からなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R10は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される1以上の基で随意に置換され;
R10’は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される1以上の基で随意に置換され;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びCONH2からなる群より選択され;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され; R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R14は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択され;そして
R14’は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択される]により定義される化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩は、癌、炎症、及び炎症関連障害を治療するのに有用である。
別のクラスの化合物は、
式II:
式II:
[式中:
Aは、(CH2)mであり、ここでそれぞれのCH2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されてよく;
mは、1〜4であり、
Bは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、R1、R2、及びR12で随意に置換され;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、及びSO2N(R6)R7からなる群より選択され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7及びSO2N(R6)R7で随意に置換され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H及びハロアルキルからなる群より選択され;
RlとR2は、一緒になって、N、O、又はSからなる群より選択される0〜3のヘテロ原子を随意に含有する5〜7員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Rlで随意に置換され;
R3は、置換又は未置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR7、NH2、NHCOR6、及びCH2NHCOR6からなる群より選択され;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8’、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10’、NR6CON(R10)R10’、COR9、CO2R8、CON(R8)R8’からなる群より選択され、ここでR8とR8’は、一緒になって、S、SO、SO2、O、N、及びNR6より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここでR10とR10は、一緒になって、S、SO、SO2、O、N、及びNR6より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、R9で随意に置換され; R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R6は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R7は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R8は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され;
R8’は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され;
R9は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び、複素環(アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで随意に置換される)からなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R10は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される1以上の基で随意に置換され;
R10’は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される1以上の基で随意に置換され;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びCONH2からなる群より選択され;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され; R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R14は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択され;そして
R14’は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択される]により定義されるか、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩である。
Aは、(CH2)mであり、ここでそれぞれのCH2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、及びアルキニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されてよく;
mは、1〜4であり、
Bは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、R1、R2、及びR12で随意に置換され;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、及びSO2N(R6)R7からなる群より選択され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7及びSO2N(R6)R7で随意に置換され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H及びハロアルキルからなる群より選択され;
RlとR2は、一緒になって、N、O、又はSからなる群より選択される0〜3のヘテロ原子を随意に含有する5〜7員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Rlで随意に置換され;
R3は、置換又は未置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR7、NH2、NHCOR6、及びCH2NHCOR6からなる群より選択され;
R4は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びアルケニル、OR13、SR8、SO2N(R8)R8’、NHR9、NHCOR9、NR9COR9、NHCO(OR9)、NR9CO(OR9)、NR8SO2R10、NHSO2N(R10)R10’、NR6CON(R10)R10’、COR9、CO2R8、CON(R8)R8’からなる群より選択され、ここでR8とR8’は、一緒になって、S、SO、SO2、O、N、及びNR6より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここでR10とR10は、一緒になって、S、SO、SO2、O、N、及びNR6より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アリール、複素環、ヘテロアリール、又はアルケニルは、R9で随意に置換され; R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R6は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R7は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R8は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され;
R8’は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、及び複素環式アルキルからなる群より選択され;
R9は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、又はアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び、複素環(アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルで随意に置換される)からなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R10は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される1以上の基で随意に置換され;
R10’は、独立して、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、複素環、又はアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環より選択される1以上の基で随意に置換され;
R11は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、CN、CO2R5、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、及びCONH2からなる群より選択され;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され; R13は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R14は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択され;そして
R14’は、独立して、ヒドリド及び低級アルキルからなる群より選択される]により定義されるか、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩である。
別のクラスの化合物は、式III:
[式中:
Bは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、R1、R2、及びR12で随意に置換され;
Wは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、及びSO2N(R6)R7からなる群より選択され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7及びSO2N(R6)R7で随意に置換され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H及びハロアルキルからなる群より選択され;
RlとR2は、一緒になって、N、O、又はSからなる群より選択される0〜3のヘテロ原子を随意に含有する5〜7員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Rlで随意に置換され;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R6は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R7は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され;
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
Bは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、R1、R2、及びR12で随意に置換され;
Wは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、及びSO2N(R6)R7からなる群より選択され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7及びSO2N(R6)R7で随意に置換され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H及びハロアルキルからなる群より選択され;
RlとR2は、一緒になって、N、O、又はSからなる群より選択される0〜3のヘテロ原子を随意に含有する5〜7員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Rlで随意に置換され;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R6は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R7は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され;
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
からなる群より選択され;
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]により定義されるか、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩である。
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]により定義されるか、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩である。
定義
本発明には、本発明の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体及びプロドラッグの使用が含まれる。プロドラッグは、式I、式II、又は式IIIによる活性の親薬物を in vivo で放出する共有結合化合物である。本発明の化合物にキラル中心や別の型の異性体中心が存在する場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む、そうした異性体のあらゆる型が本明細書に含まれると企図される。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として使用してもよく、エナンチオマーリッチ混合物として使用してもよく、ラセミ混合物を既知の技術を使用して分離し、個別のエナンチオマーを単独に使用してもよい。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス(Z)及びトランス(E)異性体の両方が本発明の範囲内にある。化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性型で存在し得る場合、それぞれの互変異性型は、平衡状態で存在しても、一方の型が優勢に存在しても、本発明内に含まれると考えられる。
本発明には、本発明の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体及びプロドラッグの使用が含まれる。プロドラッグは、式I、式II、又は式IIIによる活性の親薬物を in vivo で放出する共有結合化合物である。本発明の化合物にキラル中心や別の型の異性体中心が存在する場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む、そうした異性体のあらゆる型が本明細書に含まれると企図される。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として使用してもよく、エナンチオマーリッチ混合物として使用してもよく、ラセミ混合物を既知の技術を使用して分離し、個別のエナンチオマーを単独に使用してもよい。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス(Z)及びトランス(E)異性体の両方が本発明の範囲内にある。化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性型で存在し得る場合、それぞれの互変異性型は、平衡状態で存在しても、一方の型が優勢に存在しても、本発明内に含まれると考えられる。
式I、式II又は式III、又はそのサブ式におけるどの置換基のどの出現時の意味も、特に断らなければ、他の出現時のその意味や他の置換基の意味から独立している。
用語「アルキル」は、単独で、又は「ハロアルキル」及び「アルキルスルホニル」のような他の用語の内部で使用され、それには、1〜約20の炭素原子、又は好ましくは、1〜約12の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基が含まれる。より好ましいアルキル基は、1〜約10の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいのは、1〜約5の炭素原子を有する低級アルキル基である。そうした基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、等が含まれる。用語「ヒドリド」は、単一の炭素原子(H)を意味する。このヒドリド基は、例えば、酸素原子へ付いてヒドロキシル基を形成する場合もあり、2つのヒドリド基は、炭素原子へ付いてメチレン(−CH2−)基を形成する場合もある。用語「ハロ」は、フッ素、塩素、及び臭素又はヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。用語「ハロアルキル」には、アルキル炭素原子の1以上が上記に定義されるハロで置換された基が含まれる。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、1例として、ブロモ、クロロ、又はフルオロ原子をその基内に有する場合がある。ジハロ基は、2以上の同じハロ原子か又は異なるハロ基の組合せを有する場合があり、ポリハロアルキル基は、同じハロ原子の2以上か、又は異なるハロ基の組合せを有する場合がある。用語「ヒドロキシアルキル」には、そのどれか1つが1以上のヒドロキシル基で置換され得る1〜約10の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基が含まれる。用語「アルコキシ」及び「アルコキシアルキル」には、メトキシ基のように、1〜約10の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖又は分岐鎖のオキシ含有基が含まれる。用語「アルコキシアルキル」には、アルキル基へ付いてモノアルコキシアルキル及びジアルコキシ基を生じる2以上のアルコキシを有するアルキル基も含まれる。「アルコキシ」又は「アルコキシアルキル」基は、フルオロ、クロロ、又はブロモのような1以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルコキシアルキル」基を提供する場合がある。「アルコキシ」基の例には、メトキシ、ブトキシ、及びトリフルオロメトキシが含まれる。用語「アリール」は、単独で、又は組み合わせて、1,2、又は3の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここでそうした環は、側鎖状に(in a pendent manner)一緒に付いても、縮合してもよい。用語「アリール」には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルのような芳香族基が含まれる。用語「複素環式」には、ヘテロ原子を含有する飽和、一部飽和、及び不飽和の環状基が含まれ、ここでヘテロ原子は、窒素、イオウ、及び酸素より選択される場合がある。飽和複素環式基の例には、ピロリジル及びモルホリニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、不飽和複素環式基が含まれる。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和複素環式基の例には、チエニル、ピロリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、及びテトラゾリルが含まれる。この用語には、複素環式基がアリール基と縮合した基も含まれる。そうした縮合した二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が含まれる。用語「複素環式アルキル」には、複素環へ付いたアルキルが含まれる。用語「スルホニル」は、単独でも、又はアルキルスルホニルのように他の用語へ連結して使用されても、それぞれ二価の基:−SO2−を意味する。「アルキルスルホニル」には、スルホニル基へ付いたアルキル基が含まれ、ここでアルキルは、上記に定義される通りである。用語「アリールスルホニル」には、アリール基で置換されたスルホニル基が含まれる。用語「スルファミル」又は「スルホンアミジル」は、単独でも、又は「N−アルキルスルファミル」、「N−アリールスルファミル」、「N,N−ジアルキルスルファミル」及び「N−アルキル−N−アリールスルファミル」のような用語とともに使用されても、アミン基で置換されて、スルホンアミド(−SO2−NH2)を形成するスルホニル基を意味する。用語「N−アルキルスルファミル」及び「N,N−ジアルキルスルファミル」は、1のアルキル基、シクロアルキル環、又は2つのアルキル基でそれぞれ置換されたスルファミル基を意味する。用語「N−アリールスルファミル」及び「N−アルキル−N−アリールスルファミル」は、1のアリール基、1のアルキルと1のアリール基でそれぞれ置換されたスルファミル基を意味する。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独でも、又は「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに使用されても、−CO2Hを意味する。用語「カルボキシアルキル」には、上記に定義したカルボキシ基がアルキル基へ付いている基が含まれる。用語「カルボニル」は、単独でも、又は「アルキルカルボニル」のように他の用語とともに使用されても、−(C=O)−を意味する。用語「アルキルカルボニル」には、カルボニル基がアルキル基で置換された基が含まれる。「アルキルカルボニル」基の例は、CH3−(C=O)−である。用語「アルキルカルボニルアルキル」は、「アルキルカルボニル」基で置換されたアルキル基を意味する。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル(C=O)基へ付いた、上記に定義されるアルコキシ基を含有する基を意味する。このような「アルコキシカルボニル」基の例には、(CH3)3CO−(=O)−と−(O=)C−OCH3が含まれる。用語「アルコキシカルボニルアルキル」には、上記に定義される「アルコキシカルボニル」がアルキル基で置換された基が含まれる。このような「アルコキシカルボニルアルキル」基の例には、(CH3)3COC(C=O)(CH2)2C−と−(CH2)2(O=)COCH3が含まれる。用語「アミド」には、それ自身で、又は「アミドアルキル」、「N−モノアルキルアミド」、「N−モノアリールアミド」、「N,N−ジアルキルアミド」、「N−アルキル−N−ヒドロキシアミド」及び「N−アルキル−N−ヒドロキシアミドアルキル」のように他の用語とともに使用されるとき、アミノ基で置換されたカルボニル基が含まれる。用語「N−アルキルアミド」及び「N,N−ジアルキルアミド」は、1のアルキル基と2のアルキル基でそれぞれ置換されたアミド基を意味する。用語「N−モノアリールアミド」及び「N−アルキル−N−アリールアミド」は、1のアリール基と、1つのアルキルと1つのアリール基でそれぞれ置換されたアミド基を意味する。用語「N−アルキル−N−ヒドロキシアミド」には、ヒドロキシル基とアルキル基で置換されたアミド基が含まれる。用語「N−アルキル−N−ヒドロキシアミドアルキル」には、N−アルキル−N−ヒドロキシアミド基で置換されたアルキル基が含まれる。用語「アミドアルキル」には、アミド基で置換されたアルキル基が含まれる。用語「アミノアルキル」には、アミノ基で置換されたアルキル基が含まれる。用語「アルキルアミノアルキル」には、アルキル基で置換された窒素原子を有するアミノアルキル基が含まれる。用語「アミジノ」は、−C(=NH)−NH2基を意味する。用語「シアノアミジノ」は、−C(=N−CN)−NH2基を意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」には、ピリジルメチル及びチエニルメチルのような複素環置換アルキル基が含まれる。用語「アラルキル」には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、及びジフェネチルのようなアリール置換アルキル基が含まれる。用語、ベンジル及びフェニルメチルは、相互交換可能である。用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような、3〜10の炭素原子を有する基が含まれる。用語「シクロアルケニル」には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルのような、3〜10の炭素原子を有する不飽和基が含まれる。用語「アルキルチオ」には、2価イオウ原子へ付いた、1〜10の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基が含まれる。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ、(CH3−S−)である。用語「アルキルスルフィニル」には、2価の−S(=O)−原子へ付いた、1〜10の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基が含まれる。用語「N−アルキルアミノ」及び「N,N−ジアルキルアミノ」は、1のアルキル基と2のアルキル基でそれぞれ置換されたアミノ基を意味する。用語「アシル」は、単独でも、又は「アシルアミノ」のような基の内部で使用されても、有機酸からヒドロキシルの除去後の残基により提供される基を意味する。用語「アシルアミノ」には、アシル基で置換されたアミノ基が含まれる。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ(CH3C(=O)−NH−)である。
用語「アルキル」は、単独で、又は「ハロアルキル」及び「アルキルスルホニル」のような他の用語の内部で使用され、それには、1〜約20の炭素原子、又は好ましくは、1〜約12の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基が含まれる。より好ましいアルキル基は、1〜約10の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいのは、1〜約5の炭素原子を有する低級アルキル基である。そうした基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、等が含まれる。用語「ヒドリド」は、単一の炭素原子(H)を意味する。このヒドリド基は、例えば、酸素原子へ付いてヒドロキシル基を形成する場合もあり、2つのヒドリド基は、炭素原子へ付いてメチレン(−CH2−)基を形成する場合もある。用語「ハロ」は、フッ素、塩素、及び臭素又はヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。用語「ハロアルキル」には、アルキル炭素原子の1以上が上記に定義されるハロで置換された基が含まれる。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、1例として、ブロモ、クロロ、又はフルオロ原子をその基内に有する場合がある。ジハロ基は、2以上の同じハロ原子か又は異なるハロ基の組合せを有する場合があり、ポリハロアルキル基は、同じハロ原子の2以上か、又は異なるハロ基の組合せを有する場合がある。用語「ヒドロキシアルキル」には、そのどれか1つが1以上のヒドロキシル基で置換され得る1〜約10の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基が含まれる。用語「アルコキシ」及び「アルコキシアルキル」には、メトキシ基のように、1〜約10の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖又は分岐鎖のオキシ含有基が含まれる。用語「アルコキシアルキル」には、アルキル基へ付いてモノアルコキシアルキル及びジアルコキシ基を生じる2以上のアルコキシを有するアルキル基も含まれる。「アルコキシ」又は「アルコキシアルキル」基は、フルオロ、クロロ、又はブロモのような1以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルコキシアルキル」基を提供する場合がある。「アルコキシ」基の例には、メトキシ、ブトキシ、及びトリフルオロメトキシが含まれる。用語「アリール」は、単独で、又は組み合わせて、1,2、又は3の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここでそうした環は、側鎖状に(in a pendent manner)一緒に付いても、縮合してもよい。用語「アリール」には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルのような芳香族基が含まれる。用語「複素環式」には、ヘテロ原子を含有する飽和、一部飽和、及び不飽和の環状基が含まれ、ここでヘテロ原子は、窒素、イオウ、及び酸素より選択される場合がある。飽和複素環式基の例には、ピロリジル及びモルホリニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、不飽和複素環式基が含まれる。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和複素環式基の例には、チエニル、ピロリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、及びテトラゾリルが含まれる。この用語には、複素環式基がアリール基と縮合した基も含まれる。そうした縮合した二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が含まれる。用語「複素環式アルキル」には、複素環へ付いたアルキルが含まれる。用語「スルホニル」は、単独でも、又はアルキルスルホニルのように他の用語へ連結して使用されても、それぞれ二価の基:−SO2−を意味する。「アルキルスルホニル」には、スルホニル基へ付いたアルキル基が含まれ、ここでアルキルは、上記に定義される通りである。用語「アリールスルホニル」には、アリール基で置換されたスルホニル基が含まれる。用語「スルファミル」又は「スルホンアミジル」は、単独でも、又は「N−アルキルスルファミル」、「N−アリールスルファミル」、「N,N−ジアルキルスルファミル」及び「N−アルキル−N−アリールスルファミル」のような用語とともに使用されても、アミン基で置換されて、スルホンアミド(−SO2−NH2)を形成するスルホニル基を意味する。用語「N−アルキルスルファミル」及び「N,N−ジアルキルスルファミル」は、1のアルキル基、シクロアルキル環、又は2つのアルキル基でそれぞれ置換されたスルファミル基を意味する。用語「N−アリールスルファミル」及び「N−アルキル−N−アリールスルファミル」は、1のアリール基、1のアルキルと1のアリール基でそれぞれ置換されたスルファミル基を意味する。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独でも、又は「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに使用されても、−CO2Hを意味する。用語「カルボキシアルキル」には、上記に定義したカルボキシ基がアルキル基へ付いている基が含まれる。用語「カルボニル」は、単独でも、又は「アルキルカルボニル」のように他の用語とともに使用されても、−(C=O)−を意味する。用語「アルキルカルボニル」には、カルボニル基がアルキル基で置換された基が含まれる。「アルキルカルボニル」基の例は、CH3−(C=O)−である。用語「アルキルカルボニルアルキル」は、「アルキルカルボニル」基で置換されたアルキル基を意味する。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル(C=O)基へ付いた、上記に定義されるアルコキシ基を含有する基を意味する。このような「アルコキシカルボニル」基の例には、(CH3)3CO−(=O)−と−(O=)C−OCH3が含まれる。用語「アルコキシカルボニルアルキル」には、上記に定義される「アルコキシカルボニル」がアルキル基で置換された基が含まれる。このような「アルコキシカルボニルアルキル」基の例には、(CH3)3COC(C=O)(CH2)2C−と−(CH2)2(O=)COCH3が含まれる。用語「アミド」には、それ自身で、又は「アミドアルキル」、「N−モノアルキルアミド」、「N−モノアリールアミド」、「N,N−ジアルキルアミド」、「N−アルキル−N−ヒドロキシアミド」及び「N−アルキル−N−ヒドロキシアミドアルキル」のように他の用語とともに使用されるとき、アミノ基で置換されたカルボニル基が含まれる。用語「N−アルキルアミド」及び「N,N−ジアルキルアミド」は、1のアルキル基と2のアルキル基でそれぞれ置換されたアミド基を意味する。用語「N−モノアリールアミド」及び「N−アルキル−N−アリールアミド」は、1のアリール基と、1つのアルキルと1つのアリール基でそれぞれ置換されたアミド基を意味する。用語「N−アルキル−N−ヒドロキシアミド」には、ヒドロキシル基とアルキル基で置換されたアミド基が含まれる。用語「N−アルキル−N−ヒドロキシアミドアルキル」には、N−アルキル−N−ヒドロキシアミド基で置換されたアルキル基が含まれる。用語「アミドアルキル」には、アミド基で置換されたアルキル基が含まれる。用語「アミノアルキル」には、アミノ基で置換されたアルキル基が含まれる。用語「アルキルアミノアルキル」には、アルキル基で置換された窒素原子を有するアミノアルキル基が含まれる。用語「アミジノ」は、−C(=NH)−NH2基を意味する。用語「シアノアミジノ」は、−C(=N−CN)−NH2基を意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」には、ピリジルメチル及びチエニルメチルのような複素環置換アルキル基が含まれる。用語「アラルキル」には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、及びジフェネチルのようなアリール置換アルキル基が含まれる。用語、ベンジル及びフェニルメチルは、相互交換可能である。用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような、3〜10の炭素原子を有する基が含まれる。用語「シクロアルケニル」には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルのような、3〜10の炭素原子を有する不飽和基が含まれる。用語「アルキルチオ」には、2価イオウ原子へ付いた、1〜10の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基が含まれる。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ、(CH3−S−)である。用語「アルキルスルフィニル」には、2価の−S(=O)−原子へ付いた、1〜10の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基が含まれる。用語「N−アルキルアミノ」及び「N,N−ジアルキルアミノ」は、1のアルキル基と2のアルキル基でそれぞれ置換されたアミノ基を意味する。用語「アシル」は、単独でも、又は「アシルアミノ」のような基の内部で使用されても、有機酸からヒドロキシルの除去後の残基により提供される基を意味する。用語「アシルアミノ」には、アシル基で置換されたアミノ基が含まれる。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ(CH3C(=O)−NH−)である。
式I、式II又は式IIIの化合物は、炎症の被検者における治療に、そして疼痛及び頭痛の治療における鎮痛薬のように、又は発熱の治療用の解熱剤のように、他の炎症関連障害の治療に有用であるが、これらに限定されない。例えば、式I、式II又は式IIIの化合物は、限定されないが、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節炎、全身性エリトマトーデス、及び若年性関節炎を含む関節炎を治療するのに有用であろう。式I、式II又は式IIIのそうした化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液嚢炎、並びに、乾癬、湿疹、熱傷、及び皮膚炎のような皮膚関連病態の治療に有用であろう。式I、式II又は式IIIの化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸管症候群、及び潰瘍性大腸炎のような胃腸の病態の治療と結直腸癌の予防に有用であろう。式I、式II又は式IIIの化合物は、脈管炎のような血管系疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成貧血、ホジキン病、硬化症、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後に起こる腫脹、心筋虚血、等のような疾患における炎症を治療するのに有用であろう。本発明の化合物は、疼痛にも使用してよい。本化合物は、有害な副作用が有意に少ないという追加の利点がある、関節炎の治療用のような抗炎症剤として有用である。式I、II又はIIIの化合物は、癌を治療する薬剤として、又は抗癌剤として有用である。式I、II又はIIIの化合物は、好アポトーシス(proapotosis)、抗アポトーシス、抗細胞周期進行性、抗浸潤性、抗増殖性、抗血管新生性、及び抗転移性である場合がある。癌は、結腸、卵巣、乳房、前立腺、胃の癌、B細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫であり得る。より具体的には、本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平細胞癌を含む皮膚癌といった癌腫;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血系腫瘍;急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血系腫瘍;線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉起源の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む、中枢及び末梢神経系の腫瘍;メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺卵胞癌及びカポシ肉腫を含む他の腫瘍を含む多様な癌の治療に有用であるが、これらに限定されない。細胞増殖の調節におけるPKの重要な役割により、上記の化合物はまた、例えば、良性前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、ポリプ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム動脈硬化症に関連した血管平滑細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄のような多様な細胞増殖障害の治療に有用である。式I、II又はIIIの化合物は、抗ウイルス剤として使用することができる。本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。本発明の化合物は、IKK1及び/又はIKK2、IKKα/IKKβへテロ二量体、TBK又はIKKiの阻害剤として有用である。本発明の化合物はまた、例えば、様々なアイソフォームのプロテインCキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)、Met、PAK−4、PAK−5、ZC−1、STLK−2、DDR−2、Aurora1、Aurora2、Bub−1、PLK、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF−R、PDGF−R、FGF−R、IGF−R、VEGF−R、PI3K、weelキナーゼ、Src、Ab1、Akt、ILK、MK−2、IKK−2、Cdc7、Nekのような他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用であり、故に、他のプロテインキナーゼに関連した疾患の治療に有効であるかもしれない。本発明には、好ましくは、IKK1よりもIKK2を選択的に阻害する化合物が含まれる。好ましくは、本化合物は、1μM未満のIKK2 IC50を有し、少なくとも50、そしてより好ましくは少なくとも100のIKK1阻害に対するIKK2阻害の選択比を有する。さらにより好ましくは、本化合物は、10μMより大きい、そしてより好ましくは100μMより大きいIKK1 IC50を有する。式I、II、又はIIIの化合物はまた、血管新生関連性の心臓血管系、眼科系、及び骨粗鬆症の障害を治療するために使用してよい。本発明の化合物は、スポーツ損傷のような膝損傷の治療にも使用してよい。
有効成分を原料化学品として単独に投与することは可能であるが、それを医薬製剤として提示することが好ましい。本発明は、本発明の化合物の治療有効量を少なくとも1つの製剤的に許容される担体、アジュバント、又は希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物を含む。本発明はまた、炎症又は炎症関連障害を被検者において治療する方法を含み、該方法は、そのような炎症又は障害を有する被検者へ本発明の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる。その製剤的に許容される塩も、本発明の化合物のファミリーに含まれる。用語「製剤的に許容される塩」には、アルカリ金属塩を形成するために、そして遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩が含まれる。塩の性質は、それが製剤的に許容されるならば、さして重要ではない。本発明の化合物の好適な製剤的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸より調製することができる。そうした無機酸の例は、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、環脂肪族、芳香族、芳香脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボン酸、スルホン酸といった有機酸のクラスより選択してよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸である。本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛よりつくられる金属塩、又はN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチル−グルカミン)及びプロカインよりつくられる有機塩が含まれる。これらの塩は、いずれも、例えば、本発明の化合物と適切な酸又は塩基を反応させることによって、本発明の対応化合物より慣用の手段によって製造することができる。
本発明にまた含まれるのは、本発明の1以上の化合物を1以上の無毒で製剤的に許容される担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント及び/又は賦形剤(本明細書では、まとめて「担体」材料と呼ぶ)と、そして所望されるならば、他の有効成分と一緒に含んでなる医薬組成物である。従って、本発明の化合物は、医薬品の製造において使用することができる。本明細書において上記のように調製される本発明の化合物の医薬組成物は、非経口投与用の溶液剤又は凍結乾燥散剤として製剤化してよい。散剤は、好適な希釈剤又は他の製剤的に許容される担体の添加によって使用前に復元することができる。液体製剤は、緩衝化された、等張の水溶液であってよい。本発明の化合物は、どの好適な経路でも、好ましくはそうした経路に適用される医薬組成物の形態で、そして企図される治療に有効な用量で投与することができる。本化合物及び組成物は、例えば、血管内、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、髄内、経口、又は局所に投与することができる。経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、又は液剤の形態であり得る。有効成分は、組成物として注射によって投与してもよく、ここでは、例えば、通常の等張生理食塩水溶液、標準5%デキストロース水溶液、又は緩衝化酢酸ナトリウム又はアンモニウム溶液を好適な担体として使用してよい。こうした製剤は非経口投与に特に適しているが、経口投与に使用しても、目盛り付き用量吸入器や通気用ネブライザーに含めてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、又はクエン酸ナトリウムのような賦形剤を加えることが望ましい場合がある。本医薬組成物は、好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与量単位の形態で作製される。そうした投与量単位の例は、錠剤又はカプセル剤である。投与される治療上活性な化合物の量と本発明の化合物及び/又は組成物で病態を治療するための投与量方式は、被検者の年齢、性別、及び医学的状態、疾患の重症度、投与の経路及び頻度、そして利用する特別な化合物を含む多様な要因に依存するので、大きく変動する場合がある。医薬組成物は、約0.1〜2000mgの範囲で、好ましくは約0.5〜500mgの範囲で、そして最も好ましくは約1と100mgの間の有効成分を含有し得る。約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは約0.1と約50mg/kg体重の間、そして最も好ましくは、約1〜20mg/kg体重の間の1日用量が適切であり得る。1日用量は、1日あたり1〜4回の用量で投与することができる。治療目的のために、本発明の化合物を、通常、指定された投与経路に適切な1以上のアジュバントと組み合わせる。経口投与するならば、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び/又はポリビニルアルコールと本化合物を混合してから、簡便な投与用に錠剤化又は被包化してよい。こうしたカプセル剤又は錠剤は、持続放出材料(モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)単独又はワックスと一緒にした持続性放出材料中の活性化合物の分散物において提供され得るような制御放出製剤を含有してよい。非経口投与用の製剤は、水性又は非水性の等張で無菌の注射溶液剤又は懸濁液剤の形態であり得る。これらの溶液剤及び懸濁液剤は、経口投与用の製剤への使用について言及した1以上の担体又は希釈剤を有する無菌の粉末又は顆粒より調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び/又は様々な緩衝液に溶かすことができる。本医薬調製物は、錠剤形では、必要なときに、粉砕、混合、造粒、及び圧縮;又は、硬ゼラチンカプセル剤形では、粉砕、混合、及び充填を伴う、慣用の製剤技術に従って作製される。液体の担体を使用するとき、調製物は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、又は、水性又は非水性の懸濁液剤の形態となる。こうした液体製剤は、経口で投与しても、軟ゼラチンカプセル剤へ充填してもよい。直腸投与では、本発明の化合物をココア脂、グリセリン、ゼラチン又はポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせて、坐剤へ成形してもよい。
本発明の方法には、本発明の化合物の局所投与が含まれる。局所投与は、非全身性の投与を意味し、本発明の化合物を表皮、頬腔へ外側より塗布すること、そのような化合物を耳、目、及び鼻へ点滴注入することが含まれ、ここで本化合物は、さほど血流に入らない。全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内の投与を意味する。局所投与での治療又は予防効果に必要とされる本発明の化合物(以下、有効成分と呼ぶ)の量は、当然ながら、選択する化合物、治療される状態の本質及び重症度、並びに治療を受ける動物に応じて変動し、最終的には、医師の判断による。
本発明の局所製剤は、獣医学的使用とヒトへの医学的使用のいずれでも、有効成分を1以上の許容される担体と一緒に含むので、他の治療成分も随意に含む。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味において「許容され」なければならない。局所投与に適した製剤には、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤又はペースト剤のような、治療が必要とされる部位への皮膚を介した浸透に適した液体又は半液体の調製物(preparation)と、眼、耳、又は鼻への投与に適した滴剤が含まれる。有効成分は、局所投与では、製剤の0.01〜5.0重量%を含む場合がある。
本発明による滴剤は、無菌の水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤を含む場合があり、殺菌剤及び/又は殺真菌剤、及び/又は他の好適な保存剤の好適な水溶液(そして好ましくは界面活性剤が含まれる)に有効成分を溶かすことによって調製することができる。次いで、生じた溶液を濾過により澄明にし、好適な容器へ移してよく、次いでこれを密封して、オートクレーブ処理によるか、又は90〜100℃で半時間維持して滅菌する。あるいは、この溶液剤は、濾過により滅菌して、無菌技術により容器へ移してもよい。滴剤中の封入に適した殺菌剤及び殺真菌剤の例は、フェニル水銀の硝酸塩又は酢酸塩(0.0021%)、塩化ベンザルコニウム(0.01%)、及び酢酸クロルヘキシジン(0.01%)である。油性溶液剤の調製に適した溶媒には、グリセロール、希釈アルコール、及びプロピレングリコールが含まれる。
本発明によるローション剤には、皮膚又は眼への塗布に適したものが含まれる。眼ローション剤は、殺菌剤を随意に含有する無菌水溶液を含む場合があり、滴剤の調製に似た方法によって調製してよい。皮膚への塗布用のローション剤又はリニメント剤には、アルコール又はアセトンのような乾燥を速めて皮膚を冷やす薬剤、及び/又はグリセロールのような湿潤剤、ヒマシ油又は落花生油のようなオイルも含めてよい。本発明によるクリーム剤、軟膏剤、又はペースト剤は、有効成分の外部塗布用の半固形製剤である。それらは、微細型又は粉末型の有効成分を、単独で、又は水性若しくは非水性の流体中の溶液又は懸濁液の状態で、好適な機械の助けにより、グリース又は非グリース基剤と混合することによって作製することができる。基剤は、プロピレングリコール又はマクロゴールのようなアルコールと一緒に、固型、軟、又は流動パラフィンのような炭化水素、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸、粘滑剤;ヘントウ油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油又はオリーブ油のような天然起源のオイル;羊毛脂又はその誘導体、又はステアリン酸若しくはオレイン酸のような脂肪酸を含む場合がある。本製剤は、ソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニオン性、カチオン性、又は非イオン性の界面活性剤といった、どの好適な界面活性剤を取り込んでもよい。天然ゴムのような懸濁剤、セルロース誘導体、又は珪酸シリカといった無機材料、ラノリンのような他の成分も含めてよい。他のアジュバントや投与の形式は、製剤技術の分野において十分に広く知られている。本発明を特定の態様に関して記載したとしても、これらの態様の詳細は、(本発明を)限定するものと解釈してはならない。
一般的な合成法
本発明において使用する出発材料は、市販されているか、又は当該技術分野の技術者によく知られた定法によって製造され、「有機合成法総覧(Compendium of Organic Synthetic Methods)、第I〜VI巻」(出版元:ワイリー・インターサイエンス)のような標準的な参考書に見出すことができる。
本発明において使用する出発材料は、市販されているか、又は当該技術分野の技術者によく知られた定法によって製造され、「有機合成法総覧(Compendium of Organic Synthetic Methods)、第I〜VI巻」(出版元:ワイリー・インターサイエンス)のような標準的な参考書に見出すことができる。
本発明の化合物は、以下のスキームI〜XIの手順に従って合成することができて、ここでR1〜R14の置換基は、さらに注記する以外は、上記の式I、式II又は式IIIに定義される通りである。
スキームI:
合成スキームIは、本発明の抗炎症性ピラゾールを製造するために使用する手順を例示する。(1)のような1,3−ジカルボニル化合物、又はこの1,3−ジケトンと平衡状態にある示したエノール型を、温かいメタノール又はエタノール又は酢酸において、置換した塩酸ヒドラジン(2)と反応させて、縮合反応を介してピラゾール(3)を得る。A=−CH2CH2−であるとき、適切な溶媒中において、又は溶媒なしで、DDQ、Pd又はPt担持カーボンのような酸化剤をシクロオクタジエンや他のH2アクセプター、又はイオウとともに使用することによって、この中央の環を芳香族化してA=−CH=CH−を提供することができる。
スキームII:
合成スキームIIは、置換ジケトン(1)の製造の手順を例示する。はじめに、適切に置換したケトン(4)(1−インダノン、1−テトラロン、及び1−ベンゾスベロンが含まれるが、これらに限定されない)をナトリウムメトキシド、リチウムビストリメチルシリルアミド、又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)のような塩基で処理し、続いて、メタノール、ジメチルエーテル又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒においてシュウ酸ジメチル若しくはジエチルのような好適なアシル化剤との縮合により、スキーム1に例示したような抗炎症性ピラゾールへの変換に適している1,3−ジカルボニル化合物(1)を得る。あるいは、ジカルボニル化合物(1)は、市販の環式ケトン(4)より直接製造することができる。
スキームIII:
合成スキームIIIは、置換1−テトラロンの製造に使用する3工程の手順を例示する。工程1において、適切な置換ベンゼン(5)をコハク酸無水物と塩化アルミニウムのような触媒とともに対応の4−フェニル−4−ケトブタン酸誘導体(6)へ縮合させる。工程2において、接触水素化又はWolff−Kishner型の還元を使用して、4−フェニル−4−ケトブタン酸(6)のケト基を還元して、それにより4−フェニルブタン酸(7)を得る。さらに、ケトン還元は、金属アマルガムを使用して行ってよい。工程3において、4−フェニルブタン酸をトリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸の混合物で処理して分子内フリーデル−クラフツアシル化を行って、選択されるテトラロン(8)を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化は、ポリリン酸、硫酸、又は塩化アルミニウムのような他の強酸で行ってよい。
スキームIV:
合成スキームIVは、1−テトラロン(8)への代替の合成経路について記載する。工程1において、適切に置換した安息香酸エステル(9)へTHF又はジエチルエーテルのような好適な溶媒中での臭化アリルマグネシウムを付加することにより、1−フェニル−ブト−3−エン−1−オン(10)を得る。工程2において、この1−フェニル−ブト−3−エン−1−オン(10)を、塩化アルミニウムのような触媒を使用するフリーデル−クラフツアルキル化条件下で環化して(但し、R4は環活性化置換基である)、1−テトラロン(8)を得ることができる。
スキームV:
スキームVは、1−テトラロンの置換テトラロンへの直接の修飾を記載する。市販の1−テトラロンを、E+により表される、臭素、亜硝酸アンモニウム、又はビニルシランのような様々な親電子試薬で触媒を伴うか又は伴わずに処理して、ブロモ、ニトロ、又はビニル基を含有する置換テトラロン(8)を直接生成することができる。このようなテトラロン(8)をさらに修飾して所望の置換パターンを得ることができる。混合物は、クロマトグラフィー技術を使用して、容易に分離することができる。
スキームVI:
スキームVIはスキームVの代替法であり、ここでは、適切に置換したデカリンを親電子付加に処して、置換デカリン(11)を生成する。置換デカリンは、置換ベンゼンのフリーデル−クラフツアルキル化によって製造してもよい。次いで、KMnO4又はSeO2のような酸化剤を使用して、置換デカリン(11)をテトラロン(8)へ酸化することができる。
スキームVII:
スキームVIIは、さらに修飾し得る様々な官能基を含有する類似体への既存テトラロンの修飾について記載する。例では、ヒドロキシテトラロン(R4=OHである8a)を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理によりトリフレート(8b)へ変換することができる。次いで、トリフレート(8b)をメタノールの存在下にPd(OAc)2、適切なホスフィン、及びCOで処理して、カルボキシメチル基を含有するテトラロン(12)を生成することができる。トリフレートは、追加の官能基を導入するために、様々なパラジウムカップリング反応において使用することができる。
スキームVIII:
合成スキームVIIIは、置換1−インダノン(16)の製造に使用する3工程の手順を例示する。工程1において、適切な置換ベンズアルデヒド(13)を酢酸メチルとトリエチルアミンのような触媒とともに対応のケイ皮酸メチル誘導体(14)へ縮合させる。さらに、以下の工程では、市販のケイ皮酸エステルを使用してよい。工程2において、接触水素化を使用してケイ皮酸エステル(14)のオレフィン基を還元して、このエステルをNaOHのような塩基で加水分解することにより3−フェニルプロパン酸(15)を得る。工程3において、3−フェニルプロパン酸をトリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸の混合物で処理して分子内フリーデル−クラフツアシル化を行って、選択される1−インダノン(16)を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化は、硫酸又は塩化アルミニウムのような他の強酸で行ってよい。
スキームIX:
合成スキームIXは、置換1−インダノン(16)の製造の2工程経路を例示する。市販の安息香酸メチル(9)や他のアルキルエステルをビニルリチウム試薬で処理して、フェニルビニルケトン(17)を得ることができる。あるいは、このエステルの代わりにジメチルアミド又はN−メチル−O−メチルヒドロキサミドを使用してよい。また、ビニルリチウム試薬の代わりには、臭化ビニルマグネシウムのような他のビニル金属を使用してよい。生じたフェニルビニルケトンは、塩化アルミニウムのようなフリーデル−クラフツアルキル化触媒を使用して環化することができる。
スキームX:
合成スキームXは、置換1−ベンゾスベロン(20)の製造に使用する3工程の手順を例示する。工程1において、適切な置換ベンゼン(5)をグルタル酸無水物と塩化アルミニウムのような触媒とともに対応の5−フェニル−5−ケトペンタン酸誘導体(18)へ縮合させる。工程2において、接触水素化又はWolff−Kishner型の還元を使用して、5−フェニル−5−ケトペンタン酸(18)のケト基を還元し、それにより5−フェニルペンタン酸(19)を得る。さらに、ケトン還元は、金属アマルガムを使用して行ってよい。工程3において、5−フェニルペンタン酸をトリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸の混合物で処理して分子内フリーデル−クラフツアシル化を行って、選択されるベンゾスベロン(20)を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化は、ポリリン酸、H2SO4、又はAlCl3のような他の強酸で行ってよい。あるいは、5−フェニル−5−ケトペンタン酸(18)は、グルタル酸と、フェニルリチウム又は、適切に置換されて反応条件に適合したフェニルグリニャール試薬より製造することができる。
スキームXI:
スキームXIは、フェノールがN位にあるピラゾールの合成を記載する。工程1において、3又は4−ベンジルオキシフェニルヒドラジンを酢酸中で(7−ニトロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)(オキソ)酢酸エチルとともに還流させて、ピラゾールを得た。次いで、エタノール中で塩化スズ(II)を使用することによってニトロ基をアミンへ還元した。以下の工程において、加圧管において高温で液体アンモニアと反応させることによって、エステルのアミドへの変換を達成した。生じた化合物をDMF中の酸及びHATU又はピリジン中の酸塩化物のいずれかと反応させて、所望のアミドを得ることができる。TFAと室温で撹拌することによって、ベンジル基を脱保護した。
本開示に引用するすべての刊行物、特許、及び特許出願の全内容は、各個別の公表物、特許、又は特許出願を具体的にかつ個別に指定して引用して援用するように、本明細書に引用して援用される。先述の発明を理解の明確化のために例示と実施例によりやや詳細に記載したが、本発明の教示に照らして、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく変更及び修飾をなし得ることが当業者には容易に明らかであろう。以下の実施例は例示の目的のためにのみ提供され、上記に広義で記載した、本発明の範囲を限定することを企図しない。
実施例
実施例1
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例1
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
エーテル(100mL)中の7−ニトロ−1−テトラロン(4.6g,0.024モル)及びシュウ酸エチル(3.5mL,0.026モル)へリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M,26mL)を滴下した。このスラリーを一晩撹拌し、濾過して、生成物、6.2g(収率87%)をオリーブグリーンの固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.45 (d, 1H); 8.05 (d の d, 1H); 7.42 (d, 1H); 4.08 (q, 2H); 2.82-2.72 (m, 2H); 2.51-2.43 (m, 2H);1.21 (t, 3H)。
工程2:
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸エチル
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸エチル
工程1の材料(6.2g,0.021モル)と4−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩(5.1g,0.023モル)をメタノール(100mL)中で一晩撹拌した。この濃厚なスラリーへ濃HCl(2mL)を加え、内容物を蒸気浴で1時間加熱した。内容物を冷やし、濾過して、オフホワイトの固形物、6.9gを得た。NMRとLC/MS解析は、この固形物が2つの成分、所望のピラゾールと水和ピラゾールを含有することを示した。この固形物へTFA(60mL)とTFAA(20mL)を加え、蒸気浴で1時間加熱した。内容物を真空で濃縮すると、生成物、6.4g(収率69%)が固形物として残った。FABHRMS m/z 443.1020(M+H,C20H19N4O6Sの理論値:443.1025)。1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.10 (d の d, 1H); 8.03 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 4.33 (q, 2H); 3.20-2.95 (m, 4H);1.33 (t, 3H)。
元素分析:C20H18N4O6Sの計算値:C,54.29;H,4.10;N,12.66.実測値:C,54.49;H,4.00;N,12.52。
工程3:
工程2の材料(718mg,0.0016モル)、濃水酸化アンモニウム(30mL)及びメタノール(15mL)を止栓フラスコにおいて72時間撹拌した。内容物を濾過して、明琥珀色の固形物(606mg)を得た。この固形物をアセトニトリルより再結晶させて、生成物、450mg(収率68%)を明琥珀色の固形物として得た。
工程3:
工程2の材料(718mg,0.0016モル)、濃水酸化アンモニウム(30mL)及びメタノール(15mL)を止栓フラスコにおいて72時間撹拌した。内容物を濾過して、明琥珀色の固形物(606mg)を得た。この固形物をアセトニトリルより再結晶させて、生成物、450mg(収率68%)を明琥珀色の固形物として得た。
FABHRMS m/z 414.0902(M+H,C18H16N5O5Sの理論値:414.0872)。1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.15-7.95 (m, 3H); 7.83 (d, 2H); 7.80-7.40 (m, 6H); 3.20-2.95 (m, 4H)。
元素分析:C18H15N5O5Sの計算値:C,52.30;H,3.66;N,16.94.実測値:C,52.04;H,3.64;N,16.61。
実施例2
8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例2
8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
本化合物は、実施例1と同様に、収率70%で製造した。FABHRMS m/z 384.1136(M+H,C18H18N5O3Sの理論値:384.1130)。1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.95 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.53 (br s, 1H); 7.43 (br s, 1H); 7.32 (br s, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.44 (d の d, 1H) ; 6.03 (s, 1H); 4.81 (s, 2H); 2.93-2.65 (m, 4H)。
元素分析:C18H17N5O3Sの計算値:C,56.38;H,4.47;N,18.27.実測値:C,56.31;H,4.42;N,18.31。
実施例3
8−(アセチルアミノ)−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例3
8−(アセチルアミノ)−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
DMF(15mL)中の実施例2の材料(1.0g,0.0026モル)へDMF(5mL)中の無水酢酸(0.283mL,0.003モル)及びピリジン(0.243mL,0.003モル)の混合物を滴下した。内容物を一晩撹拌し、水(75mL)で希釈し、濾過して、所望のもの、1.0g(収率90%)を白い固形物として得た。FABHRMS m/z 426.1235(M+H,C20H20N5O4Sの理論値:426.1236)。1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 9.80 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.48 (s, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 2.90 (s, 4H); 1.92 (s, 3H)。
元素分析:C20H19N5O4S(1H2O)の計算値:C,54.17;H,4.77;N,15.79.実測値:C,54.20;H,4.97;N,15.77。
実施例4
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−8−{[(メチルチオ)ペルオキシ]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例4
1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−8−{[(メチルチオ)ペルオキシ]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
DMF(10mL)中の実施例2の材料(1.2g,0.003モル)とトリエチルアミン(0.278mL,0.0035モル)へCH2Cl2(2mL)中の塩化メタンスルホニル(0.278mL,0.0035モル)を0℃で滴下した。内容物を一晩撹拌すると、ゆっくり室温へ達した。内容物を水(50mL)で希釈し、濾過して、生成物、524mg(収率37%)をオフホワイトの固形物として得た。FABHRMS m/z 462.0917(M+H,C19H20N5O5S2の理論値:462.0906)。1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 9.60 (s, 1H); 7.98 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.50 (s, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.02 (s, 1H); 6.75 (s, 1H); 2.93 (s, 4H); 2.75 (s, 3H)。
元素分析:C19H19N5O5S2の計算値:C,49.45;H,4.15;N,15.17.実測値:C,49.19;H,3.77;N,15.53。
実施例5〜40
スルホンアミド/アミド/尿素ライブラリーの合成
スキームXII
実施例5〜40
スルホンアミド/アミド/尿素ライブラリーの合成
スキームXII
スルホンアミド、アミド、及び尿素は、Bohdan反応ブロックを使用することによって、ライブラリーフォーマットで合成した。出発材料は、実施例2の生成物:(8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3カルボキサミド)と適切な塩化スルホニル、塩化アシル、及びイソシアネートである。本ライブラリーは、35の反応により構成された。
一般的な手順は以下の通りである:1mLピリジン中の48mgの実施例2の生成物(8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)をそれぞれの反応容器に入れてから、1.2当量の塩化スルホニルを加え、この混合物を一晩振り混ぜた。次いで、3mLの塩化メチレンと300mgの樹脂PS−トリスアミンを加えてから、一晩振り混ぜた。濾過と2mLのメタノールで2回の洗浄の後に、濾液を合わせ、溶媒を蒸発させた。残渣を2mLのジメチルホルムアミドに溶かし、MS−TsOH樹脂(450mg)を加え、48時間振り混ぜた。濾過と2mL DMFでの洗浄の後で、合わせた濾液をLC−MS及びLCにより解析した。次いで、この濾液をSpeedVacで蒸発させ、残渣を2mLのH2O/tBuOHに懸濁させ、2日間凍結乾燥させた。すべての化合物を固体の形態で入手し、化合物の大部分は約90%の純度を有した。表1は、スルホンアミドライブラリーからの化合物の置換、化合物同定、並びにIKKへテロ二量体アッセイ値を示す。実施例5〜40の化合物の構造は、質量分析法及び/又はNMR解析により確定した。
実施例41〜45の化合物の合成:
スキームXIII:
スキームXIII:
実施例41
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−(ベンジルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−(ベンジルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
DMF(3mL)中の実施例2(8−アミノ−I−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の生成物(76mg,0.20ミリモル)、酢酸(0.3mL)、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(213mg,1.00ミリモル)の混合物へベンズアルデヒド(64mg,0.60ミリモル)を加えた。生じた混合物を室温で18時間撹拌し、水(10mL)を加え、EtOAc(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3x10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、EtOAcとともにシリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルで摩砕して、1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−(ベンジルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(66mg,70%)を黄色い固形物として得た。その構造を1H NMRとMS(474,M+1)により確定した。C25H23N5O3S,計算値 C:63.41,H:4.90,N:14.79;実測値 C:63.11,H:4.70,N:13.54。
実施例42
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−[(4−メチルベンジル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−[(4−メチルベンジル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−[(4−メチルベンジル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(32mg,65%)は、実施例2(8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の生成物(38.3mg,0.10ミリモル)とp−トルアルデヒド(36mg,0.30ミリモル)より出発して、実施例41と同じ手順によって合成した。その構造を1H NMRとMS(488,M+1)により確定した。C26H25N5O3S,計算値 C:64.05,H:5.17,N:14.36;実測値 C:63.78,H:4.99,N:14.12。
実施例43
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物(36mg,71%)は、実施例2(8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の生成物(38.3mg,0.10ミリモル)とp−アニスアルデヒド(38mg,0.30ミリモル)より出発して、実施例41と同じ手順によって合成した。その構造を1H NMRとMS(504,M+1)により確定した。C26H25N5O4S(Et2O)0.6の計算値 C:62.24,H:5.70,N:12.78;実測値 C:61.68,H:5.43,N:12.54。
実施例44
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−[(4−クロロベンジル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−[(4−クロロベンジル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物(37mg,74%)は、実施例2(8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の生成物(38.3mg,0.10ミリモル)とp−クロロベンズアルデヒド(42mg,0.30ミリモル)より出発して、実施例41と同じ手順によって合成した。その構造を1H NMRとMS(508,M+1)により確定した。C25H22N5O3SClの計算値 C:59.11,H:4.37,N:13.79;実測値 C:58.78,H:4.25N:13.18。
実施例45
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−(イソブチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−(イソブチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物(27mg,61%)は、実施例2(8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の生成物(38.3mg,0.10ミリモル)とイソプロピルアルデヒド(22mg,0.30ミリモル)より出発して、実施例41と同じ手順によって合成した。その構造を1H NMRとMS(440,M+1)により確定した。C22H25N5O3S.H2O.(Et2O)0.2の計算値 C:57.97,H:6.19,N:14.83;実測値 C:57.63,H:5.76N:14.04。
実施例46及び47の化合物の合成法
スキームXIV:
スキームXIV:
実施例46
8−アミノ−1−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−アミノ−1−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例2(8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−IH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の生成物(38mg,0.10ミリモル)の撹拌DMF(1mL)溶液へAr下に室温で鉱油中の水素化ナトリウム(60%,8mg,0.20ミリモル)を加えた。2時間後、DMF(1mL)中のヨードメタン(28.4mg,0.20ミリモル)を加え、生じた混合物を室温で18時間撹拌し、水(10mL)を加え、EtOAc(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3x10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、EtOAcとともにシリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルで摩砕して、8−アミノ−1−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(29mg,70%)を黄色い固形物として得た。その構造を1H NMRとMS(412,M+1)により確定した。C20H21N5O3S.(H2O)0.3.(Et2O)0.3の計算値 C:57.99,H:5.65,N:15.95;実測値 C:57.31,H:5.18,N:15.26。
実施例47
8−アミノ−1−{4−[(ジアリルアミノ)スルホニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、ヨードメタンを臭化アリル(24.2mg,0.20ミリモル)に置き換えること以外は、実施例46に使用するのと同じ手順によって合成した。表題化合物(28mg,61%)は、黄色い固形物である。その構造を1H NMRとMS(464,M+1)により確定した。C24H25N5O3S,計算値 C:62.18,H:5.44,N:15.11;実測値 C:61.76,H:5.10,N:14.77。
表題化合物は、ヨードメタンを臭化アリル(24.2mg,0.20ミリモル)に置き換えること以外は、実施例46に使用するのと同じ手順によって合成した。表題化合物(28mg,61%)は、黄色い固形物である。その構造を1H NMRとMS(464,M+1)により確定した。C24H25N5O3S,計算値 C:62.18,H:5.44,N:15.11;実測値 C:61.76,H:5.10,N:14.77。
実施例48及び49の合成
スキームXV:
スキームXV:
実施例48
8−(L−アラニルアミノ)−1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−(L−アラニルアミノ)−1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(実施例2)(153mg,0.40ミリモル)の撹拌DMF(6mL)溶液へN−Boc−L−アラニン(90mg,0.48ミリモル)、EDC(88mg,0.46ミリモル)、HOBt(60mg,0.44ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.06mL,0.44ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、DMFを減圧で除去し、生じた残渣を分取用逆相HPLCにより精製して、ベージュ色の粉末(83mg,38%)を得た。次いで、この粉末をジオキサン/水(2mL,1:1)に溶かし、5M HCl(1mL)を室温で加えた。3時間撹拌した後で、溶媒を減圧で除去して、油状の残渣を得た。この残渣を最少量のメタノールに溶かし、エーテルを加えた。生じた沈殿を濾過して、表題化合物(66mg,90%)を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.33 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 7.24-8.15 (7H, m);M+1=456,元素分析:MeOH(1)及びCH2Cl2(1)を含有するC21H23N6O4SClの計算値:C,45.44;H,4.83;N,13.82.実測値 C,45.37;H,4.83;N,13.60。
実施例49
8−(D−アラニルアミノ)−1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−(D−アラニルアミノ)−1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(実施例2)(156mg,0.40ミリモル)の撹拌DMF(6mL)溶液へN−Boc−D−アラニン(81mg,0.43ミリモル)、EDC(85mg,0.44ミリモル)、HOBt(58mg,0.43ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.06mL,0.44ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、DMFを減圧で除去し、生じた残渣を分取用逆相HPLCにより精製して、ベージュ色の粉末(122mg,56%)を得た。次いで、この粉末をジオキサン/水(2mL,1:1)に溶かし、5M HCl(1mL)を室温で加えた。3時間撹拌した後で、溶媒を減圧で除去して、表題化合物(92mg,87%)を明橙色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.35 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.80-2.94 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 7.13-8.14 (7H, m);M+1=456。
実施例50
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ3−1−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ3−1−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−アミノ−1−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(実施例46)(1.52g,3.70ミリモル)の撹拌ピリジン(25mL)溶液へ室温で2−クロロ安息香酸クロリド(970mg,5.55ミリモル)を加えた。14時間後、トリスアミン(1g)を加え、この混合物を2時間撹拌した。この混合物をEtOAcとともにシリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)により、表題化合物(900mg,1.63ミリモル、44%)を黄色い固形物として得た。その構造を1H NMRとMS(551,M+1)により確定した。C27H24ClN5O4S,計算値 C:58.96,H:4.40,N:12.73;実測値 C:58.66,H:4.65,N:12.58。
実施例51〜91
スルホンアミド/アミド/尿素ライブラリーの合成
実施例51〜91のスルホンアミド、アミド、及び尿素は、実施例5〜40に記載のライブラリーフォーマットにおいて合成した。出発材料は、実施例4(8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の生成物と適切な塩化スルホニル、塩化アシル、及びイソシアネートである。表1は、ライブラリーからの化合物についての、化合物同定、化合物、IKK樹脂アッセイ値、式量、並びに質量分析法の特性決定を示す。
スルホンアミド/アミド/尿素ライブラリーの合成
実施例51〜91のスルホンアミド、アミド、及び尿素は、実施例5〜40に記載のライブラリーフォーマットにおいて合成した。出発材料は、実施例4(8−アミノ−1−{4−[(アミノチオ)ペルオキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の生成物と適切な塩化スルホニル、塩化アシル、及びイソシアネートである。表1は、ライブラリーからの化合物についての、化合物同定、化合物、IKK樹脂アッセイ値、式量、並びに質量分析法の特性決定を示す。
表1
実施例92〜125
表2に示す実施例92〜125は、スキームIに似た以下の合成手順を使用して合成した。ここで、R9は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。
表2に示す実施例92〜125は、スキームIに似た以下の合成手順を使用して合成した。ここで、R9は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。
スキームXV:
実施例92
8−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
8−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
工程1:
100mlの酢酸中の(17.2ミリモルの)ジケトエステルと(17.2ミリモルの)4−(メチルスルホニル)−フェニルヒドラジンの混合物を撹拌しながら3時間還流させてから、冷やした。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕して茶褐色の固形物を得て、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。この構造を1H NMRにより裏付けた。
工程2:
工程1の表題生成物の酢酸溶液を室温で5psiの水素気体の雰囲気下に5%パラジウム担持カーボンで処理した。この反応をLC−MSにより追跡した。この変換が完了したとき、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色がかったオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
工程3:
8−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
8−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
工程2の表題生成物を無水エタノールに溶かしてから、ほぼ等量の液体アンモニアを加えた。生じた混合物を圧力容器に密封してから、100℃で一晩撹拌した。冷やした後で、この混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノールに取り、酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでクロマトグラフ処理して、表題化合物をオイルとして得た。これは、静置すると結晶化した。
表2
実施例126
8−{[2−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例126は、以下のスキームを使用して合成した。
8−{[2−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例126は、以下のスキームを使用して合成した。
スキームXVI:
25mLのDMF中の2−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(0.9g,0.0035モル)、実施例92の表題化合物(0.0024モル)、並びに1mLのジイソプロピルエチルアミンの混合物へHATU(1.3g,0.0035モル)を1分量で加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCで精製して、生成物(収率89%)を薄白い固形物として得た;融点:194〜195℃;1H NMR (DMSO + TFA-d, 400 MHz) δ : 10.29 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (s,1H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz,1H), 7.41 (s,1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.0 Hz,1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.86 (m, 2-H)。実施例126の化合物のIKK2 樹脂アッセイにおける生物活性を表2に示す。
表3に示す実施例127〜158は、以下の合成スキームによって合成した。ここで、R9は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。
スキームXVII:
実施例127
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸
115mLのTHF中の5.0g(11.3ミリモル)の実施例92(1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸エチル)へ115mLの1N NaOHを加え、この混合物を室温で一晩撹拌し続けた。この溶液を2N HClで酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を10% HCl水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、4.97g(100%)の黄色い固形物を得た:1H NMR (d6-DMSO) 3.00 (m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.31 (s, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.07 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H);MS(ESI+)414(M+1)。
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸
115mLのTHF中の5.0g(11.3ミリモル)の実施例92(1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸エチル)へ115mLの1N NaOHを加え、この混合物を室温で一晩撹拌し続けた。この溶液を2N HClで酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を10% HCl水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、4.97g(100%)の黄色い固形物を得た:1H NMR (d6-DMSO) 3.00 (m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.31 (s, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.07 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H);MS(ESI+)414(M+1)。
実施例128
樹脂1及び1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
市販のRinkアミド樹脂(10g,NovaBiochem #01−64−0013,100〜200メッシュ、0.61ミリモル/g)をジクロロメタン(DCM)とジメチルホルムアミド(DMF)で連続的に洗浄した。この樹脂を濾過し、DMF中50%ピペリジンで15分間、2回処理し、引き続き、DMF、DCM、及び無水DMFでそれぞれ3回洗浄した。この樹脂へ35mLの無水DMF中の4.65gの実施例127、1.52gのHOBt、及び1.75mLのDICを加えた。室温で3時間後、試薬を濾過により除去し、樹脂をDMF、メタノール、及びDCMでそれぞれ3回洗浄した。この樹脂を次の工程に直接使用した。少量(ほぼ100mg)の樹脂をCH2Cl2中20% TFAで30分間の処理により切断した。この樹脂をCH2Cl2で2回洗浄し、採取した濾液を真空で濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物を明黄色の固形物として得た:1H NMR (CDCl3) 9.03 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (m, 4H);MS(ESI+)413(M+1,100)。
樹脂1及び1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
市販のRinkアミド樹脂(10g,NovaBiochem #01−64−0013,100〜200メッシュ、0.61ミリモル/g)をジクロロメタン(DCM)とジメチルホルムアミド(DMF)で連続的に洗浄した。この樹脂を濾過し、DMF中50%ピペリジンで15分間、2回処理し、引き続き、DMF、DCM、及び無水DMFでそれぞれ3回洗浄した。この樹脂へ35mLの無水DMF中の4.65gの実施例127、1.52gのHOBt、及び1.75mLのDICを加えた。室温で3時間後、試薬を濾過により除去し、樹脂をDMF、メタノール、及びDCMでそれぞれ3回洗浄した。この樹脂を次の工程に直接使用した。少量(ほぼ100mg)の樹脂をCH2Cl2中20% TFAで30分間の処理により切断した。この樹脂をCH2Cl2で2回洗浄し、採取した濾液を真空で濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物を明黄色の固形物として得た:1H NMR (CDCl3) 9.03 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (m, 4H);MS(ESI+)413(M+1,100)。
実施例129
樹脂2及び8−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
樹脂2(6.0ミリモル)へ湿DMF中50mLの2M SnCl2−2H2Oを加えた。この混合物を一晩激しく撹拌した後で、試薬を濾過により除去し、この樹脂をDMF、THF、及びDCMでそれぞれ3回洗浄した。樹脂を濾過し、乾燥させて、10.96gの樹脂2を得た。この樹脂の92.1mg分量をCH2Cl2中20% TFAで2回処理し、CH2Cl2で3回洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、樹脂ローディングを表題化合物の直接切断NMRにより定量した:0.46meq/gの樹脂ローディング;1H NMR (CDCl3/TFA) 3.14 (brs, 4H), 3.31 (s, 3H), 6.78 (d, 1H, 2.0 Hz), 7.33 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.83 (d, 2H), 8.16 (d, 2H);MS(ESI+)383(M+1, 100)。
樹脂2及び8−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
樹脂2(6.0ミリモル)へ湿DMF中50mLの2M SnCl2−2H2Oを加えた。この混合物を一晩激しく撹拌した後で、試薬を濾過により除去し、この樹脂をDMF、THF、及びDCMでそれぞれ3回洗浄した。樹脂を濾過し、乾燥させて、10.96gの樹脂2を得た。この樹脂の92.1mg分量をCH2Cl2中20% TFAで2回処理し、CH2Cl2で3回洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、樹脂ローディングを表題化合物の直接切断NMRにより定量した:0.46meq/gの樹脂ローディング;1H NMR (CDCl3/TFA) 3.14 (brs, 4H), 3.31 (s, 3H), 6.78 (d, 1H, 2.0 Hz), 7.33 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.83 (d, 2H), 8.16 (d, 2H);MS(ESI+)383(M+1, 100)。
樹脂3
樹脂2(0.45ミリモル/g,0.200g,90μモル)を無水NMPで3回洗浄し、引き続き、0.5mLの無水NMP中0.45ミリモルのカルボン酸:R9COOH、0.5mLの無水NMP中0.45ミリモルのPyBrop、及び0.9ミリモルのDIEAで処理した。この樹脂をN2下に室温で2時間振り混ぜた。引き続き、試薬を濾過により除去し、上記と同じやり方で、樹脂を適切なカルボン酸、PyBrop、及びDIEAで再処理した。反応容器を室温で一晩激しく撹拌した後で、試薬を濾過により除去し、樹脂をNMP、DMF、メタノール、及びDCMでそれぞれ3回洗浄した。0.5mLの20% TFA/DCMを加えて、混合物を15分間激しく撹拌することによって、生成物を樹脂より切断した。濾液を採取し、樹脂を追加のTFA/DCMで15分間再処理した。この樹脂をDCMで2回洗浄し、濾液を合わせ、真空で濃縮して、最終生成物を得た。
樹脂2(0.45ミリモル/g,0.200g,90μモル)を無水NMPで3回洗浄し、引き続き、0.5mLの無水NMP中0.45ミリモルのカルボン酸:R9COOH、0.5mLの無水NMP中0.45ミリモルのPyBrop、及び0.9ミリモルのDIEAで処理した。この樹脂をN2下に室温で2時間振り混ぜた。引き続き、試薬を濾過により除去し、上記と同じやり方で、樹脂を適切なカルボン酸、PyBrop、及びDIEAで再処理した。反応容器を室温で一晩激しく撹拌した後で、試薬を濾過により除去し、樹脂をNMP、DMF、メタノール、及びDCMでそれぞれ3回洗浄した。0.5mLの20% TFA/DCMを加えて、混合物を15分間激しく撹拌することによって、生成物を樹脂より切断した。濾液を採取し、樹脂を追加のTFA/DCMで15分間再処理した。この樹脂をDCMで2回洗浄し、濾液を合わせ、真空で濃縮して、最終生成物を得た。
実施例130
8−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
樹脂3より記載の方法を使用して、生成物を明黄色の固形物として収率57%で得た:1H NMR (CDCl3/CD3OD) 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m,1H).13C NMR (CDCl3/CD3OD) : 165.0, 144.2, 142.9, 140.4, 137.1, 133.0, 129.3, 129.2, 126.4, 126.0, 123.3, 119.4, 114.8, 114.7, 60.7, 44.8, 40.6, 31.7, 29.6, 25.3, 22.8, 20.1, 18.1, 14.3.高分解能質量:M+H+=465.1591(観測値)、465.1608(理論値)。
8−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
樹脂3より記載の方法を使用して、生成物を明黄色の固形物として収率57%で得た:1H NMR (CDCl3/CD3OD) 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m,1H).13C NMR (CDCl3/CD3OD) : 165.0, 144.2, 142.9, 140.4, 137.1, 133.0, 129.3, 129.2, 126.4, 126.0, 123.3, 119.4, 114.8, 114.7, 60.7, 44.8, 40.6, 31.7, 29.6, 25.3, 22.8, 20.1, 18.1, 14.3.高分解能質量:M+H+=465.1591(観測値)、465.1608(理論値)。
実施例131
8−[(2−クロロ−4,5−ジメトキシベンゾイル)アミノ]−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
樹脂3より記載の方法を使用して、生成物を明黄色の固形物として収率62%で得た:1H NMR (CDCl3). 8.14 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (m, 2H).13C NMR (CDCl3): 171.4, 164.4, 163.7, 151.7, 148.4, 144.3, 143.1, 140.8, 140.2, 136.4, 134.0, 129.6, 129.4, 126.7, 126.4, 126.1, 123.3, 122.4, 119.7, 115.3, 113.2, 113.0, 60.6, 45.0, 29.8, 21.3, 20.2.高分解能質量:M+H+=581.1277(観測値)、581.1256(理論値)。
8−[(2−クロロ−4,5−ジメトキシベンゾイル)アミノ]−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
樹脂3より記載の方法を使用して、生成物を明黄色の固形物として収率62%で得た:1H NMR (CDCl3). 8.14 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (m, 2H).13C NMR (CDCl3): 171.4, 164.4, 163.7, 151.7, 148.4, 144.3, 143.1, 140.8, 140.2, 136.4, 134.0, 129.6, 129.4, 126.7, 126.4, 126.1, 123.3, 122.4, 119.7, 115.3, 113.2, 113.0, 60.6, 45.0, 29.8, 21.3, 20.2.高分解能質量:M+H+=581.1277(観測値)、581.1256(理論値)。
実施例132〜158
実施例132〜158の化合物は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルを使用して、実施例130についてすでに記載したように製造し、表3に収載する。
実施例132〜158の化合物は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルを使用して、実施例130についてすでに記載したように製造し、表3に収載する。
実施例159
8−{[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
スキームXVIII:
8−{[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンゾイル]アミノ}−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
スキームXVIII:
0.30gのアミノ樹脂2(DCM中で2時間前処理し、乾燥NMPで洗浄した)へPyBrop(0.42g,0.90ミリモル)、2−クロロ−5−メチルチオ安息香酸(182mg,0.9ミリモル)、DIEA(314μL,1.8ミリモル)、及び乾燥NMP(2mL)を加えた。この樹脂を2時間振り混ぜた。過剰の試薬を捨て、樹脂をDMF(x3)、メタノール(x3)、及びDCM(x3)で洗浄し、1%トリイソプロピルシランを含有する20% TFA/DCM混合物(2x12分x3mL)で処理した。この樹脂をDMC(2x4mL)で洗浄した。合わせた濾液と洗液を蒸発させて固形物とし、これをさらに10mLのDCMに溶かした。生じた溶液へm−CPBA(440mg,純度77%、1.96ミリモル)を加えた。3時間後、この反応物を30mLの酢酸エチルで不活性化した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム(x3)と塩水(x2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。8:2 EtOAc/ヘキサンのシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物、37mg(34%)を明黄色の固形物として単離した:1H NMR (CDCl3/CD3OD) 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.88 (m, 2H).LC−MS:599.0(M+H+).高分解能質量:M+NH4 +=616.1077(観測値),616.1086(理論値)。
実施例160
8−(L−ヒスチジルアミノ)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
スキームXIX
8−(L−ヒスチジルアミノ)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
スキームXIX
アミノ樹脂3(0.402ミリモル/g,0.0804ミリモル、0.200g)をDCM中で1時間前処理し、無水NMPを使用する洗浄を続けた。この樹脂へ5.0当量のFmoc−His−OH(0.402ミリモル、152mg)を加え、続けてPyBroP(NovaBiochem,0.402ミリモル、187mg)を加えた。この混合物へ10.0当量のDIEA(0.804ミリモル、140μl)を加え、続けて無水NMP(1ml)を加えた。反応容器に蓋をして、窒素下に2時間激しく撹拌した。試薬を濾過により除去し、樹脂を以下のように洗浄した:NMP(x3)、DMF(x3)、DCM(x3)、及び無水NMP(xl)。上記のように樹脂を再処理し、窒素下に一晩激しく撹拌した。容器から水気を切り、以下のように洗浄した:NMP(x3)、DMF(x3)、MeOH(x3)、DCM(x3)、及びDMF(xl)。50:50 ピペリジン/DMF(x2,2ml)をそれぞれ40分使用して、Fmoc基を脱保護した。樹脂を以下のように洗浄した:DMF(x3)、MeOH(x3)、及びDCM(x3)。樹脂をほぼ1時間空気乾燥させた。次いで、樹脂を、20:80 TFA/1%トリイソプロピルシラン含有DCM(x2,1ml,45分)で処理した。濾液を採取し、樹脂をDCM(x3,lml)で洗浄した。すべての洗液を採取し、窒素下に揮発物質を除去して、17.2mgの橙色の固形物を得た。MS++1(C25H25N7O4S):520(測定値)。
表3
実施例161〜206
表4に示す実施例161〜206は、スキームIに似た以下の合成手順を使用して合成した。ここで、R9は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[2−クロロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(実施例161)の詳細な合成を以下に記載して、表4の化合物の例示とする。
表4に示す実施例161〜206は、スキームIに似た以下の合成手順を使用して合成した。ここで、R9は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[2−クロロピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(実施例161)の詳細な合成を以下に記載して、表4の化合物の例示とする。
スキームXX
実施例161
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
工程1の表題化合物は、T. Komatsu et al, Azneim.-Forsch. (1972) 22(12), 2099-104 に開示される方法によって製造した。
工程2:
工程2:
100mlの酢酸中の5.00g(17.2ミリモル)のジケトエステルと3.24g(17.2ミリモル)の工程1の表題生成物の混合物を、撹拌しながら3時間還流させてから、冷やした。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕して茶褐色の固形物を得て、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物、4.79gを得た。この構造を1H NMRにより裏付けた。
工程3:
工程2の4.79gの表題生成物の酢酸溶液を室温で5psiの水素気体の雰囲気下に5%パラジウム担持カーボンで処理した。この反応をLC−MSにより追跡した。この変換が完了したとき、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色がかったオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
工程4:
8−アミノ−1−(1,3−ベンジジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−アミノ−1−(1,3−ベンジジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程3の表題生成物を無水エタノールに溶かしてから、ほぼ等量の液体アンモニアを加えた。生じた混合物を圧力容器に密封してから、100℃で一晩撹拌した。冷やした後で、この混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノールに取り、酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでクロマトグラフ処理して、表題化合物、890mgをオイルとして得た。これは、静置すると結晶化した。元素分析:C19H16N4O3・0.75H2O(MW 361.87)の計算値:C,63.06;H,4.46,N,15.48.実測値:C,63.24;H,4.70,N,14.58。
工程5:
50mlのピリジン中の実施例4の表題生成物(3.6g,0.01モル)と2−クロロニコチニルクロリド(1.8g,0.01モル)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル及びメタノール(20:1)の混合物で摩砕して、2.6gの表題化合物を明褐色の固形物として得た。母液を濃縮し、同じやり方で精製して、さらに0.69gの生成物(収率68%)を得た;融点:165−166℃。元素分析:C25H18ClN5O4・0.5H2Oの計算値:C,60.43;H,3.85;14.09.実測値:C,60.27;H,3.59;N,14.14。
表4
スキームXXI
実施例207
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
6mL EtOH中の実施例161の表題生成物(1.4g,0.0028モル)とメチルアミン(0.014モル)の混合物を密封管において100℃まで48時間加熱した。粗製の反応混合物に生じたオフホワイトの沈殿を濾過し、EtOH及びEt2Oで洗浄して、1.05g(収率:75%)の表題化合物を得た。融点:273〜275℃.1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.88-2.95 (m, 4H + 3H), 6.12 (s, 2H), 6.57-6.61 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 4.7 Hz), 6.95-6.98 (dd, 1H, J =, 8 Hz, 2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.82- 7.83 (m, 1H), 7.91-7.95 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 1.7 Hz), 8.18-8.20 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz), 10.02 (s, 1H).M+1=483。
実施例208
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
4mLのEtOH中の実施例161の生成物(1g,0.0020モル)とエタノールアミン(0.626g,0.010モル)より出発して、実施例207と同じ手順により表題化合物を合成して、0.475g(収率:46%)の表題化合物を得た。融点:250〜253℃.1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.86-2.93 (m, 4H), 3.43-3.47 (m, 2H), 3.53-3.54 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 6.56-6.59 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 4.8 Hz), 6.95-6.97 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.11 (d,1H, J = 2 Hz), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.89-7.91 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 1.5 Hz), 7.97-7.99 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.14-8.15 (dd, 1H, J = 4.7 Hz, 1.6 Hz), 10.02 (s,1H).元素分析:C27H24N6O5の計算値:C,63.27;H,4.72;N,16.40.実測値:C,63.38;H,4.7;N,16.34.M+1=513。
実施例209
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[({2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[({2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
10mL EtOH中の実施例161の生成物(2g,0.0040モル)とp−メトキシベンジルアミン(2.8g,0.020モル)より出発して、実施例207と同じ手順により表題化合物を合成して、1.96g(収率:60%)の表題化合物を得た。融点:181〜182℃.1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.88-2.94 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.56 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.98 (s, 2H), 6.60-6.64 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 4.7 Hz), 6.88 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.96 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.23-7.35 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 10.06 (s, 1H).元素分析:C33H28N6O5の計算値:C,67.34;H,4.79;N,14.28.実測値C,67.08;H,4.78;N,14.19.M+1=589。
実施例210
8−{[(2−アミノピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(2−アミノピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例209の表題化合物(1.96g,0.0033モル)を6mL CH2Cl2に溶かし、5mL TFAと室温で36時間反応させた。この粗製の反応混合物をCH2Cl2で希釈し、Na2CO3の飽和水溶液で塩基性にした。層を分離させ、有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒の真空での除去の後で得られる残渣をEtOHで摩砕して、0.503g(収率:32%)の表題化合物を得た。融点:265〜267℃.1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.88-2.95 (m, 4H), 6.12 (s, 2H), 5.58-6.62 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 4.7 Hz), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.17 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.95-7.98 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, 1.7 Hz), 8.11-8.13 (dd, 1H, J = 4.7 Hz, 1.7 Hz), 9.99 (s, 1H).M+1=469。
スキームXXII
実施例211
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
29mLのDMF中の実施例161の工程4の表題化合物(2g,0.00574モル)の溶液へ2,5−ジクロロイソニコチン酸(1.65g,0.0086モル)、HATU(3.27g,0.0086モル)、そして最後にEt3N(2.32mL,0.0166モル)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。実施例161の工程4の表題化合物の消失をLC/MSにおいてモニタリングすることによって、この反応の完了を確認した。この粗製の反応混合物を約10mLのDMFへ濃縮した。このDMF残渣へ水を加えるとすぐに、白い固形物が生じた。この白い固形物を水中で20分間摩砕して、濾過した。固形物を採取し、THFに溶かし、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により茶褐色の固形物を得て、これを温CH3CN(80℃)において摩砕して、2.2g(収率73%)の表題化合物を得た。融点:292〜293℃.1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.90-2.92 (m, 4H), 6.09 (s, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).M+1=523。
実施例212
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(5−クロロ−2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(5−クロロ−2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
5−クロロ−2−モルホリン−4−イルイソニコチン酸
5−クロロ−2−モルホリン−4−イルイソニコチン酸
E. Marzi, A. Bigi, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001, 1371-1376 の方法によって製造した2,5−ジクロロイソニコチン酸(1.6g,0.0083モル)とモルホリン(10.9g,0.125モル)を4mLのN,N−ジメチルアセトアミドにおいて80℃で4日間加熱した。揮発物質を真空で除去し、生じた黄色い固形物を水とEt2Oの間に分画した。HClの水溶液を使用して、水層をpH=1.5へ酸性化し、Et2O(25mL)で1回、そしてCH2Cl2(25mL)で3回抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を真空で除去した。生じた黄色い固形物をMeOHより結晶させて、表題化合物、1.07g(収率:34%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 3.45 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.67 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 7.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 13.79 (s (ブロード), 1H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) :δ 45.6, 66.4, 107.3, 116.1, 141.3, 148.3, 158.5, 166.8.M+1=243。
工程2:
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(5−クロロ−2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(5−クロロ−2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
DMF(8mL)中の工程1からの表題材料(0.35g,0.00144モル)、実施例161の工程4の表題化合物(0.333g,0.00096モル)、HATU(0.54g,0.00142モル)及びEt3N(0.39mL,0.00279モル)より出発して、実施例211と同じ手順により表題化合物を合成して、0.487g(収率:88%)の表題化合物を得た。融点:269〜271℃.1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.88-2.93 (m, 4H), 3.46 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.66 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 6.09 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.39-7.42 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7.5 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.36 (s, 1H).M+1=574。
実施例213
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[5−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
DMF(29mL)中の5−クロロ−2−(メチル−チオ)ピリミジン−4−カルボン酸(1.76g,0.00861モル)、実施例161の工程4の表題化合物(2g,0.00574モル)、HATU(3.27g,0.00857モル)、及びEt3N(2.32mL,0.0166モル)より出発して、実施例211と同じ手順により表題化合物を合成して、1.3g(収率:42%)の表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.52 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 6.94-6.97 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.38-7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 7.5 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).M+1=536。
スキームXXIII
実施例214
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例211の表題化合物(1.2g,0.0023モル)とN−メチルピペラジン(4.6mL,0.046モル)の混合物を密封管において100℃で24時間加熱した。反応の完了をHPLCによりチェックした。揮発物質の真空での除去の後で、残渣を水とCH2Cl2の間に分画した。有機層を水でさらに1回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。この粗生成物の混合物を、CH2Cl2/MeOH:12/1〜10/2を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、0.62g(収率:46%)の表題生成物を得た。融点:305〜307℃.1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.18 (s, 3H), 2.34-2.35 (d, 2H,J = 5 Hz), 2.89-2.91 (m, 4H), 3.49 (d, 2H, J = 5 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.91-7.03 (m, 3H), 7.1 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.24-7.3 (m, 3H), 7.38-7.41 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).M+1=587。
実施例215
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(5−クロロ−2−ピペラジン−1−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(5−クロロ−2−ピペラジン−1−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
EtOH(4mL)中の実施例211の表題化合物(1g,0.0018モル)とピペラジン(3g,0.036モル)より出発して、実施例214と同じ手順により表題化合物を合成した。反応は、95℃で24時間行った。この反応混合物を冷却した後で、揮発物質を真空で除去した。残渣をH2Oで、そして最終的にはEtOHで摩砕して、0.572g(収率:55%)の表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.71 (s, ブロード, 4H), 2.86-3.30 (m, 4H), 3.39 (s, ブロード, 4H), 6.07 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.93-6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.38-7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.74 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).M+1=573。
実施例216
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例211に使用するのと同じ手順により、1.653gの3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸(CP92740,E. Marzi, A. Bigi, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001, 1371-1376 の方法によって製造した)と実施例161の工程4の表題化合物(2.0g)より表題化合物を合成した。表題化合物(2.4g,80%)は、茶褐色の固形物である。融点:263〜265℃.その構造を1H NMRとLC/MSにより確定した:1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.82-3.01 (m, 4H), 6.11 (s, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.57 (s, 1H).C25H18Cl2N5O4 +のESI質量スペクトル:522(M+1)。
実施例217
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン2−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン2−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸カリウム
3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸カリウム
3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸(0.60g,3.125ミリモル)、N−メチルピペラジン(7.2g,72ミリモル)より出発して、実施例250、工程1に使用する反応によって、3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸カリウムを合成した。この反応は、95℃で3日間行った。揮発物質を真空で除去した。生じた残渣をK2CO3の飽和溶液とCH2CH2で洗浄した。3層が生じた。中間を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧で除去して、0.89g(96%)の3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸カリウムを得た。その構造を1H NMRとLC/MSにより確定した:1H NMR (D20):δ 2.18 (s, 3H), 2.43 (s, ブロード, 4H), 3.37 (s, ブロード, 4H), 6.77 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 9 Hz).C11H15ClN3O2 +のESI質量スペクトル:TFAの存在下で256(M+1)。
工程2:
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例260に使用するのと同じ手順によって、工程1からのそのK塩の酸性化により入手する、0.30gの3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−ピリジンカルボン酸と実施例161の工程4の表題化合物(0.217g)より表題化合物を合成した。表題化合物(0.23g,61%)は、茶褐色の固形物である。融点:264〜266℃(分解).その構造を1H NMRとLC/MSにより確定した:1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.70 (s, 3H), 2.72-4.30 (m, 12H), 6.02 (s, 2H), 6.92-7.12 (m, 4H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.32 (s, 1H).C30H29ClN7O4 +のESI質量スペクトル:586(M+1)。
実施例218
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3−クロロ−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}ピリジン2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3−クロロ−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}ピリジン2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例260に使用するのと同じ手順によって、実施例262の工程1の0.36gの表題化合物と実施例161の工程4の表題化合物(0.35g)より表題化合物を合成した。表題化合物(0.51g,86%)は、白い固形物である。その構造を1H NMRとLC/MSにより確定した:1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.18 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.40 (s, 1H).C29H28ClN6O4S+のESI質量スペクトル:591(M+1)。
実施例219
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3−クロロ−6−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3−クロロ−6−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
EtOHを0.5mLのDMAに置き換えること以外は実施例207に使用するのと同じ手順によって、0.27gのモルホリンと実施例216の表題化合物(0.522g)より表題化合物を合成した。この反応は、80℃で36時間行った。分取用HPLCにより単離した表題化合物(0.30g,52%)は、白い固形物である。融点:260〜262℃(分解).その構造を1H NMRとLC/MSにより確定した:1H NMR (CDCl3) δ 2.96 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 5.41 (s, 1H), 6.74-6.86 (m, 2H), 6.90-7.04 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.54-7.22 (m, 2H), 9.32 (s, 1H).C29H26ClN6O5 +のESI質量スペクトル:573(M+1)。
実施例220
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−8−({[3−クロロ−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−8−({[3−クロロ−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1mLのDMAを加えること以外は実施例207に使用するのと同じ手順によって、N−メチルアミン(EtOH中33重量%溶液の6mL)と実施例216の化合物(1.04g)より表題化合物を合成した。この反応は、82℃で5日間行った。分取用HPLCにより単離した表題化合物(0.29g,52%)は、白い固形物である。融点:269〜270℃(分解).その構造を1H NMRとLC/MSにより確定した:1H NMR (d6-DMSO) : δ 2.76 (d, 3H, J = 5.5 Hz), 2.84-3.99 (m, 4H), 6.16 (s, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.46-7.54 (m, 3H), 10.19 (s, 1H).C26H22ClN6O4 +のESI質量スペクトル:517(M+1)。
実施例221
スキームXXIV
スキームXXIV
工程1:
2−クロロ−5−ブロモ安息香酸(23.6g,0.1モル)、濃硫酸(5mL)、及び濃縮イソブテン(400mL)の溶液を圧力容器において調製し、12psi下に室温で2日間撹拌した。容器を開き、過剰のイソブテンを放出した。残る液体を飽和NaHCO3溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、20.5g(70%)の粗生成物を褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
2−クロロ−5−ブロモ安息香酸(23.6g,0.1モル)、濃硫酸(5mL)、及び濃縮イソブテン(400mL)の溶液を圧力容器において調製し、12psi下に室温で2日間撹拌した。容器を開き、過剰のイソブテンを放出した。残る液体を飽和NaHCO3溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、20.5g(70%)の粗生成物を褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程2:
トルエン中の2−クロロ−5−ブロモ安息香酸tert−ブチル(2.95g,0.01モル)、N−メチルピペラジン(1.5g,0.015モル)、NatBuO(1.5g,0.015モル)、Pd2(dba)3(0.18g,0.0002モル)及びBINAP(0.2g,0.0003モル)の混合物を窒素下に100℃で16時間加熱した。この溶液を室温へ冷やし、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンと水の間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、3.0g(97%)の粗生成物を濃褐色のオイルとして得た。NMRとMSは、主題の(proposed)構造に一致した。
トルエン中の2−クロロ−5−ブロモ安息香酸tert−ブチル(2.95g,0.01モル)、N−メチルピペラジン(1.5g,0.015モル)、NatBuO(1.5g,0.015モル)、Pd2(dba)3(0.18g,0.0002モル)及びBINAP(0.2g,0.0003モル)の混合物を窒素下に100℃で16時間加熱した。この溶液を室温へ冷やし、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンと水の間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、3.0g(97%)の粗生成物を濃褐色のオイルとして得た。NMRとMSは、主題の(proposed)構造に一致した。
工程3:
2−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸tert−ブチル(7.3g,0.023モル)の塩化メチレン(150mL)溶液へトリフルオロ酢酸(62mL,0.8モル)を0〜5℃で滴下した。この反応混合物を、室温へ温めながら、一晩撹拌した。溶媒と過剰のTFAを除去し、残渣をエーテルで摩砕して、7.5gの酸を明褐色の固形物として得た:1H NMR (DMSO 400 MHz) :δ 10.11 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.1, 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.87 (s, 3H);元素分析:C12H15ClN2O2+1.0 TFAの計算値:C,45.60;H,4.37;N,7.60.実測値:C,45.99;H,4.62;N,7.21。
2−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸tert−ブチル(7.3g,0.023モル)の塩化メチレン(150mL)溶液へトリフルオロ酢酸(62mL,0.8モル)を0〜5℃で滴下した。この反応混合物を、室温へ温めながら、一晩撹拌した。溶媒と過剰のTFAを除去し、残渣をエーテルで摩砕して、7.5gの酸を明褐色の固形物として得た:1H NMR (DMSO 400 MHz) :δ 10.11 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.1, 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.87 (s, 3H);元素分析:C12H15ClN2O2+1.0 TFAの計算値:C,45.60;H,4.37;N,7.60.実測値:C,45.99;H,4.62;N,7.21。
工程4:
25mLのDMF中の2−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(0.9g,0.0035モル)、実施例161の工程4の表題化合物(0.82g,0.0024モル)、及び、1mLのジイソプロピルエチルアミンの混合物へHATU(1.3g,0.0035モル)を1分量で加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCで精製して、1.25g(収率89%)の生成物を薄白色の固形物として得た;融点:185〜187℃;1H NMR (DMSO +TFA-d, 400 MHz) δ : 10.26 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.96 (m, 6H), 2.86 (s, 3H)。
25mLのDMF中の2−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(0.9g,0.0035モル)、実施例161の工程4の表題化合物(0.82g,0.0024モル)、及び、1mLのジイソプロピルエチルアミンの混合物へHATU(1.3g,0.0035モル)を1分量で加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCで精製して、1.25g(収率89%)の生成物を薄白色の固形物として得た;融点:185〜187℃;1H NMR (DMSO +TFA-d, 400 MHz) δ : 10.26 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.96 (m, 6H), 2.86 (s, 3H)。
実施例207〜221の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表5に示す。
表5
表5
実施例222〜243
表6に示す実施例222〜243は、スキームIに似た以下の合成手順を使用して、対応の出発化合物より合成した。ここで、R9は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。
表6に示す実施例222〜243は、スキームIに似た以下の合成手順を使用して、対応の出発化合物より合成した。ここで、R9は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。
スキームXXV
表6
実施例244
8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
この材料は、実施例92に記載の方法によって、4−フルオロフェニルヒドラジンより製造した。
実施例245
1−(4−フルオロフェニル)−8−{[(2−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例245
1−(4−フルオロフェニル)−8−{[(2−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
4mL EtOH中の実施例225の表題化合物(0.81g,0.017モル)とピペラジン(3g,0.0348モル)より出発して、実施例207と同じ手順により表題化合物を合成して、0.523g(収率:58%)の表題化合物を得た。融点:156〜157℃.1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.63 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.86-2.93 (m, 4H), 3.08 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 6.86-6.90 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 4.8 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.54-7.6 (m, 4H), 7.63-7.66 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.7 Hz), 8.22-8.25 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 1.9 Hz), 10.25 (s, 1H).M+1=512。
実施例246
8−{[(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
6−ヒドロキシ−4−メチルニコチン酸
6−ヒドロキシ−4−メチルニコチン酸
Weglinski and Talik (Rocz. Chem. 1977, 51, 2401) の手順の変法を使用した。炭酸カリウム粉末(−325メッシュ)を、使用に先立って、200℃で一晩真空乾燥させた。乾燥した炭酸カリウム(28.56g,0.207モル)の層に続いて、乾燥炭酸カリウム(28.70g,0.208モル)と混合した2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン(28.51g,0.2612モル)の層を300mLのHastelloy−Bオートクレーブの底に入れた。この容器を密封し、乾燥二酸化炭素(5x80psig)で慎重にパージし、乾燥二酸化炭素で800psigへ加圧し、130℃まで18時間加熱した。冷却と慎重な換気の後で、生成混合物を水(560mL)に溶かし、132mLの6N HClへ約20分にわたり激しく撹拌しながら加えた。生じたスラリーのpHは2.43であり、炭酸カリウム(約0.25g)を加えて、pH=2.53とした。このスラリーを25℃で1時間撹拌した後で、沈殿を真空濾過により回収し、水(3x35mL)で洗浄し、100℃で真空乾燥させて、7.11gの黄褐色の粉末を得た。この黄褐色粉末の1H NMR解析は、約5.6モル%の2−ヒドロキシ−4−メチルピリジンと94.4モル%の所望の2−ヒドロキシ−4−メチル−5−ピリジンカルボン酸の混合物に一致した。収率は、回収された生成物のNMRアッセイに基づいて、17.0%であると推定された。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.36 (d, J = 1 Hz, 3H), 6.19 (見かけの s, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.2 (ブロード s, 2H).13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 21.6, 109.1, 119.5, 141.1, 151.8, 161.8, 165.8。
工程2:
4−メチル−6−クロロニコチン酸
4−メチル−6−クロロニコチン酸
6−ヒドロキシ−4−メチルニコチン酸(10g,65.3ミリモル)とオキシ塩化リン(33mL)を一緒にして、3時間還流させた。この反応溶液を300mLの氷へ注いでから、600mLの水を加えた。この溶液を30分間沸騰させた後で、冷却し、生成物をエーテルへ抽出した。溶媒を除去し、残渣を900mLの温水より再結晶させた。黄色い固形物、9.06g(収率81%).融点:170〜172℃.1H NMR (CD30D) : δ 2.61 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).LC−MS,M+1=172。
工程3:
8−{[(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例244の化合物(3.872ミリモル)、工程2からの4−メチル−6−クロロニコチン酸(5.828ミリモル)、及びHATU(5.844ミリモル)を20mL DMFに溶かし、続けて1.9mLのトリエチルアミンを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒をストリッピングし、残渣を水に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。固形物をアセトニトリルより再結晶させてから、アセトニトリルに再び溶かし、脱色カーボンで脱色し、無水MgSO4で乾燥させた。次いで、溶媒をストリッピングして、固形物とした。融点:280〜284℃.1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) :δ 2.28 (s, 3H); 2.84-2.98 (m, 4H); 7.25-7,44 (m, 6H); 7.49 (s, 1H); 7.51-7.62 (m, 3H); 8.35 (s, 1H) ; 10.31 (s, 1H). 13C NMR (DMSO, 100 MHz): δ 19.13, 20.35, 29.67, 115.01, 117.07, 117.30, 120.08, 121.34, 126.19, 126.60, 128.72, 128.81, 129.58, 132.80, 133.42, 136.81, 136.84, 137.64, 139.71, 143.19, 148.42, 149.96, 151.59, 161.44, 163.88, 164.47, 164.78.M+1=476。
実施例247
1−(4−フルオロフェニル)−8−{[(4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(4−フルオロフェニル)−8−{[(4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例246の表題化合物(1.47ミリモル)とモルホリン(23.1ミリモル)を10mLのN,N−ジメチルアセトアミドに溶かした。次いで、この反応混合物を窒素下に置き、油浴において100℃で27時間撹拌した。この混合物から溶媒を一部ストリッピングしてから水へ加え、濾過し、水で洗浄した。固形物をアセトニトリルより再結晶させてから、アセトニトリルに溶かし、無水MgSO4で乾燥させた。次いで、溶媒をストリッピングして、固形物とした。融点:301℃(分解).1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) :δ 2.22 (s, 3H); 2.80-2.94 (m, 4H); 3.46 (t, 4H, J = 4.8 Hz); 3.62 (t, 4H, J = 4.8 Hz); 6.67 (s, 1H) ; 7.22-7.27 (m, 3H); 7.31-7.38 (m, 2H); 7.42 (dd, 1H, J = 1.9Hz, 8.2 Hz) ; 7.49-7.57 (m, 3H); 8.11 (s, 1H); 9.92 (s, 1H).13C NMR (d6-DMSO, 100 MHz) :δ 20.35, 20.38, 29.63, 45.55, 66.54, 108.46, 114.91, 117.02, 117.25, 119.91, 121.23, 122.78, 126.42, 128.64, 128.73, 129.36, 132.60, 136.82, 136.85, 138.38, 139.82, 143.15, 147.70, 148.03, 160.04, 161.39, 163.84, 164.47, 166.18.M+1=527。
実施例248
8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
2,5−ジクロロイソニコチン酸(1.65g,0.0086モル)、HATU(3.27g,0.0086モル)、及びEt3N(2.32mL,0.0166モル)を29mLのDMF中の実施例244の表題化合物(1.85g,0.00574モル)の溶液へ加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。実施例246、工程2の表題化合物の消失をLC/MSにおいてモニタリングすることによって、この反応の完了を確認した。この粗製の反応混合物を約10mLのDMFへ濃縮した。このDMF残渣へ水を加えるとすぐに、白い固形物が生じた。この白い固形物を水中で20分間摩砕して、濾過した。固形物を採取し、THFに溶かし、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により茶褐色の固形物を得て、これをCH3CNより結晶させて、2.1g(収率73%)の表題化合物を白い針状物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.86-2.91 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.32-7.36(m, 4H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).M+1=497。
実施例249
8−[(5−クロロ−2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(5−クロロ−2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例244の表題化合物(0.757ミリモル)、5−クロロ−2−モルホリン−4−イルイソニコチン酸,(1.38ミリモル)、及びHATU(1.57ミリモル)を5mL DMFに溶かし、続いて0.4mLのトリエチルアミンを加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、DMFを一部ストリッピングした。次いで、この反応混合物を水へ加え、濾過し、水で洗浄した。固形物をTHFに溶かし、脱色カーボンで脱色し、無水MgSO4で乾燥させた。THFをストリッピングして、固形物をジエチルエーテルにおいて3回摩砕してから、エタノールにおいて、そしてさらに2回アセトニトリルで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させた。融点:309〜313℃.1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) :δ 2.80-2.95 (m, 4H); 3.42 (t, 4H, J = 5 Hz); 3.62 (t, 4H, J = 5 Hz); 6.88 (s, 1H); 7.17-7.21 (m, 1H); 7.23-7.41 (m, 5H); 7.49-7.58 (m, 3H); 8.14 (s, 1H); 10.31 (s, 1H).13C NMR (d6-DMSO, 100 MHz):δ 20.34, 29.70, 45.74, 66.50, 106.55, 114.97, 115.87, 117.09, 117.32, 120.05, 121.41, 126.67, 128.64, 128.73, 129.62, 133.47, 136.80, 136.82, 137.48, 139.64, 143.21, 145.28, 147.54, 158.30, 161.39, 163.85, 164.45.M+1=547。
実施例250
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチン酸・塩酸塩
5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチン酸・塩酸塩
10mLのN,N−ジメチルアセトアミド中の2,5−ジクロロイソニコチン酸(3g,0.0156モル)、N−メチルピペラジン(30.7g,0.30モル)より出発して、実施例212、工程1と同じ手順によって5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチン酸・塩酸塩を合成した。この反応は、100℃で8日間行った。揮発物質を真空で除去した。生じた残渣をK2CO3の飽和溶液とCH2CH2で洗浄した。溶媒を真空で除去し、生じた残渣を最少量の水に溶かし、HCl(1N)の水溶液でpH=1へ酸性化し、CH2CH2で洗浄した。室温に静置して、酸性の水層より2g(収率:44%)の表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, D20) :δ 2.85 (s, 3H), 3.13 (t, 2H, J = 12.28 Hz), 3.34 (t, 2H, J = 14.3 Hz), 3.56 (d, 2H, J = 12.28 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 14.3 Hz), 7.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H).13C NMR (75 MHz, D20) :δ 43.1, 43.4, 52.54, 109.5, 117.6, 142.3, 147.9, 154.4, 169.5。
工程2:
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
DMF(8mL)中の工程1からの5−クロロ−2−(N−メチル−ピペラジニル)イソニコチン酸・塩酸塩(0.59g,0.00202モル)、実施例244の表題化合物(0.432g,0.00134モル)、HATU(0.755g,0.00198モル)、及びEt3N(1.09mL,0.0078モル)より出発して、実施例211と同じ手順により表題化合物を合成して、0.305g(収率:40%)の表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.17 (s, 3H), 2.33 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.87-2.93 (m, 4H), 3.47 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 6.87 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.53-758 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).M+1=561。
実施例251
1−(4−フルオロフェニル)−8−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(4−フルオロフェニル)−8−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
8−[(2−クロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
この材料は、実施例246,工程3に記載の方法によって、実施例244(8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)と2−クロロイソニコチン酸より製造した。
工程2:
工程1からの材料(2.17ミリモル)とN−メチルピペラジン(32.9ミリモル)を5.0mL N,N−ジメチルアセトアミドに溶かした。次いで、この反応混合物を窒素下に置き、油浴において100℃で88時間撹拌した。この混合物から溶媒を一部ストリッピングしてから水へ加え、濾過し、水で洗浄した。次いで、固形物をアセトニトリルに溶かし、脱色カーボンで脱色し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒をストリッピングしてから、固形の残渣をアセトニトリルより再結晶させた。融点:227〜279℃.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.17 (s, 3H); 2.35 (t, 4H, J = 5 Hz); 2.82-2.95 (m, 4H); 3.47 (t, 4H, J = 5 Hz); 6.85 (d,1H, J = 5 Hz); 7.01 (s, 1H) ; 7.21-7.44 (m, 6H); 7.50-7.59 (m, 3H); 8.16 (d, 1H, J = 5 Hz); 10.10 (s, 1H).13C NMR (DMSO-d6,100 MHz):δ 20.32, 29.69, 45.20, 46.46, 55.00, 105.43, 111.23, 115.50, 117.07, 117.30, 120.66, 121.37, 126.54, 128.60, 128.69, 129.48, 133.36, 136.82, 136.85, 137.70, 139.71, 143.19, 144.36, 148.89, 159.88, 161.37, 163.81, 164.44, 165.15.M+1=526。
工程1からの材料(2.17ミリモル)とN−メチルピペラジン(32.9ミリモル)を5.0mL N,N−ジメチルアセトアミドに溶かした。次いで、この反応混合物を窒素下に置き、油浴において100℃で88時間撹拌した。この混合物から溶媒を一部ストリッピングしてから水へ加え、濾過し、水で洗浄した。次いで、固形物をアセトニトリルに溶かし、脱色カーボンで脱色し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒をストリッピングしてから、固形の残渣をアセトニトリルより再結晶させた。融点:227〜279℃.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.17 (s, 3H); 2.35 (t, 4H, J = 5 Hz); 2.82-2.95 (m, 4H); 3.47 (t, 4H, J = 5 Hz); 6.85 (d,1H, J = 5 Hz); 7.01 (s, 1H) ; 7.21-7.44 (m, 6H); 7.50-7.59 (m, 3H); 8.16 (d, 1H, J = 5 Hz); 10.10 (s, 1H).13C NMR (DMSO-d6,100 MHz):δ 20.32, 29.69, 45.20, 46.46, 55.00, 105.43, 111.23, 115.50, 117.07, 117.30, 120.66, 121.37, 126.54, 128.60, 128.69, 129.48, 133.36, 136.82, 136.85, 137.70, 139.71, 143.19, 144.36, 148.89, 159.88, 161.37, 163.81, 164.44, 165.15.M+1=526。
実施例252
8−{[5−クロロ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例248の表題化合物(1g,0.0020モル)と1−メチルホモピペラジン(4.6g,0.040モル)より出発して、実施例214と同じ手順により表題化合物を合成した。この反応は,95℃で24時間行った。反応混合物を冷やし、揮発物質を真空で除去した。残渣をH2Oで摩砕して、0.899g(収率:71%)の表題化合物を四水和物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 1.81-1.83 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.41 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 4.56 Hz), 2.87-2.93 (m, 4H), 3.53 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.63-3.67 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.42-7.45 (dd, 1H, J = 8.12 Hz, 1.88 Hz), 7.53-7.58 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).M+1=575。
実施例253
8−[(5−クロロ−2−ピペラジン−1−イルイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(5−クロロ−2−ピペラジン−1−イルイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
5mLのEtOH中の実施例248の表題化合物(1g,0.0020モル)とピペラジン(3.44g,0.040モル)より出発して、実施例214と同じ手順により表題化合物を合成した。この反応は、100℃で24時間行った。粗製の反応混合物中に生じたオフホワイトの沈殿を濾過し、EtOHで洗浄して、0.579g(収率:53%)の表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.67 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.85-2.90 (m, 4H), 3.36 (t, 4H, J= 4.9 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.37-7.39 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2Hz), 7.51-7.55 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).M−1=547。
実施例254
8−({5−クロロ−2−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({5−クロロ−2−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例248の表題化合物(0.8g,0.0016モル)とN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(3.3g,0.032モル)より出発して、実施例214と同じ手順により表題化合物を合成した。この反応は、100℃で24時間行った。揮発物質の真空での除去の後で、残渣を水とCH2Cl2の間に分画した。有機層を水でさらに1回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。この粗生成物の混合物を分取用HPLCにより精製して、0.424g(収率:47%)の表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.13 (s, 6H), 2.34 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.87-2.95 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 6.58 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.41-7.44 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.53-7.58 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 10.36 (s, 1H).M+1=563。
実施例255
8−{[(3−クロロ−6−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(3−クロロ−6−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
3−クロロ−6−モルホリニル−2−ピリジンカルボン酸
3−クロロ−6−モルホリニル−2−ピリジンカルボン酸
3,6−ジクロロピリジン−2−カルボン酸(0.55g,2.86ミリモル)、モルホリン(1.37g,15.7ミリモル)、及びN,N−ジメチルアセトアミド(1.37mL)を一緒にし、80℃で24時間撹拌した。追加量のモルホリン(1.39g,15.7ミリモル)を加え、加熱を40時間以上続けた。冷却後、DMAをトルエンの存在下に除去した。残渣を水に溶かし、エーテルで抽出して、過剰なモルホリンを除去した。水溶液部分をpH=2へ酸性化し、生成物をエーテルへ抽出した。水からの結晶化により、白い固形物、369mg(収率:53%)を得た。1H NMR (CD30D) :δ 3.52 (t, 4H), 3.78 (t, 4H), 6.97 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).LC−MS,M+H:243。
工程2:
8−{[(3−クロロ−6−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(3−クロロ−6−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
HATUをHBTU(BF4)に置き換えること以外は実施例211に使用するのと同じ手順により、0.294gの3−クロロ−6−モルホリニル−2−ピリジンカルボン酸(工程1より)と(0.258gの)実施例244の表題化合物より表題化合物を合成した。表題化合物(0.37g,84%)は、茶褐色の固形物、融点:252〜254℃である。その構造を1H NMRとLC/MSにより確定した:1H NMR (CDCl3) :δ 2.95 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.39 (s, 1H), 6.65-6.82 (m, 3H), 7.16, 7.18-7.23 (m, 3H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 9.18 (s, 1H).C28H25ClFN6O3 +のESI質量スペクトル:547(M+1)。
実施例256
8−({[3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({[3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例217に使用するのと同じ手順によって、そのK塩(実施例217の工程1より)の酸性化により入手した、0.501gの3−クロロ−6−ピペラジニル−2−ピリジンカルボン酸と実施例244の表題化合物(0.37g)より表題化合物を合成した。表題化合物(0.56g,88%)は、茶褐色の固形物、融点:218〜220℃である。その構造を1H NMRとLC/MSにより確定した:1H NMR(d6-DMSO) : δ 2.19 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 6.95 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.20 (d,1H, J = 2 Hz), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.63 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.20 (s, 1H).C29H28ClFN7O2 +のESI質量スペクトル:560(M+1)。
実施例257
8−{[(3−クロロ−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(3−クロロ−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
2−[(6−カルボキシ−5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−N,N−ジメチルエタンアミニウムクロリド
2−[(6−カルボキシ−5−クロロピリジン−2−イル)チオ]−N,N−ジメチルエタンアミニウムクロリド
3,6−ジクロロピリジン−2−カルボン酸(1.0g,5.23ミリモル)、水酸化ナトリウム(1.64g,15.7ミリモル)、及び無水THF(10mL)を一緒にした後で、N,N−ジメチルアミノエタンチオール(1.9g,18.3ミリモル)をゆっくり加えた。窒素下に数時間撹拌した後で、2アリコートのDMF(それぞれ10mL)を加えた。数時間後、追加のDMF(10mL)とジメチルアミノエタンチオール(1.9g,18.3ミリモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。水溶液部分をpH5へ酸性化し、塩化メチレンで4回抽出した。水溶液部分をpH1へ酸性化し、溶媒を除去し、残渣を温水より再結晶させた。黄色い固形物、0.786g(収率:51%)。1H NMR (300 MHz, CD30D) :δ 2.98 (s, 6H), 3.53 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.85 (d, 1H).13C NMR (75 MHz, CD3OD) :δ 24.4, 42.8, 58.2, 125.7, 128.1, 140.0, 147.3, 158.2, 166.0。
工程2:
8−{[(3−クロロ−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(3−クロロ−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]チオ}ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例255に使用するのと同じ手順によって、工程1の0.355gの表題化合物と実施例244の表題化合物(0.32g)より表題化合物を合成した。表題化合物(0.49g,87%)は、白い固形物である。その構造を1H NMRとLC/MSにより確定した:1H NMR (CD3CN) :δ 2.18 (s, 6H), 2.57 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.69 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.40 (s, 1H).C28H27ClFN6O2S+のESI質量スペクトル:565(M+1)。
実施例258
本化合物は、実施例221の記載と同じ手順を使用することによって合成した;融点:194〜195℃;1H NMR (DMSO + TFA-d, 400 MHz) δ: 10.24 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.06 (s,1H), 3.90 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (s, 2H)。
実施例245〜257のIKK2生物活性を表7に示す。
表7
表7
実施例259〜263
実施例259〜263は、スキームIに似た以下の合成手順を使用して、対応の出発化合物より合成した。ここで、R9は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。
実施例259〜263は、スキームIに似た以下の合成手順を使用して、対応の出発化合物より合成した。ここで、R9は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルである。
スキームXXVI:
スキームXXVII:
実施例259
1−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:200mLの酢酸中の4−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩(6.42g,0.03モル)及び(7−ニトロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)(オキソ)酢酸エチル(1)(9.2g,0.03モル)の混合物を16時間還流させてから、室温へ冷やした。沈殿を濾過により採取し、空気乾燥させて、8.5g(収率:60%)の生成物を明緑色の固形物として得た; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 8.07 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.53 (m, 8H), 7.24 (dd, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)。
工程2:400mLのエタノール中の工程1からの生成物(15.0g,0.032モル)と塩化スズ(21.6g,0.096モル)の混合物を還流で一晩加熱した。さらに2当量の塩化スズを加え、6時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して、13.5g(収率:96%)のアミンを明黄色の固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 8.07 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.53 (m, 8H), 7.24 (dd, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)。
工程3:工程2からの生成物(6.2g,0.014モル)と40.mLの液体アンモニアを200mLの無水アルコール中に含有する密封した反応容器を120℃及び600psiで24時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、6:4)により精製して、4.0g(収率:70%)の生成物を薄黄色の固形物として得た;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.35-7.47 (m, 7H), 7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.86 (m, 2H)。
工程4:100mLのピリジン中の工程3からの生成物(7.08g,0.017モル)の溶液へ2−クロロベンゾイルクロリド(3.4g,0.019モル)を1分量でを加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水とともに撹拌した。沈殿を濾過により採取し、空気乾燥させて、7.5g(収率:80%)の生成物を白い固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.29 (s, 1H), 7.15-7.51 (m, 18H), 5.16 (s, 2H), 2.90 (m, 4H);元素分析:C32H25ClN4O3の計算値:C,70.01;H,4.59;N,10.20.実測値:C,69.62;H,4.44;N,10.24。
実施例260
1−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程4において2−クロロニコチニルクロリドを使用すること以外は実施例259と同じ手順に従うことによって、本化合物をを合成した;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.42 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.16-7.54 (m, 15H), 5.16 (s, 2H), 2.93 (m, 4H);元素分析:C31H24ClN5O3の計算値:C,67.70;H,4.40;N,12.73.実測値:C,66.75;H,4.17;N,12.41。
実施例261
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例259からの最終生成物(7.5g,0.014モル)をTFA(120mL)に溶かし、この濃褐色の溶液を室温で84時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を200mLの水と一緒にした。固形物を採取し、空気乾燥させて、6.5g(収率:83%)の生成物を薄白色の固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.29 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.24-7.51 (m, 11H), 6.87 (d, 2H), 2.90 (m, 4H);元素分析:C25H19ClN4O3+1.0H2Oの計算値:C,62.96;H,4.44;N,11.75.実測値:C,62.92;H,4.28;N,11.76。
実施例262
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(3−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(3−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1において3−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用すること以外は実施例261と同じ手順に従うことによって、本化合物を合成した;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.31 (s, 1H), 7.27-7.54 (m, lOH), 6.89 (m, 3H), 2.92 (m, 4H);元素分析:C25H19ClN4O3+0.5H2Oの計算値:C,64.17;H,4.31;N,11.97.実測値:C,64.29;H,4.36;N,11.63。
実施例263
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程4において2−クロロニコチニルクロリドを使用すること以外は実施例261と同じ手順に従うことによって、本化合物を合成した;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.31 (s, 1H), 7.27-7.54 (m, lOH), 6.89 (m, 3H), 2.92 (m, 4H);元素分析:C24H18ClN5O3の計算値:C,62.68;H,3.95;N,15.23.実測値:C,62.03;H,3.89;N,14.83。
実施例259〜263のIKK2樹脂アッセイの生物活性を表8に示す。
表8
表8
実施例264
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
10mLのDMF中の実施例261からの生成物(0.6g,0.001モル)と炭酸セシウムの懸濁液へ4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.19g,0.001モル)を1分量で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去の後で、残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をHPLCにより精製して、0.15g(収率:26%)の生成物を明黄色の固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 11.49 (brs, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.14-7.54 (m, 10H), 4.53 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.58 (m, 8H), 3.08 (m, 2H), 2.93 (m, 4H);元素分析:C31H30ClN5O4・1.0H2O・1.0HClの計算値:C,59.43;H,5.31;N,11.18.実測値:C,59.58;H,5.26;N,10.92。
実施例265
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−{4−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−{4−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
p−トルエンスルホン酸2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イルメチルを使用すること以外は実施例264と同じ手順に従うことによって、本化合物を合成した(収率:78%);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.69 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (s, 3H);元素分析:C31H29ClN4O5の計算値:C,64.98;H,5.10;N,9.78.実測値:C,64.56;H,4.97;N,9.68。
実施例266
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
メタノール中の実施例265からの生成物(0.36g,0.00063モル)の懸濁液へ1N HClを加え、この混合物を還流で16時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を水とメタノールより再結晶させて、0.24g(72%)の所望の生成物を白い固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.30 (s, 1H), 7.36-7.57 (m, 6H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.10 (q, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.16 (d, 2H), 2.94 (m, 4H); 元素分析:C28H25ClN4O5の計算値:C,63.10;H,4.73;N,10.51.実測値:C,62.81;H,4.45;N,10.16。
実施例267〜275の化合物は、適切なアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルを使用して、実施例264に記載のように合成した。
実施例264〜275の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表9に示す。
実施例276
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−シアノフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−シアノフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:実施例261の工程1からの生成物(45.0g,0.096モル)を、Parrシェーカー中15psi下に、触媒としてのPd(OH)2/Cを含む400mLの酢酸において17時間水素化した。溶媒の除去の後で、残渣をメタノール及びエーテル(1:2)の混合物で摩砕して、23.0g(収率68%)の所望の生成物を白い固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.06 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.82 (brs, 2H), 4.29 (q, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)。
工程2:工程1からの生成物(25.0g,0.072モル)と40mLの液体アンモニアを250mLの無水アルコール中に含有する密封した反応容器を120℃及び600psiで30時間加熱した。冷却後、沈殿を濾過により採取して、16.7g(収率:73%)の生成物を薄黄色の固形物として得た;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.44 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 2 H), 6.40 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.77 (brs, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (m, 2H)。
工程3:100mLのDMF中の工程1からの生成物(5.25g,0.0016モル)とTBDMSCl(3.0g,0.02モル)の溶液へイミダゾール(2.72g,0.04モル)を1分量で加えた。この反応混合物を室温で36時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:1)により精製して、4.0g(収率:57%)の生成物を白い固形物として得た。NMRは、主題の構造に一致した。
工程4:25mLのDMF中の工程3からの生成物(1.05g,0.0024モル)と2−クロロ−4,5−メチレンジオキサニル安息香酸(0.73g,0.0036モル)の混合物へ1mLのジイソプロピルエチルアミンを加え、続けてHATU(1.37g,0.0036モル)を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間に分画し、有機相を濃縮した。次いで、この粗生成物を20mLのTHFに溶かし、10当量のTBAFで室温に1時間処理した。溶媒の除去の後で、残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、アセトニトリルの混合物で摩砕して、1.04g(収率:86%)の所望の生成物をオフホワイトの固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.17 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.27 (m,5H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.12 (s, 2 H), 2.92 (m, 4H)。
実施例277
8−{[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1において3−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用すること以外は実施例276と同じ手順に従うことによって、本化合物を合成した;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.19 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.12 (s, 2 H), 2.91 (m, 4H);元素分析:C26H19ClN4O5の計算値:C,62.10;H,3.81;N,11.14.実測値:C,61.52;H,3.53;N,11.11。
実施例278
8−[(2−クロロ−5−ニトロベンゾイル)アミノ]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロ−5−ニトロベンゾイル)アミノ]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程4において2−クロロ−5−ニトロ安息香酸を使用すること以外は実施例276と同じ手順に従うことによって、本化合物を合成した;元素分析:C25H18ClN5O5・1.5H2Oの計算値:C,56.56;H,3.99;N,13.19.実測値:C,56.89;H,4.45;N,12.81。
実施例279
8−{[2−クロロ−5−(メチルスルフィニル)]ベンゾイル]アミノ}−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[2−クロロ−5−(メチルスルフィニル)]ベンゾイル]アミノ}−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程4において2−クロロ−5−(メチルチオ)安息香酸を使用すること以外は実施例276と同じ手順に従うことによって本化合物を合成してから、m−CPBAで所望の生成物へ酸化した;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.26-7.79 (m, 10H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.80 (s, 3H);元素分析:C26H21ClN4O4Sの計算値:C,59.94;H,4.06;N,10.75;S,6.15.実測値:C,59.48;H,4.09;N,10.54;S,6.18。
実施例280
8−[(5−アミノ−2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(5−アミノ−2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程4において5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−5−安息香酸を使用すること以外は実施例276と同じ手順に従ってから、ジオキサン中4N HClで脱保護することによって、本化合物を合成した;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.19 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.28-7.31 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.64 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.80 ;元素分析:C25H20ClN5O3・3.0H2Oの計算値::C,56.87;H,4.96;N,13.26.実測値:C,56.18;H,5.10;N,13.09。
表10に収載する実施例281〜287の化合物は、実施例276の手順に従って、適切なアシル化剤を使用して製造した。
実施例276〜287の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表10に示す。
実施例276〜287の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表10に示す。
表10
実施例288
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
本化合物は、実施例3に類似したやり方で、4−モルホリニルフェニルヒドラジン塩酸塩と2−クロロニコチニルクロリドを置換することによって合成した;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.39 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.05-7.53 (m, 10H), 3.74 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.92 (m, 4H);元素分析:C28H25ClN6O3の計算値:C,63.57;H,4.76;N,15.89.実測値:C,63.19;H,4.61;N,15.48.IKK−2樹脂IC50≦10μM。
実施例289
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−{4−[(1E)−3−ヒドロキシ−3−メチルブト−1−エニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−{4−[(1E)−3−ヒドロキシ−3−メチルブト−1−エニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
磁気撹拌子の付いた50mLの丸底フラスコへ1−(4−ブロモフェニル)−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(987mg,1.89ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(44mg,0.19ミリモル)、1,1’−ビフェニル−2−イル[ジ(tert−ブチル)]ホスフィン(254mg,0.822ミリモル)、及びジメチルホルムアミド(20mL)を入れた。生じた溶液にアルゴンを10分間散布した。この溶液へ2−メチル−3−ブテン−2−オール(823mg,6.07ミリモル)とトリエチルアミン(614mg,6.07ミリモル)を加えた。この溶液にアルゴンをさらに2分間散布した。このフラスコをゴム栓(septum)で密封し、油浴において100℃まで90分間加熱した。この反応物を冷やして室温とし、水を加えた。生じた沈殿を採取し、シリカゲルのクロマトグラフィー(100%ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで摩砕し、真空で乾燥させて、215mgの8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−{4−[(lE)−3−ヒドロキシ−3−メチルブト−1−エニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(0.408ミリモル,収率21%)を固形物として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 6 H), 2.88-2.98 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 8H), 7.53-7.59 (m, 3H), 10.28 (s, 1H);C30H27ClN4O3のMS(ESI+) m/z 527(M+H)+。
表11に収載する実施例290〜308の化合物は、実施例289の手順に従って、適切なアルケンを使用して製造した。
実施例289〜308の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表11に示す。
実施例289〜308の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表11に示す。
表11
実施例309
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−{(1E)−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−オキソプロプ−1−エニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−{(1E)−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−オキソプロプ−1−エニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
フリット板を取り付けた50mLのシリンジ筒へ2.02gのPS−MB−CHO(アルゴノート・テクノロジーズ、1gにつき1.46ミリモルのローディング)を加えた。この樹脂をN,N−ジメチルホルムアミドで洗浄した。この樹脂へオルトギ酸トリメチル(1.5mL)に溶かしたトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(3.20g,15.1ミリモル)、酢酸(1.5mL)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)の溶液を加えた。この混合物へ2−メトキシエチルアミン(1.11g,14.8ミリモル)を加えた。この混合物をオービタルシェーカー上で16時間振り混ぜた。樹脂より溶液を排出し、8部:1部:1部のN,N−ジメチルホルムアミド:オルトギ酸トリメチル:酢酸の溶液で洗浄した。次いで、この樹脂を、N,N−ジメチルホルムアミド、1部:1部のN,N−ジメチルホルムアミド:トリエチルアミン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、及びジエチルエーテルで洗浄した。この樹脂を真空で乾燥させた。
4mLのペプチドフラスコへこの樹脂の100mgを加えた。2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中のHBTU(127mg,0.336ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(52mg,0.38ミリモル)、トリエチルアミン(34mg,0.34ミリモル)、及び(2E)−3−(4−{3−(アミノカルボニル)−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−1−イル}フェニル)プロプ−2−エン酸(172mg,0.335ミリモル)の溶液をこの樹脂へ加えた。このペプチドフラスコをオービタルシェーカー上で16時間激しく撹拌し、その後で溶液を排出し、樹脂をDMF、ジクロロメタン、及びジエチルエーテルで洗浄した。この樹脂を真空で乾燥させた。
この樹脂を2mLの90%トリフルオロ酢酸水溶液に懸濁させ、30分間激しく撹拌した。この溶液を濾過した。樹脂を2mLの90%トリフルオロ酢酸水溶液で洗浄し、この洗液を採取した。このTFA溶液を合わせ、水で15mLへ希釈し、濃縮乾固させた。生じたオイルをメタノールで摩砕して、表題化合物を得た。C31H28ClN5O4のMS(ESI+) m/z 570.2(M+H)+。
表12に収載する実施例310〜315の化合物は、実施例309の手順に従って、適切なアミンを使用して製造した。
実施例309〜315の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表12に示す。
実施例309〜315の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表12に示す。
表12
実施例316
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
標準の水素化条件を使用して、8−{[(2−クロロピリジン3−イル)カルボニル]アミノ}−1−{4−[(1Z)−3−ヒドロキシプロプ−1−エニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドを8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドへ変換した。MS(ESI+) m/z 502(M+H)+.IKK−2樹脂:IC50≦1μM。
実施例317
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(3−フリル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(3−フリル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:1−(4−ブロモフェニル)−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸エチル(4.4g)のTHF(80mL)懸濁液を1N NaOH水溶液(80mL)で処理し、一晩激しく撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl水溶液でpH=2へ酸性化した。有機層を分離させ、水溶液分画をEtOAc(3x)で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、4.0g(97%)の1−(4−ブロモフェニル)−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸を固形物として得た:MS(ESI+)414[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 3.10(m, 2H), 2.99(m, 2H)。
工程2:Rinkアミド樹脂(5.3g,2.5ミリモル,0.47ミリ当量/g,NovaBiochem)の30%ピペリジン/DMF懸濁液を、オーバーヘッド撹拌子を取り付けた固相リアクターにおいて調製した。この混合物を15分間撹拌し、濾過し、30%ピペリジン/DMFでもう一度15分間処理した。溶媒を濾過により除去し、樹脂をDMF(3x)、MeOH(3x)、及びDCM(4x)で洗浄した。1−(4−ブロモフェニル)−8−ニトロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸(2.07g)の1:1 DCM/DMF(10mL)溶液を調製し、この樹脂へ加え、続けてDMF中の1M HOBt(5mL)とDMF中の1M DIC(5mL)を加えた。この樹脂を室温で撹拌した。16時間撹拌した後で、この樹脂をDMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(4x)で洗浄し、濾過して、ロードした樹脂を得た。樹脂ローディングを直接切断1H NMRにより、0.569ミリモル/gと決定した。樹脂由来の直接切断NMR試料を蒸発させて、オイルを得た:MS(ESI+)413[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 10% TFA/CDCl3):δ 8.10 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 3.16 (m, 4H)。
工程3:オーバーヘッド撹拌子を取り付けた固相リアクターにおいて、工程2からの樹脂(7.8g,4.43ミリモル)のNMP(15mL)懸濁液へNMP中2M SnCl2(15mL)を加えた。この混合物を1時間撹拌し、濾過し、NMP中2M SnCl2(15mL)で再処理した。一晩撹拌した後で、この樹脂を濾過し、DMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(4x)で洗浄し、濾過し、そして空気乾燥させて、中間体のアミン樹脂を得た。樹脂ローディングを直接切断1H NMRにより、0.414ミリモル/gと決定した。オーバーヘッド撹拌子を取り付けた固相リアクターにおいて、0.4gのアミン樹脂のNMP懸濁液を調製した。
工程4:この樹脂を5分間撹拌して、引き続き、2−クロロ安息香酸(126mg)のNMP(1mL)溶液で処理した。この混合物をHATU(307mg)、DIEA(0.28mL)で処理し、1時間撹拌した。生じた樹脂を濾過し、NMP中の2−クロロ安息香酸、HATU、及びDIEAの第二の処理にかけ、撹拌した。一晩撹拌した後で、この樹脂を濾過し、DMF(3x)、MeOH(3x)、及びDCM(4x)で洗浄した。この樹脂を濾過し、空気乾燥させて、樹脂を得た。樹脂ローディングを直接切断1H NMRにより、0.702ミリモル/gと決定した。
工程5:反応容器へトルエン/EtOH(2:1)の懸濁液中の工程4からの樹脂(0.20g,0.09ミリモル)を加えた。この容器をアルゴンで5分間パージし、引き続き、Pd(PPh3)4(41.6mg,0.036ミリモル)、3−フリルボロン酸(0.2ミリモル)、及び2M Na2CO3(200μL,0.4ミリモル)で処理した。この容器を100℃まで加熱して、30時間激しく撹拌した。それぞれの容器を25% NH4OHで30分間不活性化し、濾過し、DMF、MeOH、MeOH:H2O(1:1)、0.2N HCl、MeOH:H2O(1:1)、MeOH、及びDCMでそれぞれ3回洗浄した。樹脂を乾燥させ、10% TFA/DCM(2mL)で30分間切断した。この樹脂を0.5mL DCMで2回洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、所望の最終生成物を得た。
表13に収載する実施例318〜323の化合物は、実施例317の手順に従って、工程5において適切なボロン酸を使用して製造した。
実施例316〜323の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表13に示す。
実施例316〜323の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表13に示す。
表13
表14の実施例324〜366の化合物は、適切なヒドラジンとアシル化又はスルホン化剤を使用して、実施例3に類似したやり方で製造した。実施例324〜366の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表14に示す。
実施例367
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
2,5−ジブロモピリジン(12.0g,0.05モル)のエーテル懸濁液へnBuLi(ヘキサン中1.6Nの32mL,0.05モル)を−78℃で滴下した。この紫色の懸濁液を1時間撹拌してから、ジメチルジスルフィドで処理した。この反応混合物をこの温度に1時間、そして0℃に1/2時間保った。この反応を濃HCl及びエーテルの混合物で不活性化した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、10.3gの粗生成物を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに使用した。この粗生成物(10.0g,0.05モル)のメタノール(200mL)溶液300mLの水中のOXONE(登録商標)の溶液を加えた。この反応物を室温で72時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を50% NaOH溶液で塩基性にした。沈殿を濾過により採取し、空気乾燥させて、8.2g(2工程で収率72%)の生成物を白い結晶として得た。NMRスペクトルは、主題の構造に一致した。
工程2:
100mLのエタノール中の工程1からの生成物(8.0g,0.034モル)とヒドラジン(2.3g,0.068モル)の混合物を還流で2時間加熱し、室温へ冷やし、固形物を濾過により採取し、飽和NaHCO3、水で洗浄し、空気乾燥させて、4.0g(収率63%)の粗生成物を薄白色の固形物として得た;NMRスペクトルは、主題の構造に一致した。
工程3:
75mLの酢酸中の工程2からの生成物(1.4g,0.007モル)と(7−ニトロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)(オキソ)酢酸エチル(2.03g,0.007モル)の混合物を窒素下に還流で3時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をメタノール/酢酸エチル/エーテルの混合物で処理して、1.67g(収率54%)の生成物を黄色い固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 8.98 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.35 (t, 3H);元素分析:C20H18N4O6Sの計算値:C,54.29;H,4.10;N,12.66;S,7.23.実測値:C,53.71;H,4.41;N,12.56;S,7.14。
工程4:
工程3からの生成物(1.6g,0.0036モル)を、Parrシェーカーにおいて酢酸中20% Pd(OH)2/Cで2時間、5psiで水素化した。溶媒の除去の後で、残渣をメタノール及びエーテルの混合物で摩砕して、1.0g(収率67%)の生成物を白い固形物として得た:1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 9.01 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.90 (brs, 2H), 4.33 (q, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.33 (t, 3H);元素分析:C20H20N4O6Sの計算値:C,58.24;H,4.89;N,13.58;S,7.77.実測値:C,57.70;H,4.68;N,13.43;S,7.60。
工程5:
25mLのメタノール中の工程4からの生成物(0.95g,0.0023モル)の懸濁液へ液体アンモニアをドライアイス冷却器(condenser)より加えた。この溶液を栓で密封し、室温で48時間撹拌した。溶媒を除去し、固形物をメタノールで摩砕して、0.68g(収率77%)の生成物を黄色い固形物として得た:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 8.99 (d, 1H), 8.63 (ddd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.74 (m, 2H);元素分析:C18H17N5O3Sの計算値:C,56.39;H,4.47;N,18.27;S,8.36.実測値:C,55.48;H,4.29;N,17.84;S,8.19。
工程6:
10mLのピリジン中の工程5からの生成物(0.62g,0.0016モル)の懸濁液へ2−クロロベンゾイルクロリド(0.29g,0.0016モル)を1分量で加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル(酢酸エチル)でのクロマトグラフィーにより精製して、0.6g(収率72%)の生成物を黄色い固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 10.36 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 7H), 7.34 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 (m, 4H);元素分析:C25H20ClN5O4Sの計算値:C,57.53;H,3.86;N,13.42;S,6.14.実測値:C,56.69;H,4.37;N,12.82;S,5.86.IKK−2樹脂IC50≦1μM。
実施例368
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
DMS中の2−クロロ−5−ニトロピリジン(20.5g,0.13モル)及びナトリウムチオメトキシド(10.9g,0.16モル)の混合物を窒素下に100℃で3時間加熱した。室温へ冷やし、水を加えた。沈殿を採取し、空気乾燥させて、14.5gの生成物を茶褐色の固形物として得た。この固形物(16.5g,0.097モル)の100mLのアセトン中の溶液へ170mLの2N硫酸溶液を加えた。次いで、375mLの水中のKMnO4(20.0g,0.126モル)の溶液を上記の懸濁液へ滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、それを濾過した。この固形物を400mLの温エタノールとともに撹拌してから、冷やして濾過した。濾液を半量まで濃縮し、沈殿を採取し、空気乾燥させて、12.5gの所望の生成物を薄黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。NMRとMSは、主題の構造に一致した。
工程2:
250mLの水中の工程1からの生成物(12.3g,0.061モル)、鉄(6.5g,0.11モル)、及び1mLの酢酸の混合物を還流で4時間加熱した。室温へ冷やし、400mLの飽和NaHCO3溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、3.5gの粗生成物を濃褐色の固形物として得た。この粗生成物の濃HCl溶液へNaNO2の溶液を−10℃で滴下した。この混合物をこの温度で2時間撹拌してから、塩化スズの濃HClをゆっくり加えて、温度を−5℃以下に保った。室温へ温まるようにしながら、この反応物を一晩撹拌した。NaOH溶液を加えてpHを9へ調整し、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過した。水相をTHFで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をメタノールで摩砕して、ヒドラジンを黄色い固形物として得た。NMRとMSは、主題の構造に一致した。
工程3〜6:
上記のヒドラジンを使用すること以外は実施例357の工程3〜工程6と同じ手順を使用することによって、表題化合物を合成した;1H NMR (DMSO, 400 MHz) 10.38 (s, lH), 9.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35-7.53 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 2.96 (m, 4H);元素分析:C25H20ClN5O4Sの計算値:C,57.53;H,3.86;N,13.42;S,6.14.実測値:C,56.62;H4.09;N,13.09;S,5.99.IKK−2樹脂IC50≦1μM。
実施例369
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−シアノフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−(4−シアノフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(4−ブロモフェニル)−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(5.2g)とZn(CN)2(0.9g)をN2下で100ml DMFに溶かした。次いで、Pd(Ph3P)4(1.38g)を加えた。この反応混合物をN2下に100℃まで12時間加熱した。反応をHPLCにより完了とした後で、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水に懸濁させた。濾過と水及び酢酸エチルでの洗浄の後で、有機層の濾液を分離させ、Na2SO4で乾燥させた。濾過と溶媒の蒸発の後で、残渣をエーテルで摩砕した。得られた固形物を濾過し、エーテルで洗浄してから、真空で乾燥させた。所望の化合物(3.4g)を入手し、1H NMR、LC−MS(468,M+1)、及びCHN分析により特性決定した。IKK−2樹脂IC50≦1μM。
表15の実施例370〜380の化合物は、標準条件を使用して、実施例324又は実施例325のいずれかより、還元及び/又はアシル化又はスルホン化によって製造した。実施例370〜380の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表15に示す。
表15
実施例381
1−(6−アミノピリジン−3−イル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(6−アミノピリジン−3−イル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:100mLの三つ首フラスコへ(順に)CuI(300mg,1.6ミリモル)、1,10−フェナントロリン(350mg,1.94ミリモル)、及び25mL DMFを入れた。濃い鮮紅色の溶液が生じた。この溶液へ(順に)2−クロロ−5−ヨードピリジン(2.0g,8.4ミリモル)、カルバミン酸t−ブチル(1.33g,10.1ミリモル)、25mL DMF、及びCs2CO3(4.75g,14.6ミリモル)を加えた。このフラスコへ、窒素インレット付き還流冷却器、温度計、及びガラス栓を取り付けた。撹拌しながら、このスラリーを70℃まで3時間加熱した。この反応物を室温へ冷やした。この粗製の反応混合物を200mLの水へ注ぐと、錆び色の固形物が生じた。2x200mLのジエチルエーテルを使用して、この水性のスラリーより生成物を抽出した。エーテル層を200mLの水で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過してから濃縮して、黒ずんだオイルを得た。このオイルを、20% EtOAc/80%ヘキサンを使用するシリカゲル(25g)でクロマトグラフ処理して、0.9g(3.7ミリモル,44%)の生成物(明黄色のオイル、ゆっくり固化する)を得た。NMRとMSは、主題の構造に一致した。
工程2:200mLのエタノール中の工程1からの生成物(6.35g,0.023モル)と(7−ニトロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)(オキソ)酢酸エチル(6.6g,0.023モル)の混合物へ10mLの1N HClを加え、この反応混合物を窒素下に還流で6時間加熱した。この溶液を冷やした後で、沈殿を濾過により採取し、空気乾燥させて、7.5g(収率83%)の生成物を黄色い結晶として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 8.76 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 1.33 (t, 3H);元素分析:C19H15ClN4O4の計算値:C,57.22;H,3.79;N,14.05;Cl,8.89.実測値:C,57.03;H,3.95;N,13.71;Cl,9.04。
工程3:工程2からの生成物(7.5g,0.019モル)をParrシェーカーにおいて酢酸中5% Pt/Cで2時間、5psiで水素化した。溶媒の除去の後で、残渣をメタノール及びエーテルの混合物で摩砕して、6.5g(収率94%)の生成物を薄黄色の固形物として得た:1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 8.64 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.45 (dd,1H), 6.03 (d, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.31 (t, 3H);元素分析:C19H17ClN4O2の計算値:C,61.88;H,4.65;N,15.19;Cl,9.61.実測値:C,60.97;H,5.06;N,14.65;Cl,9.50。
工程4:25mLのDMF中の工程3からの生成物(0.96g,0.0026モル)と3−クロロイソニコチン酸(0.65g,0.004モル)の混合物へ1mLのジイソプロピルエチルアミンを加え、それに続いてHATU(1.50g,0.004モル)を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌して、濃縮した。残渣をメタノール及びアセトニトリルで摩砕して、1.08g(収率82%)の生成物を薄黄色の固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 10.56 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 2.97 (s, 4H), 1.31 (t, 3H)。
工程5:工程4からの生成物(0.8g,0.0016モル)と10mLの液体アンモニアを50mLの無水アルコールに含有する密封した反応容器を120℃及び600psiで24時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をメタノール及びアセトニトリルの混合物で摩砕して、0.38g(収率52%)の生成物を薄黄色の固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 10.57 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.36 (s, 2H), 2.92 (m, 4H);元素分析:C23H18ClN7O2の計算値:C,60.07;H,3.95;N,21.32.実測値:C,59.26;H,3.99;N,20.85。
実施例382
8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−1−チエン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3カルボキサミド
8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−1−チエン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3カルボキサミド
工程1:100mLのエタノール中の1−チエン−2−イルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(3.9g,0.016モル、上記の実施例と同じ方法を使用することによって合成した)及び(7−ニトロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)(オキソ)酢酸エチル(4.6g,0.016モル)の混合物へ5mLの1N HClを加え、この反応混合物を窒素下に還流で6時間加熱した。この溶液を冷やした後で、沈殿を濾過により採取し、空気乾燥させて、2.6g(収率44%)の生成物を茶褐色の固形物として得た。この固形物を、エタノール中3当量の塩化スズとともに窒素下に3時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をTHFと飽和NaHCO3溶液の間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、1.4gの粗生成物を黄色い固形物として得て、さらに精製せずに使用した。MSとNMRは、主題の構造に一致した。
工程2:工程1からの生成物(1.3g,0.004モル)と10mLの液体アンモニアを50mLの無水アルコールに含有する密封した反応容器を120℃及び600psiで24時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をメタノール及びアセトニトリルの混合物で摩砕して、1.0gの生成物を薄黄色の固形物として得た。20mLのDMF中の上記固形物(0.56g,0.0018モル)と3−クロロイソニコチン酸(0.39g,0.0027モル)の混合物へ1mLのジイソプロピルエチルアミンを加え、それに続いてHATU(1.03g,0.0027モル)を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌して、濃縮した。残渣をメタノール及び水で摩砕して、0.31g(収率38%)の生成物を薄黄色の固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 10.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 2.93 (m, 4H);元素分析:C22H16ClN5O2Sの計算値:C,58.73;H,3.58;N,15.57.実測値:C,58.26;H,3.62;N,15.48。
実施例383
8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−1−チエン−3−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3カルボキサミド
8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−1−チエン−3−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3カルボキサミド
先に実施例381に記載したのと同じ方法を使用することによって、本化合物を合成した。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 2.92 (m, 4H);元素分析:C22H16ClN5O2Sの計算値:C,58.73;H,3.58;N,15.57.実測値:C,58.65;H,3.77;N,15.59。
実施例384
1−(4−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(4−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:無水トルエン(50mL)中のPd(OAc)2(0.269g,5モル%)、ビスジフェニルホスフィノ−フェロセン(1.0g,7モル%)のスラリーへ室温で1−ブロモ−3,4,5−トリフルオロベンゼン(5g,24ミリモル)を加えた。ベンゾフェノンヒドラゾン(4.9g)を加え、乾燥酢酸セシウム(9.33g)及びトルエン(40mL)の添加に続いて5分間撹拌した。このフラスコをグローブボックスより取り出して、86℃まで72時間加熱した。この反応は、ブロモトリフルオロベンゼンの消失により、LC(210nm)又は19F NMRによってモニタリングした。この反応混合物を室温へ冷やし、焼結ガラス漏斗に通して濾過した。溶媒を真空で除去した。橙色の固形残渣をエーテル(15mL)及びヘキサン(150mL)に再分散させ、58℃まで加熱して、20分間撹拌した。この温溶液を速やかに濾過し、固形物を捨て、溶液を室温へ冷やし、30分間撹拌してから、4℃で1時間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、冷ヘキサン(2x25mL)で洗浄した。結晶を空中で乾燥させてから、80℃で1時間真空乾燥させて、5g(収率64%)のジフェニルメタノン(3,4,5−トリフルオロフェニル)ヒドラゾンを黄色がかった固形物として得た。
工程2:工程1からの生成物(1.9g)と(7−ニトロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)(オキソ)酢酸エチル(1.66g)をエタノール中1M HCl(125mL)に分散させ、加熱して還流させ、出発材料が消失するまで(一晩)撹拌した。この溶液を4℃へ冷やし、2時間撹拌した。この冷スラリーを濾過し、固形物を無水エタノール(2x25mL)で洗浄し、空気と70℃の真空オーブンにおいて1時間乾燥させて、1.4g(収率58%)の8−ニトロ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドを茶褐色の粉末として得た。
工程3:工程2からの生成物(1.17g,0.0028モル)をParrシェーカーにおいて酢酸中5% Pt/Cで4時間、5psiで水素化した。溶媒の除去の後で、残渣をメタノール及びエーテルの混合物で摩砕して、1.0gの生成物を薄黄色の固形物として得た。この固形物と10mLの液体アンモニアを50mLの無水アルコールに含有する密封した反応容器を120℃及び600psiで24時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をメタノール及びアセトニトリルの混合物で摩砕して、0.8g(2工程で収率80%)の8−アミノ−1−(4−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドを薄黄色の固形物として得た;NMRスペクトルは、主題の構造に一致した。
工程4:20mLのDMF中の工程3からの生成物(0.75g,0.0021モル)と3−クロロイソニコチン酸(0.33g,0.0023モル)の混合物へ1mLのジイソプロピルエチルアミンを加え、それに続いてHATU(0.9g,0.0023モル)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌して、濃縮した。この粗生成物を逆相HPLCにより精製して、0.15g(収率15%)の1−(4−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドを薄白色の固形物として得た;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.56 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.92 (m, 4H);元素分析:C24H17FClN6O2+0.5H2Oの計算値:C,57.21;H,3.60;N,16.68.実測値:C,56.91;H,3.70;N,16.64。
実施例385
1−(4−アミノ−2,5−ジフルオロフェニル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(4−アミノ−2,5−ジフルオロフェニル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例384と同じ方法を使用することによって、本化合物を合成した;融点:289〜290℃;1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.90 (brs, 2H), 2.89 (s, 4H);元素分析:C24H17FClN6O2の計算値:C,58.25;H,3.46;N,16.98.実測値:C,57.65;H,3.73;N,16.82。
実施例381〜385の化合物について、追加の分析データを表16に示す。
表16
表16
実施例386
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−[4−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−[4−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例386の表題化合物の合成には以下のスキームを使用した。
スキームXXVIII
スキームXXVIII
DMF−トリエチルアミン(6mL−6mL)中の8−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(2.30g,6ミリモル)及びtert−ブチルジメチル(2−プロピニル−オキシ)シラン(1.12g,6.6ミリモル)の撹拌溶液へCuI(114mg,0.6ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(346mg,0.3ミリモル)を加え、生じた混合物を100℃で14時間撹拌した後で、室温へ冷やした。この混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄して、濃縮した。この粗製材料をピリジン(20mL)へ取り、2−クロロニコチノイルクロリド(1.23g,7ミリモル)で、室温で14時間処理した。フッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液の25mL,25ミリモル)を室温で加え、一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物をEtOAc(5x30mL)で抽出した。有機部分を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラム(EtOAc)により分離した。これにより、8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−[4−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(1.19g,3工程で40%)を薄黄色の固形物として得た。1H NMRは、その構造に一致した。
実施例387
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−[4−(5−ヒドロキシペント−1−イニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−[4−(5−ヒドロキシペント−1−イニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
本化合物は、実施例386と同様のやり方で製造した。1H NMRは、その構造に一致した。
実施例388
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−エチニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例388
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−エチニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
DMF−トリエチルアミン(20mL−10mL)中の8−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(5.74g,15ミリモル)及びtert−ブチルジメチルシリルアセチレン(2.31g,16.5ミリモル)の撹拌溶液へCuI(285mg,1.5ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(870mg,0.75ミリモル)を加え、生じた混合物を100℃で14時間加熱した後で、室温へ冷やした。この混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄して、濃縮した。この粗製材料をピリジン(30mL)へ取り、2−クロロニコチノイルクロリド(2.90g,16.5ミリモル)で、室温で14時間処理した。フッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液の25mL,25ミリモル)を室温で加え、一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物をEtOAc(5x30mL)で抽出した。有機部分を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラム(EtOAc)により分離した。これにより、生成物(3.5g,3工程で49%)を薄黄色の固形物として得た。1H NMRは、その構造に一致した。CNH C26H18N5O2Cl(H2O)1.3の計算値:C(63.5%),H(4.2%),N(14.3%);実測値:C(63.6%),H(4.0%),N(14.3%)。
実施例389
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−ビニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1Hベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−ビニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1Hベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−エチニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(557mg,1.19ミリモル)のDMF−DMSO(20mL−1mL)溶液を室温で12分間、H2(5psi)及びPd−CaSO4(5%,100mg)で処理した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮して、水を加えた。この固形生成物を濾過により採取し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物(262mg,47%)を得た。1H NMRは、その構造に一致した。
実施例390
1−(4−アセチルフェニル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(4−アセチルフェニル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
ジオキサン(10mL)中の8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−エチニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(442mg,1.2ミリモル)、水(65mg,3.6ミリモル)、及びトリフル酸(270mg,1.8ミリモル)の混合物を100℃まで18時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、NaHCO3水溶液を加え、濾過した。この生成物を水及びエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、生成物(293mg,67%)を得た。1H NMRは、その構造に一致した。
実施例391
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
MeOH(3mL)及び水(0.3mL)中の1−(4−アセチルフェニル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(200mg,0.41ミリモル)の混合物へ室温でNaBH4(10mg,0.25ミリモル)を加え、14時間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラム(EtOAc)で分離させて、生成物(100mg,50%)を得た。1H NMRは、その構造に一致した。
実施例386〜391の化合物について、追加の分析データを表17に示す。
表17
表17
実施例392
8−{[5−(アセチルアミノ)−2−クロロベンゾイル]アミノ}−1−[4−(エチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−(アセチルアミノ)−2−クロロベンゾイル]アミノ}−1−[4−(エチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
NaOH(11.26g,281.6ミリモル)の撹拌した水(500mL)溶液へ4−フルオロチオフェノール(25mL,234.6ミリモル)のメタノール(50mL)溶液を滴下した。15分後、臭化エチル(14.4mL,281.6ミリモル)を加えた。6時間後にさらにNaOH(1g)を加え、この反応混合物をエーテル(3x300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水に続いてMgSO4で処理してから、濃縮して、1−(エチルチオ)−4−フルオロベンゼン(29g,80%)をやや黄色く着色した液体として得た。
工程2:
工程1の粗生成物のCH2Cl2(500mL)溶液へ、激しく撹拌しながら、m−CPBA(最大77%粉末の82g,368ミリモル)を少量ずつ加えた。5時間後、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(750mL)を加えた。次いで、有機相を4% NaOH水溶液(2x100mL)、水(100mL)、次いで塩水(75mL)で洗浄し、最後にMgSO4で乾燥させた。この溶液を濃縮して、白い固形物(17.9g)を得て、これを精製せずに次の工程へ持ち越した。
工程3:
工程2の粗生成物をエタノール(200mL)に溶かし、ヒドラジン(24mL,758ミリモル)を加えた。この反応混合物を加熱して6時間還流させてから、室温に一晩放置した。このエタノールを少量まで濃縮してから、水を加えた。生じた白い沈殿を採取した(12.87g,68%)。所望の化合物(1−[4−(エチルスルホニル)フェニル]ヒドラジン)を精製せずに次の工程に使用した。
工程4:
表題化合物は、1−[4−(エチルスルホニル)フェニル]ヒドラジンと適切なアシル化剤を使用して、実施例3に類似したやり方で製造した。所望の生成物は、反応媒体より収率81%で析出する。元素分析:C29H26ClN5O5S(MW=591.13)の計算値:C,58.83;H,4.43;N,11.83.実測値:C,58.69;H,4.46;N,12.16。
実施例393
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(イソプロピルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(イソプロピルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
250mLの丸底フラスコにKH(鉱油中35重量%)(1.64g,14.35ミリモル)を入れた。この固形物を窒素下にヘキサン(2x10mL)で洗浄した。THF(50mL)を加え、この懸濁液を0℃へ冷やした。ヨードメタン(0.89mL,14.35ミリモル)に続いて、4−フルオロフェニルメチルスルホン(1.25g,7.17ミリモル)のTHF(10mL)溶液を加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌してから、室温へ一晩温めた。エチル及びイソプロピルスルホンの混合物を観測したので、LiHMDS(7.2mL,14.35ミリモル)とヨードメタン(0.45mL,14.35ミリモル)を加えた。2.5時間後、この反応混合物へ水を加え、水相をエーテル(3x150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で処理し、MgSO4で乾燥させた。エーテル溶液を濃縮して、所望の化合物を黄色い固形物として得た。この粗製材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程2:
工程1の生成物(640mg,3.15ミリモル)を無水エタノール(12mL)に溶かし、この系にN2を通し、ヒドラジン(404mg,12.6ミリモル)を加え、反応物を一晩還流させた。HPLCは、78%の生成物と21%の出発材料を示した。この反応を完了させるために、2当量の追加ヒドラジンを加え、反応物をさらに5時間還流すると、この時点でHPLCは、95%の生成物を示した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水とともに撹拌した。白い固形物、390mg(58%)を単離した。HPLCは、86%の生成物と14%の出発材料を示した。水相を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、258mg(38%)の1−[4−(イソプロピルスルホニル)フェニル]ヒドラジンを純度99%で得た。MH+=215。この390mgを10mLのエタノールに再び溶かし、追加のヒドラジンでもう1回処理して、追加の生成物を所望の純度で得た。
工程3:
表題化合物は、1−[4−(イソプロピルスルホニル)フェニル]ヒドラジンと適切なアシル化剤を使用して、実施例3に類似したやり方で製造した。所望の化合物を収率86%で回収した。HPLCは、本化合物が純度94%を有することを示した。元素分析:C28H25ClN4O4S+.1H2O(MW=550.05)の計算値:C,61.05;H,4.61;N,10.17.実測値:C,60.67;H,4.44;N,10.14。
実施例394
1−{4−[(3−アミノプロピル)スルホニル]フェニル}−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
1−{4−[(3−アミノプロピル)スルホニル]フェニル}−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
工程1:
市販の3−ブロモプロピルアミノ水素ブロミド(10g,45.7ミリモル)をCH2Cl2(125mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(10mL,98ミリモル)に続き、(Boc)2O(11g,50ミリモル)を固形物として加えた。室温で一晩撹拌した後で、この反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈した。有機相を1M HCl(100mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、及び塩水(50mL)で洗浄してから、MgSO4で乾燥させた。減圧での蒸発により、所望の化合物(10.55g,97%)をやや黄色い液体として得て、精製は必要でなかった。
工程2:
NaOH(624mg,15.6ミリモル)の撹拌した水(20mL)溶液へ4−フルオロベンゼンチオール(2g,15.6ミリモル)のメタノール(5mL)溶液を室温で滴下した。30分後、工程2の生成物(3.71g,15.6ミリモル)のメタノール(5mL)溶液を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。エーテル(450mL)を加え、水層を分離させた。次いで、有機相を1N NaOH(75mL)、濃NH4Cl水溶液(75mL)、及び塩水(50mL)で連続的に洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物(3.2g,72%)を無色の液体として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程3:
工程2の生成物(3.2g,11.2ミリモル)の撹拌CH2Cl2(150mL)溶液へm−CPBA(最大77%の粉末)(9.56g,ミリモル)を室温で少量ずつ加えた。この反応物を一晩放置してから、それを濃縮し、酢酸エチル(750mL)を加えた。次いで、有機相を4% NaOH水溶液(2x100mL)、水(100mL)、次いで塩水(75mL)で洗浄し、最後にMgSO4で乾燥させた。この溶液を濃縮して白い固形物を得て、これを精製せずに次の工程に持ち越した。
工程4:
工程3からの粗製材料をすべてエタノール(30mL)に溶かし、ヒドラジン(2.4mL,75ミリモル)を加えた。この反応混合物を一晩還流させてから、5mLの量へ濃縮し、水へ加えた。生じた沈殿を採取して、3−[(4−ヒドラジノフェニル)スルホニル]プロピルカルバミン酸tert−ブチル(1.88g,51%)を白い固形物として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程5:
表題化合物は、3−[(4−ヒドラジノフェニル)スルホニル]プロピルカルバミン酸tert−ブチルと適切なアシル化剤を使用して、実施例3に類似したやり方で製造した。表題化合物を黄褐色に着色したHCl塩として単離し、それに続いて、ジオキサン中4N HClを使用する標準的なBoc脱保護化を行った。
表18の実施例395〜409の化合物は、適切なヒドラジンとアシル化剤を使用して、実施例392、393、及び394に類似したやり方で製造した。
実施例392〜409の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表18に示す。
実施例392〜409の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表18に示す。
表18
実施例410
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(メチルチオ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−[4−(メチルチオ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
4−メチルチオール−アニリン(10.0g;7.2ミリモル)を6N HCl(50mL)に懸濁させた。この溶液を0℃へ冷やし、水(20mL)に溶かした亜硝酸ナトリウム(5.26g;7.6ミリモル)を、温度を0℃に保ちながら滴下した。この添加が完了したとき、反応混合物は均質であり、濃褐色から橙色へ変化した。これを1時間撹拌した後で、この冷溶液へ、濃HCl(35mL)に溶かしたSnCl2・2H2O(42.5g;18.8ミリモル)を15分間にわたり加えた。この反応物を2時間撹拌して、その温度を室温へ達せしめた。白い固形物を濾過し、氷水(300mL)に懸濁させた。反応混合物が塩基性(pH〜12)になるまで50% NaOH溶液を加えた。不溶性の固形物を濾過して取り除き、水相をエチルエーテル(3x300mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色い固形物(7.8g;収率71%)とした。HPLCは、生成物が64%純粋であり、M+1=155を有することを示した(他の不純物は、出発材料であった);1H NMR (CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 6.78 (m, 2 H), 7.23 (m, 2H)。 工程2:
表題化合物は、1−[4−メチルスルホニル)フェニル]ヒドラジンと適切なアシル化剤を使用して、実施例3に類似したやり方で製造した。
表19の実施例411〜414の化合物は、適切なアシル化剤を使用して、実施例410に類似したやり方で製造した。
表19の実施例411〜414の化合物は、適切なアシル化剤を使用して、実施例410に類似したやり方で製造した。
実施例410〜414の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表19に示す。
表19
表19
表20の実施例415〜420の化合物は、適切なスルフィドとm−CPBAでの酸化により製造した。
実施例415〜420の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表20に示す。
実施例415〜420の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表20に示す。
表20
実施例421
1−{4−[(アリルアミノ)スルホニル]フェニル}−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−{4−[(アリルアミノ)スルホニル]フェニル}−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(2967mg,5.7ミリモル)の撹拌THF(120mL)溶液へ、DMAP(348mg,2.8ミリモル)に次いでトリエチルアミン(0.95mL,6.8ミリモル)、続けて無水酢酸(1.62mL,17.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。残渣へ5% NaHCO3水溶液(100mL)を加えた。化合物がすべて溶けた。水層をEA(100mLx2)、CH2Cl2(100mL)で洗浄した。水層を分離させた。この水層へpH=6まで1N HClを加えた。白い沈殿が生じた。これを濾過し、エーテルで洗浄して、白い固形物を得た。この固形物を45℃の減圧で乾燥させて、1−{4−[(アセチルアミノ)スルホニル]フェニル}−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(2255.4mg,70%)を得た。
工程2:
1−{4−[(アセチルアミノ)スルホニル]フェニル}−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(563mg,1ミリモル)の撹拌H2O(5mL)溶液へ炭酸セシウム(163mg,0.5ミリモル)を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。すべての化合物が溶けた。これを乾燥させて、Cs+塩(650mg,93%)を得た。
工程3:
1−{4−[(アセチルアミノ)スルホニル]フェニル}−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドのCs+塩(637mg,0.92ミリモル)の撹拌DMF(8mL)溶液へ臭化アリル(111mg,0.92ミリモル)の溶液を加えた。この溶液を室温で週末にわたり撹拌して、濃縮した。この混合物へMeOH−H2O(2:1)を加えた。沈殿が生じた。これを濾過して、1−(4−{[アセチル(アリル)アミノ]スルホニル}フェニル)−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(360mg,65%)の黄色い固形物を得た。
工程4:
1−(4−{[アセチル(アリル)アミノ]スルホニル}フェニル)−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(360mg,0.6ミリモル)の固形物をNaOHの0.5N EtOH溶液(10mL)に溶かし、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮した。これをHPLCにより精製して、所望の化合物(210mg,62%)を得た。IKK−2樹脂:IC50≦1μM。
実施例422
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−{4−[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−1−{4−[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
1−{4−[(アセチルアミノ)スルホニル]フェニル}−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(563mg,1ミリモル)の撹拌DMF(20mL)溶液へNaH2(40mg,1ミリモル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物へヨードメタン(170.3mg,1.2ミリモル)のDMF(1mL)溶液を加えた。この溶液を室温で4時間撹拌して、濃縮した。これをHPLCにより精製して、所望の化合物、1−(4−{[アセチル(メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドの固形物(155mg,27%)を得た。
工程2:
1−(4−{[アセチル(メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−8−[(2−クロロベンゾイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドの固形物をNaOHの0.5N EtOH溶液(3mL)に溶かし、室温で2時間撹拌した。懸濁液が生じた。これを濾過し、洗浄して、所望の化合物(29mg,53%)を得た。IKK−2樹脂:IC50≦1μM。
表21の実施例423〜433の化合物は、適切なアルキル化剤と、適宜、アシル化剤又はスルホン化剤を使用して、実施例46に類似したやり方で製造した。
表21
表21
実施例434の合成には以下のスキームを使用した。
スキームXXIX
スキームXXIX
実施例434
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
4,4−ジメチル−テトラロン(6g)を120mlの濃H2SO4に0℃で懸濁させてから、KNO3(3.8g)/H2SO4(15ml)溶液を0℃で滴下した。この反応混合物を、出発材料が消失するまで、0℃で3時間撹拌してから、約100gの氷へ注いだ。冷却後、この混合物を濾過し、得られた固形物を水、ヘキサンで洗浄してから、真空で乾燥させた。5.6gの所望の生成物を入手した。これを、さらに精製せずにそのまま使用した。この構造をLC−MS(220,M+1)、HPLC、1H NMRにより証明した。
4,4−ジメチル−テトラロン(6g)を120mlの濃H2SO4に0℃で懸濁させてから、KNO3(3.8g)/H2SO4(15ml)溶液を0℃で滴下した。この反応混合物を、出発材料が消失するまで、0℃で3時間撹拌してから、約100gの氷へ注いだ。冷却後、この混合物を濾過し、得られた固形物を水、ヘキサンで洗浄してから、真空で乾燥させた。5.6gの所望の生成物を入手した。これを、さらに精製せずにそのまま使用した。この構造をLC−MS(220,M+1)、HPLC、1H NMRにより証明した。
工程2:
工程1の表題化合物(5.6g)を100ml THFに溶かしてから、(COOEt)2(5.6g)を加えた。この混合物を−40℃へ冷やしてから、LiHMDS/1M THF溶液(40ml)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温へゆっくり温めてから、一晩撹拌し、次いで2N HCl水溶液で中和した。この混合物をEA(3x200ml)で抽出した。このEA溶液をNa2SO4で乾燥させた。濾過と溶媒の蒸発の後で、残渣をHPLC(30分で50% CH3CNから90% CH3CNへ)により精製した。1.3gの所望の生成物を入手した。この構造をLC−MS(320,M+1)とHPLCにより証明した。
工程1の表題化合物(5.6g)を100ml THFに溶かしてから、(COOEt)2(5.6g)を加えた。この混合物を−40℃へ冷やしてから、LiHMDS/1M THF溶液(40ml)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温へゆっくり温めてから、一晩撹拌し、次いで2N HCl水溶液で中和した。この混合物をEA(3x200ml)で抽出した。このEA溶液をNa2SO4で乾燥させた。濾過と溶媒の蒸発の後で、残渣をHPLC(30分で50% CH3CNから90% CH3CNへ)により精製した。1.3gの所望の生成物を入手した。この構造をLC−MS(320,M+1)とHPLCにより証明した。
工程3:
工程2の表題化合物(1.3g)と3,4−メチレンジオキシフェニルヒドラジン塩酸塩(0.85g)を100mLのHOAcに懸濁させた。この混合物を3時間加熱して還流させてから、溶媒を蒸発させ、残渣をHPLC(30分で50% CH3CN/H2Oから90% CH3CN/H2Oへ)により精製した。0.65gの所望の生成物を入手し、LC−MS(436,M+1)、1H NMR、HPLC分析により特性決定した。
工程2の表題化合物(1.3g)と3,4−メチレンジオキシフェニルヒドラジン塩酸塩(0.85g)を100mLのHOAcに懸濁させた。この混合物を3時間加熱して還流させてから、溶媒を蒸発させ、残渣をHPLC(30分で50% CH3CN/H2Oから90% CH3CN/H2Oへ)により精製した。0.65gの所望の生成物を入手し、LC−MS(436,M+1)、1H NMR、HPLC分析により特性決定した。
工程4:
工程3の表題化合物(0.65g)を100mLのEtOHに懸濁させてから、SnCl2(1.2g)を加えた。この反応混合物を一晩還流させた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を15ml CH3CNに溶かし、濾過した。この溶液をHPLC(30分で40% CH3CN/H2Oから90% CH3CN/H2Oへ)により精製した。0.25gの所望の生成物を入手し、HPLCとLC−MS(406,M+1)により特性決定した。 工程5:
工程4の表題化合物(0.25g)をEtOHと液体アンモニアに溶かし、600PSIで100℃まで36時間加熱した。気圧を緩めて溶媒を蒸発させた後で、残渣をHPLC(30分で5% CH3CN/H2Oから60% CH3CN/H2Oへ)により精製した。200mgの所望の生成物を入手し、LC−MS(376,M+1)とHPLC分析により特性決定した。
工程3の表題化合物(0.65g)を100mLのEtOHに懸濁させてから、SnCl2(1.2g)を加えた。この反応混合物を一晩還流させた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を15ml CH3CNに溶かし、濾過した。この溶液をHPLC(30分で40% CH3CN/H2Oから90% CH3CN/H2Oへ)により精製した。0.25gの所望の生成物を入手し、HPLCとLC−MS(406,M+1)により特性決定した。 工程5:
工程4の表題化合物(0.25g)をEtOHと液体アンモニアに溶かし、600PSIで100℃まで36時間加熱した。気圧を緩めて溶媒を蒸発させた後で、残渣をHPLC(30分で5% CH3CN/H2Oから60% CH3CN/H2Oへ)により精製した。200mgの所望の生成物を入手し、LC−MS(376,M+1)とHPLC分析により特性決定した。
工程6:
工程5の表題化合物(90mg)をピリジン(5ml)に溶かしてから、2−クロロ−ニコチノイルクロリド(52mg)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC(30分で30% CH3CN/H2Oから90% CH3CN/H2Oへ)により精製し、49mgの所望の化合物、1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−5,5−ジメチル4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
工程5の表題化合物(90mg)をピリジン(5ml)に溶かしてから、2−クロロ−ニコチノイルクロリド(52mg)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC(30分で30% CH3CN/H2Oから90% CH3CN/H2Oへ)により精製し、49mgの所望の化合物、1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(2−クロロピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−5,5−ジメチル4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
を得た。生じた化合物を入手し、1H NMR、LC−MS(516,M+1)、HPLC、及びCHN分析によって分析した。
実施例435
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例435
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(3−クロロイソニコチノイル)アミノ]−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例332の表題化合物(90mg)を5ml DMFに溶かしてから、2−クロロイソニコチン酸(100mg)、HATU(150mg)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)を加えた。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応が完了した後で、溶媒を蒸発させ、残渣をHPLC(30分で30% CH3CN/H2Oから90% CH3CN/H2Oへ)により精製した。100mgの生成物を入手し、1H NMR、LC−MS(516,M+1)、HPLC、及びCHN分析によって分析した。
表22の実施例436〜443の化合物は、実施例434及び435に類似したやり方で製造した。
実施例434〜443の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表22に示す。
実施例434〜443の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表22に示す。
表22
nd=定量せず
実施例444
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(N−イソプロピルグリシル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1Hベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例444
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(N−イソプロピルグリシル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1Hベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
8−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(1.00g,2.87ミリモル)のDMA(5.0mL)溶液へ塩化クロロアセチル(0.27mL,3.44ミリモル)とトリエチルアミン(0.48mL,3.44ミリモル)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸留水(3x40mL)で摩砕すると、水を加えるとすぐに、固形生成物が析出した。この混合物を濾過し、固形物を真空オーブンで一晩乾燥させて、8−[(クロロアセチル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドを得た。C21H17ClN4O4のMS(ESI+):m/z 425(M+H)+。
8−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(1.00g,2.87ミリモル)のDMA(5.0mL)溶液へ塩化クロロアセチル(0.27mL,3.44ミリモル)とトリエチルアミン(0.48mL,3.44ミリモル)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸留水(3x40mL)で摩砕すると、水を加えるとすぐに、固形生成物が析出した。この混合物を濾過し、固形物を真空オーブンで一晩乾燥させて、8−[(クロロアセチル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドを得た。C21H17ClN4O4のMS(ESI+):m/z 425(M+H)+。
工程2:
DMA(2.0mL)に溶かした工程1からの生成物(0.10g,0.24ミリモル)の溶液へイソプロピルアミン(3.0当量)に続いてPS−DIEA樹脂(2.0当量)を加えた。この混合物を撹拌し、100℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、溶液を濾過した。次いで、濾液を窒素の蒸気下に一晩蒸発させた。この試料をSPEシリカカラムで精製した。澄明な分画を合わせ、濃縮して、表題材料を得た。1H NMR (CD30D) δ 7.38 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.12 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.08 (d, 6H);C24H25N5O4のMS(ESI+):m/z 448(M+H)+。
DMA(2.0mL)に溶かした工程1からの生成物(0.10g,0.24ミリモル)の溶液へイソプロピルアミン(3.0当量)に続いてPS−DIEA樹脂(2.0当量)を加えた。この混合物を撹拌し、100℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、溶液を濾過した。次いで、濾液を窒素の蒸気下に一晩蒸発させた。この試料をSPEシリカカラムで精製した。澄明な分画を合わせ、濃縮して、表題材料を得た。1H NMR (CD30D) δ 7.38 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.12 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.08 (d, 6H);C24H25N5O4のMS(ESI+):m/z 448(M+H)+。
以下の表に収載する実施例445〜452の化合物は、適切に置換されたアニリンと適切なアミンを使用して、実施例444の手順に従って製造した。
実施例444〜452の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表23に示す。
実施例444〜452の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表23に示す。
表23
実施例453
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例92(8−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド塩酸塩)の生成物(1.20ミリモル)、2,5−ジクロロイソニコチン酸(1.83ミリモル)、HATU(1.83ミリモル)、及び0.7mLトリエチルアミンを10mL DMFに溶かした。この混合物を室温で一晩撹拌した後で、さらにトリエチルアミン(0.4mL)、HATU(1.29ミリモル)、及び2,5−ジクロロイソニコチン酸(2.24ミリモル)を加えて、この反応を促進した。さらに2.5時間後、この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過して、水で洗浄した。水中での摩砕の後で、この生成物をテトラヒドロフランに溶かし、活性炭で脱色し、MgSO4で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。固形物を無水アセトニトリルに溶かし、濾過し、アセトニトリルをストリッピングした。残渣を、無水エタノールからの再結晶に続く、無水アセトニトリルでの摩砕により精製した。融点:215〜222℃.質量スペクトル:M+1=556.1H NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz): 2.87-2.98 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 7.29-7.38 (m, 4H); 7.60 (s, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.80-7.85 (m, 2H); 8.06-8.11 (m, 2H); 8.58 (s, 1H) ; 10.56 (s, 1H)。
工程2:
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1の生成物(0.92ミリモル)とN−メチルピペラジン(9.0ミリモル)を2.6mL DMAと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において100℃で15時間撹拌した。次いで、この混合物を水へ加えると、沈殿が生じ、これを濾過して、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、MgSO4で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。質量スペクトル:M+1=620。
実施例454
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例161,工程4の生成物(5.93ミリモル)、6−クロロ−4−メチルニコチン酸(実施例246,工程1)(8.91ミリモル)、HATU(8.73ミリモル)、及び3.0mL トリエチルアミンを30mL DMFに溶かした。この混合物を室温で5.4時間撹拌した。次いで、溶媒を一部ストリッピングし、残渣を水に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。この固形物をテトラヒドロフランに溶かし、活性炭で脱色し、MgSO4で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。この生成物をテトラヒドロフラン中での再結晶とエタノール/水中での摩砕により精製した。融点:303℃(分解).質量スペクトル:M+1=502.1H NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz): 2.28 (s, 3H); 2.81-2.96 (m, 4H); 6.06 (s, 2H); 6.90-6.94 (m, 1H); 6.97-7.01 (m, 1H) ; 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 7.20-7.39 (m, 4H); 7.45-7.49 (m, 2H); 8.34 (s,1H) ; 10.30 (s, 1H)。
実施例455、456、及び457は、実施例455について例示する、以下の一般的な合成手順によって合成した:
実施例455
8−({[6−(アミノメチル)−3−クロロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(1,3ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3−クロロ−6−シアノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({[6−(アミノメチル)−3−クロロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(1,3ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3−クロロ−6−シアノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例216(1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3,6ジクロロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3カルボキサミド)の生成物(1.045g,2ミリモル)、Zn(CN)2(0.138g,1.2ミリモル)、Pd2(dba)3(0.0904g,0.1ミリモル)(dba=ジベンジリデンアセトン)、及びdppf(dppf=ビス[ジフェニルホスフィノ]フェロセン)(0.121g,0.22ミリモル)を、撹拌子を含有するフラスコ中に混合した。この混合物を真空に次いで窒素下に3回置いて、酸素を除去した。脱気した無水溶媒(9mLのDMFと3mLのベンゾニトリル)をN2下に加え、このフラスコを90℃の油浴中に6時間置いた。6時間後、溶媒を真空で除去し、50mLのエーテルを加え、3時間撹拌した。エーテルを濾過により除去し、固形物を50mLの水で3時間摩砕し、乾燥させて、HPLCにより精製した。表題化合物(0.234g,23%)は、黄色い固形物である。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ 2.82-3.01 (m, 4H), 6.09 (s, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 10.60 (s, 1H).C26H18ClN6O4 +のESI質量スペクトル:513(M+1)。
工程2:
8−({[6−(アミノメチル)−3−クロロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({[6−(アミノメチル)−3−クロロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1の生成物(0.24g,0.47ミリモル)を、グリム(3mL)、メタノール(9mL)、及びHClの1.2Mメタノール溶液(3mL)を含有する無水溶媒の混合物に溶かした。この混合物を、磁気撹拌子と0.02gの5% Pd/C触媒(Degussa−フランクフルト、ドイツ)を含有するFisher−Potterボトルにおいて、N2下に置いた。先に、この触媒は、乾燥させて、予め活性化しておいた(H2,50psi,30分)。水素化を、3psi気圧下に室温で3時間行った。触媒を濾過により除去し、濾液をHPLCにより精製して、0.152gの8−({[6−(アミノメチル)−3−クロロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドのTFA塩を得て、これを水−トリエチルアミン混合物(2:1)において30分間摩砕した。濾過と乾燥の後で、表題化合物(0.12g,49%)をフリー塩基(白い固形物)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ 2.03 (s, 2H), 2.82-3.00 (m, 4H) ), 3.80 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.92-7.03 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.28-7.44 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 10.40 (s, 1H).C26H22ClN6O4 +のESI質量スペクトル:517(M+1)。
実施例456
8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
8−[(5−クロロ−2−シアノイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
8−[(5−クロロ−2−シアノイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1の化合物は、DMF(6mL)及びベンゾニトリル(2mL)の混合物中の実施例248(8−[(2,5ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の化合物(1.67g,3.2ミリモル)、Zn(CN)2(0.230g,2ミリモル)、Pd2(DBA)3(0.203g,0.22ミリモル)、及びDPPF(0.121g,0.52ミリモル)より出発して、1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3−クロロ−6−シアノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドの実施例455の工程1と同じ手順によって合成した。この混合物を90℃で6時間加熱した。溶媒を減圧で除去した。残渣を50mLのエーテルで一晩摩砕し、濾過して、2.2gの茶褐色の固形物を得た。0.8gの粗製の反応混合物より分取用HPLCにより単離した表題化合物(0.30g)は、白い固形物である。融点:275〜276℃.1H NMR (CD30D):δ 2.94-3.17 (m, 4H), 7.20-7.48 (m, 9H), 8.01 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).C25H17ClFN6O2 +のESI質量スペクトル:487(M+1)。
工程2:
8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、グリム(3mL)、メタノール(14mL)、及びHClの1.2Mメタノール溶液(6mL)の混合物中の、工程1の化合物を含有する1.2gの粗製の反応混合物と0.4gの10% Pd/C(アルドリッチ)より出発して、8−({[6−(アミノメチル)−3−クロロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドの実施例455の工程2と同じ手順によって合成した。水素化を、5psi気圧下に室温で8時間行った。触媒を濾過により除去し、濾液をHPLCにより精製して、0.43gの8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドのTFA塩を得て、これを2N HClにおいて3時間摩砕した。濾過と乾燥の後で、表題化合物(0.35g)をHCl塩(白い固形物)として得た。融点:312〜314℃.1H NMR (CD30D):δ 2.91-3.15 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 7.22-7.42 (m, 5H), 7.38-7.52 (m, 3H), 8.78 (s, 1H).C25H21ClFN6O2 +のESI質量スペクトル:491(M+1)。
実施例457
8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(5−クロロ−2−シアノイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(5−クロロ−2−シアノイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1の化合物は、DMF(9mL)及びベンゾニトリル(3mL)の混合物中の実施例211(1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(2,5ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の化合物(2.16g,4.1ミリモル)、Zn(CN)2(0.287g,2.5ミリモル)、Pd2(DBA)3(0.203g,0.24ミリモル)、及びDPPF(0.121g,0.55ミリモル)より出発して、1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3−クロロ−6−シアノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドの実施例455の工程1と同じ手順によって合成した。この混合物を90℃で6時間加熱した。溶媒を減圧で除去した。残渣を50mLのエーテルで一晩摩砕し、濾過して、2.8gの茶褐色の固形物を得た。0.9gの粗製の反応混合物より分取用HPLCにより単離した生成物(0.35g)は、白い固形物である。融点:321〜322℃.1H NMR (CD30D):δ 2.82-3.01 (m, 4H), 6.10 (s, 2H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.24-7.38 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).C26H18ClN6O4 +のESI質量スペクトル:513(M+1)。
工程2:
8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、グリム(20mL)、メタノール(30mL)、及びHClの1.2Mメタノール溶液(10mL)の混合物中の、工程1の化合物を含有する1.4gの粗製の反応混合物と0.6gの10% Pd/C(アルドリッチ)より出発して、8−({[6−(アミノメチル)−3−クロロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドの実施例455の工程2と同じ手順によって合成した。水素化を、5psi気圧下に室温で8時間行った。触媒を濾過により除去し、濾液をHPLCにより精製して、0.52gの表題化合物のTFA塩を得て、これを1N HCl(2:1)において3時間摩砕した。濾過と乾燥の後で、表題化合物(0.40g)をHCl塩(白い固形物)として得た。融点:125〜130℃.1H NMR (CD30D):δ 2.90-3.16(m, 4H), 4.34 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).C26H23ClN6O4 +のESI質量スペクトル:518(M+1)。
実施例458及び459は、実施例458について例示する、以下の合成手順によって合成した。
スキームXXX
スキームXXX
実施例458
8−({[3−クロロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
2,5−ジクロロイソニコチン酸エチル
8−({[3−クロロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
2,5−ジクロロイソニコチン酸エチル
2,5−ジクロロイソニコチン酸(7.2g,37.5ミリモル)と180mLの無水C2H5OHを、撹拌子を含有するフラスコにN2下で入れた。この混合物を0℃へ冷やし、5.6mLのSOCl2(38ミリモル)を滴下した。この溶液を還流で一晩加熱した。揮発物質を一部蒸発させ、容量を30mLへ減少させた。残渣をpH=8.5のNa2CO3水溶液(75mL)とCH2Cl2(75mL)の間に分画した。有機層を分離させた。水層をCH2Cl2(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、7.8g(収率97.5%)の生成物を得た。1H NMR (CD30D):δ 1.42 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.44 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).C8H8Cl2NO2 +のESI質量スペクトル:220(M+1)。
工程2:
2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチン酸エチル塩酸塩
2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチン酸エチル塩酸塩
乾燥させたすべての試薬(7.8g(35.45ミリモル)の2,5−ジクロロイソニコチン酸エチル、4.5g(3.5ミリモル)のZn(CN)2、0.226g(0.41ミリモル)のdppf(dppf=ビス[ジフェニルホスフィノ]フェロセン)、及び0.170g(0.19ミリモル)のPd2(dba)3)(dba=ジベンジリデンアセトン)を、撹拌子を含有するフラスコ中で混合した。脱気した無水溶媒(10mLのDMFと3.3mLのベンゾニトリル)をN2下に加え、このフラスコを90℃の油浴中に6時間置いた。6時間後、溶媒を真空で除去してから、100mLの水を加え、残渣を3時間摩砕した。濾過後、固形物を減圧で乾燥させて、約7gの生成混合物を得て、これをさらに精製せずに還元に使用した。出発材料とジシアノイソニコチン酸エチルをともに検出した。
この生成混合物(7g)を、Fisher−Porterボトルにおいて、120mLのEtOHと30mLのEt2O−HCl(2M溶液)中の1.8gの10% Pd/C(アルドリッチ)とともに水素気体(2〜3psi)下に置き、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去した後で、オイルをエーテルで摩砕して褐色がかった固形物を得て、濾過の後で、これを10mLのCH3CNで摩砕して、4.2g(収率47%)の表題化合物をHCl塩として得た。1H NMR (CD30D):δ 1.41 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.38 (s, 2H), 4.46 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.80 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).C9H12Cl2N2O2 +のESI質量スペクトル:215(M+1)。
工程3:
5−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)イソニコチン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
5−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)イソニコチン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
10mLのアセトニトリル中の工程2からの生成物(1.77g,7ミリモル)、2−ブロモエチルエーテル(2.18g,9.5ミリモル),及びエチルジイソプロピルアミン(2.5g,19ミリモル)を、磁気撹拌子を含有するフラスコに入れた。この反応混合物を室温で8日間撹拌した。揮発物質を減圧で除去し、所望の生成物(固形物、1.3g,収率65%)を分取用HPLCでTFA塩として単離した。1H NMR (CD30D):δ 1.42 (t, 3H, J = 7 Hz), 3.41 (s, ブロード, 4H), 4.46 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.58 (s, 2H),4.88 (s, ブロード, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).C13H18ClN2O3 +のESI質量スペクトル:285(M+1)。
工程4:
5−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)イソニコチン酸・塩酸塩
5−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)イソニコチン酸・塩酸塩
工程3の化合物(2.69g,10.3ミリモル)を3N HCl(15mL)中の懸濁液として還流で3時間加熱した。揮発物質を減圧で除去して、1.88g(収率95%)の表題化合物を得た。1H NMR (CD30D):δ 3.30 (s, ブロード, 2H), 3.41 (s, ブロード, 2H), 3.83 (s, ブロード, 2H), 4.05 (s, ブロード, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).C11H14ClN2O3 +のESI質量スペクトル:257(M+1)。
工程5:
8−({[3−クロロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({[3−クロロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、DMFをDMSO(4mL)に置き換えること以外は実施例255に使用するのと同じ手順によって、0.94g(3.2ミリモル)の5−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)イソニコチン酸・塩酸塩(工程4)と実施例244(8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の化合物(0.69g,2.1ミリモル)より合成した。表題化合物(0.31g,26%)は、茶褐色の固形物である。融点:310〜315℃(分解).1H NMR (CD30D):δ 2.78-2.82 (m, 4H), 2.92-3.12 (m, 4H), 3.76-3.80 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 7.21-7.42 (m, 5H), 7.50-7.63 (m, 3H), 8.63 (s, 1H).C29H27ClFN6O3 +のESI質量スペクトル:561(M+1)。
実施例459
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[3−クロロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[3−クロロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、DMFをDMSO(5mL)に置き換えること以外は実施例255に使用するのと同じ手順によって、1.0g(3.4ミリモル)の5−クロロ−2−(モルホリン−4−イルメチル)イソニコチン酸・塩酸塩(実施例458の工程4)と実施例161,工程3の生成物(0.78g,2.2ミリモル)より合成した。表題化合物は、はじめは、分取用HPLCによりTFA塩として単離した。2N HCl(2x20mL)での摩砕の後で、これを濾過し、減圧で乾燥させて、生成物(0.35g,収率22%)をビス(塩酸塩)四水和物として得た。融点:231〜235℃(分解).1H NMR (CD30D):δ 2.50-2.54 (m, 4H), 2.92-3.12 (m, 4H), 3.76-3.80 (m, 6H), 6.09 (s, 2H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).C30H28ClN6O5 +のESI質量スペクトル:587(M+1)。
実施例460及び461は、実施例461の合成について例示する、以下の合成手順によって合成した。
スキームXXXI
スキームXXXI
実施例460
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[5−クロロ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソニコチノイル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
2,5−ジクロロイソニコチン酸メチル
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[5−クロロ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソニコチノイル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
2,5−ジクロロイソニコチン酸メチル
170mLのMeOH中の2,5−ジクロロイソニコチン酸(7.3g,38ミリモル)の懸濁液へ塩化チオニル(9.13g,5.6mL,76ミリモル)を0℃で加えた。この反応混合物を一晩還流させた。揮発物質を蒸発させ、生じた残渣をNa2CO3の飽和水溶液で塩基性(pH=9)にし、CH2Cl2で抽出した。この有機抽出物をMgSO4で乾燥させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:4/1)による精製によって、表題化合物(収率89%)を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 3.98 (s, 3H), 7.7 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 13C NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 53.4, 125.2, 129.2, 139.3, 150.1, 151.1, 163.4.質量スペクトル:M+1=207。
工程2:
2−ビニル−5−クロロイソニコチン酸メチル
2−ビニル−5−クロロイソニコチン酸メチル
100mL THF中の2,5−ジクロロイソニコチン酸メチル(工程1)(8.39g,40.7ミリモル)及びトリブチル(ビニル)スズ(15.4g,14.24mL,48.5ミリモル)の脱気した混合物へPd(PPh3)4(263mg,0.6%)を加えた。この反応混合物を60℃で4日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣をCH2Cl2とKFの飽和水溶液の間に分画した。CH2Cl2抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:20/1〜10/1)による精製によって、表題化合物(収率74%)を無色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 3.96 (s, 3H), 5.55 (d, 1H,Jcis = 10.8 Hz), 6.24 (d, 1H, Jtrans= 17.5 Hz), 6.78 (dd,1H, Jtrans = 17.5 Hz, Jcis = 10.8 Hz), 7.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 13C NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 53.2, 120.2, 121.9, 128.6, 135.3, 137.2, 151.1, 154.7, 164.8.1H−13C及び1H−15N相関分光法(ghmbc)によりこの構造を確定した。
工程3:
2−(モルホリン−4−イルエチル)−5−クロロイソニコチン酸・塩酸塩
2−(モルホリン−4−イルエチル)−5−クロロイソニコチン酸・塩酸塩
7mL EtOH中の工程2からの材料(1.5g,7.5ミリモル)、モルホリン(0.97g,0.97mL,11ミリモル)、及び酢酸(0.66g,0.63mL,11ミリモル)の混合物を2日間還流させた。この反応混合物を真空で濃縮して、生じた残渣をNa2CO3の飽和水溶液でpH=8〜9へ塩基性にして、CH2Cl2で抽出した。この有機抽出物をMgSO4で乾燥させた。5−クロロ−2−(モルホリノエチル)−イソニコチン酸メチル及びエチルのエステルの混合物からなるこの粗生成物を、20mLのEtOHにおいて室温で2時間NaOH(1モル/L,7.5mL,7.5ミリモル)とともに撹拌した。揮発物質を除去し、塩基性の水性残渣をCH2Cl2で1回洗浄した。水相をHClの(1N)水溶液でpH=3へ酸性化し、CH2Cl2で洗浄した後に真空で濃縮して白い固形物を得て、これをMeOHで洗浄して、表題生成物(収率49%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.47-2.48 (m, 2H), 2.82-2.87 (m, 4H), 2.96-3.015 (m, 2H), 3.6-3.3-63 (m, 2H + H20), 7.49 (s, 1H), 8.53 (s, 1H),13C NMR (300 MHz, D20):δ 30.3, 52.0, 56.1, 63.9, 121.4, 125.6, 147.9, 149.0, 154.9, 172.6.質量スペクトル:M+1=271。
工程4:
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[5−クロロ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソニコチノイル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[5−クロロ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソニコチノイル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程4の生成物は、6mLのDMF中の8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(0.3g,0.86ミリモル)、2−(モルホリン−4−イルエチル)−5−クロロイソニコチン酸・塩酸塩(工程2)(0.399g,0.86ミリモル)、HATU(0.48g,1.28ミリモル)、及びEt3N(0.511g,0.70mL,5.05ミリモル)より出発して、実施例211と同じ手順によって合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:11/1)による精製によって、表題化合物(収率41%)を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.38 (s (ブロード), 4H), 2.62 (t, 2H, J = 7.12 Hz), 2.87-2.92 (m, 4H + 2H), 3.52 (t, 4H, J = 3.23), 6.07 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.88 Hz), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 1.88 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.88 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.49 (s, lH), 8.58 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=262。
実施例461
8−{[5−クロロ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、10mLのDMF中の8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(0.489g,1.52ミリモル)、2−(モルホリン−4−イルエチル)−5−クロロイソニコチン酸・塩酸塩(実施例460の工程3)(0.7g,2.27ミリモル)、HATU(0.852g,2.24ミリモル)、及びEt3N(0.885g,1.22mL,8.75ミリモル)より出発して、実施例211と同じ手順によって合成した。分取用逆相HPLCによる精製によって、表題化合物(収率25%)を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.35 (s (ブロード), 4H), 2.58 (t, 2H, J = 7.58 Hz), 2.84-2.90 (m, 4H + 2H), 3.54 (t, 4H, J = 4.36 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.53-7.56 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=576。
実施例462は、2−ビニル−5−クロロピリジンメチルへ加えるアミンが異なるだけで、実施例460及び461に似た合成法を使用して製造した。
スキームXXXII
スキームXXXII
実施例462
8−({5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチン酸メチル
8−({5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチン酸メチル
3mL MeOH中の2−ビニル−5−クロロイソニコチン酸メチル(実施例460の工程2)(2.48g,12.5ミリモル)、メチルアミン(MeOH中2M溶液)(11.5mL,23ミリモル)、及び酢酸(1.38g,1.32mL,23ミリモル)の混合物を密封管において78℃で3日間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、生じた残渣をNa2CO3の飽和水溶液でpH=8〜9へ塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。この有機抽出物をMgSO4で乾燥させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2)による精製によって、表題化合物を収率37%で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 2.29 (s, 6H), 2.71 (t, 2H, J = 7.36 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 7.36 Hz), 3.9 (s, 3H), 7.5 (s,1H), 8.56 (s, 1H), 13C NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 35.5, 45.4, 53.1, 59.0, 123.8, 127.8, 137.1, 150.8, 159.3, 164.9.質量スペクトル:M+1=243。
工程2:
5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチン酸・塩酸塩
5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチン酸・塩酸塩
5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチン酸メチル(工程1)(1.41g,5.8ミリモル)の15mL MeOH溶液へNaOHの水溶液(1モル/L)(5.8mL,5.8ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。塩基性の水性残渣をCH2Cl2で1回洗浄した。水相をHClの(1N)水溶液でpH=3へ酸性化してCH2Cl2で洗浄した後に、真空で濃縮して白い固形物を得て、これをMeOHで洗浄して、表題生成物(収率40%)を得た。1H NMR (300 MHz, D20):δ 2.76 (s, 6H), 3.12 (t, 2H, J = 7.24 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 7.24 Hz), 7.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=229。
工程3:
8−({5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、DMF(8mL)中の8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(0.3g,0.86ミリモル)(0.478g,1.48ミリモル)、2−(モルホリン−4−イルエチル)−5−クロロイソニコチン酸・塩酸塩(実施例460の工程3)(0.59g,2.22ミリモル)、HATU(0.833g,2.19ミリモル)及びEt3N(0.871g,1.2mL,8.6ミリモル)より出発して、実施例211と同じ手順によって合成した。分取用逆相HPLCによる精製によって、表題化合物(収率33%)を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) :δ 2.10 (s, 6H), 2.54 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.81-2.90 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 6H), 7.52-7.56 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=534。
実施例463
8−{[(5−クロロ−2,4’−ビピリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
5−クロロ−2,4’−ビピリジン−4−カルボン酸メチル
8−{[(5−クロロ−2,4’−ビピリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
5−クロロ−2,4’−ビピリジン−4−カルボン酸メチル
工程1の生成物は、20mLのジオキサン中の2,5−ジクロロイソニコチン酸メチル(実施例460の工程1)(1.4g,6.8ミリモル)、4−トリブチルスタンニルピリジン(2.5g,6.8ミリモル)、及びPd(PPh3)4(45mg)より出発して、2−ビニル−5−クロロイソニコチン酸メチル(実施例461の工程2)と同じ手順によって合成した。この反応混合物を7日間還流させた。シリがゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:18/1)による精製によって、表題化合物(収率44%)を無色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 4.02 (s, 3H), 7.89-7.91 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.76 (d, ブロード, 2H, J = 6.0 Hz), 8.81 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=249。
工程2:
5−クロロ−2,4’−ビピリジン−4−カルボン酸・塩酸塩
5−クロロ−2,4’−ビピリジン−4−カルボン酸・塩酸塩
工程2の化合物は、5mL MeOH中の工程1の生成物(0.755g,3ミリモル)とNaOH(1モル/L)(4.5mL,4.5ミリモル)より出発して、5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチン酸・塩酸塩(実施例462の工程2)と同じ手順によって合成した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後に、HCl(1N)水溶液でpH=2へ酸性化した。この酸性混合物をCH2Cl2で1回洗浄した。白い針状物がこの酸性の水層より結晶した。この針状物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を収率36%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 8.1 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, 1.6 Hz), 8.4 (s, 1H), 8.72 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, 1.6 Hz), 8.9 (s,1H).質量スペクトル:M+1(−HCl)=235。
工程3:
8−{[(5−クロロ−2,4’−ビピリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(5−クロロ−2,4’−ビピリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、DMF(6mL)中の8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(0.3g,0.86ミリモル)(0.227g,0.7ミリモル)、工程2の生成物(0.287g,1.0ミリモル)、HATU(0.395g,1ミリモル)、及びEt3N(0.413g,1.2mL,4ミリモル)より出発して、実施例211と同じ手順によって合成した。CH3CNからの結晶化によって、表題化合物(収率45%)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.9-2.95 (m, 4H), 7.26 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.57-7.6 (m, 2H), 8.07 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, 1.5 Hz), 8.3 (s, 1H), 8.7 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, 1.5 Hz), 8.86 (s, 1H), 10.5 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=539。
実施例464は、以下の合成法によって合成した。第一の2つの二環式化合物は、純粋に単離されなかったが、工程3に記載のような連続反応に処して、8−{[(5−クロロ−1’−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミドを得た。
工程1:
1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート
1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート
1−メチル−4−ピペリドン(5g,5.43mL,44.2ミリモル)の80mL THF溶液へLiHMDS(1M,THF)(48.6mL,48.6ミリモル)を−75℃で加えた。この混合物をこの温度で2時間撹拌し、−50℃へ温めた。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(17.36g,48.6ミリモル)の55mL THF溶液をこの反応混合物へ加えてから、これを室温へ3時間にわたり温めた。揮発物質を真空で除去した。生じた残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:7/3)による精製によって、表題化合物を収率73%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 2.36 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 2H), 2.65 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.05-3.07 (m, 2H), 5.68-5.70 (m, 1H)。
工程2:
1−メチル−4−(トリメチルスタンニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
1−メチル−4−(トリメチルスタンニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
60mLジオキサン中の1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(工程1)(3.28g,13.3ミリモル)、ヘキサメチル二スズ(4.60g,14ミリモル)、LiCl(1.73g,40ミリモル)、及び、いくつかの結晶の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールの脱気した混合物へPd(PPh3)4(0.31g,0.26ミリモル)を加えた。この反応混合物を98℃で4時間加熱した。冷却後、この反応混合物をKFの水溶液へ注ぎ、Et2Oで抽出した。この有機抽出物をH2Oで1回、塩水で1回洗浄した後に、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後に得られる残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:10/1)により精製して、表題化合物を収率41%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 0.0 (t, 9H, Jsn-H = 26.4 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.39 (t, 2H,J = 5.6 Hz), 2.82-2.85 (m, 2H), 5.70-5.72 (m, 1H)。
工程3:
8−{[(5−クロロ−1’−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[(5−クロロ−1’−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
10mLのジオキサン中の工程2の生成物(1.82g,7ミリモル)と2,5−ジクロロイソニコチン酸メチル(実施例460の工程1)(0.96g,4.66ミリモル)の脱気した混合物へPd(PPh3)4(30mg,0.025ミリモル)を加えた。この反応混合物を98℃に一晩保った。冷却後、この反応混合物をKFの水溶液へ注ぎ、EtOAcで抽出した。この有機抽出物をH2Oで1回、塩水で1回洗浄した後で、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後に得られる残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:15/1)により精製して、0.606gの5−クロロ−1’−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−4−カルボン酸メチルと工程2の生成物の2/1混合物を得て、これを5mLのMeOHに溶かし、NaOHの水溶液(1M)(2.5mL,2.5ミリモル)と室温で1.5時間反応させた。この反応混合物をHClの(1N)水溶液でpH=2へ酸性化し、濃縮して、白い固形の残渣を得た。この残渣を、Et3N(0.94g,1.3mL,9.3ミリモル)及びHATU(0.906g,2.38ミリモル)の存在下に10mL DMF中の8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(0.52g,1.6ミリモル)と反応させた。1.5時間撹拌した後で、この混合物を濃縮し、水を添加するとすぐに白い固形物が沈殿した。この固形物を濾過し、THFに溶かし、MgSO4で乾燥させた。分取用HPLCにより、表題化合物を収率36%で得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.25 (s, 3H), 2.51-2.53 (m, 4H), 2.86-2.91(m, 4H), 3.04 (s, ブロード, 2H), 6.73 (s, ブロード, 1H), 7.19 (t, 1H,J = 2.5 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.29-7.38(m, 4H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 8.59 (s,1H), 10.4 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=558。
実施例465
1−(4−フルオロフェニル)−8−[(2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド 工程1:
8−[(2−クロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(4−フルオロフェニル)−8−[(2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド 工程1:
8−[(2−クロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例244(8−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の生成物(8.46ミリモル)、2−クロロイソニコチン酸(12.70ミリモル)、HATU(12.63ミリモル)、及び4.2mLのトリエチルアミンを42mLのDMFに溶かした。この混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、溶媒を一部ストリッピングし、残渣を水に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。固形物を水に摩砕し、アセトニトリルに溶かし、活性炭で脱色し、MgSO4で乾燥させ、アセトニトリルより再結晶させた。融点:258〜262℃.質量スペクトル:M+1=462.1H NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz): 2.83-2.95 (m, 4H); 7.26 (s, 1H) ; 7.30-7.42 (m, 5H) ; 7.50-7.58 (m, 3H); 7.65-7.68 (m, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 8.53 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 10.36 (s, 1H)。
工程2:
1−(4−フルオロフェニル)−8−[(2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(4−フルオロフェニル)−8−[(2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1の生成物(2.17ミリモル)とモルホリン(32.7ミリモル)を10mLのN,N−ジメチルアセトアミドに溶かした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において80℃で160時間、次いで100℃で172時間撹拌した。この混合物から溶媒を一部ストリッピングしてから水へ加えると沈殿が生じ、濾過し、水で洗浄した。固形物をアセトニトリルより再結晶させ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びエタノールで摩砕した。生成物をテトラヒドロフランに溶かし、MgSO4で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。最後に、生成物をエタノールに溶かし、続けてストリッピングして、捕捉された溶媒を除去した。融点:269〜275℃(分解).質量スペクトル:M+1=513.1H NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz) : 2.56-2.59 (m, 4H); 3.44 (t, 4H, J = 4.8 Hz); 3.66 (t, 4H, J = 4.8 Hz); 6.88-6.92 (m, 1H); 7.02 (s, 1H); 7.24-7.43 (m, 6H); 7.50-7.58 (m, 3H); 8.19 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 10.12 (s,1H)。
実施例466
8−{[5−クロロ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、5mL EtOH中の8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(実施例248)(1g,2ミリモル)とホモピペラジン(4g,40ミリモル)より出発して、実施例214と同じ手順によって合成した。この反応は、100℃で24時間行った。粗製の反応混合物に生じた白い沈殿を濾過し、EtOHで洗浄して、表題生成物(収率82%)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 1.68-1.72 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 5.84 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 5 Hz), 2.91-2.93 (m, 4H), 3.59 (t, 2H, J = 5 Hz), 3.64 (t, 2H, J = 5.84 Hz), 6.62 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.28-7.4 (m, 4H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7.55-7.60 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=561。
実施例467
8−({5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(実施例248)(0.8g,1.6ミリモル)と1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(4.19g,3.94mL,32ミリモル)より出発して、実施例214と同じ手順によって合成した。この反応は、100℃で24時間行った。粗製の反応混合物に生じた白い沈殿を濾過し、EtOHで洗浄して、最後にCHCl3で摩砕して、表題生成物(収率66%)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.38 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.44 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.87-2.93 (m, 4H), 3.45-3.52 (m, 4H + 2H), 4.39 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.87 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.4 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7.54-7.58 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=591。
実施例468
8−({5−クロロ−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({5−クロロ−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例248の表題化合物(8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)(1.61ミリモル)と1−(2−メトキシエチル)−ピペラジン(16.25ミリモル)を4.0mLのDMAと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において100℃で25時間撹拌した。この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この生成物をテトラヒドロフランに溶かし、MgSO4で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。この生成物をエタノールにほとんど溶かし、アセトニトリルを加え、固形物を溶媒ミックスで摩砕し、溶媒を一部ストリッピングし、スラリーを濾過することによって、精製した。元素分析:61.65% C,5.22% H,16.04% N(理論的には:61.64% C,5.17% H,16.23% N).融点:238〜240℃.質量スペクトル:M+1=604。
実施例469
8−[(5−クロロ−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}イソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−[(5−クロロ−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}イソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(実施例248)(1g,2ミリモル)とN,N−ジメチルエチレンジアミン(3.55g,4.42mL,40ミリモル)より出発して、実施例214と同じ手順によって合成した。この反応は、100℃で24時間行った。粗製の反応混合物に生じた白い沈殿を濾過し、EtOHで洗浄して、最後に逆相の分取用HPLCにより精製して、表題生成物(収率14%)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.13 (s, 6H), 2.34 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.87-2.92 (m, 4H), 3.29-3.30 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.2 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (s,1H), 7.29-7.40 (m, 4H), 7.53-7.58 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 10.3 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=549。
実施例470
8−({5−クロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({5−クロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例248の表題化合物(8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)(2.62ミリモル)と(R)−2−メチルピペラジン(25.6ミリモル)を6.5mLのDMAと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において100℃で15.5時間撹拌した。次いで、この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、MgSO4で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。融点:275〜278℃(分解).質量スペクトル:M+1=560。
実施例471
8−({5−クロロ−2−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({5−クロロ−2−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例248の表題化合物(8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)(2.63ミリモル)と(S)−2−メチルピペラジン(25.1ミリモル)を6.5mLのN,N−ジメチルアセトアミドと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において100℃で15.5時間撹拌した。次いで、この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、MgSO4で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。融点:275〜278℃(分解).質量スペクトル:M+1=560。
実施例472
8−({5−クロロ−2−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({5−クロロ−2−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例248の表題化合物(8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)(2.62ミリモル)とcis−2,6−ジメチルピペラジン(26.2ミリモル)を6.5mLのDMAと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において100℃で24時間撹拌した。次いで、この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、MgSO4で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。融点:250℃(分解).質量スペクトル:M+1=574。
実施例473、474、475は、473に例示する以下の合成法によって合成した。 スキームXXXIII
実施例473
8−({5−クロロ−2−[(3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
8−({5−クロロ−2−[(3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
100mL CHCl3中の2,6−ジメチルピペラジン(6.25g,54.7ミリモル)及びEt3N(5.53g,7.6mL,54.7ミリモル)の混合物へクロロギ酸ベンジル(9.7g,8.12mL,54.1ミリモル)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。水を加え、有機相を分離させ、MgSO4で乾燥させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:12/1)による精製によって、表題化合物を収率60%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 1.04 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1.46 (s, ブロード, 1H), 2.38 (m, ブロード, 2H), 2.78 (s, ブロード, 2H), 3.99-4.03 (m, ブロード, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.34-7.36 (m, 5H), 13C NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 19.5, 50.9, 67.3, 128.1, 128.2, 128.7, 137.0, 155.3。
工程2:
(3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
(3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
35mL ジクロロエタン中の工程1の生成物(2.34g,10ミリモル)とホルムアルデヒド(0.86g,0.79mL,10ミリモル)の混合物へNaBH(OAc)3(2.96g,14ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間40分の間撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液を加えることによって不活性化した。この生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させた。揮発物質の蒸発により、表題化合物を収率76%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 1.09 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 2.16-2.17 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.65 (m, ブロード, 2H), 3.95 (m, ブロード, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.33-7.36 (m, 5H).質量スペクトル:M+1=263。
工程3:
(2R,6S)−1,2,6−トリメチルピペラジン
(2R,6S)−1,2,6−トリメチルピペラジン
20mL MeOH中の工程2の生成物(2.75g,10ミリモル)とPd/C(5%,1.1g)をH2(15psi)下に室温で2時間反応させた。この混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を収率80%で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.0 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 1.78 (m, ブロード, 1H), 2.0-2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.5 (t, 2H, J = 10.7), 2.82 (dd, 2H, J = 12.5 Hz, 1.8 Hz).質量スペクトル:M+1=129。
工程4:
8−({5−クロロ−2−[(3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({5−クロロ−2−[(3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、5mLのEtOH中の8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)(0.49g,1.0ミリモル)及び(2R,6S)−1,2,6−トリメチルピペラジン(工程3)(1.03g,8.0ミリモル)より出発して、実施例214と同じ手順によって合成した。この反応は、100℃で5日間行った。粗製の反応混合物に生じたオフホワイトの沈殿を濾過し、EtOHで洗浄して、表題化合物を収率77%で得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 1.01 (d, 6H, J = 12.3 Hz), 2.05 (m, ブロード, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.47-2.53 (2H, m, DMSO と重複), 2.88-2.93 (m, 4H), 4.11 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.3-7.38 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).HRMS C31H32ClFN7O2の計算値:588.2285,実測値:588.2212。
実施例474
8−({5−クロロ−2−[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
(3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
8−({5−クロロ−2−[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
(3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
工程1の生成物は、100mLのCHCl3中の2−(R)−メチルピペラジン(6g,59.9ミリモル)、トリエチルアミン(6.04g,8.32mL,59.7ミリモル)、及びクロロギ酸ベンジル(10.62g,59.2ミリモル)より出発して、実施例473の工程1の化合物と同じ手順によって合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:12/1)による精製によって、表題化合物を収率30%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 1.05 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.59 (s, 1H), 2.47 (s, ブロード, 1H), 2.71-2.9 (m, 4H), 4.02 (s, ブロード, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 5H).
工程2:
(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
工程2:
(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
工程2の表題化合物は、60mLのジクロロエタン中の工程1の化合物(3.77g,16ミリモル)、ホルムアルデヒド(1.46g,1.34mL,16ミリモル)、及びNaHB(OAc)3(4.98g,23ミリモル)より出発して、実施例473の工程2の化合物と同じ手順によって合成して、表題化合物を収率95%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 1.05 (d, 3H, J = 6.24 Hz), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.72-2.76 (m, 2H), 3.08 (t, 1H, J= 1.2 Hz), 3.95-3.99 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.32-7.36 (m, 5H).
工程3:
(2R)−1,2−ジメチルピペラジン
工程3:
(2R)−1,2−ジメチルピペラジン
工程3の表題化合物は、H2(15psi)下に30mLのMeOH中の工程2の化合物(3.78g,15.2ミリモル)、Pd/C(5%,1.6g)より出発して、実施例473の工程3と同じ手順によって合成した。この反応混合物を4時間撹拌して、表題化合物を収率53%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 1.03 (d, 3H, J = 6.24 Hz), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.34 (s, ブロード, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.73-2.92 (m, 4H).質量スペクトル:M+1=115.HRMS C6H15N2の計算値:115.1230,実測値:115.1199。
工程4:
8−({5−クロロ−2−[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({5−クロロ−2−[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、5mLのEtOH中の8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(実施例248)(0.434g,0.87ミリモル)及び(2R)−1,2−ジメチルピペラジン(工程3)(0.9g,7.8ミリモル)より出発して、実施例214と同じ手順によって合成した。この反応は、100℃で4日間行った。粗製の反応混合物に生じたオフホワイトの沈殿を濾過し、EtOHで洗浄して、表題化合物を収率55%で得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 1.0 (d, 3H, J = 6.17 Hz), 1.96-2.0 (m,1H), 2.05-2.06 (m,1H), 2.15 (s, 3H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.74 (d, ブロード, 1H, J = 11.5 Hz), 2.85-2.93 (m, 4H), 4.01-4.09 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.27 (s,1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 7.53-7.58 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).HRMS C30H30ClFN7O2の計算値:574.2128,実測値:574.2094。
実施例475
8−({5−クロロ−2−[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
(3S)−3−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
8−({5−クロロ−2−[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
(3S)−3−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
工程1の化合物は、100mL CHCl3中の2−(S)−メチルピペラジン(6g,59.9ミリモル)、トリエチルアミン(6.04g,8.32mL,59.7ミリモル)、及びクロロギ酸ベンジル(10.62g,59.2ミリモル)より出発して、実施例473の工程1と同じ手順によって合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:12/1)による精製によって、表題化合物を収率22%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 1.05 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.89 (s, 1H), 2.48 (s, ブロード, 1H), 2.7-2.97 (m, 4H), 4.02 (s, ブロード, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.32-7.35 (m, 5H)。
工程2:
(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
工程2の化合物は、50mL ジクロロエタン中の工程1の化合物(3.1g,13ミリモル)、ホルムアルデヒド(1.2g,1.1mL,13ミリモル)、及びNaHB(OAc)3(4.09g,19ミリモル)より出発して、実施例473の工程2と同じ手順によって合成して、表題化合物を収率96%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 1.05 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.02-2.05 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.08 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 3.95-3.99 (m,2H), 5.12 (s, 2H), 7.32-7.36 (m, 5H)。
工程3:
(2S)−2−メチルピペラジン
(2S)−2−メチルピペラジン
(2S)−2−メチルピペラジンは、H2(15psi)下に25mLのMeOH中の工程2からの材料(3.1g,12.4ミリモル)、Pd/C(5%,1.37g)より出発して、実施例473の工程3と同じ手順によって合成した。この反応混合物を4時間撹拌して、表題化合物を収率55%で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ 1.03 (d, 3H, J = 6.24 Hz), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.42 (s, ブロード, 1H), 2.45-2.52 (m,1H), 2.73-2.92 (m, 4H).質量スペクトル:M+1=115。
工程4:
8−({5−クロロ−2−[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({5−クロロ−2−[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、3mLのEtOH中の8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(実施例248)(0.380g,0.76ミリモル)及び(2S)−2−メチルピペラジン(工程3)(0.79g,6.8ミリモル)より出発して、実施例214と同じ手順によって合成した。この反応は、100℃で3日間行った。粗製の反応混合物に生じたオフホワイトの沈殿を濾過し、EtOHで洗浄して、表題化合物を収率55%で得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 1.0 (d, 3H, J= 6.17 Hz), 1.96-1.98 (m, 1H), 2.02-2.09(m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.74 (d, ブロード, 1H, J = 11.7 Hz), 2.85-2.93 (m, 4H), 4.02-4.09 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).HRMS C30H30ClFN7O2の計算値:574.2128,実測値574.2098。
実施例476
8−{[5−クロロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例248(8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の表題化合物(1.81ミリモル)と1−エチルピペラジン(18.1ミリモル)を4.5mLのDMAと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において100℃で21時間撹拌した。この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。融点:251〜254℃.質量スペクトル:M+1=574。
実施例477
8−{[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
実施例248(8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)の表題化合物(1.81ミリモル)と(1−イソプロピル)ピペラジン(18.1ミリモル)を4.5mLのDMAと一緒にした。この反応混合物を窒素下に置き、油浴において100℃で21時間撹拌した。この混合物を水へ加えると沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。この固形物をアセトニトリルに溶かし、MgSO4で乾燥させ、溶媒をストリッピングした。次いで、生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。融点:220〜226℃.質量スペクトル:M+1=588。
実施例478
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1の化合物は、DMF(25mL)中の8−アミノ−1−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(1.56g,5.1ミリモル)、2,5−ジクロロイソニコチン酸(1.47g,7.6ミリモル)、HATU(2.91g,7.3ミリモル)、及びEt3N(2.85g,2.07mL,28ミリモル)より出発して、実施例211と同じ手順によって合成した。この粗製の反応混合物を濃縮し、水の添加で生成物を沈殿させて、濾過した。250mLの温CH3CNにおける摩砕によって、表題化合物(収率40%)を黄色い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.92 (s, 4H), 7.33-7.4 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H, J = 8.15 Hz, 2 Hz), 7.62-7.64 (m, 3H), 7.8 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.74 (dd, 2H, J = 4.6 Hz, 1.5 Hz), 10.61 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=480。
工程2:
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、1.5mL EtOH中の工程1の化合物(0.8g,1.66ミリモル)とN−メチルピペラジン(3g,3.34mL,30ミリモル)より出発して、実施例214と同じ手順によって合成した。この反応は、100℃で2日間行った。粗製の反応混合物に生じた白い沈殿を濾過し、EtOHで洗浄して、表題化合物を収率73%で得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.16 (s, 3H), 2.32 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.9 (s, 4H), 3.47 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 6.89 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2 Hz), 7.60-7.61 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.72 (dd, 2H, J = 4.5 Hz, 1.6 Hz), 10.4 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=544。
実施例479
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
5−クロロ−2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジンカルボン酸
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
5−クロロ−2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジンカルボン酸
5−クロロ−2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジンカルボン酸は、Liang Yong-min, Luo Sheng-jun, Zhang Zhao-xin and Ma Yong-xiang, Synthetic Commun., 32 (1), 153-157, 2002 の方法によって製造した。
工程2:
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[5−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[5−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程2の表題化合物は、DMF(8mL)中の5−クロロ−2−(メチルスルホニル)−4−ピリミジンカルボン酸(工程1)(0.987g,4.17ミリモル)、実施例161,工程3(8−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド)(0.968g,2.78ミリモル)、HATU(1.58g,4.15ミリモル)、及びEt3N(1.54g,1.12mL,15ミリモル)より出発して、実施例211と同じ手順によって合成した。CH2Cl2での摩砕により、表題化合物を収率38%で得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.86-2.91 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.1 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=567。
工程3:
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、3mL EtOH中の工程2の化合物(0.625g,1.1ミリモル)とN−メチルピペラジン(1.98g,2.2mL,20ミリモル)より出発して、実施例214と同じ手順によって合成した。この反応は、95℃で2.5時間行った。揮発物質を除去し、残渣をH2OとCH2Cl2の間に分画した。有機物をMgSO4で乾燥させた。逆相の分取用HPLCによる精製によって、表題生成物を収率16%で得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.18 (s, 3H), 2.33 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.86-2.92 (m, 4H), 3.67 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz), 7 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.1 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=567。
実施例480
8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1:
8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
工程1の化合物は、DMF(8mL)中の実施例479の工程1の化合物(2.7g,11.4ミリモル)、8−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド(2.45g,7.6ミリモル)、HATU(4.32g,11.3ミリモル)、及びEt3N(2.17g,3mL,21ミリモル)より出発して、実施例211と同じ手順によって合成した。分取用の逆相HPLCによる精製によって、表題化合物を収率62%で得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.88-2.92 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 7.22 (s, ブロード, 1H), 7.25 (s, ブロード, 1H), 7.34-7.37 (m, 4H), 7.52-7.58 (m, 3H), 9.34 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=541。
工程2:
8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド
表題化合物は、3mL EtOH中の工程1からの材料(0.9g,1.66ミリモル)とN−メチルピペラジン(1.66g,1.84mL,16.5ミリモル)より出発して、実施例214と同じ手順によって合成した。この反応は、45℃で7時間行った。粗製の反応混合物に生じた黄色い沈殿を濾過し、逆相の分取用HPLCにより精製して、表題生成物を収率15%で得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :δ 2.18 (s, 3H), 2.32 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.88-2.93 (m, 4H), 3.68 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 7.53-7.59 (m, 3H), 8.49 (s, 1H), 10.412 (s, 1H).質量スペクトル:M+1=562。
実施例452〜480の化合物のIKK2樹脂アッセイにおける生物活性を表24に示す。
表24
表24
生物学的評価
材料
SAM2TM96ビオチン捕捉プレートは、プロメガ製であった。抗FLAGアフィニティー樹脂、FLAG−ペプチド、NP−40(Nonidet P−40)、BSA、ATP、ADP、AMP、LPS(E.coli血清型 0111:B4)、及びジチオスレイトールは、シグマケミカルズより入手した。NEMO(IKKγ)(FL−419)、IKK1(H−744)、IKK2(H−470)及びIκBα(C−21)に特異的な抗体をサンタクルス・バイオテクノロジーより購入した。Ni−NTA樹脂は、キアジェン(Qiagen)より購入した。ペプチドは、アメリカン・ペプチド・カンパニーより購入した。プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤は、ベーリンガー・マンハイム製であった。Sephacryl S−300カラムは、ファルマシアLKBバイオテクノロジー製であった。分子量カットオフが10kDのCentriprep−10濃縮器と分子量カットオフが30kDの膜は、アミコンより入手した。[γ−33P]ATP(2500Ci/ミリモル)と[γ−32P]ATP(6000Ci/ミリモル)は、アマシャムより購入した。使用する他の試薬は、市販されている最高級品質のものであった。
材料
SAM2TM96ビオチン捕捉プレートは、プロメガ製であった。抗FLAGアフィニティー樹脂、FLAG−ペプチド、NP−40(Nonidet P−40)、BSA、ATP、ADP、AMP、LPS(E.coli血清型 0111:B4)、及びジチオスレイトールは、シグマケミカルズより入手した。NEMO(IKKγ)(FL−419)、IKK1(H−744)、IKK2(H−470)及びIκBα(C−21)に特異的な抗体をサンタクルス・バイオテクノロジーより購入した。Ni−NTA樹脂は、キアジェン(Qiagen)より購入した。ペプチドは、アメリカン・ペプチド・カンパニーより購入した。プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤は、ベーリンガー・マンハイム製であった。Sephacryl S−300カラムは、ファルマシアLKBバイオテクノロジー製であった。分子量カットオフが10kDのCentriprep−10濃縮器と分子量カットオフが30kDの膜は、アミコンより入手した。[γ−33P]ATP(2500Ci/ミリモル)と[γ−32P]ATP(6000Ci/ミリモル)は、アマシャムより購入した。使用する他の試薬は、市販されている最高級品質のものであった。
クローニング及び発現
ヒトIKK1及びIKK2のcDNAを、ヒト胎盤RNA(クローンテク)より逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅した。hIKK1は、pFastBac HTa(ライフテクノロジーズ)へサブクローニングして、N末端His6−タグ付き融合タンパク質として発現させた。hIKK2 cDNAは、IKK2コード領域のC末端にFLAG−エピトープタグのペプチド配列(DYKDDDDKD)を取り込んだ逆オリゴヌクレオチドプライマーを使用して増幅した。このhIKK2:FLAG cDNAをバキュロウイルスベクターのpFastBacへサブクローニングした。QuikChangeTM突然変異誘発キット(ストラタジーン)を使用して、野生型rhIKK2に使用するのと同じベクターにおいて、rhIKK2(S177S,E177E)突然変異体を構築した。各構築体のウイルスストックを使用して、40L懸濁培地に増殖させた昆虫細胞に感染させた。この細胞を、最大の発現及びrhIKK活性が明示される時点で溶解した。細胞溶解液を−80℃で保存して、組換えタンパク質の精製を以下に記載のように行った。
ヒトIKK1及びIKK2のcDNAを、ヒト胎盤RNA(クローンテク)より逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅した。hIKK1は、pFastBac HTa(ライフテクノロジーズ)へサブクローニングして、N末端His6−タグ付き融合タンパク質として発現させた。hIKK2 cDNAは、IKK2コード領域のC末端にFLAG−エピトープタグのペプチド配列(DYKDDDDKD)を取り込んだ逆オリゴヌクレオチドプライマーを使用して増幅した。このhIKK2:FLAG cDNAをバキュロウイルスベクターのpFastBacへサブクローニングした。QuikChangeTM突然変異誘発キット(ストラタジーン)を使用して、野生型rhIKK2に使用するのと同じベクターにおいて、rhIKK2(S177S,E177E)突然変異体を構築した。各構築体のウイルスストックを使用して、40L懸濁培地に増殖させた昆虫細胞に感染させた。この細胞を、最大の発現及びrhIKK活性が明示される時点で溶解した。細胞溶解液を−80℃で保存して、組換えタンパク質の精製を以下に記載のように行った。
酵素単離
精製手順は、特に断らなければ、いずれも4℃で行った。使用した緩衝液は、緩衝液A:50mM NaCl,20mM NaF,20mM β−グリセロリン酸,500μM オルトバナジン酸ナトリウム,2.5mM メタ酸性亜硫酸塩,5mM ベンズアミジン,1mM EDTA,0.5mM EGTA,10% グリセロール,1mM DTT,1X CompleteTMプロテアーゼ阻害剤を含有する、20mM Tris−HCI(pH7.6);緩衝液B:150mM NaCl以外は緩衝液Aと同じ;及び、緩衝液C:500mM NaCl以外は緩衝液Aと同じ、である。
精製手順は、特に断らなければ、いずれも4℃で行った。使用した緩衝液は、緩衝液A:50mM NaCl,20mM NaF,20mM β−グリセロリン酸,500μM オルトバナジン酸ナトリウム,2.5mM メタ酸性亜硫酸塩,5mM ベンズアミジン,1mM EDTA,0.5mM EGTA,10% グリセロール,1mM DTT,1X CompleteTMプロテアーゼ阻害剤を含有する、20mM Tris−HCI(pH7.6);緩衝液B:150mM NaCl以外は緩衝液Aと同じ;及び、緩衝液C:500mM NaCl以外は緩衝液Aと同じ、である。
rhIKK1ホモ二量体の単離
Hisペプチドタグ付きのバキュロウイルス発現IKK1の8リットル発酵からの細胞を遠心分離し、細胞ペレット(MOI 0.1,I=72時間)を100mLの緩衝液Cに再懸濁させた。この細胞をミクロ流動化して、100,000Xgで45分間遠心分離した。上清を採取し、イミダゾールを加えて10mMの最終濃度とし、25mLのNi−NTA樹脂とともに2時間インキュベートした。この懸濁液を25mlカラムへ注ぎ、250mLの緩衝液Cに次いで、125mLの緩衝液C中50mMイミダゾールで洗浄した。緩衝液C中300mMイミダゾールを使用して、rhIKK1ホモ二量体を溶出させた。この酵素分画へBSAとNP−40を加えて0.1%の最終濃度とした。この酵素を緩衝液Bに対して透析し、等分して、−80℃に保存した。
Hisペプチドタグ付きのバキュロウイルス発現IKK1の8リットル発酵からの細胞を遠心分離し、細胞ペレット(MOI 0.1,I=72時間)を100mLの緩衝液Cに再懸濁させた。この細胞をミクロ流動化して、100,000Xgで45分間遠心分離した。上清を採取し、イミダゾールを加えて10mMの最終濃度とし、25mLのNi−NTA樹脂とともに2時間インキュベートした。この懸濁液を25mlカラムへ注ぎ、250mLの緩衝液Cに次いで、125mLの緩衝液C中50mMイミダゾールで洗浄した。緩衝液C中300mMイミダゾールを使用して、rhIKK1ホモ二量体を溶出させた。この酵素分画へBSAとNP−40を加えて0.1%の最終濃度とした。この酵素を緩衝液Bに対して透析し、等分して、−80℃に保存した。
rhIKK2ホモ二量体の単離
FLAGペプチドで標識されたバキュロウイルス発現IKK2の10リットル培養物を遠心分離し、細胞ペレット(MOI=0.1,I=72時間)を緩衝液Aに再懸濁させた。この細胞をミクロ流動化して、100,000Xgで45分間遠心分離した。緩衝液Aで平衡化したG−25カラムに上清を通過させた。タンパク質のピークを採取し、回転装置上で緩衝液Bにおいて、抗FLAGアフィニティー樹脂とともに一晩インキュベートした。この樹脂を10〜15ベッド容量の緩衝液Cでバッチ洗浄した。洗浄した樹脂をカラムへ注ぎ、FLAGペプチドを含有する5ベッド容量の緩衝液Bを使用して、rhIKK2ホモ二量体を溶出させた。溶出した酵素へ5mM DTT、0.1% NP−40、及びBSA(最終量において0.1%へ濃縮)を加えた後で、分子量カットオフが30kDaのAmicon膜を使用して濃縮した。酵素を等分して、−80℃に保存した。
FLAGペプチドで標識されたバキュロウイルス発現IKK2の10リットル培養物を遠心分離し、細胞ペレット(MOI=0.1,I=72時間)を緩衝液Aに再懸濁させた。この細胞をミクロ流動化して、100,000Xgで45分間遠心分離した。緩衝液Aで平衡化したG−25カラムに上清を通過させた。タンパク質のピークを採取し、回転装置上で緩衝液Bにおいて、抗FLAGアフィニティー樹脂とともに一晩インキュベートした。この樹脂を10〜15ベッド容量の緩衝液Cでバッチ洗浄した。洗浄した樹脂をカラムへ注ぎ、FLAGペプチドを含有する5ベッド容量の緩衝液Bを使用して、rhIKK2ホモ二量体を溶出させた。溶出した酵素へ5mM DTT、0.1% NP−40、及びBSA(最終量において0.1%へ濃縮)を加えた後で、分子量カットオフが30kDaのAmicon膜を使用して濃縮した。酵素を等分して、−80℃に保存した。
rhIKK1/IKK2ヘテロ二量体の単離
ヘテロ二量体酵素は、バキュロウイルス系(FLAG IKK2/IKK1 His;MOI=0.1、及びI=72時間)における同時感染によって産生した。被感染細胞を遠心分離して、細胞ペレット(10.0g)を50mLの緩衝液Aに懸濁させた。このタンパク質懸濁液をミクロ流動化して、100,000Xgで45分間遠心分離した。この上清へイミダゾールを加えて10mMの最終濃度とした。このタンパク質を、2時間混合することによって、25mLのNi−NTA樹脂へ結合させた。このタンパク質−樹脂のスラリーを25mlカラムへ注ぎ、10mMイミダゾールを含有する250mLの緩衝液Aに続き、50mMイミダゾールを含有する125mLの緩衝液Aで洗浄した。次いで、300mMイミダゾールを含有する緩衝液Aを使用して、このタンパク質を溶出させた。75mlのプールを採取し、NP−40を加えて0.1%の最終濃度とした。次いで、このタンパク質溶液を緩衝液Bに対して透析した。次いで、透析したヘテロ二量体酵素を、一晩一定に混合して、25mLの抗FLAG M2アガロースアフィニティーゲルへ結合させた。次いで、このタンパク質−樹脂スラリーを2,000rpmで5分間遠心分離した。上清を採取し、0.1% NP−40を含有する100mLの緩衝液Cに樹脂を再懸濁させた。この樹脂を、0.1% NP−40を含有する375mLの緩衝液Cで洗浄した。このタンパク質−樹脂を25mlのカラムへ注ぎ、FLAGペプチドを含有する緩衝液Bを使用して、酵素を溶出させた。酵素分画(100ml)を採取し、分子量カットオフが30kDaのAmicon膜を使用して、20mlへ濃縮した。この濃縮酵素へウシ血清アルブミンを加えて、0.1%の最終濃度とした。次いで、この酵素を等分して、−80℃に保存した。
ヘテロ二量体酵素は、バキュロウイルス系(FLAG IKK2/IKK1 His;MOI=0.1、及びI=72時間)における同時感染によって産生した。被感染細胞を遠心分離して、細胞ペレット(10.0g)を50mLの緩衝液Aに懸濁させた。このタンパク質懸濁液をミクロ流動化して、100,000Xgで45分間遠心分離した。この上清へイミダゾールを加えて10mMの最終濃度とした。このタンパク質を、2時間混合することによって、25mLのNi−NTA樹脂へ結合させた。このタンパク質−樹脂のスラリーを25mlカラムへ注ぎ、10mMイミダゾールを含有する250mLの緩衝液Aに続き、50mMイミダゾールを含有する125mLの緩衝液Aで洗浄した。次いで、300mMイミダゾールを含有する緩衝液Aを使用して、このタンパク質を溶出させた。75mlのプールを採取し、NP−40を加えて0.1%の最終濃度とした。次いで、このタンパク質溶液を緩衝液Bに対して透析した。次いで、透析したヘテロ二量体酵素を、一晩一定に混合して、25mLの抗FLAG M2アガロースアフィニティーゲルへ結合させた。次いで、このタンパク質−樹脂スラリーを2,000rpmで5分間遠心分離した。上清を採取し、0.1% NP−40を含有する100mLの緩衝液Cに樹脂を再懸濁させた。この樹脂を、0.1% NP−40を含有する375mLの緩衝液Cで洗浄した。このタンパク質−樹脂を25mlのカラムへ注ぎ、FLAGペプチドを含有する緩衝液Bを使用して、酵素を溶出させた。酵素分画(100ml)を採取し、分子量カットオフが30kDaのAmicon膜を使用して、20mlへ濃縮した。この濃縮酵素へウシ血清アルブミンを加えて、0.1%の最終濃度とした。次いで、この酵素を等分して、−80℃に保存した。
細胞培養
野生型(wt)ヒトプレB細胞系、70Z/3とその突然変異体、1.3E2は、寛大にもCarol Sibley博士により提供された。Wt 70Z/3と1.3E2細胞は、7%規定ウシ血清(Hyclone)と50μM 2−メルカプトエタノールを補充したRPM I1640(ギブコ)において増殖させた。ATCCより入手したヒト単球性白血病THP−1細胞は、ATCCより購入し、10%規定ウシ血清、10mM HEPES、1.0mM ピルビン酸ナトリウム、及び50μM 2−メルカプトエタノールを補充したRPMI 1640において培養した。実験用に、6ウェルプレートにおいて、1mlの新鮮培地につき1x106細胞/mlで細胞をプレート培養した。0〜4時間に及ぶ様々な時間の間、10μg/ml LPSの添加によってプレB細胞を刺激した。THP−1細胞は、1μg/ml LPSの添加により45分間刺激した。細胞をペレットにし、0.15M NaClを含有する冷50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)で洗浄し、50mM NaCl,1mM EDTA,1mM EGTA,1mM オルトバナジン酸ナトリウム、10mM β−グリセロリン酸,1mM NaF,1mM PMSF,1mM DTT及び0.5% NP40を含有する20mM Hepes緩衝液(pH7.6)(溶解緩衝液)において4℃で溶解した。10,000Xgでの遠心分離に続いて入手した細胞質分画を、使用するまで−80℃に保存した。
野生型(wt)ヒトプレB細胞系、70Z/3とその突然変異体、1.3E2は、寛大にもCarol Sibley博士により提供された。Wt 70Z/3と1.3E2細胞は、7%規定ウシ血清(Hyclone)と50μM 2−メルカプトエタノールを補充したRPM I1640(ギブコ)において増殖させた。ATCCより入手したヒト単球性白血病THP−1細胞は、ATCCより購入し、10%規定ウシ血清、10mM HEPES、1.0mM ピルビン酸ナトリウム、及び50μM 2−メルカプトエタノールを補充したRPMI 1640において培養した。実験用に、6ウェルプレートにおいて、1mlの新鮮培地につき1x106細胞/mlで細胞をプレート培養した。0〜4時間に及ぶ様々な時間の間、10μg/ml LPSの添加によってプレB細胞を刺激した。THP−1細胞は、1μg/ml LPSの添加により45分間刺激した。細胞をペレットにし、0.15M NaClを含有する冷50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)で洗浄し、50mM NaCl,1mM EDTA,1mM EGTA,1mM オルトバナジン酸ナトリウム、10mM β−グリセロリン酸,1mM NaF,1mM PMSF,1mM DTT及び0.5% NP40を含有する20mM Hepes緩衝液(pH7.6)(溶解緩衝液)において4℃で溶解した。10,000Xgでの遠心分離に続いて入手した細胞質分画を、使用するまで−80℃に保存した。
免疫沈降とウェスタンブロッティング
rhIKKを含有するSF9細胞ペーストを遠心分離(100,000Xg、10分間)して、残滓を除去した。この細胞上清より、3μgの抗NEMO抗体(FL−419)を使用してrhIKKを免疫沈降させ(100μgの細胞ペースト)、続いてプロテインAセファロースビーズへ結合させた。rhIKKはまた、アフィニティークロマトグラフィー精製したタンパク調製物(1μg)からも、抗FLAG、抗His、又は抗NEMO抗体(1〜4μg)を使用して免疫沈降させ、続いてプロテイン質Aセファロースへ結合させた。ネイティブなヒトIKK複合体を、THP−1細胞ホモジェネート(300μg/条件)より、抗NEMO抗体を使用して免疫沈降させた。免疫複合体をペレットにして、1mlの冷溶解緩衝液で3回洗浄した。免疫沈降させたrhIKKをSDS−PAGE(8%トリス−グリシン)によりクロマトグラフ処理し、ニトロセルロース膜(Novex)へ移し、特定の抗IKK抗体(IKK2 H−470,IKK1 H−744)を使用して、化学発光(SuperSignal)により検出した。細胞質溶解液(20〜80μg)からのネーティブなIKK2、IκBα、及びNEMOタンパク質をSDS−PAGEにより分離し、特異抗体を使用する化学発光によって可視化した。
rhIKKを含有するSF9細胞ペーストを遠心分離(100,000Xg、10分間)して、残滓を除去した。この細胞上清より、3μgの抗NEMO抗体(FL−419)を使用してrhIKKを免疫沈降させ(100μgの細胞ペースト)、続いてプロテインAセファロースビーズへ結合させた。rhIKKはまた、アフィニティークロマトグラフィー精製したタンパク調製物(1μg)からも、抗FLAG、抗His、又は抗NEMO抗体(1〜4μg)を使用して免疫沈降させ、続いてプロテイン質Aセファロースへ結合させた。ネイティブなヒトIKK複合体を、THP−1細胞ホモジェネート(300μg/条件)より、抗NEMO抗体を使用して免疫沈降させた。免疫複合体をペレットにして、1mlの冷溶解緩衝液で3回洗浄した。免疫沈降させたrhIKKをSDS−PAGE(8%トリス−グリシン)によりクロマトグラフ処理し、ニトロセルロース膜(Novex)へ移し、特定の抗IKK抗体(IKK2 H−470,IKK1 H−744)を使用して、化学発光(SuperSignal)により検出した。細胞質溶解液(20〜80μg)からのネーティブなIKK2、IκBα、及びNEMOタンパク質をSDS−PAGEにより分離し、特異抗体を使用する化学発光によって可視化した。
ホスファターゼ処理
免疫沈降rhIKKを、0.1mM EDTA,1mM DTT,1mM PMSF,及び2mM MnCl2を含有する50mMトリス−HCl(pH8.2)において2回洗浄して、50μlに再懸濁させた。ホスファターゼ(λPPアーゼ、1000U)を同じ緩衝液においてプレ希釈し、IKK試料へ加えた。間欠的な混合を伴う室温で30分間のインキュベーションに続いて、試験管へ冷溶解緩衝液を加えて、反応を止めた。数回の洗浄の後で、10%のビーズをウェスタン分析用に取り、残る材料をペレットにして、in vitro キナーゼアッセイに使用する100μlの緩衝液に再懸濁させた。
免疫沈降rhIKKを、0.1mM EDTA,1mM DTT,1mM PMSF,及び2mM MnCl2を含有する50mMトリス−HCl(pH8.2)において2回洗浄して、50μlに再懸濁させた。ホスファターゼ(λPPアーゼ、1000U)を同じ緩衝液においてプレ希釈し、IKK試料へ加えた。間欠的な混合を伴う室温で30分間のインキュベーションに続いて、試験管へ冷溶解緩衝液を加えて、反応を止めた。数回の洗浄の後で、10%のビーズをウェスタン分析用に取り、残る材料をペレットにして、in vitro キナーゼアッセイに使用する100μlの緩衝液に再懸濁させた。
IKKαSAM酵素アッセイ
IKKαキナーゼ活性は、ビオチニル化IκBαペプチド(Gly−Leu−Lys−Lys−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asp−Arg−His−Asp−Ser32−Gly−Leu−Asp−Ser36−Met−Lys−Asp−Glu−Glu)、SAM2TM96ビオチン捕捉プレート、及び真空システムを使用して測定した。標準の反応混合物には、50μlの最終容量中に5μM ビオチニル化IκBαペプチド,1μM[γ−33P]ATP(約1X105cpm),1mM DTT,50mM KCl,2mM MgCl2,2mM MnCl2、10mM NaF,25mM Hepes緩衝液(pH.7.6),及び酵素溶液(1〜10μl)が含まれた。25℃で30分間のインキュベーション後、25μlの反応混合物を吸引し、SAM2TM96ビオチン捕捉96ウェルプレートへ加えた。次いで、各ウェルを800μlの2M NaCl、1.2mLのNaCl(1% H3PO4含有)、400μl H2O、及び200μl 95%エタノールで逐次的に洗浄した。このプレートをフード中に25℃で1時間乾燥させてから、各ウェルへ25μlのシンチレーション液(Microscint 20)を加えた。Top−Count NXT(パッカード)を使用して、[γ−33P]ATPの取込みを測定した。それぞれのアッセイ条件の下で、IκBαペプチド基質のリン酸化の度合いは、すべての精製酵素で、時間と濃度に比例していた。ビオチニル化ペプチドアッセイからの結果は、GST−IκBα1−54及び[γ−32P]ATPを利用するキナーゼ反応のSDS−PAGE分析によって確認した。生じた放射標識化基質をPhosphoimager(Molecular Dynamics)により定量化した。[γ−32P]ATP及びGST−IκBα1−54融合タンパク質を基質として使用する、イオン交換樹脂アッセイも利用した。各アッセイ系は、精製キナーゼアイソフォームのそれぞれについて、Kmと比活性に関して一致した結果をもたらした。酵素活性の1ユニットを、ATPからIκBαペプチドへの1ナノモルのリン酸の1分あたりの移動を触媒するのに必要とされる量と定義した。比活性は、タンパク質1mgあたりのユニットとして表した。精製酵素のKm決定に関連した実験では、様々な濃度のATP又はIκBαペプチドをIκBα又はATPの濃度を一定したアッセイに使用した。IκBαペプチドのKmでは、0.1μgの酵素、5μM ATP、及び0.5〜20μMのIκBαペプチドを用いてアッセイを行った。ATPのKmでは、0.1μgの酵素、10μM IκBαペプチド、及び0.1〜10μMのATPを用いてアッセイを行った。rhIKK1ホモ二量体のKm定量では、その低い活性とIκBαペプチドへのより高いKmのために、ATP Km実験では125μM IκBαペプチドと5倍高い比活性のATP(0.1〜10μM)を用いて、IκBαペプチド Km実験では5倍高い比活性の5μM ATPとIκBαペプチド(5〜200μM)を用いて、rhIKK1ホモ二量体(0.3μg)をアッセイした。
IKKαキナーゼ活性は、ビオチニル化IκBαペプチド(Gly−Leu−Lys−Lys−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asp−Arg−His−Asp−Ser32−Gly−Leu−Asp−Ser36−Met−Lys−Asp−Glu−Glu)、SAM2TM96ビオチン捕捉プレート、及び真空システムを使用して測定した。標準の反応混合物には、50μlの最終容量中に5μM ビオチニル化IκBαペプチド,1μM[γ−33P]ATP(約1X105cpm),1mM DTT,50mM KCl,2mM MgCl2,2mM MnCl2、10mM NaF,25mM Hepes緩衝液(pH.7.6),及び酵素溶液(1〜10μl)が含まれた。25℃で30分間のインキュベーション後、25μlの反応混合物を吸引し、SAM2TM96ビオチン捕捉96ウェルプレートへ加えた。次いで、各ウェルを800μlの2M NaCl、1.2mLのNaCl(1% H3PO4含有)、400μl H2O、及び200μl 95%エタノールで逐次的に洗浄した。このプレートをフード中に25℃で1時間乾燥させてから、各ウェルへ25μlのシンチレーション液(Microscint 20)を加えた。Top−Count NXT(パッカード)を使用して、[γ−33P]ATPの取込みを測定した。それぞれのアッセイ条件の下で、IκBαペプチド基質のリン酸化の度合いは、すべての精製酵素で、時間と濃度に比例していた。ビオチニル化ペプチドアッセイからの結果は、GST−IκBα1−54及び[γ−32P]ATPを利用するキナーゼ反応のSDS−PAGE分析によって確認した。生じた放射標識化基質をPhosphoimager(Molecular Dynamics)により定量化した。[γ−32P]ATP及びGST−IκBα1−54融合タンパク質を基質として使用する、イオン交換樹脂アッセイも利用した。各アッセイ系は、精製キナーゼアイソフォームのそれぞれについて、Kmと比活性に関して一致した結果をもたらした。酵素活性の1ユニットを、ATPからIκBαペプチドへの1ナノモルのリン酸の1分あたりの移動を触媒するのに必要とされる量と定義した。比活性は、タンパク質1mgあたりのユニットとして表した。精製酵素のKm決定に関連した実験では、様々な濃度のATP又はIκBαペプチドをIκBα又はATPの濃度を一定したアッセイに使用した。IκBαペプチドのKmでは、0.1μgの酵素、5μM ATP、及び0.5〜20μMのIκBαペプチドを用いてアッセイを行った。ATPのKmでは、0.1μgの酵素、10μM IκBαペプチド、及び0.1〜10μMのATPを用いてアッセイを行った。rhIKK1ホモ二量体のKm定量では、その低い活性とIκBαペプチドへのより高いKmのために、ATP Km実験では125μM IκBαペプチドと5倍高い比活性のATP(0.1〜10μM)を用いて、IκBαペプチド Km実験では5倍高い比活性の5μM ATPとIκBαペプチド(5〜200μM)を用いて、rhIKK1ホモ二量体(0.3μg)をアッセイした。
IKKβ樹脂酵素アッセイ
IKKβキナーゼ活性は、ビオチニル化IκBαペプチド(Gly−Leu−Lys−Lys−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asp−Arg−His−Asp−Ser32−Gly−Leu−Asp−Ser36−Met−Lys−Asp−Glu−Glu)(アメリカン・ペプチド社)を使用して測定した。50μlの最終容量には、20μlの標準反応混合物:5μM ビオチニル化IκBαペプチド,0.1μCi/反応[γ−33P]ATP(アマシャム)(約1X105cpm),1μM ATP(シグマ),1mM DTT(シグマ),2mM MgCl2(シグマ),2mM MnCl2(シグマ),10mM NaF(シグマ),25mM Hepes(シグマ)緩衝液(pH7.6)と20μl酵素溶液、及び10μl阻害剤が含まれた。25℃で30分間のインキュベーションの後で、900mMホルメート(pH3.0)中150μlの樹脂(Dowex 陰イオン交換樹脂、AG1X8 200〜400メッシュ)を各ウェルへ加え、この反応を止めた。樹脂を1時間静置させ、50μlの上清をMicolite−2平底プレート(Dynex)へ移した。各ウェルへ150μlのシンチレーション液(Microscint 40)(パッカード)を加えた。Top−Count NXT(パッカード)を使用して、[γ−33P]ATPの取込みを測定した。
IKKβキナーゼ活性は、ビオチニル化IκBαペプチド(Gly−Leu−Lys−Lys−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asp−Arg−His−Asp−Ser32−Gly−Leu−Asp−Ser36−Met−Lys−Asp−Glu−Glu)(アメリカン・ペプチド社)を使用して測定した。50μlの最終容量には、20μlの標準反応混合物:5μM ビオチニル化IκBαペプチド,0.1μCi/反応[γ−33P]ATP(アマシャム)(約1X105cpm),1μM ATP(シグマ),1mM DTT(シグマ),2mM MgCl2(シグマ),2mM MnCl2(シグマ),10mM NaF(シグマ),25mM Hepes(シグマ)緩衝液(pH7.6)と20μl酵素溶液、及び10μl阻害剤が含まれた。25℃で30分間のインキュベーションの後で、900mMホルメート(pH3.0)中150μlの樹脂(Dowex 陰イオン交換樹脂、AG1X8 200〜400メッシュ)を各ウェルへ加え、この反応を止めた。樹脂を1時間静置させ、50μlの上清をMicolite−2平底プレート(Dynex)へ移した。各ウェルへ150μlのシンチレーション液(Microscint 40)(パッカード)を加えた。Top−Count NXT(パッカード)を使用して、[γ−33P]ATPの取込みを測定した。
IKKヘテロ二量体樹脂酵素アッセイ
IKKヘテロ二量体キナーゼ活性は、ビオチニル化IκBαペプチド(Gly−Leu−Lys−Lys−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asp−Arg−His−Asp−Ser32−Gly−Leu−Asp−Ser36−Met−Lys−Asp−Glu−Glu)(アメリカン・ペプチド社)を使用して測定した。50μlの最終容量には、20μlの標準反応混合物:5μM ビオチニル化IκBαペプチド,0.1μCi/反応[γ−33P]ATP(アマシャム)(約1X105cpm),1μM ATP(シグマ),1mM DTT(シグマ),2mM MgCl2(シグマ),2mM MnCl2(シグマ),10mM NaF(シグマ),25mM Hepes(シグマ)緩衝液(pH7.6)と20μl酵素溶液、及び10μl阻害剤が含まれた。25℃で30分間のインキュベーションの後で、900mMホルメート(pH3.0)中150μlの樹脂(Dowex 陰イオン交換樹脂、AG1X8 200〜400メッシュ)を各ウェルへ加え、この反応を止めた。樹脂を1時間静置させ、50μlの上清をMicolite−2平底プレート(Dynex)へ移した。各ウェルへ150μlのシンチレーション液(Microscint 40)(パッカード)を加えた。Top−Count NXT(パッカード)を使用して、[γ−33P]ATPの取込みを測定した。
IKKヘテロ二量体キナーゼ活性は、ビオチニル化IκBαペプチド(Gly−Leu−Lys−Lys−Glu−Arg−Leu−Leu−Asp−Asp−Arg−His−Asp−Ser32−Gly−Leu−Asp−Ser36−Met−Lys−Asp−Glu−Glu)(アメリカン・ペプチド社)を使用して測定した。50μlの最終容量には、20μlの標準反応混合物:5μM ビオチニル化IκBαペプチド,0.1μCi/反応[γ−33P]ATP(アマシャム)(約1X105cpm),1μM ATP(シグマ),1mM DTT(シグマ),2mM MgCl2(シグマ),2mM MnCl2(シグマ),10mM NaF(シグマ),25mM Hepes(シグマ)緩衝液(pH7.6)と20μl酵素溶液、及び10μl阻害剤が含まれた。25℃で30分間のインキュベーションの後で、900mMホルメート(pH3.0)中150μlの樹脂(Dowex 陰イオン交換樹脂、AG1X8 200〜400メッシュ)を各ウェルへ加え、この反応を止めた。樹脂を1時間静置させ、50μlの上清をMicolite−2平底プレート(Dynex)へ移した。各ウェルへ150μlのシンチレーション液(Microscint 40)(パッカード)を加えた。Top−Count NXT(パッカード)を使用して、[γ−33P]ATPの取込みを測定した。
Claims (35)
- 式III:
Bは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環(heterocyclic)であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、R1、R2、及びR12で随意に置換され;
Wは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、及びSO2N(R6)R7からなる群より選択され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7及びSO2N(R6)R7で随意に置換され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H及びハロアルキルからなる群より選択され;
RlとR2は、一緒になって、N、O、又はSからなる群より選択される0〜3のヘテロ原子を随意に含有する5〜7員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Rlで随意に置換され;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル(heterocyclicalkyl)、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R6は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R7は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され;
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環{ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - R16が、ヒドリド、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項1の化合物。
- 式:
Bは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、R1、R2、及びR12で随意に置換され;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、及びSO2N(R6)R7からなる群より選択され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7及びSO2N(R6)R7で随意に置換され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H及びハロアルキルからなる群より選択され;
RlとR2は、一緒になって、N、O、又はSからなる群より選択される0〜3のヘテロ原子を随意に含有する5〜7員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Rlで随意に置換され;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R6は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R7は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され;
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環{前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)、
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]の請求項2の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - 式:
Bは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり、ここで前記アリール、ヘテロアリール又は複素環は、R1、R2、及びR12で随意に置換され;
R1は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7、及びSO2N(R6)R7からなる群より選択され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく、ここで前記アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はOR5は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、COCF3、CN、NO2、OR5、OCOOR5、CO2R7、CON(R6)R7、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R7、NR6COR7、NR6CONHR7、NR6SO2R7、NR6SO2NHR7及びSO2N(R6)R7で随意に置換され、ここでR6及びR7は、一緒になって、S、SO、SO2、O、及びNR6からなる群より選択される1〜3の置換又は未置換ヘテロ原子を有する3〜7員の炭素環式環を形成してよく;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、NO2、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、CO2H及びハロアルキルからなる群より選択され;
RlとR2は、一緒になって、N、O、又はSからなる群より選択される0〜3のヘテロ原子を随意に含有する5〜7員の飽和又は不飽和炭素環式環を形成してよく、そしてここで前記環は、Rlで随意に置換され;
R5は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、又はヘテロアリールアルキルは、OR14、N(R14)R14’、及びグリコールからなる群より選択される1以上の基で随意に置換され;
R6は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R7は、独立して、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、及び複素環からなる群より選択され;
R12は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシからなる群より選択され;
ここで該ピペラジンは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{ここで前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される]の請求項3の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - 式:
Wは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり;
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環{前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}
からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]の請求項1の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - R16が、ヒドリド、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項5の化合物。
- 式:
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]の請求項6の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - Rl5がそのピペラジンの1位で付くピペラジンであり、そして前記ピペラジンは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{ここで前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される、請求項7の化合物。
- 8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、及び
8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
からなる群より選択される、請求項7又は8の化合物。 - 式:
Wは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり;
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{ここで前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}
からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]の請求項1の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - R16が、ヒドリド、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項10の化合物。
- 式:
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]の請求項11の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - 1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−({[6−(アミノメチル)−3−クロロピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[3−クロロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[5−クロロ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソニコチノイル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−{[(3−クロロ−6−シアノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−[(5−クロロ−2−シアノイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、及び
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[5−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
からなる群より選択される、請求項10、11、又は12の化合物。 - Rl5がそのピペラジンの1位で付くピペラジンであり、そして前記ピペラジンは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{ここで前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される、請求項12の化合物。
- 1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
からなる群より選択される、請求項14の化合物。 - 式:
Wは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり;
R1は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、及びハロアルキルからなる群より選択され;
R2は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、及びハロアルキルからなる群より選択され;
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]の請求項1の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - R2が、ヒドリド及びハロゲンからなる群より選択され;
R16が、ヒドリド、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項16の化合物。 - 式:
R1は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、OR6、CN、SR6、NHR6、CON(R6)R7、NHCONHR6、及びハロアルキルからなる群より選択され;
R2は、ヒドリド及びハロゲンより選択され;そして
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]の請求項17の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - Rl5がそのピペラジンの1位で付くピペラジンであり、そして前記ピペラジンは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{ここで前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される、請求項18の化合物。
- 8−{[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、及び
8−[(2,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−1−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
からなる群より選択される、請求項18又は19の化合物。 - 式:
Wは、5若しくは6員のヘテロアリール、アリール、飽和又は不飽和複素環であり;
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]の請求項1の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - R16が、ヒドリド、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項21の化合物。
- 1−(4−フルオロフェニル)−8−[(2−モルホリン−4−イルイソニコチノイル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
からなる群より選択される、請求項22の化合物。 - 式:
R15は、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル
(ここで前記アルキルは、炭素環又は複素環で随意に置換され、ここで前記炭素環又は複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキル;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアネート、イソチオシアネート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、及び複素環からなる群より選択され、ここで前記複素環は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される)
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
Rl8は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アシル、チオアルキル、ジアルキルアミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、CO(アルキル)、CO(アリール)、CO(CH2)nOH[n=0〜4]、CO2(アルキル)、CON(アルキル)(アルキル’)、ホルミル、シクロアルキル、複素環、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される]の請求項22の化合物、又はその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、製剤的に許容される塩。 - 8−{[2−(アミノメチル)−5−クロロイソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−({[3−クロロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−{[5−クロロ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−({5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−{[(5−クロロ−2,4’−ビピリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−{[(5−クロロ−1’−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、及び
8−{[5−クロロ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
からなる群より選択される、請求項24の化合物。 - Rl5がそのピペラジンの1位で付くピペラジンであり、そして前記ピペラジンは、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ(アルキル)アミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、ヘテロアリール{ここで前記ヘテロアリールは、1以上のハロゲンで随意に置換される}、(CH2)nC(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、O、S、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHCON(R’)R’{ここでnは0〜4であり、それぞれのR’は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}、(CH2)nNHC(O)OR’{ここでnは0〜4であり、R’は、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、及びアルキルからなる群より選択される}からなる群より選択される1〜6の置換基で随意に置換される、請求項24の化合物。
- 8−({5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−({5−クロロ−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−[(5−クロロ−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ)イソニコチノイル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−({5−クロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−({5−クロロ−2−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−({5−クロロ−2−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−({5−クロロ−2−[(3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−({5−クロロ−2−[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−({5−クロロ−2−[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]イソニコチノイル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−{[5−クロロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、
8−{[5−クロロ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)イソニコチノイル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド、及び
8−({[5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド:
からなる群より選択される、請求項26の化合物。 - 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27の化合物と少なくとも1つの製剤的に許容される担体を含んでなる組成物。
- 癌、炎症、又は炎症関連障害を被検者において治療する方法であって、そのような癌、炎症、又は炎症関連障害を有するか又はそれに罹患しやすい被検者へ請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
- 癌の治療における使用のための請求項29の方法。
- 炎症の治療における使用のための請求項29の方法。
- 炎症関連障害の治療における使用のための請求項29の方法。
- 炎症関連障害が関節炎である、請求項32の方法。
- 炎症関連障害が疼痛である、請求項32の方法。
- 炎症関連障害が発熱である、請求項32の方法。
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