CN101965344B - 异*唑-咪唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对GABA A α5受体结合部位具有亲和性和选择性的异噁唑-咪唑衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药剂的用途。本发明的活性化合物能用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。具体而言，本发明涉及式(I)的芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物：
其中R1、R2和R3如说明书中所述。
Description
本发明涉及对GABA Aα5受体结合部位具有亲和性和选择性的异噁唑-咪唑衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药剂的用途。本发明的活性化合物能用作认知增强剂(cognitive enhancer)或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。
具体而言，本发明涉及式I的芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物，
其中R1、R2和R3如权利要求1中所述。
主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类：(1)GABA A受体，它们是配体门控离子通道超家族的成员，和(2)GABA B受体，它们是G-蛋白偶联受体家族的成员。为膜结合的异源五聚体蛋白聚合物的GABA A受体复合物主要包括α、β和γ亚单位。
目前，已经对GABA A受体的共计21个亚单位进行了克隆和测序。构建最接近地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能的重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)。有充分证据表明苯并二氮杂 
结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中已经证明苯并二氮杂 
受体反向激动剂β-CCM在Morris水迷宫试验中增强空间学习。然而，β-CCM和其它常规苯并二氮杂 
受体反向激动剂具有促惊厥 (proconvulsant)和致惊厥(convulsant)作用，这妨碍了它们在人中作为认知增强剂的应用。另外，这些化合物在GABA A受体亚单位内是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合部位相对没有活性的GABA Aα5受体部分和完全反向激动剂能用于提供药剂，所述药剂能用于增强认知，并且具有降低的促惊厥活性或者没有促惊厥活性。还可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合部位没有活性、但是对含有α5的亚单位在功能上具有选择性的GABA Aα5反向激动剂。然而，优选对GABAAα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合部位相对没有活性的反向激动剂。
本发明的目的是式I化合物及其药学上可接受的盐、上述化合物的制备、含有它们的药剂及其制备以及上述化合物在控制或预防疾患、尤其是被称为早期的种类的疾患和障碍中的用途或者在制备相应药剂中的用途。
本发明最优选的适应症是阿尔茨海默病。
无论所述术语单独出现还是组合出现，本说明书中所用的通用术语的下列定义均适用。
本文所用的术语“烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的烷基。
术语“卤代-C1-7-烷基”、“C1-7-卤代烷基”或“任选被卤素取代的C1-7-烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟代替的上文所定义的C1-7-烷基。卤代-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子、特别是1、2或3个氟或氯取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基，以及下文在实施例中具体举例说明的那些基团。其中优选的卤代-C1-7-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。
术语“羟基-C1-7-烷基”、“C1-7-羟基烷基”或“任选被羟基取代的C1-7-烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被羟基代替的上文所定义的C1-7-烷基。羟基-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一个或多个羟基、特别是1、2 或3个羟基、优选被1个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基，以及下文在实施例中具体举例说明的那些基团。
术语“氰基-C1-7-烷基”、“C1-7-氰基烷基”或“任选被氰基取代的C1-7-烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被氰基代替的上文所定义的C1-7-烷基。羟基-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一个或多个氰基、优选被1、2或3个氰基且更优选被1个氰基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基，以及下文在实施例中具体举例说明的那些基团。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是上文所定义的烷基。
术语“卤代”或“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“C1-7-卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”表示其中烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟代替的上文所定义的C1-7-烷氧基。卤代-C1-7-烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子、特别是1、2或3个氟或氯原子代替的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基，以及下文在实施例中具体举例说明的那些基团。其中优选的卤代-C1-7-烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或-乙氧基，其如上文所述的那样被取代，优选-OCF3。
术语“芳族(的)”意指符合Hückel规则在环中存在电子六隅体(electronsextet)。
术语“环烷基”是指3至7个环碳原子、优选3至6个碳原子的单价的饱和的环状烃基，如环丙基、环戊基或环己基。甚至更优选的是环丙基。
术语“杂环烷基”是指含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的单价的3至7元饱和环。优选含有1或2个环杂原子。优选5至6元杂环烷基，甚至更优选6-元杂环烷基环，其各自含有1或2个选自N、O或S的环杂原子。杂环烷基的实例有四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基或哌嗪基。优选的杂环烷基是四氢吡喃-4-基、吗啉基和硫吗啉基。杂环烷基任选如本文所述的那样被取代。作为实例可以 提及的是硫吗啉基-1，1-二氧化物。
术语“杂芳基”是指含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、剩余环原子是碳原子的单价的芳族的5-或6-元单环。优选地，5-或6-元杂芳基环含有1或2个环杂原子。优选6-元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
当涉及杂环烷基上的取代基时，术语“氧代”意指氧原子与杂环烷基环连接。因此，“氧代”可以代替一个碳原子上的两个氢原子，或者它可以仅与硫连接，从而使得硫以被氧化的形式存在，即硫带有1或2个氧。
当表示取代基的数量时，术语“一个或多个”意指从一个取代基至取代的最大可能数量，即，取代基代替一个氢至代替所有氢。因此，优选1、2或3个取代基。甚至更优选1或2个取代基或1个取代基。
术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
一般而言，本申请中所用的命名法基于AUTONOMTM 4.0版-一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。
详细地，本发明涉及通式(I)的化合物，
其中
R1和R2各自独立地是氢、卤素或C1-7-卤代烷氧基；
R3是苯基或者5-或6-元杂芳基，其任选被一个或多个下列基团取代：
卤素，
C1-7-烷基，其任选被卤素、羟基或氰基取代，
C1-7-烷氧基，
-S(O)m-C1-7-烷基，其中m是0、1或2，
氰基，
硝基，
-C(O)Ra，其中Ra是
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，
羟基，
-(CH2)n-C3-7-环烷基，
-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)，其任选被C1-4-烷基、卤素、
羟基或氧代基取代，
-O-(CH2)n-C3-7-环烷基，
-NC(O)C1-7-烷基，
-NC(O)OC1-7-烷基，
-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc独立地是
氢，
C1-7-烷基，
-(CH2)p-(3-至7-元杂环烷基)，其任选被C1-4-烷基、卤素、羟基或氧代基取代，
-(CH2)p-(5-或6-元杂芳基)或-(CH2)r-苯基，其各自任选被卤素、C1-4-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、氰基或硝基取代，
-(CH2)q-C3-7-环烷基，
C1-4-卤代烷基，
C1-7-炔基，
或者Rb和Rc与它们所键合的氮一起形成任选含有1个另外的选自氮、氧或硫的环杂原子的5-至7-元杂环烷基，其中该5-至7-元杂环烷基任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素、羟基或氧代基取代；
n是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
式I的化合物可以含有不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括各单独的对映体和其混合物，即，它们的单独的旋光异构体和其混合物。
变量p和q优选是0或1，更优选p是0和q是1或0。
术语-(CH2)n-C3-7-环烷基和-(CH2)q-C3-7-环烷基意指C3-7-环烷基经由-(CH2)n-或-(CH2)q-连接基团进行连接，其中n和q是0、1、2、3或4。
术语-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)和-(CH2)p-(3-至7-元杂环烷基)意指3-至7-元杂环烷基环经由-(CH2)n-或-(CH2)p-连接基团进行连接，其中n和p是0、1、2、3或4。在-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)和-(CH2)p-(3-至7-元杂环烷基)被说明任选被C1-4-烷基、卤素、羟基或氧代基取代的情况下，这意指任选的取代基连接在3-至7-元杂环烷基环上。任选的取代基的数量在此是1、2或3个，优选1或2个。
术语-(CH2)p-(5-或6-元杂芳基)意指5-或6-元杂芳基经由-(CH2)p-连接基团进行连接，其中p是0、1、2、3或4。在-(CH2)p-(5-或6-元杂芳基)被说明任选被卤素、C1-4-烷基、C1-7卤代烷基、C1-7-烷氧基、氰基或硝基取代的情况下，这意指任选的取代基连接在5-或6-元杂芳基环上。任选的取代基的数量在此是1、2或3个，优选1或2个。
在所有实施方案中，所述3-至7-元杂环烷基的连接点对于p或n是0而言优选是碳原子，对于p或n＞0、即p或n是1、2、3或4而言优选是碳或氮原子。
在某些实施方案中，R1和R2如上文所述，即各自独立地是氢、卤素或C1-7-卤代烷氧基。
在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地是氢、卤素或OCF3。在 优选的实施方案中，R1和R2是氢或卤素。在另外一些实施方案中，R1是氢、氟或氯，且R2是氢或氟。
R3是苯基或6-元杂芳基，其任选如上文所述的那样被取代。优选地，R3是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，例如苯基、嘧啶-2-基、吡啶-2-基或吡嗪-2-基，它们均任选如上文所述的那样被取代。
R3的芳族环任选被一个或多个取代基取代，优选的是1、2或3个任选的取代基，更优选的是1或2个任选的取代基或1个任选的取代基。在苯基或6-元杂芳基上有1个任选的取代基的情况下，优选在对位取代。
在某些实施方案中，R3的芳族环的任选的取代基如上文所述。优选的任选的取代基是：
卤素，
C1-7-烷基，其任选被卤素、羟基或氰基取代，
C1-7-烷氧基，
氰基，
硝基，
-C(O)Ra，其中Ra是
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，
羟基，
-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc独立地是氢，
3-至7-元杂环烷基，其任选被C1-4-烷基、卤素、羟基或氧代基取代，
-(CH2)q-C3-7-环烷基，其中q是0、1、2、3或4，优选0或1，
C1-7-卤代烷基，
或者Rb和Rc与它们所键合的氮一起形成任选含有1个另外的选自氮、氧或硫的环杂原子的5-至7-元杂环烷基，其中该5-至7-元杂环烷基任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素、 羟基或氧代基取代。
作为3-至7-元杂环烷基的实例，可以提及的是四氢吡喃-4-基。
作为由Rb和Rc、包括它们所键合的氮所形成的5-至7-元杂环烷基的实例，可以提及的是吗啉基、硫吗啉基和硫吗啉基-1，1-二氧化物。
其中R3是任选被取代的苯基的优选实例有：
3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑，
4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑，
1-{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，
3-苯基-5-三氟甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，
4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈，
4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯，
4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑，
3-苯基-4-(1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑，
4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑，
N-环丙基甲基-4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
吗啉-4-基-{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-甲酮，{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-硫吗啉-4-基-甲酮，
1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，
3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈，
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯，
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸，
2-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-丙烷-2-醇，
3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-异噁唑，
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
N-环丙基甲基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-甲酮，
1-(4-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，
3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑，
4-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈，或
3-(4-氯-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-异噁唑。
其中R3是任选被取代的吡啶基的优选实例有：
2-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-5-三氟甲基-吡啶，
6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酸甲酯，
N-环丙基甲基-6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酰胺，
6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酰胺，
6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
吗啉-4-基-{6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-甲酮，
{6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮，
1-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-乙酮，
6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟腈，
N-环丙基甲基-6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-甲酮，
2-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-丙烷-2-醇，
6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-环丙基甲基-烟酰胺，
6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-环丙基-烟酰胺，
6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
(6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-甲酮，或
N-环丙基-6-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酰 胺。
其中R3是任选被取代的吡嗪基的优选实例有：
5-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡嗪-2-甲酸环丙基酰胺。
其中R3是任选被取代的嘧啶基的优选实例有：
2-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶。
在本发明的某些实施方案中，提供了式I的化合物，
其中
R1和R2各自独立地是氢或卤素；
R3是苯基或6-元杂芳基，其任选被一个或多个下列基团取代：
卤素，
C1-7-烷基，其任选被卤素、羟基或氰基取代，
C1-7-烷氧基，
氰基，
硝基，
-C(O)Ra，其中Ra是
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，
羟基，
-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc独立地是氢，
-(CH2)p-(3-至7-元杂环烷基)，其任选被C1-4-烷基、卤素、羟基或氧代基取代，
-(CH2)q-C3-7-环烷基，
C1-7-卤代烷基，
或者Rb和Rc与它们所键合的氮一起形成任选含有1个另外的选自氮、氧或硫的环杂原子的5-至7-元杂环烷基，其中该5-至7-元杂环烷基任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素、羟基或氧代基取代；
p是0；
q是0或1；
或其药学上可接受的盐。
本发明的式I的化合物和它们的药学上可接受的盐能通过包括以下步骤的方法制备：
a)使式II的化合物
与三氟乙酸乙酯在合适的溶剂如叔-丁基甲基醚中在碱如甲醇钠存在下反应，生成式III的化合物，
b)使式III的化合物与盐酸羟胺在合适的碱如氢氧化钠存在下在合适的溶剂如乙醇中反应，生成式IV的化合物，
c)使式Ⅳ的化合物与三氟乙酸反应，生成式Ⅴ的化合物，
d)使式Ⅴ的化合物与碱如BuLi和2，2，6，6-四甲基哌啶在合适的溶剂如THF中反应，然后与二氧化碳反应，生成式Ⅵ的化合物，
e)使式Ⅵ的化合物与亚硫酰氯在合适的溶剂如甲苯中在催化量的DMF存在下在升高的温度例如80℃下反应，生成式Ⅶ的化合物，
f)使式Ⅶ的化合物与丙二酸双(三甲基硅烷基)酯在氯化镁存在下在合适的溶剂如乙腈中在碱如三乙胺存在下反应，然后在酸如HCl存在下加热，生成式Ⅷ的化合物，
g)或者作为替代选择，使式V的化合物与BuLi在合适的溶剂如二甲氧基乙烷中在降低的温度(-35至-78℃)下反应，然后加入氰化亚铜(I)和氯化锂在合适的溶剂如THF中的混悬液，然后加入乙酰氯，生成式VIII的化合物，
h)使式VIII的化合物与在乙酸中的溴在合适的溶剂如氯仿中在升高的温度如50℃下反应，生成式IX的化合物，
i)使式IX的化合物与甲酰胺和水在升高的温度如80℃或140℃下反应，生成式X的化合物，
j)使式IX的化合物与DMSO和水反应，生成式XI的化合物，然后 使式XI的化合物与2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯和乙酸铵在合适的溶剂如乙腈和水中反应，生成式XII的化合物，然后使式XII的化合物与合适的碱如氢氧化锂一水合物在合适的溶剂如THF和水中反应，生成式X的化合物，
j)如流程图1-8中所示，使式X的化合物与一系列进一步衍生化的亲电体反应，生成式I的化合物，
其中R1至R3如上文针对式I所述，
和，如果需要，将式I的化合物转化为药学上可接受的盐。
下面的流程图更详细地描述了制备式I的化合物的方法。
根据流程图1，式I的化合物能按照标准方法制备。
流程图1
流程图2
流程图3
流程图4
流程图5
流程图6
流程图7
流程图8
on＝过夜
rt＝室温
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
TBTU＝四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
TMEDA＝N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
因此，本发明提供了制备式I的化合物的方法，
其包括以下步骤：使式X的化合物
(a)与式R3-B(OH)2的化合物反应，或
(b)与式R3-Y的化合物反应，其中Y是F或Cl，
其中R3是苯基或6-元杂芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
卤素，
C1-7-烷基，其任选被卤素、羟基或氰基取代，
C1-7-烷氧基，
-S(O)m-C1-7-烷基，其中m是0、1或2，
氰基，
硝基，
-C(O)Ra，其中Ra是
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，
羟基，
-(CH2)nC3-7-环烷基，
-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)，其任选被C1-4-烷基、卤素、
羟基或氧代基取代，
-O(CH2)n-C3-7-环烷基，
-NC(O)C1-7-烷基，
-NC(O)OC1-7-烷基，
(c)任选地，将其中Ra是C1-7-烷氧基或羟基的取代基-C(O)Ra转化成-C(O)NRbRc所代表的R3的取代基，其中Rb和Rc独立地是
氢，
C1-7-烷基，
-(CH2)p-(3-至7-元杂环烷基)，其任选被C1-4-烷基、卤素、羟基或氧代基取代，
-(CH2)p-(5-或6-元杂芳基)或-(CH2)r-苯基，其各自任选被卤素、C1-4-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、氰
基或硝基取代，
-(CH2)qC3-7-环烷基，
C1-7-卤代烷基，
C1-7-炔基，
或者Rb和Rc与它们所键合的氮一起形成任选含有1个另外的选自氮、氧或硫的环杂原子的5-至7-元杂环烷基，其中该5-至7-元杂环烷基任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素、羟基或氧代基取代；
n是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；和
(d)任选地，将化合物转化成药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明提供了制备式I的化合物的方法，
其包括以下步骤：使式X的化合物
(a)与式R3-B(OH)2的化合物反应，或
(b)与式R3-Y的化合物反应，其中Y是F或Cl，
其中R3是苯基或6-元杂芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
卤素，
C1-7-烷基，其任选被卤素、羟基或氰基取代，
C1-7-烷氧基，
氰基，
硝基，
-C(O)Ra，其中Ra是
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，
羟基，
(c)任选地，将其中Ra是C1-7-烷氧基或羟基的取代基-C(O)Ra转化成-C(O)NRbRc所代表的R3的取代基，其中Rb和Rc独立地是氢，
3-至7-元杂环烷基，其任选被C1-4-烷基、卤素、羟基或氧代基取代，
-(CH2)qC3-7-环烷基，其中q是0或1，
C1-7-卤代烷基，
或者Rb和Rc与它们所键合的氮一起形成任选含有1个另外的选自氮、氧或硫的环杂原子的5-至7-元杂环烷基，其中该5-至7-元杂环烷基任选被一个或多个C1-4-烷基、卤素、羟基或氧代基取代；和 (d)任选地，将化合物转化成药学上可接受的盐。
因此，流程图1-8描述了通过使X与相应的亲电体种类如烃基硼酸(boronic acid)在铜源例如[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2(或以前报道过的和在Angew.Chem.，2003，115，5558中综述的其它系统)存在下在环境温度下反应来制备式I的化合物的方法。另外，式I化合物的制备优选通过使X与一系列芳基卤化物如缺电子的芳基氟化物、芳基氯化物和芳基溴化物在非质子极性溶剂如DMF或DMSO中在＞100℃的升高的温度下优选在碱如碳酸钾存在下反应来进行。此处的芳基意指本文所述的苯基或6-元杂芳基。
如前面所述的那样，式I的化合物和它们的可药用的盐具有有价值的药理学性质。已经发现本发明的化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体，因此能用在需要增强认知的疗法中。
按照下文给出的试验对所述化合物进行了研究：
膜制备和结合测定
通过竞争[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)与表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体的HEK293细胞的结合来测量化合物对GABA A受体亚型的亲和性。
将细胞沉淀混悬在Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；结合测定缓冲液)中，用polytron在冰上均化约20秒，并在4℃下离心60分钟(50000g；Sorvall，旋转器：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀重新混悬在Krebs-tris缓冲液中，用polytron在冰上均化约15秒。测量蛋白质(Bradford方法，Bio-Rad)，制备1mL的等分试样并在-80℃下贮存。
以200mL的体积进行放射性配体结合测定(96-孔板)，所述200mL体积含有100mL细胞膜、[3H]氟马西尼(对于α1、α2、α3亚单位而言，浓度为1nM，对于α5亚单位而言浓度为0.5nM)和10-10-3×10-6M范围内的供试化合物。用10-5M地西泮定义非特异性结合，其通常小于总结合的5％。将测定物于4℃孵育至平衡达1小时，通过用Packard收获器过滤和用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤收获至GF/C uni-过滤 器(Packard)上。干燥后，通过液体闪烁计数检测过滤器截留的放射性。用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值，其是两次测定的平均值。
在上述测定中测试了所附实施例的化合物，发现对于从大鼠GABA A受体的α5亚单位中置换[3H]氟马西尼而言，优选的化合物具有100nM或更小的Ki值。最优选的是Ki(nM)＜35的化合物。在一个优选的实施方案中，相对于α1、α2和α3亚单位而言，本发明的化合物对α5亚单位是结合选择性的。
| 实施例 编号 | Ki[nM]hα5 | 实施例 编号 | Ki[nM]hα5 |
| 1 | 53.2 | 28 | 76.7 |
| 3 | 12.5 | 29 | 28.4 |
| 4 | 39.7 | 31 | 17.1 |
| 5 | 41.2 | 35 | 87.4 |
| 7 | 19.7 | 36 | 17.2 |
| 8 | 84.2 | 37 | 32.3 |
| 9 | 46.1 | 39 | 4.9 |
| 10 | 23.6 | 40 | 4.1 |
| 11 | 17.6 | 43 | 38.2 |
| 12 | 11.7 | 47 | 58.6 |
| 13 | 41.2 | 51 | 8.5 |
| 17 | 31.5 | 54 | 73 |
| 23 | 91.1 | 55 | 14.1 |
| 27 | 22.1 |
式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐能用作药剂，例如以药物制剂的形式用作药剂。药物制剂能口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，也能直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或者胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
能用药学上惰性的无机或有机赋形剂将式I化合物和它们的可药用的酸加成盐进行加工以制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，就 片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊而言，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等能用作这类赋形剂。用于软明胶胶囊的合适的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的合适的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还能含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还能含有其它治疗上有价值的物质。
剂量能在宽限度内变化，并且当然在每种特定情况下将符合个体要求。一般而言，在口服施用的情况下，每人约10-1000mg通式I的化合物的日剂量应当是适宜的，但是当需要时，也能超出上述上限。
下面的实施例对本发明进行了举例说明，但不限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
实施例A
以常规方式制备以下组合物的片剂：
mg/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片重100
实施例B
制备以下组合物的胶囊：
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充重量 200
将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物转回混合器中，向其中加入滑石粉并充分混合。用机器将混合物填充入硬明胶胶囊中。
实施例C
制备以下组合物的栓剂：
mg/栓
活性物质 15
栓剂基质 1285
总计1300
将栓剂基质在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。其后，向其中加入细粉末状的活性物质并搅拌至其已经完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，使其冷却，然后从模具中取出栓剂，独立包装在蜡纸或金属箔中。
提供下面的实施例1-55用于对本发明进行举例说明。不应当将它们视为对本发明的范围的限制，而仅仅是本发明的代表。
实施例1
3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑
a)3-苯基-5-羟基-5-(三氟甲基)异噁唑啉
根据J.Org.Chem.，1995，60，3907制备。将苯甲酰基三氟丙酮的溶液(21g，97mmol)在20-30℃下历经1h滴加到含有氢氧化钠(2N，51mL，102mmol)的羟胺HCl(6.82g，98mmol)溶液中，将所得混合物在回流下加热45min。冷却至室温后，将混合物倒入冰水(500mL)中，过滤出沉淀物， 用水洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(20.51g，91％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝230.2[M-H]-。
b)3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑
根据J.Org.Chem.，1995，60，3907制备。将3-苯基-5-羟基-5-(三氟甲基)异噁唑啉(20.4g，88mmol)在三氟乙酸(602g，404mL，5.3mol)中的溶液在回流下加热24h。冷却至室温后，在冰浴冷却下，将混合物小心地加入碳酸钠溶液(3N，880mL)中，直至反应混合物为pH 7。然后用TBME萃取该混合物，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。然后将残余物蒸发并用水研磨，得到标题化合物(17.3g，92％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝214.1[M+H]+。
c)3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-甲酸
在0℃下，向2，2，6，6-四甲基哌啶(7.7g，9.24mL，54mmol)在干燥THF(62mL)中的溶液中加入BuLi(1.6M的己烷溶液，30.7mL，49mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌30min。然后在0℃下滴加3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(8.72g，41mmol)在干燥THF(41mL)中的溶液，将所得混合物在0℃下搅拌1h。然后用二氧化碳气体淬灭混合物，将所得混合物在0℃下搅拌1h。然后将混合物倒入HCl(1N)中，用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(10.32g，98％)，其以淡棕色固体的形式被获得。MS：m/e＝256.1[M-H]-。
d)1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮
向3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-甲酸(8.92g，35mmol)在甲苯(70mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(3.8mL，52mmol)和DMF(1滴)，将所得混合物在80℃下加热20h。冷却至室温后，将混合物蒸发，得到酰氯，为深棕色油状物(9.65g)。在室温下，向氯化镁(3.66g，39mmol)在乙腈(70mL)中的溶液中加入丙二酸双(三甲基硅烷基)酯(9.13g，37mmol)和三乙胺(3.9g，5.4mL，39mmol)，10min后，将混合物冷却至0℃。然后滴加酰氯(9.65g，35mmol)在乙腈(14mL)中的溶液，将所得混合物在室温下搅拌2h，然 后加入HCl(5N)，将混合物在回流下加热1h。冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝0至1∶1)纯化，得到标题化合物(2.88g，32％)，其以淡黄色油状物的形式被获得。MS(EI)：m/e＝255.1[M]+。
作为替代选择：
e)1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮
在-78℃下，向3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(5.0g，23mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(50mL)中的溶液中加入BuLi(1.6M的己烷溶液，22mL，35mmol)，将所得混合物搅拌1h，从而使其升温至-35℃，然后重新冷却至-78℃。然后向该混合物中迅速加入含有氯化锂(1.99g，47mmol)的氰化亚铜(I)(2.1g，23mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液，然后使其升温至-35℃，然后在室温下将该混合物加入到乙酰氯(9.2g，8.37mL，117mmol)在干燥THF(50mL)中的溶液中。在室温下4h后，将混合物用碳酸钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至4∶1)纯化，得到标题化合物(4.86g，82％)，其以淡黄色油状物的形式被获得。MS：m/e＝254.2[M+H]+。
f)2-溴-1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮
历经5min，向48℃的1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮(2.88g，11mmol)在氯仿(11mL)和AcOH(0.6mL)中的溶液中加入溴(0.61mL，12mmol)在氯仿(3.5mL)中的溶液，同时将温度保持在50℃以下。加入后，使反应混合物冷却至室温，倒入冰-水(200mL)中。分离各层，用二氯甲烷萃取水层。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯：100∶0至4∶1)纯化，得到标题化合物(2.2g，59％)，其以淡黄色油状物的形式被获得。MS：m/e＝334.3/336.4[M+H]+。
g)4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑
将2-溴-1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮(1.71g，5mmol)在甲 酰胺(5.52g，4.88mL，123mmol)和水(0.5mL，3.1mmol)中的混悬液在80℃下加热16h。然后将所得混合物倒入水(5mL)中并中和至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取。然后用碳酸钠(1N，20mL)将合并的有机萃取物调至碱性，然后用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝6∶4至0∶100)纯化，得到标题化合物(375mg，26％)，其以棕色油状物的形式被获得。MS：m/e＝280.1[M+H]+。
作为替代选择(步骤h和i)：
h)4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
将2-溴-1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮(300mg，0.9mmol)在DMSO(2mL)和水(20mL)中的溶液在室温下搅拌4天。然后蒸发混合物，用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)纯化，得到黄色胶状物形式的乙二醛中间体(116mg，45％)，然后将其溶解在乙腈(4mL)中，加入2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯(140mg，1.2mmol)。然后在0℃下，历经2min将该混合物加入到含有2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯(50mg，0.4mmol)的乙酸铵(88.6mg，1.2mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中。然后将所得混合物在0℃下搅拌1h，历经30min升温至室温。然后用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝6∶4至0∶100)纯化，得到标题化合物(55mg，43％)，其以灰白色固体的形式被获得。MS：m/e＝338.1[M+H]+。
i)4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑
向4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(24.8mg，0.6mmol)在水(1mL)中的溶液，将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用HCl(25％，3滴)将混合物酸化至pH 1，加入甲醇(2滴)。然后将混合物在80℃下加热34h，在室温下放置2天。然后用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物(70mg，85％)，其以灰白色固体的形式被获得。MS：m/e＝280.1[M+H]+。
j)3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑
在空气气氛下，向含有[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2(14.95mg，0.032mmol)的4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(90mg，0.32mmol)在干燥甲醇(5mL)中的混合物中加入苯基硼酸(81.0mg，0.64mmol)，将所得的混合物在室温下搅拌过夜。此后，将所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至3∶2)纯化，得到标题化合物(48mg，42％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝356.3[M+H]+。
实施例2
4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例1j所述，用4-氟苯基硼酸代替苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.36mmol)转化成标题化合物(70mg，52％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝374.2[M+H]+。
实施例3
1-{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基)-乙酮
向4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(70mg，0.25mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入4-氟苯乙酮(35mg，0.25mmol)和碳酸钾(69.1mg，0.5mmol)，将所得混合物在120℃下加热过夜。然后将所得混合物倒入HCl(1N，200mL)中，用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。用制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水[0.1％NH3水溶液(25％)]梯度洗脱，得到标题化合物(25mg，25％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝398.1[M+H]+。
实施例4
3-苯基-5-三氟甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑
向4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(69.8mg，0.25mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入4-氟三氟甲基苯(32μL，41mg，0.25mmol)和碳酸钾(69.1mg，0.5mmol)，将所得混合物在120℃下加热过夜。然后将所得混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，用 硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝60∶40)纯化，得到标题化合物(68mg，64％)，其以灰白色固体的形式被获得。MS：m/e＝424.3[M+H]+。
实施例5
4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈
如实施例4所述，用4-氟苄腈代替4-氟三氟甲基苯将4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(90mg，0.32mmol)转化成标题化合物(60mg，49％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝381.2[M+H]+。
实施例6
4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯
如实施例1j所述，用(4-甲氧基羰基苯基)硼酸代替苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(450mg，1.6mmol)转化成标题化合物(180mg，27％)，其以无色油状物的形式被获得。MS：m/e＝414.3[M+H]+。
作为替代选择：如实施例4所述，用甲基4-氟苯代替4-氟三氟甲基苯将4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(450mg，0.1.6mmol)转化成标题化合物(280mg，42％)，其以淡黄色固体的形式被获得。MS：m/e＝414.3[M+H]+。
实施例7
4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例3所述，用4-氟硝基苯代替4-氟苯乙酮将4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(70mg，0.25mmol)转化成标题化合物(12mg，12％)，其以黄色固体的形式被获得。MS：m/e＝401.0[M+H]+。
实施例8
3-苯基-4-(1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例1j所述，用对甲苯基硼酸代替苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.36mmol)转化成标题化合物(55mg，42％)，其以白色固体的形式被获得。MS(ESI)：m/e＝370.1[M+H]+。
实施例9
4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例1j所述，用4-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸将4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.36mmol)转化成标题化合物(90mg，65％)，其以白色固体的形式被获得。MS(ESI)：m/e＝386.1[M+H]+。
实施例10
N-环丙基甲基-4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺
将三甲基铝(2M的甲苯溶液，338μL，0.68mmol)和环丙烷甲基胺(60.4μL，0.68mmol)在二噁烷(9mL)中的溶液在室温下搅拌1h，然后加入4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯(70mg，0.17mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液。然后将所得混合物在85-95℃下加热过夜，然后冷却至室温，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝60∶40)纯化，得到标题化合物(60mg，78％)，其以无色油状物的形式被获得。MS：m/e＝453.3[M+H]+。
实施例11
4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺
如实施例10所述，用2，2，2-三氟乙基胺代替环丙烷甲基胺将4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯(70mg，0.17mmol)转化成标题化合物(40mg，49％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝481.0[M+H]+。
实施例12
N-环丙基-4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺
如实施例10所述，用环丙基胺代替环丙烷甲基胺将4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯(70mg，0.17mmol)转化成标题化合物(20mg，27％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝439.2[M+H]+。
实施例13
4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺
如实施例10所述，用4-氨基四氢吡喃代替环丙烷甲基胺将4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯(80mg，0.19mmol)转化成标题化合物(75mg，80％)，其以白色泡沫状物的形式被获得。MS：m/e＝483.2[M+H]+。
实施例14
吗啉-4-基-{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-甲酮
如实施例10所述，用吗啉代替环丙烷甲基胺将4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯(70mg，0.17mmol)转化成标题化合物(32mg，40％)，其以白色泡沫状物的形式被获得。MS：m/e＝469.1[M+H]+。
实施例15
{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-硫吗啉-4-基-甲酮
如实施例10所述，用硫吗啉代替环丙烷甲基胺将4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯(70mg，0.17mmol)转化成标题化合物(55mg，67％)，其以淡黄色固体的形式被获得。MS：m/e＝485.1[M+H]+。
实施例16
2-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-5-三氟甲基-吡啶
如实施例4所述，用2-氟-5-(三氟甲基)吡啶代替4-氟三氟甲基苯将4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.36mmol)转化成标题化合物(120mg，79％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝425.0[M+H]+。
实施例17
6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酸甲酯
如实施例4所述，用6-氯烟酸甲酯代替4-氟三氟甲基苯将4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(450mg，0.1.6mmol)转化成标题化合物(510mg，76％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝415.2[M+H]+。
实施例18
N-环丙基甲基-6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
如实施例10所述，将6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酸甲酯(90mg，0.22mmol)代替4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯转化成标题化合物(50mg，51％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝454.2[M+H]+。
实施例19
6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如实施例18所述，用2，2，2-三氟乙基胺代替环丙烷甲基胺将6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酸甲酯(90mg，0.22mmol)转化成标题化合物(60mg，57％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝482.1[M+H]+。
实施例20
N-环丙基-6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酰胺
如实施例18所述，用环丙基胺代替环丙烷甲基胺将6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酸甲酯(90mg，0.22mmol)转化成标题化合物(50mg，52％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝440.1[M+H]+。
实施例21
6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如实施例18所述，用4-氨基四氢吡喃代替环丙烷甲基胺将6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酸甲酯(100mg，0.24mmol)转化成标题化合物(110mg，86％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝ 484.2[M+H]+。
实施例22
吗啉-4-基-{6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-甲酮
如实施例18所述，用吗啉代替环丙烷甲基胺将6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酸甲酯(90mg，0.22mmol)转化成标题化合物(28mg，28％)，其以黄色油状物的形式被获得。MS：m/e＝470.1[M+H]+。
实施例23
{6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮
如实施例18所述，用硫吗啉代替环丙烷甲基胺将6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酸甲酯(70mg，0.17mmol)转化成标题化合物(42mg，51％)，其以无色油状物的形式被获得。MS：m/e＝486.0[M+H]+。
实施例24
1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮
a)4，4，4-三氟-1-(4-氟-苯基)-丁烷-1，3-二酮
向含有甲醇钠(5.4M，39.6mL，214mmol)的三氟乙酸乙酯(23.9mL，199mmol)在TBME(230mL)中的溶液中加入4-氟苯乙酮(25g，181mmol)，将所得混合物在室温下搅拌3h，然后倒入冰-水中。然后将混合物用HCl(2N，200mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物(40.9g，97％)，其以橙色油状物的形式被获得。MS：m/e＝232.9[M-H]-。
b)3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-醇
如实施例1a所述，将4，4，4-三氟-1-(4-氟-苯基)-丁烷-1，3-二酮(12.39g，174.7mmol)代替苯甲酰基三氟丙酮转化成标题化合物(39.6g，92％)，其以淡棕色固体的形式被获得。MS：m/e＝247.9[M-H]-。
c)3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例1b所述，将3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-醇(35.6g，142.9mmol)代替3-苯基-5-羟基-5-(三氟甲基)异噁唑啉转化成标题化合物(32.2g，98％)，其以淡棕色固体的形式被获得。MS：m/e＝298.1[M+H]+。
d)1-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
如实施例1e所述，将3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑(50.0mg，216mmol)代替3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑转化成标题化合物(50.2mg，85％)，其以淡黄色油状物的形式被获得。MS：m/e＝272.1[M-H]-。
e)2-溴-1-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
如实施例1f所述，将1-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(49.8mg，182mmol)代替1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮转化成标题化合物(60.2mg，94％)，其以淡黄色固体的形式被获得。MS：m/e＝350.9/351.9[M-H]-。
f)3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例1g所述，将2-溴-1-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(20g，57mmol)代替2-溴-1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮转化成标题化合物(3.32g，20％)，其以淡棕色固体的形式被获得。MS：m/e＝298.0[M-H]-。
g)1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮
如实施例4所述，将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.34mmol)和4-氟苯乙酮代替4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑和4-氟三氟甲基苯转化成标题化合物(70mg，50％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝416.3[M+H]+。
实施例25
3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑
如实施例24所述，用4-氟三氟甲基苯代替4-氟苯乙酮将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.34mmol)转化成标题 化合物(50mg，34％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝442.1[M+H]+。
实施例26
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈
如实施例24所述，用4-氟苄腈代替4-氟苯乙酮将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.34mmol)转化成标题化合物(90mg，67％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝399.1[M+H]+。
实施例27
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯
如实施例24所述，用4-氟苯甲酸甲酯代替4-氟苯乙酮将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(900mg，3.0m mol)转化成标题化合物(580mg，44％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝432.3[M+H]+。
实施例28
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸
如实施例24所述，用4-氟苯甲酸甲酯代替4-氟苯乙酮将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(900mg，3.0mmol)转化成标题化合物(190mg，15％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝416.3[M+H]+。
实施例29
2-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-丙烷-2-醇
在氮气、室温下，向1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮(50mg，0.12mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3M，44μL，0.13mmol)，将所得混合物搅拌18h，之后加入甲基溴化镁(3M，40μL，0.12mmol)，将所得混合物搅拌19h。然后将混合物用HCl(0.1N)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3至0∶100)纯化， 得到标题化合物(25mg，48％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝432.3[M+H]+。
实施例30
3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例24所述，用1-氟-4-硝基苯代替4-氟苯乙酮将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.34mmol)转化成标题化合物(100mg，71％)，其以黄色固体的形式被获得。MS：m/e＝417.1[M-H]-。
实施例31
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺
向4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(90mg，0.22mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺HCl(50.7mg，0.26mmol)和N-羟基苯并三唑(40.5mg，0.0.6mmol)，然后加入氯化铵(40.6mg，0.76mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(199.2μL，1.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺HCl(50.7mg，0.26mmol)和N-羟基苯并三唑(40.5mg，0.0.6mmol)，随后加入氯化铵(40.6mg，0.76mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(199.2μL，1.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯萃取混合物，然后将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3至0∶100)纯化，得到标题化合物(38mg，42％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝417.4[M+H]+。
实施例32
N-环丙基甲基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺
如实施例10所述，将4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯(100mg，0.23mmol)代替4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯转化成标题化合物(75mg，69％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝471.0[M+H]+。
实施例33
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺
如实施例32所述，用2，2，2-三氟乙基胺代替环丙烷甲基胺将4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(100mg，87％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝498.9[M+H]+。
实施例34
N-环丙基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺
如实施例32所述，用2，2，2-三氟乙基胺代替环丙烷甲基胺将4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(70mg，66％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝457.2[M+H]+。
实施例35
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-甲酮
如实施例32所述，用硫吗啉1，1-二氧化物(125.4mg，0.9mmol)代替环丙烷甲基胺将4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(95mg，77％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝534.8[M+H]+。
实施例36
1-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-乙酮
如实施例24所述，用1-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙酮代替4-氟苯乙酮将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(120mg，0.4mmol)转化成标题化合物(64mg，38％)，其以淡黄色固体的形式被获得。MS：m/e＝417.2[M+H]+。
实施例37
6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟腈
如实施例24所述，用6-氯-3-吡啶甲腈代替4-氟苯乙酮将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(150mg，0.51mmol)转化成标题化合物(149.5mg，74％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝398.3[M-H]-。
实施例38
N-环丙基甲基-6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酰胺
a)6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯
如实施例4所述，用6-氯烟酸甲酯代替4-氟三氟甲基苯将3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(700mg，2.4mmol)代替4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑转化成标题化合物(720mg，71％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝433.1[M+H]+。
b)6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如实施例10所述，将6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(100mg，0.23mmol)代替4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯转化成标题化合物(80mg，73％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝471.9[M+H]+。
实施例39
6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如实施例38b所述，用2，2，2-三氟乙基胺(74.19μL，0.9mmol)代替环丙烷甲基胺将6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(110mg，95％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝499.8[M+H]+。
实施例40
N-环丙基-6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酰胺
如实施例38b所述，用环丙基胺(66.14μL，0.9mmol)代替环丙烷甲基胺将6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(40mg，38％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝458.2[M+H]+。
实施例41
6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如实施例38b所述，用4-氨基四氢吡喃(96.35μL，0.9mmol)代替环丙烷甲基胺将6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(115mg，99％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝501.8[M+H]+。
实施例42
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-甲酮
如实施例38b所述，用硫吗啉1，1-二氧化物(124.9mL，0.9mmol)代替环丙烷甲基胺将6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(120mg，97％)，其以无色油状物的形式被获得。MS：m/e＝535.8[M+H]+。
实施例43
2-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-丙烷-2-醇
在氮气、室温下，向1-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-乙酮(50mg，0.12mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3M，44μL，0.13mmol)，将所得混合物搅拌18h。然后将混合物用HCl(0.1N)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3至0∶100) 纯化，得到标题化合物(50.3mg，97％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝433.3[M+H]+。
实施例44
1-(4-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮
a)1-(4-氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮
如实施例24a所述，将4-氯苯乙酮(20.31mL，169mmol)代替4-氟苯乙酮转化成标题化合物(42.4g，100％)，其以淡红色固体的形式被获得。MS：m/e＝248.9[M-H]-。
b)3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-醇
如实施例1a所述，将1-(4-氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(11.95g，168.5mmol)代替苯甲酰基三氟丙酮转化成标题化合物(39.6g，89％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝266.1[M+H]+。
c)3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例1b所述，将3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-醇(39.6g，149mmol)代替3-苯基-5-羟基-5-(三氟甲基)异噁唑啉转化成标题化合物(36.0g，98％)，其以淡棕色油状物的形式被获得。MS：m/e＝247.3[M-H]-。
d)1-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
如实施例1e所述，将3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑(36g，145.4mmol)代替3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑转化成标题化合物(25.2g，60％)，其以淡橙色油状物的形式被获得。MS：m/e＝287.9[M-H]-。
e)2-溴-1-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
如实施例1f所述，将1-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(29.3g，101mmol)代替1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮转化成标题化合物(31.15g，84％)，其以淡黄色固体的形式被获得。MS：m/e＝365.8/367.7[M-H]-。
f)3-(4-氯-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例1g所述，将2-溴-1-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(31g，84mmol)代替2-溴-1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮转化成标题化合物(2.88g，11％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝313.9[M+H]+。
g)1-(4-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮
如实施例4所述，将3-(4-氯-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.32mmol)和4-氟苯乙酮代替4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑和4-氟三氟甲基苯转化成标题化合物(60mg，44％)，其以淡棕色固体的形式被获得。MS：m/e＝432.2[M+H]+。
实施例45
3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异噁唑
如实施例44所述，用4-氟三氟甲基苯代替4-氟苯乙酮将3-(4-氯-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.32mmol)转化成标题化合物(50mg，34％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝458.1[M+H]+。
实施例46
4-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈
如实施例44所述，用4-氟苄腈代替4-氟苯乙酮将3-(4-氯-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.32mmol)转化成标题化合物(70mg，53％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝415.2[M+H]+。
实施例47
3-(4-氯-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例44所述，用1-氟-4-硝基苯代替4-氟苯乙酮将3-(4-氯-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(100mg，0.32mmol)转化成标题化合物(105mg，76％)，其以黄色固体的形式被获得。MS：m/e＝492.9[M+OAc]+。
实施例48
6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-环丙基甲基-烟 酰胺
a)6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯
如实施例4所述，用6-氯烟酸甲酯代替4-氟三氟甲基苯将3-(4-氯-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(700mg，2.2mmol)代替4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑转化成标题化合物(750mg，75％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝449.0[M+H]+。
b)6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-环丙基甲基-烟酰胺
如实施例10所述，将6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(100mg，0.23mmol)代替4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯转化成标题化合物(90mg，83％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝488.1[M+H]+。
实施例49
6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如实施例48b所述，用2，2，2-三氟乙基胺代替环丙烷甲基胺将6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(110mg，96％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝516.2[M+H]+。
实施例50
6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-环丙基-烟酰胺
如实施例48b所述，用环丙基胺代替环丙烷甲基胺将6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(80mg，76％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝474.1[M+H]+。
实施例51
6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如实施例48b所述，用4-氨基四氢吡喃代替环丙烷甲基胺将6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(90mg，78％)，其以淡黄色固体的形式被获得。MS：m/e＝516.4[M-H]-。
实施例52
(6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-甲酮
如实施例48b所述，用4-氨基四氢吡喃代替环丙烷甲基胺将6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(120mg，98％)，其以淡黄色泡沫状物的形式被获得。MS：m/e＝550.4[M-H]-。
实施例53
N-环丙基-6-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酰胺
a)4，4，4-三氟-1-(3-氟-苯基)-丁烷-1，3-二酮
如实施例24a所述，将3-氟苯乙酮(126.1g，879mmol)代替4-氟苯乙酮转化成标题化合物(186.2g，100％)，其以淡红色固体的形式被获得。MS：m/e＝232.9[M-H]-。
b)3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-醇
如实施例1a所述，将4，4，4-三氟-1-(3-氟-苯基)-丁烷-1，3-二酮(111.8g，448mmol)代替苯甲酰基三氟丙酮转化成标题化合物(119.0g，100％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝250.3[M+H]+。
c)3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例1b所述，将3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-醇(60g，241mmol)代替3-苯基-5-羟基-5-(三氟甲基)异噁唑啉转化成标题化合物(47.5g，85％)，其以淡棕色固体的形式被获得。MS：m/e＝231.1[M]+。
d)1-[3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
如实施例1e所述，将3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑(20g，86.5mmol)代替3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑转化成标 题化合物(12.2g，51％)，其以淡黄色油状物的形式被获得。MS：m/e＝272.1[M-H]-。
e)2-溴-1-[3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
如实施例1f所述，将1-[3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(12.2g，44.5mmol)代替1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮转化成标题化合物(7.2g，46％)，其以淡黄色油状物的形式被获得。MS：m/e＝350.2/352.2[M-H]-。
f)3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑
如实施例1g所述，将2-溴-1-[3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(7.2g，20.3mmol)代替2-溴-1-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-乙酮转化成标题化合物(1.0g，17％)，其以棕色固体的形式被获得。MS：m/e＝298.3[M+H]+。
g)6-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯
如实施例4所述，用6-氯烟酸甲酯代替4-氟三氟甲基苯将3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(500mg，1.68mmol)代替4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑转化成标题化合物(495mg，68％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝433.3[M+H]+。
h)N-环丙基-6-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酰胺
如实施例12所述，将6-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酸甲酯(80.8mg，1.4mmol)代替4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯转化成标题化合物(118mg，75％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝458.3[M+H]+。
实施例54
2-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶
如实施例4所述，用2-氯嘧啶代替4-氟三氟甲基苯将4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(67.4mg，0.48mmol)转化成标题化合物(40mg，35％)，其以白色固体的形式被获得。MS：m/e＝358.2[M+H]+。
实施例55
5-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡嗪-2-甲酸环丙基酰胺
向4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑(196mg，0.7mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(157mg，0.9mmol)和碳酸钾(194mg，1.4mmol)，将所得混合物在120℃下加热过夜。冷却至室温后，加入氢氧化钠(1N，2.1mL)，在室温下1h后，将混合物在60℃下加热1h。冷却至室温后，加入碳酸钠(2N，10mL)，用TBME萃取混合物。用柠檬酸和HCl(&N，3滴)将水相酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到中间体酸5-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡嗪-2-甲酸环丙基酰胺(95mg，34％)，为棕色固体。然后向5-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡嗪-2-甲酸环丙基酰胺(90mg，0.22mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入TBTU(79mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(145mg，190μL，1.1mmol)。在室温下搅拌15min后，加入环丙基胺(15mg，20μL，0.26mmol)。18h后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸钠(2N)和水以及盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝60∶40)纯化，得到标题化合物(20mg，20％)，其以灰白色固体的形式被获得。MS：m/e＝441.2[M+H]+。
Claims (13)
1.式I的化合物，
其中
R1和R2各自独立地是氢或卤素；
R3是苯基或选自吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的6-元杂芳基，其任选被一个或多个下列基团取代：
C1-7-烷基，其任选被卤素或羟基取代，
C1-7-烷氧基，
氰基，
硝基，
-C(O)Ra，其中Ra是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基、-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)，其中所述3-至7-元杂环烷基是硫吗啉基，
-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc独立地是氢、-(CH2)p-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH2)q-C3-7-环烷基、C1-7-卤代烷基，其中所述3-至7-元杂环烷基是四氢吡喃基，或者Rb和Rc与它们所键合的氮一起形成5-至7-元杂环烷基，其中该5-至7-元杂环烷基是硫吗啉基，任选被一个或多个氧代基取代；
n是0；
p是0；
q是0、1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是苯基或选自吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的6-元杂芳基，其任选被一个或多个下列基团取代：
C1-7-烷基，其任选被卤素或羟基取代，
C1-7-烷氧基，
氰基，
硝基，
-C(O)Ra，其中Ra是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基，
-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc独立地是氢、为四氢吡喃基的3-至7-元杂环烷基、其中q是0、1、2、3或4的-(CH2)q-C3-7-环烷基、C1-7-卤代烷基，或者Rb和Rc与它们所键合的氮一起形成5-至7-元杂环烷基，其中该5-至7-元杂环烷基是硫吗啉基，任选被一个或多个氧代基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是任选被取代的苯基，所述化合物选自
3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异
唑，
1-{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，
3-苯基-5-三氟甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-异
唑，
4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异
唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈，
4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异唑，
3-苯基-4-(1-对甲苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异
唑，
4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异
唑，
N-环丙基甲基-4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异
唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异
唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异
唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异
唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯，
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异
唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸，
2-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-丙烷-2-醇，
4-{4-[3-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-异
唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异
唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-甲酮，或
3-(4-氯-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-异
唑。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是任选被取代的吡啶基，所述化合物选自
6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异
唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酸甲酯，
{6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异
唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮，
1-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异
唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-乙酮，
6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异
唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟腈，
6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异
唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异
唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟酰胺，
2-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异
唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-丙烷-2-醇，或
6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异
唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是被取代的吡嗪基，即
5-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异
唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡嗪-2-甲酸环丙基酰胺。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是嘧啶基，即
2-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异
唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶。
7.制备权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其包括以下步骤：使式X的化合物
(a)与式R3-B(OH)2的化合物反应，或
(b)与式R3-Y的化合物反应，其中Y是F或Cl，
其中R3是苯基或选自吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的6-元杂芳基，其任选被一个或多个下列基团取代：
C1-7-烷基，其任选被卤素或羟基取代，
C1-7-烷氧基，
氰基，
硝基，
-C(O)Ra，其中Ra是C1-7-烷基、C1-7烷氧基、羟基、-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)，其中所述3-至7-元杂环烷基是硫吗啉基；
(c)任选地，将其中Ra是C1-7-烷氧基或羟基的取代基-C(O)Ra转化成-C(O)NRbRc所代表的R3的取代基，其中Rb和Rc独立地是氢、-(CH2)p-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH2)qC3-7-环烷基、C1-7-卤代烷基，其中所述3-至7-元杂环烷基是四氢吡喃基，或者Rb和Rc与它们所键合的氮一起形成5-至7-元杂环烷基，其中该5-至7-元杂环烷基是硫吗啉基，任选被一个或多个氧代基取代；
n是0；
p是0；
q是0、1、2、3或4；
和
(d)任选地，将化合物转化成药学上可接受的盐。
8.一种药剂，其含有至少一种权利要求1至6中任意一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药剂，其用于治疗与GABA Aα5受体结合部位有关的疾病。
10.根据权利要求8所述的药剂，其用于治疗认知障碍或用作认知增强剂。
11.根据权利要求8所述的药剂，其用于治疗阿尔茨海默病。
12.权利要求1至6中任意一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用作认知增强剂的药剂中的用途或在制备治疗认知障碍的药剂中的用途。
13.根据权利要求12所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗阿尔茨海默病的药剂。
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