KR101228194B1 - 아이속사졸-이미다졸 유도체 - Google Patents

아이속사졸-이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 친화성 및 선택성을 갖는 아이속사졸-이미다졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 알쯔하이머병과 같은 인지 장애의 치료를 위해 또는 인지 향상제로서 유용하다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 1의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다졸 유도체에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112010004050992-pct00037

상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기재되어 있다.

Description

아이속사졸-이미다졸 유도체{ISOXAZOLE-IMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 친화성 및 선택성을 갖는 아이속사졸-이미다졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 약제로서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 인지 향상제로서 또는 알쯔하이머병과 같은 인지 장애의 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 1의 아릴-아이속사졸-4-일-이미다졸 유도체에 관한 것이다:
Figure 112010004050992-pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 특허청구범위 제 1 항에 기재된 바와 같다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노뷰티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 과의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유류 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체들 중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 밝히고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제는 인간에서의 인지 향상제로서 그의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위 내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역 작용제는 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역 작용제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역 작용제가 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 질병, 특히 앞서 언급된 종류의 질병 및 장애의 억제 또는 예방에 있어서, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 가장 바람직한 적응증은 알쯔하이머병이다.
본 발명의 설명에서 사용된 일반 용어들에 대한 하기의 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 함께 사용되는지 여부에 무관하게 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, 2급-뷰틸, 3급 뷰틸 등이 있다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로-C1-7-알킬", "C1-7-할로알킬" 또는 "할로로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-7-알킬 기를 나타낸다. 할로-C1-7-알킬의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자, 특히 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 구체적으로 예시된 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이 중 바람직한 할로-C1-7-알킬 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 -에틸이다.
용어 "하이드록시-C1-7-알킬", "C1-7-하이드록시알킬" 또는 "하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-7-알킬 기를 나타낸다. 하이드록시-C1-7-알킬의 예는 하나 이상의 하이드록시 기, 특히 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기, 바람직하게는 1개의 하이드록시 기에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 구체적으로 예시된 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이아노-C1-7-알킬", "C1-7-사이아노알킬" 또는 "사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 사이아노 기에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-7-알킬 기를 나타낸다. 사이아노-C1-7-알킬의 예는 하나 이상의 사이아노 기, 특히 1, 2 또는 3개의 사이아노 기, 바람직하게는 1개의 사이아노 기에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 구체적으로 예시된 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시"는 -O-R' 기를 나타내며, 이때 R'은 상기 정의한 바와 같은 알킬이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 아이오도, 플루오로 및 브로모를 나타낸다.
용어 "C1-7-할로알콕시" 또는 "할로-C1-7-알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-7-알콕시 기를 나타낸다. 할로-C1-7-알콕시의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자, 특히 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 구체적으로 예시된 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이 중 바람직한 할로-C1-7-알콕시 기는 상기 정의한 바와 같이 치환된 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 -에톡시이고, 바람직하게는 -OCF3이다.
용어 "방향족"은 휘켈(Huckel) 법칙에 따른 고리 내의 전자 6개의 존재를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화된 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다. 사이클로프로필이 훨씬 더 바람직하다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 1가 포화 고리를 지칭한다. 1 또는 2개의 고리 헤테로원자가 바람직하다. 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이 바람직하며 6원 헤테로사이클로알킬 고리가 훨씬 더 바람직하고, 각각은 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬 잔기의 예는 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페리딘일 또는 피페라진일이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 잔기는 테트라하이드로피란-4-일, 모르폴린일 및 티오모르폴린일이다. 헤테로사이클로알킬은 본원에 기재한 바와 같이 선택적으로 치환된다. 예로서, 티오모르폴린일-1,1-다이옥사이드가 언급될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 1가 방향족 5 또는 6원 일환형 고리를 지칭한다. 바람직하게는, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 6원 헤테로아릴이 바람직하다. 헤테로아릴 잔기에 대한 예는 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
헤테로사이클로알킬에 대한 치환기를 지칭하는 경우 용어 "옥소"는 산소 원자가 헤테로사이클로알킬 고리에 부착되는 것을 의미한다. 이에 의해, "옥소"는 탄소 원자 상에 2개의 수소 원자를 대체하거나, 또는 황이 산화된 형태로 존재하도록, 즉 1 또는 2개의 산소를 지니도록 단순하게 황에 부착될 수 있다.
용어 "하나 이상"이 치환기의 수를 나타내는 경우 상기 용어는 1개의 치환기로부터 가장 많은 가능한 치환기의 수, 즉 치환기에 의한 1개의 수소의 대체로부터 모든 수소의 대체를 의미한다. 이에 의해, 1, 2 또는 3개의 치환기가 바람직하다. 1 또는 2개의 치환기 또는 1개의 치환기가 훨씬 더 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산 또는 유기산과의 염, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에서 사용되는 명명법은 IUPAC 체계적 명명법의 생성에 의해 컴퓨터화된 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 시스템인 오토넘(AUTONOM, 상표명), v.4.0을 기초로 한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112010004050992-pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-7-할로알콕시이고,
R3은 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 하나 이상의 할로겐; 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -S(O)m-C1-7-알킬; 사이아노; 나이트로; -C(O)Ra; -NC(O)C1-7-알킬; -NC(O)OC1-7-알킬; 또는 -C(O)NRbRc로 선택적으로 치환되고,
Ra는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 하이드록시; -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬; C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); 또는 -O-(CH2)n-C3-7-사이클로알킬이고,
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소; C1-7-알킬; C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 -(CH2)p-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); 각각 할로, C1-4-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, 사이아노 또는 나이트로로 선택적으로 치환된 -(CH2)p-(5 또는 6원 헤테로아릴) 또는 -(CH2)r-페닐; -(CH2)q-C3-7-사이클로알킬; C1-7-할로알킬; 또는 C1-7-알킨일이거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1개의 부가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 하나 이상의 C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물, 즉 그의 개별 광학 이성질체 및 그의 혼합물을 비롯한 화학식 1의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
변수 p 및 q는 바람직하게는 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 p는 0이고 q는 1 또는 0이다.
용어 "-(CH2)n-C3-7-사이클로알킬" 및 "-(CH2)q-C3-7-사이클로알킬"은 C3-7-사이클로알킬 잔기가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)q-연결기를 통해 부착되고, 이때 n 및 q가 0, 1, 2, 3 또는 4인 것을 의미한다.
용어 "-(CH2)n-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)" 및 "-(CH2)p-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)은 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)p-연결기를 통해 부착되고, 이때 n 및 p가 0, 1, 2, 3 또는 4인 것을 의미한다. -(CH2)n-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬) 및 -(CH2)p-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)이 C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환되는 것을 가리키는 경우, 이는 선택적인 치환기가 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리에 부착됨을 의미한다. 여기에서, 선택적인 치환기의 수는 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개이다.
용어 "-(CH2)p-(5 또는 6원 헤테로아릴)"은 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기가 -(CH2)p-연결기를 통해 부착되고, 이때 p가 0, 1, 2, 3 또는 4인 것을 의미한다. -(CH2)p-(5 또는 6원 헤테로아릴)이 할로, C1-4-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, 사이아노 또는 나이트로에 의해 선택적으로 치환되는 것을 가리키는 경우, 이는 선택적인 치환기가 5 또는 6원 헤테로아릴 고리에 부착됨을 의미한다. 여기에서, 선택적인 치환기의 수는 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개이다.
모든 실시양태에서, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬의 부착 지점은 바람직하게는 p 또는 n이 0인 경우 탄소 원자이고, p 또는 n이 0 초과인 경우, 즉 p 또는 n이 1, 2, 3 또는 4인 경우 탄소 또는 질소 원자이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 상기 기재한 바와 같다. 즉, 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-7-할로알콕시이다.
추가의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 OCF3이다. 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 수소 또는 할로겐이다. 추가의 실시양태에서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R2는 수소 또는 플루오로이다.
R3은 본원에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐 또는 6원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R3은 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일, 예컨대 페닐, 피리미딘-2-일, 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일이며, 이들 모두는 본원에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
R3의 방향족 고리는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 선택적인 치환기, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 선택적인 치환기 또는 1개의 선택적인 치환기로 선택적으로 치환된다. 페닐 또는 6원 헤테로아릴 상의 1개의 선택적인 치환기의 경우, 파라-위치에서의 치환이 바람직하다.
특정 실시양태에서, R3의 방향족 고리에 대한 선택적인 치환기는 상기 기재한 바와 같다. 바람직한 선택적인 치환기는 할로겐; 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 사이아노; 나이트로; -C(O)Ra; 또는 -C(O)NRbRc이며, 이때 Ra는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 또는 하이드록시이고, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소; C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; -(CH2)q-C3-7-사이클로알킬; 또는 C1-7-할로알킬이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1개의 부가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 하나 이상의 C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 0 또는 1이다.
3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 잔기에 대한 예로서 테트라하이드로피란-4-일이 언급될 수 있다.
Rb 및 Rc가 이들이 부착된 질소를 포함하는 것으로부터 이루어진 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 대한 예로서 모르폴린일, 티오모르폴린일 및 티오모르폴린일-1,1-다이옥사이드가 언급될 수 있다.
R3이 선택적으로 치환된 페닐인 바람직한 예는 다음과 같다:
3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
4-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
1-{4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-에탄온,
3-페닐-5-트라이플루오로메틸-4-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아이속사졸,
4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조나이트릴,
4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터,
4-[1-(4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
3-페닐-4-(1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
4-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
N-사이클로프로필메틸-4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤즈아마이드,
4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아마이드,
N-사이클로프로필-4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤즈아마이드,
4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드,
모르폴린-4-일-{4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-메탄온,
{4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-티오모르폴린-4-일-메탄온,
1-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온,
3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아이속사졸,
4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조나이트릴,
4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터,
4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산,
2-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-프로판-2-올,
3-(4-플루오로-페닐)-4-[1-(4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드,
N-사이클로프로필메틸-4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드,
4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아마이드,
N-사이클로프로필-4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-메탄온,
1-(4-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온,
3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아이속사졸,
4-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조나이트릴, 또는
3-(4-클로로-페닐)-4-[1-(4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸.
R3이 선택적으로 치환된 피리딘일인 바람직한 예는 다음과 같다:
2-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-5-트라이플루오로메틸-피리딘,
6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스터,
N-사이클로프로필메틸-6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴아마이드,
6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴아마이드,
6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
모르폴린-4-일-{6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-메탄온,
{6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메탄온,
1-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-에탄온,
6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코티노나이트릴,
N-사이클로프로필메틸-6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴아마이드,
6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴아마이드,
6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-메탄온,
2-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-프로판-2-올,
6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드,
6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-사이클로프로필-니코틴아마이드,
6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
(6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-메탄온, 또는
N-사이클로프로필-6-{4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴아마이드.
R3이 선택적으로 치환된 피라진일인 바람직한 예는 5-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피라진-2-카르복실산 사이클로프로필아마이드이다.
R3이 선택적으로 치환된 피리미딘일인 바람직한 예는 2-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피리미딘이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
화학식 1
Figure 112010004050992-pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
R3은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 하나 이상의 할로겐; 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 사이아노; 나이트로; -C(O)Ra; 또는 -C(O)NRbRc로 선택적으로 치환되고,
Ra는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 또는 하이드록시이고,
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소; C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 -(CH2)p-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); -(CH2)q-C3-7-사이클로알킬; 또는 C1-7-할로알킬이거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1개의 부가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 하나 이상의 C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
p는 0이고,
q는 0 또는 1이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은
(a) 적합한 용매, 예컨대 3급-뷰틸메틸에터 중에서 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물을 에틸 트라이플루오로아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112010004050992-pct00004
Figure 112010004050992-pct00005
[상기 식들에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
(b) 화학식 3의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112010004050992-pct00006
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
(c) 화학식 4의 화합물을 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112010004050992-pct00007
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
(d) 화학식 5의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 BuLi 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘과 반응시키고 이어서 이산화탄소와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112010004050992-pct00008
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
(e) 화학식 6의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 촉매량의 DMF의 존재하에 승온, 예를 들면 80℃에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112010004050992-pct00009
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
(f) 화학식 7의 화합물을 염화마그네슘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토나이트릴 중에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 비스(트라이메틸실릴) 말론에이트와 반응시키고 산, 예컨대 HCl의 존재하에 가열하여 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112010004050992-pct00010
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
(g) 또는, 다르게는 하기 화학식 5의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이메톡시에테인 중에서 낮아진 온도에서(-35 내지 -78 ℃) BuLi와 반응시킨 후 구리(I) 시아나이드 및 염화리튬의 현탁액을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 첨가하고 이어서 염화아세틸을 첨가하여 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112010004050992-pct00011
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
(h) 화학식 8의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 승온에서, 예컨대 50 ℃에서 아세트산 중 브롬과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112010004050992-pct00012
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
(i) 화학식 9의 화합물을 승온, 예컨대 80 또는 140 ℃에서 포름아마이드 및 물과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112010004050992-pct00013
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
(j) 화학식 9의 화합물을 DMSO 및 물과 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하고, 이어서 하기 화학식 11의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 아세토나이트릴 및 물 중에서 2-하이드록시-2-메톡시아세트산 메틸 에스터 및 아세트산암모늄과 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하고, 이어서 하기 화학식 12의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 및 물 중에서 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 일수화물과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112010004050992-pct00014
Figure 112010004050992-pct00015
화학식 10
Figure 112010004050992-pct00016
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
(k) 화학식 10의 화합물을 하기 반응식 1 내지 8에 나타낸 바와 같은 추가의 유도체화와 함께 친전자체와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 1
Figure 112010004050992-pct00017
[상기 식에서,
R1 내지 R3은 상기 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다].
및, 필요한 경우 하기 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식은 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 보다 상세하게 기재한다.
반응식 1에서, 화학식 1의 화합물은 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010004050992-pct00018
[반응식 2]
Figure 112010004050992-pct00019
[반응식 3]
Figure 112010004050992-pct00020
[반응식 4]
Figure 112010004050992-pct00021
[반응식 5]
Figure 112010004050992-pct00022
[반응식 6]
Figure 112010004050992-pct00023
[반응식 7]
Figure 112010004050992-pct00024
[반응식 8]
Figure 112010004050992-pct00025
상기 식들에서,
on은 하룻밤이고,
rt는 실온이고,
DMF는 N,N-다이메틸포름아마이드이고,
TBTU는 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트이고,
TMEDA는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민이다.
따라서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 10의 화합물을 화학식 a의 화합물과 반응시키는 단계, 또는 (b) 하기 화학식 10의 화합물을 화학식 b의 화합물과 반응시키는 단계
화학식 10
Figure 112010004050992-pct00026
[화학식 a]
R3-B(OH)2
[화학식 b]
R3-Y
[상기 식에서,
Y는 F 또는 Cl이고,
R3은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 하나 이상의 할로겐; 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -S(O)m-C1-7-알킬; 사이아노; 나이트로; -C(O)Ra; -NC(O)C1-7-알킬; 또는 -NC(O)OC1-7-알킬로 선택적으로 치환되고,
Ra는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 하이드록시; -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬; C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); 또는 -O-(CH2)n-C3-7-사이클로알킬이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다]
선택적으로, (c) Ra가 C1-7-알콕시 또는 하이드록시인 치환기 -C(O)Ra를 Rb 및 Rc가 독립적으로 수소; C1-7-알킬; C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 -(CH2)p-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); 각각 할로, C1-4-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, 사이아노 또는 나이트로로 선택적으로 치환된 -(CH2)p-(5 또는 6원 헤테로아릴) 또는 -(CH2)r-페닐; -(CH2)q-C3-7-사이클로알킬; C1-7-할로알킬; 또는 C1-7-알킨일이거나, Rb 및 Rc가 이들이 결합된 질소와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1개의 부가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 하나 이상의 C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, p가 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q가 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0, 1, 2, 3 또는 4인, -C(O)NRbRc로 표시되는 치환기 R3으로 전환시키는 단계, 및
선택적으로, (d) 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1
Figure 112010004050992-pct00027
특정 실시양태에서, 본 발명은 (a) 하기 화학식 10의 화합물을 화학식 a의 화합물과 반응시키는 단계, 또는 (b) 하기 화학식 10의 화합물을 화학식 b의 화합물과 반응시키는 단계,
화학식 10
Figure 112010004050992-pct00028
화학식 a
R3-B(OH)2
화학식 b
R3-Y
[상기 식에서,
Y는 F 또는 Cl이고,
R3은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 하나 이상의 할로겐; 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 사이아노; 나이트로; 또는 -C(O)Ra로 선택적으로 치환되고,
Ra는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 또는 하이드록시이다],
선택적으로 (c) Ra가 C1-7-알콕시 또는 하이드록시인 치환기 -C(O)Ra를 Rb 및 Rc가 독립적으로 수소; C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; -(CH2)q-C3-7-사이클로알킬; 또는 C1-7-할로알킬이거나, Rb 및 Rc가 이들이 결합된 질소와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1개의 부가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 하나 이상의 C1-4-알킬, 할로, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, q가 0 또는 1인, -C(O)NRbRc로 표시되는 치환기 R3으로 전환시키는 단계, 및
선택적으로, (d) 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1
Figure 112010004050992-pct00029
이에 따라, 반응식 1 내지 8은 화학식 10의 화합물을 구리 공급원, 예를 들면 [Cu(OH)·TMEDA]2Cl2(또는 상기 보고되고 문헌[Angew. Chem., 2003, 115, 5558]에서 개괄한 다른 시스템)의 존재하에 주변 온도에서 상응하는 친전자체 종, 예컨대 보론산과 반응시키는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 기재하고 있다. 또한, 화학식 1의 화합물의 제조는 바람직하게는 화학식 10의 화합물을 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 100 ℃ 초과의 승온에서, 바람직하게는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 아릴할라이드류, 예컨대 전자 결핍 아릴플루오라이드, 아릴클로라이드 및 아릴브로마이드와 반응시킴으로써 수행된다. 이와 관련하여 아릴은 본원에서 기재한 바와 같은 6원 헤테로아릴이다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 염은 유익한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드이고 따라서 인지 향상이 요구되는 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
하기에 제시된 시험에 따라 화합물을 연구하였다.
막 제조 및 결합 분석
GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화성을, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에서 [3H]플루마제닐(85Ci/mmol, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트라이스 완충액(4.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM 트라이스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁시키고, 얼음위에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초간 균질화시킨 후, 4 ℃에서 60분간 원심분리시켰다(50000 g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20000 rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트라이스 완충액에 재현탁시키고 얼음위에서 폴리트론으로 약 15초간 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1 mL의 분취량을 준비하고 -80 ℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100 mL의 세포막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1 nM 및 α5 아단위에 대해 0.5 nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10-3 × 10-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200 mL의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5 M 다이아제팜에 의해 정의하였으며, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 배양하여 4 ℃에서 1시간동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 얼음-냉각 세척 완충액(50 mM 트라이스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수기로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값은 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였으며, 2회 측정결과를 평균낸 것이다.
전술한 분석법으로 하기 첨부된 실시예의 화합물들을 시험하였으며, 바람직한 화합물들은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100 nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 35 미만의 Ki(nM)를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
Figure 112010004050992-pct00030
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가염은, 예를 들면 약학 제제의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액의 형태로도 실시될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보조제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 맛 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 개인당 약 10 내지 1000 mg의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 또한 필요한 경우 초과될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112010004050992-pct00031
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112010004050992-pct00032
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합시킨 후, 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고 충분히 혼합시킨다. 혼합물을 기계에 충전시켜 경질 젤라틴 캡슐로 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure 112010004050992-pct00033
좌제 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 충분히 혼합한 후, 45 ℃로 냉각시킨다. 이어서, 미세분말화된 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 틀에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 틀로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
본 발명의 예시를 위해 하기 실시예 1 내지 55가 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않으며, 단지 본 발명을 예시하는 것으로 간주되어야 한다.
3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
a) 3-페닐-5-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)아이속사졸린
문헌[J. Org. Chem., 1995, 60, 3907]에 따라 제조함. 벤조일트라이플루오로아세톤 용액(21 g, 97 mmol)을 1시간 동안 20 내지 30 ℃에서 수산화나트륨(2 N, 51 mL, 102 mmol)을 함유하는 하이드록실아민 HCl(6.82 g, 98 mmol) 용액에 적가하고 생성된 혼합물을 45분 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음물(500 ml)에 부었고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척한 후 진공하에 건조시켜 표제 화합물(20.51 g, 91%)이 제공되었으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 230.2[M-H]-.
b) 3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
문헌[J. Org. Chem., 1995, 60, 3907]에 따라 제조함. 트라이플루오로아세트산(602 g, 404 mL, 5.3 mol) 중 3-페닐-5-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)아이속사졸린(20.4 g, 88 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 차가운 얼음욕하에 반응 혼합물의 pH가 7일때까지 탄산나트륨 용액(3 N, 880 mL)으로 조심스럽게 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 TBME로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 그 후, 잔여물을 증발시키고, 물로 저작하여 표제 화합물(17.3 g, 92%)이 제공되었으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 214.1[M+H]+.
c) 3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-카복실산
건조 THF(62 ml) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(7.7 g, 9.24 mL, 54 mmol)의 용액에 BuLi(헥세인 중 1.6 M, 30.7 mL, 49 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 그 후, 건조 THF(41 mL) 중 3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(8.72 g, 41 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 이산화탄소 기체로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 HCl(1 N)로 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켜 표제 화합물(10.32 g, 98%)이 제공되었으며, 이는 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 256.1[M-H]-.
d) 1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온
톨루엔(70 ml) 중 3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-카복실산(8.92 g, 35 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(3.8 mL, 52 mmol) 및 DMF(1 방울)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시켜 암 갈색 오일로서 산 클로라이드(9.65 g)가 제공되었다. 실온에서 아세토나이트릴(70 mL) 중 염화마그네슘(3.66 g, 39 mmol)의 용액에 비스(트라이메틸실릴)말론에이트(9.13 g, 37 mmol) 및 트라이에틸아민(3.9 g, 5.4 mL, 39 mmol)을 첨가하고, 10분 후 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 그 후, 아세토나이트릴(14 mL) 중 산 클로라이드(9.65 g, 35 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 HCl(5 N)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.88 g, 32%)이 제공되었으며, 이는 밝은 황색 오일로서 수득되었다. MS(EI): m/e = 255.1[M]+.
다른 방법
e) 1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온
1,2-다이메톡시에테인(50 mL) 중 3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(5.0 g, 23 mmol)의 용액에 BuLi(헥세인 중 1.6 M, 22 mL, 35 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하여 -35 ℃로 가온시킨 후 -78 ℃로 재냉각시켰다. 그 후, 이 혼합물에 건조 THF(30 mL) 중 염화리튬(1.99 g, 47 mmol)을 함유하는 구리(I) 시아나이드(2.1 g, 23 mmol)의 용액을 빠르게 첨가한 후, -35 ℃로 가온시키고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 건조 THF(50 mL) 중 아세틸 클로라이드(9.2 g, 8.37 mL, 117 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.86 g, 82%)이 제공되었으며, 이는 밝은 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 254.2[M+H]+.
f) 2-브로모-1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온
48 ℃에서 클로로폼(11 mL) 및 AcOH(0.6 mL) 중 1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온(2.88 g, 11 mmol)의 용액에 클로로폼(3.5 mL) 중 브롬(0.61 mL, 12 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하고 온도를 50℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물(200 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 59%)이 제공되었으며, 이는 밝은 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 334.3/336.4[M+H]+.
g) 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
포름아마이드(5.52 g, 4.88 mL, 123 mmol) 및 물(0.5 mL, 3.1 mmol)의 2-브로모-1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온(1.71 g, 5 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 pH 7로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 추출물을 탄산나트륨(1 N, 20 mL)을 사용하여 염기성으로 만든 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 6:4 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(375 g, 26%)이 제공되었으며, 이는 갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 280.1[M+H]+.
다른 방법(단계 h 및 i):
h) 4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-1H-이미다졸-2-카복실산 메틸 에스터
DMSO(2 mL) 및 물(20 mL) 중 2-브로모-1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온(300 mg, 0.9 mmol)의 용액을 4일 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0:100)에 의해 정제하여 황색 고무로서 글리옥살 중간체(116 mg, 45%)가 제공되었으며 이를 이어서 아세토나이트릴(4 mL)에 용해시켰고, 2-하이드록시-2-메톡시아세트산 메틸 에스터(140 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 2-하이드록시-2-메톡시아세트산 메틸 에스터(50 mg, 0.4 mmol)를 함유하는 아세토나이트릴(1 mL) 중 아세트산암모늄(88.6 mg, 1.2 mmol)의 용액에 2분에 걸쳐 0 ℃에서 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고 30분에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 수성 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 6:4 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(55 mg, 43%)이 제공되었으며, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 338.1[M+H]+.
i) 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
THF(1 mL) 중 4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-1H-이미다졸-2-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중 수산화리튬 일수화물(24.8 mg, 0.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 HCl(25%, 3 방울)에 의해 pH 1로 산성화시키고, 메탄올(2 방울)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 34시간 동안 80 ℃에서 가열하고 실온에서 2일 동안 방치시켰다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켜 표제 화합물(70 mg, 85%)이 제공되었으며, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 280.1[M+H]+.
j) 3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
건조 메탄올(5 mL) 중 [Cu(OH)·TMEDA]2Cl2(14.95 mg, 0.032 mmol)를 함유하는 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(90 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 페닐보론산(81.0 mg, 0.64 mmol)을 공기 대기하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에, 생성된 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(48 mg, 42%)이 제공되었으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 356.3[M+H]+.
4-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 1j에 기재된 바와 같이, 페닐보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.36 mmol)을 표제 화합물(70 mg, 52%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 374.2[M+H]+.
1-{4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-에탄온
DMF(2.5 mL) 중 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(70 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-플루오로아세토페논(35 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨(69.1 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 120 ℃에서 가열하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 HCl(1 N, 200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 이를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 아세토나이트릴/물[0.1% 수성 NH3(25%)] 구배로 용리하는 역상 상의 분취용 HPLC에 의한 정제에 의해 표제 화합물(25 mg, 25%)이 제공되었으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 398.1[M+H]+.
3-페닐-5-트라이플루오로메틸-4-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아이속사졸
DMF(1.0 mL) 중 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(69.8 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-플루오로벤조트라이플루오라이드(32 ㎕, 41 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨(69.1 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 120 ℃에서 가열하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 이를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(68 mg, 64%)이 제공되었으며, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 424.3[M+H]+.
4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조나이트릴
실시예 4에 기재된 바와 같이, 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신에 4-플루오로벤조나이트릴을 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(90 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(60 mg, 49%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 381.2[M+H]+.
4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터
실시예 1j에 기재된 바와 같이, 페닐보론산 대신에 (4-메톡시카본일페닐)보론산을 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(450 mg, 1.6 mmol)을 표제 화합물(180 mg, 27%)로 전환시켰으며, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 414.3[M+H]+.
다른 방법: 실시예 4에 기재된 바와 같이, 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신에 메틸 4-플루오로벤젠을 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(450 mg, 0.16 mmol)을 표제 화합물(280 mg, 42%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 414.3[M+H]+.
4-[1-(4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 3에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 4-플루오로나이트로벤젠을 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(70 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(12 mg, 12%)로 전환시켰으며, 이는 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 401.0[M+H]+.
3-페닐-4-(1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 1j에 기재된 바와 같이, 페닐보론산 대신에 p-톨릴보론산을 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.36 mmol)을 표제 화합물(55 mg, 42%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS(ESI): m/e = 370.1[M+H]+.
4-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 1j에 기재된 바와 같이, 페닐보론산 대신에 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.36 mmol)을 표제 화합물(90 mg, 65%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS(ESI): m/e = 386.1[M+H]+.
N-사이클로프로필메틸-4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤즈아마이드
다이옥산(9 mL) 중 트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 338 ㎕, 0.68 mmol) 및 사이클로프로페인메틸아민(60.4 ㎕, 0.68 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 다이옥산(6 mL) 중 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터(70 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 밤새 85 내지 95 ℃에서 가열한 후 실온으로 냉각시키고, 이어서 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였으며 그 후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 78%)이 제공되었으며, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 453.3[M+H]+.
4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아마이드
실시예 10에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터(70 mg, 0.17 mmol)를 표제 화합물(40 mg, 49%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 481.0[M+H]+.
N-사이클로프로필-4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤즈아마이드
실시예 10에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터(70 mg, 0.17 mmol)를 표제 화합물(20 mg, 27%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 439.2[M+H]+.
4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드
실시예 10에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터(80 mg, 0.19 mmol)를 표제 화합물(75 mg, 80%)로 전환시켰으며, 이는 백색 포말로서 수득되었다. MS: m/e = 483.2[M+H]+.
모르폴린-4-일-{4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-메탄온
실시예 10에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 모르폴린을 사용하여 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터(70 mg, 0.17 mmol)를 표제 화합물(32 mg, 40%)로 전환시켰으며, 이는 백색 포말로서 수득되었다. MS: m/e = 469.1[M+H]+.
{4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-티오모르폴린-4-일-메탄온
실시예 10에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 티오모르폴린을 사용하여 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터(70 mg, 0.17 mmol)를 표제 화합물(55 mg, 67%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 485.1[M+H]+.
2-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-5-트라이플루오로메틸-피리딘
실시예 4에 기재된 바와 같이, 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신에 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.36 mmol)을 표제 화합물(120 mg, 79%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 425.0[M+H]+.
6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 4에 기재된 바와 같이, 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신에 6-클로로니코티네이트를 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(450 mg, 0.16 mmol)을 표제 화합물(510 mg, 76%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 415.2[M+H]+.
N-사이클로프로필메틸-6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴아마이드
실시예 10에 기재된 바와 같이, 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터 대신에 6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스터(90 mg, 0.22 mmol)를 표제 화합물(50 mg, 51%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 454.2[M+H]+.
6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 18에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스터(90 mg, 0.22 mmol)를 표제 화합물(60 mg, 57%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 482.1[M+H]+.
N-사이클로프로필-6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴아마이드
실시예 18에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스터(90 mg, 0.22 mmol)를 표제 화합물(50 mg, 52%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 440.1[M+H]+.
6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 18에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.24 mmol)를 표제 화합물(110 mg, 86%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 484.2[M+H]+.
모르폴린-4-일-{6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-메탄온
실시예 18에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 모르폴린을 사용하여 6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스터(90 mg, 0.22 mmol)를 표제 화합물(28 mg, 28%)로 전환시켰으며, 이는 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 470.1[M+H]+.
{6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메탄온
실시예 18에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 티오모르폴린을 사용하여 6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스터(70 mg, 0.17 mmol)를 표제 화합물(42 mg, 51%)로 전환시켰으며, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 486.0[M+H]+.
1-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온
a) 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-뷰테인-1,3-다이온
나트륨 메톡사이드(5.4 M, 39.6 mL, 214 mmol)를 함유하는 TBME(230 mL) 중 에틸 트라이플루오로아세테이트(23.9 mL, 199 mmol)의 용액에 4-플루오로아세토페논(25 g, 181 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후 얼음물에 부었다. 그 후, 혼합물을 HCl(2 N, 200 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물(40.9 g, 97%)이 제공되었으며, 이는 오랜지색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 232.9[M-H]-.
b) 3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4,5-다이하이드로-아이속사졸-5-올
실시예 1a에 기재된 바와 같이, 벤조일트라이플루오로아세톤 대신에 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(12.39 g, 174.7 mmol)을 표제 화합물(39.6 g, 92%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 247.9[M-H]-.
c) 3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 1b에 기재된 바와 같이, 3-페닐-5-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)아이속사졸린 대신에 3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4,5-다이하이드로-아이속사졸-5-올(35.6 g, 142.9 mmol)을 표제 화합물(32.2 g, 98%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 298.1[M+H]+.
d) 1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온
실시예 1e에 기재된 바와 같이, 3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸 대신에 3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(50.0 mg, 216 mmol)을 표제 화합물(50.2 mg, 85%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 272.1[M-H]-.
e) 2-브로모-1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온 대신에 1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(49.8 mg, 182 mmol)을 표제 화합물(60.2 mg, 94%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 350.9/351.9[M-H]-.
f) 3-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 1g에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온 대신에 2-브로모-1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(20 g, 57 mmol)을 표제 화합물(3.32 g, 20%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 298.0[M-H]-.
g) 1-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온
실시예 4에 기재된 바와 같이, 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸 및 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신에 3-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.34 mmol) 및 4-플루오로아세토페논을 표제 화합물(70 mg, 50%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 416.3[M+H]+.
3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아이속사졸
실시예 24에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 4-플루오로벤조트라이플루오라이드를 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.34 mmol)을 표제 화합물(50 mg, 34%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 442.1[M+H]+.
4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조나이트릴
실시예 24에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 4-플루오로벤조나이트릴을 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.34 mmol)을 표제 화합물(90 mg, 67%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 399.1[M+H]+.
4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터
실시예 24에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 메틸 4-플루오로벤조에이트를 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(900 mg, 3.0 mmol)을 표제 화합물(580 mg, 44%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 432.3[M+H]+.
4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산
실시예 24에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 메틸 4-플루오로벤조에이트를 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(900 mg, 3.0 mmol)을 표제 화합물(190 mg, 15%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 416.3[M+H]+.
2-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-프로판-2-올
건조 THF(2 mL) 중 1-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온(50 mg, 0.12 mmol)에 메틸마그네슘 브로마이드(3 M, 44 ㎕, 0.13 mmol)를 질소하에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이 시간 후에 메틸마그네슘 브로마이드(3 M, 40 ㎕, 0.12 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 19시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 HCl(0.1 N)로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 1:3 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg, 48%)이 제공되었으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 432.3[M+H]+.
3-(4-플루오로-페닐)-4-[1-(4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 24에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 1-플루오로-4-나이트로벤젠을 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.34 mmol)을 표제 화합물(100 mg, 71%)로 전환시켰으며, 이는 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 417.1[M-H]-.
4-{4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 아이속사졸 -4-일]- 이미다졸 -1-일}- 벤즈아마이드
THF(4 mL) 중 4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산(90 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 HCl(50.7 mg, 0.26 mmol) 및 N-하이드록시벤조트라이아졸(40.5 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고 이어서 염화암모늄(40.6 mg, 0.76 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(199.2 ㎕, 1.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 HCl(50.7 mg, 0.26 mmol) 및 N-하이드록시벤조트라이아졸(40.5 mg, 0.06 mmol)에 이어서 염화암모늄(40.6 mg, 0.76 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(199.2 ㎕, 1.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 1:3 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(38 mg, 42%)이 제공되었으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 417.4[M+H]+.
N-사이클로프로필메틸-4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드
실시예 10에 기재된 바와 같이, 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(75 mg, 69%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 471.0[M+H]+.
4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아마이드
실시예 32에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(100 mg, 87%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 498.9[M+H]+.
N-사이클로프로필-4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드
실시예 32에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(70 mg, 66%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 457.2[M+H]+.
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-메탄온
실시예 32에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 티오모르폴린 1,1-다이옥사이드(125.4 mg, 0.9 mmol)를 사용하여 4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(95 mg, 77%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 534.8[M+H]+.
1-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-에탄온
실시예 24에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 1-(6-클로로-3-피리딘일)-1-에탄온을 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(120 mg, 0.4 mmol)을 표제 화합물(64 mg, 38%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 417.2[M+H]+.
6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코티노나이트릴
실시예 24에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 6-클로로-3-피리딘카보나이트릴을 사용하여 3-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(150 mg, 0.51 mmol)을 표제 화합물(149.5 mg, 74%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 398.3[M-H]-.
N-사이클로프로필메틸-6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴아마이드
a) 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터
실시예 4에 기재된 바와 같이, 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신에 메틸 6-클로로니코티네이트를 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸 대신에 3-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(700 mg, 2.4 mmol)을 표제 화합물(720 mg, 71%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 433.1[M+H]+.
b) 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 10에 기재된 바와 같이, 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터 대신에 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(80 mg, 73%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 471.9[M+H]+.
6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 38b에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(74.19 ㎕, 0.9 mmol)을 사용하여 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(110 mg, 95%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 499.8[M+H]+.
N-사이클로프로필-6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴아마이드
실시예 38b에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 사이클로프로필아민(66.14 ㎕, 0.9 mmol)을 사용하여 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(40 mg, 38%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 458.2[M+H]+.
6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 38b에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란(96.35 ㎕, 0.9 mmol)을 사용하여 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(115 mg, 99%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 501.8[M+H]+.
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-메탄온
실시예 38b에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 티오모르폴린 1,1-다이옥사이드(124.9 mL, 0.9 mmol)를 사용하여 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(120 mg, 97%)로 전환시켰으며, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 535.8[M+H]+.
2-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-프로판-2-올
건조 THF(2 mL) 중 1-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-에탄온(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(3 M, 44 ㎕, 0.13 mmol)를 질소하에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 HCl(0.1 N)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 1:3 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(50.3 mg, 97%)이 제공되었으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 433.3[M+H]+.
1-(4-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온
a) 1-(4-클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온
실시예 24a에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 4-클로로아세토페논(20.31 mL, 169 mmol)을 표제 화합물(42.4 g, 100%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 적색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 248.9[M-H]-.
b) 3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4,5-다이하이드로-아이속사졸-5-올
실시예 1a에 기재된 바와 같이, 벤조일트라이플루오로아세톤 대신에 1-(4-클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(11.95 g, 168.5 mmol)을 표제 화합물(39.6 g, 89%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 266.1[M+H]+.
c) 3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 1b에 기재된 바와 같이, 3-페닐-5-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)아이속사졸린 대신에 3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4,5-다이하이드로-아이속사졸-5-올(39.6 g, 149 mmol)을 표제 화합물(36.0 g, 98%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 247.3[M-H]-.
d) 1-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온
실시예 1e에 기재된 바와 같이, 3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸 대신에 3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(36 g, 145.5 mmol)을 표제 화합물(25.2 g, 60%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 오랜지색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 287.9[M-H]-.
e) 2-브로모-1-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온 대신에 1-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(29.3 g, 101 mmol)을 표제 화합물(31.15 g, 84%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 365.8/367.7[M-H]-.
f) 3-(4-클로로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 1g에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온 대신에 2-브로모-1-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(31 g, 84 mmol)을 표제 화합물(2.88 g, 11%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 313.9[M+H]+.
g) 1-(4-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온
실시예 4에 기재된 바와 같이, 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸 및 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신에 3-(4-클로로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.32 mmol) 및 4-플루오로아세토페논을 표제 화합물(60 g, 44%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 432.2[M+H]+.
3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아이속사졸
실시예 44에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 4-플루오로벤조트라이플루오라이드를 사용하여 3-(4-클로로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(50 g, 34%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 458.1[M+H]+.
4-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조나이트릴
실시예 44에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 4-플루오로벤조나이트릴을 사용하여 3-(4-클로로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(70 mg, 53%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 415.2[M+H]+.
3-(4-클로로-페닐)-4-[1-(4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 44에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 1-플루오로-4-나이트로벤젠을 사용하여 3-(4-클로로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(105 mg, 76%)로 전환시켰으며, 이는 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 492.9[M+OAc]+.
6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드
a) 6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-니코틴산 메틸 에스터
실시예 4에 기재된 바와 같이, 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신에 메틸 6-클로로니코티네이트를 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸 대신에 3-(4-클로로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(700 mg, 2.2 mmol)을 표제 화합물(750 mg, 75%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 449.0[M+H]+.
b) 6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드
실시예 10에 기재된 바와 같이, 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터 대신에 6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(90 mg, 83%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 488.1[M+H]+.
6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 48b에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(110 mg, 96%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 516.2[M+H]+.
6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-사이클로프로필-니코틴아마이드
실시예 48b에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(80 mg, 76%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 474.1[M+H]+.
6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 48b에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(90 mg, 78%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 516.4[M-H]-.
(6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-메탄온
실시예 48b에 기재된 바와 같이, 사이클로프로페인메틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.23 mmol)를 표제 화합물(120 mg, 98%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 포말로서 수득되었다. MS: m/e = 550.4[M-H]-.
N-사이클로프로필-6-{4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴아마이드
a) 4,4,4-트라이플루오로-1-(3-플루오로-페닐)-뷰테인-1,3-다이온
실시예 24a에 기재된 바와 같이, 4-플루오로아세토페논 대신에 3-플루오로아세토페논(126.1 g, 879 mmol)을 표제 화합물(186.2 g, 100%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 적색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 232.9[M-H]-.
b) 3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4,5-다이하이드로-아이속사졸-5-올
실시예 1a에 기재된 바와 같이, 벤조일트라이플루오로아세톤 대신에 4,4,4-트라이플루오로-1-(3-플루오로-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(111.8 g, 448 mmol)을 표제 화합물(119.0 g, 100%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 250.3[M+H]+.
c) 3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 1b에 기재된 바와 같이, 3-페닐-5-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)아이속사졸린 대신에 3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4,5-다이하이드로-아이속사졸-5-올(60 g, 241 mmol)을 표제 화합물(47.5 g, 85%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 231.1[M]+.
d) 1-[3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온
실시예 1e에 기재된 바와 같이, 3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸 대신에 3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(20 g, 86.5 mmol)을 표제 화합물(12.2 g, 51%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 272.1[M-H]-.
e) 2-브로모-1-[3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온 대신에 1-[3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(12.2 g, 44.5 mmol)을 표제 화합물(7.2 g, 46%)로 전환시켰으며, 이는 밝은 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 350.2/352.2[M-H]-.
f) 3-(3-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 1g에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-에탄온 대신에 2-브로모-1-[3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(7.2 g, 20.3 mmol)을 표제 화합물(1.0 g, 17%)로 전환시켰으며, 이는 갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 298.3[M+H]+.
g) 6-{4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터
실시예 4에 기재된 바와 같이, 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신에 6-클로로니코티네이트를 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸 대신에 3-(3-플루오로-페닐)-4-(1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(500 mg, 1.68 mmol)을 표제 화합물(495 g, 68%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 433.3[M+H]+.
h) N-사이클로프로필-6-{4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴아마이드
실시예 12에 기재된 바와 같이, 4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터 대신에 6-{4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴산 메틸 에스터(80.8 mg, 1.4 mmol)를 표제 화합물(118 g, 75%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 458.3[M+H]+.
2-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피리미딘
실시예 4에 기재된 바와 같이, 4-플루오로벤조트라이플루오라이드 대신에 2-클로로피리미딘을 사용하여 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(67.4 mg, 0.48 mmol)을 표제 화합물(40 mg, 35%)로 전환시켰으며, 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 358.2[M+H]+.
5-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피라진-2-카르복실산 사이클로프로필아마이드
DMF(1.0 mL) 중 4-(1H-이미다졸-4-일)-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(196 mg, 0.7 mmol)의 용액에 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트(157 mg, 0.9 mmol) 및 탄산칼륨(194 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 120 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 수산화나트륨(1 N, 2.1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 후에, 혼합물을 1시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 탄산나트륨(2 N, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 TBME로 추출하였다. 수성 상을 시트르산 및 HCl(7 N, 3 방울)을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켜 갈색 고체로서 중간체 산인 5-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아마이드(95 mg, 34%)를 수득하였다. 그 후, DMF(2 mL) 중 5-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아마이드(90 mg, 0.22 mmol)에 TBTU(79 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(145 mg, 190 ㎕, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 사이클로프로필아민(15 mg, 20 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산나트륨(2 N) 및 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(20 mg, 20%)이 제공되었으며, 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 441.2[M+H]+.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112011080372668-pct00034

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
    R3은 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일이되, 상기 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일은 비치환되거나, 할로겐; C1-7-알킬; 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 사이아노; 나이트로; -C(O)Ra; 및 -C(O)NRbRc로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    Ra는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 하이드록시; 또는 비치환되거나, 옥소로 치환된 모르폴린일 또는 티오모르폴린일이고,
    Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 테트라하이드로피란일, -(CH2)q-C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-할로알킬이거나, 또는
    Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 비치환되거나, 옥소로 치환된 모르폴린일 또는 티오모르폴린일을 형성하고,
    q는 0 또는 1이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R3이 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일이되, 상기 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일은 비치환되거나, 할로겐; C1-7-알킬; 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 사이아노; 나이트로; -C(O)Ra; 및 -C(O)NRbRc로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    Ra가 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 또는 하이드록시이고,
    Rb 및 Rc가 독립적으로 수소, 테트라하이드로피란일, -(CH2)q-C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-할로알킬이거나, 또는
    Rb 및 Rc가 이들이 결합된 질소와 함께 비치환되거나, 옥소로 치환된 모르폴린일 또는 티오모르폴린일을 형성하고,
    q가 0 또는 1인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
    4-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
    1-{4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-에탄온,
    3-페닐-5-트라이플루오로메틸-4-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아이속사졸,
    4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조나이트릴,
    4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스터,
    4-[1-(4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
    3-페닐-4-(1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
    4-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
    N-사이클로프로필메틸-4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤즈아마이드,
    4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아마이드,
    N-사이클로프로필-4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-벤즈아마이드,
    4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드,
    모르폴린-4-일-{4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-메탄온,
    {4-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-티오모르폴린-4-일-메탄온,
    1-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온,
    3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아이속사졸,
    4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조나이트릴,
    4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스터,
    4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조산,
    2-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-프로판-2-올,
    3-(4-플루오로-페닐)-4-[1-(4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸,
    4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드,
    N-사이클로프로필메틸-4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드,
    4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아마이드,
    N-사이클로프로필-4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤즈아마이드,
    (1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-메탄온,
    1-(4-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-페닐)-에탄온,
    3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아이속사졸,
    4-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-벤조나이트릴, 및
    3-(4-클로로-페닐)-4-[1-(4-나이트로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
    로 이루어진 군 중에서 선택된, R3이 비치환되거나 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    2-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-5-트라이플루오로메틸-피리딘,
    6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스터,
    N-사이클로프로필메틸-6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴아마이드,
    6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
    N-사이클로프로필-6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-니코틴아마이드,
    6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
    모르폴린-4-일-{6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-메탄온,
    {6-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-티오모르폴린-4-일-메탄온,
    1-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-에탄온,
    6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코티노나이트릴,
    N-사이클로프로필메틸-6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴아마이드,
    6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
    N-사이클로프로필-6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴아마이드,
    6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
    (1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-메탄온,
    2-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-프로판-2-올,
    6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드,
    6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
    6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-사이클로프로필-니코틴아마이드,
    6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
    (6-{4-[3-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-피리딘-3-일)-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-메탄온, 및
    N-사이클로프로필-6-{4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-이미다졸-1-일}-니코틴아마이드
    로 이루어진 군 중에서 선택된, R3이 비치환되거나 치환된 피리딘일인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    5-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피라진-2-카르복실산 사이클로프로필아마이드인, R3이 치환된 피라진일인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    2-[4-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-이미다졸-1-일]-피리미딘인, R3이 피리미딘일인 화합물.
  8. (a) 하기 화학식 10의 화합물을 화학식 a의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    (b) 하기 화학식 10의 화합물을 화학식 b의 화합물과 반응시키는 단계,
    선택적으로, (c) Ra가 C1-7-알콕시 또는 하이드록시인 치환기 -C(O)Ra를 Rb 및 Rc가 독립적으로 수소, 테트라하이드로피란일, -(CH2)q-C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-할로알킬이거나, 또는 Rb 및 Rc가 이들이 결합된 질소와 함께 비치환되거나, 옥소로 치환된 모르폴린일 또는 티오모르폴린일을 형성하고, q가 0 또는 1인 -C(O)NRbRc로 표시되는 치환기 R3으로 전환시키는 단계, 및
    선택적으로, (d) 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 제 1 항에 따른 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 10
    Figure 112011080372668-pct00035

    화학식 a
    R3-B(OH)2
    화학식 b
    R3-Y
    화학식 1
    Figure 112011080372668-pct00038

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
    R3은 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일이되, 상기 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일은 비치환되거나, 할로겐; C1-7-알킬; 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 사이아노; 나이트로; 및 -C(O)Ra로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    Ra는 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; 하이드록시; 또는 비치환되거나, 옥소로 치환된 모르폴린일 또는 티오모르폴린일이고,
    Y는 F 또는 Cl이다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    제 8 항에 따른 방법에 의해 수득되는 화학식 1의 화합물.
  10. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 인지 장애의 치료용 약제.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 10 항에 있어서,
    인지 장애가 알쯔하이머병인 약제.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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