BRPI0620773A2

BRPI0620773A2 - derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol

Info

Publication number: BRPI0620773A2
Application number: BRPI0620773-1A
Authority: BR
Inventors: Bernd Buettelmann; Bo Han; Henner Knust; Andrew Thomas
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-12-27
Filing date: 2006-12-14
Publication date: 2011-11-22
Also published as: PL1968973T3; DK1968973T3; CN101351461A; KR20080080229A; CA2633367A1; ES2371935T3; PT1968973E; RU2008125039A; EP1968973B1; AR058760A1; AU2006331437B2; US7414061B2; ATE527255T1; IL192235A0; WO2007074078A2; EP1968973A2; NO20082747L; JP2009521516A; US20070161654A1; ZA200805353B

Abstract

DERIVADOS DE ARIL-ISOXAZOL-4-IL-IMIDAZOL. A presente invenção refere-se a derivados de aril-isoxazol-4-il- imidazol de fórmula 1:em que a R^ 3^ são cada independentemente hidrogênio ou halogênio; R^ 4^ é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, -(CH~ 2~)~ n~-O-alquila inferior ou alquila inferior substituida por hidróxi; R^ 5^ (CH~ 2~)~ n~-arila OU (CH~ 2~)mheteroarila que são opcionalmente substituidas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferior, alquilsulfanila inferior, alquila inferior substituida por halogênio, -C(O)-alquila inferior, -0(O)-O- alquila inferior, -NH-C(O)-O-alquila inferior ou -C(O)-NH-R', em que R' é alquinila inferor ou alquila inferior substituida por halogénio, ou é -(CH~ 2~)~ n~-cicloalquila, -(CH~ 2~)~ n~-heterociclila, -(CH2)~ n~-heteroarila ou -(CH~ 2~)~ n~-arila, opcionalmente substituida por halogênio; R^ 6^ é hidrogênio, -C(O)H, -(CH2)~-O-alquila inferior, -0(0)0-alquila inferior, alquila inferior substituida por hidróxi ou halogênio, ou é cicloalquila, arila, ou é -(CH2)~-O-CH2-arila, opcionalmente substituida por halogênio ou alquila inferior, ou é -(CH~ 2~)-O-CH~ 2~-heteroarila, opcionalmente substituida por halogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituida por halogênio, ou é -(CH~ 2~)~ 2~-N H-(CH~ 2~)~ 0~-heterociclila; é O, 1,2ou3 m é O ou 1; o é 1,2 ou 3;

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ARIL-ISOXAZOL-4-IL-IMIDAZOL".

A presente invenção refere-se a derivados de aril-isoxazol-4-il- imidazol de fórmula I

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em que

R1 a R3 são cada qual independentemente hidrogênio ou halo- gênio;

R4 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, -(CH2)n-OaIquiIa in- ferior ou alquila inferior substituída por hidróxi;

R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroarila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferior, alquilsulfanila inferi- or, alquila inferior substituída por halogênio, -C(0)-alquila inferior, -C(O)-O- alquila inferior, -NH-C(0)-0-alquila inferior ou -C(O)-NH-R1, em que

R1 é alquinila inferior ou alquila inferior substituída por halogênio, ou é -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)n-heterociclila, -(CH2)n-heteroarila ou -(CH2)n- arila, opcionalmente substituída por halogênio;

R6 é hidrogênio, -C(O)H, -(CH2)n-0-alquila inferior, -C(O)O- alquila inferior, alquila inferior substituída por hidróxi ou halogênio, ou é ci- cloalquila, arila, ou é -(CH2)n-0-CH2-arila, opcionalmente substituída por ha- logênio ou alquila inferior, ou é -(CH2)n-0-CH2-heteroarila, opcionalmente substituída por halogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por halogênio, ou é -(CH2)n-NH-(CH2)0-heterociclila;

η é O, 1, 2 ou 3

m é O ou 1;

o é 1, 2 ou 3;

bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Descobriu-se que essa classe de compostos mostra alta afinida- de e seletividade para sítios de ligação de receptor GABA A oc5 e pode ser útil como realçador cognitivo ou para o tratamento de distúrbios cognitivos similares à doença de Alzheimer.

Receptores para o maior neurotransmissor inibitório, o ácido gama-aminobutírico (GABA), são divididos em duas classes principais: (1) receptores GABA A, que são membros da superfamília de canal de íon fe- chado por ligante e (2) receptores GABA B, que são membros da família de receptor ligado à proteína G. O complexo de receptor GABA A que é um po- límero de proteína heteropentamérica ligada à membrana é composto princi- palmente de subunidades α, β e γ.

Atualmente, um número total de 21 subunidades do receptor GABA A foi clonado e seqüenciado. Três tipos de subunidades (α, β e γ) são requeridos para a construção de receptores GABA A recombinantes que mais intimamente imitam as funções bioquímicas, eletrofisiológicas e farma- cológicas de receptores GABA A nativos obtidos de células de cérebro de mamíferos. Existe uma forte evidência de que o sítio de ligação de benzodi- azepina situa-se entre as subunidades α e γ. Entre os receptores GABA A recombinantes, α1 β2τ2 imita muitos efeitos dos subtipos BzR do tipo I clás- sico, visto que os canais de íon de α2β2γ2, α3β2γ2 e α5β2γ2 são denomina- dos BzR tipo II.

Foi mostrado por McNamara e Skelton em Psychobiology, 21:101-108 que o agonista β-CCM inverso de receptor de benzodiazepina realça o aprendizado espacial no labirinto da água de Morris. Entretanto, β-CCM e outros agonistas inversos de receptor de benzodiazepina conven- cionais são pró-convulsionantes ou convulsionantes que impedem seu uso como agentes de realce de cognição em seres humanos. Além disso, estes compostos são não-seletivos dentro das subunidades de receptor de GABA A, visto que um agonista inverso parcial ou total de receptor de GABA A α5 que é relativamente livre de atividade em sítios de ligação de receptor GABA A α1 e/ou α2 e/ou a3 pode ser utilizado para fornecer um medicamento que é útil para realçar a cognição com atividade pró-convulsionante reduzida ou sem. É também possível usar agonistas inversos de GABA A α5 que não são livres de atividade em sítios de ligação de receptor de GABA A α1 e/ou a2 e/ou tx3, porém que são funcionalmente seletivos para α5 contendo su- bunidades. Entretanto, agonistas inversos que são seletivos para as subuni- dades de GABA A α5 e são relativamente livres de atividade em sítios de ligação de receptor GABA A α1, α2 e α3 são preferidos.

Objetos da presente invenção são compostos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, a preparação dos compostos acima mencio- nados, medicamentos contendo-os e sua fabricação, bem como o uso dos compostos acima mencionados no controle ou prevenção de enfermidades, especialmente de enfermidades e distúrbios do tipo referente ao anterior ou na fabricação dos medicamentos correspondentes.

A indicação mais preferida de acordo com a presente invenção é a doença de Alzheimer.

As seguintes definições dos termos gerais utilizados na presente descrição aplicam-se independente de se os termos em questão aparecem sozinhos ou em combinação.

Como aqui utilizado, o termo "alquila inferior" denota um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 -7, preferivelmente de 1 - 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila e similares.

O termo "alquila inferior substituída por halogênio" denota uma cadeia de alquila inferior como anteriormente definida que é substituída por um ou mais, preferivelmente um, dois ou três halogênio(s), isto é, cloro, iodo, flúor ou bromo. O mais preferido é CF3.

O termo "alcóxi inferior" denota uma cadeia de alquila inferior como definida anteriormente, ligada por meio de um átomo de oxigênio. E- xemplos de alcóxi inferior são metóxi ou etóxi e similares.

O termo "alquilsulfanila inferior" denota uma cadeia de alquila inferior como definida anteriormente, ligada por meio de um átomo de súlfur. Exemplos de alcóxi inferior são metilsulfanila ou etilsulfanila e similares. O termo "arila" denota um anel de carbono insaturado, por e- xemplo um grupo fenila, benzila ou naftila. Um grupo arila preferido é fenila.

O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.

O termo "cicloalquila" denota um anel alquila cíclico, tendo de 3 a 7 átomos de anel de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila.

O termo "heteroarila" denota um anel de 5 ou 6 membros aromá- tico contendo de um a três heteroátomos, tais como átomos Ν, O ou S. E- xemplos de tais grupos heteroarila aromáticos são piridinila, pirimidinila, tria- zolila, isoxazolila, furanila, tiofenila, imidazolila, oxazolila ou pirazinila.

O termo "heterociclila" denota um anel de 5 ou 6 membros não- aromático contendo de um a três heteroátomos, tais como átomos de Ν, O ou S. Exemplos de tais grupos heterociclila não-aromáticos são morfolinila ou tetraidropiranila.

O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci- do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.

São preferidos os compostos que têm uma atividade de ligação (hKi) menor do que 100 nM e são seletivos para subunidades GABA A a5 e são relativamente livres de atividade em sítios de ligação de receptor GABA A α1, a2 e ct3. São mais preferidos os compostos que têm uma atividade de ligação (hKi) menor do que 35 nM.

Uma modalidade da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que

R1 a R3 são cada qual independentemente hidrogênio ou halo- gênio;

R4 é hidrogênio, ou alquila inferior;

R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroarila de 5 ou 6 membros op- cionalmente substituído por um ou mais halogênio, ciano, nitro, alquila inferi- or, alcóxi inferior, alquilsulfanila inferior, alquila inferior substituída por halo- gênio, -(CO)-alquila inferior, -(CO)-OaIquiIa inferior, -NH-(C0)-0-alquila infe- rior;

R6 é hidrogênio, cicloalquila, arila ou alquila inferior opcionalmen- te substituída por alcóxi inferior-arila;

m é O ou 1;

bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.

Nos compostos de fórmula I, de acordo com a invenção:

R1 é preferivelmente hidrogênio ou F;

R2 é preferivelmente hidrogênio, F cu Br;

R3 é preferivelmente hidrogênio, F ou Br;

R4 é preferivelmente hidrogênio, metila, etila;

R5 é -(CH2)m-arila (preferivelmente fenila) ou -(CH2)m-heteroarila de 5 ou 6 membros (preferivelmente isoxazolila, piridinila ou pirimidinila) op- cionalmente substituída por um ou mais halogênio (preferivelmente F, Cl e Br), ciano, nitro, alquila inferior (preferivelmente metila ou etila), alcóxi inferi- or (preferivelmente metóxi), alquilsulfanila inferior (preferivelmente metilsul- fanila), alquila inferior substituída por halogênio(preferivelmente -CF3), -C(0- alquila inferior, -C(O)OaIquiIa inferior, -NH-C(0)0-alquila inferior ou -C(O)- NH-R1 e R1 é alquinila inferior (preferivelmente propinila) ou é -(CH2)n- cicloalquila (ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila), ou é -(CH2)n-heterociclila (preferivelmente morfolinila ou tetraidropiranila), ou é -(CH2)n-heteroarila (pi- ridinila, imidazolila, furanila) ou -(CH2)n-arila (fenila), opcionalmente substitu- ída por halogênio (F).

R6 é hidrogênio, -C(O)H, -(CH2)n-0-alquila inferior (preferivel- mente metila), -C(0)0-alquila inferior, alquila inferior substituída por hidróxi ou halogênio (CH2OH ou CF3), ou é cicloalquila (ciclopropila), arila (fenila), ou é -(CH2)n-0-CH2-arila, opcionalmente substituída por halogênio (F, Cl) ou alquila inferior (metila), ou é -(CH2)n-O-CH2-IieteroariIa (preferivelmente piri- dinila), opcionalmente substituída por halogênio (F), alquila inferior (metila) ou alquila inferior substituída por halogênio (CH3), ou é -(CH2)n-NH-(CH2)0- heterociclila (morfolinila); m é O ou 1;

η é O, 1, 2 ou 3;

o é 1, 2 ou 3;

bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são a- queles compostos de fórmula I em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-hetero- arila de 5 ou 6 membros que é não substituída, por exemplo os seguintes compostos:

5-metil-3-fenil-4-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol,

2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-piridina,

2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-piridina,

2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-pirimidina,

4-(1 -benzil-1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol,

2-{4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- pirimidina,

2-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- pirimidina,

2-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- pirimidina,

2-{4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- pirimidina,

4-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol,

2-{4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- pirimidina,

2-[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-pirimidina,

2-[2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- pirimidina,

4-(1-benzil-2-benziloximetil-1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil- isoxazol,

4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-piridina,

3-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-piridina, [3-fenil-4-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol-5-il]-metanol, éster metílico de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-fenil-1H- imidazol-2-carboxílico ou

4-(2-benziloximetil-1-fenil-1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil- isoxazol.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula I em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroarila de 5 ou 6 membros que é substituída por um ou mais halogênio, por exem- plo os seguintes compostos:

4-[1-(4-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3,4-diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol,

4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-flúor-5-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol, 4-[1-(4-flúor-benzil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 3-(4-flúor-fenil)-4-[1-(4-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil- isoxazol, 4-[1-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol, 3-(4-flúor-fenil)-4-[1-(3-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil- isoxazol, 4-[1-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol,

4-[1-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol,

4-[1-(3,4-diflúor-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol,

4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol ou

4-[1-(3,5-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula I em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-IieteroariIa de 5 ou 6 membros que é substituída por um ou mais ciano, por exemplo os seguintes compostos: exemplos

4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzonitrila,

3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -il]-benzonitrila,

4-[2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzonitrila,

4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzonitrila,

3-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzonitrila ou

4-[4-(5-hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzonitrila.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são a- queles compostos de fórmula I em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-Iietero- arila de 5 ou 6 membros que é substituída por nitro, por exemplo os seguin- tes compostos:

5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol,

3-(2-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol,

3-(3-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, 3-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol,

3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol,

3-(4-bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol,

3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol,

5-metil-4-[2-metil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil- isoxazol,

4-[2-benziloximetil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3- fenil-isoxazol,

5-metil-4-[1-(3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-[1 -(4-metil-3-nitro-fenil)-1 H-imidazol-4- il]-isoxazol,

5-etil-3-(4-flúor-fenil)-4-[1-(4-nitro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]- isoxazol,

5-ciclopropil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-il]- metanol,

4-[2-clorometil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol,

4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- carbaldeído,

5-metil-4-[2-(4-metil-benziloximetil)-1 -(4-nitro-fenil)-1 H-imidazol- 4-il]-3-fenil-isoxazol,

4-[2-(4-flúor-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol,

4-[2-(4-cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol,

4-[2-(4-bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol,

4-[2-(3-flúor-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol,

4-[2-(3-bromo-benziloximetil)-1 -(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol,

4-[2-(2-flúor-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol,

2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- ilmetoximetil]-piridina,

2-metil-6-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H- imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina,

3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- ilmetoximetil]-piridina,

5-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1 -(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- ilmetoximetil]-2-trifluormetil-piridina ou

4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- ilmetoximetil]-piridina.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são a- queles compostos de fórmula I em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-hetero- arila de 5 ou 6 membros que é substituída por alquila inferior, por exemplo os seguintes compostos: exemplos

5-metil-3-fenil-4-(1-m-tolil-1 H-imidazol-4-il)-isoxazol,

5-metil-3-fenil-4-[1-(4-propil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol,

4-[2-benziloximetil-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]- 5-metil-3-fenil-isoxazol,

5-metil-4-[1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-2-fenil-1H-imidazol-4-il]-3- fenil-isoxazol,

3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-(1 -m-tolil-1 H-imidazol-4-il)-isoxazol ou

3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-[1 -(4-metil-3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4- il]-isoxazol.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são a- queles compostos de fórmula I em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-hetero- arila de 5 ou 6 membros que é substituída por alcóxi inferior, por exemplo os seguintes compostos:

4-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(4-etóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-etóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, 4-[1-(2-flúor-5-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol,

3-(2-flúor-fenil)-4-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil- isoxazol,

3-(3-flúor-fenil)-4-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil- isoxazol ou

4-[1-(3-etóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são a - queles compostos de fórmula I em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-hetero- arila de 5 ou 6 membros que é substituída por alquilsulfanila inferior, por e- xemplo o seguinte composto:

5-metil-4-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil- isoxazol.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são a- queles compostos de fórmula I em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-hetero- arila de 5 ou 6 membros que é substituída por alquila inferior substituída por halogênio, por exemplo os seguintes compostos:

5-metil-3-fenil-4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol,

5-metil-3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol,

5-metil-3-fenil-4-[1 -(2-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]- isoxazol,

4-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol,

3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H- imidazol-4-il]-isoxazol,

5-metil-4-[2-metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3- fenil-isoxazol,

4-[2-benziloximetil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol,

3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4- il]-isoxazol,

3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4- il]-isoxazol,

5-etil-3-(4-flúor-fenil)-4-[1 -(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]- isoxazol,

{3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il}- metanol,

{3-(4-flúor-fenil)-4-[1 -(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]- isoxazol-5-il}-metanol,

3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H- imidazol-4-il]-isoxazol ou

éster etílico de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-trifluo- rometil-fenil)-1H-imidazol-2-carboxílico.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são a- queles compostos de fórmula I em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-hetero- arila de 5 ou 6 membros que é substituída por -(CO)-alquila inferior, por e- xemplo os seguintes compostos:

1 -{4-[4-(3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -il]-fenil}-etanona, 25 1 -{4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -il]-fenil}-etanona,

1-{4-[4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona,

5-etil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, 1-(4-{4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)- etanona,

1 -(4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1 -il}-fenil)- etanona,

1-(4-{4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- fenil)-etanona,

1-(4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)- etanona,

1-(4-{4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- fenil)-etanona,

1-(4-{4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-irnidazol-1-il}- fenil)-etanona,

1-{4-[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}- etanona,

1-{4-[2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1- il]-fenil}-etanona,

1-(4-{4-[5-etil-3-(4-flúor-fenil)-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)- etanona,

1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}- etanona,

1-(4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-hidroximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- fenil)-etanona ou

1-(4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- fenil)-etanona.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são a- queles compostos de fórmula I em que R5 é-(CH2)m-arila ou-(CH2)m-lietero- arila de 5 ou 6 membros que é substituída por-(CO)-O-alquila inferior, por exemplo os seguintes compostos:

éster metílico de ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imida- zol-1-il]-benzóico,

éster etílico de ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-1-il}-benzóico ou éster metílico de ácido 4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5- metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzóico.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são a- queles compostos de fórmula I em que R5 é-(CH2)m-arila ou-(CH2)m-hetero- arila de 5 ou 6 membros que é substituída por-NH-(C0)-O-alquila inferior, por exemplo o seguinte composto: éster terc-butílico de ácido {4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- imidazol-1-il]-fenil}-carbâmico.

Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são a- queles compostos de fórmula I em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-hetero- arila de 5 ou 6 membros que é substituída por -C(O)-NH-R', em que R1 é al- quinila inferior ou alquila inferior substituída por halogênio ou hidróxi, ou é -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)n-heterociclila, -(CH2)n-heteroarila ou -(CH2)n-arila, opcionalmente substituída por halogênio, por exemplo os seguintes compos- tos:

N-ciclopropilmetil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-prop-2-inil- benzamida,

4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(3-morfolin-4-il- propil)-benzamida,

N-ciclopropil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

N-ciclobutil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

N-ciclopentil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetraidro-piran- 4-il)-benzamida,

4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-piridin-3-ilmetil- benzamida,

4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-piridin-4-ilmetil- benzamida,

N-(3-flúor-fenil)-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

N-ciclopropilmetil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

N-ciclopropil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

N-ciclobutil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

N-ciclopentil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetraidro-piran- 4-il)-benzamida,

N-ciclopropilmetil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-prop-2-inil- benzamida,

N-ciclobutil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

N-ciclopentil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida,

2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetraidro-piran- 4-il)-benzamida,

N-ciclopropilmetil-4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-1 -il}-benzamida,

4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-prop- 2-inil-benzamida,

N-ciclopropil-4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- 1-il}-benzamida,

N-ciclobutil-4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1- il}-benzamida,

N-ciclopentil-4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- 1-il}-benzamida,

4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(2- hidróxi-etil)-benzamida,

4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzamida,

4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(3- morfolin-4-il-propil)-benzamida,

4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-[2-(1H- imidazol-4-il)-etil]-benzamida,

444-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-furan- 2-ilmetil-benzamida,

4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-piridin-

2-ilmetil-benzamida,

N-(3-flúor-fenil)-4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-1 -il}-benzamida,

N-ciclopropilmetil-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-1 -il}-benzamida,

N-ciclopropil-3^4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- 1 -il}-benzamida,

N-ciclobutil-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1- il}-benzamida,

N-ciclopentil-344-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- 1-il}-benzamida,

3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N- (tetraidro-piran-4-il)-benzamida;

4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-piridin- 3-ilmetil-benzamida ou

N-ciclopentil-4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- 1-il}-benzamida.

Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados por um processo compreendendo as etapas de:

a) reação de um composto de fórmula II:

<formula>formula see original document page 17</formula>

com cloridrato de hidroxilamina em um solvente adequado, tal como etanol e água na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio aquoso para fornecer um composto de fórmula III:

<formula>formula see original document page 18</formula>

b) reação de um composto de fórmula III com um agente de clo- ração tal como N-clorossuccinimida em um solvente adequado, tal como DMF para fornecer um composto de fórmula IV:

<formula>formula see original document page 18</formula>

c1) ou reação de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V:

<formula>formula see original document page 18</formula>

na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente adequado, tal como DCM

c2) ou reação de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula VI:

<formula>formula see original document page 18</formula>

na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio ou metóxido de sódio, em um solvente adequado, tal como DCM ou metanol para forne- cer um composto de fórmula VII: <formula>formula see original document page 19</formula>

d) reação de um composto de fórmula VII com bromo em um solvente adequado tais como clorofórmio e ácido acético para fornecer um composto de fórmula VIII:

<formula>formula see original document page 19</formula>

e1) ou tratar o composto de fórmula Vlll com formamida na pre- sença de água sob aquecimento, por exemplo aquecimento convencional ou aquecimento em microondas para fornecer um composto de fórmula IX:

<formula>formula see original document page 19</formula>

e2) ou tratar o composto de fórmula VIII com um composto de fórmula X:

<formula>formula see original document page 19</formula>

na presença de solvente adequado tal como diclorometano para fornecer um composto de fórmula XI:

<formula>formula see original document page 19</formula> f1) ou tratar o composto de fórmula Xl com um eletrófilo de fór- mula X-R5, em que X é um átomo de halogênio,

f2) ou tratar o composto de fórmula Xl com um eletrófilo de fór- mula B(OH)2-R5

para fornecer um composto de fórmula I:

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que R1 a R6 são como descritos para fórmula I acima,

e, se desejado, converter um composto de fórmula I em um sal farmaceuti- camente aceitável.

Os seguintes esquemas descrevem o processo para preparação 10 de compostos de fórmula I em maiores detalhes. Esquema 1

<formula>formula see original document page 20</formula> Catálise de cobre

em que R7 é -(CH2)m-1-arila ou -(CH2)m-1-heteroarila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferior, alquilsulfanila inferi- or, alquila inferior substituída por halogênio, -C(0)-alquíla inferior, -C(O)-O- alquila inferior, -NH-C(0)-0-alquila inferior ou -C(O)-NH-R', em que R1 é co- mo definido acima, e

R8 é halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferior, alquil- sulfanila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, -C(0)-alquila infe- rior, -C(0)-0-alquila inferior, -NH-C(0)-0-alquila inferior ou -C(O)-NH-R1 e em que R1 é como definido acima.,

De acordo com Esquema 1, compostos de fórmula l-a e l-b po- dem ser preparados seguindo métodos padrão.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 21</formula>

R7 e R8 são como definidos no esquema 1 e R1- R4 são como descritos acima.

De acordo com Esquema 2, o alfa-bromocetona pode ser tratado com hexametilenotetramina em um solvente adequado, tal como clorofórmio e em seguida reagido com HCI para fornecer um sal de amina intermediária que pode ser acilada com cloreto de benziloxiacetila na presença de carbo- nato de hidrogênio de sódio, em acetato de etila e água. Outra reação com acetato de amônio em ácido acético como solvente fornece os derivados de imidazol que podem ser elaborados de acordo com Esquema 1. Esquema 3

As definições são como descritas acima.

De acordo com Esquema 3, os ácidos de fórmula XIV que po- dem ser ativados seguindo procedimentos padrão por 1-etil-3-(3'-dimetilami- nopropil)carbodiímida, 1-hidroxibenzotriazol, trietilamina e em seguida reagi- dos com uma amina (R1NH2) de escolha para fornecer compostos de fórmula l-e.

As definições de substituintes são como descritas acima.

Esquema 4

De acordo com Esquema 4, compostos de fórmula VIII podem ser oxidados com DMSO, água para produzir os compostos de fórmula XVI que podem em seguida ser reagidos com uma mistura de acetato de amônio em água e acetonitrila a 0°C junto com éster metílico de ácido 2-hidróxi-2- metoxiacético para fornecer produtos de fórmula XVI. Estes podem ser transformados em produtos de fórmula l-f seguindo os procedimentos descri- tos no Esquema 1. Esquema 5

<formula>formula see original document page 23</formula>

R1-R4 são como descritos acima, R8 é como descrito no esque- ma 1 e R9 é alquila inferior, -CH2-arila, opcionalmente substituída por halo- gênio ou alquila inferior, ou é -CH2-heteroarila, opcionalmente substituída por halogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por halogênio, ou é -(CH2)o-heterociclila.

De acordo com Esquema 5, compostos de fórmula I-c podem ser transformados em compostos de fórmula I-g por tratamento com TFA e TfOH. Os álcoois de fórmula I-g podem em seguida ser convertidos nos clo- retos de fórmula I-h em DCM a 0°C na presença de trietilamina e cloreto de metanossulfonila. Estes podem em seguida ser reagidos com uma faixa de álcoois ou aminas na presença de NaH em DMF para fornecer os produtos de fórmula I-i.

Como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedades farmacológi- cas valiosas. Descobriu-se que os compostos da presente invenção são li- gantes para receptores GABA A contendo a subunidade a5 e são portanto úteis na terapia onde o realce da cognição é requerido.

Os compostos foram investigados de acordo com o teste men- cionado a seguir: Ensaio de preparação e ligação de membrana

A afinidade de compostos em subtipos de receptor de GABA A foi avaliada por competição para ligação de [3H]flumazenil (85 Ci/mmol; Ro- che) às células HEK293 expressando receptores de composição α1β3γ2, α2β3γ2 e α3β3γ2 de rato (estavelmente transfectados) ou seres humanos (transitoriamente transfectados).

Péletes celulares foram suspensas em tampão Krebs-tris (4,8 mM de KCI, 1,2 mM de CaCI2, 1,2 mM de MgCI2, 120 mM de NaCI, 15 mM de Tris; pH 7,5; tampão de ensaio de ligação), homogeneizadas por politron por aproximadamente 20 segundos sobre gelo e centrifugadas durante 60 minutos a 4°C (50000 g; Sorvalll rotor: SM24 = 20000 rpm). As péletes celu- lares foram ressuspensas em tampão Krebs-tris e homogeneizadas por politron por aproximadamente 15 segundos sobre gelo. A proteína foi avali- ada (método Bradford, Bio-Rad) e alíquotas de 1 mL foram preparadas e armazenadas a -80°C.

Ensaios de ligação de radioligante foram realizados em um vo- lume de 200 mL (placas de 96 cavidades) que continham 100 mL de mem- branas celulares, [3H]flumazenil em uma concentração de 1 nM para as su- bunidades α1, α2, a3 e 0,5 nM para as subunidades a5 e o composto teste na faixa de 10-10"3 x 10"6 Μ. Ligação não-específica foi definida por 10"5 M de diazepam e tipicamente representou menos do que 5% da ligação total. Ensaios foram incubados para equilíbrio durante 1 hora a 4°C e coletados em uni-filtros GF/C (Packard) por filtração utilizando uma coletora Packard e lavagem com tampão de lavagem fria (50 mM de Tris; pH 7,5). Após seca- gem, radioatividade retida por filtro foi detectada por contagem de cintilação líquida. Valores Ki foram calculados utilizando Excel-Fit (Microsoft) e são as médias de duas determinações.

Os compostos dos exemplos de acompanhamento foram testa- dos no ensaio acima descrito, e os compostos preferidos foram descobertos possuir um valor Ki para deslocamento de [3H]flumazenil de subunidades α5 do receptor GABA A de rato de 100 nM ou menos. São mais preferidos os compostos com um Ki (nM) < 35. Em uma modalidade preferida, os compos- tos da invenção são de ligação seletiva para a subunidade relativa às subu- nidades α1, α2 e α3.

<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>

Os compostos de fórmula I bem como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser utilizados como medicamen- tos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretan- to, também ser realizada retalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo na forma de soluções de injeção.

Os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido far- maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes farma- ceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de compri- midos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lacto- se, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais etc, podem ser utilizados como tais excipientes, por exemplo, para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos etc.

Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.

Excipientes adequados para soluções de injeção são, por exem- plo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.

Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó- leos naturais ou óleos endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos etc.

Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas. A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, evidentemen- te, será ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral deve ser apropriada, embora o limite superior acima possa também ser excedido quando neces- sário.

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá- la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.

Exemplo A

Comprimidos da seguinte composição são fabricados da manei- ra usual:

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Exemplo B

<table>table see original document page 27</column></row><table>

A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiro mistu- rados em um misturador e em seguida em uma máquina fragmentadora. A mistura é retornada para o misturador, o talco é adicionado a ela e misturado cuidadosamente. A mistura é enchida por máquina em cápsulas de gelatina dura. Exemplo C

Supositórios da seguinte composição são fabricados:

mg/supositório Substância ativa 15

Massa de supositório 1285

Total 1300

A massa de supositório é derretida em um vaso de vidro ou aço, misturada cuidadosamente e resfriada para 45°C. Após o que, substância ativa em pó fino é adicionada a ela e agitada até ela ter dispersado comple- tamente. A mistura é vertida em moldes de supositório de tamanho adequa- do, deixada resfriar, os supositórios são então removidos dos moldes e em- balados individualmente em papel cera ou folha de metal.

Os seguintes exemplos 1-69 são fornecidos para ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo representativos da mesma.

Exemplo 1

1 -{4-[4-(3-Fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1-fenil}-etanona

a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-benzaldeído

A uma suspensão de benzaldeído (5,30 g, 55 mmols) e cloridra- to de hidroxilamina (3,82 g, 55 mmols) em etanol (4 mL) e água (12 mL) foi adicionado gelo (23 g). Em seguida, uma solução de hidróxido de sódio (5,0 g, 125 mmols) em água (6 mL) foi adicionada em gotas dentro de um perío- do de 10 minutos (temperatura aumenta de -8°C a + 7°C) no qual a maioria do sólido dissolve-se. Após 30 minutos agitando em temperatura ambiente, um sólido branco precipitou-se e a mistura resultante foi em seguida diluída com água e acidificada com HCl (4 Ν). O precipitado branco foi em seguida filtrado, lavado com água e secado sob vácuo elevado para fornecer o com- posto do título (5,31 g, 88%) que foi obtido como um líquido incolor. EM m/e (El): 121,0 [M].

b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-benzenocarboximidoíla

A uma solução de oxima de (E)- e/ou (Z)-benzaldeído (5,27 g, 44 mmols) em DMF (44 mL) foi adicionado N-clorossuccinimida (5,81 g, 44 mmols) em porções durante 1 hora, mantendo a temperatura abaixo de 35°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida vertida em água gelada, e extraída com ace- tato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para fornecer o composto do título (5,91 g, 87%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM m/e (El): 155,0 [M]. C)1-(3-Fenil-isoxazol-4-iO-etanona

A uma mistura de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-benzenocar- boximidoíla (7,41 g, 48 mmols) e 4-metóxi-3-buten-2-ona (4,77 ml_, 48 mmols) em diclorometano (48 ml_) foi adicionada trietilamina (6,64 mL, 48 mmols) em gotas sob resfriamento por banho de gelo mantendo a tempera- tura abaixo de 5°C. A mistura reacional foi em seguida agitada a 5°C durante 15 minutos, e em seguida o banho de gelo foi removido e agitação foi conti- nuada durante 30 minutos (resultando em um aumento em temperatura para 32°C). Em seguida, a mistura foi novamente resfriada sob resfriamento por banho de gelo durante mais 30 minutos e em seguida o banho de gelo foi removido novamente e deixada aquecer para temperatura ambiente e deixa- da durante a noite. A mistura resultante foi em seguida vertida em HCI (1 N) e água gelada e então extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi em seguida secado sobre sulfato de sódio e evaporado para deixar um óleo amarelo. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 50:50) forneceu o composto do título (6,35 g, 71%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e (El) = 187,1 [M].

d) 2-Bromo-1 -(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona

A uma solução de 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (6,35 g, 34 mmols) em clorofórmio (50 mL) e AcOH (1 mL) a 48°C foi adicionada uma solução de bromo (1,83 mL, 36 mmols) em clorofórmio (15 mL) durante 10 minutos mantendo a temperatura abaixo de 50°C. Após adição a mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente e vertida em água gelada (200 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila: 100:0 a 7:3) forneceu o composto do título (3,72 g, 41%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM m/e (El): 265,0/267,0 [M].

e) 4-(1 H-lmidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol

Uma suspensão de 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (1,91 g, 7 mmols) em formamida (6,9 ml_, 172 mmols) e água (0,78 ml_, 43 mmols) foi aquecida no microondas a 140°C durante 1 hora. A mistura resultante foi em seguida vertida em HCI (1 N, 200 mL) e extraída com acetato de etila. A ca- mada aquosa foi em seguida tornada básica com hidróxido de sódio (4 N) e então extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados fo- ram em seguida secados sobre sulfato de sódio e evaporados para deixar um sólido amarelo. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 90:10 a 0:100) forneceu o composto do título (528 mg, 35%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 212,1 [M+H]+. f) 1 -(4-r4-(3-Fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -il1-fenil)-etanona

A uma solução de 4-(1H-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol (106 mg, 0,5 mmol) em DMF (2,5 mL) foram adicionados 4-fluoroacetofenona (61 mL, 0,5 mmol) e carbonato de potássio (138 mg, 1,0 mmol) e a mistura resultante aquecida a 120°C durante a noite. A mistura resultante foi em seguida verti- da em HCI (1 N, 200 mL) e extraída com acetato de etila que foi em seguida lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio e evaporado. Purifica- ção por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100: 0 a 0:100) for- neceu o composto do título (36 mg, 22%) que foi obtido como um sólido a- mareio claro. EM: m/e = 330,1 [M+H]+.

Exemplo 2

5-Metil-3-fenil-4-(1 -fenil-1 H-imidazol-4-il)-isoxazol a) 4-(1 H-lmidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol

Uma solução de 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (comerci- lamente disponível) (6,8 g, 24 mmols) em formamida (23,2 mL, 583 mmols) e água (2,3 mL) foi aquecida no microondas a 140°C durante 1,5 horas. A mis- tura resultante foi em seguida vertida em HCI (1 N, 200 mL) e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi em seguida tornada básica com hidró- xido de sódio (4 N) e então extraída com acetato de etila. Os extratos orgâ- nicos combinados foram em seguida secados sobre sulfato de sódio e eva- porados para deixar um sólido marrom que foi recristalizado do hexano- acetato de etila para fornecer o composto do título (2,72 g, 50%) que foi ob- tido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 226,3 [M+H]+. b) 5-Metil-3-fenil-4-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol

A uma mistura de complexo de benzeno trifluorometanossulfona- to de cobre(l) (12,3 mg, 0,22 mmol), 1,10-fenantrolina (79,5 mg, 0,44 mmol), dibenzilidenoacêtona (5,2 mg, 0,22 mmol) e carbonato de césio (144 mg, 0,44 mmol) foi adicionada uma suspensão de 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (149 mg, 0,6 mmol) em tolueno (2 mL) seguida por iodobenze- no (90 mg, 0,44 mmol) e a mistura resultante aquecida a 120°C durante 2 dias. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura resultante foi vertida em cloreto de amônio aquoso (saturado) e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram em seguida secados sobre sulfato de só- dio e evaporados. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 1:1) forneceu o composto do título (18 mg, 13%) que foi obtido como uma goma marrom claro. EM: m/e = 302,1 [M+H]+.

Exemplo 3

4-[1-(4-Flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

A uma mistura de 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) contendo [Cu(OH)TMEDA]2Cl2 (23,2 mg, 0,05 mmol) em metanol seco (5 mL) foi adicionado ácido 4-fluorofenilborônico (140 mg, 1,0 mmol) sob uma atmosfera de ar e a mistura resultante agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. Após este tempo, solução de amônia concentrada (2 mL) foi adicionada e em seguida a mistura resultante foi dilu- ída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram em seguida secados sobre sulfato de sódio e evaporados. Purificação por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente de acetoni- trila/água [0,1% de NH3aquoso(25%)] forneceu o composto do título (34 mg, 21%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 320,0 [M+H]+. Exemplo 4

4-[1-(3-Flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3-fluorofe- nilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (40 mg, 25%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 320,0 [M+H]+.

Exemplo 5

4-[1-(3-Cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3-cloro- fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (49 mg, 29%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 335,9 [M+H]+.

Exemplo 6

4-[1-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 2-bromo- fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (78 mg, 41%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 379,9 [M+H]+.

Exemplo 7

4-[1-(3-Bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3-bromo- fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (66 mg, 35%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 379,9 [M+H]+.

Exemplo 8

5-Metil-3-fenil-4-(1-m-tolil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3-metilfe- nilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (16 mg, 10%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 315,0 [M+H]+.

Exemplo 9

5-Metil-3-fenil-4-[1-(4-proDil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4-propilfe- nilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (52 mg, 30%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 344,0 [M+H]+.

Exemplo 10

5-Metil-3-fenil-4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3-(trifluo- rometil)fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (55 mg, 30%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 370,0 [M+H]+.

Exemplo 11

Éster metílico de ácido 3-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzóico

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3- metoxicarbonilfenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no com- posto do título (65 mg, 40%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 360,0 [M+H]+.

Exemplo 12

1-(4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil)-etanona

Como descrito para o exemplo 1f, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)-3-fenil- isoxazol foi convertido no composto do título (88 mg, 58%) que foi obtido como uma goma amarela. EM: m/e = 344,1 [M+H]+. Exemplo 13

5-Metil-4-f1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 12, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmol) utilizando 1 -flúor-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (97 mg, 64%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 347,3 [M+H]+.

Exemplo 14

5-Metil-3-fenil-4-ri-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il1-isoxazol

Como descrito para o exemplo 12, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmol) utilizando 4-fluorobenzotrifluoreto em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (40 mg, 24%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 370,0 [M+H]+.

Exemplo 15

5-Metil-3-fenil-4-ri-(2-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il1-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 2-(trifluo- rometil)fenilborônico (190 mg, 1,0 mmol) em vez de ácido 4-fluorofenilborô- nico, no composto do título (37 mg, 20%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 369,9 [M+H]+.

Exemplo 16

4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-ill-benzonitrila

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4-ciano- fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (60 mg, 37%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 327,0 [M+H]+.

Exemplo 17

3-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzonitrila

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3-ciano- fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (49 mg, 30%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 327,0 [Μ+Η]+. Exemplo 18

4-[1-(4-Metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il1-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 2b, 4-(1H-imidazol-4-íl)-5-metil-3- fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmol) utilizando 4-iodoanisol em vez de iodo- benzeno foi convertido no composto do título (22 mg, 15%) que foi obtido como uma goma amarela. EM: m/e = 332,3 [M+H]+. Exemplo 19

4-[1-(4-Etóxi-fenil)-1H-imidazol-4-ill-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4-etoxi- fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (50 mg, 29%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 346,0 [M+H]+.

Exemplo 20

4-[1-(2-Etóxi-fenil)-1H-imidazol-4-ill-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 2-etoxi- fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (21 mg, 12%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 346,0 [M+H]+.

Exemplo 21

5-Metil-4-f1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H-imidazol-4-in-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4-metil- tiofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (78 mg, 45%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 348,0 [M+H]+. Exemplo 22

Éster terc-butílico de ácido (4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1- fenil)-carbãmico

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4-(N-Boc- amino)fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (10 mg, 5%) que foi obtido como um sólido branco (ESI). EM: m/e = 417,0 [M+H]+.

Exemplo 23

4-[1-(3,4-Diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metíl-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando 3, 4-difluorofe- nilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (34 mg, 20%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 337,9 [M+H]+.

Exemplo 24

4-[1-(3,5-Diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol I) foi convertido, utilizando ácido 3, 5- difluorofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (51 mg, 30%) que foi obtido como um sólido branco (ESI). EM: m/e = 337,9 [M+H]+.

Exemplo 25

4-[1-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3-cloro-4- fluorofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (8 mg, 5%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 353,9 [M+H]+.

Exemplo 26

4-[1-(3,4-Dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-in-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3,4-diclo- rofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (18 mg, 10%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 369,9 [M+H]+. Exemplo 27

4-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando 2,5-dicloro- fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (9 mg, 5%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 369,9 [M+H]+.

Exemplo 28

4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando 3, 5-bis(trifluo- rometil)fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (17 mg, 8%) como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 437,9 [M+H]+.

Exemplo 29

4-[1-(2-Flúor-5-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (112,6 mg, 0,5 mmol) foi convertido, utilizando ácido 2-flúor-5- metoxifenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (6 mg, 3,4%) que foi obtido como um sólido branco. EM (ESI): m/e = 350,0 [M+H]+.

Exemplo 30

1-{4-[4-(5-Etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil)-etanona

a) éster metílico de ácido 5-Etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico

A uma solução de éster metílico de ácido 3-oxo-pentanóico (19,3 g, 0,15 mol) em metanol (30 mL) foi adicionado uma solução de metóxido de sódio (8,1 g, 0,15 mol) em metanol (30 mL) em gotas sob resfriamento por banho de gelo mantendo a temperatura abaixo de 30°C. A mistura reacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida uma solução de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-benzenocarboxi- midoíla (21,7 g, 0,14 mol, em Exemplo 1a) em metanol (78 mL) foi adiciona- da a esta mistura sob resfriamento por banho de gelo mantendo a tempera- tura abaixo de 0°C. Após adição, o banho de gelo foi removido e agitação foi continuada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram em seguida secados sobre sulfato de sódio e concentrados para fornecer o composto do título como um óleo amarelo que foi utilizado na próxima reação sem outra purificação. EM: m/e = 232,1 [M+H]+.

b) ácido 5-Etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico

A uma solução de éster metílico de ácido 5-etil-3-fenil-isoxazol- 4-carboxílico (12,0 g, 51 mmols) em THF (50 ml_), foi adicionada uma solu- ção de LiOH-H2O (10,8 g, 255 mmols) em água (25 mL) em uma porção. A mistura reacional foi em seguida aquecida sob refluxo durante 12 horas. A- pós resfriamento para temperatura ambiente e concentração, a mistura res- tante foi extraída com acetato de etila e secada sobre sulfato de sódio. Eva- poração forneceu o composto do título (8,01 g, 72%) como sólido amarelo. EM: m/e = 218,1 [M+H]+.

c) 2-Bromo-1 -(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona

A uma solução de ácido 5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (5,45 g, 25 mmols) foi adicionado cloreto de tionila (8,92 g, 75 mmols) em uma porção. A mistura reacional foi em seguida aquecida a 60°C durante 4 horas até a evolução de gás cessar. Após resfriamento para temperatura ambiente e concentração, diazometano(1,0 M) em éter (100 mL, 0,1 mol, recentemen- te preparado) foi adicionado ao óleo marrom resultante sob resfriamento por banho de gelo mantendo a temperatura abaixo de 0°C. Após completa adi- ção, a mistura reacional foi deixada descansar durante a noite a 0°C. Em seguida ácido hidrobrômico aquoso (50 mL, 40% p/p) foi adicionado em go- tas à mistura reacional sob resfriamento por banho de gelo mantendo a tem- peratura abaixo de 0°C. Em seguida a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e em temperatura ambiente durante mais 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com éter dietílico. As cama- das orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água e salmoura, e o extrato orgânico secado sobre sulfato de sódio e evaporado para forne- cer o produto (4,06 g, 75%) como um óleo marrom. EM: m/e = 295,1 [M+H]+.

d) 5-Etil-4-(1H-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol

Uma mistura de 2-bromo-1-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (0,47 g, 2 mmols) e formamida (5 mL) foi aquecida a 160°C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, água (20 mL) foi em seguida adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram em seguida evaporados para deixar o compos- to do título (0,45 g, 95%) como um sólido marrom. EM: m/e = 240,1 [M+H]+.

e) 1 -{4-[4-(5-Etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -il]-fenil}-etanona

Como descrito para o exemplo 1f, 5-etil-4-(1H-imidazol-4-il)-3- fenil-isoxazol (100 mg, 0,43 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)-3-fenil- isoxazol foi convertido no composto do título (56 mg, 38%) que foi obtido como uma goma incolor após purificação por HPLC preparativa em fase re- versa eluindo com [0,1% NH3aquoso(25%)]. EM: m/e = 362,1 [M+H]+.

Exemplo 31

5-Etil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-in-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 30 e), 5-etil-4-(1H-imidazol-4-il)- 3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,43 mmol) foi convertido utilizando 1 -flúor-4-nitro- benzeno em vez de 4-fluoroacetofenona no composto do título (45 mg, 30%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e = 347,1 [M+H]+.

Exemplo 32

2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-piridina

Como descrito para o exemplo 12, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmol) utilizando 2-fluoropiridina em vez de 4- 25 fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (31 mg, 23%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 303,1 [M+H]+.

Exemplo 33

2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-pirimidina

Como descrito para o exemplo 12, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmol) utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4- fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (92 mg, 68%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 304,0 [M+H]+. Exemplo 34

4-(1 -Benzil-1H-imidazol-4-iD-5-metil-3-fenil-isoxazol

Uma solução de 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada durante 10 minutos a uma suspensão de NaH (20 mg, 0,47 mmol) em DMF (1 mL) em temperatura ambiente e após 30 minutos brometo de benzila (83,5 mg, 0,49 mmol) foi adicionado. Após 2 horas em temperatura ambiente, a mistura foi vertida em ácido acético aquoso (10%) e extraída com acetato de etila. Os extratos or- gânicos foram em seguida lavados com água e salmoura, e em seguida se- cados sobre sulfato de sódio e evaporados. Purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etila = 1:1) forneceu o composto do título (88 mg, 63%) que foi obtido como uma goma incolor. EM: m/e = 316,1 [M+H]+.

Exemplo 35

4-í1-(4-Flúor-benzil)-1H-imidazol-4-il1-5-metil-3-fenil-isoxazol Como descrito para o exemplo 34, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmol) utilizando brometo de 4-fluorobenzila em vez de brometo de benzila foi convertido no composto do título (104 mg, 70%) como uma goma incolor. EM: m/e = 334,1 [M+H]+.

Exemplo 36

20 1-(4-l4-í3-(2-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-in-imidazol-1-il)-fenil)-etanona a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-2-flúor-benzaldeído

Como descrito para o exemplo 1a, 2-fluorobenzaldeído (10 g, 78 mmols) em vez de benzaldeído foi convertido no composto do título (9,1 g, 83%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e (El) = 139,0 [M].

b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-2-flúor-benzenocarboximidoíla

Como descrito para o exemplo 1b, oxima de (E)- e/ou (Z)-2-flúor- benzaldeído (8,9 g, 64 mmols) em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)-4-benzal- deído foi convertido no composto do título (10,5 mg, 95%) que foi obtido co- mo um sólido amarelo claro. EM: m/e = 173,1 [M].

c) 1-[3-(2-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ill-etanona

Uma solução de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-2-flúor-benze- nocarboximidoíla (6,5 g, 37 mmols) em etanol (29 mL) foi adicionada em go- tas a uma solução de acetilacetona (4,6 g, 46 mmols) contendo etóxido de sódio (14,8 g, 46 mmols) em etanol (83 mL) em resfriamento por banho de temperatura de gelo. Após completa adição, a mistura resultante foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 1,5 horas. A mistura foi em seguida acidificada com HCI (6 N) e concentrada e a mistura extraída com acetato de etila e em seguida lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 75:25) forneceu o composto do título (7,0 g, 85%) que foi obtido como um líquido amarelo claro. EM: m/e = 220,1 [M+H]+.

d) 2-Bromo-1-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona

Como descrito para o exemplo 1 d, 1-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol-4-il]-etanona (4,4 g, 20 mmols) em vez de 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)- etanona foi convertido no composto do título (4,5 g, 76%) que foi obtido co- mo um líquido amarelo claro. EM: m/e = 298,1/300,1 [M+H]+.

e) 3-(2-Flúor-fenil)-4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 1e, 2-bromo-1 -[3-(2-flúor-fenil)-5- metil-isoxazol-4-il]-etanona (4,0 g, 13 mmols) em vez de 2-bromo-1-(3-fenil- isoxazol-4-il)-etanona foi convertido no composto do título (1,6 g, 49%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 244,4 [M+H]+.

f) 1-(4-(4-r3-(2-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ill-imidazol-1-il)-fenil)-etanona

Como descrito para o exemplo 1f, 3-(2-flúor-fenil)-4-(1 H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (100 mg, 0,41 mmol) em vez de 4-(1 H-imidazol-4-il)- 3-fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (29 mg, 20%) que foi obtido como uma goma incolor. EM: m/e = 362,1 [M+H]+.

Exemplo 37

3-(2-Flúor-fenil)-5-metil-4-n-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-isoxazol

Como descrito para o exemplo 36, 3-(2-flúor-fenil)-4-(1 H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (100 mg, 0,41 mmol) utilizando 1-flúor-4-nitroben- zeno em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (130 mg, 87%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 365,0 [M+H]+. Exemplo 38

3-(2-Flúor-fenil)-4-í1-(4-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il1-5-metil-isoxazol

A uma solução de 3-(2-flúor-fenil)-4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil- isoxazol (100 mg, 0,41 mmol) em DMSO (2 mL) foram adicionados iodeto de cobre (I) (7,9 mg, 0,04 mmol), 4-iodoanisol (57 mg, 0,45 mmol), L-prolina (9,5 mg, 0,08 mmol) e carbonato de potássio (113,6 mg, 0,82 mmol) e a mis- tura resultante aquecida a 90°C durante 3 dias. Após resfriamento para tem- peratura ambiente a mistura resultante foi vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram em seguida lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e evaporados. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 1:1) forneceu o composto do título (5,7 mg, 4%) que foi obtido como uma goma marrom claro. EM: m/e = 350,5 [M+H]+.

Exemplo 39

15 2-(4-í3-(2-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-pirimidina

Como descrito para o exemplo 36, 3-(2-flúor-fenil)-4-(1 H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (100 mg, 0,41 mmol) utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (86 mg, 65%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 322,4 [M+H]+.

Exemplo 40

1-(4-(4-r3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-fenil)-etanona

a) Oxima de (EV e/ou (Z)-3-flúor-benzaldeído

Como descrito para o exemplo 1a, 3-fluorobenzaldeído (6,75 g, 54 mmols) em vez de benzaldeído foi convertido no composto do título (7,04 g, 93%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e (El) = 139,0 [M].

b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-3-flúor-benzenocarboximidoíla Como descrito para o exemplo 1b, oxima de (E)- e/ou (Z)-3-flúor- benzaldeído (6,9 g, 50 mmols) em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)-4-benzal- deído foi convertido no composto do título (6,3 g, 73%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 173,1 [M].

c) 1 -í3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-etanona Como descrito para o exemplo 36c, cloreto de (E)- e/ou (Z)-N- hidróxi-3-flúor-benzenocarboximidoíla (3,15 g, 18 mmols) em vez de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-2-flúor-benzenocarboximidoíla foi convertido no composto do título (3,49 g, 88%) que foi obtido como um sólido amarelo cla- ro. EM: m/e = 220,3 [M+H]+.

d) 2-Bromo-1 -í3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-etanona Como descrito para o exemplo 1 d, 1 -[3-(3-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol-4-il]-etanona (4,9 g, 23 mmols) em vez de 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)- etanona foi convertido no composto do título (4,66 g, 69%) que foi obtido como um líquido amarelo claro. EM: m/e = 296,2/298,2 [M+H]+.

e) 3-(3-Flúor-fenil)-4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol Como descrito para o exemplo 1e, 2-bromo-1-[3-(3-flúor-fenil)-5- metil-isoxazol-4-il]-etanona (4,58 g, 15 mmols) em vez de 2-bromo-1-(3-fenil- isoxazol-4-il)-etanona foi convertido no composto do título (1,99 g, 53%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 242,3 [M-H]".

f) 1 -(4-(4-[3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-fenil)-etanona Como descrito para o exemplo 1f, 3-(3-flúor-fenil)-4-(1H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (100 mg, 0,41 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)- 3-fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (84 mg, 57%) que foi obtido como uma goma incolor. EM: m/e = 362,3 [M+H]+. Exemplo 41

3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-4-n-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-isoxazol Como descrito para o exemplo 40, 3-(3-flúor-fenil)-4-(1H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (100 mg, 0,41 mmol) utilizando 1-flúor-4-nitroben- zeno em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (123 mg, 82%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 365,0 [M+H]+. Exemplo 42

3-(3-Flúor-fenil)-4-n-(4-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il1-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 38, 3-(3-flúor-fenil)-4-(1H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (100 mg, 0,41 mmol) em vez de 3-(2-flúor-fenil)-4- (1H-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol foi convertido no composto do título (8 mg, 6%) que foi obtido como uma goma amarelo-clara. EM: m/e = 350,4 [M+H]+.

Exemplo 43

2-{4-[3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-pirimidina

Como descrito para o exemplo 40, 3-(3-flúor-fenil)-4-(1H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (100 mg, 0,41 mmol) utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (95 mg, 72%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 322,4 [M+H]+.

Exemplo 44

1-(4-{4-(3-(3-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-fenil)-etanona a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-3-bromo-benzaldeído

Como descrito para o exemplo 1a, 3-bromobenzaldeído (27,8 g, 150 mmols) em vez de benzaldeído foi convertido no composto do título (28,4 g, 95%) que foi obtido como um sólido marrom claro. EM: m/e = 198,9/200,9 [M+H]+.

b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-3-bromo-benzenocarboximidoíla

Como descrito para o exemplo 1b, oxima de (E)- e/ou (Z)-3- bromo-benzaldeído (28,4 g, 142 mmols) em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)-4- benzaldeído foi convertido no composto do título (32,8 g, 99%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 233,0/235,0 [M].

c) 1 -[3-(3-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-etanona

Como descrito para o exemplo 36c, cloreto de (E)- e/ou (Z)-N- hidróxi-3-bromo-benzenocarboximidoíla (16,4 g, 70 mmols) em vez de clore- to de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-2-flúor-benzenocarboximidoíla foi convertido no composto do título (16,0 g, 88%) que foi obtido como um líquido amarelo claro. EM: m/e = 280,1/282,2 [M+H]+.

d) 2-Bromo-1 -f3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-etanona

Como descrito para o exemplo 1d, 1-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil- isoxazol-4-il]-etanona (5,3 g, 20 mmols) em vez de 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)- etanona foi convertido no composto do título (5,2 g, 72%) que foi obtido co- mo um líquido amarelo claro. EM: m/e = 357,8/359,9[M+H]+.

e) 3-(3-Bromo-fenil)-4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol Como descrito para o exemplo 1e, 2-bromo-1-[3-(3-bromo-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (5,1 g, 14 mmols) em vez de 2-bromo-1-(3- fenil-isoxazol-4-il)-etanona foi convertido no composto do título (1,85 g, 43%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 302,2/304,1 [M+H]+. f) 1 -(4-(4-f3-(3-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1 -ilHeniD-etanona Como descrito para o exemplo 1f, 3-(3-bromo-fenil)-4-(1H-imi- dazol-4-il)-5-metil-isoxazol (91 mg, 0,3 mmol) em vez de 4-(1 H-imidazol-4-il)- 3-fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (84 mg, 67%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 422,1/424,1 [M+H]\

Exemplo 45

3-(3-Bromo-fenil)-5-metil-4-f1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-isoxazol

Como descrito para o exemplo 44, 3-(3-bromo-fenil)-4-(1 H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (91 mg, 0,3 mmol) utilizando 1 -flúor-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (50 mg, 39%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 425,1/427,1 [M+H]+.

Exemplo 46

1-(4-(4-f3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-in-imidazol-1-il)-fenil)-etanona

a) Oxima de (E)- e/ou (Z)-4-flúor-benzaldeído

Como descrito para o exemplo 1 a, 4-fluorobenzaldeído (7,0 g, 56 mmols) em vez de benzaldeído foi convertido no composto do título (6,4 g, 81%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e (El) = 139,1 [M].

b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-4-flúor-benzenocarboximidoíla

Como descrito para o exemplo 1b, oxima de (E)- e/ou (Z)-4-flúor- benzaldeído (9,3 g, 67 mmols) em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)-benzaldeído foi convertido no composto do título (10,0 g, 87%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e (El) = 173,0 [M].

c) 1 -í3-(4-Flúor-fenin-5-metil-isoxazol-4-in-etanona

Como descrito para o exemplo 36c, cloreto de (E)- e/ou (Z)-N- hidróxi-4-flúor-benzenocarboximidoíla (5,0 g, 29 mmols) em vez de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-2-flúor-benzenocarboximidoíla foi convertido no composto do título (5,6 g, 89%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e = 220,3 [M+H]+.

d) 2-Bromo-1-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona

Como descrito para o exemplo 1 d, 1-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol-4-il]-etanona (2,1 g, 9 mmols) em vez de 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)- etanona foi convertido no composto do título (1,6 g, 58%) que foi obtido co- mo um líquido amarelo claro. EM: m/e = 374,0/376,1 [M+H]+.

e) 3-(4-Flúor-fenil)-4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 1e, 2-bromo-1-[3-(4-flúor-fenil)-5- metil-isoxazol-4-il]-etanona (1,56 g, 5 mmols) em vez de 2-bromo-1-(3-fenil- isoxazol-4-il)-etanona foi convertido no composto do título (627 mg, 49%) que foi obtido como um sólido marrom claro. EM: m/e = 244,4 [M+H]+.

f) 1-(4-{4-í3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona

Como descrito para o exemplo 1f, 3-(4-flúor-fenil)-4-(1H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (97 mg, 0,4 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)-3- fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (71 mg, 49%) que foi obti- do como uma espuma esbranquiçada. EM: m/e = 362,0 [M+H]+.

Exemplo 47

3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol

Como descrito para o exemplo 46, 3-(4-flúor-fenil)-4-(1H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (97 mg, 0,4 mmol) utilizando 1-flúor-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (105 mg, 72%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 365,1 [M+H]+.

Exemplo 48

2-(4-[3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-pirimidina

Como descrito para o exemplo 46, 3-(4-flúor-fenil)-4-(1H-imida-

zol-4-il)-5-metil-isoxazol (97 mg, 0,4 mmol) utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (75 mg, 58%) como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 322,1 [M+H]+.

Exemplo 49

1-(4-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona a) Oxima de(E)- e/ou(Z)-4-flúor-benzaldeído

Como descrito para o exemplo 1a, 4-bromobenzaldeído (2,0 g, 11 mmols) em vez de benzaldeído foi convertido no composto do título (2,0 g, 94%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e = 198,0/200,1 [M+H]+.

b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-4-flúor-benzenocarboximidoíla

Como descrito para o exemplo 1b, oxima de (E)- e/ou (Z)-4- bromo-benzaldeído (1,95 g, 10 mmols) em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)- benzaldeído foi convertido no composto do título (1,8 g, 80%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e (El) = 233,0/234,9 [M],

c) 1 -f3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-etanona

Como descrito para o exemplo 36c, cloreto de (E)- e/ou (Z)-N- hidróxi-4-bromo-benzenocarboximidoíla (2,35 g, 10 mmols) em vez de clore- to de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-2-flúor-benzenocarboximidoíla foi convertido no composto do título (2,35 g, 84%) que foi obtido como um óleo amarelo claro. EM: m/e = 280,1/282,1 [M+H]+. d) 2-Bromo-1-f3-(4-bromo -fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-etanona

Como descrito para o exemplo 1d, 1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil- isoxazol-4-il]-etanona (2,49 g, 9 mmols) em vez de 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)- etanona foi convertido no composto do título (1,49 g, 47%) que foi obtido como um óleo amarelo claro. EM: m/e = 358,1/359,9 [M+H]+. ei 3-(4-Bromo-fenih-4-(1 H-imidazol-4-ilV5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 1e, 2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (359 mg, 2 mmols) em vez de 2-bromo-1-(3- fenil-isoxazol-4-il)-etanona foi convertido no composto do título (184 mg, 60%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 304,0/306,1 [M+H]+.

f) 1 -(4-(4-r3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1 -il)-fenil)-etanona Como descrito para o exemplo 1 f, 3-(4-bromo-fenil)-4-(1H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (91 mg, 0,3 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)-3- fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (81 mg, 64%) que foi obti- do como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 421,9/424,0 [M+H]+. Exemplo 50

3-(4-Bromo-fenih-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-isoxazol Como descrito para o exemplo 49, 3-(4-bromo-fenil)-4-(1H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (91 mg, 0,3 mmol) utilizando 1-flúor-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (117 mg, 92%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 425,0/426,9 [M+H]+.

Exemplo 51 2-(4-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il)-pirimidina

Como descrito para o exemplo 49, 3-(4-bromo-fenil)-4-(1H-imida- zol-4-il)-5-metil-isoxazol (61 mg, 0,2 mmol) utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (56 mg, 73%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 382,0/384,1 [M+H]+.

Exemplo 52 4-(1-Benzil-1H-imidazol-4-il)-3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol

A mistura contendo 3-(4-bromo-fenil)-4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil- isoxazol (61 mg, 0,2 mmol), brometo de benzila (34 mg, 0,2 mmol) e carbo- nato de potássio (55 mg, 0,4 mmol) em DMF (1,2 mL) foi aquecida a 140°C durante 4 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente a mistura resultante foi vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram em seguida lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer um sólido amarelo (59 mg). Es- te foi em seguida dissolvido em 1-metil-2-pirrolidona (1 mL) e tiouréia (23 mg, 0,3 mmol) foi adicionado e a mistura resultante aquecida no microondas a 150°C durante 1,5 horas. Após resfriamento, a mistura foi vertida em hi- dróxido de sódio (1 N) e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram em seguida lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e evaporados. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 50:50) forneceu o composto do título (11 mg, 14%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e (El) = 393,0/395,0 [M].

Exemplo 53 1-(4-(4-[3-(3,4-Diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenin-etanona a) Oxima de (EV e/ou (Z)-3,4-diflúor-benzaldeído Como descrito para o exemplo 1a, 3,4-difluorobenzaldeído (7,4 g, 50 mmols) em vez de benzaldeído foi convertido no composto do título (7,7 g, 98%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e (EI) = 157,0 [M].

b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-3,4-diflúor-benzenocarboximidoíla

Como descrito para o exemplo 1b, oxima de (E)- e/ou (Z)- 3,4- diflúor-benzaldeído (7,6 g, 48 mmols) em vez de oxima de (E)- e/ou (Z)- benzaldeído foi convertido no composto do título (6,9 g, 75%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e (El) = 191,0 [M].

c) 1-[3-(3,4-Diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona

Como descrito para o exemplo 36c, cloreto de (E)- e/ou (Z)-N- hidróxi-3,4-diflúor-benzenocarboximidoíla (6,78 g, 35 mmols) em vez de clo- reto de (E)- e/ou (Z)-N-hidróxi-2-flúor-benzenocarboximidoíla foi convertido no composto do título (1,1 g, 13%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e (El) = 237,1 [M].

d) 2-Bromo-1-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona

Como descrito para o exemplo 1d, 1-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil- isoxazol-4-il]-etanona (1,69 g, 7 mmols) em vez de 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)- etanona foi convertido no composto do título (1,18 g, 52%) que foi obtido como um óleo amarelo claro. EM: m/e (El) = 315,2/317,2 [M].

e) 3-(3,4-Diflúor-fenil)-4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 1e, 2-bromo-1-[3-(3,4-diflúor- fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona (740 mg, 2,3 mmols) em vez de 2-bromo- 1-(3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona foi convertido no composto do título (365 mg, 60%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM: m/e = 260,0 [M-H].

f) 1-(4-{4-[3-(3,4-Diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)- etanona

Como descrito para o exemplo 1f, 3-(3,4-diflúor-fenil)-4-(1H- imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol (78 mg, 0,3 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4- il)-3-fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (43 mg, 43%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e - 380,3 [M+H]+.

Exemplo 54

3-(3,4-Diflúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il-isoxazol Como descrito para o exemplo 53, 3-(3,4-diflúor-fenil)-4-(1 H- imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol (78 mg, 0,3 mmol) utilizando 1 -flúor-4-nitro- benzeno em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (89 mg, 76%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 383,1 [M+H]+.

Exemplo 55

3-(3.4-Diflúor-fenil)-5-metil-4-ri-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-in^ isoxazol

Como descrito para o exemplo 53, 3-(3,4-diflúor-fenil)-4-(1 H- imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol (78 mg, 0,3 mmol) utilizando 4-fluoroben- zotrifluoreto em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (12 mg, 10%) que foi obtido como uma goma incolor. EM: m/e = 406,3 [M+H]+.

Exemplo 56

2-(4-f3-(3.4-Diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-pirimidina

Como descrito para o exemplo 53, 3-(3,4-diflúor-fenil)-4-(1 H- imidazol-4-il)-5-metil-isoxazol (78 mg, 0,3 mmol) utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (48 mg, 47%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 406,3 [M+H]+.

Exemplo 57

1-(4-f2-Metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1-fenil)-etanona a) 5-Metil-4-(2-metil-1 H-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol

Uma solução de base livre de acetamidina (622 mg, 11 mmols) [que foi recentemente preparado por tratamento de HCI de acetamidina (3 g) e dividindo entre hidróxido de sódio (32%, 4 mL) e diclorometano-metanol (10%)] em diclorometano(25 mL) foi adicionada durante um período de 1 hora a uma solução de 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (comercial- mente disponível)(1,0g,4 mmols) em diclorometano(5 mL). A mistura re- sultante foi em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida filtrada. O filtrado resultante foi em seguida extraído com HCI(1N) e então os extratos aquosos combinados basificados com hidróxido de sódio e extraídos com diclorometano. Os extratos orgânicos foram em seguida lavados com água e salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio e evaporados. Purificação por cromatografia (SiO2, hepta- no:acetato de etila = 100:0 a 50:50) forneceu o composto do título (197 mg, 23%) que foi obtido como um sólido branco. O precipitado de reação inicial foi preparado seguindo o mesmo procedimento como acima para fornecer o composto do título (379 mg, 44%) como um sólido branco. EM: m/e = 240,1 [M+H]+.

b) 1 -(4-[2-Metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -ill-feniD-etanona

Como descrito para o exemplo 1 f, 5-metil-4-(2-metil-1 H-imidazol- 4-il)-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0,3 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)-3-fenil- isoxazol foi convertido no composto do título (30 mg, 26%) que foi obtido como uma goma amarelo-clara. EM: m/e = 358,1 [M+H]+.

Exemplo 58

5-Metil-4-f2-metil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-in-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 57, 5-metil-4-(2-metil-1 H-imida- zol-4-il)-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0,3 mmol) utilizando 1-flúor-4-nitrobenzeno em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (38 mg, 36%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 361,4 [M+H]+.

Exemplo 59

5-Metil-4-[2-metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-in-3-fenil-isoxazol Como descrito para o exemplo 57, 5-metil-4-(2-metil-1 H-imida- zol-4-il)-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0,3 mmol) utilizando 4-fluorobenzotrifluoreto 25 em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (10 mg, 9%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 384,1 [M+H]+.

Exemplo 60

2-[2-Metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1-pirimidina

Como descrito para o exemplo 57, 5-metil-4-(2-metil-1 H-imida- zol-4-il)-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0,3 mmol) utilizando 2-cloropirimidina em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (45 mg, 48%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e = 318,1 [M+H]+. Exemplo 61

2-[2-Ciclopropil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-pirimidina

a) 4-(2-Ciclopropil-1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 57, 4-(bromoacetil)-5-metil-3- fenilisoxazol (comercilamente disponível) (1,5 g, 5 mmols) utilizando HCI de cicloproilcarbamidina em vez de HCI de acetamidina foi convertido no com- posto do título (1,2 g, 85%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado.

EM: m/e = 266,3 [M+H]+.

b) 2-[2-Ciclopropil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-pirimidina

Como descrito para o exemplo 60, 4-(2-ciclopropil-1H-imidazol- 4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0,3 mmol) em vez de 5-metil-4-(2-metil- 1H-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (50 mg, 39%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 344,1 [M+H]+.

Exemplo 62

1-(4-[2-Benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil)- etanona

a) 2-Benzilóxi-N-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-oxo-etin-acetamida

Uma solução de 4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenilisoxazol (comerci- lamente disponível) (7,0 g, 25 mmols) em clorofórmio (30 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de hexametilenetetramina (3,7 g, 26 mmols) em clorofórmio (55 mL) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado para fornecer uma espuma laranja (11,1 g) que foi em seguida dissolvida em metanol (110 mL) e então HCI (conc., 14 mL, 105 mmols) adicionado e a mistura resultan- te agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi em seguida filtrada e o filtrado triturado com éter dietílico. O precipitado re- sultante foi removido, e o filtrado concentrado para fornecer uma goma mar- rom (6,0 g) que foi em seguida dissolvida em acetato de etila (57 mL) e água (28 mL) adicionada. A esta mistura foi adicionado carbonato de hidrogênio de sódio (4,97 g, 59 mmols) seguido pela adição em gotas de cloreto de benziloxiacetila (4,2 g, 23 mmols) e a mistura resultante agitada em tempera- tura ambiente durante 1 hora. A camada orgânica foi em seguida separada, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 50:50) forneceu o composto do título (3,45 g, 38%) que foi obtido como um sólido marrom claro. EM: m/e = 365,0 [M+H]+.

b) 4-(2-Benziloximetil-1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol

A uma solução em refluxo de 2-benzilóxi-N-[2-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-acetamida (3,35 g, 9 mmols) em ácido acético (10 mL) foi adicionado acetato de amônio (14,2 g, 184 mmols) em porções du- rante 1,5 horas. Em seguida a mistura foi aquecida durante as 2 horas sub- seqüentes sob refluxo e então deixada resfriar para temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi em seguida lavada com água e sal- moura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. Purificação por cromato- grafia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 50:50) forneceu o composto do título (2,36 g, 74%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 346,1 [M+H]+.

c) 1 -(4-í2-Benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -HHeniD- etanona

Como descrito para o exemplo 1f, 4-(2-benziloximetil-1 H-imida- zol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (60 mg, 0,17 mmol) em vez de 4-(1H- imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (17 mg, 21%) que foi obtido como uma goma amarelo-clara. EM: m/e = 464,1 [M+H]+.

Exemplo 63

4-[2-Benziloximetil-1-(4-nitro-fenilV1H-imidazol-4-ill-5-metil-3-fenil-isoxazol Como descrito para o exemplo 63, 4-(2-benziloximetil-1H-imida- zol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (38 mg, 0,11 mmol) utilizando 1-flúor-4-nitro- benzeno em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (41 mg, 80%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM: m/e = 467,0 [M+H]+. Exemplo 64

4-f2-Benziloximetil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il1-5-metil-3^ isoxazol

Como descrito para o exemplo 63, 4-(2-benziloximetil-1H-imida- zol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (200 mg, 0,58 mmol) utilizando 4-fluoroben- zotrifluoreto em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (38 mg, 13%) que foi obtido como uma goma amarelo-clara. EM: m/e = 490,1 [M+H]+.

Exemplo 65

4-[2-Benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1-benzonitrila Como descrito para o exemplo 63, 4-(2-benziloximetil-1H-imida- zol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,29 mmol) utilizando 4-fluoroben- zonitrila em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (106 mg, 82%) que foi obtido como uma espuma branca. EM: m/e = 447,4 [M+H]+.

Exemplo 66

2-[2-Benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1-pirimidina

Como descrito para o exemplo 63, 4-(2-benziloximetil-1H-imida- zol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (60 mg, 0,17 mmol) utilizando 2-cloropirimi- dina em vez de 4-fluoroacetofenona foi convertido no composto do título (30 mg, 41%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 424,3 [M+H]+.

Exemplo 67

4-(1-Benzil-2-benziloximetil-1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 34, 4-(2-benziloximetil-1 H-imida- zol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,29 mmol) em vez de 4-(1H-imida- zol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (100 mg, 79%) que foi obtido como uma goma amarelo-clara. EM: m/e = 436,1 [M+H]+.

Exemplo 68

4-[2-Benziloximetil-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-imidazol-4-in-5-metil-3- fenil-isoxazol Como descrito para o exemplo 67, 4-(2-benziloximetil-1 H-imida- zol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,29 mmol) utilizando 3-(clorometil)- 5-metilisoxazol em vez de brometo de benzila foi convertido no composto do título (80 mg, 63%) que foi obtido como uma goma amarelo-clara. EM: m/e = 441,4 [M+H]+.

Exemplo 69

5-Metil-4-ri-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-2-fenil-1H-imidazol-4-il1-3-fenil- isoxazol

a) 5-Metil-3-fenil-4-(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)-isoxazol Como descrito para o exemplo 57, 4-(bromoacetil)-5-metil-3- fenilisoxazol (comercilamente disponível) (1,0 g, 4 mmols) utilizando HCI de benzamidina em vez de HCI de acetamidina foi convertido no composto do título (992 mg, 92%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e = 302,1 [M+H]+.

b) 5-Metil-4-[1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-2-fenil-1H-imidazol-4-il]-3-fenil- isoxazol

Como descrito para o exemplo 68, 5-metil-3-fenil-4-(2-fenil-1 H- imidazol-4-il)-isoxazol (100 mg, 0,33 mmol) em vez de 4-(2-benziloximetil- 1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (43 mg, 33%) que foi obtido como uma goma incolor. EM: m/e = 397,1 [M+H]+.

Exemplo 70

5-Metil-3-fenil-4-(1-p-tolil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4-metilfe- nilfenilborônico (120 mg, 0,88 mmol) em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (84 mg, 60%) que foi obtido como um sólido esbran- quiçado. EM: m/e = 316,1 [M+H]+.

Exemplo 71

N-Ciclopropilmetil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida a) Éster etílico de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzóico Como descrito para o exemplo 1, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (2,25 g, 10,0 mmols) foi convertido, utilizando éster etílico de ácido 4-fluorobenzóico (1,54 g, 10,0 mmols) em vez de 4-fluoroacetofenona, no composto do título (2,68 g, 72%) que foi obtido como óleo marrom. EM: m/e = 374,1 [M+H]+.

b) Ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -ill-benzóico

A uma solução de éster etílico de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (1,50 g, 4,0 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (0,5 g, 12 mmols) em água (10 mL). A mistura resultante foi concentrada, acidificada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram se- cados com Na2S04 e evaporados para fornecer o composto do título (1,38 g, 99%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM m/e = 346,1 [M+H]

c) N-Ciclopropilmetil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida

A uma solução de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imida- zol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) em DMF (2 mL), foram adicionados 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (85,9 mg, 0,45 mmol) e N-hidroxi- benzotriazol (60,7mg, 0,45mmol), seguidos por adição de ciclopropilmetila- mina (26 mg, 0,36 mmol) e trietilamina (75 mg, 0,75 mmol). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Purificação por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitri- la/água[0,1% de NH3 aquoso (25%)] forneceu o composto do título (14 mg, 13%) que foi obtido como um sólido branco. EM m/e = 398,9 [M+H]+.

Exemplo 72

4-f4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-prop-2-inil-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) foi convertido, utili- zando prop-2-inlamina em vez de ciclopropilmetilamina, no composto do títu- lo (15 mg, 13%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 382,9 [M+H]+. Exemplo 73

444-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazo benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) foi convertido, utili- zando 3-morfolin-4-il-propilamina em vez de ciclopropilmetilamina, no com- posto do título (13 mg, 10%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 472,0 [M+H]+.

Exemplo 74 N-Ciclopropil-4-f4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-in-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) foi convertido, utili- zando ciclopropilamina em vez de ciclopropilmetilamina, no composto do título (14 mg, 12%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 384,9 [M+H]+.

Exemplo 75

N-Ciclobutil-4-f4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) foi convertido, utili- zando ciclobutilamina em vez de ciclopropilmetilamina, no composto do título (13 mg, 11%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 398,9 [M+H]+.

Exemplo 76

N-Ciclopentil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-in-imidazol-1-in-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100mg, 0,29 mmol) foi convertido, utili- zando ciclopentilamina em vez de ciclopropilmetilamina, no composto do título (14 mg, 11%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 413,0 [M+H]+.

Exemplo 77

4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ih-imidazol-1-il1-N-(tetraidro-piran-4-in- benzamida Como descrito para o exemplo 71c, ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) foi convertido, utili- zando tetraidro-piran-4-ilamina em vez de ciclopropilmetilamina, no compos- to do título (16 mg, 13%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 428,9 [M+H]+.

Exemplo 78

4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1-N-piridin-3-ilmetil-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) foi convertido, Litili- zando piridina-3-ilamina em vez de ciclopropilmetilamina, no composto do título (15 mg, 12%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 436,3 [M+H]+.

Exemplo 79

4-f4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) foi convertido, utili- zando piridina-4-ilamina em vez de ciclopropilmetilamina, no composto do título (13 mg, 10%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 436,3 [M+H]+.

Exemplo 80

N-(3-Flúor-fenil)-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) foi convertido, utili- zando 3-fluorofenilamina em vez de ciclopropilmetilamina, no composto do título (13 mg, 10%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 438,9 [M+H]+.

Exemplo 81

4-[1-(3-Etóxi-fenil)-1H-imidazol-4-in-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (68 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3-etoxifenil- borônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (8 mg, 7%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 346,5 [M+H]+. Exemplo 82

5-Metil-4-f1-(3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-in-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (100 mg, 0,44 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3-nitrofenil- borônico (120 mg, 0,88 mmol) em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (113 mg, 73%) que foi obtido como uma espuma amarelo claro. EM: m/e = 347,1 [M+H]+.

Exemplo 83

N-Ciclopropilmetil-3-r4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1-benzamida

a) Éster etílico de ácido 3-f4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-in- benzóico

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenjl-isoxazol (2,25g, 10,0 mmols) foi convertido, utilizando ácido 3-etoxicar- bonilfenilborônico (2,89 g, 15 mmols), em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, que após purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 50:50) forneceu o composto do título (1,9 g, 52%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 374,1 [M+H]+.

b) Ácido 3-r4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -ill-benzóico

Como descrito para o exemplo 71 b, éster etílico de ácido 3-[4-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (1,5 g, 4,0 mmols) foi con- vertido no composto do título (1,38 g, 99%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 346,1 [M+H]+.

c) N-Ciclopropilmetil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-in- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol), em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico foi convertido no composto do título (50 mg, 43%) que foi obtido como um sólido esbranqui- çado. EM: m/e = 399,1 [M+H]+.

Exemplo 84

N-Ciclopropil-3-í4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-in-imidazol-1-in-benzamida Como descrito para o exemplo 71c, ciclopropilamina foi converti- da, utilizando ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (53 mg, 47%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 385,0 [M+H]+.

Exemplo 85

N-Ciclobutil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida

Como descrito para o exemplo 71, ciclobutilamina foi convertida, utilizando ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol- 1 -il]-benzóico, no composto do título (52 mg, 45%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 399,1 [M+H]+.

Exemplo 86

N-Ciclopentil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida

Como descrito para o exemplo 71, ciclopentilamina foi converti- da, utilizando ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (49 mg, 41%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 413,0 [M+H]+.

Exemplo 87

3-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetraidro-piran-4-il)- benzamida

Como descrito para o exemplo 71, tetraidro-piran-4-ilamina foi convertida, utilizando ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzóico (100 mg, 0,29 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (52 mg, 42%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 413,0 [M+H]+.

Exemplo 88

4-[1-(2-Cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (68,2 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 2-cloro- fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (11 mg, 10%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 336,5 [M+H]+.

Exemplo 89

4-[1-(2-Bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (68,2 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 2-bromo- fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (12 mg, 11%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 381,5[M+H]+.

Exemplo 90

N-Ciclopropilmetil-2-r4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1-benzamida a) éster metílico de ácido 2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1- benzóico

Como descrito para o exemplo 1, 2-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (2,25 g, 10,0 mmols) foi convertido, utilizando éster metílico de ácido 2-fluorobenzóico (1,54 g, 10,0 mmols) em vez de 4-fluoroacetofenona, no composto do título (1,47 g, 39%) que foi obtido como óleo marrom. EM: m/e = 360,1 [M+H]+.

b) ácido 2-f4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -ill-benzóico

Como descrito para o exemplo 71 c, éster metílico de ácido 2-[4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (1,5 g, 4,0 mmols) foi convertido no composto do título (1,38 g, 99%) que foi obtido como um sóli- do amarelo claro. EM m/e = 346,1 [M+H]+.

c) N-Ciclopropilmetil-2-r4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1- benzamida

Como descrito para o exemplo 71 c, ácido 2-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) foi convertido no composto do título (43 mg, 37%) que foi obtido como um sólido branco. EM m/e = 399,1 [M+H]+.

Exemplo 91

2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-in-imidazol-1-il]-N-prop-2-inil-benzamida

Como descrito para o exemplo 71, prop-2-inilamina foi converti- do, utilizando ácido 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (28 mg, 25%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 383,1 [M+H]+.

Exemplo 92

N-Ciclobutil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida

Como descrito para o exemplo 71, ciclobutilamina foi convertida, utilizando ácido 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100 mg, 0,29 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol- 1-il]-benzóico, no composto do título (53 mg, 46%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 399,1 [M+H]+.

Exemplo 93

N-Ciclopentil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida

Como descrito para o exemplo 71, ciclopentilamina foi converti- da, utilizando ácido 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico (100mg, 0,29 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (48 mg, 40%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 413,1 [M+H]+.

Exemplo 94

2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetraidro-piran-4-il)- benzamida

Como descrito para o exemplo 71, tetraidro-piran-4-ilamina foi convertida, utilizando ácido 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzóico (100 mg, 0,29 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (47mg, 37%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 429,1 [M+H]+.

Exemplo 95

Éster etílico de ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il}- benzóico

Como descrito para o exemplo 1, 3-(3-flúor-fenil)-4-(1H-imidazol- 4-il)-5-metil-isoxazol (3,89 g, 16,0 mmols) foi convertido, utilizando éster etíli- co de ácido 3-fluorobenzóico em vez de 4-fluoroacetofenona, no composto do título (3,34 g, 53%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM: m/e = 391,9[M+H]+. Exemplo 96

N-Ciclopropilmetil-444-r3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)- benzam ida

a) Ácido 4-f5-í3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-ill-benzóico Como descrito para o exemplo 71b, éster etílico de ácido 4-{5-[3- (3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzóico (3,2 g, 8,2 mmols) foi convertido no composto do título (2,82 g, 95%) que foi obtido como um sólido não totalmente amarelo. EM m/e = 363,1 [M+H]+.

b) N-Ciclopropilmetil-444-r3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ciclopropilmetilamina foi convertido, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida- zol-1-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (59 mg, 52%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 417,0 [M+H]+.

Exemplo 97

4-M-r3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-N-prop-2-inil- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, prop-2-inilamina foi converti- do, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (42 mg, 38%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 401,0 [M+H]+.

Exemplo 98

N-Ciclopropil-4-(4-r3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-in-imidazol-1-ill- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ciclopropilamina foi converti- do, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (30 mg, 27%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 403,0 [M+H]+. Exemplo 99

N-Ciclobutil-4-(4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ill-imidazol-1-il)- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ciclobutilamina foi converti- do, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (43 mg, 35%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 417,0 [M+H]+.

Exemplo 100

N-Ciclopentil-4-(4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ciclopentilamina foi converti- da, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóieo, no composto do título (15 mg, 13%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 431,0 [M+H]+. Exemplo 101

4-(4-[3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-in-imidazol-1 -il)-N-(2-hidróxi-etih- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, 2-hidróxi-etilamina foi con- vertido, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1- il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (34 mg, 30%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 407,0 [M+H]+.

Exemplo 102

4-{4-[3-(3-Flúor-fenin-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-N-(2-morfolin-4-il- etil)-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, 2-morfolin-4-il-etilamina foi convertido, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida- zol-1-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (14 mg, 11%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 476,1 [M+H]+. Exemplo 103

444-r3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-in-imidazol-1-il)-N-(3-morfolin-4-il- propil-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, 3-morfolin-4-il-propilamina foi convertida, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-1-il}-benzóico (100 mg, 0,28mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (24 mg, 18%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 490,0 [M+H]+.

Exemplo 104

444-í3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-N-f2-(1H-imidazol-4- il)-etil1-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, 2-(1 H-imidazol-4-il)-etilamina foi convertido, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-1-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (62 mg, 50%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 455,1 [M+H]+.

Exemplo 105

4-(4-f3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-N-furan-2-ilmetil- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, furan-2-ilmetilamina foi con- vertida, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1- il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxa- zol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (44 mg, 36%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 443,0 [M+H]+.

Exemplo 106

4-{4-r3-(3-Flúor-fenilV5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-N-piridin-2-ilmetil- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, piridin-2-ilmetilamina foi convertida, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida- zol-1-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (16 mg, 13%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 454,0 [M+H]+.

Exemplo 107

N-(3-Flúor-fenil)-4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, 3-flúor-fenilamina foi conver- tida, utilizando ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (46 mg, 37%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 457,0 [M+H].

Exemplo 108

N-Ciclopropilmetil-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzamida

a) Éster etílico de ácido 3-(5-í3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-in-imidazol-1- il}-benzóico.

Como descrito para o exemplo 3, 3-(3-flúor-fenil)-4-(1H-imidazol- 4-il)-5-metil-isoxazol (2,43 g, 10 mmols) foi convertido, utilizando ácido 3- etoxicarbonilfenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, através de cromatografia (SiO2, acetato de etila: hexano = 20:10) no composto do título (1,26 mg, 32%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 392,1 [M+H]+.

b) Ácido 3-(5-í3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-ill-benzóico

Como descrito para o exemplo 71 b, éster etílico de ácido 3-{5-[3- (3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzóico (1,25 g, 3,0 mmol) foi convertido no composto do título (0,54 g, 50%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM m/e = 363,1 [M+H]+.

b) N-Ciclopropilmetil-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ciclopropilmetilamina foi convertida, utilizando ácido 3-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida- zol-1-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (56 mg, 48%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 417,0 [M+H]+. Exemplo 109

N-Ciclopropil-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ill-imidazol-1-il)- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ciclopropilamina foi converti- da, utilizando ácido 3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (42 mg, 38%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 403,0 [M+H]+. Exemplo 110

N-Ciclobutil-3-{4-r3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ciclobutilamina foi converti- da, utilizando ácido 3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (44 mg, 38%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 417,0 [M+H]+.

Exemplo 111

N-Ciclopentil-3-(4-r3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ciclopentilamina foi converti- da, utilizando ácido 3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (70 mg, 59%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 431,0 [M+H]+.

Exemplo 112

3-(4-[3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-N-(tetraidro-piran-4- il)-benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, tetraidro-piran-4-ilamina foi convertida, utilizando ácido 3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imida- zol-1-il}-benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (56 mg, 49%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 447,0 [M+H]+. Exemplo 113

4-(4-[3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ill-imidazol-1-il)-N-piridin-3-ilmeti benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, piridina-3-ilamina foi conver- tida, utilizando ácido 4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzóico (100 mg, 0,28 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (16 mg, 12%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 453,9 [M+H]+.

Exemplo 114

3-(4-Flúor-fenil)-4-ri-(4-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il1-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4- fluorofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (10 mg, 10%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 338,7[M+H]+. Exemplo 115

4-[1-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il1-3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4- bromofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (15 mg, 13%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 399,6[M+H]+.

Exemplo 116

4-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-in-imidazol-1-il)-benzonitrila

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4- cianofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (13 mg, 13%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 345,3[M+H]+. Exemplo 117

4-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il)-piridina

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4- piridilborônicoborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (18 mg, 19%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 321,5[M+H]+.

Exemplo 118

3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-4-(1-m-tolil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido m- tolilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (17 mg, 17%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 334,3 [M+H]+.

Exemplo 119

3-(4-Flúor-fenil)-4-[1-(3-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3- fluorofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (13 mg, 12%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 338,3 [M+H]+.

Exemplo 120

4-[1-(3-Cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3- clorofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (5 mg, 4%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 354,6 [M+H]+.

Exemplo 121

4-[1-(3-Bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3- bromofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (14 mg, 12%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 399,4 [M+H]+.

Exemplo 122

3-(4-3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-benzonitrila

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3- cianofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (13 mg, 13%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 345,6 [M+H]+.

Exemplo 123

3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-in-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (72,9 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3- trifluorometilfenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no compos- to do título (13 mg, 11%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 388,6 [M+H]+.

Exemplo 124

3-(4-f3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)-piridina Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-fluorofenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3- piridilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (18 mg, 19%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 321,4 [M+H]+.

Exemplo 125

éster metílico de ácido 4-(4-[3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-in-imidazol-1- il)-benzóico

Como descrito para o exemplo 1, 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil- 3-(4-fluorofenil)-isoxazol (100 mg, 0,41 mmol) foi convertido, utilizando éster metílico de ácido 4-fluorobenzóico (1,54 g, 10,0 mmols) em vez de 4- fluoroacetofenona, no composto do título (56 mg, 36%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 377,9 [M+H]+. Exemplo 126

N-Ciclopentil-4-(4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-imidazol-1-il)- benzamida

a) Ácido 4-(4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-in-imidazol-1-il)-benzóico

Como descrito para o exemplo 71 b, éster metílico de ácido 4-{4- [3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-benzóico (70 mg, 0,2 mmol) foi convertido no composto do título (56 mg, 84%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM m/e = 363,1 [M+H]+.

b) N-Ciclopentil-4-(4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-in-imidazol-1-il)- benzamida

Como descrito para o exemplo 71c, ciclopentilamina foi converti- da, utilizando ácido 4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzóico (56 mg, 0,17 mmol) em vez de ácido 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-imidazol-1-il]-benzóico, no composto do título (54 mg, 76%) que foi obti- do como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 430,1 [M+H]+. Exemplo 127

3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il1-isoxazol Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-

(4-flúor-fenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando 2- trifluorometilfenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no compos- to do título (19 mg, 16%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 388,4 [M+H]+. Exemplo 128

4-í1-(3.4-Diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il1-3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (4-flúor-fenil)-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3,4- difluorofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (16 mg, 15%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 356,4 [M+H]+. Exemplo 129

4-[1-(3,5-Diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il1-3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- (flúor-fenil)-isoxazol (72,9 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3,5- diflurofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (14 mg, 13%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 356.2 [M+H]+.

Exemplo 130

4-ri-(33-Dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-3-(4-flúor-fenin-5-metil-isoxazol Como descrito para o exemplo 3, 4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (73 mg, 0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 3,5- diclorofenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (16 mg, 14%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 389.3[M+H]+.

Exemplo 131

3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-4-n-(4-metil-3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-isoxazol

Como descrito para o exemplo 3,4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3- fenil-isoxazol (73 mg,0,3 mmol) foi convertido, utilizando ácido 4-metil-5- nitro-fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, no composto do título (14 mg, 12%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 379,2 [M+H]+.

Exemplo 132

1-(4-(4-r5-Etil-3-(4-flúor-fenil)-isoxazol-4-in-imidazol-1-il)-fenil)-etanona

Como descrito para 1f, 4-fluoroacetonfenona foi convertida, utili- zando 5-etil-3-(4-flúor-fenil)-4-(1H-imidazol-4-il)-isoxazol (100 mg, 0,39 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol no composto do título (63 mg, 43%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 362,1 [M+H]+.

Exemplo 133

5-Etil-3-(4-flúor-fenil)-4-ri-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il1-isoxazol Como descrito para 1f, 1-flúor-4-trifluorometil-benzeno foi con- vertido, utilizando 5-etil-3-(4-flúor-fenil)-4-(1H-imidazol-4-il)-isoxazol (100 mg, 0,39 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol no composto do título (52 mg, 33%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 402,1 [M+H]+. Exemplo 134

5-Etil-3-(4-flúor-fenil)-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-ill-isoxazol

Como descrito para 1f, 1-flúor-4-nitro-benzeno foi convertido, utilizando 5-etil-3-(4-flúor-fenil)-4-(1H-imidazol-4-il)-isoxazol (100 mg, 0,39 mmol) em vez de 4-(1 H-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol no composto do título (43 mg, 28%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 379,1,1 [M+H]+.

Exemplo 135

1 -(4-[4-(5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1-fenil)-etanona a) éster etílico de ácido 5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico

A uma solução de cloreto de N-hidroxibenzenocarboximidoíla (Tetrahedron Letters, 2006, 47, 1457, 2006; 500 mg, 3,21 mmols) e éster etílico de ácido ciclopropil-propinóico (Organic Syntheses, 1988, 66, 173; 515 mg, 3,21 mmols) em éter dietílico (5 mL) foi adicionado em gotas duran- te um período de 2 minutos em temperatura ambiente trietilamina (0,54 ml, 3,86 mmols) e a mistura reacional foi agitada durante 3 dias nesta tempera- tura. A suspensão resultante foi diluída com terc-butilmetiléter (5 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com terc-butilmetiléter (10 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, hep- tano:acetato de etila = 98:2 a 80:20) forneceram o composto do título (414 mg, 50%) como um líquido incolor. EM: m/e = 258,1 [M+H]+.

b) Ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico

A uma solução de éster etílico de ácido 5-ciclopropil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (408 mg, 1,58 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (1 N, 3,17 mL, 3,17 mmols) e a mistura foi agitada durante 3 horas a 80°C. O etanol foi destilado e o resíduo diluído com água (5 mL) e acidificado com HCI aquoso (1N) para pH=1. A suspensão resultan- te foi filtrada e lavada com água fornecendo o composto do título (314 mg, 86%) como um sólido branco. EM: m/e = 230,3[M+H]+.

c) metóxi-metil-amida de ácido 5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico

Uma mistura de ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (3,72 g, 16 mmols), cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (2,53 g, 26 mmols), N-metilmorfolina (2,85 mL, 26 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (198 mg, 2 mmols) em diclorometano (50 mL) e DMF (10 mL) foi resfriada para 0°C. Em seguida 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,73 g, 19 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura am- biente durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em ácido clorídrico (1 N) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, salmoura e em seguida secadas sobre sulfato de sódio e evapora- das para deixar um óleo amarelo claro. Purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 50:50) forneceu o composto do título (4,03 g, 91%) que foi obtido como um óleo incolor. EM: m/e = 273,0 [M+H]+.

d) 1-(5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona

A uma solução de metóxi-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-3- fenil-isoxazol-4-carboxílico (4,00 g, 14,7 mmols) em THF (42 mL) resfriada para -78°C foi adicionada uma solução de brometo de metilmagnésio (3 M em dietiléter, 9,80 mL, 29,4 mmols) em gotas dentro de 5 minutos a -78°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi deixada aque- cer até temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reacional foi em seguida novamente resfriada para -78°C, diluída com uma solução de clore- to de amônio saturada(50 mL), deixada aquecer até temperatura ambiente e então diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgâni- cas combinadas foram em seguida lavadas com salmoura e então secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para fornecer o composto do título (3,2 g, 94%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 228,3 [M+H]+.

e) 2-Bromo-1-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona

A uma solução de 1-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona (3,34 g, 14,6 mmols) em tetracloreto de carbono (9,7 mL) e AcOH (0,4 mL) a 48°C foi adicionada uma solução de bromo (0,79 mL, 14,6 mmols) em tetra- cloreto de carbono (7,8 mL) durante 10 minutos mantendo a temperatura abaixo de 50°C. Após adição a mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente e vertida em água gelada (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água e salmoura, se- cadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila: 100:0 a 80:20) forneceu o composto do título (4,29 g, 95%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM m/e (El): 305,0/307,0 [M],

f) 5-Ciclopropil-4-(1H-imidazol-4-il)-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 1e, 2-bromo-1-(5-ciclopropil-3- fenil-isoxazol-4-il)-etanona (2,0 g, 7 mmols) em vez de 2-bromo-1-(3-fenil- isoxazol-4-il)-etanona foi convertido no composto do título (0,7 g, 43%) que foi obtido como um sólido marrom claro. EM: m/e = 252,1 [M+H]+.

g) 1-{4-[4-(5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil)-etanona

Como descrito para o exemplo 1f, 5-ciclopropil-4-(1H-imidazol-4- il)-3-fenil-isoxazol (75 mg, 0,3 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)-3-fenil- isoxazol foi convertido no composto do título (64 mg, 58%) que foi obtido como uma goma amarela. EM: m/e = 370,0 [M+H]+.

Exemplo 136

5-Ciclopropil-4-n-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 13, 5-ciclopropil-4-(1H-imidazol- 4-il)-3-fenil-isoxazol (75 mg, 0,3 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)-5- metil-3-fenil-isoxazol foi convertido no composto do título (89 mg, 80%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM: m/e = 373,1 [M+H]+.

Exemplo 137

[3-Fenil-4-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol-5-il]-metanol

a) éster metílico de ácido 5-Metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico

Como descrito para o exemplo 36c, cloreto de (E)- e/ou (Z)-N- hidróxi-benzenocarboximidoíla (14,04 g, 90 mmols) foi convertido, utilizando éster metílico de ácido 4-metóxi-3-oxo-butírico em vez de acetilacetona para o composto do título cru (18,76 g) que foi obtido como um sólido esbranqui- çado e utilizado diretamente na próxima etapa sem outra purificação.

b) ácido 5-Metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico Como descrito para o exemplo 71b, éster metílico de ácido 5- metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (18,7 g, 76 mmols) foi convertido no composto do título (12,87 g, 73% durante duas etapas) que foi obtido co- mo um sólido amarelo claro. EM: m/e = 232,0[M+H]+.

c) cloreto de ácido 5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico

Uma suspensão de ácido 5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4- carboxílico (10,0 g, 43,0 mmols) em cloreto de tionila (20 mL) foi aquecida a 60°C durante 3 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão re- duzida para fornecer o composto do título cru (11,16 g, 100%) que foi obtido como um líquido amarelo claro. O produto cru foi diretamente utilizado na próxima etapa sem outra purificação.

d) 2-Bromo-1 -(5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)etanona

A uma solução de cloreto de ácido 5-metoximetil-3-fenil-isoxazol- 4-carboxílico (11,16 g, 44 mmols) em éter seco (350 mL) foi adicionado solu- ção de diazometano em éter (0,1 N, 100 mL) em temperatura de resfriamen- to por banho gelado. A reação foi agitada durante 2 horas a 0°C. Solução aquosa de ácido hidrobrômico (>40 %peso, 100 mL) foi em seguida adicio- nada em gotas à solução reacional em temperatura de resfriamento por ba- nho gelado. Após completa adição, a camada orgânica foi separada, e a fa- se aquosa foi extraída com éter. A solução de éter combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para for- necer o composto do título (12,83 g, 94%) que foi obtido como um líquido amarelo claro. EM: m/e = 310,0/311,9 [M+H]+.

e) 3-fenil-4-(1 H-imidazol-4-il)-5-metoximetil-isoxazol

Uma solução de 2-Bromo-1-(5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4- il)etanona (12,8 g, 41 mmols) em formamida (30 mL) foi aquecida sob at- mosfera de nitrogênio a 170°C durante 3 horas. Após a mistura reacional ser resfriada para temperatura ambiente, bicarbonato de sódio saturado (200 mL) foi adicionado. O precipitado formado foi filtrado, lavado com éter, e se- 30 cado para fornecer o composto do título (7,27 g, 70%) que foi obtido como um sólido marrom. EM: m/e = 255,9 [M+H]+.

f) 1 -(4-(4-[3-fenil-5-metoximetil-isoxazol-4-il1-imidazol-1 -il)-fenil)-etanona Como descrito para o exemplo 3, 3-fenil-4-(1H-imidazol-4-il)-5- metoximetil-isoxazol (38,2 mg, 0,15 mmol) foi convertido, utilizando ácido fenilborônico em vez de ácido 4-fluorofenilborônico, através de HPLC prepa- rada no composto do título (30,0 mg, 61%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 332,0 [M+H]+.

g) [3-Fenil-4-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-isoxazol-5-il]-metanol

A uma solução agitada de 1-(4-{4-[3-fenil-5-metoximetil-isoxazol- 4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona (147 mg, 0,44 mmol) em diclorometano seco (4 mL) foi adicionado lentamente tribrometo de boro (334 mg, 1,33 mmol) em temperatura de resfriamento por banho de acetona gelada seca. Após com- pleta adição, a mistura resultante foi agitada a -78°C durante 15 minutos, e em seguida deixada aquecer até temperatura ambiente durante 35 minutos. A reação foi saciada com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano e etilacetato. A solução orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada. Purificação por HPLC preparativa forneceu o composto do título (98 mg, 70%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 318,0 [M+H]+.

Exemplo 138

(3-Fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il)-metanol a)5-Metoximetil-3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1-H-imidazol-4-il] isoxazol

Como descrito para o exemplo 1f, 3-fenil-4-(1H-imidazol-4-il)-5- metoximetil-isoxazol (127,6 mg, 0,50 mmol) foi convertido, utilizando 1-flúor- 4-trifluorometil-benzeno em vez de 1-(4-fluorofenil)-etanona, no composto do título (125 mg, 63%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 400,1 [M+H]+.

b) {3-Fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il)-metanol

Como descrito para o exemplo 137 g, 5-metoximetil-3-fenil-4-[1 - (4-trifluorometil-fenil)-1-H-imidazol-4-il] isoxazol (200 mg, 0,5 mmol) foi con- vertido no composto do título (146 mg, 81%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 386,3 [M+H]+. Exemplo 139

4-[4-(5-Hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-in-benzonitrila

a) 4-[4-(5-Metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il1benzonitrila

Como descrito para o exemplo 1f, 3-fenil-4-(1H-imidazol-4-il)-5- metoximetil-isoxazol (128 mg, 0,50 mmol) foi convertido, utilizando 4-fluoro- benzonitrila em vez de 1 -(4-fluorofenil)-etanona, no composto do título (75 mg, 42%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 357,0 [M+H]+.

b) 4-r4-(5-Hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-in-benzonitrila

Como descrito para o exemplo 137g, 1-(4-{4-[3-fenil-5-metoxi- metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona (178 mg, 0,5 mmol) foi con- vertido no composto do título (140 mg, 83%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 343,4 [M+H]+.

Exemplo 140

1-(4-(4-[3-(4-Flúor-fenil)-5-hidroximetil-isoxazol-4-in-imidazol-1-il)-fenil)- etanona

A uma solução agitada de 1 -(4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil- isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)-etanona (239 mg, 0,61 mmol) em diclorome- tano seco (4 mL) foi adicionado lentamente tribrometo de boro (0,17 mL, 0,3 mmol) em temperatura de resfriamento por banho de acetona gelada seca. Após completa adição, a mistura resultante foi agitada a -78°C durante 15 minutos, e -15°C durante 35 minutos, e em seguida deixada aquecer até temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação foi saciada com bicar- bonato de sódio saturado (30 mL). A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano e etilacetato. Os extratos orgânicos combinados foram em seguida secados sobre sulfato de sódio e evapora- dos. Purificação por HPLC preparativa forneceu o composto do título (35 mg, 15%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. EM: m/e = 378,0[M+H]+.

Exemplo 141

(3-(4-Flúor-fenin-4-í1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il1-isoxazol-5-il)- metanol Como descrito para o exemplo 140, 3-(4-flúor-fenil)-5-metoxime- til-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol (417 mg, 1,13 mmol), em vez de 1 -(4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-1 -il}- fenil)-etanona, foi convertido no composto do título (460 mg, 95%) que foi obtido como sólido amarelo. EM: m/e = 403,9 [M+H]+.

Exemplo 142

1-(4-(4-[3-(4-Flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-in-imidazol-1-il)-fenil)- etanona

a) Éster metílico de ácido 3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carboxí- liço

Como descrito para o exemplo 36c, cloreto de (E)- e/ou (Z)-N- hidróxi-4-flúor-benzenocarboximidoíla (12,1 g, 70 mmols) foi convertido, utili- zando éster metílico de ácido 4-metóxi-3-oxo-butírico em vez de acetilaceto- na no composto do título (13,8 g, 74%) que foi obtido como um sólido amare- lo claro. EM: m/e = 266,0 [M+H]+.

b) Ácido 3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carboxílico Como descrito para o exemplo 71b, éster metílico de ácido 3-(4- flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carboxílico (13,8 g, 52,3 mmol) foi con- vertido no composto do título (12,1 g, 92%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 252,0 [M+H]+.

c) Cloreto de ácido 3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carboxílico

A uma suspensão de ácido 3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxa- zol-4-carboxílico (2,51 g, 10,0 mmols) em cloreto de tionila (4,0 mL) foram adicionadas duas gotas de DMF, e a mistura reacional resultante foi aqueci- da a 60°C durante 3 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru (2,7 g, 100%) que foi obtido como um líquido amarelo claro e utili- zado diretamente na próxima etapa sem outra purificação.

d) 2-Bromo-1-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]etanona

A uma solução de cloreto de ácido 3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil- isoxazol-4-carboxílico (2,7 g, 10,0 mmols) em cloreto de metileno (50 mL) foi adicionada solução de diazometano em éter (0,1 N, 100 mL) em temperatura de resfriamento por banho de gelo. A reação foi agitada durante 1,5 horas a 0°C e deixada descansar durante a noite em um congelador a 0°C. Uma so- lução aquosa de ácido hidrobrômico (>40 %peso, 70 mL) foi adicionada em gotas à solução reacional em temperatura de resfriamento por banho de ge- lo. Após completa adição, a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 0,5 hora e em seguida deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada du- rante 1,5 horas. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraí- da com éter. A solução de éter combinada foi em seguida lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer o composto do título cru (3,8 g) que foi obtido como um líquido amarelo claro. EM: m/e = 328,0/330,4 [M+H]+.

e) 3-(4-Flúor-fenil)-4-(1H-imidazol-4-il)-5-metoximetil-isoxazol

Uma solução de 2-bromo-1-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxa- zol-4-il]etanona (3,7 g) em formamida (20 mL) foi aquecida sob atmosfera de 15 nitrogênio a 150°C durante 16 horas. Após a mistura reacional ser resfriada para temperatura ambiente, bicarbonato de sódio saturado (40 mL) foi adi- cionado. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água, acetato de etila frio, e secado para fornecer o composto do título (1,82 g, 72% durante eta- pas d e e) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 274,3 [M+H]+.

f) 1 -(4-(4-r3-(4-Flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il1-imidazol-1 -il)-feniD- etanona

Uma mistura de 3-(4-flúor-fenil)-4-(1H-imidazol-4-il)-5-metoxime- til-isoxazol (273 mg, 1,0 mmol), 1-(4-fluorofenil)-etanona (212 mg, 1,5 mmol), e carbonato de potássio (276 mg, 2,0 mmols) em DMF (4 mL) foi agitada a 120°C durante 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução resultante foi vertida em água fria e agitada durante 15 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, hexano, e secado para fornecer o composto do título (330 mg, 79%) que foi obtido como sólido marrom claro. EM: m/e = 392,5[M+H]+.

Exemplo 143

3-(4-Flúor-fenil)-5-metoximetil-4-n-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]- trocada com cátion hexilamônio, hidrotalcita e oxido de magnésio utilizados no processo de transesterificação para razões metanol/acetato de etila igual a 6, a 50°C e com 9 h de reação.

A FIGURA 12 anexa mostra um gráfico em colunas da conversão na transesterificação com o metanol, para diferentes ésteres etílicos com 10% em massa do catalisador [CTA]Si-MCM- 41 com razões metanol/éster igual a 6, a 40 0C e com 3 h de reação.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Preparação dos Catalisadores [CTA]Si-MCM-41, [CTA]Si-MCM-48 e [CTA]Si-MCM-50 .

Na preparação do catalisador [CTA]Si-MCM-41 contendo cátion cetiltrimetilamônio (CTA+ - cadeia contendo 16 carbonos), utilizaram-se dois procedimentos: (1) Método 1 procedimento descrito por Cheng et al.\ "Optimal Parameters for the Synthesis of the Mesoporous Molecular Sieve [Si]-MCM-41". J. Chem. Soe. Faraday Trans. 1997, 93, 193. e (2) Método 2 procedimento descrito por Grün et al. "Novel Pathways for the Preparation of Mesoporous MCM-41 Materials: Control of Porosity and Morphology" Micropor. Mesopor. Mat. 1999, 27, 207-216. m/e = 284,0 [M+H]+.

b) Éster metílico de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-fenil-1H-imidazol- 2-carboxílico

Como descrito para o exemplo 3, éster metílico de ácido 4-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1H-imidazol-2-carboxílico (100 mg, 0,44 mmol) em vez de 4-(1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol foi convertido, utilizando ácido fenilfenilborônico (86 mg, 0,71 mmol) em vez de ácido 4-fluorofenil- borônico, no composto do título (815 mg, 12%) que foi obtido como um sóli- do branco. EM: m/e = 360,0 [M+H]+.

Exemplo 145

Éster etílico de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-carboxílico

A uma solução de 5-metil-3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H- imidazol-4-il]-isoxazol (950 mg, 2,6 mmols) em THF (50 mL) a -78°C foi adi- cionado BuLi (1,6 M em hexano, 2,4 mL, 3,9 mmols) e a mistura resultante deixada aquecer até - 25°C durante 20 minutos e em seguida novamente resfriada para -78°C. Então cloroformiato de etila (474 mg, 4,4 mmols) foi adicionado e a mistura resultante deixada aquecer até -25°C durante 3 horas e em seguida aquecida para 0°C e então água foi adicionada. A mistura rea- cional foi em seguida extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com uma solução saturada de car- bonato de hidrogênio de sódio, salmoura e em seguida secadas sobre sulfa- to de sódio e evaporadas. Purificação por cromatografia (SiO2, hepta- no:acetato de etila = 100:0 a 80:20) forneceu o composto do título (232 mg, 18%) que foi obtido como uma espuma esbranquiçada. EM: m/e = 442,5 [M+H]+.

Exemplo 146

4-(2-Benziloximetil-1-fenil-1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 144b, 4-(2-benziloximetil-1H- imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,29 mmol) em vez de éster metílico de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1H-imidazol-2-carboxílico foi convertido no composto do título (8,8 mg, 7%) que foi obtido como uma go- ma incolor. EM: m/e = 422,3 [M+H]+.

Exemplo 147

[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-metanol

A uma solução de 4-[2-benziloximetil-1 -(4-nitro-fenil)-1H-imida- zol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (200 mg, 0,43 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C foram adicionados ácido trifluoroacétiço (0,98 mL) e ácido trifluorometanos- sulfônico (0,06 mL) e a mistura resultante agitada vigorosamente durante 3 horas. A mistura foi em seguida vertida em uma solução saturada de carbo- nato de hidrogênio de sódio e agitada durante 30 minutos. O precipitado re- sultante foi em seguida filtrado, lavado com água e então secado para forne- cer o composto do título (91 mg, 56%) que foi obtido como um sólido branco. EM: m/e = 377,4 [M+H]+.

Exemplo 148

4-[2-Clorometil-1-(4-nitro-fenin-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol

A uma solução de [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-2-il]-metanol (50 mg, 0,13 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foram adicionados trietilamina (92,6 pL, 0,66 mmol) e cloreto de metanossul- fonila (30,97 pL, 0,40 mmol) e a mistura resultante deixada aquecer até tem- peratura ambiente durante 3 horas e em seguida agitada durante 2 horas subseqüentes. A mistura foi em seguida vertida em uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e extraída com DCM. As camadas orgâni- cas combinadas foram em seguida secadas sobre sulfato de sódio e evapo- radas. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 80:20) forneceu o composto do título (37 mg, 70%) que foi obtido como uma espuma amarela. EM: m/e = 395,0 [M+H]+.

Exemplo 149

4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il]-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-carbaldeído

A uma solução de [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-2-il]-metanol (50 mg, 0,13 mmol) em DCM (3 mL) foi adi- cionado óxido de manganês (IV) (46 mg, 0,5 mmol) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi em seguida filtrada sobre dicalito e lavada com DCM. Em seguida mais alíquota de óxido de manganês (IV) (46 mg, 0,5 mmol) foi adicionada e a mistura agitada du- rante a noite e então mais alíquota de oxido de manganês (IV) (120 mg, 1,3 mmol) foi adicionada e a mistura agitada durante 5 horas. A mistura foi em seguida filtrada sobre dicalito e lavada com DCM e evaporada. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 80:20) forneceu o composto do título (16,4 mg, 33%) que foi obtido como uma goma amare- la. EM: m/e = 375,3 [M+H]+.

Exemplo 150

4-[2-Metoximetil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-ill-5-metil-3-fenil-isoxazol

A uma solução de 4-[2-clorometil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4- il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (50 mg, 0,13 mmol) em metanol (1 mL) foi adicio- nada uma solução de metóxido de sódio (5,4 M em MeOH1 23,5 μ!_, 0,13 mmol) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Purificação por cromatografia (SiO2, hepta- no:acetato de etila = 100:0 a 80:20) forneceu o composto do título (27 mg, 55%) que foi obtido como um sólido amarelo. EM: m/e = 391,1 [M+H]+.

Exemplo 151

4-[2-Etoximetil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-in-5-metil-3-fenil-isoxazol

Como descrito para o exemplo 150, 4-[2-clorometil-1-(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (50 mg, 0,13 mmol), utilizando etóxido de sódio em etanol em vez de metóxido de sódio em metanol, foi convertido no composto do título (47 mg, 92%) que foi obtido como um sóli- do amarelo. EM: m/e = 405,5 [M+H]+.

Exemplo 152

[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetil1-(3-mor- folin-4-il-propil)-amina

A uma solução de 4-[2-clorometíl-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4- il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (50 mg, 0,13 mmol) em DMF (2 mL) foram adicio- nados 4-(3-aminopropil)morfolina (36,5 mg, 0,25 mmol) e Kl (4,2 mg, 0,03 mmol) e a mistura resultante aquecida a 80°C durante 2 horas. Após resfri- amento para temperatura ambiente, a mistura foi em seguida vertida em á- gua e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas fo- ram em seguida lavadas com salmoura e água e então secadas sobre sulfa- to de sódio e evaporadas. Purificação por cromatografia (SiO2, diclorometa- no.metanol = 100:0 a 80:20) forneceu o composto do título (47 mg, 74%) que foi obtido como uma goma amarela. EM: m/e = 503,4 [M+H]+. Exemplo 153

5-Metil-4-f2-(4-metil-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-ill-3-fenil- isoxazol

Uma solução de 4-[2-clorometil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- 5-metil-3-fenil-isoxazol (50 mg, 0,13 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada a uma suspensão sobre NaH (55% em óleo, 5,5 mg, 0,13 mmol) em DMF (0,5 mL) contendo álcool 4-metilbenzílico (15,5 mg, 0,13 mmol) em DMF (0,5 mL) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras. A mistura foi em seguida vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com salmoura e água e então secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Puri- ficação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 80:20) forneceu o composto do título (11,6 mg, 19%) que foi obtido como uma go- ma amarela. EM: m/e = 481,3 [M+H]+. Exemplo 154

4-[2-(4-Flúor-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-5-metil-3-fenil- isoxazol

Como descrito para o exemplo 153, 4-[2-clorometil-1 -(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (50 mg, 0,13 mmol), utilizando álcool 4-fluorobenzílico em vez de álcool 4-metilbenzílico, foi convertido no composto do título (22 mg, 36%) que foi obtido como uma goma amarela. EM: m/e = 485,5 [M+H]+. Exemplo 155

4-[2-(4-Cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-in-5-metil-3-fenil- isoxazol

Como descrito para o exemplo 153, 4-[2-clorometil-1 -(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do álcool 4-clorobenzílico em vez de álcool 4-metilbenzílico, foi convertido no composto do título (28 mg, 22%) que foi obtido como um sólido amarelo cla- ro. EM: m/e = 501,3 [M+H]+.

Exemplo 156 4-[2-(4-Bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol

Como descrito para o exemplo 153, 4-[2-clorometil-1-(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do álcool 4-bromobenzílico em vez de álcool 4-metilbenzílico, foi convertido no composto do título (21 mg, 15%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 545,3/547,3 [M+H]+.

Exemplo 157 4-[2-(3-Cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol

Como descrito para o exemplo 153, 4-[2-clorometil-1 -(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do álcool 3-clorobenzílico e Kl (8,4 mg, 0,05 mmol) em vez de álcool 4- metilbenzílico, foi convertido no composto do título (76 mg, 60%) que foi ob- tido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 501,4 [M+H]+.

Exemplo 158 4-[2-(3-Flúor-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-5-metil-3-fenil- isoxazol

Como descrito para o exemplo 157, 4-[2-clorometil-1-(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do álcool 3-fluorobenzílico em vez de álcool 3-clorobenzílico, foi convertido no composto do título (70 mg, 57%) que foi obtido como um sólido amarelo claro. EM: m/e = 485,5 [M+H]+.

Exemplo 159

4-[2-(3-Bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-in-5-metil-3-fenil- isoxazol

Como descrito para o exemplo 157, 4-[2-clorometil-1-(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do álcool 3-bromobenzílico em vez de álcool 3-clorobenzílico, foi convertido no composto do título (84 mg, 61%) que foi obtido como uma goma amarelo- clara. EM: m/e = 545,3/547,3 [M+H]+.

Exemplo 160

4-[2-(2-Flúor-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il1-5-metil-3-fenil- isoxazol

Como descrito para o exemplo 157, 4-[2-clorometil-1-(4-nitro- fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do álcool 2-fluorobenzílico em vez de álcool 3-clorobenzílico, foi convertido no composto do título (75 mg, 61%) que foi obtido como uma espuma ama- relo claro. EM: m/e = 485,5 [M+H]+.

Exemplo 161

2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetil1- piridina

Como descrito para o exemplo 157, 4-[2-clorometil-1-(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do 2-(hidroximetil)piridina em vez de álcool 3-clorobenzílico, foi convertido no composto do título (75 mg, 56%) que foi obtido como uma espuma amarelo claro. EM: m/e = 468,5 [M+H]+. Exemplo 162

2-Metil-6-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- ilmetoximetill-piridina

Como descrito para o exemplo 157, 4-[2-clorometil-1 -(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do 6-metil-2-piridinametanol em vez de álcool 3-clorobenzílico, foi convertido no composto do título (72 mg, 53%) que foi obtido como uma espuma ama- relo claro. EM: m/e = 482,5 [M+H]+. Exemplo 163

3-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetin- piridina

Como descrito para o exemplo 157, 4-[2-clorometil-1-(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do 3-(hidroximetil)piridina em vez de álcool 3-clorobenzílico, foi convertido no composto do título (89 mg, 75%) que foi obtido como um sólido amarelo cla- ro. EM: m/e = 468,0 [M+H]+.

Exemplo 164

5-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetin- 2-trifluorometil-piridina

Como descrito para o exemplo 157, 4-[2-clorometil-1 -(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do 6-(trifluorometil)piridina-3-metanol em vez de álcool 3-clorobenzílico, foi convertido no composto do título (72 mg, 53%) que foi obtido como um sóli- do amarelo claro. EM: m/e = 536,5 [M+H]+.

Exemplo 165

4-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetoximetil1- piridina

Como descrito para o exemplo 157, 4-[2-clorometil-1-(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol (100 mg, 0,25 mmol), utilizan- do 4-(hidroximetil)piridina em vez de álcool 3-clorobenzílico, foi convertido no composto do título (43 mg, 36%) que foi obtido como um sólido marrom cla- ro. EM: m/e = 468,1 [M+H]+.

Claims

1. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I: <formula>formula see original document page 89</formula> em que R1 a R3 são cada independentemente hidrogênio ou halogênio; R4 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila,-(CH2)n-0-alquila in- ferior ou alquila inferior substituída por hidróxi; R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroarila que são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferior, alquilsulfanila inferi- or, alquila inferior substituída por halogênio,-C(0)-alquila inferior, -C(O)-O- alquila inferior, -NH-C(0)-0-alquila inferior ou -C(O)-NH-R', em que R1 é alquinila inferior ou alquila inferior substituída por halogênio, ou é -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)n-heterociclila, -(CH2)n-heteroarila ou -(CH2)n- arila, opcionalmente substituída por halogênio; R6 é hidrogênio,-C(O)H,-(CH2)n-0-alquila inferior, -C(O)O- alquila inferior, alquila inferior substituída por hidróxi ou halogênio, ou é ci- cloalquila, arila, ou é -(CH2)n-0-CH2-arila, opcionalmente substituída por ha- logênio ou alquila inferior, ou é -(CH2)n-0-CH2-heteroarila, opcionalmente substituída por halogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por halogênio, ou é -(CH2)n-NH-(CH2)0-heterociclila; η é O, 1,2 ou 3 m é O ou 1; o é 1, 2 ou 3; bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 a R3 são cada independentemente hidrogênio ou halogênio; R4 é hidrogênio ou alquila inferior; R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroarila de 5 ou 6 membros op- cionalmente substituída por um ou mais halogênio, ciano, nitro, alquila inferi- or, alcóxi inferior, alquilsulfanila inferior, alquila inferior substituída por halo- gênio, -(CO)-alquila inferior, -(CO)-O-alquila inferior, -NH-(C0)-0-alquila infe- rior; R6 é hidrogênio, cicloalquila, arila ou alquila inferior opcionalmen- te substituída por alcóxi inferior-arila; m é 0 ou 1; bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.

3. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acordo com reivindicação 1, em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroariIa que é não substituída.

4. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acordo com reivindicação 3, em que eles são selecionados do grupo consistindo em -5-metil-3-fenil-4-(1 -fenil-1 H-imidazol-4-il)-isoxazol, -2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-piridina, -2-[4-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-piridina, -2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-pirimidina, -4-(1 -benzil-1 H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil-isoxazol, -2-{4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- pirimidina, -2-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1 -il}- pirimidina, -2-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- pirimidina, -2-{4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- pirimidina, -4-(1 -benzil-1H-imidazol-4-il)-3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol, -2-{4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- pirimidina, -2-[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-pirimidina, -2-[2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- pirimidina, -4-(1-benzil-2-benziloximetil-1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil- isoxazol, -4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-piridina, -3-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-piridina, [3-fenil-4-(1 -fenil-1 H-imidazol-4-il)-isoxazol-5-il]-metanol, éster metílico de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-fenil-1H- imidazol-2-carboxílico ou -4-(2-benziloximetil-1-fenil-1H-imidazol-4-il)-5-metil-3-fenil- isoxazol.

5. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acordo com reivindicação 1, em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroarila que é substituída por um ou mais halogênio.

6. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acordo com reivindicação 5, em que eles são selecionados do grupo consistindo em: -4-[1-(4-flúor-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(3-flúor-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(3-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(3-bromo-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(3,4-diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol, -4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(2,4-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(2-flúor-5-metóxi-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol, isoxazol, isoxazol, isoxazol, isoxazol, isoxazol, isoxazol, isoxazol ou -4-[1-(4-flúor-benzil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(2-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -3-(4-flúor-fenil)-4-[1-(4-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil- -4-[1-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- -3-(4-flúor-fenil)-4-[1-(3-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil- -4-[1-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- -4-[1-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- -4-[1-(3,4-diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- -4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- -[1-(3,5-dicloro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-(4-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol.

7. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acordo com reivindicação 1, em que R5 é -(CH2)m-SriIa ou -(CH2)m-heteroarila que é substituída por um ou mais ciano.

8. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acordo com reivindicação 7, em que eles são selecionados do grupo consistindo em: -4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzonitrila, -3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzonitrila, -4-[2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzonitrila, -4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- benzonitrila, -3-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1 -il}- benzonitrila ou -4-[4-(5-hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzonitrila.

9. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acordo com reivindicação 1, em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroarila que é substituída por nitro.

10. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 9, em que eles são selecionados do grupo consistindo em: -5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, -3-(2-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, -3-(3-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, -3-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, -3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, -3-(4-bromo-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, -3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, -5-metil-4-[2-metil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil- isoxazol, -4-[2-benziloximetil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3- fenil-isoxazol, -5-metil-4-[1-(3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, -3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-metil-3-nitro-fenil)-1H-imidazol-4- il]-isoxazol, -5-etil-3-(4-flúor-fenil)-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, -5-ciclopropil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol, [4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2-il]- metanol, 4-[2-clorometil-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol, 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1 -(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- carbaldeído, 5-metil-4-[2-(4-metil-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol- 4-il]-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-flúor-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(4-bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-cloro-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-flúor-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(3-bromo-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol, 4-[2-(2-flúor-benziloximetil)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol, 2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- ilmetoximetil]-piridina, 2-metil-6-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1 -(4-nitro-fenil)-1 H- imidazol-2-ilmetoximetil]-piridina, 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- ilmetoximetil]-piridina, 5-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- ilmetoximetil]-2-trifluorometil-piridina ou 4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-2- ilmetoximetil]-piridina.

11. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 1, em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroarila que é substituída por alquila inferior.

12. Deivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acordo com reivindicação 11, em que eles são selecionados do grupo consistindo em: -5-metil-3-fenil-4-(1-m-tolil-1 H-imidazol-4-il)-isoxazol, -5-metil-3-fenil-4-[1-(4-propil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-isoxazol, -4-[2-benziloximetil-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]- -5-metil-3-fenil-isoxazol, -5-metil-4-[1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-il]-3- fenil-isoxazol, -3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-(1-m-tolil-1 H-imidazol-4-il)-isoxazol ou -3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-[1 -(4-metil-3-nitro-fenil)-1 H-imidazol-4- il]-isoxazol.

13. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 1, em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-IieteroariIa que é substituída por alcóxi inferior.

14. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 13, em que eles são selecionados do grupo consistin- do em: -4-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(4-etóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(2-etóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol, -4-[1-(2-flúor-5-metóxi-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol, -3-(2-flúor-fenil)-4-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil- isoxazol, -3-(3-flúor-fenil)-4-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil- isoxazol ou -4-[1-(3-etóxi-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil-isoxazol.

15. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 1, em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroarila que é substituída por alquilsulfanila inferior.

16. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 15, em que é 5-metil-4-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-1H- imidazol-4-il]-3-fenil-isoxazol.

17. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imídazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 1, em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-IieteroariIa que é substituída por alquila inferior substituída por halogênio.

18. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 17, em que eles são selecionados do grupo consistin- do em: -5-metil-3-fenil-4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, -5-metil-3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, -5-metil-3-fenil-4-[1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, -4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5-metil-3-fenil- isoxazol, -3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H- imidazol-4-il]-isoxazol, -5-metil-4-[2-metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3- fenil-isoxazol, -4-[2-benziloximetil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-5- metil-3-fenil-isoxazol, -3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4- il]-isoxazol, -3-(4-flúor-fenil)-5-metil-4-[1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4- il]-isoxazol, -5-etil-3-(4-flúor-fenil)-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol, {3-fenil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-isoxazol-5-il}- metanol, {3-(4-flúor-fenil)-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]- isoxazol-5-il}-metanol, -3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1H- imidazol-4-il]-isoxazol ou éster etílico de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-1-(4-trifluo- rometil-fenil)-1H-imidazol-2-carboxílico.

19. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 1, em que R5 é -(CH2)m-arila ou -(CH2)m-heteroarila que é substituída por -(CO)-alquila inferior.

20. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 19, em que eles são selecionados do grupo consistin- -1-{4-[4-(3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona, -1-{4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona, -1-{4-[4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-etanona, -5-etil-4-[1-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-ísoxazol, -1-(4-{4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)- -1-(4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)- -1-(4-{4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- fenil)-etanona, -1-(4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)- etanona, -1-(4-{4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- fenil)-etanona, -1 -(4-{4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1 -il}- fenil)-etanona, -1 -{4-[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 -il]-fenil}- etanona, -1 -{4-[2-benziloximetil-4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1 - do em: il]-fenil}-etanona, -1-(4-{4-[5-etil-3-(4-flúor-fenil)-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-fenil)- etanona, -1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}- etanona, -1-(4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-hidroximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- fenil)-etanona ou -1-(4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}- fenil)-etanona.

21. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 1, em que R5 é-(CH2)m-arila ou-(CH2)m-heteroarila que é substituída por-(CO)-O-alquila inferior.

22. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 21, em que é Éster metílico de ácido 3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imida- zol-1-il]-benzóico, Éster etílico de ácido 4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-1-il}-benzóico ou Éster metílico de ácido 4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-1-il}-benzóico.

23. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 1, em que R5 é-(CH2)m-arila ou-(CH2)m-heteroarila que é substituída por-NH-(CO)-Oalquila inferior.

24. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 23, em que é éster terc-butílico de ácido {4-[4-(5-metil- -3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-fenil}-carbâmico.

25. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 1, em que R5 é-(CH2)m-arila ou-(CH2)m-IieteroariIa que é substituída por-C(O)-NH-R1, em que R1 é alquimia inferior ou alquila inferi- or substituída por halogênio ou hidróxi, ou é-(CH2)n-cicloalquila,-(CH2)n- heterociclila,-(CH2)n-lieteroarila ou-(CH2)n-arila, opcionalmente substituída por halogênio.

26. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol de fórmula I de acor- do com reivindicação 25, em que os compostos são: N-ciclopropilmetil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida, -4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-prop-2-inil- benzamida, -4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(3-morfolin-4-il- propil)-benzamida, N-ciclopropil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida, N-ciclobutil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida, N-ciclopentil-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida, -4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetraidro-piran- -4-il)-benzamida, -4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-piridin-3-ilmetil- benzamida, -4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-piridin-4-ilmetil- benzamida, N-(3-flúor-fenil)-4-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida, N-ciclopropilmetil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol---1-il]- benzamida, N-ciclopropil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida, N-ciclobutil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida, N-ciclopentil-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida, -3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetraidro-piran- -4-il)-benzamida, N-ciclopropilmetil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]- benzamida, -2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-prop--2-inil- benzamida, N-ciclobutil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol---1-il]- benzamida, N-ciclopentil-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol--1-il]- benzamida, -2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(tetraidro-piran- -4-il)-benzamida, N-ciclopropilmetil-4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol--4-il]- imidazol-1-il}-benzamida, -4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-prop- -2-inil-benzamida, N-ciclopropil-4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- -1-il}-benzamida, N-ciclobutil-4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1 - il}-benzamida, N-ciclopentil-444-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- -1-il}-benzamida, -4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(2- hidróxi-etil)-benzamida, -4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzamida, -4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1 -il}-N-(3- morfolin-4-il-propil)-benzamida, -4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-[2-(1H- imidazol-4-il)-etil]-benzamida, -4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-furan- -2-ilmetil-benzamida, -4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-piridin- -2-ilmetil-benzamida, N-(3-flúor-fenil)-4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-1-il}-benzamida, N-ciclopropilmetil-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- imidazol-1 -il}-benzamida, N-ciclopropil-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- -1-il}-benzamida, N-ciclobutil-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1- il}-benzamida, N-ciclopentil-3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- -1-il}-benzamida, -3-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metíl-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N- (tetraidro-piran-4-il)-benzamida; -4-{4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol-1-il}-N-piridin- -3-ilmetil-benzamida ou N-ciclopentil-4-{4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-imidazol- -1-il}-benzamida.

27. Processo para a preparação dos derivados de aril-isoxazol- -4-il-imidazol de fórmula I como definido na reivindicação 1, compreendendo as etapas de: a) reação de um composto de fórmula II: com cloridrato de hidroxilamina em um solvente adequado na presença de uma base para fornecer um composto de fórmula III: b) reação de um composto de fórmula Ill com um agente de clo- ração em um solvente adequado para fornecer um composto de fórmula IV: <formula>formula see original document page 102</formula> c1) ou reação de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V: <formula>formula see original document page 102</formula> na presença de uma base adequada, em um solvente adequado, c2) ou reação de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula VI: <formula>formula see original document page 102</formula> na presença de uma base adequada, em um solvente adequado para forne- cer um composto de fórmula VII: <formula>formula see original document page 102</formula> d) reação de um composto de fórmula VII com bromo em um solvente adequado para fornecer um composto de fórmula VIII: <formula>formula see original document page 102</formula> e1) ou tratar o composto de fórmula VIII com formamida na pre- sença de água sob aquecimento para fornecer um composto de fórmula IX: <formula>formula see original document page 103</formula> e2) ou tratar o composto de fórmula VIII com um composto de fórmula X: <formula>formula see original document page 103</formula> na presença de solvente adequado para fornecer um composto de fórmula XI: f1) ou tratar o composto de fórmula XI com um eletrófilo de fór- mula X-R5, em que X é um átomo de halogênio, f2) ou tratar o composto de fórmula XI com um eletrófilo de fór- mula B(OH)2-R5 para fornecer um composto de fórmula I: em que R1 a R6 são como descritos em reivindicação 1, e, se desejado, con- vertendo um composto de fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.

28. Composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, quando preparado por um processo como reivindicado na reivindicação 27 ou por um método equivalente.

29. Medicamento contendo um ou mais compostos de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 e excipientes farma- ceuticamente aceitáveis.

30. Medicamento de acordo com reivindicação 29, para o trata- mento de doenças relacionadas com a subunidade GABA A a5 selecionadas de realçador cognitivo ou distúrbios cognitivos.

31. Medicamento de acordo com reivindicação 30, para o trata- mento de doença de Alzheimer.

32. Uso de um composto de fórmula I como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 26 para a preparação de um medicamento para o tratamento de realçador cognitivo ou distúrbios cognitivos.

33. Uso de um composto de fórmula I como definido na reivindi- cação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doen- ça de Alzheimer.

34. Invenção como anteriormente descrita.