BRPI0709983A2 - moduladores de receptores seletivos de subtipo gaba alfa hererocìclico, seu uso e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Abstract

<B>MODULADORES DE RECEPTORES SELETIVOS DE SUBTIPO GABA ALFA HEREROCìCLICO, SEU USO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE OS COMPREENDE<D>A presente invenção fornece um composto da Fórmula: ou pró-fármacos, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que Y, Ar, R^ 1^ e R^ 2^ são descritos aqui. Também fornecidos são composição farmacêutica, seu uso e métodos de preparação dos compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA-DORES DE RECEPTORES SELETIVOS DE SUBTIPO GABA ALFA HE-REROCÍCLICO, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OSCOMPREENDE".

Esta invenção refere-se a novo 7-arilindazol substituído de Fór-

mula I, o uso de tais compostos para a modulação de receptores GABAasubtipo a2 e composições farmacêuticas contendo tais compostos de Fórmu-la I

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que:

Y é (CH2)n, alquenileno, CH(ORa) ou C=O;

R1 é um heterociclo de cinco membros ou uma heteroarila decinco membros contendo pelo menos um átomo de anel de nitrogênio, emque o referido anel heteroarila de cinco membros ou o referido heterociclo decinco membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintescada qual é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila, C1^ heteroalquila, -(CH2)mCOX1l -(CH2)mSO2X2 e oxo;X1 é -OR3 ou -NR4R5;X2 é Ci-6 alquila ou -NR4R5;

R2 é hidrogênio, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila ou C3-6Cicloalquila;Ar é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída

com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em C-i-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C-ι-β alquilsulfonila, -SO2NR4R5, halogênio, C-i-6 haloalquila, ciano, nitro, e -NR6R7;

cada qual dentre R6 e R7 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C1.9 alquila, e Ci-9 alquilcarbonila;

cada qual dentre R3, R4, e R5 é independentemente hidrogênioou C1-6 alquila;

m é um número inteiro de O a 4; en é um número inteiro de O a 3e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

Ácido 4-Aminobutírico (ácido γ-aminobutírico ou GABA) é o pri-meiro transmissor inibidor no cérebro e mantém um equilíbrio entre excita-ção e inibição de neurônios. Três principais classes de receptores GABA foram identificadas: receptores ABAa, ABAb e GABAc. Os receptores GABAae GABAc são canais de íon fechados por ligando (LGIC), enquanto os recep-tores GABAb são receptores acoplados à proteína G. Os receptores de LGICsão heteropentâmeros compreendidos de subunidades de αι-6, βι-3, γι-3, Ρι-5.δ, ε, π, e θ. Cada subunidade contém quatro domínios de abrangência demembrana. O domínio de terminal N e domínio C são extracelulares e o sítiode ligação agonista/antagonista é situado nos terminais N. Existe uma alçaintracelular entre as regiões que abrangem a 3a e 4a membrana (M. Chabib eG.A.R. Johnston, J. Med. Chem. 2000 43(8):1427-1447).

Estudos estão continuando para definir a composição e distribui-ção anatômica de receptores GABA LGIC, sabe-se que o motivo dominanteé 2a2βγ com subtipos α variantes. Assembléias de subtipo contendo umasubunidade de ai estão presentes na maioria das áreas do cérebro e sãosuspostas responsáveis por over 40% de receptores GABAa no rato. As-sembléias de subtipo contendo oligômeros α2β2/3Υ2 e 0^72/3 são pensadosser responsáveis por cerca de 18% e 17% respectivamente de receptoresGABAa no rato (R.M. McKernan e outro, Trend Neurosci 1996 19:139-143).Assembléias de subtipo contendo uma subunidade de Oc5 são expressaspredominantemente no hipocampo e córtex e são pensadas representaremcerca de 4% de receptores GABAa receptors no rato. As assembléias de subtipos receptores mais comuns parecem ser como assembléias αιβ2Υ2,α2β3Υ2, 0ί3βαγ2 e θδβ3γ2 (Η. Mohler e outro, Neuroch. Res. 1995 20(5):631-636).

Todos os receptores GABAa conhecidos contêm uma pluralidadede sítios moduladores distintos, um dos quais é o sítio de ligação de benzo-diazepina (BZ). Outros sítios moduladores incluem sítios alostéricos parapicrotoxina, barbituratos, esteróides neuroativos e etanol. O sítio de ligaçãode BZ é o mais explorado dos sítios moduladores de receptor GABAa, e é osítio através do qual os fármacos ansiolíticos tais como diazepam exercemseus efeitos. Estudos de ligação de radioligando anteriores sugeriram a exis-tência de dois sítios de ligação de benzodiazepina distintos: BZ1 e BZ2. Osubtipo BZ1 foi mostrado ser farmacologicamente equivalente a um receptorGABAa compreendendo a subunidade ai em combinação com uma subuni-dade β e γ2. Este é o subtipo de receptor GABAa mais abundante. Duas ou-tras maiores populações são os subtipos α2βγ2 e 0^2/372 · Juntos estes cons-tituem aproximadamente um adicional 35% do reservatório de receptor GA-BAa total. Farmacologicamente, os subtipos (*2βγ2 e 0^2/372 parecem ser e-quivalentes ao subtipo ΒΖ2. O papel fisiológico destes subtipos tem sido atéagora indistinto porque agonistas ou antagonistas eram desconhecidos.

Os barbituratos e benzodiazepinas estavam entre os primeirosmoduladores clinicamente úteis dos receptores GABA e estão entre as me-dicações mais amplamente prescritas para ansiedade, depressão e outrosdistúrbios psiquiátricos e como anticonvulsivantes. Benzodiazepinas, comefeitos relativamente fracos, forneceram uma alternativa para barbituratosque possuem efeitos colaterais mais potentes. Infelizmente, muitas das ben-zodiazepinas anteriores tiveram seletividade de subtipo limitada relativa re-sultando em sedação, dependência, comprometimento cognitivo, ataxia, po-tenciação de abstinência, tolerância e efeitos de etanol.

Os avanços em biologia genética emolecular têm fornecido son-das mais sutis de seletividade de subtipo de receptor e manteve a promessade agentes mais seletivos. Receptores contendo a subunidade α-ι, 012, 03 ouO5 foram classificados como receptores sensíveis a diazepam enquanto 04,ou α©, são classificados como receptores insensitivos a diazepam. Em parti-cular, o subtipo ai foi associado com sedação e Iigantes seletivos oi têmpotência como sedativos (R.M. McKernan e outro, Nature Neurosci. 20003(6): 587-592). Compostos hipnóticos/sedativos com ligação preferencialpara o subtipo Oi foram identificados (D. J. Sanger e H. Depoortere, CNSDrug Reviews, 1998 47(5):323-340). Sedação, entretanto, é indesejável emum agente ansiolítico.

Compostos que seletivamente ligam-se ao sítio de benzodiaze-pina, ou a outros sítios alostéricos, e realçam capacidade de GABA de abrircanais de receptor GABAa são agonistas (ou moduladores alostéricos positi-vos) de receptores GABA. Compostos que interagem com sítios alostéricos,I porém modulam negativamente a ação de GABA são chamados agonistasinversos (moduladores alostéricos negativos). Agonistas inversos diminuema capacidade de GABA abrir canais de receptor. Uma terceira classe decompostos que seletivamente ligam-se ao sítio de benzodiazepina e aindatêm pouco ou nenhum efeito sobre a atividade de GABA, porém podem blo-quear a ação de agonistas de receptor GABAa ou agonistas inversos queagem neste sítio são referidos como antagonistas. Agonistas que agem nosítio de benzodiazepina exibem efeitos ansiolíticos, sedativos, e hipnóticos,enquantos que os compostos que agem como agonistas inversos neste sítioelicia efeitos ansiogênicos, de realce de cognição, e pró-convulsivas.

Os agonistas de receptor de GABAA seletivos oi alpidem e zol-pidem são clinicamente prescritos como agentes hipnóticos, também suge-rem que pelo menos um pouco da sedação associada com fármacos ansiolí-ticos conhecidos é mediada através dos receptores GABAa contendo a su-bunidade α1. Conseqüentemente, agonistas de receptor GABAa que intera-gem mais seletivamente com a subunidade α2e/ou α3 com relação à subuni-dade ai devem reter atividade ansiolítica com uma tendência à causar seda-ção. Também, agentes que são antagonistas ou agonistas inversos no sub-tipo α1 podem antagonizar sedação ou hipnose causada por moduladoresα1.

Ligantes α2 e α3 seletivos têm sido mais difíceis de identificar e areatividade cruzada entre estes receptores é comum. Compostos com dez acem vezes a seletividade para α2/3 com relação a ai foram reportados (veja,por exemplo, W. R. Carling e outro, WO 0044752). Experimentos com cepasde camundongos mutados por ponto sugerem que o subtipo α2, não o α3,responsável pela atividade ansiolítica (U. Rudolph e outro, Trends Pharma-col Sei. 2001 22(4):188-194; K. Low e outro, Science 2000 290:131-134);entretanto, agonistas inversos seletivos 0(3 parecem ser ansiogênicos e pro-convulsivantes (I. J. Collins e outro, WO 9855480). Uma vez que α2 e talvezIigandos seletivos Oq e Oc5 têm o potencial para modular o sítio (BZ2) semativar o sítio sedativo hipnótico (BZ1) eles podem fornecer uma nova classede ansiolíticos não sedativos. Outros moduladores GABA oe2 seletivos não-BZ podem também exibir propriedades ansiolíticos sem muitos dos efeitos indesejáveis.

O subtipo a5 é localizado predominantemente no hipocampo epensado estar associado com aprendizagem e cognição. Aproximadamente20% dos receptores do hipocampo GABA contêm o subtipo Oe5. O hipocampoé a região do cérebro associado com aprendizado e memória. Agonistas Oc5 inversos melhoram a memória e cognição em modelos de comportamentoanimal; entretanto, seu uso é limitado pelos efeitos ansiogênicos e convulsi-vantes de compostos não seletivos. Agonistas inversos Oc5 seletivos são po-tencialmente úteis no tratamento de doença de Alzheimer e demências rela-cionadas (M. S. Chambers e outro, J. Med. Chem. 2003 46(11):2227-40). Portanto, existe uma necessidade de Iigantes seletivos para re-

ceptores GABAa.

A invenção também fornece composições farmacêuticas, méto-dos de uso, e métodos de preparação dos compostos anteriormente men-cionados.

Compostos e composições da presente invenção são úteis notratamento e/ou prevenção de distú rbios de ansiedade, tal como distúr-bio de pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbiode pânico, fobias incluindo fobias sociais, distúrbio obsessivo-compulsivo,distúrbios de estresse incluindo distúrbio de estresse agudo e pós- traumático, e distúrbio de ansiedade induzido por substância ou generaliza-do; depressão ou distúrbios bipolares tais como distúrbio depressivo maiorde único episódio ou recorrente, transtorno distímico, distúrbios maníacosbipolar I e bipolar II; esquizofrenia; distúrbio de aprendizagem e cognitivo talcomo doença de Alzheimer e distúrbio de hiperatividade de déficit de aten- ção; distúrbios de sono e distúrbios de ritmo circadiano, por exemplo, emindivíduos que estão sofrendo dos efeitos de Jet-Iag ou trabalho de turno;distúrbios convulsivos ou ataque apoplético tais como epilepsia e dor.A menos que de outro estabelecido, os seguintes termos usadosneste Pedido, incluindo o relatório e reivindicações, têm as definições forne-cidas abaixo. Deve ser notado que, como usadas no relatório e nas reivindi-cações anexas, as formas singulares "uma", "um," e "o" incluem plurais refe-rentes, a menos que o contexto claramente dite de outro modo.

"Alquila" significa a porção de hidrocarboneto saturado monova-Iente linear ou ramificado, consistindo unicamente em átomos de carbono ehidrogênio, tendo de um a onze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, CrCeaIquiIa. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados à, metila,etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octi-la, dodecila, e similares. "Alquila ramificada" significa isopropila, isobutila,terc-butila.

"Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente satu- rado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarbonetodivalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exem-plo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno,pentileno, e similares.

"Arila" significa uma porção hidrocarboneto aromático cíclicomonovalente consistindo em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. Ogrupo arila pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Exem-plos de porções arila incluem, porém não estão limitados à, opcionalmentesubstituída fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila,oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsul-fonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila,benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopipe-razinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxi-fenila, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes.

"Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada mono-valente consistindo em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode opcio-nalmente ser substituída com um ou mais substituintes, em que cada substi-tuinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino,monoalquilamino, ou dialquilamino, a menos que de outro modo sespecifi-camente indicado. Exemplos de porções cicloalquila incluem, porém nãoestão limitadas a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, esimilares, incluindo derivados parcialmente insaturados destes.

"Heteroalquila" significa um radical alquila como aqui definido,

incluindo uma C4-C7-alquila ramificada, em que um, dois, ou três átomos dehidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente sele-cionado do grupo consistindo em -ORa1 -NRbRc, e -S(O)nRd (onde η é umnúmero inteiro de O a 2), com o entendimento de que o ponto de ligação doracical heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidro-gênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são indepen-dentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalqui-lalquila; e quando η for O, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalqui-lalquila, e quando η for 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos representa-tivos incluem, porém não estão limitados à, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-diidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila,aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, me-tilaminossulfonilpropila, e similares.

"Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois,ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anelrestantes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radicalheteroarila será no anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcionalmen-te substituído como aqui definido. Exemplos de porções heteroarila incluem,porém não estão limitadas a, opcionalmente substituído imidazolila, oxazoli-la, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila,tiofenila, furanila, piranila, piridinila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila,isoquinolinila, benzofurila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiopiranila,benzimidazolila, benzoxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadi-azolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila,purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepi-nila, diazepinila, acridinila e similares, incluindo derivados parcialmente hi-drogenados destes.

Os termos "halo," "halogênio," e "haleto" são utilizados alterna-damente aqui e referem-se a um flúor, cloro, bromo, ou iodo substituinte.

"Haloalquila" significa alquila como aqui definido em que um oumais hidrogênios foram substituídos com o mesmo ou diferente halogênio.Haloalquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalqui-Ia (por exemplo, -CF3), e similares.

"Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, con-sistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro hete-roátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel heterociclilapode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Exemplos de por-ções heterociclila incluem, porém não estão limitados à, opcionalmentesubstituídas piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila,pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila,oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinucli-dinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazo-lidinila, benzoazolilidinila, diidrofurila, tetraidrofurila, diidropiranila, tetraidropi-ranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, diidroquinolini-Ia1 diidrisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidrisoquinolinila, e similares.

Opcionalmente substituído", quando utilizado em associaçãocom "arila", fenila", "heteroarila" ou "heterociclila", significa uma arila, fenila,heteroarila ou heterociclila que é opcionalmente substituída independente-mente com um ou mais substituintes, preferivelmente um a quatro, e maispreferivelmente, um a três substituintes selecionados de Ci-6 alquila, C1-6heteroalquila, -(CH2)mCOX1, -(CH2)mSO2X2, oxo (isto é, =0), haloalquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6 alquiltio, C-i-6 alquilsulfonila, -SO2NR4R5, ciano, nitro, e-NR6R7, onde m, X1, X2, R4, e R5 são como aqui definido.

"Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencio-nalmente associado com ele em química orgânica sintética, isto é, um átomoou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exemplos degrupos de partida incluem, porém não estão limitados a, halogênio, alcano-ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometi-Ia1 benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dihalofosfinoilóxi, opcionalmentesubstituído benzilóxi, isopropilóxi, acilóxi, e similares.

Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância ouevento subseqüentemente descrito pode, porém não necessita ocorrer, eque a descrição inclui casos onde o evento ou cisrcunstânciaa ocorre e ca-sos em que não.

"Doença" e "estado de Doença" significa qualquer doença, con-dição, sintoma, distúrbio ou indicação.

"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que osolvente é inerte sob as condições da reação que estão sendo descritas emconjunto com ele, incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, te-traidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou di-clorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridi-na, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes usadosnas reações da presente invenção são solventes inertes.

"Farmaceuticamente aceitável" significa aquele que é útil napreparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, nãotóxico, e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclui a-quele que é aceitável para uso veterinário bem como farmacêutico humano.

"Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significasais que são farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definido, e que pos-suem a atividade farmacaológica desejada do composto origem. Tais saisincluem:

Sais de adição de ácido formados com ácido hidroclórico, ácidohidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ouformados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenoss-sulfônico, ácido benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanos-sulfônico, ácido fumárico, ácido glicoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâ-mico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietanossulfônico,ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico,ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácidopropiônico, ácido salicílico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ou

Sais formados quando um próton acídico presente no compostode origem for substituído por íon de metal, por exemplo, um íon de metal deálcali, um íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordena-se comuma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dieta-nolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, esimilares. Bases inorgânicas aceitáveis bases incluem hidróxido de alumínio,hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido desódio.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os saisformados de ácido acético, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido meta-nossulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácidos tartárico, ácido cítrico,sódio, potássio, cálcio, zinco e magnésio.

Deve-se entender que todas as referâncias aos sais farmaceuti-camente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou for-mas de cristais (polimorfos) como aqui definido, do mesmo sal de adição deácido.

Os termos "pró-fármaco" e "profármaco", que podem ser usadosalternadamente aqui, referem-se a qualquer pró-fármaco que libera um fár-maco de origem ativo de acordo com a Fórmula I in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos de um com-posto de Fórmula I são preparados modificando-se um ou mais grupos fun-cionais presentes no composto de Fórmula I de tal maneira que a(s) modifi-cação(ões) possa(m) ser clivada(s) in vivo para liberar o composto de ori-gem. Pró-fármacos incluem compostos de Fórmula I em que um grupo hi-dróxi, amino, ou sulfidrila em um composto de Fórmula I é ligado a qualquergrupo que pode ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila livre, a-mino, ou sulfidrila, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, po-rém não estão limitados a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, for-miato, e benzoato), carbamatos (por exemplo, Ν,Ν-dimetilaminocarbonila) dey grupos funcionais hidróxi em compostos de Fórmula I, derivados de N-acila(por exemplo, N-acetila) bases N-Mannich, bases Schiff e enaminonas degrupos funcionais amino, oximas, acetais, ésteres de cetais e enol de cetonae grupos funcionais aldeído em compostos de Fórmula I, e similares, vejaBundegaard, H. "Design of Pró-fármacos" p1-92, Elsevier, Nova Iorque - Ox-ford (1985), e similares.

"Grupo protetor" ou "Grupo de proteção" significa o grupo queseletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional talque uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítioreativo desprotegido no significado convencionalmente associado com eleem química sintética. Certos processos desta invenção contam com gruposprotetores para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênio presentes nosreagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupode proteção de nitrogênio" são utilizados alternadamente aqui e referem-seàquels grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogênio contrareações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Grupos de proteçãode nitrogênio exemplares incluem, porém não estão limitados a, trifluoroace-tila, acetamido, benzil (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila(BOC), e similares. Pessoas versadas saberão como escolher um grupo pa-ra a facilidade de remoção e para a habilitação de sustentar as seguintesreações.

"Solvatos" significa formas de adição de solvente que contêm ouquantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Algunscompostos têm uma tendência a capturar uma relação molar para fixar demoléculas de solventes no estado sólido cristalino, desse modo formandoum solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, quandoo solvente é álcool, o solvato é um alcoolato. Os hidratos são formados pelacombinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substânciasem que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sen-do capaz de formar um ou mais hidratos.

"Indivíduos" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferosx significa qualquer membro da classe de mamífero incluindo, porém não limi-tado a, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpazés e ou-tras espécies de macaco e macaco; animais de fazenda tais como gado va-cum, cavalos, ovelhas, cabras, e suínos; animais domésticos tais como coe-lhos, cachorros, e gatos, animais de laboratório incluindo roedores tais comoratos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não mamíferosincluem, porém não estão limitados a, pássaros, e similares. O termo "indiví-duo" não denota uma idade ou sexo particular.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidadede um composto que, quando administrados a um indivíduo para tratar umestado de doença, é suficiente para realizar tal tratamento para o estado dedoença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" dependerá do composto,estado de doença que está sendo tratado, da gravidade ou da doença queestá sendo tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da via e forma deadministração, do julgamento do médico atendente ou médico veterinário, eoutros fatores.

Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui"quando referindo-se a uma variável incorporam-se por referência à ampladefinição da variável bem como definições preferidas, mais preferidas e ain-da mais preferidas, talvez nenhuma.

"Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:

(i) Prevenir o estado de doença, isto é, fazendo com que sinto-mas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em um indivíduo quepode ser exposto a ou pré-diposto ao estado de doença, porém não experi-mentou ou exibe sintomas do estado de doença.

(ii) inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvi-mento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou

(iii) aliviar o estado de doença, isto é, causar regressão temporá-ria ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.

Os termos "tratar", "contatar" e "reagir" quando referir-se a umareação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sobcondições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. De-ve-se apreciar que a reação que produz o produto indicado e/ou desejadonão pode necessariamente resultar diretamente da combinação de dois rea-gentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podem existir um ou maisintermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz à forma-ção do produto indicado e/ou desejado.

Nomenclatura e Estruturas

Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada emAUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado Beilstein Institute para ageração de nomenclatura sistemática IUPAC. Estruturas químicas mostra-das aqui foram preparadas utilizando ISIS® versão 2.2. Qualquer valênciaaberta aparecendo em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nasestruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio. Quando um carbono quiral está presente em uma estrutura quí-mica, pretende-se que todos os estereoisômeros associados com aquelecarbono quiral sejam abrangidos pela estrutura.

Todas as patentes e publicações identificadas aqui são incorpo-radas aqui por referência em sua totalidade.

Um aspecto da presente invenção fornece compostos de Fórmu-la I:

<formula>formula see original document page 14</formula>

ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que:

Y é (CH2)n, alquenileno, CH(OR3) ou C=O;

R1 é um heterociclo de cinco membros ou uma heteroarila decinco membros contendo pelo menos um átomo de anel de nitrogênio, emque o referido anel heteroarila de cinco membros ou o referido heterociclo decinco membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintescada qual é independentemente selecionado do grupo consistindo em Ci-6alquila, Ci-6 heteroalquila, -(CH2)mCOX1, -(CH2)mSO2X21 e oxo;X1 é -OR3 ou -NR4R5;X2 é C1-G alquila ou -NR4R5;

R2 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila ou C3-6Cicloalquila;Ar é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em Ci-6 alquila, C-i-6 alcóxi, Ci-6 alquiltio, Ci-6 alquilsulfonila, -SO2NR4R5, halogênio, Ci-6 haloalquila, ciano, nitro, e -NR6R7;

cada qual dentre R6 e R7 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C1.9 alquila, e Ci-9alquilcarbonila;

cada qual dentre R3, R4, e R5 é independentemente hidrogênioou Ci-6 alquila;

m é um número inteiro de O a 4; eη é um número inteiro de O a 3.

Deve-se entender que o escopo desta inveção abragem não a-penas os vários isômeros que podem existir, porém várias misturas de isô-meros que podem ser formados. Além disso, o escopo da presente invençãotambém abrange solvatos e sais de compostos de Fórmula I.

Em certas modalidades, R1 é triazolila, imidazolila, pirrolidinila,tetrazolila, oxazolidinila, diidro imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, diidro oxa-zolila, ou oxadiazolila, cada qual é opcionalmente substituída.

Em outras modalidades, R1 é [1,2,4]triazol-1-ila, imidazol-1-ila,pirrolidin-1-ila, tetrazol-2-ila, tetrazol-1-ila, oxazolidin-1-ila, tetrazol-5-ila,[1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,3,]triazol-1-ila, [1,2,3,]triazol-2-ila, imidazol-2-ila,[1,2,4]triazol-4-ila, imidazol-4-ila, 4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ila, pirazol-1-ila,[1,3,4]oxadiazol-2-ila, pirrolidin-1-ila, 4,5-diidro oxazol-2-ila, [1,2,4]oxadiazol-5-ila, oxazol-5-ila, ou [1,2,4]triazol-2-ila, cada qual é opcionalmente substituí-da.

Ainda em outras modalidades, R1 é 5-carbamil-2H-[1,2,4]triazol-1-ila; 5-carbamil-1H-imidazol-1-ila; 3-carbmetóxi-1-1H-[1,2,4]triazol-1-ila; 5-carbmetóxi-1 H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 2-oxopirrolidin-1 -ila; 5-carbetoximetil-2H-tetrazol-2-ila; 5-carbetoximetil-1 H-tetrazol-1 -ila; 2-oxooxazolidin-1-ila; 1-metanossulfonilmetil-1 H-tetrazol-5-ila; 1 -(2-hidroxiletil)-1 H-tetrazol-5-ila; 2-(2-hidroxiletil)-2H-tetrazol-5-ila; 2-metanossulfonilmetil-2H-tetrazol-5-ila; 5-carbmetóxi-1 H-imidazol-1 -ila; 5-carbetóxi-1 H-imidazol-1 -ila; 2H-[1,2,4]triazol-X5 3-ila; 1H-[1,2,3]triazol-1-ila; 2H-[1,2,3]triazol-2-ila; 1 H-tetrazol-5-ila; 2-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ila; 1 H-imidazol-2-ila;1 H-imidazol-1 -ila; 4H-[1,2,4]triazol-4-ila; 1 -(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-ila;3H-imidazol-4-ila; 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ila; 1H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1-metil-1 H-tetrazol-5-ila; 2-metil-2H-tetrazol-5-ila; 2H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1-(N,N-dimetil sulfonamida)-1H-imidazol-2-ila; 1 H-pirazol-1 -ila; [1,3,4]-oxadiazol-2-ila; 1H-[1,2,4]triazol-1-ila; 1 H-tetrazol-1-ila; 2,5-dioxopirrolidin-1-ila; 1H-tetrazol-5-ila; 4,5-diidrooxazol-2-ila; 2H-tetrazol-2-ila; 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ila; oxazol-5-ila; 5-carbamilmetil-1 H-tetrazol-1-ila; 3-carbamil-1H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 3-hidroximetil-2H-[1,2,4]triazol-2-ila; 3-carbetoximetil-1 H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 3-carbetoximetil-2H-[1,2,4]triazol-2-ila; ou 5-(2-hidroxietil)-1 H-tetrazol-1-ila.

Ainda em outra modalidade, Y é (CH2)n- Dentro desta modalida-de, preferivelmente η é 0, 1 ou 2.

Ainda em algumas modalidades, Y é C=O.

Em outras modalidades, Y é CH(OR3). Dentro destas modalida-des, R3 é preferivelmente H, metila, ou etila.

Em certas modalidades, Y é alquenileno. Dentro destas modali-dades, Y é preferivelmente etenileno.

Ainda em outra modalidade, R2 é C1-6 alquila. Preferivelmente,R2 é metila.

Em outras modalidades, Ar é arila dissubstituída ou heteroariladissubstituída. Dentro destas modalidades, Ar é preferivelmente arila dis-substituída, mais preferivelmente fenila dissubstituída, e ainda mais preferi-velmente fenila substituída por dihaleto, onde cada haleto é independente-mente selecionado. Um exemplo particular de Ar nos compostos de FórmulaI é 2,4-diclorofenila.

Ainda em outras modalidades, Ar é 2,4-diclorofenil e R2 é metila.Em certas modalidades de Fórmula I onde R2 é metil e Ar é feni-Ia dissubstituída, os compostos objeto podem ser representados pela Fórmu-la II:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que

cada qual dentre Z1 e Z2 é independentemente um substituinteselecionado de Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, -SO2NR4R5, halogênio, Ci-6 haloalquila, ciano, nitro, e -NR6R7; eY, R11 R41 R51 R6, e R7 são como aqui definido.Em certas modalidades de Fórmula II, R1 é triazolila, imidazolila,pirrolidinila, tetrazolila, oxazolidinila, diidro imidazolila, pirazolila, oxadiazolila,diidro oxazolila, ou oxadiazolila, cada qual é opcionalmente substituída. Den-tro destas modalidades, preferivelmente R1 é [1,2,4]triazol-1-ila, imidazol-1-ila, pirrolidin-1-ila, tetrazol-2-ila, tetrazol-1-ila, oxazolidin-1-ila, tetrazol-5-ila,[1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,3,]triazol-1-ila, [1,2,3,]triazol-2-ila, imidazol-2-ila,[1,2,4]triazol-4-ila, imidazol-4-ila, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ila, pirazol-1-ila,[1,3,4]oxadiazol-2-ila, pirrolidin-1-ila, 4,5-diidro oxazol-2-ila, [1,2,4]oxadiazol-5-ila, oxazol-5-ila, ou [1,2,4]triazol-2-ila, cada qual é opcionalmente substituí-da. Mais preferivelmente, R1 é 5-carbamil-2H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 5-carbamil-1 H-imidazol-1 -ila; 3-carbmetóxi-1 -1 H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 5-carbmetóxi-1 H-[1,2,4]triazol-1-ila; 2-oxopirrolidin-1-ila; 5-carbetoximetil-2H-tetrazol-2-ila; 5-carbetoximetil-1 H-tetrazol-1 -ila; 2-oxooxazolidin-1 -ila; 1 -metanossulfonilmetil-1 H-tetrazol-5-ila; 1 -(2-hidroxiletil)-1 H-tetrazol-5-ila; 2-(2-hidroxiletil)-2H-tetrazol-5-ila; 2-metanossulfonilmetil-2H-tetrazol-5-ila; 5-carbmetóxi-1 H-imidazol-1-ila; 5-carbetóxi-1 H-imidazol-1-ila; 2H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1H-[1,2,3]triazol-1-ila; 2H-[1,2,3]triazol-2-ila; 1 H-tetrazol-5-ila; 2-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1-metil-1H-tetrazol-5-ila; 1 H-imidazol-2-ila; 1 H-imidazol-1-ila; 4H-[1,2,4]triazol-4-ila; 1-(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-ila; 3H-imidazol-4-ila;4,5-diidro-l H-imidazol-2-ila; 1 H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ila;2-metil-2H-tetrazol-5-ila; 2H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1-(N,N-dimetil sulfonamida)-1H-imidazol-2-ila; 1 H-pirazol-1-ila; [1,3,4]-oxadiazol-2-ila; 1H-[1,2,4]triazol-1-ila; 1 H-tetrazol-1 -ila; 2,5-dioxopirrolidin-1 -ila; 1 H-tetrazol-5-ila; 4,5-diidrooxazol-2-ila; 2H-tetrazol-2-ila; 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ila; oxazol-5-ila; 5-carbamilmetil-1 H-tetrazol-1-ila; 3-carbamil-1H-[1,2,4]triazol-1-ila; 3-hidroximetil-2H-[1,2,4]triazol-2-ila; 3-carbetoximetil-1 H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 3-carbetoximetil-2H-[1,2,4]triazol-2-ila; ou 5-(2-hidroxietil)-1 H-tetrazol-1 -ila.

Ainda em outras modalidades de Fórmula II, Y é (CH2)n- Dentrodestas modalidades, preferivelmente η é 0, 1 ou 2.

Ainda em algumas modalidades de Fórmula II, Y é C=O.

Em outras modalidades de Fórmula II, Y é CH(OR3). Dentro des-tas modalidades, R3 é preferivelmente H, metila, ou etila.

Em certas modalidades de Fórmula II, Y é alquenileno. Dentrodestas modalidades, Y é preferivelmente etenileno.

Em outras modalidades de Fórmula II, cada qual dentre Z1 e Z2 éindependentemente haleto. Dentro destas modalidades, preferivelmente Z1 eZ2 são cloreto.

Em certas modalidades de Fórmula I, onde R2 é metila e Ar éfenila dissubstituída, os compostos objeto podem ser representados pelaFórmula III:

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que YeR são como aqui definido.

Em certas modalidades de Fórmula III, R1 é triazolila, imidazolila,pirrolidinila, tetrazolila, oxazolidinila, diidro imidazolila, pirazolila, oxadiazolila,diidro oxazolila, ou oxadiazolila, cada qual é opcionalmente substituída. Den-tro destas modalidades, preferivelmente R1 é [1,2,4]triazol-1-ila, imidazol-1-ila, pirrolidin-1-ila, tetrazol-2-ila, tetrazol-1-ila, oxazolidin-1-ila, tetrazol-5-ila,[1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,3,]triazol-1-ila, [1,2,3,]triazol-2-ila, imidazol-2-ila,[1,2,4]triazol-4-ila, imidazol-4-ila, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ila, pirazol-1-ila,[1,3,4]oxadiazol-2-ila, pirrolidin-1-ila, 4,5-diidro oxazol-2-ila, [1,2,4]oxadiazol-5-ila, oxazol-5-ila, ou [1,2,4]triazol-2-ila, cada qual é opcionalmente substituí-da. Mais preferivelmente, R1 é 5-carbamil-2H-[1,2,4]triazol-1-ila; 5-carbamil-1 H-imidazol-1 -ila; 3-carbmetóxi-1 -1 H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 5-carbmetóxi-1 H-[1,2,4]triazol-1-ila; 2-oxopirrolidin-1-ila; 5-carbetoximetil-2H-tetrazol-2-ila; 5-carbetoximetil-1 H-tetrazol-1 -ila; 2-oxooxazolidin-1 -ila; 1 -metanossulfonilmetil-1H-tetrazol-5-ila; 1-(2-hidroxiletil)-1 H-tetrazol-5-ila; 2-(2-hidroxiletil)-2H-tetrazol-5-ila; 2-metanossulfonilmetil-2H-tetrazol-5-ila; 5-carbmetóxi-1 H-imidazol-1-ila; 5-carbetóxi-1 H-imidazol-1-ila; 2H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1H-

[1,2,3]triazol-1-ila; 2H-[1,2,3]triazol-2-ila; 1 H-tetrazol-5-ila; 2-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ila; 1 H-imidazol-2-ila; 1 H-imidazol-1 -ila; 4H-[1,2,4]triazol-4-ila; 1 -(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-ila; 3H-imidazol-4-ila;4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ila; 1 H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ila;2-metil-2H-tetrazol-5-ila; 2H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1-(N,N-dimetil sulfonamida)-1H-imidazol-2-ila; 1 H-pirazol-1-ila; [1,3,4]-oxadiazol-2-ila; 1H-[1,2,4]triazol-1-ila; 1 H-tetrazol-1-ila; 2,5-dioxopirrolidin-1-ila; 1 H-tetrazol-5-ila; 4,5-diidrooxazol-2-ila; 2H-tetrazol-2-ila; 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ila; oxazol-5-ila; 5-carbamilmetil-1 H-tetrazol-1-ila; 3-carbamil-1H-[1,2,4]triazol-1-ila; 3-hidroximetil-2H-[1,2,4]triazol-2-ila; 3-carbetoximetil-1 H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 3-carbetoximetil-2H-[1,2,4]triazol-2-ila; ou 5-(2-hidroxietil)-1 H-tetrazol-1-ila.

Ainda em outras modalidades de Fórmula III, Y é (CH2)n- Dentrodestas modalidades, preferivelmente η é 0, 1 ou 2.

Ainda em algumas modalidades de Fórmula III, Y é C=O.Em outras modalidades de Fórmula III, Y é CH(OR3). Dentrodestas modalidades, R3 é preferivelmente H, metila, ou etila.

Em certas modalidades de Fórmula III, Y é alquenileno. Dentrodestas modalidades, Y é preferivelmente etenileno.

Compostos representativos da presente invenção, onde Ar é 2,4-diclorofenila, são mostrados na TABELA 1.<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>TABELA 1 <table>table see original document page 22</column></row><table>TABELA 1 <table>table see original document page 23</column></row><table>TABELA 1 <table>table see original document page 24</column></row><table>TABELA 1 <table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>TABELA 1

<table>table see original document page 27</column></row><table>TABELA 1

<table>table see original document page 28</column></row><table>TABELA 1

<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>

Síntese

Os compostos da presente invenção podem ser feitos por umavariedade de métodos descritos nos esquemas de reação ilustrativos mos-trados e descritos abaixo. A menos que especificamente estabelecido ou ocontexto requeira de outro modo, todas as variáveis descritas nos esquemassintéticos ilustrativos abaixos são iguais como aqueles definidos aqui.

Os materiais de partida e reagentes utilizados na preparaçãodestes compostos geralmente são disponíveis de fornecedores comerciais,tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados pelos métodos conheci-dos por aqueles versados na técnica seguindo procedimentos mencionadosem referências tais como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd1S Chemistry of Car-bon Compostos, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Supple-mentals; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrados dealguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem sersintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintéticapodem ser feitas e serão sugeridas por alguém versado na técnica tendoreferido-se à descrição contida neste Pedido.

Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados se desejado utilizando téc-nicas convencionais, incluindo, porém não limitadas à, filtragem, cristaliza-ção, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados uti-lizando meios convencionais, incluindo constantes físicos e dados espec-trais.A menos que especificado ao contrário, as reações descritasaqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação em torno de -78 0C acerca de 150 0C1 mais preferivelmente em torno de 0 0C a cerca de 125 °C,e mais preferivelmente e convenientemente em torno de temperatura local(ou ambiente), por exemplo, cerca de 20 °C.

Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizávelpara preparar um dos materiais de partida utilizados na preparação doscompostos da invenção.

Esquema A

<formula>formula see original document page 31</formula>

Como mostrado no Esquema A, o composto de aldeído A-1 éreduzido a um composto de álcool A-2. A redução de um aldeído a um álcoolé bem conhecida por alguém versado na técnica. Tal reação pode ser reali-zada utilizando agentes de redução com base em boroidreto, tal como boroi-dreto de sódio. Tipicamente um solvente alcóolico, tal como metanol, é utili-zado em redução com base em boroidreto. O composto de álcool A-2 é emseguida convertido em um composto de cloreto A-3, por exemplo, tratando-se o álcool com cloreto de tionila. Deve ser apreciado que substituindo-se aporção 2,4-diclorofenila na posição 7 com outros grupos arila ou heteroarila,uma ampla variedade de diferentes compostos de partida pode ser prepara-da utilizando os métodos de Esquema A.

Como ilustrado no Esquema B abaixo, o composto de cloreto A-3 pode em seguida ser utilizado para preparar uma ampla variedade de gru-pos R1 diferentes de compostos de Fórmula I, II, e III.<formula>formula see original document page 32</formula>

B-1

B-2

O composto R1-H (isto é, B-1) é desprotonado utilizando umabase, tal como NaH, trietilamina, DBU, etc. Tratando o R1-H desprotonadocom o composto de cloreto A-3 (veja Esquema A) em seguida produz umavariedade de compostos de Fórmula I, II, e III. Este método é particularmen-te adequado para composto de Fórmula I, Il e III, onde R1 é triazolila, imida-zolila, pirrolidinila, oxazolidinila, diidro imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, dii-dro oxazolila, ou oxadiazolila, e o átomo de nitrogênio de R1 é ligado ao pró-ton mostrado em Esquema B. Opcionalmente, qualquer grupo funcional pre-sente no grupo R1 pode ser também transformado, se desejado para produ-zir outros compostos de Fórmula I, Il ou III.

Esquema C abaixo ilustra um método para produzir compostosde Fórmula I, II, e III, onde R1 é uma porção tetrazol.Esquema C

<formula>formula see original document page 32</formula>

O grupo aldeído (isto é, porção C=O) de composto C-1 (mesmocomo A-1 em Esquema A acima) é convertido em um grupo ciano, por e-xemplo, tratando-se composto C-1 com amônia na presença de óxido demanganês e sulfato de magnésio. Tipicamente, esta reação é realizada namistura de solvente isopropanol-tetraidrofurano em temperatura ambiente. Ogrupo ciano de composto C-2 é em seguida convertido em uma porção te-trazol tratando-se composto C-2 com trialquiltinazida, por exemplo, tal comoBu3SnN3 em solvente de tolueno em uma temperatura elevada, por exemplo,100°C. Se desejado, a porção tetrazol de composto C-3 pode ser alquiladopara fornecer várias porções de tetrazol substituídas por alquila.

Esquema D ilustra outro método para produzir compostos deFórmula I, II, e III.

Esquema D

<formula>formula see original document page 33</formula>

No Esquema D, composto D-1 (mesmo como composto A-3 noEsquema A) é tratado com, por exemplo, cianeto de sódio em dimetilsufóxi-do para produzir o composto de ciano D-2. Composto D-2 é em seguidaconvertido no composto de tetrazol D-3 como descrito acima em referênciaao Esquema C.

Esquema E abaixo ilustra ainda outro método para produzircompostos da presente invenção.

Esquema E

<formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula>

Tratar ο composto protegido por nitrogênio E-1 com uma base,tal como butil lítio, seguido por composto A-1 (veja Esquema A) fornece umálcool E-2. Remover o grupo de proteção de nitrogênio, por exemplo, tratan-do-se com ácido sulfúrico, em seguida fornece o composto desprotegido E-3. A porção de álcool de composto E-3 pode ser removida (isto é, reduzir)tratando-se E-3 com trialquilsilano, tal como trietilsilano, na presença de áci-do trifluoroacético. A redução de uma porção de álcool em um grupo alquilasaturado é bem conhecida por alguém versado na técnica. Qualquer reaçãode redução de álcool adequada pode ser utilizada para converter o compos-to E-3 no E-4. Alternativamente, oxidação da porção de álcool de compostoE-2, por exemplo, com oxido de manganês, e remoção do grupo de proteçãode nitrogênio fornece o composto de cetona E-5. O átomo de nitrogênio decomposto E-5 pode ser também derivado utilizando qualquer um da amplavariedade de reações conhecidas por alguém versado na técnica para pro-duzir o composto E-6.

Como mostrado no Esquema E acima, utilizando o composto E-1 fornece porção imidazol-2-ila. Deve-se ser apreciado que utilizando umcomposto imidazol 1,2-diprotegido imidazol composto, alguém pode produzira porção imidazol-4-ila como mostrado no Esquema F abaixo.Esquema F

<formula>formula see original document page 35</formula>

Similarmente, alguém pode introduzir uma ampla variedade deporções R1 protegendo a(s) posição(ões) apropriada(s) de porção R1.

O Esquema G abaixo ilustra um método de introdução de porção4,5-diidro-2H-imidazol-2-ila.Esquema G

<formula>formula see original document page 35</formula>

Tratar o composto G-1 (mesmo como D-2 de Esquema D) com1,2-diaminoetano na presença de P2S5 fornece composto G-2, que pode sertambém modificar, por exemplo, o átomo de nitrogênio da porção diidroimi-dazol pode ser alquilado ou acilado utilizando qualquer uma das condiçõesde alquilação ou acilação padrão conhecidas por alguém versado na técnica.

Outro método para produzir alguns dos compostos da presenteinvenção é mostrado no Esquema H abaixo.<formula>formula see original document page 36</formula>

Composto H-1 (mesmo como A-1 de Esquema A) é tratado comtosilmetilisocianeto na presença de carbonato de potássio para produzir aporção oxazolidinila do grupo funcional de aldeído. Tratar o composto H-2com formamida produz composto substituído por imidazolila H-3.

Outro método para produzir alguns dos compostos da presenteinvenção é ilustrado no Esquema I abaixo.Esquema I

<formula>formula see original document page 36</formula>

Tratar o composto 1-1 com ortoformiato de trimetila produz umcomposto de imina I-2. Reagir o composto de imina I-2 com dimetilacetal de2-aminoacetaldeído em seguida fornecer composto I-3 que é em seguidaciclizado utilizando tetracloreto de titânio para fornecer composto I-4.

Alternativamente, tratar composto 1-1 com 1,2-diformilidrazina napresença de cloreto de trimetilsilila e uma base fornece um composto I-5substituído por triazol, como também mostrado abaixo.

<formula>formula see original document page 37</formula>

Ainda outro método para produzir alguns dos compostos da pre-sente invenção é ilustrado no Esquema J abaixo.

Esquema J

<formula>formula see original document page 37</formula>

No Esquema J1 composto Ph3PCH2OCH3 é primeiro tratado combutil lítio. O ânio resultante é em seguida tratado com o composto de aldeídoJ1 para produzir o composto de aldeído homologenado J-2. Reagir o aldeí-do J-2 com tosilmetilsocianeto em seguida fornece composto J-3 substituídopor diidrooxazolidinila. Composto J-3 pode ser convertido em um compostoJ-4 substituído imidazolila por tratamento com amônia em solvente de iso-propanol.

Ainda outro método para produzir alguns dos compostos da pre-sente invenção é ilustrado no Esquema K abaixo.<formula>formula see original document page 38</formula>

Desprotonar (EtO)2POCH2CN com uma base, por exemplo, hi-dreto de sódio, e reagir o ânio resultante com o composto de aldeído K-1(mesmo como A-1 no Esquema A) produz um composto de cianoacrilato K-2. A redução da ligação dupla, por exemplo, com boroidreto de sódio, emseguida fornece um composto de ciano K-3. Quando o composto de ciano épreso a uma porção núcleo de indazol por porção metileno ou etileno, elepode ser convertido em uma porção triazol seguindo o método ilustrado nasegunda metade do Esquema K. Desse modo, tratando o composto de cianoK-4 com ácido clorídrico produz um composto de imina K-5. A porção iminaé em seguida convertida em uma porção imina tratando o composto K-5 comhidrazina fórmica.

Alguns dos compostos substituídos por diidrooxazolila ou oxadi-azolila da presente invenção podem ser produzidos de acordo com o métodoilustrado no Esquema L abaixo.<formula>formula see original document page 39</formula>

0 composto de éster L-1 pode ser convertido em um compostode hidrazina L-2 convertendo o éster em um acilhaleto e reagir o compostode acila ativado com hidrazina. Reagir o composto de hidrazina L-2 com or-toformiato de trimetila em seguida fornece o composto de [1,3,4]-oxadiazolilL-3. Alternativamente, a reação de transferência de acila do composto L-1com etanolamina fornece um composto de amida L-4. A ciclização intramo-Iecular de amida L-4 em seguida fornece o composto de 4,5-diidrooxazol L-5. A reação de ciclização intramolecular é tipicamente obtida tratando a ami-da L-4 com cloreto de mesila na presença da base, tal como trietil amina.

O Esquema M abaixo ilustra um método para produzir os com-postos de indazol substituídos por [1,3,4]-oxadiazolila da presente invenção.Esquema M

<formula>formula see original document page 40</formula>

0 tratamento de oxima de acetamida com uma base, tal comohidreto de sódio, seguido adicionando-se o composto de éster M-1 produz aporção [1,3,4]-oxadiazolila.

Esquema N abaixo mais ra um método para sintetizar os com-postos substituídos por 2,5-dioxopirrolidinila (isto é, pirrolidina-2,5-diona) deFórmula I, Il e III.

Esquema N

<formula>formula see original document page 40</formula>

Reagir a porção amino com anidrido sucínico seguido por cicli-zação intramolecular utilizando anidrido acético produz o substituído por 2,5-dioxopiroolidinil N-2.

Numerosas variações nos procedimentos dos Esquemas AaNsão possíveis e serão facilmente evidentes para aqueles versados na técni-ca. Por exemplo, a porção 2,4-diclorofenila no sistema de anel indazol podeser substituída por outras porções arila e heteroarila. Enquanto os ésteresmetílicos e etílicos são freqüentemente mostrados nos esquemas acima,deve ser facilmente evidente, entretanto, que outros ésteres tais como propi-la, isopropila, butilas ou outros ésteres de alquila, podem ser utilizados nolugar destes.

Detalhes específicos para a produção de compostos da inven-ção são descritos na seção de Exemplos abaixo.

Utilidade

Os compostos desta invenção são moduladores alostéricos posi-tivos de um receptor GABAa que seletivamente modulam o subtipo 012 napresença do subtipo α-ι, e como tais são esperados ser eficazes no trata-mento de uma ampla faixa de doenças relacionadas com estresse, distúrbiosde humor tal tratamento e/ou prevenção de distúrbios de ansiedade, tal co-mo distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história dedistúrbio de pânico, fobias incluindo fobias sociais, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de estresse incluindo distúrbio de estresse agudo epós-traumático, e distúrbio de ansiedade induzido por substância ou genera-lizado; depressão ou distúrbios bipolares tal como distúrbio depressivo maiorde único episódio ou recorrente, transtorno distímico, distúrbios maníacosbipolar I e bipolar II; esquizofrenia; distúrbio de aprendizagem e cognitivo talcomo doença de Alzheimer e distúrbio de hiperatividade de déficit de aten-ção; e distúrbios de sono e distúrbios de ritmo circadiano, por exemplo, emindivíduos que estão sofrendo dos efeitos de Jet-Iag ou trabalho de turno;distúrbios convulsivos ou ataque apoplético tais como epilepsia e dor.

Estes e outros usos terapêuticos são descritos, por exemplo, emGoodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, décimaedição, McGraw-HiII, Nova Iorque, 2001, Capítulo 19:447-483.

Administração e Composições Farmacêuticas

A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendopelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual,mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou solvato ou sal farmaceuti-camente aceitável destes, juntamente com pelo menos um veículo farma-ceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticose/ou profiláticos.

Em geral, os compostos da invenção serão administrados emuma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos mdodos acei-tos de administração para agentes que servem utilidades similares. Faixasde dosagem adequadas são tipicamente 1-500 mg diariamente, preferivel-mente 1-100 mg diariamente, e mais preferivelmente 1-30 mg diariamente,dependendo de numerosos fatores tais como a gravidade da doença a sertratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do compostoutilizado, da via e forma de administração, da indicação para qual a adminis-tração está direcionada, e das preferências e experiência do clínico médicoenvolvido. Alguém versado na técnica de tratamento de tais doenças serácapaz, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pes-soai e a descrição deste Pedido, para verificar uma quantidade terapeutica-mente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinadadoença.

Os compostos da invenção podem ser administrados como for-mulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administraçãooral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ouparenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea eintravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ouinsulflação. O modo preferido de administração é geralmente oral utilizandoum regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordocom o grau de aflição.

Um composto ou compostos da invenção, juntamente com umou mais diluentes, veículos ou adjuvantes convencionais, podem ser coloca-dos na forma de composições farmacêuticas e dosagens de unidade. Ascomposições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser com-preendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais,com ou sem princípios ou compostos ativos adicionais, e as formas de do-sagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do in-grediente ativo comensurado com a faixa de dosagem diariamente destinadaa ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadascomo sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, semi-sólidos,pós, formulações de liberação controlada, ou líquidos, tais como soluções,suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou naforma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma desoluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cer-ca de uma (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são conseqüente-mente formas de dosagem unitária representativas adequadas.

Os compostos da invenção podem ser formulados em uma am-pla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composiçõesfarmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto oucompostos da presente invenção ou farmaceuticamente aceitável sais des-tes como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveispodem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós,comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, grânulos dispersíveis.Um veículo sólido pode ser uma ou mais substânciasque podem tambémagir como diluentes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, Iubrifi-cantes, solubilizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegraçãoe comprimido, ou um material encapsulamento. Em pós, o veículo geralmen-te é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ati-vo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente émisturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em pro-porções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Os póse comprimidos preferivelmente contêm em torno de um (1) a cerca de seten-ta (70) por cento do composto ativo. Veículos adequados incluem, porémnão estão limitados a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco,açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa, manteiga de cacau, e si-milares. O termo "preparação" destina-se incluir a formulação do compostoativo com material de encapsulamento como veículo, fornecendo uma cáp-sula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por umveículo, que está em associação com ele. Similarmente, selos e losangosestão incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos, e losangos po-dem ser como formas sólidas adequadas para administração oral.

Outras formas adequadas para administração oral incluem pre-parações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluçõesaquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólida que sãodestinadas ser convertidas antes do uso para preparações de forma líquida.Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsificantes, por exem-plo, tais como lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia. Soluções aquosaspodem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adi-cionando agentes de espessamento, estabilizantes, aromatizantes, e colo-rantes adequados. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersan-do-se o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso,tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilce-lulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. As prepa-rações de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podemconter, além do componente ativo, agentes solubilizantes, espessamento,disrpersão, adoçantes artificiais e naturais, tampões, estabilizantes, aromati-zantes, colorantes, e similares.

Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção em bolo ouinfusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dosagem unitária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume ou reci-pientes de múltiplas doses com um preservativo adicionado. As composi-ções podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões emveículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicolaquoso.

Exemplos de veículos, solventes, diluentes ou veículos oleososou não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais(por exemplo, azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo,oleato de etila), e podem conter agentes formulatórios tais como agentes dedispersão, estabilização, suspensão ou emulsificação, umectantes e/ou pre-servativos. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó,obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solu-ção para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo,água livre de pirogênio, estéril.

Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração tópica à epiderme como ungüentos, cremes ou loções, ou como em-plastro transdérmico. Ungüentos e cremes podem, por exemplo, ser formu-lados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes de espes-samento e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formulados comuma base aquosa ou oleosa e em geria também conterá um ou mais agen-tes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersão, agentes desuspensão, agentes de espessamento ou agentes colorantes. Formulaçõesadequadas para administração tópica na boca incluem losangos compreen-dendo agentes ativos em uma base aromatizada, geralmente com sacarosee acácia; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inertetal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucaiscompreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma misturade glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro derretida e ocomponente ativo é homogeneamente disperso, por exemplo, por agitação.A mistura derretida homogênea é em seguida despejada em moldes de ta-manho conveniente, deixada resfriar e solidificar.

Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração vaginal. Pessários, tampão, cremes, géis, pastas, espumas ou sprayscontendo além do ingrediente ativo tais veículos são conhecidos na técnicaser apropriados.

Os compostos objeto podem ser formulados para administraçãonasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidadenasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ouspray. As formulações podem ser fornecidas um forma de dose única oumúltipla. No ultimo caso de um conta-gotas ou pipeta, este pode ser obtidopelo paciente administrando um volume predeterminado apropriado da solu-ção ou suspensão. No caso de um spray, este pode ser obtido, por exemplo,por meio de uma bomba de atomatização dosada.

Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração por aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo adminis-tração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pe-queno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal tama-nho de particular pode ser obtido por vários meiso conhecidos na técnica,por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em um paco-te pressurizado com um propelante adequado tal como a clorofluorocarbono(CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou dicloro-tetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossolpode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. Adose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosada. Alternativa-mente os ingredients ativos podem ser fornecidos emu ma forma de um póseco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó a-dequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipro-pilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo líquido formará um gelna cavidade nasal. A composição de pó pode estar presente em forma dedosage unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo,gelatina ou embalagens de empolas das quais o pó pode ser administradopor meio de um inalador.

Quando desejado, formulações podem ser preparadas com re-vestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sustenta-da ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár-maco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são van-tajosos quando a liberação sustentada do composto é necessária e quandoa submissão do paciente ao regime é crucial. Compostos em sistemas deliberação transdérmica são freqüentemente ligados a um suporte sólido ade-sivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com umrealçador de penetração, por exemplo, Azona (1-dodecilazacicloeptan-2-ona). Sistemas de liberação sustentada são inseridos subcutaneamente nacamada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos en-capsulam o composto em uma membrana solúvel de lipídeo, por exemplo,borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poli-láctico.

As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosage unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses uni-tárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma dedosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem con-tendo quantidades discretas de preparação, tais como cápsulas, comprimi-dos embalados, e pós em frasconetes ou ampolas. Também, a forma de do-sage unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou o próprio losango,ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma embala-da.

Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulaçõessão descritas em Remington: The Science e Practice of Pharmacy 1995, edi-tado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19- edição, Easton,Pennsylvania. Formulações farmacêuticas contendo um composto da pre-sente invenção são descritas abaixo.

Objetos adicionais, vantagens e novas características desta in-venção tornarão-se evidentes para aqueles versados na técnica sob exami-nação dos seguintes exemplos destes, que não destinam-se a serem Iimitan-tes.

Exemplos

Exemplo 1 (Método A)

Síntese de 7-bromo-2-metil-2H-indazol-3-carbaldeído.

<formula>formula see original document page 47</formula>Uma solução agitada de 7-bromo-2-metil-2H-indazol (8,1 g, 38mmols) em THF seco (75 mL) foi resfriada para -78 -C e 2 M de solução dediisopropilamida de lítio (isto é, LDA) (34,5 mL, 1,8 eq) foram adicionados. Areação foi agitada 90 minutos a -78 -C, 25 minutos a 0 -C, resfriada depoispara -78 -C, dimetilformamida (isto é, DMF) (9 mL) foi adicionada em gotas ea reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Areação foi saciada com NH4Cl (aq.), os orgânicos extraídos com acetato deetila, secados, (Na2SO4), filtrados, e o solvente removido. O produto precipi-tou-se de acetato de etila e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando hexanos/acetato de etila para fornecer o total combinado de 6,52g (71% de produção).

Síntese de 3-clorometil-7-(2.4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol.

<formula>formula see original document page 48</formula>

Éter dimetílico de etileno glicol (180 mL), 0,5 M de Na2CO3 (165mL), 7-bromo-2-metil-2H indazol-3-carbaldeído (6,52 g, 27 mmols), ácido2,4-diclorobezenoborônico (6,77 g, 1,3 eq.), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(947 mg, 3% em mol) foram combinados e agitados durante 2,5 horas a 85eC. A mistura reacional foi deixada resfriar e dividida entre acetato de etila eágua/salmoura, extraída com acetato de etila, secada (Na2SO4), filtrada e osolvente removido. O produto precipitou-se de acetato de etila e o resíduo foipurificado em uma coluna de sílica-gel usando hexanos/acetato de etila parafornecer um total combinado de 7,87 g (95% de produção).A uma poupa de 7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-carbaldeído (1 g, 3,3 mmols) foi adicionado NaBH4 (151 mg, 1,2 eq.) em por-λ * ções durante um período de 3 minutos. A solução foi agitada durante 1 hora,dividida entre 1M de HCI e acetato de etila, extraída com acetato de etila,secada (NaaSO4), filtrada e o solvente removido. O material bruto foi sus-penso em CHCI3 (40 ml_), SOCI2 (1,2 g) adicionado, e a reação agitada du-rante 2 horas a 60- C. A reação foi deixada resfriar, solvente foi extraído e oproduto purificado em uma coluna de sílica-gel usando hexanos/acetato deetila para fornecer 701 mg (66% de produção).

Síntese de 7-(2,4-diclorofeni0-2-metil-3-n .2.41triazol-1 -ilmetil-2H-indazol.

À solução de 1,2,4-triazol (92 mg, 1,1 eq.) em DMF seco (5 ml_)foi adicionado NaH (60 mg, 60% de dispersão em óleo mineral), agitada du-rante 10 minutos, e a solução de 3-clorometil-7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol (392 mg, 1,2 mmol) em DMF seco (3 mL) foi adicionada e a reaçãoagitada durante 1 hora a 809 C. A reação foi despejada em 3 M de soluçãoaquosa de NH4CI e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavadoscom água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e o solvente removido. Oproduto foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando acetato de etilapara fornecer 361 mg (84% de produção).

Exemplo 2 (Método B)

Síntese de éster metílico de ácido 2-f7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-ilmetin-2H-f1.2.41triazol-3-carboxílico (1-4) e éster metílico de ácido 1-[7-(2.4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-ilmetil]-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico (I-3).<formula>formula see original document page 50</formula>

À solução de 1,2,4-triazol-3-carboxilato de metila (54 mg, 1,15eq.) em DMF seco (3 ml_) foi adicionado NaH (19 mg, 60% de dispersão emóleo mineral) e a mistura agitada durante 10 minutos. A solução de 3-clorometil-7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol (120 mg, 0,4 mmol) em DMFseco (3 mL) foi adicionado à mistura e a reação foi agitada durante 45 minu-tos a 80- C. A mistura reacional foi despejada em 3 M de NH4CI e extraídacom acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, se-cados (Na2SO4), filtrados, e o solvente removido. Os produtos foram purifi-cados em uma coluna de sílica-gel usando hexanos/acetato de etila parafornecer 59 mg de cada qual dentre os isômeros títulos (79% de produção).Síntese de amida de ácido 2-F7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-ilmetil1-2H-Í1.2,41triazol-3-carboxílico (1-1).

<formula>formula see original document page 50</formula>

Uma mistura de éster metílico de ácido 2-[7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-ilmetil]-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico (87 mg, 0,2 mmol),NaCN (10 mg), e 7 M de NH3 em metanol (30 mL) foram combinados em umfrasco selado e agitados durante a noite a 50- C. O solvente foi removido e oresíduo purificado em uma coluna de sílica-gel usando cloreto de metilenopara fornecer 71 mg do produto (85% de produção).Síntese de 2-[7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-ilmetil1-2H-[1,2.4]triazol-3-il-metanol (I-57).

<formula>formula see original document page 51</formula>

Uma mistura de éster metílico de ácido 2-[7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-ilmetil]-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico (87 mg, 0,2 mmol), eLiBH4 (10 mg), foram agitados durante a noite em metanol (20 mL). A reaçãofoi despejada em água e extraída com 10% de butanol em cloreto de metile-no. O solvente foi removido e o resíduo purificado em uma coluna de sílica-gel usando cloreto de metileno/metanol para fornecer 41 mg do produto(51% de produção).

Exemplo 3 (Método C)

Síntese de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carbonitrila

<formula>formula see original document page 51</formula>

A uma solução de THF (7 mL) de composto de aldeído (548 mg,1,79 mmol) foi adicionado NH3/IPA (2 M, 3,6 mL, 7,2 mmol). MnO2 (1,56 g,17,94 mmol) e MgSO4 (3,22 g, 26,7 mmol) foram em seguida adicionados. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e diluída comCH2CI2. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e os sólidos foramlavados com CH2CI2 duas vezes. O filtrado foi concentrado e o resíduo puri-ficado sobre SiO2, eluindo com 10-18% de EtOAc em hexanos durante 25minutos para fornecer um produto sólido branco (403 mg, 74%).Síntese de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-(2H-tetrazol-5-in-2H-indazol (1-54)

<formula>formula see original document page 52</formula>

A uma solução de tolueno (5 mL) de composto de nitrila (403mg, 1,33 mmol) foi adicionado BuaSnN3 (0,55 mL, 2 mmols). A mistura foiagitada a 100°C durante a noite e resfriada para temperatura ambiente. Amistura foi dividida entre água e CHCI3. A camada aquosa foi extraída comCHCI3. As camadas combinadas orgânicas foram secadas (MgSO4) e con-centradas. O resíduo foi purificado sobre SiO2, eluindo com 4% de MeOHem CH2CI2 contendo 0,5% de HOAc para fornecer o produto (250 mg, 54%).

Síntese de 7-(2.4-dicloro-fenil)-2-metil-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2H-indazol(I-52)

<formula>formula see original document page 52</formula>

A uma solução de DMF (2 mL) de tetrazol (250 mg, 0,726 mmol)foi adicionado Mel (0,23 mL, 3,69 mmols) e K2CO3 (1,13 g, 8,18 mmols). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias e dividida entreEtOAc e água. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. Oresíduo foi purificado sobre SiO2, eluindo com 10-18% de EtOAc em hexa-nos durante 25 minutos para fornecer o produto (116 mg, 44%).

Exemplo 4 (Método D)

Síntese de [7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il1-acetonitrilaA uma solução de DMSO (50 mL) de cloreto (2.27 g, 7,0 mmols)foi adicionado NaCN (1,2 g, 24,5 mmols). A mistura foi agitada a 65 qC du-rante 1 hora e dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi secada(MgS04) e concentrada. O resíduo foi purificado sobre SiO2, eluindo com 35-50% de EtOAc em hexanos durante 30 minutos para fornecer o produto(1,22 g, 55%).

Síntese de 7-(2.4-dicloro-fenil)-2-metil-3-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-2H-indazol (I-53)

A uma solução de tolueno (20 mL) de nitrila (1,22 g, 3,86 mmols)foi adicionado Bu3SnN3 (1,80 mL, 6,57 mmols). A mistura foi agitada a 1109C durante a noite e resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi divi-dida entre água e CHCI3. A camada aquosa foi extraída com CHCI3. As ca-madas combinadas orgânicas foram secadas (MgSO4) e concentradas. Oresíduo foi purificado sobre SiO2, eluindo com 10% de MeOH em CH2CI2contendo 0,5% de HOAc para fornecer o produto (1,25 g, 90%).

Síntese de 7-(2.4-dicloro-fenil)-2-metil-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetin-2H-indazol (Α. I-33) e r7-(2.4-dicloro-fenin-2-metil-2H-indazol-3-in-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-metanol (Β. 1-32)

<formula>formula see original document page 54</formula>

A uma solução de DMF (3 mL) de tetrazol (154 mg, 0,430 mmol)foi adicionado Mel (0,20 mL, 3,20 mmols) e K2CO3 (0,66 g, 4,77 mmols). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e dividida entreEtOAc e água. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. Oresíduo solidificou-se. Trituração com 10% de EtOAc em hexanos e filtraçãoproduziu produto A (47 mg, 29%). O filtrado foi purificado por TLC preparati-va (0,5 mm de espessura, 20 χ 20 cm2, 50% de EtOAc/hexanos) para forne-cer produto B (42 mg, 25%).

Síntese de 7-(2.4-dicloro-fenil)-2-metil-3-(2-metilsulfanilmetil-2H-tetrazol·5-ilmetil)-2H-indazol (A) e 7-(2.4-dicloro-fenil)-2-metil-3-(1-metilsulfanilmetil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-2H-indazol(B)

<formula>formula see original document page 54</formula>

Tetrazol (349 mg, 0,97 mmol) em clorometilmetilsulfeto (3 mL) foiagitada a 100 °C durante 2,5 horas e resfriada para temperatura ambiente. Amistura foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi secada (Mg-SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado sobre SiO2, eluindo com 35-60% de EtOAc/hexanos para fornecer produto A (243 mg, 58%). O produto Bestava nas outras frações que foram mantidas e concentradas. Este resíduofoi em seguida purificado com TLC preparativa (0,5 mm de espessura, 20x20cm2, 60% de EtOAc/hexanos) para fornecer produto B (46 mg, 11%).

Síntese de 7-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-metanossulfonilmetil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-2-metil-2H-indazol (1-12)

<formula>formula see original document page 55</formula>

A uma solução de CH2CI2 (3 mL) de sulfeto (243 mg, 0,579mmol) foi adicionado mCPBA (<77%, 365 mg, <2,1 mmols). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas e dividida entre EtOAc esolução de NaHC03. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada(MgSO4). O solvente foi removido e o resíduo purificado sobre SiO2, eluindocom 50-60% de EtOAc/hexanos durante 30 minutos para fornecer a sulfona(160 mg, 61%).

Exemplo 5 (Método E)

Síntese de ácido dimetilamida 2-([7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-ill-hidroximetil)-imidazol-1 -sulfônico (I-35)

<formula>formula see original document page 55</formula>A uma solução de resfriada (-78 °C) de 1-(dimetilsulfamoil)imidazol em THF seco (20 mL) foram adicionados 2 M deBuLi (0,6 mL, 1,2 eq.) e agitada durante 45 minutos. A solução foi aquecida15 para 0 9C durante 10 minutos, resfriada para -78 °C, e a solução de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carbaldeído em THF seco (10 mL) foi adi-cionado à mistura reacional que foi deixada aquecer para temperatura ambi-ente durante a noite. A mistura reacional foi dividida entre água/salmoura eacetato de etila, extraída com acetato de etila, secada (Na2SO4), filtrada, e osolvente removido. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel parafornecer 400 mg do produto (82% de produção).

Síntese de r7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-il1-(1 H-imidazol-2-il)-metanol (I-28)

<formula>formula see original document page 56</formula>

Dimetilamida de ácido 2-{[7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-hidroximetil}-imidazol-1-sulfônico (191 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido emetanol (14 mL), H2O (12 mL), e H2SO4 (3 mL). Esta solução foi agitada du-rante 2,5 horas a 80 °C, despejada em água, parcialmente neutralizada comNaHCO3, e extraída com acetato de etila. Os extratos foram secados(Na2SO4), filtrados, o solvente removido, e o resíduo purificado em uma co-luna de sílica-gel usando cloreto de metileno/metanol para fornecer 88 mgdo produto (60% de produção).

Síntese de 7-(2.4-diclorofenil)-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metil-2H-indazol (I-21)

<formula>formula see original document page 56</formula>

Ácido dimetilamida 2-{[7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-hidroximetil}-imidazol-1-sulfônico (80 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em umaquantidade mínima de TFA e algumas gotas de trietilsilano foram adiciona-das. Esta mistura foi aquecida para 70 qC e agitada durante a noite. A rea-ção foi basificada com NaOH, extraída com acetato de etila, e purificada porHPLC.

Síntese de [7-(2.4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-il1-(1 H-imidazol-2-il)-metanona (I-30)

<formula>formula see original document page 57</formula>

Dimetilamida de ácido 2-{[7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-hidroximetil}-imidazol-1-sulfônico (100 mg, 0,2 mmol) foi adicionado àsolução de etanol (30 mL) e 10% de NaOH (20 mL), e refluxada durante 3horas. A mistura reacional foi resfriada, despejada em água e extraída comcloreto de metileno. Os extratos foram secados (Na2SO4)1 filtrados, o solven-te removido, e o resíduo purificado em uma coluna de sílica-gel usando clo-reto de metileno para fornecer 57 mg do produto (74% de produção).Síntese de r7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-ilH1 -(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-in-metanona (I-24)

<formula>formula see original document page 57</formula>

Carbonato de etileno (800 mg, 9 mmols) foi agitado e aquecidopara 100 9 C, [7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-(1H-imidazol-2-il)-metanona (80 mg, 0,2 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 4horas. A mistura reacional foi resfriada absorvida sobre sílica-gel e o produtoeluído para fornecer 59 mg (66% de produção).

Exemplo 6 (Método F)

Síntese de r7-(2,4-diclorofenin-2-metil-2H-indazol-3-il1-(3H-imidazol-4-il)-metanol (1-27) e 7-(2.4-diclorofenil)-3-retóxi-(3H-imidazol-4-il)-metin-2-metil-2H-indazol (1-26)

<formula>formula see original document page 58</formula>

Dimetilamida de ácido 2-(t-butildimetilsilanil)-5-{[7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-hidroximetil}-imidazol-1-sulfônico (287mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em uma solução de etanol (10 ml_) e 3 M de HCI(12 ml_) e refluxada durante 1 hora. A reação foi deixada resfriar, neutraliza-da com NH4OH1 despejada em água, e os orgânicos extraídos com cloretode metileno. Os extratos foram secados (Na2S04), filtrados, e o solvente re-movido. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando acetatode etila/ cloreto de metileno/metanol para fornecer os 35 mg do álcool (19%de produção) e 60 mg do éter dietílico (31% de produção).

Exemplo 7 (Método G)

Síntese de r7-(2.4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-ill-(2-metoximetil-2H-Γ1.2.41triazol-3-il)-metanol

<formula>formula see original document page 58</formula>

Uma solução de 1-metoximetil-1,2,4-triazol (82 mg, 0,72 mmol)(preparada de acordo com E. Regel, Liebigs Ann. Chem., 1977, 159) em 17ml de THF seco sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada para -78°Cem um banho de cetona em gelo seco e adicionados 0,46 ml de 1,6 M de n-butillítio em hexano. A solução foi agitada durante 1,5 hora e em seguida0,34 ml de HMPA foi adicionado seguido por uma solução de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carbaldeído (150 mg, 0,49 mmol) em 2 ml de THFseco. A solução foi agitada a -78°C durante 1 hora e em seguida deixar al-cançar temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi despe-jada em 50 ml de solução de cloreto de amônio saturada, extraída com 3 χ30 ml de acetato de etila, combinada, lavada com 50 ml de salmoura, seca-da sobre sulfato de magnésio, e evaporada até secura, fornecendo 302 mgde resíduo. Purificação por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel usando acetona/diclorometano (1:4) forneceu 62 mg (30% de produção)de [7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-(2-metoximetil-2H-[1,2,4]tria-zol-3-il)-metanol como um óleo incolor, (M+H)+ = 418.

Síntese de f7-(2.4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-in-(2-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanona (1-19)

<formula>formula see original document page 59</formula>

Uma solução de [7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-(2-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol (62 mg, 0,15 mmol) em 4 ml dediclorometano foi tratada com dióxido de magnésio (65 mg, 0,75 mmol) e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foifiltrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna instantânea em sílica-gel eluindo com acetato de etila/hexano (1:4)fornecendo 49 mg (80% de produção) de [7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-(2-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanona como um sólidoincolor, (M+H)+ = 416.

Síntese de [7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-(2H-ri .2.4]triazol-3-il)-metanona (1-15)

Uma mistura de [7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-(2-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanona (40 mg, 0,096 mmol), 2 ml demetanol, e 2 ml de ácido hidroclórico a 6 M foi aquecida para 90 gC sob umaatmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura foi dilu-ída com 25 ml de bicarbonato de sódio saturado, filtrada, lavada com água, esecada. Purificação por coluna instantânea em sílica-gel eluindo com meta-nol/diclorometano (3:97) fornece 22 mg de [7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanona como um sólido incolor, p.f.284-285 5C.

Exemplo 8 (Método H)

Síntese de 7-(2,4-diclorofenil)-3-(4.5-diidro-1 H-imidazol-2-ilmetil)-2-metil-2H-

Pentassulfeto fosforoso (16 mg, 3,5 mol %) e [7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-acetonitrila foram combinados em etilenodiamina (5 ml_) e agitados a 95 -C durante 4 horas. A reação foi resfriada,despejada em água e extraída com acetato de etila. Os extratos foram seca-dos (Na2SO4)1 filtrados, e o solvente removido. O resíduo foi purificado emuma coluna de sílica-gel usando cloreto de metileno/metanol para fornecer291 mg do produto (81% de produção).Exemplo 9 (Método I)

Síntese de 7-(2^-dicloro-fenil)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-metil-2H-indazol (I-36)

Uma mistura de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2N-indazol-3-carbaldeído (120 mg, 0,393 mmol), isocianato de tosilmetila (76,77 mg,0,393 mmol) e carbonato de potássio (54,35 mg, 3,393 mmols) em 1,5 ml demetanol sob uma atmosfera de N2 foi aquecida em refluxo durante 1 hora. Amistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e o solven-te foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extra-ído com acetato de etila (2x). Os extratos de acetato de etila combinadosforam secados sobre MgSO4. A evaporação fornecu 134,0 mg (99%) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-oxazol-5-il-2H-indazol (1-51) como um sólido inco-lor, que foi utilizado sem outra purificação.

7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-oxazol-5-il-2H-indazol (134,0 mg,0,389 mmol) em 2,0 ml de formamida foi aquecido em um banho de óleo sobuma atmosfera de N2 a 160 9C durante a noite. A mistura reacional deixadaesfriar para temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado. O precipitadofoi tomado em acetato de etila, lavado com água em seguida secado sobreMgSO4, filtrado e concentrado. Cromatografia de coluna (0 a 80% de EtO-Ac/hexanos) forneceu um sólido inpuro.

O sólido foi dissolvido em THF quente (1,0 ml) e tratado com umHCI a 1,0 M em solução de éter. O precipitado resultante foi filtrado e tam-bém purificado através de síntese paralela para fornecer 7,49 mg de 7-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1N-imidazol-4-il)-2-metil-2H-indazol.

Exemplo 10 (Método J)

Síntese de 7-(2.4-dicloro-fenil)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-metil-2H-indazol (I-45)À solução de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carbaldeído (80,0 mg, 0,262 mmol ) em 2,0 ml de uma amônia a 7,0 Mem solução de MeOH foi adicionado glioxal (40% em água, 57,0 ul, 0,393mmol) em gotas. A suspensão amarela foi agitada em temperatura ambientedurante 6 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foidissolvido em água, em seguida extraído com diclorometano (3x). Os extra-tos de diclorometano combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados econcentrados. Cromatografia de coluna (O a 60% de AcOEt/Heptano) forne-ceu 8,0 mg de um óleo marrom, que foi levemente adulterada. O óleo foitambém purificado através de síntese paralela para fornecer 4,9 mg (5,45%)de 7-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-metil-2H-indazol.

Exemplo 11 (Método K)

Síntese de éster metílico de ácido N-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-formimídico

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-ilamina(75 mg, 0,26 mmol), 5 ml de tolueno, e 90 microlitro de trimetilortoformiato foiaquecida para 100ºC durante 5 horas. O solvente foi evaporado partindo de95 mg de éster metílico de ácido N-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-formimídico cru, (M+H)+ = 334.

Síntese de N-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-N'-(2.2-dimetóxi-etil)-formamidina

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura de éster metílico de ácido N-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-formimídico (85 mg, 0,25 mmol) dissolvido em 8 ml demetanol e 0,19 ml (1,74 mmol) de acetal dimetílico 2-aminoacetaldeído foiaquecido a 85ºC sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas. O sol-vente foi evaporado fornecendo 125 mg de N-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-N'-(2,2-dimetóxi-etil)-formamidina bruta, (M=H)+ = 407.Síntese de 7-(2,4-dicloro-fenin-3-imidazol-1-il-2-metil-2H-indazol (1-22)

<formula>formula see original document page 63</formula>

À solução de N-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-N'-(2,2-dimetóxi-etil)-formamidina (1 OOmg1 0,25 mmol) em 2 ml de dimetoxieta-no foram adicionados 0,34 ml (0,34 mmol) de tetracloreto de titânio a 1 M emdiclorometano e a mistura marrom foi aquecida para 100°C sob uma atmos-fera de nitrogênio durante 2 horas. Resfriada para temperatura ambiente,diluída com 50 ml de água, basificada com hidróxido de sódio a 2,5 M, extra-ida com 3 χ 30 ml de diclorometano, combinada, lavada com salmoura, se-cada sobre sulfato de magnésio, e evaporada até secura. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel eluindo commetanol/diclorometano (3:97) fornecendo 53 mg (57% de produção) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-3-imidazol-1-il-2-metil-2H-indazol, mp 63-89 9C.

Exemplo 12 (Método L)

Síntese de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-f1.2.41triazol-4-il-2H-indazol (1-23)

<formula>formula see original document page 63</formula>

Uma mistura de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-ilamina(75 mg, 0,26 mmol) em 2 ml de piridina seca foi tratada com 1,2-diformilidrazina (68 mg, 0,77 mmol), 0,49 ml (3,9 mmol) de cloro-trimetilsilano, e em seguida 0,25 ml (1,8 mmol) de trietilamina. A mistura foiirradiada no reator de microondas durante 30 minutos a 150 sC. O solventefoi evaporado, o resíduo tratado com 30 ml de água, extraído 2 χ 25 ml deacetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas comsalmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea eluindo com acetona/diclorometano(1:4) fornecendo 50 mg (56% de produção) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-[1,2,4]triazol-4-il-2H-indazol, p.f. 118-121 gC.Exemplo 13 (Método M)

Uma suspensão de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (494mg, 1,44 mmol) em 10 ml de THF seco sob uma atmosfera de nitrogênio foiresfriada para -78 eC e tratada com 0,98 ml (1,57 mmol) de 1,6 M de n-butillítio em hexano e a solução marrom foi agitada durante 10 minutos. A solu-ção de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carbaldeído (0,40 g, 1,31mmol) em 4 ml de THF seco foi adicionado e a solução marrom-clara resul-tante foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Após14 horas, a mistura foi despejada em 60 ml de cloreto de amônio saturado eextraída com 2 χ 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, econcentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em síli-ca e eluído com acetato de etila/hexano (1:4) fornecendo 203 mg (46% deprodução) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-metóxi-vinil)-2-metil-2H-indazol comoum óleo amarelo, (M + H)+ = 333. A solução deste intermediário (200 mg,0,60 mmol) dissolvido em 4 ml de THF foi tratada com 0,5 ml (1,0 mmol) deácido hidroclórico a 2 M sob uma atmosfera de nitrogênio, e agitados a 80°Cdurante 14 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi diluída com 10 gde gelo, 30 ml de bicarbonato de sódio saturado, e extraída 2 x 25 ml de a-cetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com sal-moura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas para fornecer190 mg de [7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-acetaldeído brutocomo um óleo amarelo, (M + H)+ = 319.Síntese de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-diidro-oxazol-5-ilmetil]-2H-indazol

À solução de [7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-acetaldeído (180 mg, 0,56 mmol) em 4 ml de etanol foi resfriada em um ba-nho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 110 mg (0,56mmol) de isocianeto de tiosilmetila e 3 mg de cianeto de sódio. A misturaamarela heterogênea foi agitada e deixada aquecer para temperatura ambi-ente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí-duo foi tratado com 10 g de gelo e 40 ml de bicarbonato de sódio saturado eextraída 2 x 25 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combi-nadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e con-centradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantâneaem sílica-gel eluindo com acetato de etila/hexano (1:3) fornecendo 87 mg(30% de produção) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-diidro-oxazol-5-ilmetil]-2H-indazol como um sólido castanho, (M + H)+ =514.

Síntese de 7-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2H-indazol (I-25]Em um tubo de paredes grossas de 15 ml foi colocado 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-diidro-oxazol-5-ilmetil]-2H-indazol (77 mg, 0,15 mmol) dissolvido em 5 ml de 2 M de amônia em isopro-panol, resfriada em um banho de gelo e borbulhado em gás de amônia atésaturar. O tubo foi selado e aquecido para 100 9C durante 6 horas. O solven-te foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel eluindo com metanol/diclorometano (5:95) fornecendo 6 mg (10%de produção) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2H-indazol como um sólido escuro, (M +H)+ = 357.

Exemplo 14 (Método N)

Hidreto de sódio (126 mg de 60% em óleo mineral, 3,15 mmols)foi lavada com hexano e suspenso em 20 ml de THF seco. A suspensão foiresfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. A estasuspensão foram adicionados em gotas 0,51 ml (0,557 g, 3,15 mmols) dedietil(cianometil)fosfonato. O banho de gelo foi removido e a solução resul-tante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, após osquais 800 mg (2,62 mmols) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carbaldeído em 20 ml de THF seco foram adicionados, e a mistura resultantefoi agitada durante 14 horas. A mistura reacional foi despejada em 50 ml decloreto de amônia saturado, diluída com 100 ml de água, e extraída com 150ml de acetato de etila e com 75 ml de diclorometano. As camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de mag-nésio, e concentradas para fornecer 866 mg (90% de produção) de 3-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-acrilonitrila como um sólido incolor, mp258-259 qC (acetato de etila).

Síntese de 3-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il1-propionitrila

Uma suspensão de 100 mg (0,305 mmol) de 3-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-acrilonitrila em 4 ml de THF e 4 ml de isopropa-nol foi tratada com 46 mg (1,22 mmol) de boroidreto de sódio, e a suspensãoresultante foi aquecida para 100 eC durante 4 horas. O solvente foi removi-do. O resíduo foi diluído com 50 ml de água e o pH foi ajustado para pH 6com 1M de ácido hidroclórico. A mistura foi extraída com 50 ml de acetato deetila e 25 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas.O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com acetatode etila/hexano (3:7) para fornecer 40 mg (40% de produção) de 3-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-propionitrila como um sólido branco, p.f.192-193 'C.

Exemplo 15 (Método O)

Síntese de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-r2-(2H-n .2.41triazol-3-il)-etill-2H-indazol (I-34)

<formula>formula see original document page 67</formula>

A solução de 200 mg (0,605 mmol) de 3-[7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-il]-propionitrila em 6 ml de diclorometano e 74 microlitros(58 mg, 1,26 mmol) de abs. etanol foi resfriada em um banho de gelo sobuma atmosfera de nitrogênio. Gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhadoem durante cerca de 5 minutos ou até a solução ser saturada. O frasco foirigorosamente tampado e armazenado a 5 -C durante 4 dias. Os cristais fo-ram rapidamente filtrados e resumidamente secados partindo de 240 mg desal de imidato de etila.

Uma mistura de 36 mg (0,6 mmol) de hidrazida fórmica em 4 mlde piridina seca foi tratada com 0,2 g de peneiras 4Á moleculares pulveriza-das e foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta misturafoi transferida para um frasco contendo 240 mg (0,6 mmol) do sal de imidatoacima e a mistura heterogênea foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênioem temperatura ambiente durante 14 horas e em seguida aquecida para 909C durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com 40ml de acetato de etila e 25 ml de solução de bicarbonato de sódio saturada,e a mistura foi filtrada para remover a peneira molecular. O filtrado foi sepa-rado e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato demagnésio, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instan-tânea eluindo com metanol/diclorometano (5:95) para fornecer 69 mg (30%de produção) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-2H-indazol como um sólido branco, p.f. 92-116 sC.

Exemplo 16 (Método P)

Síntese de hidrazida de ácido 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 68</formula>

Uma mistura de 85 mg (0,25 mmol) de éster metílico de ácido 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico em 3 ml de metanol e 16mg (0,38 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio em 1 ml de água foiaquecida para 90 eC sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas, emseguida resfriada para temperatura ambiente e acidificada para precipitar oproduto. A mistura foi filtrado, lavado com água, e secado sob pressão redu-zida para fornecer 77 mg (90% de produção) do produto ácido, (M +H)+ =321.

O ácido (75 mg, 0,23 mmol) foi suspenso em 3 ml de clorofór-mio, adicionado 0,050 ml (83 mg, 0,70 mmol) de cloreto de tionila, uma gotade DMF, e colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido para 70 9Cdurante 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi também azeotro-pado com tolueno e secado a vácuo para obter 79 mg do produto de cloretode ácido.

A uma solução de 0 eC do cloreto de ácido (75 mg, 0,23 mmol)em 3 ml de diclorometano foi adicionado 0,098 ml (0,7 mmol) de trietilaminae 0,037 ml (37 mg, 1,2 mmol) de hidrazina anidrosa. O banho de gelo foi re-movido e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante20 horas e diluída com 40 ml de diclorometano. A mistura resultante foi lava-da com 40 ml de água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de mag-nésio, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneausando metanol/diclorometano (5:95) para fornecer 61 mg (78% de produ-ção) de hidrazida de ácido 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico como um sólido branco, (M+H)+= 335.

Síntese de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-n,3,41oxadiazol-2-il-2H-indazol (I-39)

<formula>formula see original document page 69</formula>

Uma mistura de 84 mg (0,25 mmol) de hidrazida de ácido 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico, 1 ml (0,97 g, 9,1 mmols) detrimetilortoformiato, e 48 mg (0,25 mmol) de monohidrato de ácido p-toluenossulfônico foi colocado sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecidopara 115 gC durante 10 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi toma-do em 50 ml de acetato de etila, lavado com 30 ml de bicarbonato de sódiosaturado e 30 ml de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia ins-tantânea eluindo com acetato de etila/hexano (5:95) para produzir 34 mg(39% de produção) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-2H-indazol como um sólido branco, p.f. 199-201 -C.

Exemplo 17 (Método Q)Síntese de 7-(2.4-dicloro-fenil)-3-(4.5-diidro-oxazol-2-il)-2-metil-2H-indazol (I-A solução de 150 mg (0,448 mmol) de éster metílico de ácido 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico em 3 ml de tolueno foi tra-tada com 6 mg de cianida de potássio e 35 microlitro (36 mg, 0,58 mmol) deetanolamina. A mistura foi aquecida para 130 9C durante 90 minutos. O sol-vente foi evaporado e o resíduo foi tratado com 40 ml de água, misturadocuidadosamente, filtrado, e secado a vácuo para fornecer 161 mg de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico como um sólido branco, mp 188-190 QC. Este intermediário (140mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e 0,54 ml (388 mg,3,84 mmols) de trietilamina, colocado sob uma atmosfera de nitrogênio, res-friado em um banho de gelo, tratado com 37 microlitros (55 mg, 0,48 mmol)de cloreto de metanossulfonila. A mistura foi deixada aquecer lentamentepara temperatura ambiente durante a noite. Após 14 horas, a mistura foi a-quecida para 60 9C durante 16 horas, em seguida resfriada para temperaturaambiente, e diluída com 30 ml de solução de bicarbonato de sódio saturado.A camada aquosa foi separada e extraída com 2 χ 30 ml de diclorometano.As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadassobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea eluindo com acetato de etila/hexano (1:4) para forne-cer 59 mg (39% de produção) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-3-(4,5-diidro-oxazol-2-il)-2-metil-2H-indazol como um sólido branco, mp 162-167 9C.Exemplo 18 (Método R)

Síntese de 7-(2.4-dicloro-fenil)-2-metil-3-(3-metil-n ,2,41oxadiazol-5-il)-2H-indazol (1-50)

<formula>formula see original document page 71</formula>

A uma mistura de 14 mg (0,36 mmol) de 60% hidreto de sódioem óleo mineral, 27 mg (0,36 mmol) de oxima de acetamida, e 100 mg depeneiras moleculares 4Á pulverizadas, foram adicionados 4 ml de THF seco.A mistura foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio, aquecida para 60ºC durante 1 hora. À mistura resultante foi em seguida adicionado uma solu-ção de 100 mg (0,30 mmol) de éster metílico de ácido 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico em 2 ml de THF seco. A mistura resultante foiem seguida aquecida ao refluxo a 85 qC durante 3 horas, resfriada paratemperatura ambiente, filtrada, e o sólido foi lavado com 30 ml de acetato deetila. O filtrado foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio,e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea eluin-do com acetato de etila/hexano (1:9) para fornecer 74 mg (69% de produ-ção) de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2H-indazol como um sólido branco, mp 178-178,5 9C.Exemplo 19

Preparações farmacêuticas para liberação por várias rotinas sãoformuladas como mostra nas seguintes tabelas. "Ingrediente ativo " ou"Composto ativo " como utilizado nas Tabelas significam um ou mais dosCompostos de Fórmula I.

Composição para Administração Oral

<table>table see original document page 72</column></row><table>

Os ingredientes ativos são misturados e dispersos nas cápsulascontendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximaria um total de umadosagem diária.

Composição para Administração Oral

<table>table see original document page 72</column></row><table>

Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol-vente tal como. A formulação é em seguida secada e formada em tabelas(contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina de com-primido apropriada.

Composição para Administração Oral

<table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>

Os ingredientes sao misturados para formar uma suspensao pa-ra administracao oral.

Formulacao Parenteral

<table>table see original document page 73</column></row><table>

O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água parainjeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio-nada com agitação para fazer a solução isotônica.

A solução é feita em peso com o resíduo da água para injeção,filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron e embalada sobcondições estéreis.

Formulacao de suspositorio

<table>table see original document page 73</column></row><table>

Os ingredeintes sao fundidos juntos e misturados em um banhode vapor, e despejados em moldes contendo 2,5 g de paso total.

Formulacao Topica

<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>

Todos dos ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-dos a cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água acerca de 60°C é em seguida adicionada com agitação vigorosa para emulsi-ficar os ingredientes, e água em seguida adionada q.s. cerca de 100 g.

Formulações de Sprav Nasal

Diversas suspensões aquosas contendo em torno de 0,025-0,5por cento do composto ativo são preperadas como formulações de spraynasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativos tais co-mo, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio,dextrose, e similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH.As formulações de spray nasal podem ser liberadas por meio de uma bombadosada de spray nasal liberando tipicamente cerca de 50-100 microlitros daformulação por atuação. A uma escala típica de dosagem é de 2-4 sprays acada 4-12 horas.

Exemplo 20

Ensaio de ligação de 35S-TBPS

O ensaio de ligação é baseado no ensaio reportado por K. Gee eoutro,, Eur. J. Pharmacol. 1987, 136, 419-423.

Preparação de homogeneizado: Preparações de membrana decélulas HEK293 contendo construções GABAa α1β2γ2 ou GABAa α2β3γ2foram realizadas de acordo com um procedimento modificado previamentedescrito pr Gee e outro, (supra). Células HEK 293 totais em tampão D-PBS(livre de cálcio/magnésio) ajustadas para pH 7.4 foram centrifugadas a 7,280χ g durante 20 minutos. Após descartar o sobrenadante, o pélete foi ressus-penso no tampão e centrifugado a 1,820 χ g durante 10 minutos. Posterior-mente, o sobrenadante foi descartado e o pélete ressuspenso em tampão depreparação gelado (50 mM Tris HCI pH 7.4, 4 9C e 150 mM KCI), homoge-neizada durante 30 segundos utilizando um Brinkmann Politron PT3000 (fi-xação 6) e centrifugada a 48,000 χ g durante 30 minutos a 4 5C. O procedi-mento de centrifugação e homogeneização foi repetido mais duas vezes du-rante um total de 3 vezes antes de ressuspender as membrans em umaconcentração de proteína final de 0,5 mg/mL. As alíquotas (30 mL) da prepa-ração de membrane final foram em seguida centrifugadas a 48,000 χ g du-rante 30 minutos, e as péletes resultantes foram armazenadas a -80 gC atéserem requeridas.

Ensaio de ligação de 35S-TBPS. Os péletes de membranas con-tendo construtos GABAa α1β2γ2 ou GABAa α2β3γ2 foram descongeladassob gelo, ressuspensos em 10 mL de 50 mM de Tris HCI pH7,4, 4 9C e 150mM de KCI e centrifugados a 48,000xg, 30 minutos a 4 9C. Após descartar osobrenadante, a pélete foi ressuspensa em 30 mL de tampão de incubação(50 mM de Tris HCI pH 7,4, 25 9C e 150 mM de KCI) em aproximadamente0,5 mg/mL de concentração de proteína. Em estudos de competição de 35S-TBPS, as membranas HEK293 foram incubadas com 35S-TBPS (5 nM final)e GABA (1 DM) na ausência ou presença de competidor em concentraçõesvariando de 0,01 nM a 10 DM em 125 DL de tampão de incubação durante 2horas em temperatura ambiente (-22 9C). A ligação não específica foi ensai-ada com picrotoxin (100 DM de concentração final). A reação de ligação foiterminada por filtragem a vácuo através de filtros GF/B previamente enxa-guados em 0,1 % de polietilenimina seguido por 3x1 mL de lavagem de tam-pão de lavagem gelado (50 mM de Tris HCI pH7.4, 4 eC e 150 mM KCI). Aavaliação da radioatividade de ligação foi realizada usando uma contadorade cintilação topcount de 96 cavidades Packard Microplate. Análises de es-timação e curvas de competição de valores de plC5o de compostos de testeforam realizadas utilizando os programas de software ActivityBase e/ouPrism (versão 3.0). Alguns dos resultados de ensaio de ligação de 35S-TBPS representativos são mostrados na Tabela 2 abaixo.TABELA 2 <table>table see original document page 76</column></row><table>

A descrição anterior da invenção tem sido apresentada para ospropósitos de ilustração e descrição. A anterior não destina-se a limitar ainvenção pela forma ou formas descritas aqui. Embora a descrição da inven-ção tenha incluído a descrição de uma ou mais modalidades e certas varia-ções e modificações, outras variações e modificações estão no escopo dainvenção, por exemplo, como podem estar incluídas na experiência e conhe-cimento daqueles na técnica, após entendimento da presente descrição. Éentendido obter-se direitos que incluem modalidades alternativas na exten-são permitida, incluindo estruturas alternadas, intervariáveis, e/ou equivalen-tes, funções, faixas ou etapas são descritas aqui sem pretender publicamen-dedicar qualquer matéria objeto patenteável.

Claims (25)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu-la:<formula>formula see original document page 78</formula>ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,no qual:Y é (CH2)n, alquenileno, CH(OR3) ou C=O;R1 é uma heteroarila de cinco membros contendo pelo menosum átomo de anel de nitrogênio, em que o referido anel heteroarila de cincomembros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cadaqual é independentemente selecionado partir do grupo consistindo em Ci-6alquila, Ci_6 heteroalquila, -(CH2)mCOX1, -(CH2)mSO2X21 e oxo;X1 é -OR3 ou -NR4R5;X2 é Ci-6 alquila ou -NR4R5;R2 é hidrogênio, C-i-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C3-6Cicloalquila;Ar é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída porum ou mais substituintes independentemente selecionados a parir do grupoconsistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C-i-6 alquilsulfonila, -SO2NR4R5, halogênio, C1^ haloalquila, ciano, nitro, e -NR6R7;cada qual dentre R6 e R7 é independentemente selecionado aparir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-9 alquila, e C1-9 alquilcarbonila;cada qual dentre R3, R4, e R5 é independentemente hidrogênioou C1-6 alquila;m é um número inteiro de O a 4; eη é um número inteiro de O a 3.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R1 é triazolila, imidazolila, tetrazolila, pirazolila ou oxadiazolila,cada qual é opcionalmente substituída.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que R1 é [1,2,4]triazol-1-ila, imidazol-1-ila, tetrazol-2-ila, tetrazol-1-ila, oxazolidin-1-ila, tetrazol-5-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,3,]triazol-1 -ila,[1,2,3,]triazol-2-ila, imidazol-2-ila, [1,2,4]triazol-4-ila, imidazol-4-ila, pirazol-1-ila, [1,3,4]oxadiazol-2-ila, [1,2,4]oxadiazol-5-ila, oxazol-5-ila, ou [1,2,4]triazol--2-ila, cada qual é opcionalmente substituída.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe-lo fato de que R1 é 5-carbamil-2H-[1,2,4]triazol-1-ila; 5-carbamil-1H-imidazol--1-ila; 3-carbmetóxi-1 -1 H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 5-carbmetóxi-1 H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 5-carbetoximetil-2H-tetrazol-2-ila; 5-carbetoximetil-1H-tetrazol-1-ila; 1-metanossulfonilmetil-1H-tetrazol-5-ila; 1 -(2-hidroxiletil)-1 H-tetrazol-5-ila; 2-(2-hidroxiletil)-2H-tetrazol-5-ila; 2-metanossulfonilmetil-2H-tetrazol-5-ila; 5-carbmetóxi-1 H-imidazol-1 -ila; 5-carbetóxi-1 H-imidazol-1 -ila; 2H-[1,2,4]triazol--3-ila; 1H-[1,2,3]triazol-1-ila; 2H-[1,2,3]triazol-2-ila; 1 H-tetrazol-5-ila; 2-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ila; 1 H-imidazol-2-ila;-1H-imidazol-1-ila; 4H-[1,2,4]triazol-4-ila; 1-(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-ila;-3H-imidazol-4-ila; 1H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1-metil-1 H-tetrazol-5-ila; 2-metil-2H-tetrazol-5-ila; 2H-[1,2,4]triazol-3-ila; 1-(N,N-dimetil sulfonamida)-1H-imidazol--2-ila; 1H-pirazol-1-ila; [1,3,4]-oxadiazol-2-ila; 1H-[1,2,4]triazol-1-ila; 1H-tetrazol-1-ila; 1 H-tetrazol-5-ila; 2H-tetrazol-2-ila; 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ila;oxazol-5-ila; 5-carbamilmetil-1H-tetrazol-1-ila; 3-carbamil-1H-[1,2,4]triazol-1-ila; 3-hidroximetil-2H-[1,2,4]triazol-2-ila; 3-carbetoximetil-1 H-[1,2,4]triazol-1 -ila; 3-carbetoximetil-2H-[1,2,4]triazol-2-ila; ou 5-(2-hidroxietil)-1H-tetrazol-1-ila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Y é (CH2)n-

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe-lo fato de que η é 0.

7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe-lo fato de que η é 1.

8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe-lo fato de que η é 2.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Y é C=O.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Y é CH(OR3).

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que R3 é H, metila, ou etila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Y é alquenileno.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que Y é etenileno.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R2 é C1-6 alquila.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que R2 é metila.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Ar é arila dissubstituída ou heteroarila dissubstituída.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que Ar é arila dissubstituída.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que Ar é fenila dissubstituída.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que Ar é fenila substituída por dihaleto, e em que cada haleto éindependentemente selecionado.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que Ar é 2,4-diclorofenila.

21. Uso de um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 80</formula>ou sal farmaceuticamente aceitável deste,em que:Y é (CH2)n, alquenileno, CH(OR3) ou C=O;R1 é uma heteroarila de cinco membros contendo pelo menosum átomo de anel de nitrogênio, em que o referido anel heteroarila de cincomembros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cadaqual é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C-i-6alquila, C1-6 heteroalquila, -(CH2)mCOX1, -(CH2)mSO2X21 e oxo;X1 é -OR3 ou -NR4R5;X2 é C1-6 alquila ou -NR4R5;R2 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C3-6Cicloalquila;Ar é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída porum ou mais substituintes independentemente selecionados a parir do grupoconsistindo em Ci-ß alquila, Ci-e alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, -SO2NR4R5, halogênio, C1-6 haloalquila, ciano, nitro, e -NR6R7;cada qual dentre R6 e R7 é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C1-9 alquila, e C1-9alquilcarbonila;cada qual dentre R3, R4, e R5 é independentemente hidrogênioou C1-6 alquila;m é um número inteiro de O a 4; e? é um número inteiro de O a 3.o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser para a preparação de ummedicamento para a prevenção ou tratamento de distúrbios aliviados por ummodulador alostérico positivo de um receptor GABAa .

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de que o referido distúrbio é depressão, um distúrbio de ansiedade, umdistúrbio psiquiátrico, um distúrbio de aprendizagem ou cognitivo, um distúr-bio do sono, um distúrbio convulsivo ou ataque ou dor.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelofato de que o referido composto é administrado em combinação com um ini-bidor de recaptação de serotonina seletiva, um antagonista de fator de libe-ração de corticotropina, ou um inibidor de fosfodiesterase IV.

24. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de que o referido modulador alostérico positivo de um receptor GABAa éum modulador seletivo do subtipo a2 com respeito ao subtipo a1.

25. Composição farmacêutica para prevenção ou tratamento dedistúrbios aliviados pelo modulador alostérico positivo de um receptor GA-BAa, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, misturadacom pelo menos um diluente, excipiente ou veículo.