KR20060033787A - 티오페닐아미노이미다졸린 - Google Patents

티오페닐아미노이미다졸린 Download PDF

Info

Publication number
KR20060033787A
KR20060033787A KR1020067000546A KR20067000546A KR20060033787A KR 20060033787 A KR20060033787 A KR 20060033787A KR 1020067000546 A KR1020067000546 A KR 1020067000546A KR 20067000546 A KR20067000546 A KR 20067000546A KR 20060033787 A KR20060033787 A KR 20060033787A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenylsulfanyl
dihydro
phenyl
imidazol
amine
Prior art date
Application number
KR1020067000546A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100768609B1 (ko
Inventor
케이쓰 로저 블레이
로빈 더글라스 클라크
알람 자한지르
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20060033787A publication Critical patent/KR20060033787A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100768609B1 publication Critical patent/KR100768609B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 필요한 대상에게 투여함에 의해, IP 길항제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006001429297-PCT00045
상기 식에서,
R1, R2, A 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화합물 및 관련 조성물에 관한 것이다.

Description

티오페닐아미노이미다졸린{THIOPHENYLAMINOIMIDAZOLINES}
본 발명은 프로스타글란딘 I2(IP) 수용체 길항제 및 이것을 함유하는 관련 약학 조성물 및 치료제로서의 이것의 사용 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘 또는 프로스타노이드(PG)는 막 인지질로부터 유도되고, 3, 4 또는 5개의 이중 결합 및 사이클로펜페인 고리를 함유하는 20-탄소 필수 지방산으로부터 형성되는 생활성(bioactive) 화합물의 그룹이다. 이들은 문자 D, E, F, G 또는 I에 의해 지칭되는 수개의 주 부류로 나눌 수 있고, 사이클로펜테인 고리에서의 치환에 의해 구별된다. 주 부류는 지방산 전구체를 반영하는 아래첨자 1, 2 또는 3에 의해 추가로 하위그룹으로 나누어진다. 따라서, GPI2는 이중 고리 구조를 갖고, 아래첨자 2는 아라키돈산에 관한 것임을 의미한다.
PGI2(또한 프로스타사이클린으로 알려짐)는 혈소판 및 혈관에 작용하여, 응집을 억제하고, 혈관확장을 일으켜, 혈관 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. PGI2는 온전한 혈관 벽의 항트롬보제닉 성질에 기여할 수 있는 것으로 제 안되졌다. 또한, PGI2는 혈관수축제의 작용에 반대되는 기능을 하는 혈관 상태의 생리학적 조절자로서 여겨진다. 이런 혈관 작용의 중요성은 감염 쇼크(septic shock)와 관련된 저혈압에서 PGI2의 관여에 의해 강조된다. 프로스타글란딘이 혈관 투과성에 직접 효과를 미치는 것으로 보이지는 않지만, PGI2는 감염된 영역에서 혈류를 증가시킴에 의해 부종 형성 및 백혈구 침윤을 현저하게 증가시킨다. 그러므로, IP 수용체 길항제는 감염 쇼크와 관련된 저혈압을 완화시킬 수 있고, 부종 형성을 감소시킬 수 있고, 혈우병 및 헤모래깅(hemorrhaging)을 포함하지만 이에 한정되는 않는 과도 출혈에 관련된 질환을 예방할 수 있다.
설치류에서의 몇몇 생체내 통각(analgesia) 연구는 PGI2가 통각과민의 유발에 중요한 역할을 수행함을 제시한다. 마찬가지로, 시험관 내 연구는 "PGI2-친향성(preferring)"(IP) 수용체가 감각 뉴런 기능의 중요한 조절자로서 작용함을 제시하는 중요한 증거를 제공한다(문헌[Bley et al, Trends in Pharmacological Sciences 19:141-147(1998)]). 감각 뉴런의 IP 수용체가 아데닐일 사이클라아제 및 포스포리파아제 C 모두의 활성화와 관련되기 때문에, 이에 따라 cAMP-의존성 단백질 키나아제 및 단백질 키나아제 C, 이들 수용체는 이온 채널 활성에 위력적인 효력을 미칠 수 있으므로, 신경전달물질이 방출된다. 염증성 통증에서의 IP 수용체에 대한 중요한 역할의 증거는 IP 수용체 결여 유전자도입 마우스에서의 최근의 연구로부터 얻을 수 있다(문헌[Murata et al., Nature 388: 678-682(1997)]).
통각과민의 조절자로서 뿐만 아니라, 프로스타글란딘은 배뇨 평활근의 신장, 방광 점막의 손상 및 신경 자극과 같은 생리학적 자극에 반응하여 방광에서 국부적으로 생성되는 것으로 알려져 있다(문헌[Anderson, Pharmacological Reviews 45:253-308(1993)]). PGI2는 인간 방광으로부터 방출되는 주요 프로스타글란딘인다. 프로스타글란딘이 방광 충전에 의해 생성된 배뇨 근육 신장과 방광 팽창에 의한 C-섬유 구심체(afferent)의 활성화 사이에서의 연결고리가 될 수 있다는 제안이 있다. 프로스타글란딘이 방광 장애의 병태생리학적으로 관여될 수 있 수 있다는 제안이 있다. 그러므로, 프로스타글란딘 IP 수용체의 길항제는 이런 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
또한, 프로스타글란딘 IP 수용체의 길항제는 알러지항원에 대해 반응하여 PGI2를 생성하는 호흡 알러지, 또는 천식과 같은 호흡 질환에서 유용성이 발견될 것으로 기대된다.
프로스타글란딘 및 이것의 수용체에 관한 추가적 정보는 문헌[Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGrawHill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616]에 기술되어 있다.
본원에 인용된 전술된 또는 후술되는 모든 문헌, 특허 및 특허출원은 각각 그 전체로서 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, IP 길항제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112006001429297-PCT00001
상기 식에서,
R1이 알킬; 사이클로알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2가 수소; 알킬; 알콕시; 할로알킬; 또는 할로겐이고;
A이 -O-; -S(O)p-(이때, p는 0 내지 2이다); -NR3-(이때, R3은 수소 또는 알킬이다); 또는 결합이고;
X가 화학식 i, ii, iii, iv, v, vi, vii 또는 viii의 그룹이다;
화학식 i
Figure 112006001429297-PCT00002
화학식 ii
Figure 112006001429297-PCT00003
화학식 iii
Figure 112006001429297-PCT00004
화학식 iv
Figure 112006001429297-PCT00005
화학식 v
Figure 112006001429297-PCT00006
화학식 vi
Figure 112006001429297-PCT00007
화학식 vii
Figure 112006001429297-PCT00008
화학식 viii
Figure 112006001429297-PCT00009
[상기 식에서,
m이 0 또는 1이고;
n이 1 내지 3이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다].
또한, 본 발명의 방법에서 사용가능한 화합물 및 약학 조성물이 제공된다.
달리 언급되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구의 범위를 비롯한 본원에 사용되는 하기 용어는 아래 기재된 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 부정관사("a" 또는 "an") 및 정관사("the")는 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수형을 포함한다.
"아실"(또는 "알킬카보닐")은 라디칼 -C(O)-Ra(이때, Ra는 본원에서 정의된 저급 알킬이다)을 의미한다. 아실 라디칼의 예는 폼일, 아세틸, 프로피오닐, 부티 틸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 오직 탄소와 수소 원자로 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은 오직 탄소와 수소 원자로 이루어진 2가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 아이소프로필렌 등을 의미한다.
"저급 알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 오직 탄소와 수소 원자로 이루어지고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는(즉, "C1-C6알킬") 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 2급-부틸,3급-부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는 라디칼 -O-Rb(이때, Rb는 본원에서 정의된 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시카보닐"은 라디칼 -C(0)-ORc(이때, Rc는 본원에서 정의된 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 알콕시카보닐 라디칼의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐,아이소프로폭시카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알킬아미노"는 라디칼 -NHRd(이때, Rd는 본원에서 정의된 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 알킬아미노 라디칼의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 부틸아미노 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알킬아미노카보닐"은 라디칼 -C(O)-NHRe(이때, Re는 본원에서 정의된 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 알킬아미노카보닐 라디칼의 예는 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 아이소프로필아미노카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌다이옥시"는 2가 라디칼 -0(CH2)nO-(이때, n은 1 내지 4의 정수이다)을 의미한다. "에틸렌다이옥시"는 라디칼 -OCH2CH20-을 의미한다. "메틸렌다이옥시"는 라디칼-OCH2O-을 의미한다.
알킬설폰일"은 라디칼 -SO2Rf(이때, Rf는 본원에서 정의된 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 알킬설폰일 라디칼의 예는 메테인설폰일, 에테인설폰일, 프로페인설폰일 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"아르알킬"은 라디칼 -RgRh(이때, Rg는 본원에서 정의된 알킬 라디칼이고, Rh는 본원에서 정의된 저급 아릴 라디칼이다)을 의미한다. 아르알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"아르알킬옥시"는 라디칼 -0-Ri(이때, Ri은 본원에서 정의된 아르알킬 라디 칼이다)을 의미한다. 아르알킬옥시 라디칼의 예는 벤질옥시,페닐에틸옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"아릴"은 일환-, 이환- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 그룹은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사진오닐, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 비롯하여, 부분적으로 수소화된 이들의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"아릴옥시"는 라디칼 -O-Rj(이때, Rj는 본원에서 정의된 아릴 라디칼이다)을 의미한다. 아릴옥시 라디칼의 예는 페녹시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 고리로 이루어진 1가 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미하되, 이들은 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설폰일, 설폰일아미노 및/또는 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이 상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-에틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬옥시"는 라디칼 -O-Rk(이때, Rk는 본원에 기술된 사이클로알킬 라디칼이다)을 의미한다.
"사이클로알킬알킬"은 라디칼 -RlRm(이때, Rl은 본원에 정의된 알킬렌이고, Rm은 본원에 정의된 사이클로알킬이다)을 의미한다.
"사이클로알킬알킬옥시"은 라디칼 -O-RlRm(이때, Rl은 본원에 정의된 알킬렌이고, Rm은 본원에 정의된 사이클로알킬이다)을 의미한다.
"다이알킬아미노"는 라디칼 -NRnRo(이때, Rn 및 Ro는 각각 독립적으로 본원에 정의된 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 다이알킬아미노 라디칼의 예는 다이메틸아미노, 메틸 에틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸 프로필아미노 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"다이알킬아미노카보닐"은 라디칼 -C(O)-NRPRq(이때, RP 및 Rq는 각각 독립적으로 본원에서 정의된 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 다이알킬아미노카보닐 라디칼의 예는 다이메틸아미노-카보닐, 다이에틸아미노카보닐, 메틸 프로필아미노카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 본원에서 정의된 하나 이상의 할로겐 원자로 임의의 위치에서 치환된, 본원에서 정의된 알킬을 의미한다. 할로알킬 라디칼의 예는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 등 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"할로알킬옥시"는 라디칼 -O-Rr(이때, Rr은 본원에서 정의된 할로알킬이다)을 의미한다.
"할로알킬옥시알킬"은 라디칼 -RsRt(이때, Rs는 본원에서 정의된 알킬렌이고, Rt는 본원에서 정의된 할로알콕시이다)을 의미한다. "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖되, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 상일 것으로 이해되는, 5 내지 12 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 임의적으로 치환된 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조 피란일, 인돌일, 아이소인돌일, 아자인돌일, 인다졸일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀸놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다아아제핀일, 아크리딘일 등을 비롯하여, 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황에서 선택됨)를 혼입시킨 1 내지 3개의 고리로 구성된 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 임의적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 티아다이아졸일리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸일리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드리소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드리소퀴놀린일 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된, 본원에서 정의된 알킬을 의미한다. 하이드록시알킬 라디칼의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하 이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"하이드록시카보닐"은 라디칼 -C(O)-OH을 의미한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속 기재되는 사건이 일어날 수 있으나 반드시 일어나야 하는 것은 아님을 의미하고, 이는 사건이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다. 예컨대, "임의적인 결합"은 결합이 존재 또는 부존재할 수 있고, 이는 단일, 이중, 또는 삼중 결합을 포함한다.
"아릴", 페닐","헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용 시에 "임의적으로 치환된"은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는-(CR'R")n-CONRaRb(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 성질 또는 원자의 결합 순서 또는 원자의 공간 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이고 광학적 활성인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 명명하고, 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체"라고 한다.
"아트로픽 이성질체"는 중심 결합의 주변에서의 큰 그룹의 회전 장애에 의해 발생된 제한된 회전만이 가능하게 존재하는 이성질체를 의미한다.
"키랄 이성질체"는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 반대 키랄성을 갖는 두 거울상이성질체 형태가 있고, 개별적 거울상이성질체로서 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대 키랄성의 개별적 거울상 이성질체 형태를 균등 양으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체로서 또는 부분입체이성질체의 혼합물("부분입체이성질체 혼합물")로서 존재할 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)에 의한 특성을 갖는다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착되는 치환기의 공간적 배열을 의미한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸, 인골드 및 프렐로그의 서열 규칙에 따라 정렬된다(문헌[Cahn etaZ, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966,5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966,78, 413; Cahn andIngold J. Chem. Soc. (London) 1951,612; Cahn et al., Experientia 1956,12,81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964,41, 116]).
"기하이성질체"는 이중 결합 주변에서의 장애 회전만이 가능하게 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이런 배열은, 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 그룹이 분자에서 이중 결합의 동일 또는 반대 면 상에 있는지를 가르키는 전치사 시스- 및 트랜스-, 또는 Z 및 E에 의해 이들의 명칭에서 구별된다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 갖는 그룹(즉, 알킬화 조건 하에 치환될 수 있는 원자 또는 그룹임)을 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대, 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"보호기"는 통상적으로 합성 유기 화학과 관련된 것으로, 즉 화학 반응이 다른 비보호 반응성 부위에 선택적으로 실행될 수 있도록 다관능성 화합물에서의 한 반응 부위를 선택적으로 블로킹하는 그룹을 의미한다. 본 발명의 어떤 공정은 반응물에 존재하는 반응성 산소 원자를 블로킹하는 보호기에 좌우된다. 알콜 또는 페놀성 하이드록실 그룹에 대한 허용가능한 보호기(연속적으로 및 선택적으로 제거될 수 있음)는 아세테이트, 할로알킬 카보네이트, 벤질 에터, 알킬실릴 에터, 헤테로사이클릴 에터, 메틸 또는 다른 알킬 에터 등으로서 보호되는 그룹을 포함한다. 카복실 그룹에 대한 허용가능한 보호기 또는 블로킹 그룹은 하이드록실 그룹에 대해 기술된 것들과 유사하고, 바람직하게는 3급 부틸, 벤질, 또는 메틸 에터이다. 보호기의 예는 그린(Green) 등의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, 1999, J. Wiley, 2nd ed.] 및 해리슨(Harrison) 및 해리슨 등의 문헌[Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, J. Wiley and Sons, 1971-1996]에서 찾아볼 수 있다.
"아미노 보호기" 또는 "N-보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기 그룹에 관한 보호기를 의미하고, 벤질, 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-뷰톡시카본일(Boc), 트라이플루오로아세틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"탈보호" 또는 "탈보호하는"은 선택된 반응이 완료된 이후 보호기가 제거되는 공정이다. 제거가 간편하거나 또는 비교적 용이하기 때문에 특성 보호기가 다른 것들에 비해 바람직할 수 있다. 보호된 하이드록실 또는 카복실 그룹에 대한 탈보호제는 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨, 알콜 용액 중의 수산화 리튬, 메탈올 중의 아연, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 팔라듐 촉매 또는 붕소 트라이브로마이드 등을 포함한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 불활성 용매와 연관되어 기술되는 반응의 조건 하에서 불활성인 용매를 의미하고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 크로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세 톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적이지도 않고 달리 비바람직하지도 않은, 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미하고, 수의학적 뿐만 아니라 인간 약학 용도로 허용가능한 것을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 캐리어"는 일반적으로 조성물의 타 성분과 병존가능하고, 수용하는 대상에 유해하지 않고, 생물학적으로나 다른 면에서도 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 캐리어를 의미한다. 이 용어는 인간 약학 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용될 수 있는 캐리어를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 캐리어"는 이러한 캐리어가 1개인 경우 및 1개보다 많은 경우를 둘 다 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖고, 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이러한 염은
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되거나, 또는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복 실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 형성되는 산부가염;
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 염기와 배위될 때 형성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염에 관해서는 이들의 용매 첨가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형질체(polymorph)를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하고, 결정화 공정 동안 종종 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 또는 용매가 알콜인 경우 알콜화물이 형성된다. 다형질체는 화합물의 원소 조성은 동일하지만, 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형질체는 보통 상이한 X-선 최절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 성질, 안정도 및 용해도를 갖는다. 다양한 인자, 예컨대 재결정화 용매, 결정화 속도, 및 저장 온도에 의해 단 결정 형태가 우세해질 수 있다.
본원에 사용되는 "약리학적 효과"는 의도하는 치료 목적을 달성하는, 대상에서 발생되는 효과를 포괄한다. 한 바람직한 실시태양에서, 약리학적 효과는 치료 되는 대상의 주요 증상이 방지, 경감 또는 감소됨을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 이에 의해 치료되는 대상에서의 통증, 염증, 요로 질병 상태, 또는 천식과 관련된 질병 상태가 방지, 경감 또는 감소되는 효과이다. 바람직한 실시태양에서, 약리학적 효과는, IP 수용체의 활성화가 IP 수용체 조절자, 특히 IP 수용체 길항제의 투여에 의해 치료가능한 질병을 갖는 대상에서의 치료적 유용성에 관련됨을 의미한다.
"대상"은 포유동물 및 포유동물이 아닌 동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 에이프(ape) 및 멍키(monkey) 종 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이 같은 집에서 기르는 동물; 및 래트, 마우스 및 기니아 피그 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 포유동물강의 임의의 일원을 의미한다. 포유동물이 아닌 동물의 예는 조류 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 이 용어는 특히 연령 또는 성(sex)을 의미하지 않는다.
"치료 효과량"은 질환을 치료하기 위하여 대상에게 투여될 때 질병을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 투여되는 화합물, 치료되는 질병의 상태, 치료되는 질병의 중증도, 및 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 투여 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 인자에 따라 달라진다.
질병의 "치료"는
(1) 질병을 방지함, 즉 질병에 노출될 수 있거나 또는 질병 상태에 걸리기 쉽지만 아직 질병을 겪지 않거나 질병 상태의 증상을 나타내지 않는 대상에서 질병 상태의 임상적 증상이 발생되지 않도록 함;
(2) 질병 상태의 진행을 억제시킴, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적 증상의 진행을 억제시킴; 또는
(3) 질병을 경감시킴, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 후퇴를 야기함을 포함한다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 장애, 질환, 증상 또는 징후를 의미한다.
"요로와 관련된 질병 상태", "요로 질병 상태", "요로병증", 또는 "요로의 증상"(상호교환가능하게 사용됨)은 요로에서의 병리학적 변화, 또는 비뇨 방광 평활근 또는 이것의 신경분포의 기능장애가 뇨 저장 또는 배출 장애를 일으키는 것을 의미한다. 요로의 증상은 과활성 방광(배뇨근 과다활동으로도 알려짐), 출구 폐색, 출구 기능부족 및 골반 과민을 포함한다.
"출구 기능부족"은 요도 과다운동성, 내인성 조임근 결핍 또는 혼합형 요실금을 포함하지만 이들로 국한되는 것은 아니다. 이는 통상 복압 요실금으로서 그 증상을 나타낸다.
"출구 폐색"은 양성 전립선 비대(BPH), 요도 협착 질병, 종양 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이는 통상 폐색(낮은 유속, 배뇨 개시의 어려움 등) 또는 자극(절박성, 치골위 통증 등)으로서 그 증상이 나타난다.
"과활성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"은 절박뇨, 빈뇨, 감소된 방광 용량 및 요실금 에피소드로서 증상이 나타나는 변화; 방광 용량, 배뇨 문턱치, 불안정한 방광 수축 및 조임근 경직의 변화로서 증상적으로 나타나는 변화; 및 통상 배뇨근 과다반사(신경성 방광), 출구 폐색, 출구 기능부족, 골반 과민 같은 상태, 또는 배뇨근 불안정성 같은 특발성 상태에서 통상적으로 나타나는 증상을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"골반 과민"은 골반 통증, 사이질 (세포) 방광염, 전립선 통증, 전립선염, 음문 통증, 요도염, 고환 통증 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이는 골반 영역에 관련된 통증, 염증 또는 불쾌감으로서 그 증상을 나타내며, 통상 과활성 방광의 증상을 포함한다.
"통증"은 특수화된 신경 말단의 자극에 기인한 불쾌, 고충(distress) 또는 고통(agony)받는, 더 국소화된 또는 덜 국소화된 감각을 의미한다. 전격 통증, 환각 통증, 슈팅 통증, 급성 통증, 염증 통증, 신경병증 통증, 복합 국소 통증, 신경통, 신경병증 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 많은 유형의 통증이 있다(문헌[Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA]). 통증 치료의 목적은 치료 대상에 의해 감지되는 통증의 심한 정도를 감소시키는 것이다.
"신경병증 통증"은 말초 신경계에서의 기능적 장애 및/또는 병리학적 변화 뿐만 아니라 비염증성 손상에 기인한 통증을 의미한다. 신경병증 통증의 예는 열 또는 기계적 통각과민, 열 또는 기계적 이질통증, 당뇨성 통증, 포착 통증 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"조절자"는 표적과 상호작용하는 화합물과 같은 분자를 의미한다. 상호작용 은 본원에 정의된 작용제, 길항제 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"작용제"는 다른 분자 또는 수용체 부위의 활성도를 증진시키는 화합물, 약물, 효소 활성제 또는 호르몬과 같은 분자를 의미한다.
"길항제"는 다른 분자 또는 수용체 부위의 작용을 감소 또는 억제시키는 화합물, 약물, 효소 억제제 또는 호르몬과 같은 분자를 의미한다.
일반적으로, 본원에서 이용되는 명명법은 IUPAC 분류 명칭을 생성시키는 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AutoNom; 등록상표)에 기초한다. 본원에 도시된 화학식은 아이시스(ISIS; 등록상표) 버전 2.2를 이용하여 제작하였다. 탄소, 질소 또는 산소상에서 보여지는 임의의 비어 있는 원자가는 본원에서 수소의 존재를 나타낸다.
당업계에 공지된, 화학식 I의 화합물과 같은 화합물에서의 이미다졸린-2-일아미노 그룹은 이미다졸린-2-일리덴아미노 그룹과 호변이성 평형상태로 존재한다:
Figure 112006001429297-PCT00010
편의를 위해, 화학식 I의 모든 화합물은 이미다졸린-2-일아미노 구조를 갖는 것으로 도시되지만, 두 호변이체 형태의 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도됨을 이해해야 한다.
R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh중 어느 것이 알킬인 경우, 이들은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 X는 화학식 i의 그룹이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 X는 화학식 i의 그룹이고, m이 0이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 X는 화학식 i의 그룹이고, m이 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 X는 화학식 i의 그룹이고, m이 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 X는 화학식 i의 그룹이고, m이 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이고, A가 -S(O)p-이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 X는 화학식 i의 그룹이고, m이 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이고, A가 -S(O)p-이고, p가 0이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 X는 화학식 i의 그룹이고, m이 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이고, A가 -S(O)p-이고, R1이 임의적으로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 X는 화학식 i의 그룹이고, m이 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이고, A가 -S(O)p-이고, p가 0이고, R1이 알킬; 할로; 알콕시; 할로알킬; 사이클로알킬; 사이클로-알킬알킬; 사이클로알킬옥시; 사이클로알킬알킬옥시; 알킬렌다이옥시; 카복시; 카복시에스터; 나이트로; 알킬설폰일아미노; 하이드록시알킬; 페녹시; 알칸오일; 할로알킬옥시알킬; 페닐카보 닐; 또는 아미도로 임의적으로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 X는 화학식 i의 그룹이고, m이 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이고, A가 -S(O)p-이고, p가 0이고, R1이 4-알킬-페닐; 4-할로-페닐; 4-알콕시-페닐; 4-할로알킬-페닐; 4-사이클로알킬-페닐; 4-사이클로-알킬알킬-페닐; 4-사이클로알킬옥시-페닐; 4-사이클로알킬알킬옥시-페닐; 4-알킬렌다이옥시-페닐; 4-카복시-페닐; 4-카복시에스터-페닐; 4-나이트로-페닐; 4-알킬설폰일아미노-페닐; 4-하이드록시알킬-페닐; 4-페녹시-페닐; 4-알칸오일-페닐; 4-할로알킬옥시-알킬-페닐; 4-페닐카보닐-페닐; 또는 4-아미도-페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 X는 화학식 i의 그룹이고, m이 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이고, A가 -S(O)p-이고, p가 0이고, R1이 4-알킬-페닐; 4-할로-페닐; 4-알콕시-페닐; 4-사이클로알킬-페닐; 4-사이클로알킬옥시-페닐; 또는 4-사이클로알킬알킬옥시-페닐이다.
어떤 실시양태에서, X가 화학식 i의 화합물일 수 있고, m이 0일 수 있고, n이 1일 수 있다. 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이다.
많은 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된 페닐, 예컨대 임의적으로 알킬; 할로; 알콕시; 할로알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 사이클로알킬옥시; 사이클로-알킬알킬옥시; 알킬렌다이옥시; 카복시; 카복시에스터; 나이트로; 알킬설폰 일아미노; 하이드록시-알킬; 페녹시; 알칸오일; 할로알킬옥시알킬; 페닐카보닐; 또는 아미도로 치환된 페닐이다. 어떤 실시양태에서, R1은 4-알킬-페닐; 4-할로-페닐; 4-알콕시-페닐; 4-할로알킬-페닐; 4-사이클로알킬-페닐; 4-사이클로-알킬알킬-페닐; 4-사이클로알킬옥시-페닐; 4-사이클로알킬알킬옥시-페닐; 4-알킬렌다이옥시-페닐; 4-카복시-페닐; 4-카복시에스터-페닐; 4-나이트로-페닐; 4-알킬설폰일아미노-페닐; 4-하이드록시알킬-페닐; 4-페녹시-페닐; 4-알칸오일-페닐; 4-할로알킬옥시-알킬-페닐; 4-페닐카보닐-페닐; 또는 4-아미도-페닐일 수 있다.
어떤 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 II의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure 112006001429297-PCT00011
상기 식에서,
A가 -O-; 또는-S-이고;
R4가 알킬; 할로; 알콕시; 할로알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 사이클로알킬옥시; 사이클로알킬알킬옥시; 알킬렌다이옥시; 카복시; 카복시에스터; 나이트로; 알킬설폰일아미노; 하이드록시알킬; 페녹시; 알칸오일; 할로알킬옥시알킬; 페닐카 보닐; 또는 아미도이고;
R5가 수소; 알킬; 알콕시; 할로; 또는 할로알킬이고; 또는 R4 및 R5가 함께 알킬렌 다이옥시 그룹을 형성하고;
m, n, R2, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, R4는 메틸; 에틸; 아이소프로필; 3급-부틸; 사이클로헥실; 메톡시; 에톡시; 아이소프로폭시; 클로로; 트라이플루오로메틸; 에톡시카보닐; 하이드록시카보닐; 나이트로; 메테인설판일-아미노; 하이드록시메틸; 메톡시카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐; 모폴린-4-일-메틸; 에톡시-아세토아세트아미도; 사이클로헥실-메틸옥시; 페녹시에틸-카보닐아미노; 페닐에틸-카보닐아미노; 아미노카보닐; 아이소프로폭시-카보닐; 페닐-카보닐; 페닐메틸아미노-카보닐; 2,2,2-트라이플루오로에틸옥시메틸; 페녹시; 하이드록시카보닐-메틸옥시; 2-(에톡시카보닐)-에틸; 2-(에톡시카보닐)-에텐일; 모폴린-4-일-카보닐옥시-메틸; 4-페닐피페라진-1-일-메틸; 또는 다이메틸아미노카보닐옥시메틸일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 II에서의 m은 0이다. 다른 실시양태에서, 화학식 II에서의 m은 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II에서의 m은 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이다. 또 다른 실시 양태에서, 화학식 II에서의 m은 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이고, R4가 메틸; 에틸; 아이소프로필; 3급-부틸; 사이클로헥실; 메톡시; 에톡시; 아이소프로폭시; 클로로; 트라이플루오로메틸; 에톡시카보닐; 하이드록시카보닐; 나이트로; 메테인설판일-아미노; 하이드록시메틸; 메톡시카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐; 모폴린-4-일-메틸; 에톡시-아세토아세트아미도; 사이클로헥실-메틸옥시; 페녹시에틸-카보닐아미노; 페닐에틸-카보닐아미노; 아미노카보닐; 아이소프로폭시-카보닐; 페닐-카보닐; 페닐메틸아미노-카보닐; 2,2,2-트라이플루오로에틸옥시메틸; 페녹시; 하이드록시카보닐-메틸옥시; 2-(에톡시카보닐)-에틸; 2-(에톡시카보닐)-에텐일;모폴린-4-일-카보닐옥시-메틸; 4-페닐피페라진-1-일-메틸; 또는 다이메틸아미노카보닐옥시메틸이다.
어떤 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 III의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure 112006001429297-PCT00012
상기 식에서,
R4가 메틸; 에틸; 아이소프로필; 3급-부틸; 사이클로헥실; 메톡시; 에톡시; 아이소프로폭시; 클로로; 트라이플루오로메틸; 에톡시카보닐; 하이드록시카보닐; 나이트 로; 메테인설판일-아미노; 하이드록시메틸; 메톡시카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐; 모폴린-4-일-메틸; 에톡시-아세토아세트아미도; 사이클로헥실-메틸옥시; 페녹시에틸-카보닐아미노; 페닐에틸-카보닐아미노; 아미노카보닐; 아이소프로폭시-카보닐; 페닐-카보닐; 페닐메틸아미노-카보닐; 2,2,2-트라이플루오로에틸옥시메틸; 페녹시; 하이드록시카보닐-메틸옥시; 2-(에톡시카보닐)-에틸; 2-(에톡시카보닐)-에텐일; 모폴린-4-일-카보닐옥시-메틸; 4-페닐피페라진-1-일-메틸; 또는 다이메틸아미노카보닐옥시-메틸이고;
R2 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은,
A가 -0-; 또는 -S-이고;
m이 O 또는 1이고;
n이 1 내지 3이고;
R2가 수소; 알킬; 알콕시; 할로알킬; 또는 할로겐이고;
R4가 아이소프로폭시; 트라이플루오로메틸; 에톡시카보닐; 하이드록시카보닐; 나이트로; 메테인설판일-아미노; 하이드록시메틸; 메톡시카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐; 모폴린-4-일-메틸; 에톡시-아세토아세트아미도; 사이클로헥실-메틸옥시; 페녹시에틸-카보닐아미노; 페닐에틸-카보닐-아미노; 아미노카보닐; 아이소프로폭시-카보닐; 페닐-카보닐; 페닐메틸아미노-카보닐; 2,2,2-트라이플루오로에틸옥시메틸; 페녹시; 하이드록시카보닐-메틸옥시; 2-(에톡시카보닐)-에틸; 2-(에톡시카보닐)-에텐일; 모폴린-4-일-카보닐옥시-메틸; 4-페닐피페라진-1-일-메틸; 또는 다이메틸아미노카보닐옥시메틸이고;
R5가 수소; 알킬; 알콕시; 할로; 또는 할로알킬이고; 또는 R4 및 R5가 함께 알킬렌 다이옥시 그룹을 형성하고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 II의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 II에서의 m은 0이다. 다른 실시양태에서, 화학식 II에서의 m은 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II에서의 m은 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II에서의 m은 0이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, n이 1이고, A가 -S-이다.
비제한적인 예로서, 질병 또는 질환은 요로 질병, 호흡기 질병, 부종 형성, 저혈압 혈관 질병, 통증 또는 염증을 포함한다. 통증은 염증 통증, 신경병증 통증, 암 통증, 급성 통증, 만성 통증, 수술 통증, 치통, 생리통, 내장 통증, 화상에 기인한 통증, 편두통, 군발 두통, 신경통, 외상후 손상, 과민성 대장 증후군과 같은 기능적 대장 장애와 관련된 통증, 통각과민 또는 복합 국소 증후군일 수 있다. 염증은 박테리아 감염, 균류 감염, 바이러스 감염, 특발 방광 염증, 영양 결핍, 전립선염 또는 결막염 통증과 관련될 수 있다. 요로 질병은 방광 출구 폐색, 요실 금, 감소된 방광 용량, 잦은 배뇨, 절박 요실금, 복압 요실금, 방광 과활성, 양성 전립선 비대(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨, 뇨 절박증, 과반응성 방광, 골반 과민, 절박 요실금, 요도염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선 통증, 방광염, 또는 특발 방광 과민일 수 있다. 호흡 질병은 알러지 또는 천식일 수 있다. 질병은 부종 형성 또는 저혈압 혈관 질병을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 대표적 화합물이 표 1에 도시된다.
Figure 112006001429297-PCT00013
Figure 112006001429297-PCT00014
Figure 112006001429297-PCT00015
Figure 112006001429297-PCT00016
Figure 112006001429297-PCT00017
Figure 112006001429297-PCT00018
Figure 112006001429297-PCT00019
본 발명의 화합물은 이후 도시되고 기술되는 예시적인 합성 반응식에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화합물의 제조에 사용되는 일반적으로 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체(에, 알드리치 케미칼 캄파니)로부터 입수가능하거나, 또는 다음과 같은 참고문헌에 개시된 절차를 따라서 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다: 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-20; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]. 다음의 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이고, 이런 합성 반응식에 다양한 변형이 가해질 수 있고, 본원에 함유된 개시내용을 참고하여 당업자에게 제시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 통상의 기법을 이용하여 단리되고, 정제될 수 있다. 이런 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특성이 파악될 수 있다.
달리 기술되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하게 및 간단하게는 약 실온(주변 온도), 예컨대 약 20℃의 온도에서 실시된다.
반응식 A는 X가 할로 또는 기타 이탈기이며 각 경우에서 동일하거나 상이할 수 있고, R2, R4 및 R5가 본원에서 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 하나의 제조방법을 설명한다. 반응식 A의 절차는 예시적이고, 본 발명의 화합물에 대한 대안적인 합성 경로는 당업자에게 그 자체로 제안될 것이다.
Figure 112006001429297-PCT00020
Figure 112006001429297-PCT00021
단계 1에서, 건조 극성 용매 조건 하에 티오페놀(a)를 강 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드로 처리한 후, 나이트로 화합물(b)과 반응시켜 나이트로페닐설판일벤젠 화합물(c)을 제공한다. 이후 나이트로페닐설파닐벤젠(c)을 단계 2에서 극성 양성자성 용매 조건 하에 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드 또는 SnCl2로 처리하여, 상응하는 페닐설판일 아닐린(d)을 제공할 수 있다. 그 다음 단계 3에서 아닐린(d)을 이미다졸린(e), 예컨대 클로로이미다졸린과 반응시켜, m이 0이고, A가 -S-이고, Ra, Rc 및 Rc가 수소인 상기 화학식 II의 화합물인 티오페닐아미노이미다졸린 화합물(f)을 제공한다.
단계 3의 대안으로서, 페닐설판일 아닐린(d)을 산으로 처리한 후 사이아나이드로 처리하여 페닐설판일 페닐구아나이드 화합물(g)을 제공하는, 단계 4가 실시될 수 있다. 다르게는, 페닐설판일 아닐린(d)을 락탐(h)과 반응시켜 페닐설판일 페닐피롤리딘 화합물(i)을 수득하는, 단계 5가 실시될 수 있다.
반응식 A의 절차에 대해 많은 변형이 가능하고, 이는 당업자에게 자명할 것이다. 이런 하나의 변형에서, 나이트로 화합물(b)은 단계 1에서 상응하는 보호된 아닐린으로 대체될 수 있고, 단계 2에서 보호기가 제거되어(나이트로 그룹의 환원 대신), 페닐설판일 아닐린(d)을 제공할 수 있다. 많은 공지의 보호기 계획이 이 경우에 사용될 수 있다. 예시적인 보호기 전략은 예컨대 문헌[Greene et al. in Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, 1999]에 기술되어 있다. 반응식 A의 다른 변형에서, 이미다졸린 화합물(e)(n=1)은 상응하는 트라이하이드로피리미딘 화합물(n=2) 또는 테트라하이드로다이아제핀 화합물(n=3)로 대체될 수 있다. 또 다른 변형에서, 설판일 잔기는 메타 클로로 퍼벤조산 또는 OXON(등록상표)을 사용하여 부분적으로 또는 전체적으로 산화되어 상응하는 설판일 또는 설폰일 화합물을 수득할 수 있다.
이제, 반응식 B에서, X가 할로 또는 기타 이탈기이며 각 경우에서 동일하거나 상이할 수 있고, R2, R4 및 R5가 본원에서 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 다른 절차가 도시된다. 반응식 A와 같이, 반응식 B의 절차는 예시적이고, 본 발명을 한정하는 것으로 고려되어서는 안된다.
Figure 112006001429297-PCT00022
반응식 B의 단계 1에서, 티오페놀(a)을 반응식 A의 단계 1에서와 같은 강 염기로 처리한 후, 나이트릴 화합물(i)과 반응시켜 페닐설판일벤젠 나이트릴 화합물(k)을 제공한다. 이후 페닐설판일벤젠 나이트릴(c)을 단계 2에서 강 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여, 페닐설판일 벤질아민(l)을 수득한다. 그 다음 상기의 방식으로 단계 3에서 벤질아민(l)을 이미다졸린(e)과 반응시켜, m이 1이고, A가 -S-이고, Ra, Rb 및 Rc가 수소인 상기 화학식 II의 화합물인 티오페닐 메틸아미노이미다졸린 화합물(m)을 제공한다. 반응식 A의 절차에서와 같이, 단계 3을 대신하여 단계 4가 상응하는 구아니딘 화합물(n)을 수득하거나, 또는 단계 5를 실시하여 상응하는 피롤리딘 화합물(o)을 제공할 수 있다.
반응식 B의 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이는 당업자에게 자명할 것이다. 이미다졸린 화합물(e)(n=1)은 전술된 바와 같이 단계 3에서 상응하는 트라이하이드로피리미딘 화합물(n=2) 또는 테트라하이드로다이아제핀 화합물(n=3)과 대체될 수 있다. 다른 변형에서, 나이트릴 화합물(i)은 단계 1에서 상응하는 보호된 벤질아민으로 대체될 수 있고, 이후 단계 2에서 탈보호되어, 페닐설판일 벤질아민(i)을 제공할 수 있다. 또 다른 변형에서, 페닐설판일벤젠 나이트릴 화합물(k)은 상응하는 페닐설판일-벤즈이미드산 에스터로 전환될 수 있고, 이후 에틸렌 다이아민으로 처리하여 페닐설판일-페닐 이미다졸린을 제공하거나, 프로필렌 다이아민으로 처리하여 페닐설판일-페닐 트라이하이드로피리미딘을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 IP 수용체 조절자, 특히 IP 수용체 길항제이고, 또한 IP 수용체에서 선택적 길항제 활성을 갖는다. 이런 화합물( 및 이것을 함유하는 조성물)은 포유류, 특히 인간에서의 다양한 질병의 예방 및 치료에 유용할 것으로 기대된다.
특히, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 항-염증 및/또는 진통 성질을 가지므로, 염증 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 생리통, 중추 통증, 화상에 기인한 통증, 편두통 또는 군발 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 사이질 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상(골절 및 운동 손상을 포함), 및 과민성 대장 증후군과 같은 기능적 대장 장애와 관련된 통증을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 다양한 원인에 기인한 통증 질환과 관련된 질병 상태의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물은 박테리아, 균류 또는 바이러스 감염, 류마티스 관절염, 골관절염, 수술, 방광 감염 또는 특발 방광 염증, 초과-사용(over-use), 노령, 또는 영양 결핍, 전립선염 및 결막염을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 다양한 원인에 기인한 염증성 질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 방광 출구 폐색 및 요실금 질환, 예컨대 방광 출구 폐색, 요실금, 감소된 방광 용량, 잦은 배뇨, 절박 요실금, 복압 요실금, 방광 과활성, 양성 전립선 비대(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 절박뇨, 야뇨, 뇨 절박증, 과반응성 방광, 골반 과민, 절박 요실금, 요도염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선 통증, 방광염 및 특발 방광 과민, 및 과반응 방광과 관련된 기타 증후군과 관련된 요로 질병 상태와 관련된 질병 상태의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 감염 쇼크와 관련된 저혈압과 같은 저혈압 혈관 질병의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 알러지 및 천식과 같은 호흡 질병의 치료에 유용하다.
이와 같은 및 기타 치료 용도는 예컨대 문헌[Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, tenth edition, McGraw-Hill, New York, 2001, Chapter 26] 및 [Coleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46: 205-229]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 항-염증/진통 활성은, 이후의 실시예에서 보다 상세하게 기술되는 래트 카라기난-유도 기계적 통각과민 발 어세이(Rat Carrgeenan-Induced Mechanical Hyperalgesia Paw Assay) 및 래트 컴플리트 프로인츠 애주번트-유도 기계적 통각과민 어세이(Rat Complete Freund's Adjuvant-Induced Mechanical Hyperalgesia Assay)와 같은 생체 내 어세이에 의해 분석될 수 있다. 방광 수축의 억제에 대한 활성은, 이후의 실시예에서 보다 상세하게 기술되는 등체적 방광 팽창 의해 유도된 방광 수축 어세이(Inhibition of Bladder Contractions Induced by Isovolumetric Bladder Distension Assay) 및 래트에서의 체적-유도 수축의 억제 어세이(Inhibition of Volume-Induced Contracts in Rats Assay)와 같은 생체 내 어세이에 의해 분석될 수 있다. 감염 쇼크의 억제에 대한 활성은, 이후의 실시예에서 보다 상세하게 기술되는 래트 역 엔도톡신-유발 저혈압 어세이(Rat Reversal of Endotoxin-induced Hypotension Assay)에 의해 분석될 수 있다. 본 발명의 화합물의 hERG 채널 억제 수준은 실시예에 기술된 절차에 따라 분석되었다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 임의적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도로 작용하는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적합한 투여량 범위는 전형적으로 치료되는 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 목적으로 하는 증상, 및 담당 의료 진의 선호도 및 경험 같은 다수의 인자에 따라 1일 1 내지 500mg, 바람직하게는 1일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1일 1 내지 30mg이다. 이러한 질환을 치료하는 분야의 숙련자는 과도하게 실험하지 않고도 개인적인 지식 및 본원의 개시내용에 의존하여 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국부, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형으로 투여되거나, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 폐 투여된다. 바람직한 투여 방식은 통상 질환의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여량 계획을 이용하는 경구 투여 방식이다.
하나 이상의 통상적인 애주번트, 캐리어 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 약학 조성물 및 단위 투여형 내에 존재할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가적인 활성 화합물 또는 물질과 함께 또는 없이 통상적인 성분을 통상적인 비로 포함할 수 있으며, 단위 투여형은 의도하는 1일 투여량 범위에 상응하는 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체(예: 정제 또는 충전된 캡슐), 반고체, 분말, 지속적인 방출 제형, 또는 액체(예: 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 경구용의 충전된 캡슐)로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구 용도의 주사가능한 멸균 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 약 1 내지 약 20밀리그램, 또는 더욱 넓게는 약 0.01 내지 약 100밀리그램의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 캐리어는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 사쉐(cachet), 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 캐리어는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 캐리어는 통상 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 통상 필요한 결합능을 갖는 캐리어와 적합한 비로 혼합되어 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 약 1 내지 약 70%를 함유한다. 적합한 캐리어는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "제제"는 캐리어로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하여, 캐리어와 함께 또는 캐리어 없이 활성 성분이 캐리어(이는 활성 성분과 회합됨)로 둘러싸인 캡슐을 제공하는 의미이다. 유사하게, 사쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용하기 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글라이콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써, 수용액을 제조할 수 있다. 미분된 활성 성분을 점성 물질(예: 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈) 및 다른 널리 공지되어 있는 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 덩어리 주사 또는 연속 주입에 의해)용으로 제형화될 수 있으며, 앰풀, 미리 충전된 주사기, 작은 체적 주입액 또는 보존제가 첨가된 다회-용량 용기중의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글라이콜중 용액의 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 캐리어, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 용액으로부터 동결건조시킴으로써 수득되는, 적합한 비히클(예: 발열물질-비함유 멸균수)로 사용하기 전에 구성시키기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 표피로 의 국부 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로는 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제도 함유한다. 구강에서의 국부 투여에 적합한 제형은 향미제 처리된 기제, 통상적으로 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트중에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글라이세린 또는 슈크로즈와 아라비아 검 같은 불활성 기제중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 캐리어중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 부어넣고 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이는 활성 성분에 덧붙여 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있는 캐리어를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이로 용액 또는 현탁액을 직접 비강에 투여한다. 제형은 1회 투여형 또는 다회 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 환자가 적절한 소정 체적의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 투여할 수 있다. 스프레이의 경우, 예컨대 칭량 원자화 스프레이 펌프에 의해 이를 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기로의 에어로졸 투여(비강내 투여 포함)용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 통상 예를 들어 5마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 당해 분야에 공지되어 있는 수단, 예를 들어 미분(micronization)에 의해 이러한 입자 크기를 수득할 수 있다. 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩에 활성 성분을 제공한다. 에어로졸은 편리하게는 레시틴 같은 계면활성제도 포함할 수 있다. 계량 밸브에 의해 약물 투여량을 조절할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말 형태로, 예를 들어 락토즈, 전분 및 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈), 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 같은 적합한 분말 기제중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 캐리어는 비강에서 겔을 형성하게 된다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들어 캡슐 또는 예컨대 젤라틴의 카트리지 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있으며, 이로부터 분말을 흡입기에 의해 투여할 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합화된 장용성 코팅을 갖는 제형을 제조할 수 있다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서는, 제제가 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여형은 포장된 제제일 수 있고, 포장은 패킷화된(packeted) 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀중 의 분말 같이 별개의 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들중 임의의 것을 적절한 수로 포장한 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 캐리어 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴 편집, Mack Publishing Company, 제19판, 펜실바니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 아래 실시예에 기재되어 있다.
다음의 제조방법 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것을 고려되어서는 안되고, 단지 예시적 또는 대표적인 것으로서 고려되어야 한다.
사용된 수치(양, 온도 등)에 대한 정확도를 높이기 위해 많은 노력을 했지만, 당연히 일부 실험적 오차 및 편차가 예컨대 보정, 반올림 등에 의한 차이 때문에 존재할 수 있다.
다음의 제조방법 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것을 고려되어서는 안되고, 단지 예시적 또는 대표적인 것으로서 고려되어야 한다.
실시예 1: (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민
본 실시예에서 이용되는 합성 절차가 반응식 C에 개략적으로 도시된다.
Figure 112006001429297-PCT00023
단계 1: 4-(4-메톡시-페닐설판일)-나이트로벤젠
질소 하에 100 mL의 무수 DMF 중의 NaH(4.2 g)의 현탁액에 14.02 g의 4-메톡시티오펜올을 천천히 첨가하였다. 추가 가스 방출이 발생되지 않을 때까지(약 20분) 반응 믹스를 교반하였다. 이 용액에 100 ml의 무수 DMF에 용해된 15.76 g의 4-클로로나이트로벤젠을 첨가한 후, 그 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 믹스가 이 시간 동안에 적색으로 되었다. 이 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1000g의 분쇄 얼음 위에 부었다. 생성된 황색 고체를 여과하고, 수회 물로 세척하고, 건조시켜 25.29 g의 4-(4-메톡시-페닐설판일)-나이트로벤젠(96%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS M+H; 264.
단계 2: 4-(4- 메톡시 - 페닐설판일 )- 페닐아민
100 mL의 에탄올 중의 단계 1에서의 13.06 g의 4-(4-메톡시-페닐설판일)-나이트로벤젠의 용액에 33.85 g의 SnCl2 2H2O를 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 이후 혼합물을 실온으 로 냉각시킨 후, 진공 하에 농축시키고, 20% 수성 NaOH로 처리하였다. 그 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 추출물을 물로 세척 후 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 이후 에틸 아세테이트를 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 Si02(70%/30% 다이클로로메테인/헥세인) 상에서 크로마토그래피하여, 7.87 g의 4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐아민(68%)을 수득하였다. Mp:91-92℃. MS M+H: 232.
단계 3: (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민
클로로이미다졸린 황산 염(4.06 g)을 50 mL의 10% 수성 NaOH(빙욕 온도로 냉각됨) 및 50 mL의 Et2O 사이로 분배시켰다. 수성 층을 Et20(2x 10 mL)로 2회 이상 추출하고, 조합된 에터 층을 냉수, 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2S04). 이후 2.31 g의 4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐아민을 첨가하고, 교반시켜 용해시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 20mL의 아이소부탄올을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 잔류물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 원래 체적(약 10 mL)의 1/2로 농축시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 냉각 시에 형성된 생성된 결정을 여과에 의해 수집하여, 2.874 g의 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민 하이드로클로라이드 염(96%)을 수득하였다. Mp: 149-150℃. MS M+H: 300.
단계 1에서 4-메톡시티오펜올을 적당한 티오펜올로 대체한 것을 제외하고는, 전술된 절차를 이용하여 몇몇 추가 화합물을 수득하고, 이를 표 1에 기술하였다.
실시예 2: N-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-구아니딘
Figure 112006001429297-PCT00024
실시예 1로부터의 4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐아민(0.693 g), 비스-Boc 티오우레아(N,N-다이-(3급-부톡시카보닐)-티오우레아, 0.828 g), 및 피리딘(0.475 g)을 8 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 빙욕에서 질소 하에 교반하였다. 교반 용액에 0.896 g의 HgCl2을 첨가하였다. 그 혼합물을 빙욕 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 추가 4시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 그 혼합물을 50 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 컬럼(EtOAc/헥세인 20%/80%) 상에서 용리시켰다. 헥세인으로부터 재결정화시켜, 0.626 g의 N-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-N,N-다이-(3급-부톡시카보닐)-구아니딘(44%)을 백색 고체로서 수득하였다. Mp:101-102℃.
N-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-N,N-다이-(3급-부톡시카보닐)-구아니딘을 3 mL의 메틸렌 클로라이드 및 1.5 mL의 트라이플루오르아세트산에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 냉수로 희석하고, 10% NaOH 용액으로 염기화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 메틸렌 클로라이드 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(K2CO3), 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 재결정화시켜 N-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-구아니딘을 수득하였다. Mp:140-141℃.
실시예 3: [4-(4-클로로-페닐설판일)-벤질]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민
본 실시예에서 이용되는 합성 절차가 반응식 D에 개략적으로 도시된다.
Figure 112006001429297-PCT00025
단계 1: 4-(4- 클로로 - 페닐설판일 )- 벤조나이트릴
4-메톡시-벤젠티올(4.89 g), 4-플루오로벤조나이트릴(4.24 g) 및 분말 무수 탄산 칼륨의 혼합물을 50 mL의 무수 DMSO에 첨가하고, 질소 하에 그 혼합물을 6시간 동안 100℃에서 가열한 후, 실온에서 48시간 동안 방치시켰다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석하고, 냉수로 3회 세척한 후, 염수로 세척하고, 이후 건조시켰다(K2CO3). 용매를 진공 하에 제거하여 8.41 g의 4-(4-클로로-페닐설판일)-벤조나이트릴을 백색 고체로서 수득하였다. MS M+H: 247.
단계 2: 4-(4-클로로-페닐설판일)-벤질아민
질소 하에 실온에서 교반 하에 100 mL의 무수 THF 중의 4-(4-클로로-페닐설 판일)-벤조나이트릴(4.91 g)의 용액에 주사기를 이용하여 40 mL의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중 1.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 4.5시간 동안 환류하에 가열한 후, 실온에서 밤새 놓아두었다. 이후 반응 혼합물을 빙욕에서 냉가시키고, 10 mL의 물 그후 1 1mL의 15% 수성 NaOH 용액 및 추가 30 mL의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 무수 황산 나트륨을 첨가하고, 그 혼합물을 여과시켰다. 생성된 여과 케이크를 Et2O로 수회 세척하였다. 조합된 에터 여액을 진공 하에 농축시켜 4.67 g의 4-(4-클로로-페닐설판일)-벤질아민을 백색 고체로서 수득하였다. MS M+H: 250.
단계 3: [4-(4- 클로로 - 페닐설판일 )-벤질]-(4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-아민
클로로이미다졸린 황산 염(0.92 g)을 빙냉 15% 수성 NaOH 용액(25 mL)과 Et2O(25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 15 mL의 Et2O로 2회 추출하였다. 조합된 에터 층을 건조시키고(황산 나트륨), 에터 여액을 20 mL의 아이소프로판올 중의 4-(4-클로로-페닐설판일)-벤질아민의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 하게 농축시켜 용매의 약 90%를 제거하였다. 남아 있는 잔류물을 질소 하에 4.5시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 방치시켰다. 잔류물을 중성 알루미나 상에서 용리(MeOH:메틸렌 클로라이드:NH40H 10%:89.99%:0.01%)시켜, 수지성 고체를 수득하고, 이를 아세톤으로부터 재결정화시켜 0.33 g의 [4-(4-클로로-페닐설판일)-벤질]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민 하이드로클로라 이드 염(47%)을 백색 고체로서 수득하였다. Mp:127-130℃. MS M+H: 318.
실시예 4: [4-(4-클로로-페닐설판일)-페닐]-(3,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-2-일)-아민
Figure 112006001429297-PCT00026
10 mL의 벤젠 중의 0.555 g의 델타 발레로락탐의 용액에 0.383 g의 POCl3를 첨가하였다. 질소 하에 실온에서 4시간 동안 그 혼합물을 교반하였다. 이후 4-(4-클로로-페닐설판일)-벤질아민(0.624 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 이후 반응 믹스를 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 반응 믹스를 물로 급냉시키고, 수산화 암모늄 용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출시켰다. 조합된 유기 층을 진공 하에 증발시키고, 생성된 고체를 중성 알루미나 상에서 용리(MeOH:다이클로로메테인 10%:90%)시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 0.408 g의 [4-(4-클로로-페닐설판일)-페닐]-(3,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-2-일)-아민 하이드로클로라이드 염(49.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. Mp:148-152℃. MS M+H: 317.
실시예 5: 제형
다양한 경로에 의해 전달되는 약학 제제가 다음 표에 도시된 바와 같이 제형화된다. 표에서 사용된 바와 같이 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 I의 화합물 중 하나 이상을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112006001429297-PCT00027
성분들을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐로 분산시켰다. 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량이었다.
경구 투여용 조성물
Figure 112006001429297-PCT00028
성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시켰다. 이후 제제를 건조시키고, 적당한 정제(tablet) 장치를 사용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물 함유)로 생산하였다.
경구 투여용 조성물
Figure 112006001429297-PCT00029
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제형
Figure 112006001429297-PCT00030
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이후 교반하면서 충분한 양의 염화 나트륨을 첨가하여 등장성 용액을 제조하였다. 그 용액을 나머지의 주사용 물로 중량까지 채우고, 여과하고, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건 하에 포장한다.
좌약 제형
Figure 112006001429297-PCT00031
성분들을 함께 용융시키고, 스팀 욕 상에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하는 몰드에 부었다.
국소 제형
Figure 112006001429297-PCT00032
물을 제외한 모든 성분을 조합시키고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이후, 충분량의 약 60℃의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화시킨 후, 물을 약 100g이 되도록 첨가하였다.
비강 분무 제형
약 0.025 내지 0.5퍼센트 활성 화합물을 함유하는 수개의 수성 현탁액을 비강 분무 제제로서 제조하였다. 제제는 임의적으로 비활성 성분, 예컨대 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로스 등을 함유한다. pH를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수 있다. 비강 분무 제제는 전형적으로 1회 작동 시에 약 50 내지 100마이크로리터의 제제를 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 일정은 매 4 내지 12시간 당 2 내지 4회 분무이다.
실시예 6: 카라기난-유도된 기계적 통각과민 어세이
랜달 및 셀리또의 문헌[Archives of International Pharmacodynamics 11: 409-419 (1957)] 및 바인거 등의 문헌[Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 166: 96-103 (1969)]에 기술된 방법의 변형법을 이용하여 카라기난-유도된 발 통각과민의 억제를 측정함에 의해 카라기난-유도된 기계적 통각과민 어세이로 본 발명의 화합물의 항-염증/진통 활성을 측정하였다.
수컷 스프래그-다우레이 래트(130 내지 150g)를 칭량하고, 치료 그룹(n=10)에 랜덤하게 할당하였다. 기계적 통각과민을 유도하기 위해, 래트를 할로탄으로 가볍게 마취시키고, 좌측 후족(hindpaw)의 발바닥 표면에 1% 카라기난 또는 비히클(1)(100㎕)을 투여하였다. 시험 1시간 전에 비히클(10 ml/kg, 경구, 또는 1ml/kg, 정맥내) 또는 본 발명의 화합물(1, 3, 10, 30 및 100mg/kg, 경구) 또는 (0.3, 1.0, 3.0 및 10mg/kg, 정맥내)을 래트에 투여하였다. 진통 측정계(analgesy meter)(UGO BASILE, 바이오로지칼 리서치 어파라터스, 이탈리아 코메리오)를 사용하여 기계적 통각과민을 측정하였다. 비히클- 또는 카라기난-처리된 후족을 장치의 돔 상에 위치시키고, 발바닥 표면을 아래로 향하게 하였다. 이후 일정하게 증가하는 힘을 발의 후면에 가하였다. 래트가 발을 움츠리거나, 버둥거리거나, 짖을 때의 힘을 종점으로 본다.
발 움츠림력(paw withdrawal force(RESP))에 대한 분산의 1-방식 분석을 이용하여 처리 그룹을 비교하였다. 휘셔의 LSD 방법 및 던(Dunn)의 절차를 이용하여 약물-처리된 그룹 대 비히클 그룹에 대한 짝별(pairwise) 비교를 실시하였다. 기계적 통각과민의 억제 퍼센트를 각 동물에 대해 계산하고, 다음의 S자형 모델을 이용하여 평균 ID50 값을 산정하였다:
억제 % = 100/(1+exp((ID50-투여량)/N))
상기 식에서, ID50은 최대 반응(즉, 이 모델에서의 100%)의 절반을 억제하는데 필요한 화합물의 양이고, N은 곡률 파라미터이다. 본 발명의 화합물은 본 에세이에서 활성을 가졌다.
실시예 7: 컴플리트 프로인츠 애주번트-유도 기계적 통각과민 어세이
또한, 본 발명의 화합물의 항-염증/진통 활성은, 문헌[J. Hylden et al., Pain 1989, 37, 229-243]에 기술된 방법의 변형법을 이용하여 염증있는 발을 스퀴징할 때의 동물의 반응에 의해 통증이 산정되는, 래트에서의 애주번트-유도 관절염 통증 모델을 이용하여 측정될 수 있다. 이 변형법은 척수 신경의 활성에서의 변화 대신에 통각과민의 산정을 포함한다. 간단하게, 레트를 칭량하고, 처리 그룹으로 랜덤하게 할당하였다. 기계적 통각과민을 유도하기 위해, 래트를 할로탄으로 가볍게 마취시키고, 좌측 후족(hindpaw)의 발바닥 표면에 100㎕의 컴플리트 프로인츠 애주번트 또는 생리식염수를 투여하였다. 24시간 이후, 시험 1시간 전에 물(비히클) 또는 본 발명의 화합물을 경구 투여하였다. 진통 측정계(analgesy meter)(UGO BASILE, 바이오로지칼 리서치 어파라터스, 이탈리아 코메리오)를 사용하여 기계적 통각과민을 측정하였다. 생리식염수- 또는 카라기난-처리된 후족을 장치의 돔 상에 위치시키고, 발바닥 표면을 아래로 향하게 하였다. 이후 일정하게 증가하는 힘을 발의 후면에 가하였다. 래트가 발을 빼거나, 버둥거리거나, 짖을 때의 힘을 종점으로 본다. 발 움츠림력에 대한 분산의 1-방식 분석을 이용하여 처리 그룹을 비교하였다. 억제 퍼센트를 다음 형식으로 각 동물에 대해 계산하였다:
100 x ((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))
상기 식에서, c/d는 약물이 투여된 동물에서의 카라기난-처리된 발에서의 발 움츠림력이고; c/v는 비히클이 투여된 동물에서의 카라기난-처리된 발에서의 발 움츠림력이고; s/v는 비히클이 투여된 동물에서의 생리식염수-처리된 발에서의 발 움츠림력이다. 유의성은 스튜던츠-시험을 이용하여 측정되었다. 본 발명의 화합물은 본 어세이에서 활성을 가졌다.
실시예 8: 래트에서의 등체적 방광 확장에 의해 유도된 방광 수축의 억제
문헌[Maggi et al, J. Pharm. Exper. Therapeutics 230, 500-513 (1984)]에 기술된 방법의 변형법을 이용한 어세이에 의해 방광 수축의 억제를 측정하였다. 간단하게, 수컷 스프래그-다우레이 래트(200 내지 250g)를 칭량하고, 치료 그룹에 랜덤하게 할당하였다. 요도를 통해 카테터를 방광으로 삽입하여, 방광 수축을 유도하고, 따뜻한 생리식염수 용액(5 mL)을 주입하였다. 규칙적인 수축이 동물들 중 약 30%에서 생성되었다. 이후 규칙적인 수축에 대한 효과를 측정하였다. 본 발명의 화합물은 본 어세이에서 활성을 가졌다.
실시예 9: 래트에서의 체적-유도된 수축의 억제
문헌[Hegde et al., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the Inte-rational Continence Society (August 27th-30th) 1996, Abstract 126]에 기술된 방법의 변형법을 이용한 어세이에 의해 방광 수축의 억제를 측정하였다. 우레탄으로 암컷 스프래그-다우레이 래트를 마취시키고, 약물의 정맥 투여를 위한 장비, 일부 경우에서는, 동맥압, 심박수 및 방광 내압의 측정을 위한 장비를 장치시켰다. 체적-유도된 방광 수축에 대한 시험 화합물의 효과를 개별 동물 그룹에서 측정하였다. 체적-유도된 반사 방광 수축은 생리식염수를 방광에 충전시킴에 의해 유도되었다.
시험 화합물은 10분 간격으로 누적 방식으로 정맥내 투여되었다. 아트로핀(0.3mg/kg, 정맥내)을 양성 대조군으로서 실험의 말기에 투여하였다. 본 발명의 화합물은 본 어세이에서 활성을 가졌다.
실시예 10: 래트에서의 내독소-유도된 저혈압의 역전
감염 쇼크(때때로 내독소 쇼크로서 불림)는 혈류내에서 감염원, 특히 박테리 아 내독소의 존재에 의해 발생된다. 많은 감염 쇼크의 증상, 특히 저혈압은 박테리아 내독소의 투여에 의해 래트에서 유발된다. 그러므로, 내독소-유발된 저혈압을 억제하는 화합물의 능력은 감염성 또는 내독소 쇼크의 치료에서 화합물의 유용성을 예측가능하게 한다.
감염성 또는 내독소 쇼크의 치료에서의 본 발명의 화합물의 활성은 문헌[Giral et al., British Journal of Pharmacology 118, 1223-1231 (1969)]에 기술된 방법의 변형법을 이용하여, 래트에서의 내독소-유도된 저혈압의 역전을 측정함에 의해 측정되었다.
간단하게, 성숙한 래트(> 200g)를 칭량하고, 마취제를 흡입시켜 마취시키고, 혈압 변환기 및 약물 투여 라인의 삽입을 위해 대퇴부 동맥 및 정맥을 각각 삽관하였다. 여전히 마취제의 영향 하에서 두면서 이들을 마요(Mayo) 리스트레이너(restrainer)에 위치시켰다. 마취에서 회복되고, 심박수 및 혈압이 안정화된 후(전형적으로 약 30분이 필요함), 내독소(50mg/kg 대장균 및 25mg/kg 살모넬라)를 정맥내로 투여하였다. 혈압 및 심박수에서의 변화가 모니터링되었다. 한 시간 후, 본 발명의 화합물 또는 비히클도 또한 정맥내로 투여되었고, 심혈관 파라미터가 다음 세 시간 동안 연속적으로 모니터링되었다. 초기 확장기 혈압으로 돌아오는 퍼센트로 반응을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 본 어세이에서 활성을 가졌다.
본 발명의 구체적인 실시태양을 참조하여 본 발명을 기재하였으나, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 진정한 원리 및 영역에서 벗어나지 않으면서 다양한 변화를 만들 수 있고 등가물로 대체할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 특정 상황, 물 질, 물질의 조성물, 방법, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 원리 및 영역에 적합화시키기 위하여 다양하게 변경시킬 수 있다. 이러한 모든 변경은 본원에 첨부된 청구의 범위 내에 포함된다.

Claims (13)

  1. 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, IP 길항제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006001429297-PCT00033
    상기 식에서,
    R1이 알킬; 사이클로알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2가 수소; 알킬; 알콕시; 할로알킬; 또는 할로겐이고;
    A이 -O-; -S(O)p-(이때, p는 0 내지 2이다); -NR3-(이때, R3은 수소 또는 알킬이다); 또는 결합이고;
    X가 화학식 i, ii, iii, iv, v, vi, vii 또는 viii의 그룹이다;
    화학식 i
    Figure 112006001429297-PCT00034
    화학식 ii
    Figure 112006001429297-PCT00035
    화학식 iii
    Figure 112006001429297-PCT00036
    화학식 iv
    Figure 112006001429297-PCT00037
    화학식 v
    Figure 112006001429297-PCT00038
    화학식 vi
    Figure 112006001429297-PCT00039
    화학식 vii
    Figure 112006001429297-PCT00040
    화학식 viii
    Figure 112006001429297-PCT00041
    [상기 식에서,
    m이 0 또는 1이고;
    n이 1 내지 3이고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물인 방법:
    화학식 II
    Figure 112006001429297-PCT00042
    상기 식에서,
    A가 -0-; 또는-S-이고;
    R4가 알킬; 할로; 알콕시; 할로알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 사이클로알킬옥시; 사이클로알킬알킬옥시; 알킬렌다이옥시; 카복시; 카복시에스터; 나이트로; 알킬설폰일아미노; 하이드록시-알킬; 페녹시; 알칸오일; 할로알킬옥시알킬; 페닐카보닐; 또는 아미도이고;
    R5가 수소; 알킬; 알콕시; 할로; 또는 할로알킬이고; 또는 R4 및 R5가 함께 알킬렌 다이옥시 그룹을 형성하고;
    m, n, R2, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 제 1 항에 기술된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 화합물인 방법:
    화학식 III
    Figure 112006001429297-PCT00043
    상기 식에서,
    R4가 메틸; 에틸; 아이소프로필; 3급-부틸; 사이클로헥실; 메톡시; 에톡시; 아이소프로폭시; 클로로; 트라이플루오로메틸; 에톡시카보닐; 하이드록시카보닐; 나이트로; 메테인설판일-아미노; 하이드록시메틸; 메톡시카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐; 모폴린-4-일-메틸; 에톡시-아세토아세트아미도; 사이클로헥실-메틸옥시; 페녹시에틸-카보닐아미노; 페닐에틸-카보닐아미노; 아미노카보닐; 아이소프로폭시-카보닐; 페닐-카보닐; 페닐메틸아미노-카보닐; 2,2,2-트라이플루오로에틸옥시메틸; 페녹시; 하이드록시카보닐-메틸옥시; 2-(에톡시카보닐)-에틸; 2-(에톡시카보닐)-에텐일; 모폴린-4-일-카보닐옥시-메틸; 4-페닐피페라진-1-일-메틸; 또는 다이메틸아미노카보닐옥시- 메틸이고;
    R2 및 R5는 본원에 기술된 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-에틸-N'-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-구아니딘;
    N-[4-(4-클로로-페닐설판일)-페닐]-N'-에틸-구아니딘;
    N,N'-다이에틸-N"-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-구아니딘;
    N-[4-(4-클로로-페닐설판일)-벤질]-N'-에틸-구아니딘;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    [4-(4-클로로-페닐설판일)-페닐]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    [4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-(4-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    (4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    [4-(4-클로로-페닐설판일)-벤질]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    [4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-(1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-아민;
    [4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,3]다아아제핀-2-일)-아민;
    2-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-벤질]-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸;
    4-(4-메톡시-페닐설판일)-벤즈아미딘;
    2-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸;
    2-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘;
    2-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-1H-이미다졸;
    5-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-벤질]-1H-이미다졸;
    1-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-벤질]-피롤리딘;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[3-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[2-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    다이벤조티오펜-2-일-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    7-(4-메톡시-페닐설판일)-1,2,3,5-테트라하이드로-이미다조[2,1-b]퀴나졸린;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(4-메틸설판일-페닐)-아민;
    (4-사이클로헥실설판일-페닐)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    [4-(2,6-다이클로로-페닐설판일)-페닐]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(4-페닐설판일-페닐)-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(2-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(3-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민; (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(2,5-다이메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    [4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일설판일)-페닐]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-에톡시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-아이소프로폭시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(4-p-톨일설판일-페닐)-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-페 닐]-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-아이소프로필-페닐설판일)-페닐]-아민;
    [4-(4-3급-부틸-페닐설판일)-페닐]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤조산 에틸 에스터;
    4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤조산;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-나이트로-페닐설판일)-페닐]-아민;
    N-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-메테인설폰아마이드;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-메톡시-벤젠설폰일)-페닐]-아민;
    N-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-N'-메틸-벤젠-1,4-다이-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(나프탈렌-2-일설판일)-페닐]-아민;
    {4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-메탄올;
    {4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스터;
    2-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페녹시}-1-모폴 린-4-일-에탄온;
    {4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-모폴린-4-일-메탄온;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-모폴린-4-일메틸-페닐설판일)-페닐]-아민;
    N-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-말론아믹산 에틸 에스터;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일설판일)-페닐]-아민;
    [4-(4-사이클로헥실메톡시-페닐설판일)-페닐]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    N-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-2-페녹시-아세트아마이드;
    N-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-3-페닐-프로피온아마이드;
    4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤즈아마이드;
    4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤조산 아이소프로필 에스터;
    {4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-페닐-메탄온;
    N-벤질-4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-N-메틸-벤즈아마이드;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-에톡시메틸-페닐설판일)-페닐]-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[3-메톡시-4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    [3-클로로-4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-페녹시-페녹시)-페닐]-아민;
    (5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    [3-클로로-4-(4-클로로-페닐설판일)-페닐]-(3,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-2-일)-아민;
    [3-클로로-4-(4-클로로-페닐설판일)-페닐]-(4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일)-아민;
    {4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페녹시}-아세트산;
    3-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-프로피온산 에틸 에스터;
    (E)-3-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-아크릴산 에틸 에스터;
    모폴린-4-카복실산 4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤질 에스터;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-{4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐설판일]-페닐}-아민; 및
    다이메틸-카밤산 4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤질 에스터에서 선택되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    질병 또는 질환이 요로 질병, 호흡기 질병, 부종 형성, 저혈압 혈관 질병, 통증 또는 염증인 방법.
  6. 화학식 II의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    화학식 II
    Figure 112006001429297-PCT00044
    상기 식에서,
    A가 -0-; 또는 -S-이고;
    m이 O 또는 1이고;
    n이 1 내지 3이고;
    R2가 수소; 알킬; 알콕시; 할로알킬; 또는 할로겐이고;
    R4가 아이소프로폭시; 트라이플루오로메틸; 에톡시카보닐; 하이드록시카보닐; 나이트로; 메테인설판일-아미노; 하이드록시메틸; 메톡시카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐-메틸옥시; 모폴린-4-일-카보닐; 모폴린-4-일-메틸; 에톡시-아세토아세트아미도; 사이클로헥실-메틸옥시; 페녹시에틸-카보닐아미노; 페닐에틸-카보닐-아미노; 아미노카보닐; 아이소프로폭시-카보닐; 페닐-카보닐; 페닐메틸아미노-카보닐; 2,2,2-트라이플루오로에틸옥시메틸; 페녹시; 하이드록시카보닐-메틸옥시; 2-(에톡시카보닐)-에틸; 2-(에톡시카보닐)-에텐일; 모폴린-4-일-카보닐옥시-메틸; 4-페닐피페라진-1-일-메틸; 또는 다이메틸아미노카보닐옥시메틸이고;
    R5가 수소; 알킬; 알콕시; 할로; 또는 할로알킬이고; 또는 R4 및 R5가 함께 알킬렌 다이옥시 그룹을 형성하고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-아이소프로폭시-페닐설판일)-페닐]-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-페 닐]-아민;
    4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤조산 에틸 에스터;
    4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤조산;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-나이트로-페닐설판일)-페닐]-아민;
    N-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-메테인설폰아마이드;
    {4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-메탄올;
    {4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스터;
    2-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페녹시}-1-모폴린-4-일-에탄온;
    {4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-모폴린-4-일-메탄온;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-모폴린-4-일메틸-페닐설판일)-페닐]-아민;
    N-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-말론아믹산 에틸 에스터;
    [4-(4-사이클로헥실메톡시-페닐설판일)-페닐]-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;
    N-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-2-페녹시-아세트아마이드;
    N-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-3-페닐-프로피온아마이드;
    4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤즈아마이드;
    4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤조산 아이소프로필 에스터;
    {4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-페닐-메탄온;
    N-벤질-4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-N-메틸-벤즈아마이드;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-에톡시메틸-페닐설판일)-페닐]-아민;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-[4-(4-페녹시-페녹시)-페닐]-아민;
    {4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페녹시}-아세트산;
    3-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-프로피온산 에틸 에스터;
    (E)-3-{4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-페닐}-아크릴산 에틸 에스터;
    모폴린-4-카복실산 4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤질 에스터;
    (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-{4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐설판일]-페닐}-아민; 및
    다이메틸-카밤산 4-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐설판일]-벤질 에스터에서 선택되는 화합물.
  8. 치료 효과량의 하나 이상의 제 6 항의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 화합물이 IP 수용체 길항제로 치료함에 의해 완화되는 질병 또는 질환을 갖는 대상에게 투여하기 적당한 약학 조성물.
  10. 치료 활성 물질로서의 사용을 위한 제 6 항의 화합물.
  11. IP 수용체 길항제로 치료함에 의해 완화되는 환자의 질병 또는 질환을 치료하기 위한, 제 6 항에 따른 화합물을 포함하는 약제의 제조를 위한 제 6 항의 화합물의 용도.
  12. 제 6 항에 따른 화학식 II의 화합물의 제조방법.
  13. 본원에 기술된 발명.
KR1020067000546A 2003-07-09 2004-07-07 티오페닐아미노이미다졸린 KR100768609B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48592403P 2003-07-09 2003-07-09
US60/485,924 2003-07-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060033787A true KR20060033787A (ko) 2006-04-19
KR100768609B1 KR100768609B1 (ko) 2007-10-18

Family

ID=34062106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067000546A KR100768609B1 (ko) 2003-07-09 2004-07-07 티오페닐아미노이미다졸린

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7078401B2 (ko)
EP (1) EP1656350A2 (ko)
JP (1) JP2009513521A (ko)
KR (1) KR100768609B1 (ko)
CN (1) CN1849308A (ko)
AR (1) AR045986A1 (ko)
AU (1) AU2004255338A1 (ko)
BR (1) BRPI0411867A (ko)
CA (1) CA2530538A1 (ko)
MX (1) MXPA06000269A (ko)
RU (1) RU2006103655A (ko)
TW (1) TW200505869A (ko)
WO (1) WO2005005394A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200600457A (es) * 2005-10-13 2007-04-27 Aventis Pharma Inc Sal de fosfato dihidrogeno como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
ES2338716T3 (es) * 2006-01-27 2010-05-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Uso de derivados de 4-imidazol para trastornos del snc.
BRPI0906925A2 (pt) * 2008-01-18 2019-09-24 Allergan Inc agentes adrenérgicos do subtipo alfa 2 seletivos e métodos de uso dos mesmos
GB2466622A (en) * 2008-12-23 2010-06-30 Trinity College Dublin Alpha2-Adrenoceptor Ligands
EP2513064B1 (en) 2009-12-17 2018-07-04 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Compounds, compositions and methods for controlling biofilms
WO2012062210A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Zhejiang Beta Pharma Inc. Compound for increasing kinase active and application thereof
WO2016043260A1 (ja) * 2014-09-19 2016-03-24 塩野義製薬株式会社 環状グアニジンまたはアミジン化合物
US11427578B1 (en) * 2017-07-18 2022-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
CN109535148B (zh) * 2017-09-22 2023-04-25 四川科瑞德制药股份有限公司 苯并噻二唑衍生物的制备方法
AU2018359224B2 (en) 2017-10-30 2023-10-05 Neuropore Therapies, Inc. Substituted phenyl sulfonyl phenyl triazole thiones and uses thereof
CN117534617B (zh) * 2023-12-21 2024-04-05 四川大学华西医院 一类2-氨基咪唑啉类化合物、其用途和含该化合物的药物组合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7711390A (nl) 1977-10-18 1979-04-20 Philips Nv Nieuwe 2-arylimino-hexahydopyrimidinen en - imi- dazolidinen, zouten en complexen daarvan, werk- wijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede fungicide preparaten op basis van de nieuwe verbindingen.
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
GB9506188D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Amidine derivatives
JP3375040B2 (ja) 1997-07-29 2003-02-10 松下電器産業株式会社 基質の定量法
US6184242B1 (en) 1997-09-04 2001-02-06 Syntex Usa (Llc) 2-(substituted-phenyl)amino-imidazoline derivatives
NZ331480A (en) * 1997-09-04 2000-02-28 F 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions
GB9825652D0 (en) * 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2419027A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic compounds as h3 receptor ligands
US6417186B1 (en) 2000-11-14 2002-07-09 Syntex (U.S.A.) Llc Substituted-phenyl ketone derivatives as IP antagonists
ES2248413T3 (es) * 2000-11-14 2006-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 2-fenilaminoimidazolin fenil cetona sustituido como antagonistas de ip.
CA2522817A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolin-2-ylaminophenyl amides as ip antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
TW200505869A (en) 2005-02-16
AR045986A1 (es) 2005-11-23
WO2005005394A3 (en) 2005-03-31
AU2004255338A1 (en) 2005-01-20
EP1656350A2 (en) 2006-05-17
CN1849308A (zh) 2006-10-18
CA2530538A1 (en) 2005-01-20
WO2005005394A2 (en) 2005-01-20
KR100768609B1 (ko) 2007-10-18
US20050020648A1 (en) 2005-01-27
BRPI0411867A (pt) 2006-08-08
US7078401B2 (en) 2006-07-18
MXPA06000269A (es) 2006-04-07
JP2009513521A (ja) 2009-04-02
RU2006103655A (ru) 2007-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4560551B2 (ja) テトラリン及びインダン誘導体及びその使用
JP5485391B2 (ja) Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリミドンアミド類
JP2013505220A (ja) Ｐ２ｘ７調節薬としての縮合トリアゾールアミン類
JP5540087B2 (ja) Ｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしての、新規なインドール、インダゾールおよびベンゾイミダゾールアリールアミド
AU2007263084A1 (en) Tetralin and indane derivatives and uses thereof
US7279498B2 (en) Substituted aryl amides as IP antagonists
KR100768609B1 (ko) 티오페닐아미노이미다졸린
EP0902018B1 (en) 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives
US20040122053A1 (en) 2-(substituted-phenyl)amino-imidazoline derivatives
MX2008015510A (es) Derivados de arilsulfonamidiltetralina y usos de los mismos.
AU2004233571B2 (en) Imidazolin-2-ylaminophenyl amides as IP antagonists
MX2008015511A (es) Derivados de arilsulfonilnaftaleno y usos de los mismos.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Publication of correction
LAPS Lapse due to unpaid annual fee