MX2008015510A - Derivados de arilsulfonamidiltetralina y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de arilsulfonamidiltetralina y usos de los mismos.

Info

Publication number
MX2008015510A
MX2008015510A MX2008015510A MX2008015510A MX2008015510A MX 2008015510 A MX2008015510 A MX 2008015510A MX 2008015510 A MX2008015510 A MX 2008015510A MX 2008015510 A MX2008015510 A MX 2008015510A MX 2008015510 A MX2008015510 A MX 2008015510A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
optionally substituted
tetrahydro
Prior art date
Application number
MX2008015510A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph New Harris Iii
David Bruce Repke
Russell Stephen Stabler
James M Kress
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2008015510A publication Critical patent/MX2008015510A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Ar, X, m, R1, R2 son como se definen en la presente. También se proporcionan métodos para preparar, composiciones que comprenden métodos para usar compuestos de fórmula I para tratamiento de enfermedades mediadas por 5-HT6.

Description

DERIVADOS DE ARILSULFONAMIDILTETRALINA Y USOS DE LOS MISMOS DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con arilsulfonamidiltetralina , es decir, compuestos de tetrahidronaftaleno y composiciones asociadas, métodos de preparación y su uso para preparación de medicamentos. La invención proporciona compuestos de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es de 0 a 3; Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es -S02-NRG- o -NRG-S02- en donde RG es hidrógeno o alquilo o RG forma un puente alquileno que se conecta a Ar; cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, heteroalquilo, ciano, -S (0) t_Ra, -C (=0) -NRbRc, -S02-NRbRc, -N (Rd) -C (=0) -Re o -C(=0)-Re, en donde t es de 0 a 2, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y Ref: 198424 Rf es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; R2 es n es de 1 a 3; R3 y R4, cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, o R3 y R4 juntos pueden formar =0 o =NRf, en donde Rf es hidrógeno o alquilo; uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo ; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo ; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; alquilsulfonilalquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amidinilo, un grupo urea, un grupo guanidinilo o un anillo heteroarilo o heterociclilo de cinco o seis miembros que opcionalmente está sustituido y el cual opcionalmente incluye un heteroátomo adicional que se selecciona de 0, N y S; o uno de R5 y R6 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros que opcionalmente incluyen heteroátomo adicional que se selecciona de 0, N y S. La invención también proporciona métodos para preparar, métodos para usar y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados antes. Las acciones de 5-hidroxitriptamina (5-HT) como un neurotransmisor modulador principal en el cerebro están mediadas a través de numerosas familias de receptores denominadas 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. En base en alto nivel de ARNm para el receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha establecido que el receptor 5-HT6 puede jugar un papel en la patología y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. En particular, se han identificado los ligandos selectivos para 5-HT2 y selectivos para 5-HT6 como potencialmente utilizan el tratamiento de ciertos trastornos del SNC tales como enfermedad de Parkinson, Corea de Hungtington, ansiedad, depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos conpulsivos, trastornos de mood, migraña, enfermedad de Alzheimer (mejoramiento de la memoria cognitiva) , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación tal como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico, acatisia, trastornos de deficiencia de atención e hiperactividad (ADHD, por sus siglas ?? inglés), trastornos de atención deficiente), (ADD, por sus siglas en inglés), suspensión de suministro de drogas de abuso tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia y también trastornos relacionados con traumatismo a la médula espinal y/o daño cefálico tal como hidrocefalia. Estos compuestos también se espera que sean de utilidad en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI), tales como trastornos de intestino funcional. Véase, por ejemplo, B.L., Roth et al., J. Pharmacol. Exp . Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 y A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8. Aunque se han descrito algunos moduladores de 5-HT6 y 5-HT2A, continúa la necesidad de compuestos que sean útiles para modular el receptor 5-HT16, el receptor 5-HT2A, o ambos. La invención proporciona arilsulfonamidiltetralina o compuestos tetrahidro naftaleno, composiciones asociadas, métodos para uso como agentes terapéuticos, métodos para preparación y su uso para preparación de medicamentos. Todas las publicaciones mencionadas en esta descripción se incorporan en la presente como referencia en su totalidad . Definiciones A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación de reivindicaciones, tienen las definiciones que se proporcionan en lo siguiente. Debe hacerse notar que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas similares "un", "uno" y "el", "la" incluyen referencias a los plurales a menos que el contexto claramente lo determine en otro sentido. Un "agonista" se refiere a un compuesto que incrementa la actividad de otro compuesto o sitio receptor. Un "antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o evite la acción de otro compuesto o sitio receptor . El término "alquilo" significa una porción de hidrocarburo saturado lineal o ramificada monovalente que consiste únicamente de átomos de carbono a hidrógeno que tiene uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono (es decir "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono"). Los ejemplos de grupo alquilo incluye, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares. El término "alquenileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a' seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, 2 , 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares. "Alquenileno" significa un radical hidrocarburo divalente insaturado lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo etenileno (-CH=CH-) , 2 , 2-dimetiletenileno, propenileno, 2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno y similares. "Alquilcarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R en donde R es alquilo como se define en la presente. "Alquilcarbonilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR' ,R' ' en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo, y R1 1 es alquilcarbonilo, como se define en la presente . "Alquilsulfonilo" significa un grupo -S02-R en donde R es alquilo como se define en la presente. "Alquilsulfonilalquilo" significa un grupo -R-S02-R' en donde R' es alquilo y R es alquileno, como se define en la presente . "Alquilsulfonilalquilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R'' en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R' ' es alquilsulfonilalquilo como se define en la presente. "Alquilsulfonamidoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR ' -S02-R ' ' en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R' ' es alquilo, como se define en la presente . "Alcoxi" significa un grupo -0R, en donde R es alquilo como se define en la presente. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R en donde R es alcoxi como se define en la presente . "Alcoxicarbonilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R1' en donde R es alquileno, R1 es hidrógeno o alquilo y R' ' es alcoxicarbonilo como se define en la presente . "Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R' en donde R' es alcoxi y R es alquileno, como se define en la presente. "Alcoxicarbonilalquilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'R'' en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R' ' es alcoxicarbonilalquilo, como se define en la presente. "Alcoxialquilo" es un grupo de la fórmula -R-OR' en donde R' es alquilo y R es como se define en la presente. "Alcoxialquilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R'' en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alcoxialquilo, como se define en la presente.
"Amino" significa un grupo -NRR' en donde R y R' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo como se define en la presente. "Amino" por lo tanto incluye "alquilamino" y "dialquilamino" . "Amidinilo" significa un grupo de fórmula en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo como se define en la presente. "N-cianoamidinilo" significa un grupo de fórmula en donde R' es ciano y R es hidrógeno o alquilo, como se define en la presente. "Aminosulfonilo" significa un grupo -S02R en donde R es -NR'- y R' es hidrógeno o alquilo, como se define en la presente . "Amidinilalquilo" significa un grupo -R-R1' en donde R' es amidinilo y R es alquileno, como se define en la presente . "Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' en donde R' es amino y R es alquileno, como se define en la presente. "Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y similares. La porción amino de "aminoalquilo" puede estar sustituida una o dos veces con alquilo para proporcionar "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" , respectivamente. El término "alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. "Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo y similares. "Alquilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R'1 en donde R' es hidrógeno o alquilo, R1' es alquilo y es alquileno como se define en la presente. "Dialquilaminoalquilo" es alquilaminoalquilo en donde R1 es alquilo . "Aminocarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R en donde R es amino como se define en la presente. "Aminocarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula R-C(0)-R' en donde R' es amino y R es alquileno como se define en la presente. "Aminocarbonilalquilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R1' en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es aminocarbonilalquilo como se define en la presente. "Aminoalquilcarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R-R' en donde R' es amino y R es alquileno como se define en la presente. "Aminoalquilcarbonilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R'' en donde R es alquileno, R1 es hidrógeno o alquilo y R' ' es aminocarbonilalquilo, como se define en la presente. "Aminosulfonamidoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR ' -SO2-R 1 1 en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R1 ' es amino como se define en la presente . "Arilo" significa una porción de hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico. El grupo arilo opcionalmente puede estar sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, · benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares, que incluyen derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. Los arilos preferidos son fenilo y naftilo, de manera más preferida es fenilo. Los sustituyentes opcionales preferidos son halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquilsulfonilo y ciano. Los sustituyentes opcionales más preferidos son fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, metansulfonilo y ciano. "Arileno" significa un radical arilo divalente en donde arilo es como se define en la presente. "Arileno" incluye, por ejemplo, orto-, meta- y para-fenileno (1,2-fenileno, 1,3-fenileno y 1 , 4-fenileno, respectivamente) el cual opcionalmente puede estar sustituido como se define en la presente . "Arilalquilo" y "aralquilo", los cuales se pueden utilizar de manera intercambiable, significa un radical -R-R' en donde R es un grupo alquileno y R' es un grupo arilo como se define en la presente; por ejemplo bencilo, feniletilo, 3- ( 3-clorofenilo) -2-metilpentilo y similares y son ejemplos de arilalquilo. "Cicloalquilo" significa una porción carbociclica saturada que contiene anillos monociclicos o biciclicos. Preferiblemente, cicloalquilo significa una porción carbociclica saturada de 3 a 7 miembros. Opcionalmente, cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique específicamente en otro sentido. Los ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, cicle-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares que incluyen derivados parcialmente insaturados de los mismos tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo y similares . "Cicloalquilalquilo" significa una porción de la fórmula -R-R1, en donde R es alquileno y R1 es cicloalquilo como se define en la presente. "Guanidinilo" significa un grupo de la fórmula en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, R' es hidrógeno, alquilo o fenilo y R1 1 es hidrógeno, alquilo o ciano. La porción fenilo de "guanidinilo" opcionalmente puede estar sustituida como se define en la presente. "N-cianoguanidinilo" significa R' ' en la fórmula para guanidinilo es ciano. "Guanidinilalquilo" es un grupo -R-R' en donde R1 es guanidinilo y R es alquileno como se describe en la presente. "N-cianoguanidinilalquilo" significa R' es N-cianoguanidinilo como se define en la presente. "Guanidinilcarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R' en donde R' es guanidinilo y R es alquileno como se define en la presente. "Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido sustituidos con sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -OR11, -NRii:LRiv y -S (0) ZRV (en donde z es un número entero de 0 a 2) , en el entendido de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R11 es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo ; R111 y R1V son independientemente entre si, hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando z es 0, Rv es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y cuando z es 1 ó 2, Rv es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino . Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares . "Heteroarilo" significa un radical monovalente monociclico o biciclico de 15 a 12 átomos en el anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo que se seleccionan de N, 0 o S, los átomos en el anillo remanente son C, en el entendido de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo heteroarilo opcionalmente puede estar sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo, piridazilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, que incluyen derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. Las porciones heteroarilo mencionadas en lo anterior pueden estar saturadas parcialmente. Por lo tanto "heteroarilo" incluye imidazonililo" , "tetrahidropirimidinilo" y similares. "Heteroarileno" significa un radical heteroarilo divalente en donde heteroarilo es como se define en la presente. "Heteroarileno" puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. "Heteroarileno" incluye, por ejemplo, indolileno, pirimidinileno y similares. "Heteroarilaminoalquilo" signifca un grupo de fórmula -R-NR'-R", en don de R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es heteroarilo como se define en la presente. Los términos "halo" y "halógeno", los cuales se pueden utilizar de manera intercambiable, se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo o yodo. "Haloalquilo" significa alquilo como se define en la presente en las cuales uno o más hidrógenos han sido sustituidos con halógeno igual o diferente. Los haloalquilos ejemplares incluyen -CH2CL, -CH2CF3, -CH2CC13, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3) y similares. "Heterocicloamino" significa un anillo saturado en donde por lo menos un átomo en el anillo es N, NH o N-alquilo y los átomos del anillo remanentes forman un grupo alquileno. "Heterociclilo" significa una porción saturada monovalente que consiste de uno a tres anillos, que incorporan uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (que se seleccionan de nitrógeno, oxigeno o azufre) . El anillo heterociclilo opcionalmente puede estar sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones hetrociclilo incluyen, pero no se limitan a piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo y similares, que incluyen derivados parcialmente insaturados de los mismos. "Hidroxialquilo" significa un alquilo como se define en la presente que está sustituido una, dos o tres veces con hidroxi . "Hidroxialquilcarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R-OH, en donde R es alquileno como se define en la presente. "Hidroxialquilcarbonilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR' -R" en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidroxialquilcarbonilo como se define en la presente. "Hidroxialquilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R", en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidroxialquilo como se define en la presente. "Imidazolinilo" significa un grupo de la fórmula y de manera más preferible un grupo de la fórmula en donde R es hidrógeno o alquilo. "Imidazolinilo" puede utilizarse de manera intercambiable con " , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilo" . "Imidazolonilo" significa un grupo de fórmula y de manera más preferible un grupo de fórmula en donde R es hidrógeno o alquilo. " Imidazolonilaminoalquilo" significa un grupo de fórmula -R-NR'-R", en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es imidazolonilo, como se define en la presente. "Imidazolinilalquilo" significa un grupo -R-R' , en donde R' es imidazolinilo como se define en la presente y R es alquileno . " Imidazolinilaminoalquilo" significa un grupo -R-R' -R" en donde R" es imidazolinilo como se define en la presente. R' es amino y R es alquileno. La porción amino de "imidazolinilaminoalquilo" opcionalmente puede estar sustituida con alquilo. "Imidazolilcarbonilo" significa un grupo de fórmula en donde R es hidrógeno o alquilo como se define en la presente . "Imidazolinilaminoalquilo" significa un grupo de fórmula -R-NR'-R", en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es imidazolinilo como se define en la presente. "Imidazolilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R", en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo como se define en la presente y R" es imidazolilo. "Imidazolinilalquilo" es un grupo de la fórmula -R-R" en donde R es alquileno y R" es imidazolinilo, como se define en la presente. "Imidazolinilcarbonilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C (0) -NR' -R" , en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es imidazolinilo, como se define en la presente. " Pirimidinilaminoalquilo" significa un grupo -R-R' -R", en donde R" es pirimidinilo (preferiblemente pirimidin-2-ilo) , R' es amino y R es alquileno. La porción pirimidinilo de "pirimidinilaminoalquilo" opcionalmente puede estar sustituida como se define en la presente, y la porción amino de "pirimidinilaminoalquilo" puedes estar sustituida opcionalmente con alquilo. "Pirrolilcarbonilo" significa un grupo de la fórmula en donde R es hidrógeno o alquilo como se define en la presente . "Pirrolilcarbonilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R", en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es pirrolilcarbonilo como se define en la presente . "Pirrolidinilcarbonilo" significa un grupo de la fórmula en donde R es hidrógeno o alquilo como se define en la presente . "Pirrolidinilcarbonilaminoalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-NR'-R" en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es pirrolidinilcarbonilo como se define en la presente. "Tetrahidropirimidinilo" significa 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, preferiblemente 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo y opcionalmente puede estar sustituido como se define en la presente. "Tetrahidropirimidinilo" incluye 5, 5-dimetil-l, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilo . "Tetrahidropirimidinilaminoalquilo" significa un grupo -R-NR' -R" en donde R" es tetrahidropirimidinilo, R' es hidrógeno o alquilo y R es alquileno como se define en la presente . "Urea" o "ureilo", los cuales se pueden utilizar de manera intercambiable, significa un grupo de la fórmula: en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo . "Urealquilo" significa un grupo R-R' en donde R' es urea y R es alquileno, como se define en la presente. "Opcionalmente sustituido" cuando se utiliza en asociación con "arilo", "fenilo", "heteroarilo" o "heterociclilo" , significa un arilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo el cual opcionalmente está sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes , preferiblemente uno o dos sustituyentes que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR' R" ) y-COOR (en donde y es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) , o -(CR'R")y-CONR"'R"" (en donde y es número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo y R'" y R"" son, independientemente entre si, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo ) . Los sustituyentes opcionales preferidos, a menos que se especifique de otra manera, son halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquilsulfónilo y ciano. Los sustituyentes opcionales más preferidos, a menos que se especifique de otra manera, son fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, metansulfonilo y ciano. "Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado habitualmente en la química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a halógeno, alcano- o arilensulfoniloxi tales como metansulfoniloxi , etansulfoniloxi , tiometilo, bencensulfoniloxi , tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares. "Modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a agonistas, antagonistas y similares, como se define en la presente. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia descrita subsecuentemente no necesita que suceda y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia sucede y casos en los cuales no es asi. "Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación. "Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte bajo las condiciones de reacción que se describen junto con el mismo, que incluye, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, dietiléter, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terbutanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se especifique en contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes. "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que generalmente es inocua, no tóxica y no es indeseable biológica o de alguna otra manera e incluye aquellas que son aceptables para uso veterinario asi como para farmacéutico humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definen en la presente y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: sales de adición de ácido que se forman con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o las que se forman con ácidos orgánicos tales como los ácidos: acético, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glucólico, hidroxinaftoico, 2-hidroxietansulfónico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico, mucónico, 2-naftalensulfóñico, propiónico, salicílico, succínico, tartárico, p-toluensulfónico, trimetilacético y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen es sustituido por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión aluminio; o coordinados con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina , etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las baes inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales aceptables farmacéuticamente preferidas son sales que se forman de los ácidos acético, clorhídrico, sulfúrico, metansulfónico, maleico, fosfórico, tartárico, cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio. Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas (solvatos) de adición solvente o formas (polimorfos) de cristal como se define en la presente de la misma sal de adición de ácido. El término "profármaco" se refiere a cualquier compuesto que libera el medicamento activo de origen, de acuerdo con la fórmula I in vivo cuando dicho profármaco se administra a un mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula I se preparan al modificar uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula I de manera que una o más modificaciones se pueden separar in vivo para liberar el compuesto de origen. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula I en donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo en un compuesto de fórmula I se une a cualquier grupo que se puede separar in vivo para regenerar en el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a ésteres (por ejemplo derivados de acetato, formiato y benzoato, carbamatos (por ejemplo N, N-dimetilaminocarbonilo) o grupos con funcionalidad hidroxi en compuestos de fórmula I, derivados de N-acilo (por ejemplo N-acetilo) , N-bases de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acétales, cetales y ásteres de enol de cetona y grupos funcionales aldehido en compuestos de fórmula I y similares, véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pl-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985) y similares. "Grupo protector" o "grupo que protege" significa el grupo el cual bloquea de manera selectiva un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de manera tal que una reacción química se puede llevar a cabo de manera selectiva en otro sitio reactivo no protegido, en el significado convencionalmente asociado con el mismo, en la química de síntesis. Ciertos procedimientos de esta invención se basan en que los grupos protectores bloqueen átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se utilizan de manera intercambiable en la presente y se refieren a aquellos grupos orgánicos diseñados para proteger al átomo de nitrógeno contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terbutoxicarbonilo (BOC) y similares.
Aquellos expertos en la técnica saben cómo seleccionar un grupo para facilidad de extracción y para la capacidad de resistir las reacciones posteriores. "Solvatos" significa formas de adición de solvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas del solvente. Algunos compuestos presentan la tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de solvente en estado sólido cristalino y de esta manera forman un solvato. Si el solvente es agua, el solvato que se forma es un hidrato, cuando el solvente es un alcohol el solvato que se forma es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una o más sustancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como H20, dicha combinación es capaz de formar uno o más hidratos . "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos significan cualquier miembros de la clase mammalia que incluyen pero que no se limita a humanos; primates o no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como vacas, caballos, borregos, chivos y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores tales como ratas, ratones y cobayos; y similares. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a aves y similares. El término "sujeto" no indica edad o sexo particular . Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para llevar a cabo dicho tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en base en el compuesto, estado de enfermedad que es tratado, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el juicio del médico que atiende o del practicante veterinario y otros factores. Los términos "aquellos definidos en lo anterior" y "aquellos definidos en la presente", cuando se refieren a una variable, incorporada como referencia la definición amplia de la variable asi como las definiciones preferida, más preferida y mucho más preferida, en caso de que existan. "Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye : (i) evitar el estado de enfermedad, es decir, provocar que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero que aún no ha experimentado ni ha mostrado los síntomas del estado de enfermedad; (ii) inhibir el estado de enfermedad, es decir, suprimir el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o (iii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos. Los términos "tratar", poner en contacto y hacer reaccionar, cuando se refieren a una reacción química, significan agregar o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para elaborar el producto indicado y/o deseado. Debe apreciarse que la reacción que se lleva a cabo es el producto indicado y/o deseado y no necesariamente el resultado directamente de la combinación de los dos reactivos los cuales se agregaron inicialmente, es decir, pueden existir más intermediarios los cuales se producen en la mezcla lo que finalmente lleva a la formación del producto indicado y/o deseado . En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en AUTONOMMR v.4.0, un sistema computarizado de Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática de IUPAC. Las estructuras químicas que se muestran en la presente se preparan utilizando ISISMR versión 2.2. La aparición de una valencia abierta en un átomo de carbón, oxígeno o nitrógeno en las estructuras en la presente indica la presencia de un hidrógeno. La invención proporciona compuestos de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: m es de 0 a 3; Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es -S02-NRG- o -NRg-S02- en donde Rg es hidrógeno o alquilo, o RG forma un puente alquileno que conecta con Ar; cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, heteroarilo, ciano, -S(0)t-Ra, -C (=0) -NRbRc, -S02-NRbRc, -N (Rd) -C (=0) -Re, o -C(=0)-Re, en donde t es de 0 a 2, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, alcoxi e hidroxi; R2 es n es de 1 a 3; R3 y R4 cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo o R3 y R4 juntos pueden formar =0 o =NRf, en donde Rf es hidrógeno o alquilo; uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno, alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo ; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo ; pirrolilcarbonilo ; pirrolidinilcarbonilo ; N-cianoamidinilo ; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo ; alquilsulfonilalquilo ; o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo amidinilo, grupo urea, un grupo guanidinilo o un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente está sustituido y el cual opcionalmente incluye un heteroátomo adicional que se selecciona de 0, N y S; o uno de R5 y R6 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional que se selecciona de 0, N y S. En el caso en donde n es 2 ó 3, un R3 se puede seleccionar independientemente de otro R3 y un R4 también se puede seleccionar independientemente de otro R4. Debe entenderse que el alcance de esta invención abarca no sólo los diversos isómeros los cuales pueden existir sino también las diversas mezclas de isómeros que se pueden formar . Además, el alcance de la presente invención también abarca solvatos y sales de los compuestos de fórmula I: En algunas modalidades de fórmula I, X es -S02-NRG-y se localiza en la posición 6 ó 7 (con respecto a R2) del sistema de anillo tetralina. En algunas modalidades de fórmula I, X es -S02-NRG-y se localiza en la posición 6 (con respecto a R2) del sistema de anillo tetralina. En algunas modalidades de fórmula I, X es -NRG-S02~ y se localiza en la posición 6 ó 7 (con respecto a R2) del sistema de anillo tetralina. En algunas modalidades de fórmula I, X es -NRG-S02-y se localiza en la posición 6 (con respecto a R2) del sistema de anillo tetralina. En algunas modalidades de fórmula I, RG es hidrógeno. En algunas modalidades de la invención, los presentes compuestos pueden ser de fórmula lia o de fórmula Ilb: en donde m, Ar, X, R1 y R2 son como se definen en la presente .
En muchas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R1 es halo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 o 1 y R1 se localiza en la posición 8 del sistema de anillo tetralina. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, n es 1. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, n es 2. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, n es 3. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R3 y R4 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, X es -S02-NH-. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, X es -NH-S02-. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, X es -NRG-S02- y RG forma un puente alquileno con Ar. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R5 y R6 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo ; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo ; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o alcoxialquilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; alquilcarbonilo o aminocarbonilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: heteroarilo que se selecciona de benzotiazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: heteroarilo que se selecciona de pirimidinilo, benzotiazol-2-ilo y 5, 5-dimetil-l, 4, 5, 6-tetrahidropirimidinilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo amidinilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo guanidinilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo urea. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman =NRf el donde Rf es hidrógeno. < En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman =0. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, uno de R5 y R6 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo imidazolinilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco a seis miembros que opcionalmente está sustituido y el cual opcionalmente incluye un heteroátomo de nitrógeno adicional. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de cinco o seis miembros que opcionalmente está sustituido, y el cual opcionalmente incluye un heteroátomo adicional que se selecciona de 0, N y S. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de cinco o seis miembros que se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo y diazepinilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, Ar es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, Ar es 2-halofenilo o 3-halofenilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, Ar es heteroarilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, Ar es heteroarilo que se selecciona de indolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, tienilo, fuarnilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, Ar es heteroarilo que se selecciona de indolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y bencimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, Ar es heteroarilo que se selecciona de indol-3-ilo, pirrol-3-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-4-ilo, bencimidazol-4-ilo, 6-fluoroindol-3-ilo, 1-metilpirrol-3-ilo y 6-fluorobencimidazol-4-ilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, uno de R5 y R6 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo imidazolinilo .
En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1 y Ar es fenilo opcionalmente sustituido . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, y X es -S02_NH- o -NH-S02-. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, y R3 y R4 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1. Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno. uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo ; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo ; imidazolilcarbonilo ; pirrolilcarbonilo ; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo : alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; alquilcarbonilo o aminocarbonilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilcarbonilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es aminocarbonilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02- y R2 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilaminoalquilo; imidazolinilalquilo, guanidinilalquilo; tetrahidropirimidinilaminoalquilo ; amidinilalquilo; urealquilo; amidinilo; heteroarilaminoalquilo; imidazolilaminoalquilo; guanidinilcarbonilalquilo; imidazolonilaminoalquilo; imidazolinilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilo; pirrolilcarbonilaminoalquilo; aminoalquilcarbonilaminoalquilo; alcoxicarbonilalquilaminoalquilo; N-cianoguanidinilalquilo ; alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo; pirrolidinilcarbonilaminoalquilo; alquilsulfonamidoalquilo; aminosulfonamidoalquilo; alcoxicarbonilaminoalquilo; hidroxialquilcarbonilaminoalquilo; hidroxialquilaminoalquilo; alcoxialquilaminoalquilo; o alquilsulfonilalquilaminoalquilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02- y R2 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; guanidinilalquilo; amidinilalquilo; urealquilo; amidinilo; guanidinilcarbonilalquilo; aminocarbonilalquilo; aminoa1qui1carboni1aminoalquilo ; alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo ; o alcoxicarbonilaminoalquilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, y R2 es: t. * RY en donde Rg es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, Rj y Rk, cada vez que se presentan, independientemente, son hidrógeno o alquilo y Rm es hidrógeno, alquilo o -NRhRi . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, y R2 es: - en donde Rg, Rh, R1 y Rj son hidrógeno o alquilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: en donde R9 es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, Rj y Rk, en cada vez que se presentan independientemente, son hidrógeno o alquilo, y Rm es hidrógeno, alquilo o -NRhR1. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, Uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: en donde Rg, Rh, R1, R] son hidrógeno o alquilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X s -SO2-NH- o -NH-SO2-, R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman =NRf, en donde Rf es hidrógeno y en donde R5 y R6 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2 y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman =0. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 2. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 2, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 2, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo ; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo ; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo ; hidroxialquilo : alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 2, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo ; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 2, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 2, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: en donde R9 es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, Rj y Rk, cada vez que se presentan, independientemente, son hidrógeno o alquilo, y Rm es hidrógeno, alquilo o -NRhR1. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 2, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: en donde R9, Rh, R1, Rj son hidrógeno o alquilo. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 3. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lía o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 3, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo ; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo ; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo ; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo : alcoxialquilo ; o heteroarilo opcionalmente sustituido . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 3, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, n es 3, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: en donde Rg es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, R] y Rk, cada vez que se presentan, son hidrógeno o alquilo, y Rm es hidrógeno, alquilo o -NRhR1. En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 o 1, n es 3, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: en donde Rg, Rh, R1 y Rj son hidrógeno o alquilo. En algunas modalidades de la invención, compuestos objeto pueden ser de fórmula Illa o Illb: Illa; Illb; en donde s es de 0 a 4; cada R7 es independientemente halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, heteroalquilo, ciano, -S(0)r-Ra, -C(0)-NRbRc, -S02-NRbRc, -N (Rd) -C (=0) -Re o -C(=0)-Re, en donde r es de 0 a 2, Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y Re es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y m, n, R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente . En muchas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, R1 es halo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1 y R1 se localiza en la posición 8 del sistema de anillo tetralina. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, n es 1. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, n es 2. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, n es 3. En muchas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, s es 0 ó 1. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, RG es hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, RG es alquilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, RG y uno de R7 forma un alquileno de 2 ó 3 átomos de carbono . En muchas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1 y R1 es halo preferiblemente fluoro. En muchas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, s es 0 ó 1 y R7 es halo, preferiblemente fluoro. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, R3 y R4 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, R5 y R6 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo ; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo ; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo ; o alcoxialquilo . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo ; imidazolinilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo ; hidroxialquilcarbonilo ; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es hidrógeno, alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo o hidroxialquilcarbonilo . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es heteroarilo que se selecciona de benzotiazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es heteroarilo que se selecciona de pirimidinilo, benzotiazol-2-ilo y 5,5-dimetil-1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidinilo . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo amidinilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo guanidinilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo urea. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman =NRf, en donde Rf es hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman =0. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, uno de R5 y R6 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo imidazolidinilo . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que opcionalmente está sustituido y el cual opcionalmente incluye un heteroátomo de nitrógeno adicional. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de cinco o seis miembros que opcionalmente está sustituido y el cual opcionalmente incluye un heteroátomo adicional que se selecciona de 0, N y S. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de cinco o seis miembros que se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo , morfolinilo, azepinilo y diazepinilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, R5 y R6 junto y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo imidazolinilo . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, s es de 0 a 2 y R7 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, ciano o metansulfonilo . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, s es 0 ó 1 y R7 es halo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1 y n es 1. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, es 1 y RG es hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 1, RG es hidrógeno y R3 y R4 son hidrógeno . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es O ó 1, n es 1, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo ; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo ; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo ; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 1, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo o hidroxialquilcarbonilo . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 1, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 1, RG y uno de R7 forma un alquileno de 2 o 3 átomos de carbono, s es 0, 1 ó 2, R1 y R7 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo.
En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 1, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: en donde Rg es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, Rj y Rk cada vez que se presentan, independientemente, son hidrógeno o alquilo y Rm es hidrógeno, alquilo o -NRhR En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 1, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: °Yr1 en donde R9, Rh, R1 y RJ son hidrógeno o alquilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, RG es hidrógeno, n es 1, R3 y R4 son hidrógeno y uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; alquilcarbonilo o aminocarbonilo . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 o 1; RG es hidrógeno, n es 1, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 1, RG es hidrógeno, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilcarbonilo . En algunas modalidades de fórmula I, fórmula lia o fórmula Ilb, m es 0 ó 1, RG es hidrógeno, n es 1, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es aminocarbonilo . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman =NRf en donde Rf es hidrógeno y en donde R5 y R6 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 1 ó 2, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman =0.
En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1 y n es 2. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 2, RG es hidrógeno y R3 y R4 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 2, RG es hidrógeno, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo, aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo ; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianomidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo ; hidroxialquilo ; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 2, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo, aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo ; o hidroxialquilcarbonilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 2, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 2, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, R3 y Rk, cada vez que se presentan, independientemente, son hidrógeno o alquilo y Rra es hidrógeno, alquilo o -NR^ . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 2, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: en donde Rg, Rh, R1 y RD son hidrógeno o alquilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1 y n es 3. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1 y n es 1 y R3 y R4 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1 y n es 3, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo ; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo ; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo ; pirrolilcarbonilo; pirrolidincarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo ; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido . En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 3, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 3, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro en donde Rg es hidrógeno o alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, R-* y Rk cada vez que se presentan, independientemente, son hidrógeno o alquilo, y Rm es hidrógeno, alquilo o -NRhR1. En algunas modalidades de fórmula Illa o fórmula Illb, m es 0 ó 1, n es 3, RG es hidrógeno, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: °? en donde R9, Rh, R1 y R? son hidrógeno o alquilo. Los compuestos actuales, en algunas modalidades, pueden ser de manera más especifica de fórmula IVa, IVb, IVc o IVd: · en donde m, n, s, R1, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente. En muchas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, R1 es halo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1 y R1 se localiza en la posición 8 del sistema de anillo tetralina. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, n es 1.
En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, n es 2. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, n es 3. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, de R5 y R6 son hidrógeno. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; o alcoxialquilo . En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo ; aminoalquilcarbonilo ; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo, imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo ; hidroxiaqluilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido . En ciertas modalidades de IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo ; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo ; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: heteroarilo que se selecciona de benzotiazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo , pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: heteroarilo que se selecciona de pirimidinilo, benzotiazol-2-ilo y 5 , 5-dimetil-l , 4 , 5 , 6-tetrahidropirimidinilo . En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo amidinilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo guanidinilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo urea. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que opcionalmente está sustituido y el cual opcionalmente incluye un heteroátomo de nitrógeno adicional. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de cinco o seis miembros que opcionalmente está sustituido y el cual opcionalmente incluye un heteroátomo adicional que se selecciona de O, N y S. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de cinco o seis miembros que se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo y diazepinilo . En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, uno de R5 y R6 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo imidazolinilo . En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, s es de 0 a 2 y R7 es halo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano o metansulfonilo . En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, s es de 0 ó 1 y R7 es halo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es O ó l y n es l. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo ; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidincarbonilo ; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo ; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo . En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo . En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 1, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, Rj y Rk cada vez que se presentan, independientemente, son hidrógeno o alquilo y Rm es hidrógeno, alquilo o -NRhR\ algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 1 s es 0 ó 1, R1 y R7 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: en donde Rg, Rh, R1 y Rj son hidrógeno o alquilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó l y n es 2. En algunas modalidades de ya sea fórmula Illa o Illb, m es 0 ó 1, n es 2, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo ; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo ; pirrolilcarbonilo; pirrolidincarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 2, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo ; o hidroxialquilcarbonilo . En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 2, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; aminocarbonilo; o alquilcarbonilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 2, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 2, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es aquilcarbonilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 2, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es aminocarbonilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 2, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: en donde Rg es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, Rj y Rk, cada vez que se presentan, independientemente, son hidrógeno y Rm es hidrógeno, alquilo o -NRhRi. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 2, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: en donde Rg, Rh, R1 y Rj son hidrógeno o alquilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó l y n es 3. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 3, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo ; pirrolilcarbonilo ; pirrolidinilcarbonilo ; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 3, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo ; o hidroxialquilcarbonilo. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 3, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: en donde Rg es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, Rj y Rk cada vez que se presentan independientemente son hidrógeno, y Rm es hidrógenoa, alquilo o NRhR1. En algunas modalidades de fórmula IVa, fórmula IVb, fórmula IVc o fórmula IVd, m es 0 ó 1, n es 3, s es 0 ó 1, R1 y R8 son halo, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: en donde Rg, Rh, R1 y Rj son hidrógeno o alquilo. En donde cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R\ Rj , Rk, Rm y RG, en la presente son alquilo o contienen una porción alquilo, dicho alquilo preferiblemente es alquilo inferior, es decir, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos representativos de acuerdo con la invención se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 N- (5- 331 metilaminómeti1- 5, 6,7,8- tetrahidro- naftalen-2-il ) - bencensulfonamida N- (5- (aminometil- 335 5, 6,7,8- tetrahidro- naftalen-2-il ) -3- fluoro- bencensulfonamida 5 3-fluoro-N- (5- 349 metilaminómeti1- 5, 6,7,8- tetrahidro- naftalen-2-il) - bencensulfonamida 6 3-fluoro-N- (5- 378 ureidometil- 5, 6,7,8- tetrahidro- naftalen-2-il ) - 15 bencensulfonamida 3-fluoro-N- (5- 363 formilaminómeti1- 5, 6,7,8- tetrahidro- naftalen-2-il ) - bencensulfonamida N- [6- (3-fluoro- 377 bencen- sulfonilamino) - 1,2,3,4- tetrahidro- 15 naftalen-1- ilmetil ] - acetamida N- ( 5-aminometil- 349 5,6,7,8- tetrahidro- naftalen-2-il ) -3- fluoro-N-metil- bencensulfonamida (S)-N-(5- 142- aminometil- 144°C 5,6,7,8- tetrahidro- -NH2 naftalen-2-il ) -3- fluoro- bencensulfonamida 11 (S)-N-[6-(3- 377 fluoro- bencensulfonil- amino) -1,2,3,4- tetrahidro- naftalen-1- ilmetil ] - acetamida 12 (S) -3-fluoro-N- 349 (5- metilaminometil- 5, 6,7,8- H tetrahidro- 15 'CH3 naftalen-2-il ) - bencensulfonamida amida del ácido 335 5-aminometil- 5,6,7,8- tetrahidro- ^NH2 naftalen-2- sulfónico (3- fluorofenil ) C- [6- (2,3- 146- dihidro-indol-1- 147°C sulfonil ) - 1,2,3,4- ^NH2 tetrahidro- naftalen-l-il] - XYCO metilamina C-[6- (3,4- 130- dihidro-2H- 131°C quinolin-1- sulfonil) - ,NH2 1,2,3,4- tetrahidro- naftalen-1- metilamina Otro aspecto de la invención proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto adicional de la invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. El estado de enfermedad puede comprender, por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos neurológicos , trastornos de la memoria, trastorno de atención deficiente, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer o corea de Huntington . Otro aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno del tracto gastrointestinal en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula ( I ) . Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para producir un compuesto de fórmula (I) . Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden elaborar por diversos métodos mostrados en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos que se muestran y describen en lo siguiente. Los materiales de inicio y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos que se establecen en las referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley Se Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 2004, Volúmenes 1-56. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son simplemente ilustrativos de algunos métodos por medio de los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden realizar diversas modificaciones a estos esquemas de reacción de síntesis y se sugerirá por una persona experta en la técnica al tener referencia de la descripción contenida en esta solicitud. Los materiales de inicio y los intermediarios de los esquemas de reacción de síntesis se pueden aislar y purificar si se desea utilizando técnicas convencionales que incluyen, pero que no se limitan a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar utilizando medios convencionales que incluyen constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen en la presente preferiblemente se llevan bajo una atmósfera inerte y a presión atmosférica a un intervalo de temperatura de reacción desde aproximadamente -78°C hasta aproximadamente 150°C, de manera más preferible desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 125°C y de manera mucho más preferible y convenientemente a aproximadamente la temperatura del clima (o ambiente) , es decir, por ejemplo aproximadamente 20°C. El Esquema de Reacción A a continuación ilustra un procedimiento de síntesis utilizable para preparar compuestos de la invención, en donde Ar, m, X y R1 son como se definen en la presente. Se conocen numerosas vías de síntesis para cada compuesto indano y tetralina y se pueden utilizar en la preparación de los presentes compuestos y el procedimiento del Esquema de reacción A únicamente es ejemplar. Los ejemplos específicos del procedimiento del Esquema de Reacción proporcionan en la siguiente Sección experimental.
ESQUEMA DE REACCION A En la etapa 1 del Esquema de Reacción A, el compuesto cetona a experimenta una reacción de alquilación/cianilación para proporcionar el compuesto b arilsulfonilo nitrilo. El compuesto cetona puede comprender, por ejemplo, una arilsulfonamidiltetralona o una arilaminosulfoniltetralona . Los compuestos cetona a se pueden preparar por una diversidad de técnicas conocidas en el arte. La reacción de alquilación de la etapa 1 se puede obtener por tratamiento del compuesto cetona a con cianuro de trimetilsililo en presencia de yoduro de zinc bajo condiciones de solvente aprótico polar, seguido por tratamiento con ácido p-toluensulfónico o un ácido similar. En la etapa 2, el compuesto nitrilo b se somete a reducción del átomo de anillo para proporcionar el compuesto c nitrilo. Esta reducción elimina una insaturación residual que resulta de la etapa 1 y se puede llevar a cabo utilizando hidrógeno gaseoso con catalizador de platino o paladio. Una segunda reacción de reducción se lleva a cabo en la etapa 3 para reducir el grupo nitrilo del compuesto c y proporcionar un compuesto d aminometilo. El compuesto d es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención. Muchas variaciones del procedimiento del Esquema de Reacción A son posibles y serán evidentes con facilidad para los expertos en la técnica. En algunas modalidades, las reacciones de reducción de la etapa 2 y la etapa 3 se pueden llevar a cabo en una etapa única. En otras modalidades, la reducción de la etapa 2 se puede omitir para proporcionar una insaturación adicional. El compuesto d amina se puede someter a reacción de alquilación adicional utilizando protección/desprotección adecuada para proporcionar compuestos monoalquilamino o dialquilamino . El compuesto d amina también puede experimentar reacción subsecuente para formar funcionalidad amidinilo, guanidinilo, imidazolinilo, imidazolinilamino u otras funcionalidades. Los ejemplos específicos de dichas reacciones adicionales se proporcionan en los Ejemplos siguientes. Con referencia al Esquema de Reacción B, se muestra otra vía de síntesis para los presentes compuestos en donde Y es un grupo saliente y puede ser igual o diferente cada vez que se presenta, R es alquilo inferior y puede ser igual o diferente cada vez que se presenta y Ar, m, X, R1, R3 y R4 son como se definen en la presente. ESQUEMA DE REACCION B compuesto a cetona se somete a una reacción de alquilación para proporcionar un compuesto e hidroxiéster . La alquilación en la etapa 1 se puede llevar a cabo por tratamiento del compuesto a cetona con zinc y yodo, seguido por un compuesto haloalquiléster tal como bromopropionato de etilo (en donde Y es bromo, n es 1, R3 y R4 son hidrógeno y R es etilo) .
En la etapa 2, el compuesto e hidroxiéster se deshidrata por tratamiento con ácido tal como ácido para-toluensulfónico para proporcionar el compuesto f éster insaturado. En algunas modalidades, la deshidratación de la etapa 2 se puede llevar a cabo espontáneamente durante la etapa 1 y por lo tanto se puede omitir la etapa 2. En la etapa 3 se lleva a cabo una reacción de reducción en la cual la insaturación residual en el compuesto f se hidrogena por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado de platino o paladio para proporcionar el compuesto éster g. En la etapa 4, el compuesto g se somete a reducción, seguido por alquilsulfonilación, para proporcionar el compuesto h sulfonato. Esta etapa se puede llevar a cabo por tratamiento del compuesto g con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio para formar un alcohol (no mostrado) el cual después se trata con haluro de alquilsulfonilo tal como cloruro de metansulfonilo . La aminación del compuesto h sulfonato de arilo en la etapa 5 proporciona el compuesto i amina. Esta aminación en muchas modalidades puede comprender el tratamiento de compuesto h sulfonato con azida de sodio para formar un compuesto azido (no mostrado) el cual después se reduce utilizando hidruro de litio y aluminio o un agente reductor similar, seguido por tratamiento ácido para proporcionar la amina i. Como en el caso del esquema de reacción A, son posibles muchas variaciones del procedimiento del esquema de reacción B y se sugerirán por si mismos para aquellos expertos en la técnica. Ante dichas variaciones, el compuesto h sulfonato se puede tratar con cianuro para formar un compuesto nitrilo el cual a su vez se reduce para proporcionar una amina . El grupo amina del compuesto d del esquema de reacción A o el compuesto i del esquema de reacción B pueden experimentar diversas reacciones para proporcionar una diversidad de grupos funcionales R2, como se muestra en el esquema de reacción C. ESQUEMA DE REACCION C En el esquema de reacción B, el compuesto d puede estar protegido con Boc y después se puede someter alquilación, seguido por desprotección para proporcionar el compuesto i metilamino. El compuesto e se puede someter a otra alquilación (no mostrada) para proporcionar el compuesto dimetilamino correspondiente u otro compuesto dialquilamino . El compuesto d también se puede hacer reaccionar con clorhidrato de lH-pirazol-l-carboxamidina en presencia de catalizador amina bajo condiciones de solvente aprótico polar para proporcionar el compuesto k guanidina. De manera alternativa, el compuesto d se puede hacer reaccionar con dimetilformamida, dimetilacetal para proporcionar el compuesto m formamidina. Como otra alternativa adicional, el compuesto d se puede tratar con 2-metilsulfanil- , 5-dihidro-lH-imidazol para proporcionar el compuesto n imidazolinilamino . En otra alternativa adicional, el compuesto d se puede hacer reaccionar con imidato de etilo (éster etílico del ácido acetimidico) para proporcionar el compuesto o acetimidina. Son posibles muchas variaciones en los procedimientos de los esquemas de reacción A, esquema de reacción B y esquema de reacción C y serán evidentes con facilidad para los expertos en la técnica. Los ejemplos específicos de dichas reacciones adicionales se proporcionan en los ejemplos siguientes. Utilidad Los compuestos de la invención tienen afinidad selectiva por receptores 5-HT, que incluyen al receptor 5-HT6 y 5-HT2A o ambos, y como tales se espera que sean útiles en el tratamiento de trastornos del SNC tales como enfermedad de Parkinson's, corea de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (mejoramiento de la memoria cognitiva) , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación tales como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico, acatisia, trastornos de deficiencia de atención e hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés), trastorno de deficiencia de atención (ADD, por sus siglas en inglés) síndrome de abstinencia por abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas , esquizofrenia y también trastornos relacionados con traumatismo a la médula espinal y/o daño cefálico tal como hidrocefália . También se espera que dichos compuestos sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos GI (gastrointestinal) tales como trastorno de intestino funcional y síndrome de intestino irritable. Pruebas La farmacología de los compuestos de esta invención se determinó por seguimientos reconocidos en la técnica. Las técnicas in vitro para determinar las afinidades de compuestos de prueba en el receptor 5-HT6 y el receptor 5-HT2A en la unión de radioligando y los análisis funcionales se describen en lo siguiente.
Administración y Composición Farmacéutica La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen una utilidad similar. Los intervalos de dosificación adecuados típicamente son de 1-500 mg diariamente, de manera preferible 1-100 - mg diariamente y de manera más preferible 1-30 mg diariamente, en base en numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, la indicación acerca hacia cual administración se dirige y las preferencias y experiencias del médico involucrado. Una persona experta en la técnica de tratamiento de dichas enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y en base en su conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas que incluyen aquellas adecuadas para administración oral (que incluye bucal y sublingual) , rectal, nasal, tópicas, pulmonar, vaginal o parenteral (que incluye intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma para administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración generalmente es oral utilizando un régimen de dosificación diario conveniente el cual se puede ajusfar de acuerdo con el grado de daño. Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes convencionales, se pueden colocar en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria pueden estar constituidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo conmensurada con el intervalo de dosificación diario propuesto que se va a utilizar. Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar como sólidos, tales como comprimidos (tabletas) o cápsulas rellenadas, semi-sólidos , polvos, formulaciones de liberación sostenida o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenadas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones contienen aproximadamente uno (1) miligramo de ingrediente activo o, de manera más amplia, aproximadamente 0.01 a aproximadamente cien (100) miligramos por comprimido, y en consecuenciación formas de dosificación unitarias representativas adecuadas. Los compuestos de la presente invención se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosificación de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sacos, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes que mejoren la suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes para desintegración de los comprimidos o un material encapsulante . En polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido el cual se mezcla con un componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que tenga capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se comparta en la forma y el tamaño que se deseen. Los polvos y los comprimidos preferiblemente contienen desde aproximadamente uno (1) hasta aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera con punto de fusión bajo, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se pretende que incluya la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como portador, lo que proporciona una cápsula en la cual el componente activo está con o sin portadores, y rodeado por un portador el cual se asocia con los mismos. De manera similar, se incluyen saquitos y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, saquitos y grageas pueden ser como formas sólidas adecuadas para administración oral. Otras formas adecuadas para administración oral incluyen preparaciones en forma liquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida las cuales están diseñadas para ser convertidas poco antes de su uso a preparaciones en forma liquida. Las emulsiones se pueden preparar en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsificantes, por ejemplo tales como lecitina, monooleato de sorbitano o goma acacia. Las soluciones acuosas se pueden preparar al disolver el componente activo en agua y al agregar colorantes, sabores, estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas se puede preparar al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes que mejoran la suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes que mejoren la solubilidad y similares. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración parenteral (por ejemplo por medio de inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y se pueden presentar en forma de dosis única en ampolletas, jeringas llenadas previamente, infusión de volumen pequeño o recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar dichas formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos. Por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso.
Los ejemplos de portadores oleosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, que se obtiene por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución para constitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración tópica de la epidermis como ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas se pueden formar, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y que en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes que mejoran la suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden agentes activos en una base con sabor, habitualmente sacarosa y goma acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma acacia, y enjuagues bucales comprenden el ingrediente activo en un portador liquido adecuado. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración como supositorios. Una cera con un punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao se funde primero, y el componente activo se dispersa de manera homogénea, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes de tamaño conveniente, se permite que se enfrien y solidifiquen. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aspersiones que contienen además del ingrediente activo dichos portadores, se conocen en la técnica como apropiados. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal, por medios convencionales, por ejemplo por goteo, pipeta o aspersión. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma de dosis única o múltiple. En el último caso de un gotero o pipeta, esto se puede obtener al administrar al paciente un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión.
En el caso de una aspersión, esto se puede obtener, por ejemplo, por medio de una bomba de aspersión para atomización dosificada . Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración en aerosol, particularmente en las vías respiratorias e incluyen administración intranasal. El compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de cinco (5) micrómetros o menos. Dicho tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización . El ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol convenientemente también puede contener un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del medicamento se puede controlar por una válvula dosificadora . De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidina (PVP) . El polvo portador formará un gel en la cavidad nasal. La composiciones en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo de gelatina o empaques tipo ampolla a partir de los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador . Cuando se desee, las formulaciones se pueden preparar con recubrimientos entéricos adaptados para administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden formular en dispositivos de suministro de medicamento transdérmico o subcutáneo. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando el cumplimiento del paciente con el régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en los sistemas de suministro transdérmico con frecuencia se unen a un soporte sólido de adhesivo para la piel. El compuesto de interés también se puede combinar con un mej orador de penetración, por ejemplo Azone ( l-dodecilazacicloheptano-2-ona) . Los sistemas de suministro de liberación sostenida se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana liposoluble, por ejemplo caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo ácido poliláctico. Las preparaciones farmacéuticas preferiblemente están en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades separadas de preparación tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en frascos o ampolletas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, saquito o gragea en si mismo o puede ser un número adecuado de cualquiera de estos en forma envasada . Otros portadores farmacéuticos adecuados y su formulación se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editada por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19 edición, Easton, Pensilvania. Las formulaciones farmacéuticas representantivas que contienen un compuesto de la presente invención se describen en los ejemplos siguientes. EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para permitir que una persona experta en la técnica entienda con mayor claridad y lleve a la práctica la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención sino simplemente como ilustrativas y representativas de la misma. Se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los ejemplos. ABREVIATURAS DCM diclorometano/cloruro de metileno DDQ 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona DMF N, N-dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol tBuOH terbutanol ge cromatografía de gases HMPA hexametilfosforamida hplc cromatografía líquida de alta resolución mCPBA ácido m-cloroperbenzoico MeCN acetonitrilo N P N-metilpirrolidinona TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano LDA diisopropilamina de litio TLC cromatografía en capa delgada Los procedimientos adicionales para elaborar compuestos de la invención se encuentran en la solicitud de patente de E.U.A. No. de Serie 11/315,706, presentada el 21 de diciembre del 2005, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Ejemplo 1 N- (5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) - bencensulfonamida Se lleva a cabo el procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo, de acuerdo con el procedimiento que se muestra en el Esquema de Reacción C.
ESQUEMA DE REACCION C Etapa 1 6-amino-3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona Una mezcla de 2.5 g (12.3 mmoles) de N-(5-oxo- 5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -acetamida en 20 mi de ácido sulfúrico 20% se calienta a 90° durante 45 minutos. Se permite que la solución se enfrie a temperatura ambiente después de lo cual precipita el sulfato de 6-amino-3, 4-dihidro-2H-naftalen- l-ona como una masa sólida. Los sólidos se recolectan por filtración, se lava con agua fría y se secan para proporcionar 1.92 g (97%) de sulfato de 6-amino-3, 4-dihidro-2H-naftalen-lona .
Etapa 2 N- (5-oxo-5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida A una solución de 0.46 g (2.85 mmoles) de 6-amino-3, -dihidro-2H-naftalen-l-ona en 25 ml. de piridina se agregan 0.605 g (3.42 moles) de cloruro de bencensulfonilo . La mezcla de reacción se agita a 23°C durante 24 horas. La mezcla se diluye con 100 mi de agua y se extrae con 200 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna de baja presión sobre gel de sílice malla 230-400 eluyendo con acetato de etilo 50% en hexano. Se obtiene el compuesto del título como un sólido, 0.48 g (56%), p.f. 164-165°C, M-H = 300. Etapa 3 N- ( 5-ciano-7 , 8-dihidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida Se combinan N- (5-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida (4.21 g, 14 mmoles), cianuro de trimetilsililo (10.0 g, 100 mmoles) y 0.25 g de yoduro de zinc y se agita bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción después se diluye por adición de 200 mi de Et20, se lava con agua fría y la capa orgánica se seca con MgS04, y se evapora bajo presión reducida hasta un aceite. El aceite se disuelve en 250 mi de tolueno y se agregan 0.5 g de ácido paratoluensulfónico . La mezcla de reacción se somete a reflujo durante tres horas, se enfría y el solvente se separa bajo presión reducida. El producto crudo se eluye a través de sílice bajo presión media con EtOAc 5% en hexanos para proporcionar 1.89 g (6.1 mmoles, 44%) de N- (5-ciano-7 , 8-dihidronaftalen-2-il) -bencensulfonamida como un aceite. EM: 311 (M+H)+. Etapa 4 N- ( 5-ciano-5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il) -bencensulfonamida La N- (5-ciano-7, 8-dihidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida (5.27 g, 17.2 mmoles), 70 mi de EtOH y 50 mi de ácido acético se colocan en un recipiente Parr y se agregan 1.0 g de paladio 10% en carbón (Fluka Chemica Co.). La mezcla de reacción se agita durante 15 horas bajo hidrógeno a 79 kPa (55 psi) . El recipiente Parr se purga con nitrógeno y la mezcla de reacción se filtra. El filtrado se agrega a 500 mi de agua y la mezcla acuosa se extrae con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, y se evaporan para proporcionar 4.85 g (15.5 mmoles, 90%) de N- ( 5-ciano-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il) -bencensulfonamida como un aceite. EM: 314 (M+H)+. Etapa 5 N- ( 5-aminometil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida Se disuelve N- ( 5-ciano-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il) -bencensulfonamida (4.85 g, 15.5 mmoles) en 100 mi de tetrahidrofurano (THF) seco y la mezcla se agita mientras se enfría en un baño con hielo. Se agrega complejo de borano-THF (40 mi, 1.0 M) a una solución en agitación fría y la mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se suspende por adición de 20 mi de HC1 20% y 60 mi de metanol. Los solventes se separan bajo presión reducida y el residuo acuoso se trata a gotas con NaOH 1M hasta que se vuelve básico. El residuo se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se evaporan. El producto crudo se acidifica con HC1 diluido en EtOAc y se recristaliza a partir de EtOAc para proporcionar 2.8 g de N- ( 5-aminometil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida como una sal clorhidrato. EM: 317 (M+H)+. Preparada de manera similar, pero utilizando cloruro de 3-fluorobencensulfonilo en la etapa 2, se encuentra la N- (5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -3-fluorobencensulfonamida EM: 335 (M+H)+. Ejemplo 2 3-fluoro-N- (5-metilaminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2- il) -bencensulfonamida Se lleva a cabo el procedimiento de síntesis descrito en este Ejemplo, de acuerdo con el procedimiento que se muestra en el Esquema de reacción D.
ESQUEMA DE REACCION D Etapa 1 3-fluoro-N- ( 5-formilaminometil-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-i1) -bencensulfonamida Una solución de 0.28 g (0.837 mmoles) de N-(5-aminometil-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -3-fluorobencensulfonamida en 6 mi de formiato de n-butilo se calienta bajo reflujo durante 1.5 horas. La solución se concentra bajo presión reducida. Se obtiene 3-fluoro-N- ( 5-formilaminometil-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida por recristalización del residuo a partir de 2-propanol/etiléter para proporcionar 0.27 g (89%) de 3-fluoro-N- ( 5-formilaminometil-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida, p.f. 143-144°C, M+H = 363 Etapa 2 3-fluoro-N- ( 5-metilaminometil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il) -bencensulfonamida A una solución de 0.17 g (0.469 mmoles) de 3-fluoro-N- ( 5-formilaminometil-5 , 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida en 5 mi de THF se agregan 2 mi de borano-THF 1.0M. La mezcla de reacción se agita a 23°C durante 18 horas. Se agregan 1.0 mi de ácido clorhídrico 6N y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 15 minutos. La solución se concentra bajo presión reducida y el residuo se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se aisla 3-fluoro-N- ( 5-metilaminometil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida como la sal oxalato cristalina, 0.05 g (24%), p.f. 135-136°C, M+H = 349. Se prepara de manera similar oxalato de N- ( 5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida . M+H = 317. Ejemplo 3 N- [ 6- ( 3-fluorobencensulfonilamino) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen- 1-ilmetil] -acetamida A una solucióin de 0.18 g (0.538 mmoles) de N-(5-aminometil-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -3-fluorobencensulfonamida en 25 mi de piridina se agregan 0.052 g (0.511 mmoles) anhídrido acético. La mezcla de reacción se agita a 23°C durante 4 horas. La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 0.5M, agua y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene N-[ 6- ( 3-fluorobencensulfonilamino) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil ] -acetamida como un sólido cristalino a partir de acetato de etilo/etiléter, 0.18 g (89%), p.f. 136-137°C, M+H = 377. Se prepara de manera similar R-N-[6-(3-fluorobencensulfonilamino) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil] -acetamida, M+H = 377. Ejemplo 4 3-fluoro-N- ( 5-ureidometil-5 , 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) - bencensulfonamida Una mezcla de 0.23 g (0.688 mmoles) de N-(5-aminometil-5 , 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-i1) -3-fluorobencensulfonamida, 0.15 mi de ácido clorhídrico 6M y 0.112 g (1.38 mmoles) de cianato de potasio en 25 mi de agua se calienta bajo reflujo durante 1.5 horas. El precipitado sólido se recolecta por filtración y se seca al vacío para proporcionar 3-fluoro-N- ( 5-ureidometil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il) -bencensulfonamida como un sólido blanco, 0.21 g (81%), p.f. 162-163°C, M+H = 378. Ejemplo 5 N- ( 5-aminometil-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -3-fluoro-N- metilbencensulfonamida A una solución de 0.22 g (0.524 mmoles) del éster terbutilico del ácido (+/-)- [6- (3-fluorobencensulfonilamino) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilmetil ] -carbámico en 10 mi de DMF se agregan 0.08 g (0.576 mmoles) de carbonato de potasio y 0.033 mi (0.524 mmoles) de yodometano. La mezcla de reacción se agita a 23°C durante 0.5 horas. La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con cloruro de sodio acuoso saturado y agua, se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 3 mi de TFA tibio y se concentra inmediatamente bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se aisla N- ( 5-aminometil-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -3-fluoro-N-metilbencensulfonamida como la sal oxalato cristalina, 0.06 g (18%), p.f. 176-177°C, M+H = 349. EJEMPLO 6 ( 3-fluorofenil ) -amida del ácido (R) -5-aminometil-5 , 6, 7 , 8- tetrahidro-naftalen-2-sulfónico Se lleva a cabo el procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo, de acuerdo con el procedimiento que se muestra en el esquema de reacción E.
Etapa 1 6-yodo-3, -dihidro-2H-naftalen-l-ona A 1.92 g (11.9 mmoles) de sulfato de 6-amino-3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona se agregan 20 mi de agua y 20 mi de ácido acético glacial. La solución resultante se agita en un baño con hielo y se agrega a gotas durante 0.5 horas una solución de 1.72 g (25 mmoles) de nitrito de sodio en 15 mi de agua. La mezcla de reacción se vierte lentamente en una solución bien agitada de 8 g (48 mmoles) de yoduro de potasio en 80 mi de agua. La mezcla se extrae con dietiléter y la fase orgánica se lava con agua, sulfito ácido de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna de baja presión sobre de gel de sílice malla 230-400 eluyendo con acetato de etilo 5% en hexano. Se obtiene 6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona como un sólido blanco, 3.12 g (94%), p.f. 77-78°. Etapa 2 S-6-yodo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ol Una solución de 3.7 mi (3.7 mmoles) de R-2-metil-CBS-oxazaborolidina 1.0 M en tolueno y 7.5 mi (42 mmoles) de complejo de borano-dietilanilina en 40 mi de tolueno se calienta a 30°. Se agrega a gotas durante 2.5 horas una solución de 10 g (36.8 mmoles) de 6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona en 40 mi de tolueno. La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas adicionales a 30°. A la solución (a temperatura ambiente) se agrega 20 mi de metanol. Después de 0.25 horas se agregan lentamente 50 mi de ácido clorhídrico 1N. La mezcla se agita durante 20 minutos y después se extrae con dietiléter. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico acuoso 1N, agua y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo oleoso se recristaliza a partir de hexano caliente. Cuando la cristalización es completa, se recolecta el sólido blanco y se seca para proporcionar 9.62 g (95%) de S-6-yodo-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ol. p.f. 102- 103°, + = 274, [a]D = + 12.2° (c = 1, cloroformo). Etapa 3 éster dietílico del ácido R-2-etoxicarbonil-2- ( 6-yodo- 1,2,3, -tetrahidro-naftalen-l-il ) -malónico A una solución de 9.5 g (34.7 mmoles) de S-6-yodo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ol y 16 g (69.3 mmoles) de tricarboxilato de trietilmetano en 150 mi de tolueno se agregan 70 mi de trimetilfosfina 1.0 en tolueno. La solución se agita y enfría a -50° bajo nitrógeno. Se agrega a gotas durante 0.5 horas diisopropilazodicarboxilato puro (14 mi, 69.3 mmoles). La solución se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 100 mi de agua y 100 mi de hidróxido de sodio 3N . La mezcla se extrae con dietiléter y la fase orgánica se lava con hidróxido de sodio acuoso 3N, agua, ácido clorhídrico acuoso 1N, agua y cloruro de sodio acuoso saturado. Después de secar con sulfato de magnesio, la solución se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 25 mi de dietiléter. Después de 10 minutos se separa por filtración el depósito cristalino de dicarboxilato de diisopropil-1 , 2-hidrazina . El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía en columna de baja presión sobre malla 230-400 con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 7% en hexano. Se obtiene el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (a partir de hexano), 14.84 g (88%), p.f. 86-87°, [a] D = -20.3° (c = 1, cloroformo), M+ = 488. Etapa 4 ácido S-6-yodo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilacético A una solución de 14 g (28.7 mmoles) del éster dietílico del ácido R-2-etoxicarbonil-2- ( 6-yodo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il ) -malónico en 25 mi de metanol se agregan 60 mi de agua y 60 mi de hidróxido de sodio 3N. La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante 20 horas, después se enfría y concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 200 mi de ácido acético glacial. La solución se calienta bajo reflujo durante 3 horas y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre agua y dietiléter. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo recristaliza a partir de etiléter/hexano para proporcionar ácido S-6-yodo-l, 2, 3, -tetrahidro-naftalen-l-ilacético, 7.6 gramos (84%), p.f. 90-91°, M+ = 316, [<x]D = + 20° (c = 1, cloroformo) .
Etapa 5 clorhidrato de R-C- (6-yodo-l, 2, 3, -tetrahidro-naftalen-l-il ) -metilamina A una solución de 28.4 g (90 mmoles) de ácido S-6-yodo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilacético en 350 mi de diclorometano se agregan 5 gotas de DMF y 12 mi (0.135 moles) de cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agita a 23° durante 1 hora y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 250 mi de acetona y la solución se enfria a 0o. Se agrega a gotas durante 0.5 horas una solución de 12 g (0.18 moles) de nitrito de sodio en 80 mi de agua. La mezcla de reacción se diluye con 400 mi de agua y 200 mi de cloruro de sodio saturado. La mezcla se extrae con tolueno y la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio después se calienta bajo reflujo durante 0.5 horas. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 150 mi de dioxano y la solución se agrega a gotas a una solución en ebullición de 250 mi de ácido clorhídrico acuoso concentrado durante 40 minutos. La solución se decanta de una cantidad pequeña de alquitrán y el decantado tibio se concentra bajo presión reducida. El residuo recristaliza a partir de etanol/etiléter para proporcionar R-C-(6-yodo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il ) -metilamina como la sal clorhidrato, 23.3 g (80%), p.f. 276-277°, M+ = 287, [a]D = -2.8° (c = 1, metanol) .
Etapa 6 éster bencílico del ácido R- (6-yodo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil ) -carbamico A una mezcla agitada de 1.0 g (3.1 mmoles) de clorhidrato de R-C- (6-yodo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -metilamina en 20 mi de tolueno y 20 mi de agua se agrega 1.0 g (9.4 mmoles) de carbonato de sodio y 0.5 mi de cloroformiato de bencilo. La mezcla de reacción se agita a 23°C durante 2 horas y después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene el éster bencílico del ácido R- (6-yodo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil) -carbamico como un sólido cristalino a partir de hexano, 1.24 g (94%), p.f. 111-112°C, M+ = 421, [a]D = + 21.2° (c = 1, cloroformo) . Etapa 7 éster bencílico del ácido R- ( 6-bencilsulfanil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil) -carbamico Siguiendo el procedimiento general de Itoh y Mase, Organic Letters 6(24): 4587 (2004), 0.52 g (1.29 mmoles) de éster bencílico del ácido R- ( 6-yodo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil) -carbamico, 0.059 g (0.064 mmoles) de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 0.074 g (0.128 mmoles) de , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxantano, 0.333 g (2.58 mmoles) de diisopropiletilamina y 0.2 g (1.42 mmoles) de benciltiol se agregan a 15 mi de dioxano. La mezcla de reacción se agita a 50° durante 1 hora. La mezcla se diluye con 50 mi de dietiléter y se filtra. El filtrado se lava con agua, se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna de baja presión sobre gel de sílice malla 230-400 que eluye con acetato de etilo 10% en hexano. El producto eluido recristaliza a partir de hexano para proporcionar el éster bencílico del ácido R- ( 6-bencilsulfanil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil) -carbamico, 0.46 g (90%), p.f. 82-83°, + = 417. Etapa 8 éster bencílico del ácido R—( 6-clorosulfonil-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil ) -carbamico A una solución de 0.2 g (0.48 mmoles) del éster bencílico del ácido R- ( 6-bencilsulfanil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil ) -carbamico en 10 mi de ácido acético acuoso 90% se agregan 0.192 g (1.44 mmoles) de N-clorosuccinimida . La mezcla de reacción se agita a 23°C durante 2 horas y después se concentra bajo presión reducida y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna de baja presión sobre gel de sílice malla 230-400 que eluye con acetato de etilo 15% en hexano. Se obtiene el éster bencílico del ácido R- ( 6-clorosulfonil-1 , 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil) -carbamico como un aceite pesado, 0.17 g (90%), M+H = 394.
Etapa 9 éster bencílico del ácido R- [ 6- ( 3-fluoro-fensulfamoil ) -1,2,3, -tetrahidro-naftalen-l-ilmetil] -carbamico Una solución de 0.13 g (0.33 mmoles) del éster bencílico del ácido R- (6-clorosulfonil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil) -carbamico y 0.04 g (0.35 mmoles) de 3-fluoroanilina en 5 mi de piridina se agita a 23°C durante 1 hora. La solución se concentra bajo presión reducida y el residuo se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 0.1N. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico acuoso 0.1N y agua, se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el éster bencílico del ácido R- [6- ( 3-fluoro-fensulamoil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil ] -carbamico como una espuma blanca homogénea, 0.15 g (97%), M+H = 469. Etapa 10 ( 3-fluorofenil ) -amida del ácido (R) -5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-sulfónico A una mezcla agitada de 0.12 g (0.26 mmoles) del éster bencílico del ácido R- [ 6- ( 3-fluoro-fensulfamoil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil] -carbamico y 0.032 g de paladio 10% en carbón en 6 mi de metanol se agregan 0.2 mi de ácido fórmico 97%. La mezcla de reacción se agita a 23°C durante 1 hora, después se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene la ( 3-fluorofenil ) -amida del ácido (R)-5-aminometil-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-sulfónico como un sólido cristalino a partir de metanol/acetato de etilo/etiléter, 0.069 g (70%), p.f. 122-123°C, M+H = 335. Preparado de manera similar, se obtienen C-[6-(2,3-dihidro-indol-l-sulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il] -metilamina (M+H = 343) y C- [ 6- ( 3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-sulfonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il ] -metilamina (M+H = 357) . Ejemplo 7 R-N- (5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -3-fluoro- bencensulfonamida Se lleva a cabo el procedimiento de síntesis descrito en esta ejemplo, de acuerdo con el procedimiento que se muestra en el esquema de reacción F. ESQUEMA DE REACCIÓN F Etapa 1 éster terbutílico del ácido R- ( 6-bencilamino-1 , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il ) -carbamico Esta etapa sigue el procedimiento general de Zhang, Cai y Ma, J. Organic Chemistry 70(13): 5164-5173 (2005). Una mezcla de 0.73 g (1.9 mmoles) del éster terbutílico del ácido R- (6-yodo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil) -carbamico, 0.036 g (0.19 mmoles) de yoduro de cobre (I), 0.044 g (0.38 mmoles) de L-prolina y 0.31 g (2.85 mmoles) de bencilamina en 2 mi de DMSO se calienta a 60°C durante 44 horas. La mezcla de reacción se diluye con 15 mi de agua y se extrae con dietiléter. La fase orgánica se lava con agua y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna sobre gel de sílice malla 230-400 eluyendo con un gradiente de 5-20% de acetato de etilo en hexano. Se obtiene el compuesto del título como un sólido, 0.29 g (40%) . Etapa 2 éster terbutílico del ácido R- [ 6- ( 3-fluoro-bencensulfonilamino) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil] -carbamico Una mezcla de 0.37 g (0.97 mmoles) del éster terbutílico del ácido R- ( 6-bencilamino-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil ) carbamico y 0.1 g de catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio (II) 20% en carbón) en 8 mi de metanol que contiene 0.06 g (1.0 mmoles) de ácido acético glacial se agita bajo 1 atmósfera de hidrógeno gaseoso 23°C durante 1 hora. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo oleoso se disuelve en una mezcla de 3 mi de THF y 1.5 mi de piridina. A esta mezcla se le agregan 0.21 g (1.1 mmoles) de cloruro de 3-fluoro-fenilsulfonilo y la mezcla de reacción se agita a 23°C durante 3.5 horas. La mezcla se concentra hasta la mitad del volumen bajo presión reducida y se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 5%. La fase orgánica se lava con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna sobre gel de sílice malla 230-400 eluyendo con metanol 2% en cloroformo. Se aisla el éster terbutílico del ácido R- [ 6- ( 3-fluoro-bencensulfonilamino) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil] -carbamico como un sólido, 0.4 g (95%). Etapa 3 R-N- ( 5-aminometil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -3-fluorobencensulfonamida A una suspensión agitada de 0.4 g (0.92 mmoles) del éster terbutílico del ácido R- [ 6- ( 3-fluorobencensulfonilamino) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil ] -carbamico en 6 mi de diclorometano se agregan 2 mi de TFA. La mezcla se agita a 23°C durante 1 hora y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso 0.75 M. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene la R-N- (5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -3-fluoro-bencensulfonamida como un sólido por recristalización a partir de etanol/éter etilico/hexano, 0.24 g (78%), p.f. 142-144°C, M+H = 335. Ejemplo 8 N- ( 6-bencensulfonilamino-1 , 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1- ilmetil) -acetamidina Se disuelven en etanol absoluto N-(5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -bencensulfonamida e imidato de etilo (éster etílico del ácido acetimidico) y la mezcla de reacción se agita bajo argón a temperatura ambiente. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se recristaliza a partir de Et20/EtOH para proporcionar N- ( 6-bencensulfonilamino-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-ilraetil) -acetamidina . Se puede preparar de manera similar la N - ( 6 - f en i 1 sul f amo i 1 - 1 , 2 , 3 , 4 - 1 e t r ah i dr o-naftalen-l-ilmetil9-acetamidina .
Ejemplo 9 N- (5-guanidinometil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) - bencensulfonamida Se disuelven en DMF N- ( 5-aminometil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -bencensulfonamida, clorhidrato de lH-pirazol-l-carboxamidina y dietilisopropilamina, y la mezcla de reacción se calienta a 100°C, después se diluye por adición de agua. La mezcla acuosa se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida para proporcionar N-(5-guanidinometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -bencensulfonamida . Se puede preparar de manera similar la fenilamida del ácido 5-guanidinometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-sulfónico . Ejemplo 10 N-{ 5- [ (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) -metil] -5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il } -bencensulfonamida Se agregan N- (5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida y yodhidrato de 2-metilsulfanil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol a cloruro de metileno y la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que la totalidad del solvente se evapora. La mezcla de reacción se calienta a 150°C y después se enfria. La mezcla resultante se vuelve básica por adición a gotas de una solución acuosa de NaOH y después se purifica por cromatografía líquida preparativa para proporcionar N- { 5- [ ( 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) -metil] -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il } -bencensulfonamida . Se puede preparar de manera similar la fenilamida del ácido 5- [ (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) -metil] -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-sulfónico . Ejemplo 11 N- { 5- [ ( 5 , 5-dimetil-l , 4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) -metil] -5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il } -bencensulfonamida Se prepara N- ( 5-aminometil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida a partir de 7-bencensulfonil-3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 1 y 2. Se agrega C-(6-bencensulfonilnaftalen-l-il ) -metilamina y 5, 5-dimetil-2-metilsulfanilhexahidropirimidina a cloruro de metileno y la mezcla de reacción se calienta a reflujo ligero hasta que la totalidad del solvente se evapora. La mezcla de reacción se calienta a 150°C y después se enfria. La mezcla resultante se vuelve básica por adición a gotas de una solución acuosa de NaOH y después se purifica por cromatografía líquida preparativa para proporcionar la N- { 5- [ ( 5 , 5-dimetil-l , 4 , 5 , 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) -metil] -5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il } -bencensulfonamida . Se puede preparar de manera similar la fenilamida del ácido 5- [ (5, 5-dimetil-1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) -metil] -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfónico . Ejemplo 12 N- [ 5- (dimetilaminometilenaminometil ) -5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il ] -bencensulfonamida Se agrega N- (5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida a dimetilformamidadimetilacetal y la mezcla de reacción se calienta a 95°C. La mezcla de reacción se enfria y se suspende por adición de agua y la mezcla acuosa resultante se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca con MgS04 y se evapora bajo presión reducida para proporcionar N'-(6-bencensulfonilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilmetil) -N,N-dimetilacetamidina. Se puede preparar de manera similar la N, N-dimetil-N1 - (6-fenilsulfamoil-l, 2, 3, -tetrahidronaftalen-l-ilmetil) -acetamidina. Ejemplo 13 N- ( 5-dimetilaminometilnaftalen-2-il ) -bencensulfonamida Utilizando el procedimiento descrito en Journal of Organic Chemistry, 61(11), 3849-3862 (1996), una solución de N- ( 5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida y formaldehido acuoso en metileno se agita a temperatura ambiente y se agrega NaBH(0Ac) 3, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se agrega lentamente NaHC03 acuoso saturado para suspender la reacción y la mezcla acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar N-(5-dimetilaminometilnaftalen-2-il ) -bencensulfonamida . Se puede preparar de manera similar la fenilamida del ácido 5-dimetilaminómetilnaftalen-2-sulfónico . Ejemplo 14 N-{ 5- [ (5-QXO-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) -metil] - naftalen-2-il } -bencensulfonamida Una mezcla de N- ( 5-aminometil-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida, 2-metilsulfanil-3 , 5-dihidroimidazol-4-ona (preparado por el método reportado por Chen et al., 09736859) e hidróxido de sodio en etanol se calienta a reflujo, después se concentra bajo presión reducida, se diluye con acetato de etilo y se lava con carbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar N-{ 5- [ (5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) -metil] -naftalen-2-il } -bencensulfonamida . Se puede preparar de manera similar la fenilamida del ácido 5- [ ( 5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) -metil] -naftalen-2-sulfónico . Ejemplo 15 N- ( 6-bencensulfonilaminonaftalen-1-ilmetil ) -2-metilamino- acetamida El procedimiento de síntesis que se describe en este ejemplo se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento que se muestra en el Esquema de reacción G. ESQUEMA DE REACCION G Etapa 1 Ester bencílico del ácido {[( 6-bencensulfonilaminonaftalen-l-ilmetil ) -carbamoil ] -metil } -metilcarbámico Una mezcla de N- ( 5-aminometil-5 , 6, 7 , 8- tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida , ácido (benciloxicarbonilmetilamino) -acético, 1-hidroxibenzotriazol, N- (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida y trietilamina en cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente. La reacción se suspende por adición de agua y la mezcla eluye a través de gel de sílice para proporcionar el éster bencílico del ácido {[( 6-bencensulfonilaminonaftalen-l-ilmetil ) - carbamoil ] -metil } -metilcarbámico . Etapa 2 N- ( 6-bencensulfonilaminonaftalen-l-ilmetil ) -2- metilamino-acetamida A una solución en agitación del éster bencílico del ácido { [ ( 6-bencensulfonilaminonaftalen-l-ilmetil ) -carbamoil] -metil } -metil-carbámico en metanol y ácido órmico a temperatura ambiente se agrega paladio sobre carbón. La mezcla se agita a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra para proporcionar N-(6-bencensulfonilnaftalen-l-ilmetil ) -2-metilamino-acetamida . Se puede preparar de manera similar 2-metilamino-N- ( 6-fenilsulfamoilnaftalen-l-ilmetil ) -acetamida . Ejemplo 16 2- [ ( 6-bencensulfonilaminonaftalen-l-ilmetil ) -amino] -N- metilacetamida El procedimiento de síntesis descrito en este Ejemplo se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento que se muestra en el Esquema de reacción H. ESQUEMA DE REACCION H Etapa 1 Ester etílico del ácido [ ( 6-bencensulfonilaminonaftalen-l-ilmetil) -amino] -acético N- (5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida y trietilamina (0.2 mi, 1.55 mmoles) en dicloroetano se agita y enfria en un baño con hielo. Se agrega etilgloxilato, seguido por triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se agita y después se suspende por adición de una solución de carbonato de sodio 2%. La mezcla se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el éster etílico del ácido [(6-bencensulfonilaminonaftalen-l-ilmetil ) -amino] -acético . Etapa 2 2- [( 6-bencensulfonilaminonaftalen-l-ilmetil ) -amino] -N-metilacetamida El éster etílico del ácido [(6-bencensulfonilaminonaftalen-l-ilmetil ) -amino] -acético se agrega a metilamina en metanol y la solución se agita a temperatura ambiente, después se concentra bajo presión reducida. El aceite se disuelve en etanol y HC1 1N en dietiléter se agrega para precipitar 2-[(6-bencensulfonilnaftalen-l-ilmetil ) -amino] -N-metil-acetamida como una sal clorhidrato.
Ejemplo 17 N- [5- (metansulfonilaminometil ) -naftalen-2-il ] - bencensulfonamida Se disuelve N- (5-aminometil-5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida en cloruro de metileno y piridina y la mezcla se enfria en un baño con hielo. Se agrega a gotas cloruro de metansulfonilo y la mezcla de reacción se agita a temperatura de baño con hielo y después se permite que se enfrie hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se suspende por adición de agua y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con agua, se seca con gS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar N- [ 5- (metansulfonilaminometil ) -naftalen-2- il ] -bencensulfonamida . Se puede preparar de manera similar la fenilamida del ácido (metansulfonilaminometil ) -naftalen-2- sulfónico. Ejemplo 18 Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para suministro por diversas vías se formulan como se muestra en las siguientes Tablas. Los términos "ingrediente activo" o "compuesto activo", como se utilizan en las Tablas, significa uno o más de los compuestos de fórmula I. Composición para administración oral Los ingredientes se mezclan y suministran en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula es de aproximadamente una dosificación diaria total. Composición para administración oral Los ingredientes se combinan y granulan utilizando un solvente tal como metanol. La formulación después se seca y se conforma en comprimidos o tabletas (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina tableteadora apropiada.
Composición para administración oral suspensión para administración oral. Formulación parenteral Se disuelve el ingrediente activo en una porción de agua para inyección. Después se agrega con agitación una cantidad suficiente de cloruro de sodio para volver a la solución isotónica. La solución se afora al peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 micrómetros y se envasa bajo condiciones estériles . Formulación de supositorio La totalidad de los ingredientes, excepto el agua combinan y calientan a aproximadamente 60°C con agitación Después se agrega una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60°C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes y después se agrega agua es. aproximadamente 100 g. Formulaciones de aspersión nasal Se preparan como formulaciones de aspersión nasal varias suspensiones acuosas que contienen desde aproximadamente 0.025-0.5 por ciento de compuesto activo. Opcionalmente, las formulaciones contienen ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa y similares. Se puede agregar ácido clorhídrico para ajusfar el pH . Las formulaciones para aspersión nasal se pueden suministrar por medio de una bomba dosificadora de aspersión nasal que típicamente suministra aproximadamente 50-100 microlitros de formulación por accionamiento. Un protocolo de dosificación típico es 2-4 aspersiones cada 4-12 horas. Ejemplo 19 Estudios de unión de radioligando Este ejemplo ilustra in vitro los estudios de unión de radioligando del compuesto de fórmula I. La actividad de unión de los compuestos de esta invención in vitro se determina como sigue. Se realizan determinaciones por duplicado de afinidad de ligando 5-H 6 al competir por la unión de [3H]LSD en membranas de células derivadas de células HEK293 que expresan de manera estable al receptor 5-HT6 humano recombinante . Las determinaciones por duplicado de afinidad de ligando 5-HT2A se realizaron por competencia por unión de [3H] Ketanserina (3- (2- (4- ( 4-fluorobenzoil ) piperidinol) etil) -2 , ( 1H, 3H) -quinazolindiona) en membranas celulares derivadas de células CH0-K1 que expresan de manera estable el receptor 5-HT2A humano recombinante. Las membranas se preparan a partir de lineas de células HEK 293 por el método descrito por Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43, pp. 320-327 (1993) y a partir de lineas de células CH0-K1, como se describe por Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun; 115(4): 622-8 (1995). Para el cálculo de afinidad en el receptor 5-HT6, todas las determinaciones se realizan en amortiguador de análisis que contienen Tris-HCl 50 mM, MgS0 10 mM, EDTA 0.5 mM, ácido ascórbico 1 mM, pH 7.4 a 37°C en un volumen de reacción de 250 µ?. Para el cálculo de afinidad el receptor 5 HT2A todas las determinaciones se realizaron en amortiguador de análisis que contiene Tris-HCl 50 mM, ácido ascórbico 5 mM, CaCl2 4 mM, pH 7.4 a 32°C en un volumen de reacción de 250 µ?. Tubo de análisis que contiene [3H] LSD o [3H] Ketanserina (5 nM) , el ligando de competencia y la membrana se incuban en un baño maria con agitación durante 75 min a 37°C (para 5-HT6) o 60 min a 32°C (para 5-HT2A) , se filtran sobre placas Packard GF-B (humedecidas previamente con PEI 0.3%) utilizando cosechador de células Packard de 96 pozos y se lavan 3 veces en Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo. Se determina [ H] LSD o [3H] Ketanserina unida como cuentas radioactivas por minuto utilizando el equipo Packard TopCount. El desplazamiento de [3H]LSD o [3H] Ketanserina de los sitios de unión se cuantifica por ajuste de datos de concentración-unión en una ecuación logística de 4 parámetros: Bmax - basal unión = basal + j Q-W///(log[%n;irfo]-log C/5, 1 + en donde Hill es la pendiente de Hill [ligando] es la concentración de radioligando competente y CI50 es la concentración de radioligando que produce la unión específica semimáxima de radioligando. El intervalo de unión específico es la diferencia entre Bmax y los parámetros básicos. Utilizando los procedimientos de este Ejemplo, se prueba los compuestos de fórmula I y se encuentra que son antagonistas 5-HT6 selectivos, antagonistas 5-HT2A selectivos o ambos. Por ejemplo, el compuesto N- (5-metilaminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) -bencensulfonamida muestra una pKi de aproximadamente 9.86 para 5-HT6. Algunos ejemplos representativos adicionales se muestran en la tabla siguiente: Tabla 2: # pKi # pKi 5-HT6 5-HT6 2 9.1 9 7.66 3 9.86 10 9.46 4 9.68 11 9.27 5 9.55 12 9.64 6 8.91 13 9.65 7 8.19 14 9.53 8 9.01 15 8.1 compuesto ( 3-fluorofenil ) -amida del ácido aminometil-5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-sulfónico muestra una pKi de aproximadamente 6.86 para 5-HT2A. Ejemplo 20 Mejoramiento de cognición Las propiedades de mejoramiento de cognición de los compuestos de la invención se pueden observar en un modelo de cognición animal: el modelo de tarea de reconocimiento de objetos. Se utilizan a ratas Wistar macho de 4 meses de edad (Charles River, Países Bajos). Los compuestos se preparan diariamente y se disuelven en solución salina fisiológica y se prueban entre dosis. La administración siempre se suministra i.p. (volumen de inyección, 1 ml/kg) 60 minutos antes de TI. Se inyecta bromhidrato de scopolamina 30 minutos después de la inyección del compuesto. Se realizan dos grupos de pruebas iguales de 24 ratas y se prueban en dos experimentos. El orden de prueba de la dosis se determina aleatoriamente. Los experimentos se realizan utilizando un protocolo doble ciego. Todas las ratas son tratadas una vez con cada condición de dosis. La prueba de reconocimiento de objeto se realiza como se describe por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988. Una prueba de un ensayo nueva para los estudios neurobiológicos de .la memoria en ratas. 1: Datos de comportamiento. Behav. Brain Res. 31, 47-59. Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades especificas de la misma, debe entenderse por aquellos expertos en la técnica que pueden realizarse diversos cambios equivalentes que se pueden sostener sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden realizar muchas modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición de material, procedimiento, etapa de procedimiento o etapas al espíritu y alcance objetivos de la presente invención. La totalidad de dichas modificaciones se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la misma. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones 1. Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: m es de 0 a 3; Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es -S02-NRG- o -NRG-S02- en donde RG es hidrógeno o alquilo o RG forma un puente alquileno que conecta con Ar; cada R1 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, heteroalquilo, ciano, -S(0)t-Ra, -C (=0) -NRbRc, -S02-NRbRc, -N (Rd) -C (=0) -Re o -C(=0)-Re, en donde t es de 0 a 2, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo y Rf es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; R2 es n es 1 a 3; R3 y R4, cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo, o R3 y R4 juntos pueden formar =0 o =NRf, en donde Rf es hidrógeno o alquilo; uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo ; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo ; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo ; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo; aminosulfonilo; hidroxialquilo ; alcoxialquilo ; alquilsulfonilalquilo; o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo amidinilo, un grupo urea, un grupo guanidinilo o un anillo heteroarilo o heterociclilo de cinco o seis miembros que opcionalmente está sustituido y el cual opcionalmente incluye un heteroátomo adicional que se selecciona de 0, N y S; o uno de R5 y R6 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos puede formar un anillo de cinco o seis miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional que se selecciona de 0, N y S.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -SO2-NH- o -NH-SO2- y X se localiza en la posición 6 del sistema de anillo tetralina.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ar es fenilo, 2-halofenilo o 3-halofenilo .
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido y X es -SO2-NH- o -NH-S02-.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -SO2-NH- o -NH-S02-, y R3 y R4 son hidrógeno.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y el otro es: alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo ; alcoxicarbonilalquilo; imidazolonilo; imidazolilcarbonilo; pirrolilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo; N-cianoamidinilo; alquilsulfonilo; hidroxialquilcarbonilo ; aminosulfonilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo ; o heteroarilo opcionalmente sustituido .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -SO2NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; amidinilo; aminocarbonilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aminocarbonilalquilo; aminoalquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilsulfonilo; o hidroxialquilcarbonilo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo .
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es: hidrógeno; alquilo; alquilcarbonilo o aminocarbonilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, y R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilcarbonilo .
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02NH- o -NH-S02-, R3 y R4 son hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es aminocarbonilo .
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02NH- o -NH-S02- y R2 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; imidazolinilaminoalquilo; imidazolinilalquilo, guanidinilalquilo; tetrahidropirimidinilaminoalquilo ; amidinilalquilo; urealquilo; amidinilo; heteroarilaminoalquilo ; imidazolilaminoalquilo; guanidinilcarbonilalquilo; imidazolonilaminoalquilo; imidazolinilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilo ; pirrolilcarbonilaminoalquilo; aminoalquilcarbonilaminoalquilo; alcoxicarbonilalquilaminoalquilo; N-cianoguanidinilalquilo; alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo; pirrolidinilcarbonilaminoalquilo; alquilsulfonamidoalquilo; aminosulfonamidoalquilo; a1coxicarboni1aminoalquilo; hidroxialquilcarbonilaminoalquilo; hidroxialquilaminoalquilo; alcoxialquilaminoalquilo; o alquilsulfonilalquilaminoalquilo .
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 o 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -SO2-NH- o -NH-SO2- y R2 es: en donde Rg es hidrógeno, alquilo, fenilo opcioalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido, Rh, R1, R3 y Rk, cada vez que se presentan, independientemente, son hidrógeno o alquilo, y Rm es hidrógeno, alquilo o -NRhR1.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02- y FC es: en donde Rg, Rh, R1 y Rj es hidrógeno o alquilo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0 ó 1, n es 1, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, X es -S02-NH- o -NH-S02-, R2 es: aminoalquilo; alquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; guanidinilalquilo; amidinilalquilo; urealquilo; amidinilo; guanidinilcarbonilalquilo; aminocarbonilalquilo ; aminoalquilcarbonilaminoalquilo ; alquilcarbonilaminoalquilo; aminocarbonilalquilaminoalquilo ; o alcoxicarbonilaminoalquilo .
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula lia o de la fórmula Ilb: en donde m, Ar, X, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula Illa o Illb: en donde: s es de 0 a 4; cada R7 es independientemente halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, heteroalquilo, ciano, -S(0)r-Ra, -C (=0) -NRbRc, -S02-NRbRc, -N (Rd) -C (=0) -Re o -C(=0)-Re, en donde r es de 0 a 2, Ra, Rb, Rc y Rd cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo y Re es hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi; y m, n, R1, R3, R4, R5 y R6 son como se describen en la reivindicación 1.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula IVa, IVb, IVc o IVd: en donde m, n, s, R1, R5, R6 y R7 son como se describen en la reivindicación 1.
  20. 20. Los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: N- [8- (2-amino-etil) -5, 6, 7, 8-tetrahido-naftalen-2-il] -bencensulfonamida, N- ( 5-aminometil-5 , 6,7, 8-tet ahidro-naftalen-2-i1 ) -bencensulfonamida, N- (5-metilaminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -bencensulfonamida, N- (5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -3-fluoro-bencensulfonamida, 3-fluoro-N- (5-metilaminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -bencensulfonamida, 3-fluoro-N- ( 5-ureidometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-i1 ) -bencensulfonamida, 3-fluoro-N- ( 5-formilaminometil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -bencensulfonamida , N- [ 6- ( 3-fluoro-bencensulfonilamino) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil ] -acetamida, N- ( 5-aminometil-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -3-fluoro-N-metil-bencensulfonamida, (S)- - (5-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahido-naftalen-2-il) -3-fluoro-bencensulfonamida, (S) -N- [ 6- ( 3-fluoro-bencensulfonilamino) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil ] -acetamida, (SJ-3-fluoro-N- ( 5-metilaminometil-5 , 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -bencensulfonamida, amida ( 3-fluoro-fenil ) -del ácido 5-aminometil- 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-sulfónico C- [6- (2, 3-dihidro-indol-l-sulfonil) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il ] -metilamina, o C- [6- (3, 4-dihidro-2H-quinolina-l-sulfonil ) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il ] -metilamina.
  21. 21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable.
  22. 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque es para uso como sustancia terapéuticamente activa.
  23. 23. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades las cuales están relacionadas con moduladores del receptor 5-HT6, moduladores del receptor 5-HT2A o ambos.
  24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, para el tratamiento de estado de enfermedad del sistema nervioso central, que se selecciona de psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno de atención deficiente, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastornos en la ingestión de alimento y Corea de Huntington.
  25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 23, para el tratamiento y/o prevención de un trastorno del tracto gastrointestinal.
MX2008015510A 2006-06-20 2007-06-13 Derivados de arilsulfonamidiltetralina y usos de los mismos. MX2008015510A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81549306P 2006-06-20 2006-06-20
PCT/EP2007/055840 WO2007147762A1 (en) 2006-06-20 2007-06-13 Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008015510A true MX2008015510A (es) 2008-12-18

Family

ID=38441376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008015510A MX2008015510A (es) 2006-06-20 2007-06-13 Derivados de arilsulfonamidiltetralina y usos de los mismos.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7531577B2 (es)
EP (1) EP2076489A1 (es)
JP (1) JP2009541248A (es)
KR (1) KR101064001B1 (es)
CN (1) CN101472883A (es)
AU (1) AU2007263075A1 (es)
BR (1) BRPI0713502A2 (es)
CA (1) CA2655524A1 (es)
IL (1) IL195430A0 (es)
MX (1) MX2008015510A (es)
WO (1) WO2007147762A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
AU2007263076A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof
AU2012273133A1 (en) 2011-06-20 2013-11-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for treating helminth infections
AU2012346433A1 (en) 2011-11-28 2014-05-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company N- (4 -quinolinylmethyl) sulfonamide derivatives and their use as anthelmintics
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5506192A (en) 1990-06-07 1996-04-09 Sandoz Ltd. Substituted phthalides and heterocyclic phthalides
JP3210665B2 (ja) 1990-07-27 2001-09-17 中外製薬株式会社 新規なベンゾピラン誘導体
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
US5817693A (en) 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
ZA93436B (en) 1992-01-24 1993-08-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyran derivatives
KR100231634B1 (ko) 1992-08-17 1999-11-15 나가야마 오사무 벤조피란 및 벤족사진 유도체
US5374643A (en) 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6150402A (en) 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
US5869478A (en) 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
PL324319A1 (en) 1995-06-30 1998-05-25 Upjohn Co 1,6-disubstituted isochromates for fighting against sick headaches
US5663194A (en) 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5935958A (en) 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO1998000412A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO1998007418A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6559144B2 (en) 1997-02-13 2003-05-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Bicyclic amino acids
CA2276278C (en) 1997-02-27 2009-04-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and use
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
DE19754490A1 (de) 1997-12-09 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6586475B1 (en) 1998-11-20 2003-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitors
ES2213407T3 (es) 1998-12-04 2004-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparacion, y sus usos.
AU2001244700A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for producing amine derivatives
JP2004509066A (ja) 2000-05-10 2004-03-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規抗感染症薬
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
WO2003029239A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
BR0213094A (pt) 2001-10-04 2004-10-13 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligandos de 5-hidroxi-triptamina-6
WO2003059356A2 (en) 2001-10-30 2003-07-24 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
WO2003099801A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
JP4754821B2 (ja) 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
CN1662521A (zh) 2002-06-20 2005-08-31 比奥维特罗姆股份公司 可用于治疗肥胖、ii型糖尿病和cns障碍的新化合物
US20040097492A1 (en) 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US20040162285A1 (en) 2002-11-01 2004-08-19 Pratt John K. Anti-infective agents
US20050075331A1 (en) 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
WO2004058150A2 (en) 2002-12-17 2004-07-15 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
WO2005037223A2 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for immunomodulation
AU2004283313A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. TAO kinase modulators and methods of use
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
ES2363348T3 (es) 2004-10-14 2011-08-01 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con aminometilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor d3 de dopamina.
SI1831159T1 (sl) 2004-12-21 2010-04-30 Hoffmann La Roche Derivati tetralina in indana ter njune uporabe
CA2669590A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines as 5-ht(5a) receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US7531577B2 (en) 2009-05-12
JP2009541248A (ja) 2009-11-26
AU2007263075A1 (en) 2007-12-27
CN101472883A (zh) 2009-07-01
EP2076489A1 (en) 2009-07-08
BRPI0713502A2 (pt) 2012-03-13
CA2655524A1 (en) 2007-12-27
KR101064001B1 (ko) 2011-09-08
KR20090017616A (ko) 2009-02-18
WO2007147762A1 (en) 2007-12-27
US20080015208A1 (en) 2008-01-17
IL195430A0 (en) 2009-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4560551B2 (ja) テトラリン及びインダン誘導体及びその使用
KR101066306B1 (ko) 테트랄린 및 인데인 유도체 및 이들의 용도
MX2008015510A (es) Derivados de arilsulfonamidiltetralina y usos de los mismos.
KR101060451B1 (ko) 아릴설폰일 나프탈렌 유도체 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration