KR20090017616A - 아릴설폰아미딜 테트랄린 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

아릴설폰아미딜 테트랄린 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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제임스 엠 크레스
데이비드 브루스 레프케
러셀 스티븐 스테블러
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008087287756-PCT00081
상기 식에서,
Ar, X, m, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 조성물, 및 5-HT6-매개 질환의 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

아릴설폰아미딜 테트랄린 유도체 및 이의 용도{ARYLSULFONAMIDYL TETRALIN DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 아릴설폰아미딜 테트랄린, 즉 테트라하이드로 나프탈렌 화합물, 및 관련 조성물, 제조 방법, 및 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008087287756-PCT00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
Ar은 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 -SO2-NRG- 또는 -NRG-SO2-이되, RG는 수소 또는 알킬이거나, 또는 RG는 Ar에 연결되는 알킬렌 가교를 형성하고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re 또는 -C(=O)-Re이되, t는 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
R2는
Figure 112008087287756-PCT00002
이고;
n은 1 내지 3이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =NRf를 형성할 수 있되, Rf는 수소 또는 알킬이고;
R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 아미딘일 기, 유레아 기, 구아니딘일 기를 형성하거나, 또는 임의적으로 치환되고 임의적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R5와 R6 중 하나 및 R3과 R4 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물들의 제조방법, 이들을 사용하는 방법, 및 이들을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
뇌에서 주요 조절 신경전달물질로서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로 명명되는 다수의 수용체계를 통해 매개된다. 뇌에서 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준을 근거로, 5-HT6 수용체가 중추 신경계 장애의 병리학 및 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다고 언급되어 왔다. 특히, 5-HT2-선택적 및 5-HT6 선택적 리간드는 특정 CNS 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 반응 장애, 기분 장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력 향상), 수면 장애, 먹기 장애, 예컨대 거식증, 폭식증 및 비만, 공황 발작, 장시정좌불능증(akathisia), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 약물(예컨대, 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀) 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 머리 부상과 관련된 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 이 러한 화합물은 또한 기능성 장 장애와 같은 특정 위장관(GI) 장애의 치료에서 사용이 기대되고 있다. 예를 들면, 문헌 [B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268 pages, 1403-14120], 문헌 [D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43, 1993, 320-327], 문헌 [A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5] 및 문헌 [A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참조한다.
몇몇 5-HT6 및 5-HT2A 조절제가 개시되어 있는 반면, 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체 또는 이들 모두를 조절하는데 유용한 화합물에 대한 요구가 계속적으로 존재한다.
본 발명은 아릴설폰아미딜 테트랄린 또는 테트라하이드로 나프탈렌 화합물, 관련 조성물, 치료제로서의 사용 방법, 및 약제의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본원에서 인용된 모든 공보는 그의 전체를 본원에 참고로 인용한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 비롯해 본원에 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용될 때, 단수형의 부정관사("a" 및 "an") 및 정관사("the")는 문맥상 명확하게 다르게 기술되지 않는 한, 복수의 대상물을 포함한다.
"작용물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.
"길항물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기(즉, "C1-C6알킬")를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예로서 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등이 있다.
"알켄일렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예로서 에텐일렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에텐일렌, 프로펜일렌, 2-메틸프로펜일렌, 뷰텐일렌, 펜텐일렌 등이 있다.
"알킬카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬인 화학식 -C(O)-R의 기를 의미한다.
"알킬카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알킬카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"알킬설폰일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬인 -SO2-R의 기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 알킬이고, R이 알킬렌인 -R-SO2-R'의 기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알킬설폰일알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"알킬설폰아미도알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알킬인 화학식 -R-NR'-SO2-R"의 기를 의미한다.
"알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬인 화학식 -OR의 기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"알콕시카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알콕시인 화학식 -C(O)-R의 기를 의미한다.
"알콕시카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알콕시카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 알콕시이고, R이 알킬렌인 화학식 -R-C(O)-R'의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알콕시카본일 알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 알킬이고, R이 알킬렌인 화학식 -R-OR' 기이다.
"알콕시알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알콕시알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"아미노"는 본원에서 정의된 바와 같이 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 -NRR'의 기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"를 포함한다.
"아미딘일"는 본원에서 정의된 바와 같이 R이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087287756-PCT00003
또는
Figure 112008087287756-PCT00004
의 기를 의미한다. "N-사이아노아미딘일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 사이아노이고, R이 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087287756-PCT00005
또는 의 기를 의미한다.
"아미노설폰일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 -NR'-이고, R'가 수소 또는 알킬인 화학식 -SO2-R을 의미한다.
"아미딘일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 아미딘일이고 R이 알킬렌인 -R-R'의 기를 의미한다.
"아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 아미노이고, R이 알킬렌인 -R-R'의 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬에 의해 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 알킬이고, R이 알킬렌인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다. "다이알킬아미노알킬"은 R'가 알킬인 알킬아미노알킬이다.
"아미노카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 아미노인 화학식 -C(O)-R의 기를 의미한다.
"아미노카본일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 아미노이고 R이 알킬렌인 화학식 -R-C(O)-R'의 기를 의미한다.
"아미노카본일알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 아미노카본일알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"아미노알킬카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 아미노이고 R이 알킬렌인 화학식 -C(O)-R-R'의 기를 의미한다.
"아미노알킬카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 아미노카본일알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"아미노설폰아미도알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 아미노인 화학식 -R-NR'-SO2-R"의 기를 의미한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 일가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등, 예컨대 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고, 더 바람직하게는 페닐이다. 바람직한 임의적 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬설폰일 및 사이아노이다. 가장 바람직한 임의적 치환기는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 메테인설폰일 및 사이아노이다.
"아릴렌"은 이가 아릴 라디칼을 의미하되, 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다. "아릴렌"은 예컨대 오르쏘-, 메타- 및 파라-페닐렌(각각, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌)을 포함하며, 이것은 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
상호 교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬"과 "아르알킬"은 본원에서 정의한 바와 같이 R이 알킬렌 기이고 R'가 아릴 기인 라디칼 -R-R'를 의미하며, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 3 내지 7원 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있되, 각각의 치환기는 달리 명시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등, 예컨대 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일 등과 같은 이들의 부분적 불포화 유도체를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 본원에서 정의한 바와 같이 R이 알킬렌이고 R'가 사이클로알킬인 화학식 -R-R'의 잔기를 의미한다.
"구아니딘일"은 R이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R'가 수소, 알킬, 또는 페닐이고, R"가 수소, 알킬 또는 사이아노인 화학식
Figure 112008087287756-PCT00007
의 기를 의미한다. "구아니딘일"의 페닐 잔기는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. "N-사이아노구아니딘일"은 구아니딘일의 화학식에서 R"가 사이아노인 것을 의미한다.
"구아니딘일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 구아니딘일이고 R이 알킬렌인 -R-R'의 기이다. "N-사이아노구아니딘일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 N-사이아노구아니딘일인 것을 의미한다.
"구아니딘일카본일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 구아니딘일이고 R이 알킬렌인 화학식 -R-C(O)-R'의 기를 의미한다.
"헤테로알킬"은, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORii, -NRiiiRiv 및 -S(O)zRv(여기서, z는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된 본원에서 정의된 알킬 라디칼을 의미하되, 헤테로알킬 라디칼의 부착점은 탄소 원자를 통해 이루어지고, Rii는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; z가 0인 경우, Rv는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, z가 1 또는 2인 경우, Rv는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"헤테로아릴"은, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자가 N, O, 또는 S로부터 선택되고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일가 라디칼을 의미하되, 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 상에 존재한다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피라진일, 싸이엔일, 벤조싸이엔일, 싸이오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피리딘일, 피리다질, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등, 예컨대 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 상기 헤테로아릴 잔기는 부분적으로 포화될 수 있다. 따라서, "헤테로아릴"은 "이미다졸린일", "테트라하이드로피리미딘일" 등을 포함한다.
"헤테로아릴렌"은 헤테로아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 이가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴렌"은 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. "헤테로아릴렌"은 예컨대 인돌릴렌, 피리미딘일렌 등을 포함한다.
"헤테로아릴아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 헤테로아릴인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
상호 교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로"와 "할로젠"은 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로젠으로 치환된 본원에서 정의한 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대,-CF3) 등을 포함한다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자들이 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황에서 선택됨)가 혼입된 1 내지 3개의 고리로 이루어진 일가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아다이아졸릴리딘일, 벤조싸이아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 싸이아모폴린일, 싸이아모폴린일설폭사이드, 싸이아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등, 예컨대 이들의 부분적 불포화 유도체를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시로 1, 2 또는 3회 치환된 본원에서 정의된 알킬을 의미한다.
"하이드록시알킬카본일"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌인 화학식 -C(O)-R-OH의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 하이드록시알킬카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 하이드록시알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸린일"은 R이 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087287756-PCT00008
의 기, 더 바람직하게는 화학식
Figure 112008087287756-PCT00009
의 기이다. "이미다졸린일"은 "4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일"과 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
"이미다졸론일"은 R이 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087287756-PCT00010
의 기, 더 바람직하게는 화학식
Figure 112008087287756-PCT00011
의 기이다.
"이미다졸론일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 이미다졸론일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸린일알킬"은 R'가 본원에서 정의된 이미다졸린일이고 R이 알킬렌인 -R-R'의 기를 의미한다.
"이미다졸린일아미노알킬"은 R"가 본원에서 정의된 이미다졸린일이고, R'가 아미노이고, R이 알킬렌인 -R-R'-R"의 기를 의미한다. "이미다졸린일아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 임의적으로 치환될 수 있다.
"이미다졸릴카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087287756-PCT00012
의 기를 의미한다.
"이미다졸린일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 이미다졸린일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸릴아미노알킬"은 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 본원에서 정의된 알킬이고, R"가 이미다졸릴인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸린일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고 R"가 이미다졸린일인 화학식 -R-R"의 기를 의미한다.
"이미다졸린일카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 이미다졸린일인 화학식 -R-C(O)-NR'-R"의 기를 의미한다.
"피리미딘일아미노알킬"은 R"가 피리미딘일(바람직하게는 피리미딘-2-일)이고, R'가 아미노이고, R이 알킬렌인 -R-R'-R"의 기를 의미한다. "피리미딘일아미노알킬"의 피리미딘일 잔기는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있으며, "피리미딘일아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 임의적으로 치환될 수 있다.
"피롤릴카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087287756-PCT00013
의 기를 의미한다.
"피롤릴카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 피롤릴카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"피롤리딘일카본일"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087287756-PCT00014
의 기를 의미한다.
"피롤리딘일카본일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R이 알킬렌이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R"가 피롤리딘일카본일인 화학식 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
"테트라하이드로피리미딘일"은 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘일, 바람직하게는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일을 의미하며, 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. "테트라하이드로피리미딘일"은 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일을 포함한다.
"테트라하이드로피리미딘일아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R"가 테트라하이드로피리미딘일이고, R'가 수소 또는 알킬이고, R이 알킬렌인 -R-NR'-R"의 기를 의미한다.
상호 교환적으로 사용될 수 있는 "유레아" 또는 "유레일"은 R이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식
Figure 112008087287756-PCT00015
의 기를 의미한다.
"유레알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 R'가 유레아이고 R이 알킬렌인 R-R'의 기를 의미한다.
"임의적으로 치환된"은, "아릴", "페닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용되는 경우, 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")y-COOR(여기서, y는 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")y-CONR"'R""(여기서, y는 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R"' 및 R""는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. 바람직한 임의적 치환기는 달리 명시되지 않는 한 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬설폰일 및 사이아노이다. 가장 바람직한 임의적 치환기는 달리 명시되지 않는 한 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 메테인설폰일 및 사이아노이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 지닌 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로젠, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 싸이오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 싸이엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의한 바와 같은 작용물질, 길항물질 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 기재된 사건 또는 상황이 뒤이어 일어날 수 있지만 필연적일 필요는 없음을 의미하며, 상기 사건 또는 상황이 일어날 수 있는 경우 및 일어나지 않는 경우를 모두 포함한다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 상태, 증상, 또는 징후를 의미한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 본원과 관련하여 기재된 반응 조건 하에 용매가 비활성임을 의미하고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 비활성 용매이다.
"약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로나 다르게나 바람직하며, 수의학뿐만 아니라 인간의 약학 용도에 허용 가능한 것을 포함하는 약학 조성물의 제조에 유용하다는 것을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능하며, 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 지니는 염을 의미한다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 치환되거나 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성된 염을 포함한다. 허용 가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급은 이의 산 부가 염의, 본원에서 정의한 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있는 용어 "전구-약물"과 "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유류 대상에게 투여될 때, 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 생체 내에서 절단하여 모 화합물로 방출하는 방식으로 변형시켜 제조된다. 전구약물은, 화학식 I의 화합물 중 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 기가 생체 내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 각각 재생할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스터(예컨대, 아세테이트, 폼에이트, 및 벤조에이트 유도체), 카밤에이트(예컨대, N,N-다이메틸아미노카본일), 화학식 I의 화합물에서 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예컨대, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 시프(Schiff) 염기 및 에나미논, 화학식 I의 화합물에서 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스터 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다(문헌 [Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p 1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)] 등을 참고).
"보호기" 또는 "보호하는 기"는, 다작용성 화합물 중 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여, 합성 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미로, 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 좌우된다. 예를 들면, 용어 "아미노-보호기"와 "질소 보호기"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하고자 하는 유기 기들을 지칭한다. 질소 보호기의 예는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, t-뷰톡시카본일(BOC) 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 당해 분야의 숙련가들은 후속 반응들에서 견딜 수 있고, 제거하기 쉬운 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하려는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자를, 상기 물이 H2O로서 이의 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와 조합하여 형성되며, 상기 조합으로 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상"은 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농경용 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험실 동물 등을 포함하지만 이에 국한되지 않은 임의의 포유류 구성원을 의미한다. 비-포유류의 예는 새 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"치료 효과량"은, 질병 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여하는 경우, 질병 상태를 치료하기에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 심각성 또는 치료된 질병, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 요인에 따라 변할 것이다.
용어 "앞서 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"은, 변수와 관련되는 경우, 변수의 넓은 정의, 및 만약 있다면, 바람직한 정의, 더 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참고로서 인용하는 것이다.
질병 상태의 "치료함" 또는 "치료"는 (i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉽지만 질병 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타나지 않을 수 있는 대상에게서 질병 상태의 임상 증상을 발전시키지 못하도록 하는 것, (ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발전을 저지시키는 것, 또는 (iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 일시적 또는 영구적으로 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 퇴보를 유발하는 것을 포함한다.
용어 "처리함", "접촉함" 및 "반응함"은, 화학 반응과 관련되는 경우, 적절한 조건 하에 2개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지적하고/하거나 목적하는 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 지적하고/하거나 목적하는 생성물을 제조하는 반응은 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 꼭 생성될 필요가 없는 것, 즉 궁극적으로 지적하고/하거나 목적하는 생성물을 형성하게 하는 혼합물 중에서 제조된 하나 이상의 중간물질이 존재할 수 있다는 것을 인식해야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0, 즉 IUPAC 시스템 명명법에 따른 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템에 기초한다.
본원에서 제시된 화학 구조는 ISIS(등록상표) 2.2 버전을 사용하여 제조되었다. 본원의 구조 중 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타난 임의의 열린 원자가는 수소의 존재를 가리킨다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008087287756-PCT00016
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
Ar은 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 -SO2-NRG- 또는 -NRG-SO2-이되, RG는 수소 또는 알킬이거나, 또는 RG는 Ar에 연결되는 알킬렌 가교를 형성하고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re 또는 -C(=O)-Re이되, t는 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
R2는
Figure 112008087287756-PCT00017
이고;
n은 1 내지 3이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =NRf를 형성할 수 있되, Rf는 수소 또는 알킬이고;
R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 아미딘일 기, 유레아 기, 구아니딘일 기를 형성하거나, 또는 임의적으로 치환되고 임의적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R5와 R6 중 하나 및 R3과 R4 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
n이 2 또는 3인 경우, 하나의 R3은 다른 R3과 독립적으로 선택될 수 있고, 하나의 R4는 또한 다른 R4와 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성질체뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
더욱이, 본 발명의 범위는 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물과 염을 포함한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -SO2-NRG-이며, (R2에 대해) 테트랄린 고리 시스템의 6- 또는 7-위치에 위치한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -SO2-NRG이며, (R2에 대해) 테트랄린 고리 시스템의 6-위치에 위치한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -NRG-SO2-이며, (R2에 대해) 테트랄린 고리 시스템의 6- 또는 7-위치에 위치한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -NRG-SO2-이며, (R2에 대해) 테트랄린 고리 시스템의 6-위치에 위치한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, RG는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물들은 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb일 수 있다.
Figure 112008087287756-PCT00018
Figure 112008087287756-PCT00019
상기 식에서,
m, Ar, X, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 여러 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R1은 할로이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 테트랄린 고리 시스템의 8-위치에 위치한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, n은 3이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, X는 -SO2-NH-이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, X는 -NH-SO2-이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, X는 -NRG-SO2-이고, RG는 Ar과의 알킬렌 가교를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 또는 알콕시알킬이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이 미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 알킬카본일 또는 아미노카본일이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은, 각각이 임의적으로 치환된, 벤조싸이아졸릴, 인돌릴, 싸이엔일, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 피리미딘일, 벤조싸이아졸-2-일 및 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이 들이 부착되는 질소와 함께 아미딘일 기를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소와 함께 구아니딘일 기를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소와 함께 유레아 기를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착되는 질소와 함께, Rf가 수소인 =NRf를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 =O를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나 및 R3과 R4 중 하나는 이들이 부착되는 원자들과 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 치환되고 임의적으로는 추가의 질소 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 각각이 임의적으로 치환된, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 치환되고 임의적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 아제핀일 및 다이아제핀일로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 2-할로페닐 또는 3-할로페닐이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 헤테로아릴이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은, 각각이 임의적으로 치환된, 인돌릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 싸이 엔일, 퓨란일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은, 각각이 임의적으로 치환된, 인돌릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌-3-일, 피롤-3-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-4-일, 벤즈이미다졸-4-일, 6-플루오로인돌-3-일, 1-메틸피롤-3-일 및 6-플루오로벤즈이미다졸-4-일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나 및 R3과 R4 중 하나는 이들이 부착되는 원자들과 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이 고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1 이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 알킬카본일; 또는 아미노카본일이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬카본일이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 아미노카본일이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R2는 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 다이알킬아미노알킬; 이미다졸린일아미노알킬; 이미다졸린일알킬, 구아니딘일알킬; 테트라하이드로피리미딘일아미노알킬; 아미딘일알킬; 유레알킬; 아미딘일; 헤테로아릴아미노알킬; 이미다졸릴아미노알킬; 구아니딘일카본일알킬; 이미다졸론일아미노알킬; 이미다졸린일카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬; 피롤릴카본일아미노알킬; 아미노알킬카본일아미노알킬; 알콕시 카본일알킬아미노알킬; N-사이아노구아니딘일알킬; 알킬카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬아미노알킬; 피롤리딘일카본일아미노알킬; 알킬설폰아미도알킬; 아미노설폰아미도알킬; 알콕시카본일아미노알킬; 하이드록시알킬카본일아미노알킬; 하이드록시알킬아미노알킬; 알콕시알킬아미노알킬; 또는 알킬설폰일알킬아미노알킬이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R2는 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 다이알킬아미노알킬; 구아니딘일알킬; 아미딘일알킬; 유레알킬; 아미딘일; 구아니딘일카본일알킬; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일아미노알킬; 알킬카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬아미노알킬; 또는 알콕시카본일아미노알킬이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1 이고, n은 1이고, R2는
Figure 112008087287756-PCT00020
이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, R2는
Figure 112008087287756-PCT00021
이 되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00022
이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00023
이되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또 는 알킬이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 =NRf를 형성하되, Rf는 수소이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 =O를 형성한다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환 된 헤테로아릴이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00024
이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00025
이되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1 이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이 고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00026
이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, X는 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00027
이되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물들은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb일 수 있다.
Figure 112008087287756-PCT00028
Figure 112008087287756-PCT00029
상기 식에서,
s는 0 내지 4이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re 또는 -C(=O)-Re이되, r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Re는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
m, n, R1, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 여러 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R1은 할로이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 테트랄린 고리 시스템의 8-위치에 위치한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, n은 3이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 여러 실시양태에서, s는 0 또는 1이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, RG는 수소이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, RG는 알킬이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, RG 및 하나의 R7은 C2 또는 C3 알킬렌을 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 여러 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 할로, 바람직하게는 플루오로이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 여러 실시양태에서, s는 0 또는 1이고, R7은 할로, 바람직하게는 플루오로이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수 소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 또는 알콕시알킬이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은, 각각이 임의적으로 치환된, 벤조싸이아졸릴, 인돌릴, 싸이엔일, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 피리미딘일, 벤조싸이아졸-2-일 및 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소와 함께 아미딘일 기를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소와 함께 구아니딘일 기를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소와 함께 유레아 기를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착되는 질소와 함께, Rf가 수소인 =NRf를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 =O를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나 및 R3과 R4 중 하나는 이들이 부착되는 원자들과 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 치환되고 임의적으로 추가의 질소 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 각각이 임의적으로 치환된, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 치환되고 임의적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 아제핀일 및 다이아제핀일로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나 및 R3과 R4 중 하나는 이들이 부착되는 원자들과 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, s는 0 내지 2이고, R7은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 사이아노 또는 메테인설폰일을 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, s는 0 또는 1이고, R7은 할로이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, 1이고, RG는 수소이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, RG는 수소이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, RG 및 R7 중 하나는 C2 또는 C3 알킬렌을 형성하고, s는 0, 1 또는 2이고, R1 및 R7은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00030
이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00031
이되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, RG는 수소이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 알킬카본일; 또는 아미노카본일이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, RG는 수소이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, RG는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬카본일이다.
화학식 I, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, RG는 수소이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 아미노카본일이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 =NRf를 형성하되, Rf는 수소이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 =O를 형성한다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, RG는 수소이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, RG는 수소이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R3 및 R4는 수소이 고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00032
이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00033
이되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또 는 알킬이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00034
이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, RG는 수소이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R3 및 R4는 수소이고, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00035
이되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 화합물들은 특정 실시양태에서 특히 하기 화학식 IVa, IVb, IVc 또는 IVd일 수 있다.
Figure 112008087287756-PCT00036
Figure 112008087287756-PCT00037
Figure 112008087287756-PCT00038
Figure 112008087287756-PCT00039
상기 식에서,
m, n, s, R1, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 여러 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R1은 할로이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, R1은 테트랄린 고리 시스템의 8-위치에 위치한다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, n은 3이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카 본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 또는 알콕시알킬이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은, 각각이 임의적으로 치환된, 벤조싸이아졸릴, 인돌릴, 싸이엔일, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 피리미딘일, 벤조싸이아졸-2-일 및 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소와 함께 아미딘일 기를 형성한다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소와 함께 구아니딘일 기를 형성한다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소와 함께 유레아 기를 형성한다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 치환되고 임의적으로 추가의 질소 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 각각이 임의적으로 치환된, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 치환되고 임의적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 아제핀일 및 다이아제핀일로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, R5와 R6 중 하나 및 R3과 R4 중 하나는 이들이 부착되는 원자들과 함께 이미다졸린일 고리를 형성한다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, s는 0 내지 2이고, R7은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 사이아노 또는 메테인설폰일이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, s는 0 또는 1이고, R7은 할로이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00040
이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R7은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00041
이되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이다.
화학식 IIIa 또는 IIIb의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미노카본일; 또는 알킬카본일이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 알킬카본일이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 아미노카본일이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00042
이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 2이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00043
이되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00044
이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi이다.
화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이고, n은 3이고, s는 0 또는 1이고, R1 및 R8은 할로이고, R5와 R6 중 하나는 수소이고, 다른 것은
Figure 112008087287756-PCT00045
이되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬이다.
본원의 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm 및 RG가 알킬이거나, 또는 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉, C1-C6알킬, 더 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물들은 하기 표 1에 제시된다.
Figure 112008087287756-PCT00046
Figure 112008087287756-PCT00047
Figure 112008087287756-PCT00048
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 중추 신경계(CNS) 질병 상태의 치료 방법을 제공한다. 상기 질병 상태는 예들 들면 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억력 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병 및 헌팅톤병을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학적 I의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 위장관 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
합성
본 발명의 화합물은 이하 제시되고 기재되는 예시적 합성 반응식에서 도시된 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질과 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급업체로부터 입수할 수 있거나, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2004, Volumes 1-56]에 기술된 절차에 따라 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법만을 예시한 것으로서, 이러한 합성 반응식에 대한 여러 가지 변경이 가능하며 본원에 개시된 내용을 참조하는 당해 분야의 숙련가에게 제시되어 있다.
상기 합성 반응식의 출발 물질과 중간물질은, 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 국한되지 않은 통상의 방법을 이용하여 단리되고 정제될 수 있다. 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 방법을 이용하여 이러한 물질을 특성화시킬 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주변 온도), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압 하의 비활성 대기에서 실시된다.
하기 반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용 가능한 하나의 합성 절차를 예시하되, Ar, m, X 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다. 인데인 및 테트랄린 화합물에 대한 수많은 합성 경로가 공지되어 있으며 본 화합물을 제조하는데 사용될 수 있고, 반응식 A의 절차는 단지 예시적일 뿐이다. 반응식 A의 절차의 구체적인 예가 하기 실험 단락에서 제공된다.
Figure 112008087287756-PCT00049
반응식 A의 단계 1에서, 케톤 화합물(a)은 알킬화/사이안일화되어 아릴설폰일 나이트릴 화합물(b)을 수득한다. 케톤 화합물은, 예컨대 아릴설폰아미딜 테트랄론 또는 아릴아미노설폰일 테트랄론을 포함할 수 있다. 케톤 화합물(a)은 당해 분야에서 공지된 여러 기법에 의해 제조될 수 있다. 단계 1의 알킬화 반응은, 극성 비양성자성 용매 조건 하의 아이오드화 아연의 존재 하에서 케톤 화합물(a)을 트라이메틸실릴 사이아나이드로 처리한 후, p-톨루엔 설폰산 또는 이와 유사한 산으로 처리함으로써 달성될 수 있다.
단계 2에서, 나이트릴 화합물(b)은 고리 원자 환원되어 나이트릴 화합물(c)을 형성한다. 상기 환원에 의해 단계 1로부터 잔류 불포화물이 제거되며, 이는 백금 또는 팔라듐 촉매 하에 수소 가스를 이용하여 실시될 수 있다.
단계 3에서 제 2 환원 반응이 실시되어 화합물(c)의 나이트릴 기를 환원시키고, 아미노메틸 화합물(d)을 수득한다. 화합물(d)은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
반응식 A의 절차에 대한 많은 변형이 가능하며, 이것은 당해 기술 분야의 숙 련가에게 용이할 것이다. 특정 실시양태에서, 단계 2 및 단계 3의 환원 반응은 단일 단계로 실시될 수 있다. 다른 실시양태에서, 단계 2의 환원은 생략되어 추가적인 불포화를 제공할 수 있다. 적합한 보호/탈보호를 이용하여 상기 아민 화합물(d)을 추가적으로 알킬화시켜 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 아민 화합물(d)은, 아미딘일, 구아니딘일, 이미다졸린일, 이미다졸린일아미노 및 다른 작용기를 형성하도록 후속적으로 반응될 수 있다. 이러한 추가적 반응의 구체적 예가 하기 실시예에서 제공된다.
반응식 B에 있어서, 본 화합물의 다른 합성 경로가 제시되며, Y는 이탈기로서 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고, R은 저급 알킬로서 각 경우 동일하거나 상이할 수 있고, Ar, m, X, R1, R3 및 R4는 본원에서 정의한 바와 같다.
Figure 112008087287756-PCT00050
반응식 B의 단계 1에서, 케톤 화합물(a)은 알킬화되어 하이드록시 에스터 화합물(e)을 수득한다. 단계 1에서의 알킬화는, 케톤 화합물(a)을 아연 및 아이오드, 이어서 에틸 브로모프로피온에이트와 같은 할로알킬 에스터 화합물로 처리함으로써 실시될 수 있다(여기서, Y는 브로모이고, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R은 에틸이다).
단계 2에서는, 파라-톨루엔설폰산과 같은 산을 사용하는 처리에 의해 하이드록시 에스터 화합물(e)이 탈수되어 불포화 에스터 화합물(f)이 수득된다. 특정 실시양태에서, 단계 2의 탈수는 단계 1 동안 자발적으로 발생할 수 있으며, 따라서 단계 2는 생략될 수 있다.
적합한 백금 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물(f)의 잔류 불포화물을, 수소를 사용하는 처리에 의해 수소화시키는 환원 반응이 단계 3에서 발생하여 에스터 화합물(g)이 수득된다.
단계 4에서, 화합물(g)은 환원되고, 이어서 알킬설폰일화되어 설폰에이트 화합물(h)을 형성한다. 본 단계에서 화합물(g)은 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 처리되어 알코올(제시되지 않음)을 형성하며, 이어서 이것은 메테인설폰일 클로라이드와 같은 알킬설폰일 할라이드로 처리된다.
단계 5에서, 아릴설폰에이트 화합물(h)의 아미노화에 의해 아민 화합물(i)이 수득된다. 많은 실시양태에 있어서, 상기 아미노화는, 설폰에이트 화합물(h)을 소듐 아자이드로 처리하여 아지도 화합물(제시되지 않음)을 생성하고, 이어서 이것을 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 유사한 환원제를 사용하여 환원시키고, 그 후 산-후속처리되어 아민(i)을 수득하는 것을 포함한다.
반응식 A의 경우에서와 같이, 반응식 B의 절차에 대한 많은 변형이 가능하며 당해 기술 분야의 숙련가에게 제시되어 있다. 이러한 변형에 있어서, 설폰에이트 화합물(h)이 사이아나이드로 처리되어 나이트릴 화합물을 형성하고, 이것을 환원시켜 아민을 형성할 수 있다.
반응식 A의 화합물(d) 또는 반응식 B의 화합물(i)의 아민 기는 하기 반응식 C에서 제시된 바와 같이 여러 반응을 겪어서 다양한 R2 작용기를 제공할 수 있다.
Figure 112008087287756-PCT00051
반응식 B에서, 화합물(d)은 Boc 보호된 후, 알킬화에 가해지며, 이어서 탈보호되어서 메틸아미노 화합물(i)을 수득할 수 있다. 화합물(e)은 다른 알킬화되어서(제시되지 않음) 상응하는 다이메틸아미노 또는 다른 다이알킬아미노 화합물을 수득할 수 있다.
화합물(d)은 또한 극성 비양성자성 용매 조건 하의 아민 촉매의 존재 하에서 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드와 반응되어서 구아니딘 화합물(k)을 수득할 수 있다. 다르게는, 화합물(d)은 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈과 반응되어서 폼아미딘 화합물(m)을 수득할 수 있다. 또 다른 대안으로서, 화합물(d)은 2-메틸설판일-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸로 처리되어서 이미다졸린일아미노 화합물(n)을 수득할 수 있다. 또 다른 대안에서, 화합물(d)은 에틸 이미데이트(아세트이미드산 에틸 에스터)와 반응되어서 아세트아미딘 화합물(o)을 수득할 수 있다.
반응식 A, 반응식 B 및 반응식 C의 절차에 대한 여러 변형이 가능하며, 당해 분야의 숙련자에게 자명한 것일 것이다. 이러한 추가 반응들의 구체적인 예들이 이하 실시예에 제공된다.
용도
본 발명의 화합물은 5-HT6 또는 5-HT2A 수용체, 또는 이들 모두를 포함하는 5-HT 수용체에 대한 선택적 친화성을 가지며, 따라서 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억력의 향상), 수면 장애, 먹기 장애, 예컨대 거식증, 폭식증 및 비만, 공황 발작, 정시정좌불능증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 머리 부상에 관련된 장애와 같은 특정 CNS 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 이러한 화합물은 또한 GI(위장 관) 장애, 예컨대 기능성 장 장애 및 과민성 장 증후군의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
시험
본 발명의 화합물의 약리학은 이 분야에 잘 알려진 절차에 의해 측정된다. 방사능리간드 결합 분석 및 기능 분석에서 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체에서의 시험 화합물의 친화성을 측정하기 위한 시험관 내 기술이 이하 기재된다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분들과 함께, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 개개의 이성질체, 이성질체의 라세미체 또는 비라세미체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 약물의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 치료될 질병의 심각성, 대상의 연령과 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 투여가 지시된 징후, 및 관여한 의사의 선호 및 경험과 같은 수많은 요인에 따라 전형적으로 일일 1 내지 500mg, 바람직하게는 일일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게 일일 1 내지 30mg이다. 이러한 질병의 치료 분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 과도한 실험 없이 그리고 개인의 지식 및 본 출원의 개시내용에 의존하여, 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 투여를 포함함), 직장, 코, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육 내, 동맥 내, 수막강 내, 피하 및 정맥 내를 포함함) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학 제형으로서 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라서 조정될 수 있는 편리한 일일 투약 계획을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 애주번트, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약의 형태로 사용될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 통상적인 비율로 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투약 형태는 사용될 의도한 일일 투약 범위에 알맞은 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 지효성 제형과 같은 고체로서, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르, 또는 경구용 충전 캡슐과 같은 액체로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로서; 또는 비경구용 멸균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1mg의 활성 성분 또는 더 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투약 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투약 형태로서 조제될 수 있다. 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셋(cachet), 좌약 및 분산 가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 세밀하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 용어 "제제"는, 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 이와 관련된 담체에 둘러싸인 캡슐을 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셋 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셋 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 예컨대, 수성 프로필렌 글라이콜 용액과 같은 용액으로 제조될 수 있고, 또는 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수성 용액은 물 중에서 활성 성분을 용해하고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 농후제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 물 중에서 미세하게 분할된 활성 성분을 천연 또는 합 성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 주지된 현탁제와 같은 점성 물질을 사용하여 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성 성분과 더불어 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예컨대, 거환(bolus) 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의해)으로 제제화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사, 소량 주입의 단일 투약 형태로, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투약 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태(예컨대, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액)를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사 가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 무균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적절한 비히클(예컨대, 무균, 발열원-부재 물)을 이용하여 사용 전에 구성되기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 예컨대, 연고 및 크림은 적합한 농후제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강에서의 국소 투여용으로 적합한 제형은 풍미 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스 중에 활성제를 포함한 로젠지; 젤라틴 및 글라이세린 또는 수크로스 및 아카시아 등과 같은 비활성 베이스 중에 활성 성분을 포함한 파스틸(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함한 구강세정액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 먼저 용융하고, 활성 성분을 예컨대 교반하여 균질하게 분산시킨다. 그 다음, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고, 냉각하고, 응고시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분과 더불어 이러한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이가 적절한 것으로 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 예컨대 점적기, 피펫 또는 스프레이와 같은 통상적인 수단으로 비강에 직접적으로 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투약 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫으로 다중 투약하는 경우, 이는 미리 정해진 적절한 양의 용액 또는 현탁액을 대상에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예컨대 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비강 내 투여를 비롯한 호흡기도로의 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기(예컨대 약 5 마이크론 이하)를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에서 공지된 방법, 예컨대 마이크론화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화 탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게도 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브로 조절될 수 있다. 다르게는 활성 성분은 건조 분말의 형태, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 혼합물로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지와 같은 단위 투약 형태로 제공될 수 있으며, 상기 팩으로부터 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
필요 시, 제형은 활성 성분의 지효성 또는 제어성 방출 투여를 위해 개질된 장용(enteric) 코팅으로 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 상기 화합물의 지효성 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자 순응도가 결정적인 경우 유리하다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부-접착성 고형 지지물에 부착된다. 상기 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 결합될 수 있다. 지효성 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해서 피하층 내에 피하 주입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분 해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에 상기 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적정량의 활성 성분을 함유한 단위 투약량으로 분할된다. 단위 투약 형태는 패키지화된 제제일 수 있으며, 상기 패키지는 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 카셋 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이들 중 임의의 것의 적절한 수의 패키지화된 형태일 수 있다.
다른 적절한 약학 담체 및 그들의 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에 기술되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 기술 분야의 숙련가들이 본 발명을 더 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된 것이다. 이러한 것들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라, 본 발명을 단지 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다. 하기 약어가 본 실시예에 사용될 수 있다.
약어
DCM : 다이클로로메테인/메틸렌 클로라이드
DDQ : 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논
DMF : N,N-다이메틸폼아마이드
DMAP : 4-다이메틸아미노피리딘
EtOAc : 에틸 아세테이트
EtOH : 에탄올
tBuOH : t-뷰탄올
gc : 기체 크로마토그래피
HMPA : 헥사메틸포스포르아마이드
hplc : 고성능 액체 크로마토그래피
mCPBA : m-클로로퍼벤조산
MeCN : 아세토나이트릴
NMP : N-메틸 피롤리딘온
TEA : 트라이에틸아민
TFA : 트라이플루오로아세트산
THF : 테트라하이드로퓨란
LDA : 리튬 다이아이소프로필아민
TLC : 박막 크로마토그래피
본 발명의 화합물들을 제조하기 위한 추가 절차들은 2005년 12월 21일자로 출원된 미국 특허 출원 제 11/315,706 호에서 있으며, 이의 개시내용은 본원에 참고로 인용하고 있다.
실시예 1
N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차를 반응식 Ca에 제시된 절차에 따라 실시하였다.
Figure 112008087287756-PCT00052
단계 1 6-아미노-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
20% 황산 20 mL 중의 N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트아마이드 2.5 g(12.3 밀리몰)의 혼합물을 45분 동안 90℃로 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰으며, 그에 따라 6-아미노-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 설페이트가 고체 덩어리로서 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 차가운 물로 세척하고, 건조시켜 6-아미노-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 설페이트 1.92 g(97%)을 수득하였다.
단계 2 N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이 드
피리딘 25 mL 중의 6-아미노-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 0.46 g(2.85 밀리몰)의 용액에 벤젠설폰일 클로라이드 0.605 g(3.42 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을, 헥세인 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 상의 저압 칼럼 크로마토그래피에 가하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 0.48 g(56%), m.p. 164-165℃, M_H = 300.
단계 3 N-(5-사이아노-7,8-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드
N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드(4.21 g, 14 밀리몰), 트라이메틸실릴 사이아나이드(10.0 g, 100 밀리몰) 및 징크 아이오다이드(0.25 g)를 조합하고, 질소 하에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 Et2O 200 mL를 첨가하여 희석하고, 차가운 물로 세척하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 톨루엔 250 mL 중에 용해시키고, 파라톨루엔 설폰산 0.5 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조생성물을 중간압 하에서 실리카를 통해 헥세인 중의 5% EtOAc로 용리시켜 N-(5-사이아노-7,8-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드 1.89 g(6.1 밀리몰, 44%)을 오일로서 수득하였다. MS: 311(M+H)+.
단계 4 N-(5-사이아노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드
N-(5-사이아노-7,8-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드(5.27 g, 17.2 밀리몰), EtOH 70 mL, 및 아세트산 50 mL를 파르(Parr) 용기 내에 넣고, 탄소 상의 10% 팔라듐 1.0 g(플루카 케미칼 캄파니(Fluka Chemica Co.))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 psi 수소 하에서 15시간 동안 진탕시켰다. 파르 용기를 질소로 퍼징시키고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 물 500 mL에 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 N-(5-사이아노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드 4.85 g(15.5 밀리몰, 90%)을 오일로서 수득하였다. MS: 314(M+H)+.
단계 5 N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드
N-(5-사이아노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드(4.85 g, 15.5 밀리몰)를 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 100 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 얼음 조 내에서 냉각시키면서 교반하였다. 보레인-THF 착체(40 mL, 1.0M)를 차가운 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을, 20% HCl 20 mL 및 메탄올 60 mL를 첨가하여 켄칭시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 수성 잔류물을 1M NaOH로 염기성이 될 때 까지 적가 처리하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 EtOH 중의 희석 HCl로 산성화시키고, EtOAc로부터 재결정화시켜 N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드 2.8 g을 염산염으로서 수득하였다. MS: 317(M+H)+.
유사하게 실시하되, 단계 2에서 3-플루오로벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드를 제조하였다. MS: 335(M+H)+.
실시예 2
3-플루오로-N-(5-메틸아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차를 반응식 D에 제시된 절차에 따라 실시하였다.
Figure 112008087287756-PCT00053
단계 1 3-플루오로-N-(5-폼일아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌- 2-일)-벤젠설폰아마이드
n-뷰틸 폼에이트 6 mL 중의 N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드 0.28 g(0.837 밀리몰)의 용액을 환류 하에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 3-플루오로-N-(5-폼일아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드를, 2-프로판올/에틸 에터로부터 잔류물을 재결정화시켜 3-플루오로-N-(5-폼일아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드 0.27 g(89%)을 수득하였다. m.p. 143-144℃, M+H = 363
단계 2 3-플루오로-N-(5-메틸아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드
THF 5 mL 중의 3-플루오로-N-(5-폼일아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드 0.17 g(0.469 밀리몰)의 용액에 1.0M 보레인-THF 2 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 6N 염산 1.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 15분 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산 나트륨 사이로 분할시켰다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. 3-플루오로-N-(5-메틸아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드를 결정질 옥살레이트 염으로서 단리시켰다. 0.05 g(24%), m.p. 135-136℃, M+H = 349.
유사하게, N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드 옥살레이트를 제조하였다. M+H = 317.
실시예 3
N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드
Figure 112008087287756-PCT00054
피리딘 25 mL 중의 N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드 0.18 g(0.538 밀리몰)의 용액에 아세트산 무수물 0.052 g(0.511 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 0.5M 염산, 물 및 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드를 에틸 아세테이트/에틸 에터로부터 결정질 고체로서 수득하였다. 0.18 g(89%), m.p. 136-137℃, M+H = 377.
유사하게, R-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드를 제조하였다. M+H = 377.
실시예 4
3-플루오로-N-(5-유레이도메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드
Figure 112008087287756-PCT00055
물 25 mL 중의 N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드 0.23 g(0.688 밀리몰), 6M 염산 0.15 mL 및 사이안화 칼륨 0.112 g(1.38 밀리몰)의 혼합물을 환류 하에서 1.5시간 동안 가열하였다. 고체 침전물을 여과에 의해 수거하고, 진공 하에서 건조시켜 3-플루오로-N-(5-유레이도메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. 0.21 g(81%), m.p. 162-163℃, M+H = 378.
실시예 5
N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아마이드
Figure 112008087287756-PCT00056
DMF 10 mL 중의 (+/-)-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터 0.22 g(0.524 밀리몰)의 용액에 탄산 칼륨 0.08 g(0.576 밀리몰) 및 아이오도메테인 0.033 mL(0.524 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 따듯한 TFA 3 mL 중에 용해시키고, 곧바로 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 탄산 나트륨과 에틸 아세테이트 사이로 분할시켰다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아마이드를 결정질 옥살레이트 염으로서 단리시켰다. 0.06 g(18%), m.p. 176-177℃, M+H = 349.
실시예 6
(R)-5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰산(3-플루오로-페닐)-아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차를 반응식 E에 제시된 절차에 따라 실시하였다.
Figure 112008087287756-PCT00057
단계 1 6-아이오도-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온
6-아미노-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 설페이트 1.92 g(11.9 밀리몰)에 물 20 mL 및 빙초산 20 mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 얼음 조 내에서 교반하고, 물 15 mL 중의 아질산 나트륨 1.72 g(25 밀리몰)을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 물 80 mL 중의 포타슘 아이오다이드 8 g(48 밀리몰)의 잘 교반된 용액 중에 서서히 부었다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하고, 유기 상을 물, 포화 수성 소듐 수소 설파이트 및 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥세인 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 상의 저압 칼럼 크로마토그래피에 가하였다. 6-아이오도-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 백색 고체로서 수득하였다. 3.12 g(94%), m.p. 77-78℃.
단계 2 S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올
톨루엔 중의 1.0 M R-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 3.7 mL(3.7 밀리몰)와 톨루엔 40 mL 중의 보레인-다이에틸아닐린 착체 7.5 mL(42 밀리몰)의 용액을 30℃까지 가열하였다. 톨루엔 40 mL 중의 6-아이오도-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 10 g(36.8 밀리몰)의 용액을 2.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 더 30℃에서 교반하였다. 상기 용액에 (실온에서) 메탄올 20 mL를 첨가하였다. 0.25시간 후, 1N 염산 50 mL를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 1N 수성 염산, 물 및 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. 오일성 잔류물을 고온의 헥세인으로부터 재결정화시켰다. 재결정화가 완료된 경우, 백생 고체를 수거하고, 건조시켜 S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올을 수득하였다. 9.62 g(95%). m.p. 102-103℃, M+. = 274, [α]D = +12.2o(c = 1, 클로로폼).
단계 3 R-2-에톡시카본일-2-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터
톨루엔 150 mL 중의 S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 9.5 g(34.7 밀리몰)과 트라이에틸메테인 트라이카복실레이트 16 g(69.3 밀리몰)의 용액에 톨루엔 중의 1.0M 트라이메틸포스파인 70 mL를 첨가하였다. 용액을 교반하 고, 질소 하에서 -50℃까지 냉각시켰다. 순수한 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(14 mL, 69.3 밀리몰)를 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 물 100 mL 및 3N 수산화 나트륨 100 mL를 첨가하였다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하고, 유기 상을 3N 수성 수산화 나트륨, 물, 1N 수성 염산, 물, 및 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하였다. 건조시킨 후(황산 마그네슘), 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 다이에틸 에터 25 mL를 첨가하였다. 10분 후, 다이아이소프로필-1,2-하이드라진다이카복실레이트의 결정질 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 헥세인 중의 7% 에틸 아세테이트로 용리시키는 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 상의 저압 칼럼 크로마토그래피에 가하였다. 표제 화합물을 (헥세인으로부터) 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 14.84 g(88%), m.p. 86-87℃, [α]D = -20.3o(c = 1, 클로로폼), M+. = 488.
단계 4 S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 아세트산
메탄올 25 mL 중의 R-2-에톡시카본일-2-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론산 다이에틸 에스터 14 g(28.7 밀리몰)의 용액에 물 60 mL 및 3N 수산화 나트륨 60 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 20시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 빙초산 200 mL를 첨가하였다. 용액을 환류 하에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 다이에틸 에터로 분할시켰다. 유기 상을 건조시키고(황산 마 그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에터/헥세인으로부터 재결정화시켜 S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 아세트산을 수득하였다. 7.6 g(84%), m.p. 90-91℃, M+. = 316, [α]D = +20o(c = 1, 클로로폼).
단계 5 R-C-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드
다이클로로메테인 350 mL 중의 S-6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 아세트산 28.4 g(90 밀리몰)의 용액에 DMF 5방울 및 옥살릴 클로라이드 12 mL(0.135 몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 250 mL 중에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 물 80 mL 중의 아질산 나트륨 12 g(0.18 몰)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 물 400 mL 및 포화 염화 나트륨 200 mL로 희석하였다. 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 유기 상을 건조시킨 후(황산 마그네슘), 환류 하에서 0.5시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이옥세인 150 mL 중에 용해시키고, 용액을 농축 수성 염산 250 mL의 비등 용액에 40분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 소량의 타르로부터 따르고, 따듯한 데칸테이트(decantate)를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/에틸 에터로부터 재결정화시켜 R-C-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민을 염산염으로서 수득하였다. 23.3 g(80%), m.p. 276-277℃, M+ = 287, [α]D = -2.8o(c = 1, 메탄올).
단계 6 R-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 벤질 에스터
톨루엔 20 mL 및 물 20 mL 중의 R-C-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민 하이드로클로라이드 1.0 g(3.1 밀리몰)의 교반된 혼합물에 탄산 나트륨 1.0 g(9.4 밀리몰) 및 벤질 클로로폼에이트 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. R-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 벤질 에스터를 헥세인으로부터 결정질 고체로서 수득하였다. 1.24 g(94%), m.p. 111-112℃, M+. = 421, [α]D = +21.2o(c = 1, 클로로폼).
단계 7 R-(6-벤질설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1yl메틸)-카밤산 벤질 에스터
이토(Itoh) 및 마세(Mase)의 문헌 [Organic Letters 6(24): 4587(2004)]의 일반 절차에 따라, R-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 벤질 에스터 0.52 g(1.29 밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 0.059 g(0.064 밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 0.074 g(0,128 밀리몰), 다이아이소프로필에틸 아민 0.333 g(2.58 밀리몰) 및 벤질 싸이올 0.2 g(1.42 밀리몰)을 다이옥세인 15 mL에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에 서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이에틸 에터 50 mL로 희석하고, 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥세인 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 상의 저압 칼럼 크로마토그래피에 가하였다. 용리된 생성물을 헥세인으로부터 재결정화시켜 R-(6-벤질설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 벤질 에스터를 수득하였다. 0.46 g(90%), m.p.82-83℃, M+. = 417.
단계 8 R-(6-클로로설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 벤질 에스터
90% 수성 아세트산 10 mL 중의 R-(6-벤질설판일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 벤질 에스터 0.2 g(0.48 밀리몰)의 용액에 N-클로로석신이미드 0.192 g(1.44 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분할시켰다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥세인 중의 15% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 상의 저압 칼럼 크로마토그래피에 가하였다. R-(6-클로로설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 벤질 에스터를 중질유로서 수득하였다. 0.17 g(90%), M+H = 394.
단계 9 R-[6-(3-플루오로-펜설팜오일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 벤질 에스터
피리딘 5 mL 중의 R-(6-클로로설폰일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 벤질 에스터 0.13 g(0.33 밀리몰)과 3-플루오로아닐린 0.04 g(0.35 밀리몰)의 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.1N 수성 염산으로 분할시켰다. 유기 상을 0.1N 수성 염산 및 물로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켜 R-[6-(3-플루오로-펜설팜오일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 벤질 에스터를 균질한 백색 포움으로서 수득하였다. 0.15 g(97%), M+H = 469.
단계 10 (R)-5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰산(3-플루오로-페닐)-아마이드
메탄올 6 mL 중의 R-[6-(3-플루오로-펜설팜오일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 벤질 에스터 0.12 g(0.26 밀리몰)과 탄소 상의 10% 팔라듐 0.032 g의 교반된 혼합물에 97% 폼산 0.2 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. (R)-5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰산(3-플루오로-페닐)-아마이드를 메탄올/에틸 아세테이트/에틸 에터로부터 결정질 고체로서 수득하였다. 0.069 g(70%), m.p. 122-123℃, M+H = 335.
유사하게, C-[6-(2,3-다이하이드로-인돌-1-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민(M+H = 343) 및 C-[6-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-설폰 일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민(M+H = 357)을 제조하였다.
실시예 7
R-N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차를 반응식 F에 제시된 절차에 따라 실시하였다.
Figure 112008087287756-PCT00058
단계 1 R-(6-벤질아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터.
이 단계는 장(Zhang), 카이(Cai) 및 마(Ma, J.)의 문헌 [Organic Chemistry 70(13): 5164-5173(2005)]의 일반 절차를 따랐다. DMSO 2 mL 중의 R-(6-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터 0.73 g(1.9 밀리몰), 구리(I) 아이오다이드 0.036 g(0.19 밀리몰), L-프롤린 0.044 g(0.38 밀리몰) 및 벤질아민 0.31 g(2.85 밀리몰)의 혼합물을 60℃로 44시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 15 mL로 희석하고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥세인 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 상의 칼럼 크로마토그래피에 가하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 0.29 g(40%).
단계 2 R-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터
빙초산 0.06 g(1.0 밀리몰)이 함유된 메탄올 8 mL 중의 R-(6-벤질아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터 0.37 g(0.97 밀리몰)과 펄만의 촉매(Pearlman's catalyst)(탄소 상의 20% 팔라듐(II) 하이드록사이드) 0.1 g의 혼합물을 1기압 수소 기체 하에서 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 오일 잔류물을 THF 3 mL와 피리딘 1.5 mL의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 3-플루오로-페닐설폰일 클로라이드 0.21 g(1.1 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 1/2 부피까지 농축시키고, 에틸 아세테이트와 5% 수성 염산으로 분할시켰다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로폼 중의 2% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 230 내지 400 메쉬 상의 칼럼 크로마토그래피에 가하였다. R-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터를 고체로서 단리시켰다. 0.4 g(95%).
단계 3 R-N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인 6 mL 중의 R-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터 0.4 g(0.92 밀리몰)의 교반된 현탁액에 TFA 2 mL를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.75 M 수성 탄산 나트륨으로 분할시켰다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켰다. R-N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드를 에탄올/에틸 에터/헥세인으로부터 재결정화시킴으로써 고체로서 수득하였다. 0.24 g(78%), m.p. 142-144℃, M+H = 335.
실시예 8
N-(6-벤젠설폰일아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아미딘
Figure 112008087287756-PCT00059
N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드 및 에틸 이미데이트(아세트이미드산 에틸 에스터)를 무수 에탄올 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤 하의 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 Et2O/EtOH로부터 재결정화시켜 N-(6-벤젠설폰일아미노-1,2,3,4-테트라하이 드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아미딘을 수득하였다. N-(6-페닐설팜오일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아미딘을 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 9
N-(5-구아니디노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드
Figure 112008087287756-PCT00060
N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드, 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 및 다이에틸 아이소프로필아민을 DMF 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃까지 가열한 후, 냉각시키고, 물을 첨가하여 희석한다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 N-(5-구아니디노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드를 수득한다. 5-구아니디노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰산 페닐아마이드를 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 10
N-{5-[(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-벤젠설폰아마이드
Figure 112008087287756-PCT00061
N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드 및 2-메틸설판일-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸 하이드로아이오다이드를 메틸렌 클로라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 모든 용매가 증발할 때까지 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 150℃까지 가열한 후, 냉각시킨다. 생성된 혼합물을 수성 NaOH 용액의 적가에 의해 염기성화시킨 후, 제조용 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{5-[(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-벤젠설폰아마이드를 수득한다. 5-[(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰산 페닐아마이드를 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 11
N-{5-[(5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-벤젠설폰아마이드
Figure 112008087287756-PCT00062
N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드를 실시예 1 및 2의 절차에 따라 7-벤젠설폰일-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 으로부터 제조한다. C-(6-벤젠설폰일-나프탈렌-1-일)-메틸아민 및 5,5-다이메틸-2-메틸설판일-헥사하이드로-피리미딘 하이드로클로라이드를 메틸렌 클로라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 모든 용매가 증발할 때까지 온화하게 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 150℃까지 가열한 후, 냉각시킨다. 생성된 혼합물을 수성 NaOH 용액의 적가에 의해 염기성화시킨 후, 제조용 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{5-[(5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-벤젠설폰아마이드를 수득한다. 5-[(5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰산 페닐아마이드를 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 12
N-[5-(다이메틸아미노-메틸렌아미노메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-벤젠설폰아마이드
Figure 112008087287756-PCT00063
N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드를 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈에 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃까지 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물의 첨가에 의해 켄칭시키고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감 압 하에서 증발시켜 N'-(6-벤젠설폰일아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-N,N-다이메틸-아세트아미딘을 수득한다. N,N-다이메틸-N'-(6-페닐설팜오일-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아미딘 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 13
N-(5-다이메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드
Figure 112008087287756-PCT00064
문헌 [Journal of Organic Chemistry, 61(11), 3849-3862(1996)]에 기재된 절차를 사용하여, 메틸렌 중의 N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드와 수성 폼알데하이드의 용액을 실온에서 교반하고, NaBH(OAc)3을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 포화 수성 NaHCO3을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 N-(5-다이메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드를 수득한다. 5-다이메틸아미노메틸-나프탈렌-2-설폰산 페닐아마이드를 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 14
N-{5-[(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-메틸]-나프탈렌-2-일}- 벤젠설폰아마이드
Figure 112008087287756-PCT00065
에탄올 중의 N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드, 2-메틸설판일-3,5-다이하이드로-이미다졸-4-온(첸(Chen) 등의 WO9736859 호에 의해 보고된 방법에 의해 제조함) 및 수산화 나트륨의 혼합물을 가열 환류시킨 후, 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 탄산 나트륨으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘), 감압 하에서 농축시켜 N-{5-[(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-메틸]-나프탈렌-2-일}-벤젠설폰아마이드를 수득한다. 5-[(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-메틸]-나프탈렌-2-설폰산 페닐아마이드를 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 15
N-(6-벤젠설폰일아미노-나프탈렌-1-일메틸)-2-메틸아미노-아세트아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차를 반응식 G에 제시된 절차에 따라 실시하였다.
Figure 112008087287756-PCT00066
단계 1 {[(6-벤젠설폰일아미노-나프탈렌-1-일메틸)-카밤오일]-메틸}-메틸-카밤산 벤질 에스터
메틸렌 클로라이드 중의 N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드, (벤질옥시카본일-메틸-아미노)-아세트산, 1-하이드록시벤조트라이아졸, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 및 트라이에틸아민의 혼합물을 실온에서 교반한다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 실리카 겔을 통해 용리시켜 {[(6-벤젠설폰일아미노-나프탈렌-1-일메틸)-카밤오일]-메틸}-메틸-카밤산 벤질 에스터를 수득한다.
단계 2 N-(6-벤젠설폰일아미노-나프탈렌-1-일메틸)-2-메틸아미노-아세트아마이드
메탄올 및 폼산(ormic acid) 중의 {[(6-벤젠설폰일아미노-나프탈렌-1-일메틸)-카밤오일]-메틸}-메틸-카밤산 벤질 에스터의 교반된 용액에 실온에서 탄소 상의 팔라듐을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여 과하고, 여액을 농축시켜 N-(6-벤젠설폰일-나프탈렌-1-일메틸)-2-메틸아미노-아세트아마이드를 수득한다. 2-메틸아미노-N-(6-페닐설팜오일-나프탈렌-1-일메틸)-아세트아마이드를 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 16
2-[(6-벤젠설폰일아미노-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-N-메틸-아세트아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차를 반응식 H에 제시된 절차에 따라 실시하였다.
Figure 112008087287756-PCT00067
단계 1 [(6-벤젠설폰일아미노-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스터
N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드 및 다이클로로에테인 중의 트라이에틸 아민(0.2ml, 1.55밀리몰)을 교반하고, 얼음 조 내에서 냉각시킨다. 에틸글록실레이트를 첨가한 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드를 첨가한다. 반응물을 교반한 후, 2% 탄산 나트륨 용액을 첨가하여 켄칭시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 [(6-벤젠설폰일아미노-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스터를 수득한다.
단계 2 2-[(6-벤젠설폰일아미노-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-N-메틸-아세트아마이드
[(6-벤젠설폰일아미노-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스터를 메탄올 중의 메틸아민에 첨가하고, 용액을 실온에서 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 오일을 에탄올 중에 용해시키고, 다이에틸 에터 중의 1N HCl을 첨가하여 2-[(6-벤젠설폰일-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-N-메틸-아세트아마이드를 염산염으로서 침전시킨다.
실시예 17
N-[5-(메테인설폰일아미노-메틸)-나프탈렌-2-일]-벤젠설폰아마이드
Figure 112008087287756-PCT00068
N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드를 메틸렌 클로라이드 및 피리딘 중에 용해시키고, 혼합물을 얼음 조 내에서 냉각시킨다. 메테인설폰일 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 얼음 조 온도에서 교반한 후, 실온까지 가온시킨다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여 과하고, 감압 하에서 농축시켜 N-[5-(메테인설폰일아미노-메틸)-나프탈렌-2-일]-벤젠설폰아마이드를 수득한다. 5-(메테인설폰일아미노-메틸)-나프탈렌-2-설폰산 페닐아마이드를 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 18
제형
다양한 경로를 통해 전달되는 약학 제형은 하기 표에 기재된 바에 따라 제형화된다. 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0%
락토스 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
각각 약 100mg을 함유한 캡슐 내로 성분들을 혼합 및 분산시키되, 하나의 캡슐의 양은 대략 총 하루의 투여량이다.
경구 투여용 조성물
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
크로스카멜로스 소듐 2.0%
락토스 76.5%
PVP(폴리바이닐피롤리딘) 1.0%
성분들을 조합하여 메탄올과 같은 용매를 사용해 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적절한 정제기를 사용하여 정제(활성 화합물을 약 20㎎ 함유)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화 나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(반더빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)) 1.0g
풍미제 0.035ml
착색제 0.5mg
증류수 100ml까지의 적정량
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형
성분 %중량/중량
활성 성분 0.25g
염화 나트륨 등장성 상태까지의 적정량
주사용 물 100ml
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 하였다. 나머지 주사용 물을 사용하여 용액을 상기 중량까지 채운 후, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과시키고, 멸균 조건 하에 포장하였다.
좌약 제형
성분 %중량/중량
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글라이콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글라이콜 4000 24.5%
상기 성분들을 함께 용융시키고, 스팀 조에서 혼합하고, 총 2.5g의 틀에 부었다.
국소 제형
성분 그램(g)
활성 화합물 0.2 내지 2
스판(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
미네랄 오일 5
석유 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(뷰틸화된 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100까지의 적정량
물을 제외한 모든 성분을 조합하고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 강하게 교반하면서 약 60℃에서 충분한 양의 물을 첨가하여 성분을 유화시킨 후, 물 적정량을 약 100g가 되게 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유한 수 개의 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 상기 제형은 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 비활성 성분을 임의적으로 함유하였다. pH를 조절하기 위해 염산을 첨가할 수 있다. 비강 스프레이 제형은 전형적으로 1작동당 약 50 내지 100μL 제형을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무이다.
실시예 19
방사능리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 시험관 내 방사능리간드 결합 연구를 예시하는 것이다.
시험관 내에서의 본 발명 화합물의 결합 활성은 다음과 같이 결정하였다. 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 유래된 세포막에서 [3H]LSD의 결합과 경쟁시켜 5-HT6 리간드 친화성을 이중으로 결정하였다. 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유래된 세포막에서 [3H]케탄세린(Ketanserin)(3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘올)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린다이온)의 결합과 경쟁시켜 5-HT2A 리간드 친화성을 이중으로 결정하였다. 막은 HEK293 세포주로부터 문헌 [Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol.43 pp. 320-327 (1993)]의 방법에 따라, 그리고 CHO-K1 세포주로부터 문헌 [Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8(1995)]의 방법에 따라 제조하였다.
5-HT6 수용체에서 친화성을 예측하기 위해서, 모든 결정은 250μL 반응 부피 중에 트리스-HCl 50mM, MgSO4 10mM, EDTA 0.5mM, 아스코르브산 1mM을 함유한 분석 완충액(pH 7.4, 37℃) 중에서 이루어졌다. 5-HT2A 수용체에서 친화성을 예측하기 위해서는, 모든 결정은 250μL 반응 부피 중에 트리스-HCl 50mM, 아스코르브산 5mM, CaCl2 4mM을 함유한 분석 완충액(pH 7.4, 32℃) 중에서 이루어졌다.
[3H]LSD 또는 [3H]케탄세린(5nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유한 분석 튜브를, 진탕하는 수조 중에서 37℃에서 75분 동안(5-HT6을 위해) 그리고 32℃에서 60분 동 안 5-HT2A를 위해) 항온처리하고, 패커드 96 웰 세포 수확기(Packard 96 well cell harvester)를 사용하여 패커드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 예비-흡수됨)로 여과하고, 얼음 냉각된 트리스-HCl 50mM 중에서 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린을 패커드 탑카운트 계수기(Packard Topcount)를 사용하여 1분당 방사능활성 카운트로서 결정하였다.
결합 부위로부터의 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린의 전위는 하기 수학식 1의 4-파라미터의 로그 방정식에 농도-결합 데이터를 대입함으로써 정량화시켰다.
결합력 = 기초값 + [(B최대-기초값)/(1+10-힐(log[리간드]-logIC50))]
상기 식에서,
힐(Hill)은 힐 기울기이고,
[리간드]는 경쟁 방사능리간드의 농도이고,
IC50은 방사능리간드의 특이적인 결합의 최대량의 절반을 생성하는 방사능리간드의 농도이고,
특정 결합 윈도우(window)는 B최대와 기초 파라미터 사이의 차이이다.
본 실시예의 절차를 사용하여, 화학식 I의 화합물을 시험하여 이 화합물은 선택적인 5-HT6 길항물질, 선택적인 5-HT2A 길항물질 또는 이들 모두임을 알게 되었 다. 예를 들면, 화합물 N-(5-메틸아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드는 5-HT6에 대해 약 9.86의 pKi 값을 나타냈다. 일부 추가의 대표적인 예는 하기 표에 제시한다.
# pKi # pKi
5-HT6 5-HT6
2 9.1 9 7.66
3 9.86 10 9.46
4 9.68 11 9.27
5 9.55 12 9.64
6 8.91 13 9.65
7 8.19 14 9.53
8 9.01 15 8.1
화합물 5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰산(3-플루오로-페닐)-아마이드는 5-HT2A에 대해 약 6.86의 pKi 값을 나타냈다.
실시예 20
인지 향상
본 발명의 화합물의 인지 향상 특성은 동물의 인지 모델, 즉 사물의 인지 과제 모델에서 실시하였다. 생후 4개월의 수컷 위스타(Wistar) 래트(샤를스 리버(Charles River), 네덜란드)를 사용하였다. 화합물을 매일 준비하고, 생리학적 식염수에 용해시키고, 3회 투약량에서 시험하였다. T1 60분 전에 항상 i.p.(주사 용량 1㎖/kg) 투여하였다. 화합물의 주사 30분 후, 스코폴아민(Scopolamine) 하이드로브로마이드를 주사하였다. 24마리 래트에 대해 2개의 동일한 시험 군을 준비하고, 2개의 실험을 실시하였다. 투여의 시험 순서는 무작위적으로 결정하였다. 이중 맹검 프로토콜을 사용하여 실험을 실시하였다. 모든 래트는 매 투여 조건마다 1회 처리하였다. 사물 인지 시험은 문헌 [Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59]에 기재된 바와 같이 실시하였다.
본 발명을 그의 특정한 실시양태들을 참고로 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들이 본 발명의 진의와 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 변화들을 수행할 수 있고 등가형태로 대체할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 취지와 범위에 적합하도록 다수 변경할 수 있다. 상기 모든 변경들은 첨부된 청구의 범위 내에 포함되는 것이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008087287756-PCT00069
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    Ar은 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    X는 -SO2-NRG- 또는 -NRG-SO2-이되, RG는 수소 또는 알킬이거나, 또는 RG는 Ar에 연결되는 알킬렌 가교를 형성하고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re 또는 -C(=O)-Re이되, t는 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rf는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
    R2는
    Figure 112008087287756-PCT00070
    이고;
    n은 1 내지 3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =NRf를 형성할 수 있되, Rf는 수소 또는 알킬이고;
    R5와 R6 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
    R5 및 R6은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 아미딘일 기, 유레아 기, 구아니딘일 기를 형성하거나, 또는 임의적으로 치환되고 임의적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    R5와 R6 중 하나 및 R3과 R4 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, X가 테트랄린 고리 시스템의 6-위치에 위치하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 임의적으로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 4 항에 있어서,
    Ar이 페닐, 2-할로페닐 또는 3-할로페닐인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4가 수소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4가 수소이고, R5와 R6 중 하나가 수소 또는 알킬이고, 다른 것이 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 이미다졸론일; 이미다졸릴카본일; 피롤릴카본일; 피롤리딘일카본일; N-사이아노아미딘일; 알킬설폰일; 하이드록시알킬카본일; 아미노설폰일; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4가 수소이고, R5와 R6 중 하나가 수소이고, 다른 것이 수소; 알킬; 아미딘일; 아미노카본일; 알킬카본일; 알콕시카본일; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일; 알콕시카본일알킬; 알킬설폰일; 또는 하이드록시알킬카본일인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2- NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4가 수소이고, R5와 R6 중 하나가 수소이고, 다른 것이 알킬인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4가 수소이고, R5와 R6 중 하나가 수소이고, 다른 것이 수소; 알킬; 알킬카본일; 또는 아미노카본일인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4가 수소이고, R5와 R6 중 하나가 수소이고, 다른 것이 알킬카본일인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R3 및 R4가 수소이고, R5와 R6 중 하나가 수소이고, 다른 것 이 아미노카본일인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R2가 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 다이알킬아미노알킬; 이미다졸린일아미노알킬; 이미다졸린일알킬, 구아니딘일알킬; 테트라하이드로피리미딘일아미노알킬; 아미딘일알킬; 유레알킬; 아미딘일; 헤테로아릴아미노알킬; 이미다졸릴아미노알킬; 구아니딘일카본일알킬; 이미다졸론일아미노알킬; 이미다졸린일카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬; 피롤릴카본일아미노알킬; 아미노알킬카본일아미노알킬; 알콕시카본일알킬아미노알킬; N-사이아노구아니딘일알킬; 알킬카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬아미노알킬; 피롤리딘일카본일아미노알킬; 알킬설폰아미도알킬; 아미노설폰아미도알킬; 알콕시카본일아미노알킬; 하이드록시알킬카본일아미노알킬; 하이드록시알킬아미노알킬; 알콕시알킬아미노알킬; 또는 알킬설폰일알킬아미노알킬인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R2가
    Figure 112008087287756-PCT00071
    이되, Rg는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 피리미딘일이고, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rm은 수소, 알킬 또는 -NRhRi인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R2가
    Figure 112008087287756-PCT00072
    이되, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 수소 또는 알킬인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, n이 1이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐이고, X가 -SO2-NH- 또는 -NH-SO2-이고, R2가 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 다이알킬아미노알킬; 구아니딘일알킬; 아미딘일알킬; 유레알킬; 아미딘일; 구아니딘일카본일알킬; 아미노카본일알킬; 아미노알킬카본일아미노알킬; 알킬카본일아미노알킬; 아미노카본일알킬아미노알킬; 또는 알콕시카본일아미노알킬인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb인 화합물:
    화학식 IIa
    Figure 112008087287756-PCT00073
    화학식 IIb
    Figure 112008087287756-PCT00074
    상기 식에서,
    m, Ar, X, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb인 화합물:
    화학식 IIIa
    Figure 112008087287756-PCT00075
    화학식 IIIb
    Figure 112008087287756-PCT00076
    상기 식에서,
    s는 0 내지 4이고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이아노, -S(O)r-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re 또는 -C(=O)-Re이되, r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Re는 수소, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
    m, n, R1, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd인 화합물:
    화학식 IVa
    Figure 112008087287756-PCT00077
    화학식 IVb
    Figure 112008087287756-PCT00078
    화학식 IVc
    Figure 112008087287756-PCT00079
    화학식 IVd
    Figure 112008087287756-PCT00080
    상기 식에서,
    m, n, s, R1, R5, R6 및 R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 1 항에 있어서,
    N-[8-(2-아미노-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-벤젠설폰아마이드,
    N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드,
    N-(5-메틸아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드,
    N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    3-플루오로-N-(5-메틸아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드,
    3-플루오로-N-(5-유레이도메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드,
    3-플루오로-N-(5-폼일아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드,
    N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드,
    N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아마이드,
    (S)-N-(5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    (S)-N-[6-(3-플루오로-벤젠설폰일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸]-아세트아마이드,
    (S)-3-플루오로-N-(5-메틸아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아마이드,
    5-아미노메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-설폰산 (3-플루오로-페닐)-아마이드,
    C-[6-(2,3-다이하이드로-인돌-1-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민, 또는
    C-[6-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-메틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  23. 5-HT6 수용체 조절제, 5-HT2A 수용체 조절제 또는 이들 모두와 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억력 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병, 음식 섭취 장애 및 헌팅톤병으로부터 선택된 중추 신경계 질환 상태의 치료를 위한 용도.
  25. 제 23 항에 있어서,
    위장관의 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 용도.
  26. 본원에서 전술된 발명.
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