JP5416103B2 - イソオキサゾール−イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、R1、R2及びR3は、請求項1に記載した通りである]
のアリール−イソオキサゾール−4−イル−イミダゾール誘導体に関する。
[式中、
R1及びR2は、各々独立に水素、ハロゲン、又はC1−7−ハロアルコキシであり;
R3は、フェニル又は5又は6員ヘテロアリールであって、1以上の
ハロゲン、
C1−7アルキル(ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている)、
C1−7−アルコキシ、
−S(O)m−C1−7−アルキル(mは、0、1又は2である)、
シアノ、
ニトロ、
−C(O)Ra(Raは、
C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ、
ヒドロキシ、
−(CH2)n−C3−7−シクロアルキル、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−(CH2)n−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、
−O(CH2)n−C3−7−シクロアルキルである)、
−NC(O)C1−7−アルキル、
−NC(O)OC1−7−アルキル、
−C(O)NRbRc(Rb及びRcは、独立に
水素、
C1−7−アルキル、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている−(CH2)p−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、
ハロ、C1−4−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、シアノ又はニトロによって各々場合により置換されている、−(CH2)p−(5若しくは6員ヘテロアリール)又は−(CH2)r−フェニル、
−(CH2)q−C3−7−シクロアルキル、
C1−7−ハロアルキル、
C1−7−アルキニルであるか、あるいは
RbとRcは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される1つの更なる環原子を場合により含む5〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、5〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つ以上のC1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている)
によって場合により置換されており;
nは、0、1、2、3又は4であり;
pは、0、1、2、3又は4であり;
qは、0、1、2、3又は4であり;
rは、0、1、2、3又は4である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
用語−(CH2)n−(3〜7員ヘテロシクロアルキル環)及び−(CH2)p−(3〜7員ヘテロシクロアルキル環)は、3〜7員ヘテロシクロアルキル環が、−(CH2)n−又は−(CH2)p−リンカー(ここでn及びpは、0、1、2、3、又は4である)を介して結合することを意味する。−(CH2)n−(3〜7員ヘテロシクロアルキル環)及び−(CH2)p−(3〜7員ヘテロシクロアルキル環)が、C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されていることを示す場合、これは、3〜7員ヘテロシクロアルキル環に選択的な置換基が、結合していることを意味する。選択的な置換基の数は、ここで1つ、2つ又は3つであり、好ましくは1つ又は2つである。
ハロゲン、
C1−7アルキル(ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている)、
C1−7−アルコキシ、
シアノ、
ニトロ、
−C(O)Ra(Raは、
C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ、
ヒドロキシである)、
−C(O)NRbRc(Rb及びRcは、独立に
水素、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている3〜7員ヘテロシクロアルキル、
qが、0、1、2、3又は4、好ましくは0又は1である、−(CH2)q−C3−7−シクロアルキル、
C1−7−ハロアルキルであるか、あるいは
RbとRcが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される1つの更なる環原子を場合により含む5〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、5〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つ以上のC1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている)
である。
3−フェニル−4−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
1−{4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−フェニル}−エタノン、
3−フェニル−5−トリフルオロメチル−4−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−イソオキサゾール、
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ベンゾニトリル、
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル、
4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
3−フェニル−4−(1−p−トリル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
4−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
N−シクロプロピルメチル−4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
モルホリン−4−イル−{4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−フェニル}−メタノン、
{4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−フェニル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
1−(4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−エタノン、
3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−4−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−イソオキサゾール、
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンゾニトリル、
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸メチルエステル、
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸、
2−(4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−プロパン−2−オール、
3−(4−フルオロ−フェニル)−4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
N−シクロプロピルメチル−4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−メタノン、
1−(4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−エタノン、
3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−4−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−イソオキサゾール、
4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンゾニトリル、又は
3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
である。
2−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリジン、
6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチン酸メチルエステル、
N−シクロプロピルメチル−6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド、
6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド、
6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
モルホリン−4−イル−{6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−3−イル}−メタノン、
{6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
1−(6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−エタノン、
6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチノニトリル、
N−シクロプロピルメチル−6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチンアミド、
6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド,
N−シクロプロピル−6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチンアミド、
6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノン、
2−(6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−プロパン−2−オール、
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
(6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、又は
N−シクロプロピル−6−{4−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチンアミドである。
5−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピラジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミドである。
2−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピリミジンである。
[式中、
R1及びR2が、各々独立に水素又はハロゲンであり;
R3が、フェニル又は6員ヘテロアリールであって、1以上の
ハロゲン、
C1−7アルキル(ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている)、
C1−7−アルコキシ、
シアノ、
ニトロ、
−C(O)Ra(Raが、
C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ、
ヒドロキシである)、
−C(O)NRbRc(Rb及びRcが、独立に
水素、
C1−7−アルキル、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている−(CH2)p−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、
−(CH2)q−C3−7−シクロアルキル、
C1−7−ハロアルキル、
C1−7−アルキニルであるか、あるいは
RbとRcが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される1つの更なる環原子を場合により含む5〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、5〜7員ヘテロシクロアルキルが、1つ以上のC1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている)
によって場合により置換されており;
pが、0であり;
qが、0、又は1である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
a)式II
の化合物を、適切な溶媒(例えばtert−ブチルメチルエーテル)中、塩基(例えばナトリウムメトキシド)の存在下で、トリフルオロ酢酸エチルと反応させ、式III
の化合物を得る:
b)式IIIの化合物を、適切な塩基(例えば水酸化ナトリウム)の存在下で、適切な溶媒(例えばエタノール)中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式IV
の化合物を得る:
c)式IVの化合物を、トリフルオロ酢酸と反応させて、式V
の化合物を得る:
d)式Vの化合物を、適切な溶媒(例えばTHF)中、塩基(例えばBuLi及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジン)と反応させて、続く二酸化炭素によって、式VI
の化合物を得る:
e)式VIの化合物を、適切な溶媒(例えばトルエン)中で、触媒量のDMFの存在下、高温(例えば80℃)で、塩化チオニルと反応させて、式VII
の化合物を得る:
f)化合物VIIを、塩化マグネシウムの存在下、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中、ビス(トリメチルシリル)マロナートと反応させて、続いて酸(例えばHCl)存在下、加熱して、式VIII
の化合物を得る:
g)又は、代わりに、式Vの化合物を、適切な溶媒(例えばジメトキシエタン)中、低温(−35℃〜―78℃)で、BuLiと反応させて、続いて、適切な溶媒(例えばTHF)中のシアン化銅(I)及び塩化リチウムの懸濁液を加えて、続いて、塩化アセチルを加えて、式VIIIの化合物を得る:
h)式VIIIの化合物を、適切な溶媒(例えばクロロホルム)中、高温(例えば50℃)で、酢酸中の臭素と反応させて、式IX
の化合物を得る:
i)式IXの化合物を、高温(例えば80℃又は140℃)で、ホルムアミド及び水と反応させて、式X
の化合物を得る:
j)式IXの化合物を、DMSO及び水と反応させて、式XIを得て、そして、それを適切な溶媒(例えばアセトニトリル及び水)中、2−ヒドロキシ−2−メトキシ酢酸メチルエステル及び酢酸アンモニウムと反応させて、式XIIの化合物を得て、そして、それを適切な溶媒(例えばTHF及び水)中、適切な塩基(例えば水酸化リチウム一水和物)と反応させて、式Xの化合物を得る:
j)式Xの化合物を、広範な求電子剤と反応させ、スキーム1〜8に示されるように誘導化して、式I
[式中、R1〜R3は、式Iについてここで上記の通りである]
そして、必要であれば、式Iの化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む方法によって調製される。
rt=室温
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
TMEDA=N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
の化合物の製造方法であって、
式X
の化合物を、
(a)式R3−B(OH)2の化合物、又は
(b)式R3−Yの化合物(Yが、F若しくはClであり、
R3が、フェニル若しくは6員ヘテロアリールであって、1つ以上の
ハロゲン、
C1−7アルキル(ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている)、
C1−7−アルコキシ、
−S(O)m−C1−7−アルキル(mが、0、1又は2である)、
シアノ、
ニトロ、
−C(O)Ra(Raが、
C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ、
ヒドロキシ、
−(CH2)n−C3−7−シクロアルキル、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−(CH2)n−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、
−O(CH2)n−C3−7−シクロアルキルである)、
−NC(O)C1−7−アルキル、
−NC(O)OC1−7−アルキル
によって場合により置換されている)
と反応させて、
(c)場合により、置換基−C(O)Ra(Raが、C1−7−アルコキシ又はヒドロキシである)を−C(O)NRbRc
(Rb及びRcが、独立に
水素、
C1−7−アルキル、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−(CH2)p−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、
ハロ、C1−4−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、シアノ又はニトロによって、各々場合により置換されている、−(CH2)p−(5若しくは6員ヘテロアリール)又は−(CH2)r−フェニル、
−(CH2)q−C3−7−シクロアルキル、
C1−7−ハロアルキル、
C1−7−アルキニルであるか、あるいは
RbとRcが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される1つの更なる環原子を場合により含む5〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、5〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つ以上のC1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されており;
nが、0、1、2、3又は4であり;
pが、0、1、2、3又は4であり;
qが、0、1、2、3又は4であり;
rが、0、1、2、3又は4である
で示される)で表される置換基R3に変換し、
(d)場合により、化合物を薬学的に許容される塩に変換させる
工程を含む方法を提供する。
の化合物の製造方法であって、
式X
の化合物を、
(a)式R3−B(OH)2の化合物、又は
(b)式R3−Yの化合物(Yが、F若しくはClであり、
R3が、フェニル若しくは6員ヘテロアリールであって、1つ以上の
ハロゲン、
C1−7アルキル(ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている)、
C1−7−アルコキシ、
シアノ、
ニトロ、
−C(O)Ra(Raが、
C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ、
ヒドロキシ、
と反応させて、
(c)場合により、置換基−C(O)Ra(Raが、C1−7−アルコキシ又はヒドロキシである)を−C(O)NRbRc
(Rb及びRcが、独立に
水素、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、3〜7員ヘテロシクロアルキル、
qが、0又は1である、−(CH2)q−C3−7−シクロアルキル、
C1−7−ハロアルキルであるか、あるいは
RbとRcが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される1つの更なる環原子を場合により含む5〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、5〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つ以上のC1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている)
で示される)で表される置換基R3に変換し、
(d)場合により、化合物を薬学的に許容される塩に変換させる、
工程を含む方法を提供する。
GABA A受容体サブタイプに対する化合物の親和性は、α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2から構成されるラット(安定にトランスフェクトされた)又はヒト(一時的にトランスフェクトされた)受容体を発現するHEK293細胞に結合する、[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)に対する競争作用によって測定された。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
3−フェニル−4−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
a) 3−フェニル−5−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾリン
J. Org. Chem., 1995, 60, 3907に従って調製した。ベンゾイルトリフルオロアセトン(21g、97mmol)の溶液を、水酸化ナトリウム(2N、51mL、102mmol)を含有するヒドロキシルアミンHCl(6.82g、98mmol)の溶液に20〜30℃で1時間かけて滴下し、得られた混合物を45分間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を氷水(500mL)に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(20.51g、91%)を白色の固体として得た。MS:m/e=230.2[M−H]−。
J. Org. Chem., 1995, 60, 3907に従って調製した。トリフルオロ酢酸(602g、404mL、5.3mol)中の3−フェニル−5−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾリン(20.4g、88mmol)の溶液を、24時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物がpH7になるまで、混合物を炭酸ナトリウム溶液(3N、880mL)に氷浴冷却下で注意深く加えた。次に混合物をTBMEで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次に残留物を蒸発させ、水で粉砕して、標記化合物(17.3g、92%)を白色の固体として得た。MS:m/e=214.1[M+H]+。
乾燥THF(62mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(7.7g、9.24mL、54mmol)の溶液に、BuLi(ヘキサン中1.6M、30.7mL、49mmol)を0℃で加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、乾燥THF(41mL)中の3−フェニル−4−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(8.72g、41mmol)の溶液を、0℃で滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、混合物を二酸化炭素ガスでクエンチし、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、混合物をHCl(1N)に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(10.32g、98%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=256.1[M−H]−。
トルエン(70mL)中の3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(8.92g、35mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(3.8mL、52mmol)及びDMF(1滴)を加え、得られた混合物80℃で20時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を蒸発させて、酸塩化物を暗褐色の油状物(9.65g)として得た。アセトニトリル(70mL)中の塩化マグネシウム(3.66g、39mmol)の溶液に、ビス(トリメチルシリル)マロナート(9.13g、37mmol)及びトリエチルアミン(3.9g、5.4mL、39mmol)を室温で加え、10分後、混合物を0℃に冷却した。次にアセトニトリル(14mL)中の酸塩化物(9.65g、35mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次にHCl(5N)を加え、混合物を1時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=0〜1:1)により精製して、標記化合物(2.88g、32%)を明黄色の油状物として得た。MS(EI):m/e=255.1[M]+。
e) 1−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノン
1,2−ジメトキシエタン(50mL)中の3−フェニル−4−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(5.0g、23mmol)の溶液に、BuLi(ヘキサン中1.6M、22mL、35mmol)を、−78℃で加え、得られた混合物を、−35℃に温めるにまかせながら1時間撹拌し、次に−78℃に再冷却した。次にこの混合物に、乾燥THF(30mL)中の塩化リチウム(1.99g、47mmol)を含有するシアン化銅(I)(2.1g、23mmol)の溶液を迅速に加え、次に−35℃に温まるにまかせ、次に混合物を乾燥THF(50mL)中の塩化アセチル(9.2g、8.37mL、117mmol)の溶液に室温で加えた。室温で4時間後、混合物を炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:1)により精製して、標記化合物(4.86g、82%)を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=254.2[M+H]+。
クロロホルム(11mL)及びAcOH(0.6mL)中の1−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノン(2.88g、11mmol)の溶液に、温度を50℃未満に保持しながら5分間かけて、クロロホルム(3.5mL)中の臭素(0.61mL、12mmol)の溶液を48℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に放冷し、氷水(200mL)に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:100:0〜4:1)により精製して、標記化合物(2.2g、59%)を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=334.3/336.4[M+H]+。
ホルムアミド(5.52g、4.88mL、123mmol)及び水(0.5mL、3.1mmol)中の2−ブロモ−1−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノン(1.71g、5mmol)の懸濁液を、80℃で16時間加熱した。次に、得られた混合物を水(5mL)に注ぎ、pH7に中和し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を炭酸ナトリウム(1N、20mL)で塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=6:4〜0:100)により精製して、標記化合物(375mg、26%)を褐色の油状物として得た。MS:m/e=280.1[M+H]+。
h) 4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル
DMSO(2mL)及び水(20mL)中の2−ブロモ−1−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノン(300mg、0.9mmol)の溶液を、室温で4日間撹拌した。次に、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜0:100)により精製して、グリオキサール中間体(116mg、45%)を黄色のガムとして得、次にそれをアセトニトリル(4mL)に溶解し、2−ヒドロキシ−2−メトキシ酢酸メチルエステル(140mg、1.2mmol)を加えた。次に、この混合物を、2−ヒドロキシ−2−メトキシ酢酸メチルエステル(50mg、0.4mmol)を含有するアセトニトリル(1mL)中の酢酸アンモニウム(88.6mg、1.2mmol)の溶液に、0℃で2分間かけて加えた。次に、得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、30分間かけて室温に温めた。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=6:4〜0:100)により精製して、標記化合物(55mg、43%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=338.1[M+H]+。
THF(1mL)中の4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.3mmol)の溶液に、水(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(24.8mg、0.6mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩、そして次に50℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物をHCl(25%、3滴)でpH1に酸性化し、メタノール(2滴)を加えた。次に、混合物を80℃で34時間加熱し、室温で2日間放置した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物(70mg、85%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=280.1[M+H]+。
乾燥メタノール(5mL)中の[Cu(OH)・TMEDA]2Cl2(14.95mg、0.032mmol)を含有する4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(90mg、0.32mmol)の混合物に、フェニルボロン酸(81.0mg、0.64mmol)を大気雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜3:2)により精製して、標記化合物(48mg、42%)を白色の固体として得た。MS:m/e=356.3[M+H]+。
4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例1jに関して記載されているように、フェニルボロン酸の代わりに4−フルオロフェニルボロン酸を使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.36mmol)を、標記化合物(70mg、52%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=374.2[M+H]+。
1−{4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−フェニル}−エタノン
DMF(2.5mL)中の4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(70mg、0.25mmol)の溶液に、4−フルオロアセトフェノン(35mg、0.25mmol)及び炭酸カリウム(69.1mg、0.5mmol)を加え、得られた混合物を120℃で一晩加熱した。次に、得られた混合物をHCl(1N、200mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次にそれをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。アセトニトリル/水[0.1% NH3水溶液(25%)]の勾配で溶離する逆相の分取HPLCにより精製して、標記化合物(25mg、25%)を白色の固体として得た。MS:m/e=398.1[M+H]+。
3−フェニル−5−トリフルオロメチル−4−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−イソオキサゾール
DMF(1.0mL)中の4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(69.8mg、0.25mmol)の溶液に、4−フルオロベンゾトリフルオリド(32μL、41mg、0.25mmol)及び炭酸カリウム(69.1mg、0.5mmol)を加え、得られた混合物を120℃で一晩加熱した。次に、得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次にそれをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=60:40)により精製して、標記化合物(68mg、64%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=424.3[M+H]+。
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ベンゾニトリル
実施例4に関して記載されているように、4−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに4−フルオロベンゾニトリルを使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(90mg、0.32mmol)を標記化合物(60mg、49%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=381.2[M+H]+。
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル
実施例1jに関して記載されているように、フェニルボロン酸の代わりに(4−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を使用して、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(450mg、1.6mmol)を標記化合物(180mg、27%)に変換し、それを無色の油状物として得た。MS:m/e=414.3[M+H]+。
4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例3に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに4−フルオロニトロベンゼンを使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(70mg、0.25mmol)を標記化合物(12mg、12%)に変換して、それを黄色の固体として得た。MS:m/e=401.0[M+H]+。
3−フェニル−4−(1−p−トリル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例1jに関して記載されているように、フェニルボロン酸の代わりにp−トリルボロン酸を使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.36mmol)を標記化合物(55mg、42%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS(ESI):m/e=370.1[M+H]+。
4−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例1jに関して記載されているように、フェニルボロン酸の代わりに4−メトキシフェニルボロン酸を使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.36mmol)を標記化合物(90mg、65%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS(ESI):m/e=386.1[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド
ジオキサン(9mL)中のトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、338μL、0.68mmol)及びシクロプロパンメチルアミン(60.4μL、0.68mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、次にジオキサン(6mL)中の4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル(70mg、0.17mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で一晩加熱し、次に室温に冷まし、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次にそれをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=60:40)により精製して、標記化合物(60mg、78%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=453.3[M+H]+。
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド
実施例10に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用し、4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル(70mg、0.17mmol)を標記化合物(40mg、49%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=481.0[M+H]+。
N−シクロプロピル−4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド
実施例10に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル(70mg、0.17mmol)を標記化合物(20mg、27%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=439.2[M+H]+。
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド
実施例10に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用し、4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル(80mg、0.19mmol)を標記化合物(75mg、80%)に変換して、それを白色の泡状物として得た。MS:m/e=483.2[M+H]+。
モルホリン−4−イル−{4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−フェニル}−メタノン
実施例10に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにモルホリンを使用し、4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル(70mg、0.17mmol)を標記化合物(32mg、40%)に変換して、それを白色の泡状物として得た。MS:m/e=469.1[M+H]+。
{4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−フェニル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例10に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用し、4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル(70mg、0.17mmol)を標記化合物(55mg、67%)に変換して、それを明黄色の固体として得た。MS:m/e=485.1[M+H]+。
2−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例4に関して記載されているように、4−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.36mmol)を標記化合物(120mg、79%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=425.0[M+H]+。
6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチン酸メチルエステル
実施例4に関して記載されているように、4−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに6−クロロニコチン酸メチルを使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(450mg、1.6mmol)を標記化合物(510mg、76%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=415.2[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
実施例10に関して記載されているように、4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステルの代わりに6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチン酸メチルエステル(90mg、0.22mmol)を標記化合物(50mg、51%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=454.2[M+H]+。
6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例18に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用し、6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチン酸メチルエステル(90mg、0.22mmol)を標記化合物(60mg、57%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=482.1[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド
実施例18に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチン酸メチルエステル(90mg、0.22mmol)を標記化合物(50mg、52%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=440.1[M+H]+。
6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例18に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用し、6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.24mmol)を標記化合物(110mg、86%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=484.2[M+H]+。
モルホリン−4−イル−{6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−3−イル}−メタノン
実施例18に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにモルホリンを使用し、6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチン酸メチルエステル(90mg、0.22mmol)を標記化合物(28mg、28%)に変換して、それを黄色の油状物として得た。MS:m/e=470.1[M+H]+。
{6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例18に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用し、6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチン酸メチルエステル(70mg、0.17mmol)を標記化合物(42mg、51%)に変換して、それを無色の油状物として得た。MS:m/e=486.0[M+H]+。
1−(4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−エタノン
a) 4,4,4−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン
ナトリウムメトキシド(5.4M、39.6mL、214mmol)を含有するTBME(230mL)中のトリフルオロ酢酸エチル(23.9mL、199mmol)の溶液に、4−フルオロアセトフェノン(25g、181mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次に氷水に注いだ。次に、混合物をHCl(2N、200mL)で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物(40.9g、97%)を橙色の油状物として得た。MS:m/e=232.9[M−H]−。
実施例1aに関して記載されているように、ベンゾイルトリフルオロアセトンの代わりに4,4,4−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(12.39g、174.7mmol)を標記化合物(39.6g、92%)に変換して、それを明褐色の固体として得た。MS:m/e=247.9[M−H]−。
実施例1bに関して記載されているように、3−フェニル−5−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾリンの代わりに、3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−オール(35.6g、142.9mmol)を標記化合物(32.2g、98%)に変換して、それを明褐色の固体として得た。MS:m/e=298.1[M+H]+。
実施例1eに関して記載されているように、3−フェニル−4−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに、3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(50.0mg、216mmol)を標記化合物(50.2mg、85%)に変換して、それを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=272.1[M−H]−。
実施例1fに関して記載されているように、1−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノンの代わりに、1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−エタノン(49.8mg、182mmol)を標記化合物(60.2mg、94%)に変換して、それを明黄色の固体として得た。MS:m/e=350.9/351.9[M−H]−。
実施例1gに関して記載されているように、2−ブロモ−1−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノンの代わりに、2−ブロモ−1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−エタノン(20g、57mmol)を標記化合物(3.32g、20%)に変換して、それを明褐色の固体として得た。MS:m/e=298.0[M−H]−。
実施例4に関して記載されているように、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール及び4−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに、3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.34mmol)及び4−フルオロアセトフェノンを標記化合物(70mg、50%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=416.3[M+H]+。
3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−4−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−イソオキサゾール
実施例24に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに4−フルオロベンゾトリフルオリドを使用し、3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.34mmol)を標記化合物(50mg、34%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=442.1[M+H]+。
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンゾニトリル
実施例24に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに4−フルオロベンゾニトリルを使用し、3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.34mmol)を標記化合物(90mg、67%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=399.1[M+H]+。
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸メチルエステル
実施例24に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに4−フルオロ安息香酸メチルを使用し、3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(900mg、3.0mmol)を標記化合物(580mg、44%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=432.3[M+H]+。
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸
実施例24に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに4−フルオロ安息香酸メチルを使用し、3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(900mg、3.0mmol)を標記化合物(190mg、15%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=416.3[M+H]+。
2−(4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−プロパン−2−オール
乾燥THF(2mL)中の1−(4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−エタノン(50mg、0.12mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3M、44μL、0.13mmol)を窒素下、室温で加え、得られた混合物を18時間撹拌し、その後、メチルマグネシウムブロミド(3M、40μL、0.12mmol)を加え、得られた混合物を19時間撹拌した。次に、混合物をHCl(0.1N)で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=1:3〜0:100)により精製して、標記化合物(25mg、48%)を白色の固体として得た。MS:m/e=432.3[M+H]+。
3−(4−フルオロ−フェニル)−4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例24に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに1−フルオロ−4−ニトロベンゼンを使用し、3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.34mmol)を、標記化合物(100mg、71%)に変換して、それを黄色の固体として得た。MS:m/e=417.1[M−H]−。
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド
THF(4mL)中の4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸(90mg、0.22mmol)の溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド HCl(50.7mg、0.26mmol)及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(40.5mg、0.0.6mmol)を加え、続いて塩化アンモニウム(40.6mg、0.76mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(199.2μL、1.1mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド HCl(50.7mg、0.26mmol)及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(40.5mg、0.0.6mmol)を、続いて塩化アンモニウム(40.6mg、0.76mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(199.2μL、1.1mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=1:3〜0:100)により精製して、標記化合物(38mg、42%)を白色の固体として得た。MS:m/e=417.4[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド
実施例10に関して記載されているように、4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステルの代わりに、4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(75mg、69%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=471.0[M+H]+。
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド
実施例32に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用し、4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(100mg、87%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=498.9[M+H]+。
N−シクロプロピル−4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド
実施例32に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用し、4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(70mg、66%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=457.2[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−メタノン
実施例32に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにチオモルホリン 1,1−ジオキシド(125.4mg、0.9mmol)を使用し、4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(95mg、77%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=534.8[M+H]+。
1−(6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−エタノン
実施例24に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに1−(6−クロロ−3−ピリジニル)−1−エタノンを使用し、3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(120mg、0.4mmol)を標記化合物(64mg、38%)に変換して、それを明黄色の固体として得た。MS:m/e=417.2[M+H]+。
6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチノニトリル
実施例24に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに6−クロロ−3−ピリジンカルボニトリルを使用し、3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(150mg、0.51mmol)を標記化合物(149.5mg、74%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=398.3[M−H]−。
N−シクロプロピルメチル−6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチンアミド
a) 6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル
実施例4に関して記載されているように、4−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに6−クロロニコチン酸メチルを使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに、3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(700mg、2.4mmol)を標記化合物(720mg、71%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=433.1[M+H]+。
実施例10に関して記載されているように、4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステルの代わりに、6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(80mg、73%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=471.9[M+H]+。
6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例38bに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミン(74.19μL、0.9mmol)を使用し、6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(110mg、95%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=499.8[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチンアミド
実施例38bに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミン(66.14μL、0.9mmol)を使用し、6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(40mg、38%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=458.2[M+H]+。
6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例38bに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピラン(96.35μL、0.9mmol)を使用し、6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(115mg、99%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=501.8[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノン
実施例38bに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにチオモルホリン 1,1−ジオキシド(124.9mL、0.9mmol)を使用し、6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(120mg、97%)に変換して、それを無色の油状物として得た。MS:m/e=535.8[M+H]+。
2−(6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−プロパン−2−オール
乾燥THF(2mL)中の1−(6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−エタノン(50mg、0.12mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3M、44μL、0.13mmol)を、窒素下、室温で加え、得られた混合物を18時間撹拌した。次に混合物をHCl(0.1N)で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=1:3〜0:100)により精製して、標記化合物(50.3mg、97%)を白色の固体として得た。MS:m/e=433.3[M+H]+。
1−(4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−エタノン
a) 1−(4−クロロ−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン
実施例24aに関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに4−クロロアセトフェノン(20.31mL、169mmol)を標記化合物(42.4g、100%)に変換して、それを明赤色の固体として得た。MS:m/e=248.9[M−H]−。
実施例1aに関して記載されているように、ベンゾイルトリフルオロアセトンの代わりに、1−(4−クロロ−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(11.95g、168.5mmol)を標記化合物(39.6g、89%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=266.1[M+H]+。
実施例1bに関して記載されているように、3−フェニル−5−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾリンの代わりに、3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−オール(39.6g、149mmol)を標記化合物(36.0g、98%)に変換して、それを明褐色の油状物として得た。MS:m/e=247.3[M−H]−。
実施例1eに関して記載されているように、3−フェニル−4−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに、3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(36g、145.4mmol)を標記化合物(25.2g、60%)に変換して、それを明橙色の油状物として得た。MS:m/e=287.9[M−H]−。
実施例1fに関して記載されているように、1−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノンの代わりに、1−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−エタノン(29.3g、101mmol)を標記化合物(31.15g、84%)変換して、それを明黄色の固体として得た。MS:m/e=365.8/367.7[M−H]−。
実施例1gに関して記載されているように、2−ブロモ−1−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノンの代わりに、2−ブロモ−1−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−エタノン(31g、84mmol)を標記化合物(2.88g、11%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=313.9[M+H]+。
実施例4に関して記載されているように、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール及び4−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに、3−(4−クロロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.32mmol)及び4−フルオロアセトフェノンを標記化合物(60mg、44%)に変換して、それを明褐色の固体として得た。MS:m/e=432.2[M+H]+。
3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−4−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−イソオキサゾール
実施例44に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに4−フルオロベンゾトリフルオリドを使用し、3−(4−クロロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.32mmol)を標記化合物(50mg、34%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=458.1[M+H]+。
4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンゾニトリル
実施例44に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに4−フルオロベンゾニトリルを使用し、3−(4−クロロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.32mmol)を標記化合物(70mg、53%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=415.2[M+H]+。
3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例44に関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに1−フルオロ−4−ニトロベンゼンを使用し、3−(4−クロロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(100mg、0.32mmol)を標記化合物(105mg、76%)に変換して、それを黄色の固体として得た。MS:m/e=492.9[M+OAc]+。
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
a) 6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル
実施例4に関して記載されているように、4−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに6−クロロニコチン酸メチルを使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに3−(4−クロロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(700mg、2.2mmol)を標記化合物(750mg、75%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=449.0[M+H]+。
実施例10に関して記載されているように、4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステルの代わりに、6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(90mg、83%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=488.1[M+H]+。
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例48bに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用し、6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(110mg、96%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=516.2[M+H]+。
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例48bに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(80mg、76%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=474.1[M+H]+。
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例48bに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用し、6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(90mg、78%)に変換して、それを明黄色の固体として得た。MS:m/e=516.4[M−H]−。
(6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例48bに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用し、6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.23mmol)を標記化合物(120mg、98%)に変換して、それを明黄色の泡状物として得た。MS:m/e=550.4[M−H]−。
N−シクロプロピル−6−{4−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチンアミド
a) 4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン
実施例24aに関して記載されているように、4−フルオロアセトフェノンの代わりに、3−フルオロアセトフェノン(126.1g、879mmol)を標記化合物(186.2g、100%)に変換して、それを明赤色の固体として得た。MS:m/e=232.9[M−H]−。
実施例1aに関して記載されているように、ベンゾイルトリフルオロアセトンの代わりに、4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(111.8g、448mmol)を標記化合物(119.0g、100%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=250.3[M+H]+。
実施例1bに関して記載されているように、3−フェニル−5−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾリンの代わりに、3−(3−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−オール(60g、241mmol)を標記化合物(47.5g、85%)に変換して、それを明褐色の固体として得た。MS:m/e=231.1[M]+。
実施例1eに関して記載されているように、3−フェニル−4−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに、3−(3−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(20g、86.5mmol)を標記化合物(12.2g、51%)に変換して、それを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=272.1[M−H]−。
実施例1fに関して記載されているように、1−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノンの代わりに、1−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−エタノン(12.2g、44.5mmol)を標記化合物(7.2g、46%)に変換して、それを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=350.2/352.2[M−H]−。
実施例1gに関して記載されているように、2−ブロモ−1−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノンの代わりに、2−ブロモ−1−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−エタノン(7.2g、20.3mmol)を標記化合物(1.0g、17%)に変換して、それを褐色の固体として得た。MS:m/e=298.3[M+H]+。
実施例4に関して記載されているように、4−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに6−クロロニコチン酸メチルを使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに3−(3−フルオロ−フェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(500mg、1.68mmol)を標記化合物(495mg、68%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=433.3[M+H]+。
実施例12に関して記載されているように、4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステルの代わりに、6−{4−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチン酸メチルエステル(80.8mg、1.4mmol)を標記化合物(118mg、75%)に変換して、それを白色の固体として得た。MS:m/e=458.3[M+H]+。
2−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピリミジン
実施例4に関して記載されているように、4−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに2−クロロピリミジンを使用し、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(67.4mg、0.48mmol)を標記化合物(40mg、35%)に変換して。それを白色の固体として得た。MS:m/e=358.2[M+H]+。
5−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピラジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド
DMF(1.0mL)中の4−(1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(196mg、0.7mmol)の溶液に、メチル 5−クロロピラジン−2−カルボキシラート(157mg、0.9mmol)及び炭酸カリウム(194mg、1.4mmol)を加え、得られた混合物を120℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、水酸化ナトリウム(1N、2.1mL)を加えて、室温で1時間の後に、混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、炭酸ナトリウム(2N、10mL)を加え、混合物をTBMEで抽出した。水相をクエン酸及びHCl(及び窒素、3滴)でpH 3に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、酸中間体 5−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピラジン−2−カルボン酸 シクロプロピルアミド(95mg、34%)を褐色の固体として得た。次に、DMF(2mL)中の5−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピラジン−2−カルボン酸 シクロプロピルアミド(90mg、0.22mmol)の溶液に、TBTU(79mg、0.25mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(145mg、190μL、1.1mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、シクロプロピルアミン(15mg、20μL、0.26mmol)を加えた。18時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム(2N)及び水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=60:40)により精製して、標記化合物(20mg、20%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=441.2[M+H]+。
Claims (10)
- 式I
[式中、
R1及びR2は、各々独立に水素、ハロゲン、又はC1−7−ハロアルコキシであり;
R3は、フェニル又は6員ヘテロアリールであって、1以上の
ハロゲン、
C1−7アルキル(ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている)、
C1−7−アルコキシ、
−S(O)m−C1−7−アルキル(mは、0、1又は2である)、
シアノ、
ニトロ、
−C(O)Ra(Raは、
C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ、
ヒドロキシ、
−(CH2)n−C3−7−シクロアルキル、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−(CH2)n−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、
−O(CH2)n−C3−7−シクロアルキルである)、
−NC(O)C1−7−アルキル、
−NC(O)OC1−7−アルキル、
−C(O)NRbRc(Rb及びRcは、独立に
水素、
C1−7−アルキル、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−(CH2)p−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、
ハロ、C1−4−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、シアノ又はニトロによって各々場合により置換されている、−(CH2)p−(5若しくは6員ヘテロアリール)又は−(CH2)r−フェニル、
−(CH2)q−C3−7−シクロアルキル、
C1−7−ハロアルキル、
C1−7−アルキニルであるか、あるいは
RbとRcは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を場合により含む5〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、5〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つ以上のC1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている)
によって場合により置換されており;
nは、0、1、2、3又は4であり;
pは、0、1、2、3又は4であり;
qは、0、1、2、3又は4であり;
rは、0、1、2、3又は4である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R1及びR2が、各々独立に水素又はハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、フェニル又は6員ヘテロアリールであり、1つ以上の
ハロゲン、
C1−7アルキル(ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている)、
C1−7−アルコキシ、
シアノ、
ニトロ、
−C(O)Ra(Raが、
C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ、
ヒドロキシである)、
−C(O)NRbRc(Rb及びRcが、独立に
水素、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、3〜7員ヘテロシクロアルキル、
qが、0、1、2、3又は4である、−(CH2)q−C3−7−シクロアルキル、
C1−7−ハロアルキルであるか、あるいは
RbとRcが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を場合により含む5〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、5〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つ以上のC1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている)
によって場合により置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。 - R3が、場合により置換されているフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、
3−フェニル−4−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
1−{4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−フェニル}−エタノン、
3−フェニル−5−トリフルオロメチル−4−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−イソオキサゾール、
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ベンゾニトリル、
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル、
4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
3−フェニル−4−(1−p−トリル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
4−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
N−シクロプロピルメチル−4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
モルホリン−4−イル−{4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−フェニル}−メタノン、
{4−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−フェニル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
1−(4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−エタノン、
3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−4−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−イソオキサゾール、
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンゾニトリル、
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸メチルエステル、
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−安息香酸、
2−(4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−プロパン−2−オール、
3−(4−フルオロ−フェニル)−4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
N−シクロプロピルメチル−4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(4−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−メタノン、
1−(4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−フェニル)−エタノン、
3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−4−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−イソオキサゾール、
4−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ベンゾニトリル、又は
3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
より選択される化合物。 - R3が、場合により置換されているピリジニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、
2−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリジン、
6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチン酸メチルエステル、
N−シクロプロピルメチル−6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド、
6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ニコチンアミド、
6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
モルホリン−4−イル−{6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−3−イル}−メタノン、
{6−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
1−(6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−エタノン、
6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチノニトリル、
N−シクロプロピルメチル−6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチンアミド、
6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド,
N−シクロプロピル−6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチンアミド、
6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−メタノン、
2−(6−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−プロパン−2−オール、
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
(6−{4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ピリジン−3−イル)−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、又は
N−シクロプロピル−6−{4−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−イミダゾール−1−イル}−ニコチンアミドより選択される化合物。 - R3が、置換されているピラジニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、すなわち、
5−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピラジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド。 - R3が、ピリミジニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、すなわち、2−[4−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−ピリミジン。
- 請求項1に記載の式I
の化合物の製造方法であって、
式X
の化合物を、
(a)式R3−B(OH)2の化合物、又は
(b)式R3−Yの化合物(Yが、F若しくはClであり、
R3が、フェニル若しくは6員ヘテロアリールであって、1つ以上の
ハロゲン、
C1−7アルキル(ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている)、
C1−7−アルコキシ、
−S(O)m−C1−7−アルキル(mが、0、1又は2である)、
シアノ、
ニトロ、
−C(O)Ra(Raは、
C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ、
ヒドロキシ、
−(CH2)n−C3−7−シクロアルキル、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−(CH2)n−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、
−O(CH2)n−C3−7−シクロアルキルである)、
−NC(O)C1−7−アルキル、
−NC(O)OC1−7−アルキル
によって場合により置換されている)
と反応させて、
(c)場合により、置換基−C(O)Ra(Raが、C1−7−アルコキシ又はヒドロキシである)を−C(O)NRbRc
(Rb及びRcが、独立に
水素、
C1−7−アルキル、
C1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−(CH2)p−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、
ハロ、C1−4−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、シアノ又はニトロによって各々場合により置換されている、−(CH2)p−(5若しくは6員ヘテロアリール)又は−(CH2)r−フェニル、
−(CH2)q−C3−7−シクロアルキル、
C1−7−ハロアルキル、
C1−7−アルキニルであるか、あるいは
RbとRcが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を場合により含む5〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、5〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つ以上のC1−4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されており;
nが、0、1、2、3又は4であり;
pが、0、1、2、3又は4であり;
qが、0、1、2、3又は4であり;
rが、0、1、2、3又は4である
で示される)で表されるR3の置換基に変換し、
(d)場合により、化合物を薬学的に許容される塩に変換させる、
工程を含む方法。 - 請求項8の方法によって得ることができる、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の少なくとも1つの式Iの化合物、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
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