JP2010530862A

JP2010530862A - イソオキサゾール−イミダゾール誘導体

Info

Publication number: JP2010530862A
Application number: JP2010512649A
Authority: JP
Inventors: ビュッテルマン，ベルント; ヤーコップ−ルートネ，ローラント; クヌスト，ヘンナー; トーマス，アンドリュー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-06-22
Filing date: 2008-06-12
Publication date: 2010-09-16
Anticipated expiration: 2028-06-12
Also published as: BRPI0814718A2; KR20100023042A; KR101228194B1; ES2369805T3; CA2690975A1; TW200911795A; CN101965344A; AU2008267894A1; CN101965344B; MX2009014001A; AU2008267894B2; EP2170873A1; EP2170873B1; WO2009000662A1; ATE519760T1; US7851469B2; CL2008001820A1; JP5416103B2; US20090005370A1; AR067075A1

Abstract

本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体結合部位に親和性及び選択性を有するイソオキサゾール−イミダゾール誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及びそれらの医薬としての使用に関するものである。本発明の活性化合物は、認知増強剤として、又はアルツハイマー病のような認知障害の治療に有用である。特に、本発明は、式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体：式中Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、明細書中に記載される通りである。

Description

本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体結合部位に親和性及び選択性を有するイソオキサゾール−イミダゾール誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物及びそれらの医薬としての使用に関するものである。本発明の活性化合物は、認知増強剤として又はアルツハイマー病のような認知障害の治療に有用である。

特に、本発明は、式Ｉ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１に記載した通りである］
のアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体に関する。

主要阻害性神経伝達物質、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２つの主なクラスに分けられる：（１）リガンド−開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体及び（２）Ｇタンパク結合型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＢ受容体。ＧＡＢＡＡ受容体は、膜−結合ヘテロ五量体タンパク高分子であり、α、β及びγサブユニットで主に構成される。

現在、総数２１のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットは、クローン化され、配列決定されている。３つのタイプのサブユニット（α、β及びγ）は、哺乳類の脳細胞より得られる天然型ＧＡＢＡＡ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も近く模倣する、組換えＧＡＢＡＡ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位が、α及びγサブユニットの間に存在するという強い証拠がある。組換えＧＡＢＡＡ受容体の中で、α１β２γ２は、古典的Ｉ型ＢｚＲサブタイプの多くの効果を模倣し、一方でα２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルは、ＩＩ型ＢｚＲと名づけられた。

ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストβ−ＣＣＭは、モリスの水迷路中の空間学習を増強することが、McNamara及びSkeltonによって、Psychobiology， 21:101-108に示されている。しかしながら、β−ＣＣＭ及び他の通常のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、痙攣誘発剤又は痙攣剤であり、ヒトの認知増強剤としてのそれらの使用を妨げる。更に、これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニット内で非選択的であり、一方、ＧＡＢＡＡα５受容体部分又は完全インバースアゴニストは、ＧＡＢＡＡα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位に対して相対的に活性を有さず、痙攣誘発活性が減少し又は無く、認知を増強するために有用である医薬を提供することに使用することができる。ＧＡＢＡＡα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位に対して活性を有し、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的である、ＧＡＢＡＡα５受容体インバースアゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡＡα５サブユニットに選択的であり、ＧＡＢＡＡα１、α２及びα３受容体結合部位に相対的に活性を有さない、インバースアゴニストが好ましい。

本発明の目的は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される塩、上述の化合物の製造、それらを含む医薬及びそれらの製造、更に病気、特に前に示した種類の病気や障害の制御又は予防のための又は対応する医薬の製造のための上記の化合物の使用である。

本発明に関する最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。

本明細書中で用いられる一般用語の以下の定義は、問題となる用語が、単独で又は組み合わせて現れるかどうかに係らず用いられる。

ここで用いられるように、用語「アルキル」は、１〜７つの炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を示す。好ましいアルキル基は、１〜４つの炭素原子を有する基である。

用語「ハロ−Ｃ_１−７−アルキル」、「Ｃ_１−７−ハロアルキル」又は「場合によりハロで置換されているＣ_１−７−アルキル」は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換された上記に定義したＣ_１−７−アルキル基を示す。ハロ−Ｃ_１−７−アルキルの例は、限定されないが、１つ以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子、特に１つ、２つ又は３つのフルオロ又はクロロにより置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルであり、更に以下の実施例に特に示されるそれらの基を含む。その中で、好ましいハロ−Ｃ_１−７−アルキル基は、ジフルオロ−又はトリフルオロ−、メチル又はエチルである。

用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル」、「Ｃ_１−７−ヒドロキシアルキル」又は「場合によりヒドロキシで置換されているＣ_１−７−アルキル」は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子が、ヒドロキシ基により置換された上記に定義したＣ_１−７−アルキル基を示す。ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルの例は、限定されないが、１つ以上の、特に１つ、２つ又は３つの、好ましくは１つのヒドロキシ基により置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルであり、更に以下の実施例に特に示されるそれらの基を含む。

用語「シアノ−Ｃ_１−７−アルキル」、「Ｃ_１−７−シアノアルキル」又は「場合によりシアノで置換されているＣ_１−７−アルキル」は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子が、シアノ基により置換された上で定義したＣ_１−７−アルキル基を示す。シアノ−Ｃ_１−７−アルキルの例は、限定されないが、１つ以上の、好ましくは１つ、２つ又は３つの、そしてより好ましくは１つのシアノ基により置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルであり、更に以下の実施例に特に示されるそれらの基を含む。

用語「アルコキシ」は、Ｒ’が、上記に定義したアルキルである基−Ｏ−Ｒ’を示す。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを示す。

用語「Ｃ_１−７−ハロアルコキシ」又は「ハロ−Ｃ_１−７−アルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換された上記に定義したＣ_１−７−アルコキシ基を示す。ハロ−Ｃ_１−７−アルコキシの例は、限定されないが、１つ以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子、特に、１つ、２つ又は３つのフルオロ又はクロロにより置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルであり、更に以下の実施例に特に示されるそれらの基を含む。その中で、好ましいハロ−Ｃ_１−７−アルコキシ基は、上記の通り置換されたジフルオロ−又はトリフルオロ−、メトキシ又はエトキシであり、好ましくは−ＯＣＦ_３である。

用語「芳香族」は、ヒュッケル則に従って、環の中に６電子状態が存在することを意味する。

用語「シクロアルキル」は、３〜７つの環炭素原子、好ましくは３〜６つの炭素原子の一価の飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。更により好ましくは、シクロプロピルである。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子を含む、一価の３〜７員飽和環を示す。１つ又は２つの環ヘテロ原子が、好ましい。好ましくは、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、更により好ましくは、６員ヘテロシクロアルキル環であり、各々Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。好ましいヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリニル、及びチオモルホリニルである。ヘテロシクロアルキルは、ここに記載される通り場合により置換されている。例として、チオモルホリニル−１，１−ジオキシドが上げられる。

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ、２つ、又は３つの環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである一価の芳香族５又は６員単環を示す。好ましくは、５又は６員ヘテロアリール環であって、１つ又は２つの環ヘテロ原子を含む。６員ヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。

用語「オキソ」は、ヘテロシクロアルキル上の置換基を示す場合、ヘテロシクロアルキル環に結合する１つの酸素原子を意味する。したがって、「オキソ」は、炭素原子上の２つの水素と置換されるか、又は硫黄原子に結合されて、硫黄原子が酸化状態で存在し、すなわち１つ又は２つの酸素を有することができる。

置換基数を示す場合、用語「１つ以上」は、１つの置換基から置換の最も高い数まで、すなわち１つの水素の置換から、置換基によるすべての水素の置換を意味する。したがって、１つ、２つ又は３つの置換基が好ましい。更により好ましくは、１つ若しくは２つの置換基又は１つの置換基である。

用語「薬学的に許容される塩」又は「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸及び有機酸との塩を含み、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等である。

一般に、この出願中に用いられる命名法は、IUPAC系統命名法を発生させるためのBeilstein Instituteコンピューター化システム、AUTONOM^TMv 4.0、に基づく。

詳細には、本発明は、一般式Ｉ

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に水素、ハロゲン、又はＣ_１−７−ハロアルコキシであり；
Ｒ^３は、フェニル又は５又は６員ヘテロアリールであって、１以上の
ハロゲン、
Ｃ_１−７アルキル（ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている）、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｃ_１−７−アルキル（ｍは、０、１又は２である）、
シアノ、
ニトロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａは、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、
−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７−シクロアルキルである）、
−ＮＣ（Ｏ）Ｃ_１−７−アルキル、
−ＮＣ（Ｏ）ＯＣ_１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ（Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立に
水素、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている−（ＣＨ_２）_ｐ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、
ハロ、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、シアノ又はニトロによって各々場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｐ−（５若しくは６員ヘテロアリール）又は−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−７−ハロアルキル、
Ｃ_１−７−アルキニルであるか、あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される１つの更なる環原子を場合により含む５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、５〜７員ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＣ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている）
によって場合により置換されており；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０、１、２、３又は４である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を含むことができる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体を含み、各々個々のエナンチオマー及びその混合物、すなわちそれらの個々の光学異性体及びそれらの混合物を含む。

変数ｐ及びｑは、好ましくは０又は１であり、より好ましくはｐが、０であり、そしてｑが、１又は０である。

用語−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７−シクロアルキル及び−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−７−シクロアルキルは、Ｃ_３−７−シクロアルキル基が、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｑ−リンカー（ここでｎ及びｑは、０、１、２、３、又は４である）を介して結合することを意味する。
用語−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル環）及び−（ＣＨ_２）_ｐ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル環）は、３〜７員ヘテロシクロアルキル環が、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｐ−リンカー（ここでｎ及びｐは、０、１、２、３、又は４である）を介して結合することを意味する。−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル環）及び−（ＣＨ_２）_ｐ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル環）が、Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されていることを示す場合、これは、３〜７員ヘテロシクロアルキル環に選択的な置換基が、結合していることを意味する。選択的な置換基の数は、ここで１つ、２つ又は３つであり、好ましくは１つ又は２つである。

すべての態様において、３〜７員ヘテロシクロアルキル環の結合点は、好ましくはｐ又ｎが０である炭素原子、及びｐ又はｎが＞０である、すなわちｐ又はｎが０、１、２、３、又は４である炭素又は窒素原子である。

ある態様において、Ｒ^１及びＲ^２は、上記の通り、すなわち各々独立に水素、ハロゲン、又はＣ_１−７−ハロアルコキシである。

更なる態様において、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に水素、ハロゲン又はＯＣＦ_３である。好ましい態様において、Ｒ^１及びＲ^２は、水素又はハロゲンである。更なる態様において、Ｒ^１は、水素、フルオロ又はクロロであり、そしてＲ^２は、水素又はフルオロである。

Ｒ^３は、ここで記載される通り場合により置換されている、フェニル又は６員ヘテロアリールである。好ましくはＲ^３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニル、例えばフェニル、ピリミジン−２−イル、ピリジン−２−イル、又はピラジン−２−イルであり、それらのすべては、ここで記載される通り場合により置換されている。

Ｒ^３の芳香族環は、１つ以上の置換基、好ましくは１つ、２つ又は３つの選択的な置換基、より好ましくは１つ若しくは２つの選択的な置換基又は１つの選択的な置換基によって、場合により置換されている。フェニル又は６員ヘテロアリール上の１つの選択的な置換基の場合、パラ位の置換が好ましい。

ある態様において、Ｒ^３の芳香族環の選択的な置換基は、上記の通りである。好ましい択的な置換基は、
ハロゲン、
Ｃ_１−７アルキル（ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている）、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
シアノ、
ニトロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａは、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
ヒドロキシである）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ（Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立に
水素、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている３〜７員ヘテロシクロアルキル、
ｑが、０、１、２、３又は４、好ましくは０又は１である、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−７−ハロアルキルであるか、あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される１つの更なる環原子を場合により含む５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、５〜７員ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＣ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている）
である。

３〜７員ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラン−４−イルが上げられる。

Ｒ^ｂとＲ^ｃが、窒素原子と一緒に結合して形成する５〜７員ヘテロシクロアルキルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、及びチオモルホリニル−１，１−ジオキシドが上げられる。

Ｒ^３が、場合により置換されているフェニルである、好ましい例は、
３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
１−｛４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
３−フェニル−５−トリフルオロメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
３−フェニル−４−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
モルホリン−４−イル−｛４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−メタノン、
｛４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸、
２−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−メタノン、
１−（４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル、又は
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
である。

Ｒ^３が、場合により置換されているピリジニルである、好ましい例は、
２−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン、
６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド、
６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド、
６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
モルホリン−４−イル−｛６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
｛６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
１−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−エタノン、
６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチノニトリル、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド，
Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノン、
２−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール、
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
（６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、又は
Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチンアミドである。

Ｒ^３が、場合により置換されているピラジニルである、好ましい例は、
５−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドである。

Ｒ^３が、場合により置換されているピリミジニルである、好ましい例は、
２−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジンである。

本発明のある態様において、式Ｉ

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に水素又はハロゲンであり；
Ｒ^３が、フェニル又は６員ヘテロアリールであって、１以上の
ハロゲン、
Ｃ_１−７アルキル（ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている）、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
シアノ、
ニトロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａが、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
ヒドロキシである）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ（Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、独立に
水素、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている−（ＣＨ_２）_ｐ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−７−ハロアルキル、
Ｃ_１−７−アルキニルであるか、あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される１つの更なる環原子を場合により含む５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、５〜７員ヘテロシクロアルキルが、１つ以上のＣ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている）
によって場合により置換されており；
ｐが、０であり；
ｑが、０、又は１である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、以下の工程：
ａ）式ＩＩ

の化合物を、適切な溶媒（例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）中、塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で、トリフルオロ酢酸エチルと反応させ、式ＩＩＩ

の化合物を得る：
ｂ）式ＩＩＩの化合物を、適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えばエタノール）中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式ＩＶ

の化合物を得る：
ｃ）式ＩＶの化合物を、トリフルオロ酢酸と反応させて、式Ｖ

の化合物を得る：
ｄ）式Ｖの化合物を、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中、塩基（例えばＢｕＬｉ及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）と反応させて、続く二酸化炭素によって、式ＶＩ

の化合物を得る：
ｅ）式ＶＩの化合物を、適切な溶媒（例えばトルエン）中で、触媒量のＤＭＦの存在下、高温（例えば８０℃）で、塩化チオニルと反応させて、式ＶＩＩ

の化合物を得る：
ｆ）化合物ＶＩＩを、塩化マグネシウムの存在下、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中、ビス（トリメチルシリル）マロナートと反応させて、続いて酸（例えばＨＣｌ）存在下、加熱して、式ＶＩＩＩ

の化合物を得る：
ｇ）又は、代わりに、式Ｖの化合物を、適切な溶媒（例えばジメトキシエタン）中、低温（−３５℃〜―７８℃）で、ＢｕＬｉと反応させて、続いて、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中のシアン化銅（Ｉ）及び塩化リチウムの懸濁液を加えて、続いて、塩化アセチルを加えて、式ＶＩＩＩの化合物を得る：

ｈ）式ＶＩＩＩの化合物を、適切な溶媒（例えばクロロホルム）中、高温（例えば５０℃）で、酢酸中の臭素と反応させて、式ＩＸ

の化合物を得る：
ｉ）式ＩＸの化合物を、高温（例えば８０℃又は１４０℃）で、ホルムアミド及び水と反応させて、式Ｘ

の化合物を得る：
ｊ）式ＩＸの化合物を、ＤＭＳＯ及び水と反応させて、式ＸＩを得て、そして、それを適切な溶媒（例えばアセトニトリル及び水）中、２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチルエステル及び酢酸アンモニウムと反応させて、式ＸＩＩの化合物を得て、そして、それを適切な溶媒（例えばＴＨＦ及び水）中、適切な塩基（例えば水酸化リチウム一水和物）と反応させて、式Ｘの化合物を得る：

ｊ）式Ｘの化合物を、広範な求電子剤と反応させ、スキーム１〜８に示されるように誘導化して、式Ｉ

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は、式Ｉについてここで上記の通りである］
そして、必要であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む方法によって調製される。

以下のスキームは、より詳細に式Ｉの化合物の製造方法を記載する。

スキーム１に従って、式Ｉの化合物は、以下の標準的な方法により製造される。

ｏｎ＝一晩
ｒｔ＝室温
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン

したがって、本発明は、式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
式Ｘ

の化合物を、
（ａ）式Ｒ^３−Ｂ（ＯＨ）_２の化合物、又は
（ｂ）式Ｒ^３−Ｙの化合物（Ｙが、Ｆ若しくはＣｌであり、
Ｒ^３が、フェニル若しくは６員ヘテロアリールであって、１つ以上の
ハロゲン、
Ｃ_１−７アルキル（ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている）、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｃ_１−７−アルキル（ｍが、０、１又は２である）、
シアノ、
ニトロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａが、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、
−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７−シクロアルキルである）、
−ＮＣ（Ｏ）Ｃ_１−７−アルキル、
−ＮＣ（Ｏ）ＯＣ_１−７−アルキル
によって場合により置換されている）
と反応させて、
（ｃ）場合により、置換基−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａが、Ｃ_１−7−アルコキシ又はヒドロキシである）を−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ
（Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、独立に
水素、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｐ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、
ハロ、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、シアノ又はニトロによって、各々場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｐ−（５若しくは６員ヘテロアリール）又は−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−７−ハロアルキル、
Ｃ_１−７−アルキニルであるか、あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される１つの更なる環原子を場合により含む５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、５〜７員ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＣ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されており；
ｎが、０、１、２、３又は４であり；
ｐが、０、１、２、３又は４であり；
ｑが、０、１、２、３又は４であり；
ｒが、０、１、２、３又は４である
で示される）で表される置換基Ｒ^３に変換し、
（ｄ）場合により、化合物を薬学的に許容される塩に変換させる
工程を含む方法を提供する。

ある態様において、本発明は、式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
式Ｘ

の化合物を、
（ａ）式Ｒ^３−Ｂ（ＯＨ）_２の化合物、又は
（ｂ）式Ｒ^３−Ｙの化合物（Ｙが、Ｆ若しくはＣｌであり、
Ｒ^３が、フェニル若しくは６員ヘテロアリールであって、１つ以上の
ハロゲン、
Ｃ_１−７アルキル（ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている）、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
シアノ、
ニトロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａが、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、
と反応させて、
（ｃ）場合により、置換基−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａが、Ｃ_１−7−アルコキシ又はヒドロキシである）を−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ
（Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、独立に
水素、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
ｑが、０又は１である、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−７−ハロアルキルであるか、あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される１つの更なる環原子を場合により含む５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、５〜７員ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＣ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている）
で示される）で表される置換基Ｒ^３に変換し、
（ｄ）場合により、化合物を薬学的に許容される塩に変換させる、
工程を含む方法を提供する。

したがって、スキーム１−８は、Ｘを、銅源（例えば［Ｃｕ（ＯＨ）・ＴＭＥＤＡ］_２Ｃｌ_２（又は、Angew. Chem., 2003, 115, 5558に、先に報告され、総説されている他の系）の存在下、ボロン酸のような対応する求電子種と、周囲温度で反応させることによる、式Ｉの化合物の製造方法を記載する。更に、式Ｉの化合物の製造は、好ましくはＸを、広範なハロゲン化アリール（例えば電子不足フッ化アリール、塩化アリール及び臭化アリール）と、非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中、高温＞１００℃で、好ましくは塩基（炭酸カリウム）の存在下で、反応させることにより実行される。アリールは、この文中で、ここに記載した通り、フェニル又は６員ヘテロアリールを意味する。

先に述べた通り、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能である塩は、価値のある薬理特性を有する。本発明の化合物が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体のリガンドであり、それゆえ認知増強の必要な治療において有用である。

化合物は、以下に与えられる試験に従って研究された。

膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプに対する化合物の親和性は、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２から構成されるラット（安定にトランスフェクトされた）又はヒト（一時的にトランスフェクトされた）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に結合する、［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Roche）に対する競争作用によって測定された。

細胞ペレットを、Krebs‐tris緩衝液（４．８ｍＭＫＣｌ、１．２ｍＭＣａＣｌ_２，１．２ｍＭＭｇＣｌ_２、１２０ｍＭＮａＣｌ、１５ｍＭ Tris；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）中に懸濁させ、polytronによって、氷上で約２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間、遠心（５００００ｇ；Sorvall，ローター：ＳＭ２４＝２００００ｒｐｍ）した。細胞ペレットを、Krebs‐tris緩衝液中に再懸濁させ、そしてpolytronによって、氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク量を、測定し（Bradford法、Bio−Rad）、そして１ｍＬのアリコートを調製し、−８０℃で保存した。

放射性リガンド結合アッセイは、２００ｍＬの用量（９６穴プレート）中、１００ｍＬの細胞膜、α１、α２、α３サブユニットに対して１ｎＭ及びα５サブユニットに対して０．５ｎＭの濃度の［３Ｈ］フルマゼニル、１０−１０^−３Ｘ１０^−６Ｍの範囲の試験化合物を含み、実行した。非特異的結合は、１０^−５Ｍジアゼピンにより定義され、そして典型的に全結合の５％以下を示した。アッセイは、４℃で１時間、平衡までインキュベートされ、そして、Packard採取機を用いて、及び氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ Tris；ｐＨ７．５）で洗浄してろ過し、ＧＦ／Ｃユニットフィルター（Packard）に採取した。乾燥後、フィルター残存放射活性を、液体シンチレーション計数で検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を用いて計算し、そして２回の測定の平均とした。

実施例にある化合物は、上記のアッセイで試験され、そして好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換に対して、１００ｎＭ又は未満のＫｉ値を有する。最も好ましくは、Ｋｉ（ｎＭ）＜３５の化合物である。好ましい態様では、本発明の化合物は、α１、α２、α３サブユニットに対して、α５サブユニットに結合選択的である。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。

液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコース等である。

液剤の製造に適切な担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。

坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。

用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般に、経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約１０mg〜約１０００mgであるが、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。

以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。すべての温度は、摂氏で与えられる。

実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質５
乳糖４５
トウモロコシデンプン１５
微晶質セルロース３４
ステアリン酸マグネシウム１
錠剤重量１００

実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質１０
乳糖１５５
トウモロコシデンプン３０
タルク５
カプセル充填重量２００

活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質１５
坐剤用錬剤１２８５
合計１３００

坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。

以下の実施例１〜５５は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。

実施例１
３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
ａ）３−フェニル−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリン
J. Org. Chem., 1995, 60, 3907に従って調製した。ベンゾイルトリフルオロアセトン（２１ｇ、９７mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム（２N、５１mL、１０２mmol）を含有するヒドロキシルアミンＨＣｌ（６．８２ｇ、９８mmol）の溶液に２０〜３０℃で１時間かけて滴下し、得られた混合物を４５分間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を氷水（５００mL）に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（２０．５１ｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｂ）３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
J. Org. Chem., 1995, 60, 3907に従って調製した。トリフルオロ酢酸（６０２ｇ、４０４mL、５．３mol）中の３−フェニル−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリン（２０．４ｇ、８８mmol）の溶液を、２４時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物がｐＨ７になるまで、混合物を炭酸ナトリウム溶液（３N、８８０mL）に氷浴冷却下で注意深く加えた。次に混合物をＴＢＭＥで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次に残留物を蒸発させ、水で粉砕して、標記化合物（１７．３ｇ、９２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｃ）３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
乾燥ＴＨＦ（６２mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７．７ｇ、９．２４mL、５４mmol）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、３０．７mL、４９mmol）を０℃で加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、乾燥ＴＨＦ（４１mL）中の３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（８．７２ｇ、４１mmol）の溶液を、０℃で滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を二酸化炭素ガスでクエンチし、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物をＨＣｌ（１N）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１０．３２ｇ、９８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｄ）１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
トルエン（７０mL）中の３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（８．９２ｇ、３５mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（３．８mL、５２mmol）及びＤＭＦ（１滴）を加え、得られた混合物８０℃で２０時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を蒸発させて、酸塩化物を暗褐色の油状物（９．６５ｇ）として得た。アセトニトリル（７０mL）中の塩化マグネシウム（３．６６ｇ、３９mmol）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）マロナート（９．１３ｇ、３７mmol）及びトリエチルアミン（３．９ｇ、５．４mL、３９mmol）を室温で加え、１０分後、混合物を０℃に冷却した。次にアセトニトリル（１４mL）中の酸塩化物（９．６５ｇ、３５mmol）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次にＨＣｌ（５N）を加え、混合物を１時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝０〜１：１）により精製して、標記化合物（２．８８ｇ、３２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２５５．１［Ｍ］^＋。

別法：
ｅ）１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
１，２−ジメトキシエタン（５０mL）中の３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（５．０ｇ、２３mmol）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、２２mL、３５mmol）を、−７８℃で加え、得られた混合物を、−３５℃に温めるにまかせながら１時間撹拌し、次に−７８℃に再冷却した。次にこの混合物に、乾燥ＴＨＦ（３０mL）中の塩化リチウム（１．９９ｇ、４７mmol）を含有するシアン化銅（Ｉ）（２．１ｇ、２３mmol）の溶液を迅速に加え、次に−３５℃に温まるにまかせ、次に混合物を乾燥ＴＨＦ（５０mL）中の塩化アセチル（９．２ｇ、８．３７mL、１１７mmol）の溶液に室温で加えた。室温で４時間後、混合物を炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：１）により精製して、標記化合物（４．８６ｇ、８２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｆ）２−ブロモ−１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
クロロホルム（１１mL）及びＡｃＯＨ（０．６mL）中の１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（２．８８ｇ、１１mmol）の溶液に、温度を５０℃未満に保持しながら５分間かけて、クロロホルム（３．５mL）中の臭素（０．６１mL、１２mmol）の溶液を４８℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に放冷し、氷水（２００mL）に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：１００：０〜４：１）により精製して、標記化合物（２．２ｇ、５９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３／３３６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｇ）４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
ホルムアミド（５．５２ｇ、４．８８mL、１２３mmol）及び水（０．５mL、３．１mmol）中の２−ブロモ−１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（１．７１ｇ、５mmol）の懸濁液を、８０℃で１６時間加熱した。次に、得られた混合物を水（５mL）に注ぎ、ｐＨ７に中和し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を炭酸ナトリウム（１N、２０mL）で塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝６：４〜０：１００）により精製して、標記化合物（３７５mg、２６％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

別法（工程ｈ及びｉ）：
ｈ）４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（２mL）及び水（２０mL）中の２−ブロモ−１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（３００mg、０．９mmol）の溶液を、室温で４日間撹拌した。次に、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製して、グリオキサール中間体（１１６mg、４５％）を黄色のガムとして得、次にそれをアセトニトリル（４mL）に溶解し、２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチルエステル（１４０mg、１．２mmol）を加えた。次に、この混合物を、２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチルエステル（５０mg、０．４mmol）を含有するアセトニトリル（１mL）中の酢酸アンモニウム（８８．６mg、１．２mmol）の溶液に、０℃で２分間かけて加えた。次に、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、３０分間かけて室温に温めた。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝６：４〜０：１００）により精製して、標記化合物（５５mg、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｉ）４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
ＴＨＦ（１mL）中の４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）の溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（２４．８mg、０．６mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩、そして次に５０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物をＨＣｌ（２５％、３滴）でｐＨ１に酸性化し、メタノール（２滴）を加えた。次に、混合物を８０℃で３４時間加熱し、室温で２日間放置した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（７０mg、８５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｊ）３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
乾燥メタノール（５mL）中の［Ｃｕ（ＯＨ）・ＴＭＥＤＡ］_２Ｃｌ_２（１４．９５mg、０．０３２mmol）を含有する４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（９０mg、０．３２mmol）の混合物に、フェニルボロン酸（８１．０mg、０．６４mmol）を大気雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）により精製して、標記化合物（４８mg、４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例１ｊに関して記載されているように、フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３６mmol）を、標記化合物（７０mg、５２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
１−｛４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
ＤＭＦ（２．５mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（７０mg、０．２５mmol）の溶液に、４−フルオロアセトフェノン（３５mg、０．２５mmol）及び炭酸カリウム（６９．１mg、０．５mmol）を加え、得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。次に、得られた混合物をＨＣｌ（１N、２００mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次にそれをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。アセトニトリル／水［０．１％ＮＨ_３水溶液（２５％）］の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２５mg、２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４
３−フェニル−５−トリフルオロメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
ＤＭＦ（１．０mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（６９．８mg、０．２５mmol）の溶液に、４−フルオロベンゾトリフルオリド（３２μL、４１mg、０．２５mmol）及び炭酸カリウム（６９．１mg、０．５mmol）を加え、得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。次に、得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次にそれをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝６０：４０）により精製して、標記化合物（６８mg、６４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
実施例４に関して記載されているように、４−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに４−フルオロベンゾニトリルを使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（９０mg、０．３２mmol）を標記化合物（６０mg、４９％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル
実施例１ｊに関して記載されているように、フェニルボロン酸の代わりに（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を使用して、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（４５０mg、１．６mmol）を標記化合物（１８０mg、２７％）に変換し、それを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

別法：実施例４に関して記載されているように、４−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりにメチル４−フルオロベンゼンを使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（４５０mg、１．６mmol）を標記化合物（２８０mg、４２％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７
４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例３に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロニトロベンゼンを使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（７０mg、０．２５mmol）を標記化合物（１２mg、１２％）に変換して、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８
３−フェニル−４−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例１ｊに関して記載されているように、フェニルボロン酸の代わりにｐ−トリルボロン酸を使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３６mmol）を標記化合物（５５mg、４２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例１ｊに関して記載されているように、フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３６mmol）を標記化合物（９０mg、６５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
ジオキサン（９mL）中のトリメチルアルミニウム（トルエン中２M、３３８μL、０．６８mmol）及びシクロプロパンメチルアミン（６０．４μL、０．６８mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌し、次にジオキサン（６mL）中の４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（７０mg、０．１７mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で一晩加熱し、次に室温に冷まし、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次にそれをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝６０：４０）により精製して、標記化合物（６０mg、７８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド
実施例１０に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用し、４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（７０mg、０．１７mmol）を標記化合物（４０mg、４９％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２
Ｎ−シクロプロピル−４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例１０に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（７０mg、０．１７mmol）を標記化合物（２０mg、２７％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
実施例１０に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用し、４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（８０mg、０．１９mmol）を標記化合物（７５mg、８０％）に変換して、それを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４
モルホリン−４−イル−｛４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−メタノン
実施例１０に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにモルホリンを使用し、４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（７０mg、０．１７mmol）を標記化合物（３２mg、４０％）に変換して、それを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５
｛４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン
実施例１０に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用し、４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（７０mg、０．１７mmol）を標記化合物（５５mg、６７％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６
２−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例４に関して記載されているように、４−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３６mmol）を標記化合物（１２０mg、７９％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７
６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル
実施例４に関して記載されているように、４−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに６−クロロニコチン酸メチルを使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（４５０mg、１．６mmol）を標記化合物（５１０mg、７６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
実施例１０に関して記載されているように、４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステルの代わりに６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．２２mmol）を標記化合物（５０mg、５１％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９
６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例１８に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用し、６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．２２mmol）を標記化合物（６０mg、５７％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０
Ｎ−シクロプロピル−６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
実施例１８に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．２２mmol）を標記化合物（５０mg、５２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１
６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１８に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用し、６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２４mmol）を標記化合物（１１０mg、８６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２
モルホリン−４−イル−｛６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
実施例１８に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにモルホリンを使用し、６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．２２mmol）を標記化合物（２８mg、２８％）に変換して、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３
｛６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン
実施例１８に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用し、６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（７０mg、０．１７mmol）を標記化合物（４２mg、５１％）に変換して、それを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ａ）４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン
ナトリウムメトキシド（５．４M、３９．６mL、２１４mmol）を含有するＴＢＭＥ（２３０mL）中のトリフルオロ酢酸エチル（２３．９mL、１９９mmol）の溶液に、４−フルオロアセトフェノン（２５ｇ、１８１mmol）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次に氷水に注いだ。次に、混合物をＨＣｌ（２N、２００mL）で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（４０．９ｇ、９７％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．９［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｂ）３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−オール
実施例１ａに関して記載されているように、ベンゾイルトリフルオロアセトンの代わりに４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（１２．３９ｇ、１７４．７mmol）を標記化合物（３９．６ｇ、９２％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．９［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｃ）３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例１ｂに関して記載されているように、３−フェニル−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリンの代わりに、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−オール（３５．６ｇ、１４２．９mmol）を標記化合物（３２．２ｇ、９８％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｄ）１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｅに関して記載されているように、３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（５０．０mg、２１６mmol）を標記化合物（５０．２mg、８５％）に変換して、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｅ）２−ブロモ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｆに関して記載されているように、１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（４９．８mg、１８２mmol）を標記化合物（６０．２mg、９４％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．９／３５１．９［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｆ）３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例１ｇに関して記載されているように、２−ブロモ−１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに、２−ブロモ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（２０ｇ、５７mmol）を標記化合物（３．３２ｇ、２０％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．０［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｇ）１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例４に関して記載されているように、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール及び４−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３４mmol）及び４−フルオロアセトフェノンを標記化合物（７０mg、５０％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例２４に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロベンゾトリフルオリドを使用し、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物（５０mg、３４％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例２４に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロベンゾニトリルを使用し、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物（９０mg、６７％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル
実施例２４に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロ安息香酸メチルを使用し、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（９００mg、３．０mmol）を標記化合物（５８０mg、４４％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸
実施例２４に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロ安息香酸メチルを使用し、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（９００mg、３．０mmol）を標記化合物（１９０mg、１５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９
２−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール
乾燥ＴＨＦ（２mL）中の１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン（５０mg、０．１２mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３M、４４μL、０．１３mmol）を窒素下、室温で加え、得られた混合物を１８時間撹拌し、その後、メチルマグネシウムブロミド（３M、４０μL、０．１２mmol）を加え、得られた混合物を１９時間撹拌した。次に、混合物をＨＣｌ（０．１N）で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：３〜０：１００）により精製して、標記化合物（２５mg、４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例２４に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用し、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３４mmol）を、標記化合物（１００mg、７１％）に変換して、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例３１
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
ＴＨＦ（４mL）中の４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（９０mg、０．２２mmol）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドＨＣｌ（５０．７mg、０．２６mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０．５mg、０．０．６mmol）を加え、続いて塩化アンモニウム（４０．６mg、０．７６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９９．２μL、１．１mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドＨＣｌ（５０．７mg、０．２６mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０．５mg、０．０．６mmol）を、続いて塩化アンモニウム（４０．６mg、０．７６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９９．２μL、１．１mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：３〜０：１００）により精製して、標記化合物（３８mg、４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３２
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例１０に関して記載されているように、４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステルの代わりに、４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（７５mg、６９％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３３
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド
実施例３２に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用し、４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（１００mg、８７％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４
Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例３２に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用し、４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（７０mg、６６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−メタノン
実施例３２に関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにチオモルホリン１，１−ジオキシド（１２５．４mg、０．９mmol）を使用し、４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（９５mg、７７％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３６
１−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−エタノン
実施例２４に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−エタノンを使用し、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１２０mg、０．４mmol）を標記化合物（６４mg、３８％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７
６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチノニトリル
実施例２４に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリルを使用し、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１５０mg、０．５１mmol）を標記化合物（１４９．５mg、７４％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．３［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例３８
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチンアミド
ａ）６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル
実施例４に関して記載されているように、４−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに６−クロロニコチン酸メチルを使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（７００mg、２．４mmol）を標記化合物（７２０mg、７１％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例１０に関して記載されているように、４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステルの代わりに、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（８０mg、７３％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９
６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例３８ｂに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミン（７４．１９μL、０．９mmol）を使用し、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（１１０mg、９５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０
Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチンアミド
実施例３８ｂに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミン（６６．１４μL、０．９mmol）を使用し、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（４０mg、３８％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１
６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例３８ｂに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピラン（９６．３５μL、０．９mmol）を使用し、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（１１５mg、９９％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノン
実施例３８ｂに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにチオモルホリン１，１−ジオキシド（１２４．９mL、０．９mmol）を使用し、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（１２０mg、９７％）に変換して、それを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３
２−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール
乾燥ＴＨＦ（２mL）中の１−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−エタノン（５０mg、０．１２mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３M、４４μL、０．１３mmol）を、窒素下、室温で加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。次に混合物をＨＣｌ（０．１N）で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：３〜０：１００）により精製して、標記化合物（５０．３mg、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４
１−（４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ａ）１−（４−クロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１，３−ジオン
実施例２４ａに関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−クロロアセトフェノン（２０．３１mL、１６９mmol）を標記化合物（４２．４ｇ、１００％）に変換して、それを明赤色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．９［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｂ）３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−オール
実施例１ａに関して記載されているように、ベンゾイルトリフルオロアセトンの代わりに、１−（４−クロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１，３−ジオン（１１．９５ｇ、１６８．５mmol）を標記化合物（３９．６ｇ、８９％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｃ）３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例１ｂに関して記載されているように、３−フェニル−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリンの代わりに、３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−オール（３９．６ｇ、１４９mmol）を標記化合物（３６．０ｇ、９８％）に変換して、それを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．３［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｄ）１−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｅに関して記載されているように、３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに、３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（３６ｇ、１４５．４mmol）を標記化合物（２５．２ｇ、６０％）に変換して、それを明橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．９［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｅ）２−ブロモ−１−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｆに関して記載されているように、１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに、１−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（２９．３ｇ、１０１mmol）を標記化合物（３１．１５ｇ、８４％）変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．８／３６７．７［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｆ）３−（４−クロロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例１ｇに関して記載されているように、２−ブロモ−１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに、２−ブロモ−１−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（３１ｇ、８４mmol）を標記化合物（２．８８ｇ、１１％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｇ）１−（４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例４に関して記載されているように、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール及び４−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに、３−（４−クロロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３２mmol）及び４−フルオロアセトフェノンを標記化合物（６０mg、４４％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４５
３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例４４に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロベンゾトリフルオリドを使用し、３−（４−クロロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（５０mg、３４％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４６
４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例４４に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロベンゾニトリルを使用し、３−（４−クロロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（７０mg、５３％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４７
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例４４に関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用し、３−（４−クロロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物（１０５mg、７６％）に変換して、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．９［Ｍ＋ＯＡｃ］^＋。

実施例４８
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
ａ）６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル
実施例４に関して記載されているように、４−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに６−クロロニコチン酸メチルを使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに３−（４−クロロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（７００mg、２．２mmol）を標記化合物（７５０mg、７５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
実施例１０に関して記載されているように、４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステルの代わりに、６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（９０mg、８３％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例４８ｂに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用し、６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（１１０mg、９６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例４８ｂに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（８０mg、７６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５１
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例４８ｂに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用し、６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（９０mg、７８％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．４［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例５２
（６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例４８ｂに関して記載されているように、シクロプロパンメチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用し、６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）を標記化合物（１２０mg、９８％）に変換して、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．４［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例５３
Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチンアミド
ａ）４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン
実施例２４ａに関して記載されているように、４−フルオロアセトフェノンの代わりに、３−フルオロアセトフェノン（１２６．１ｇ、８７９mmol）を標記化合物（１８６．２ｇ、１００％）に変換して、それを明赤色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．９［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｂ）３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−オール
実施例１ａに関して記載されているように、ベンゾイルトリフルオロアセトンの代わりに、４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（１１１．８ｇ、４４８mmol）を標記化合物（１１９．０ｇ、１００％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｃ）３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例１ｂに関して記載されているように、３−フェニル−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリンの代わりに、３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−オール（６０ｇ、２４１mmol）を標記化合物（４７．５ｇ、８５％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．１［Ｍ］^＋。

ｄ）１−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｅに関して記載されているように、３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに、３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（２０ｇ、８６．５mmol）を標記化合物（１２．２ｇ、５１％）に変換して、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｅ）２−ブロモ−１−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｆに関して記載されているように、１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに、１−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１２．２ｇ、４４．５mmol）を標記化合物（７．２ｇ、４６％）に変換して、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．２／３５２．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｆ）３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例１ｇに関して記載されているように、２−ブロモ−１−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに、２−ブロモ−１−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（７．２ｇ、２０．３mmol）を標記化合物（１．０ｇ、１７％）に変換して、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｇ）６−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル
実施例４に関して記載されているように、４−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに６−クロロニコチン酸メチルを使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（５００mg、１．６８mmol）を標記化合物（４９５mg、６８％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｈ）Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載されているように、４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステルの代わりに、６−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチン酸メチルエステル（８０．８mg、１．４mmol）を標記化合物（１１８mg、７５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５４
２−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン
実施例４に関して記載されているように、４−フルオロベンゾトリフルオリドの代わりに２−クロロピリミジンを使用し、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（６７．４mg、０．４８mmol）を標記化合物（４０mg、３５％）に変換して。それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５５
５−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
ＤＭＦ（１．０mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（１９６mg、０．７mmol）の溶液に、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１５７mg、０．９mmol）及び炭酸カリウム（１９４mg、１．４mmol）を加え、得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、水酸化ナトリウム（１N、２．１mL）を加えて、室温で１時間の後に、混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、炭酸ナトリウム（２N、１０mL）を加え、混合物をＴＢＭＥで抽出した。水相をクエン酸及びＨＣｌ（及び窒素、３滴）でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、酸中間体５−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（９５mg、３４％）を褐色の固体として得た。次に、ＤＭＦ（２mL）中の５−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（９０mg、０．２２mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（７９mg、０．２５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４５mg、１９０μL、１．１mmol）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、シクロプロピルアミン（１５mg、２０μL、０．２６mmol）を加えた。１８時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム（２N）及び水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝６０：４０）により精製して、標記化合物（２０mg、２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Claims

式Ｉ

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に水素、ハロゲン、又はＣ_１−７−ハロアルコキシであり；
Ｒ^３は、フェニル又は６員ヘテロアリールであって、１以上の
ハロゲン、
Ｃ_１−７アルキル（ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている）、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｃ_１−７−アルキル（ｍは、０、１又は２である）、
シアノ、
ニトロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａは、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、
−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７−シクロアルキルである）、
−ＮＣ（Ｏ）Ｃ_１−７−アルキル、
−ＮＣ（Ｏ）ＯＣ_１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ（Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立に
水素、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｐ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、
ハロ、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、シアノ又はニトロによって各々場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｐ−（５若しくは６員ヘテロアリール）又は−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−７−ハロアルキル、
Ｃ_１−７−アルキニルであるか、あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される１つの更なる環原子を場合により含む５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、５〜７員ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＣ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている）
によって場合により置換されており；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０、１、２、３又は４である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に水素又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、１つ以上の
ハロゲン、
Ｃ_１−７アルキル（ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている）、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
シアノ、
ニトロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａが、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
ヒドロキシである）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ（Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、独立に
水素、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
ｑが、０、１、２、３又は４である、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−７−ハロアルキルであるか、あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される１つの更なる環原子を場合により含む５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、５〜７員ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＣ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている）
によって場合により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^３が、場合により置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、
３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
１−｛４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
３−フェニル−５−トリフルオロメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
３−フェニル−４−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
モルホリン−４−イル−｛４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−メタノン、
｛４−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸、
２−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−メタノン、
１−（４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
４−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル、又は
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
より選択される化合物。
Ｒ^３が、場合により置換されているピリジニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、
２−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン、
６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド、
６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド、
６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
モルホリン−４−イル−｛６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
｛６−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
１−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−エタノン、
６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチノニトリル、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド，
Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノン、
２−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール、
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
（６−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、又は
Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ニコチンアミドより選択される化合物。
Ｒ^３が、置換されているピラジニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、すなわち、
５−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド。
Ｒ^３が、ピリミジニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、すなわち、２−［４−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン。
請求項１に記載の式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
式Ｘ

の化合物を、
（ａ）式Ｒ^３−Ｂ（ＯＨ）_２の化合物、又は
（ｂ）式Ｒ^３−Ｙの化合物（Ｙが、Ｆ若しくはＣｌであり、
Ｒ^３が、フェニル若しくは６員ヘテロアリールであって、１つ以上の
ハロゲン、
Ｃ_１−７アルキル（ハロ、ヒドロキシ又はシアノによって場合により置換されている）、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｃ_１−７−アルキル（ｍが、０、１又は２である）、
シアノ、
ニトロ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａは、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、
−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７−シクロアルキルである）、
−ＮＣ（Ｏ）Ｃ_１−７−アルキル、
−ＮＣ（Ｏ）ＯＣ_１−７−アルキル
によって場合により置換されている）
と反応させて、
（ｃ）場合により、置換基−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａが、Ｃ_１−7−アルコキシ又はヒドロキシである）を−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ
（Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、独立に
水素、
Ｃ_１−７−アルキル、
Ｃ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｐ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、
ハロ、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、シアノ又はニトロによって各々場合により置換されている、−（ＣＨ_２）_ｐ−（５若しくは６員ヘテロアリール）又は−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル、
−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、
Ｃ_１−７−ハロアルキル、
Ｃ_１−７−アルキニルであるか、あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択される１つの更なる環原子を場合により含む５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、５〜７員ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＣ_１−４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソによって場合により置換されており；
ｎが、０、１、２、３又は４であり；
ｐが、０、１、２、３又は４であり；
ｑが、０、１、２、３又は４であり；
ｒが、０、１、２、３又は４である
で示される）で表される置換基Ｒ^３に変換し、
（ｄ）場合により、化合物を薬学的に許容される塩に変換させる、
工程を含む方法。
請求項８の方法によって得ることができる、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
ＧＡＢＡＡα５受容体結合部位に関連する疾病の治療のための請求項１０に記載の医薬。
認知障害の治療のための又は認知増強剤としての請求項１０に記載の医薬。
アルツハイマー病の治療のための請求項１０に記載の医薬。
認知増強剤として有用な医薬の製造のための、又は認知障害の治療のための医薬の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
アルツハイマー病の治療のための医薬の製造のための請求項１４に記載の式Ｉの化合物の使用。
上記に記載の発明。