JP4388997B2 - イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
カンナビノイド受容体には、1型(CB1)受容体[ネイチャー(Nature)、第346巻、p.561(1990年)]および2型(CB2)受容体の2つのサブタイプの存在が知られている。
(1) 一般式(I)
R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
R2は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
R3は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい縮合芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよいビニルを表し、
nは0〜3の整数
を表す]で表されるイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するカンナビノイド2型(CB2)受容体調節剤。
(2) 調節剤が作動剤である(1)記載の剤。
(3) 一般式(IA)
R1Aは、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルケニルを表し、
R2Aは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R3Aは、下記置換基群Aから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいアリール、下記置換基群Aから選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aおよびオキソから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい縮合芳香族炭化水素基、下記置換基群Aおよびオキソから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいビニルを表し、
nAは1〜3の整数を表し、
置換基群Aは、
(i) ハロゲン、(ii) ニトロ、(iii) シアノ、(iv) −OR4(式中、R4は水素原子、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアリール、下記置換基Cで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基Dで置換されていてもよい脂肪族複素環基、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルカノイルまたは下記置換基Cで置換されていてもよいアロイルを表す)、(v) −COR6[式中、R6は水素原子、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアリール、下記置換基Cで置換されていてもよい芳香族複素環基または下記置換基Dで置換されていてもよい脂肪族複素環基を表す]、(vi) −NR7R8[式中、R7およびR8はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルコキシ、アミノ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルケニル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアリール、下記置換基Cで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基Dで置換されていてもよい脂肪族複素環基、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルカノイル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキルカルボニル、下記置換基Cで置換されていてもよいアロイル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキルスルホニル、下記置換基Cで置換されていてもよいアリールスルホニル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、下記置換基Bで置換されていてもよいジ低級アルキルスルファモイル、カルバモイル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルカルバモイルまたは下記置換基Bで置換されていてもよいジ低級アルキルカルバモイルを表すか、またはR7およびR8が隣接する窒素原子と一緒になって下記置換基Cで置換されていてもよい含窒素複素環基を表す]、(vii) −C(=W)NR9R10[式中、Wは酸素原子または硫黄原子を表し、R9およびR10はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルコキシ、アミノ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルケニル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルカノイル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアリール、下記置換基Cで置換されていてもよい芳香族複素環基または下記置換基Dで置換されていてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR9およびR10が隣接する窒素原子と一緒になって下記置換基Cで置換されていてもよい含窒素複素環基を表す]、(viii) 下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキル、(ix) 下記置換基Dで置換されていてもよい脂肪族複素環基、(x) 下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキル、(xi) 下記置換基Cで置換されていてもよいアリール、(xii) 下記置換基Cで置換されていてもよい芳香族複素環基、(xiii) 下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキル、(xiv) 下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルファニル、(xv) 下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、(xvi) 下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、(xvii) 下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、(xviii) 下記置換基Bで置換されていてもよいジ低級アルキルスルファモイル、(xix) −C(=C(CN)2)R13(式中、R13は低級アルキルを表す)、および (xx) −C(=NOR14)R15(式中、R14は水素原子または低級アルキルを表し、R15は低級アルキルを表す)からなる群を意味し、
置換基Bは、シアノ;低級アルキルスルホニル;低級アルキルスルフィニル;低級アルキルスルファニル;ハロゲン;ヒドロキシ;低級アルコキシ;アラルキルオキシ;−NR11R12(式中、R11およびR12は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、アラルキル、アリール、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、低級アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを表す);ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基;ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基;ならびにハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を意味し、
置換基Cは、シアノ;低級アルキルスルホニル;低級アルキルスルフィニル;低級アルキルスルファニル;ハロゲン;ヒドロキシ;低級アルコキシ;アラルキルオキシ;−NR11R12(式中、R11およびR12はそれぞれ前記と同義である);ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基;ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基;ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリール;ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル;ならびにハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を意味し、
置換基Dは、オキソ;シアノ;低級アルキルスルホニル;低級アルキルスルフィニル;低級アルキルスルファニル;ハロゲン;ヒドロキシ;低級アルコキシ;アラルキルオキシ;−NR11R12(式中、R11およびR12はそれぞれ前記と同義である);ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基;ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基;ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリール;ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル;ならびにハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を意味する。]
で表されるイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(4) R1Aがハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルキルである(3)記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(5) R1Aが低級アルキルである(3)記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(6) R1Aがtert−ブチルである(3)記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(7) R2Aがシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルである(3)〜(6)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(8) R2Aがシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である(3)〜(6)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(9) 脂肪族複素環基が含酸素脂肪族複素環基である(8)記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(10) 脂肪族複素環基が下記式(X)
(11) R2Aがシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロヘキシルまたはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい4−テトラヒドロピラニルである(3)〜(6)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(12) R3Aが置換基群Aから選ばれる1〜5個の置換基を有するアリールである(3)〜(11)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(13) R3Aが置換基群Aから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基である(3)〜(11)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(14) R3Aが置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有するビニルである(3)〜(11)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(15) 置換基群Aがシアノ、−COR6(式中、R6は前記と同義である)、−NR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)および−C(=O)NR9R10(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)からなる群である(3)〜(14)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(16) 置換基群Aが−NR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)および−C(=O)NR9R10(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)からなる群である(3)〜(14)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(17) nが1である(3)〜(16)のいずれかに記載のミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(18) (3)〜(17)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(19) (3)〜(17)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するCB2受容体調節剤。
(20) 調節剤が作動剤である(19)記載の剤。
(21) (3)〜(17)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の治療および/または予防剤。
(22) (3)〜(17)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするCB2受容体調節方法。
(23) 調節方法が作動方法である(22)記載の方法。
(24) (3)〜(17)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする疼痛の治療および/または予防方法。
(25) CB2受容体調節剤の製造のための(3)〜(17)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
(26) 調節剤が作動剤である(25)記載の使用。
(27) 疼痛の治療および/または予防剤の製造のための(3)〜(17)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
一般式(I)および(IA)の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル、低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルスルファモイルおよびジ低級アルキルカルバモイルの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
シクロアルキルならびにシクロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルスルホニルのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
縮合芳香族炭化水素基としては、例えば炭素数8〜12の上記のアリールとシクロアルキルが縮合した炭化水素基などがあげられ、より具体的にはインデニル、インダニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロアズレニル、テトラヒドロアズレニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロヘプテニル、ベンゾシクロオクタニルなどがあげられる。
置換基を有していてもよい低級アルキルおよび置換基を有していてもよい低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜置換可能な数の、好ましくは置換数1〜3の (1) ハロゲン、(2) ニトロ、(3) シアノ、(4) −ORa(式中、Raは水素原子、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルキル、下記置換基Rで置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、下記置換基Qで置換されていてもよいC7−16アラルキル、下記置換基Qで置換されていてもよいC6−14アリール、下記置換基Qで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基Rで置換されていてもよい脂肪族複素環基、下記置換基Pで置換されていてもよいC2−11アルカノイルまたは下記置換基Qで置換されていてもよいC7−15アロイルを表す)、(5) −CORb[式中、Rbは水素原子、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルキル、下記置換基Rで置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、下記置換基Qで置換されていてもよいC7−16アラルキル、下記置換基Qで置換されていてもよいC6−14アリール、下記置換基Qで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基Rで置換されていてもよい脂肪族複素環基、ヒドロキシ、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルコキシ、下記置換基Rで置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ、下記置換基Qで置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ、下記置換基Qで置換されていてもよいC6−14アリールオキシを表す]、(6) −NRcRd[式中、RcおよびRdはそれぞれ同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルコキシ、アミノ、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルキルアミノ、下記置換基Pで置換されていてもよいジC1−10アルキルアミノ、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルキル、下記置換基Pで置換されていてもよいC2−10アルケニル、下記置換基Rで置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、下記置換基Qで置換されていてもよいC7−16アラルキル、下記置換基Qで置換されていてもよいC6−14アリール、下記置換基Qで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基Rで置換されていてもよい脂肪族複素環基、下記置換基Pで置換されていてもよいC2−11アルカノイル、下記置換基Rで置換されていてもよいC4−9シクロアルキルカルボニル、下記置換基Qで置換されていてもよいC8−17アラルキルカルボニル、下記置換基Qで置換されていてもよいC7−15アロイル、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルコキシカルボニル、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニル、下記置換基Rで置換されていてもよいC3−8シクロアルキルスルホニル、下記置換基Qで置換されていてもよいC7−16アラルキルスルホニル、下記置換基Qで置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルキルスルファモイル、下記置換基Pで置換されていてもよいジC1−10アルキルスルファモイル、カルバモイル、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルキルカルバモイルまたは下記置換基Pで置換されていてもよいジC1−10アルキルカルバモイルを表すか、またはRcおよびRdが隣接する窒素原子と一緒になって下記置換基Rで置換されていてもよい含窒素複素環基を表す]、(7) −C(=V)NReRf[式中、Vは酸素原子または硫黄原子を表し、ReおよびRfはそれぞれ同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルコキシ、アミノ、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルキルアミノ、下記置換基Pで置換されていてもよいジC1−10アルキルアミノ、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルキル、下記置換基Pで置換されていてもよいC2−10アルケニル、下記置換基Rで置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、下記置換基Qで置換されていてもよいC7−16アラルキル、下記置換基Qで置換されていてもよいC6−14アリール、下記置換基Qで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基Rで置換されていてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはReおよびRfが隣接する窒素原子と一緒になって下記置換基Rで置換されていてもよい含窒素複素環基を表す]、(8) 下記置換基Rで置換されていてもよい脂肪族複素環基、(9) 下記置換基Qで置換されていてもよい芳香族複素環基、(10) −S(=O)mgRg(式中、mgは0〜2の整数を表し、Rgは水素原子、下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10アルキルまたは下記置換基Qで置換されていてもよいC6−14アリールを表す)、(11) 下記置換基Pで置換されていてもよいC1−10低級アルキルスルファモイル、(12) 下記置換基Pで置換されていてもよいジC1−10低級アルキルスルファモイルなどがあげられる。
置換基Qは、ハロゲン;ヒドロキシ;C1−10アルコキシ;C7−16アラルキルオキシ;−NRhRi(式中、RhおよびRiはそれぞれ前記と同義である);ハロゲン、ヒドロキシ、C1−10アルコキシおよびC1−10アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基;ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−10アルコキシおよびC1−10アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基;C3−8シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1−10アルコキシおよびC1−10アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール;ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−10アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル;スルファニルならびにC1−10アルキルスルファニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を意味し、
置換基Rは、オキソ;ハロゲン;ヒドロキシ;C1−10アルコキシ;C7−16アラルキルオキシ;−NRhRi(式中、RhおよびRiはそれぞれ前記と同義である);ハロゲン、ヒドロキシ、C1−10アルコキシおよびC1−10アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基;ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−10アルコキシおよびC1−10アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基;C3−8シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1−10アルコキシおよびC1−10アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール;ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−10アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル;スルファニルならびにC1−10アルキルスルファニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を意味する。
R1としては、例えばハロゲン、ヒドロキシおよびC1−10アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいアルキルが好ましく、C1−10アルキルなどがより好ましい。より具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、ブチル、2−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ヘキシル、2−メチル−2−ヘキシル、3−エチル−3−ヘキシルなどが好ましく、tert−ブチル、1,1−ジメチルプロピル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ヘキシル、2−メチル−2−ヘキシル、3−エチル−3−ヘキシルなどの4級炭素を有するC1−10アルキル基が好ましく、tert−ブチル、1,1−ジメチルプロピルなどがより好ましく、tert−ブチルなどがさらに好ましい。
R2としては、例えばシクロアルキル、脂肪族複素環基などが好ましい。該シクロアルキルとしては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが好ましく、シクロヘキシルなどがより好ましい。該脂肪族複素環基としては、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、5,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、[1,4]ジオキセパニルなどが好ましく、テトラヒドロ−2H−ピラニルなどがより好ましい。これらシクロアルキルおよび脂肪族複素環基は1〜3個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えばシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキル、オキソなどが好ましく、具体的には、例えばシアノ、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、オキソなどが好ましく、シアノ、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソなどがより好ましい。
R3としては、例えば置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基などが好ましく、該置換基としては、例えばシアノ、−COR6(式中、R6は前記と同義である)、−NR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)および−C(=O)NR9R10(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)などが好ましく、−NR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)および−C(=O)NR9R10(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)などがより好ましく、−C(=O)NR9R10(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)などがさらに好ましい。具体的には、例えば置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもといピリミジニルなどが好ましく、これらの置換基としては、例えばシアノ、C2−11アルカノイル、脂肪族複素環カルボニル、C1−10アルキルアミノ、C2−11アルカノイルアミノ、C1−10アルキルカルバモイル、ジC1−10アルキルカルバモイルなどが好ましく、これらの置換基にはさらにハロゲン、ヒドロキシ、C1−10アルコキシ、シアノ、芳香族複素環基などの置換基が置換していてもよい。
nは、例えば1または2であることが好ましく、1であることがより好ましい。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)などに記載の方法]などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
化合物(I)は以下の工程に従い製造することができる。
工程1
化合物(a−3)は、化合物(a−1)を、好ましくは1〜20当量の化合物(a−2)と無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1〜10当量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、および/または必要により好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、−10℃と150℃の間の温度で5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
工程2
化合物(a−5)は、化合物(a−3)を好ましくは1〜20当量の化合物(a−4a)と、溶媒中、必要により好ましくは1〜20当量の塩基の存在下、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ピリジン、DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
縮合剤としては、例えば1,3−ジシクロヘキサンカルボジイミド(DCC)、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)、EDCの塩酸塩などがあげられる。添加剤としては、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(HOBt・H2O)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程3
化合物(I)は、化合物(a−5)を好ましくは1当量〜大過剰量の酢酸アンモニウムまたはトリフルオロ酢酸アンモニウムと、無溶媒でまたは溶媒中、室温と200℃の間の温度で5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。好ましくは、化合物(I)は、化合物(a−5)をトリフルオロ酢酸アンモニウム中で処理することにより得られる。
製造法2
化合物(I)は、以下の工程に従い製造することもできる。
工程1
化合物(a−7)は、化合物(a−1)を好ましくは1〜20当量の化合物(a−6)と、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1〜10当量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、および/または必要により好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、−10℃と150℃の間の温度で5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ピリジン、DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程2
化合物(I)は、化合物(a−7)を好ましくは1〜20当量の化合物(a−8)と、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1〜10当量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、および/または必要により好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、−10℃と150℃の間の温度で5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ピリジン、DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法3
化合物(I)は、以下の工程に従い製造することもできる。
工程1
化合物(a−11)は、例えば、US5039691記載の方法と同様にして得ることができる。即ち、化合物(a−11)は、化合物(a−9)を好ましくは1〜20当量の化合物(a−10)と、無溶媒でまたは溶媒中、−10℃と150℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程2
化合物(a−12)は、化合物(a−11)を好ましくは1〜20当量のヨウ素と、溶媒中、必要により好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
工程3
化合物(a−13)は、化合物(a−12)を溶媒中、好ましくは1〜20当量の亜硫酸ナトリウムで、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜96時間処理することにより得ることができる。
工程4
化合物(a−14)は、化合物(a−13)を用い、製造法2の工程2と同様にして得ることができる。
工程5
化合物(I)は、化合物(a−14)を好ましくは1〜10当量の化合物(a−15)と、溶媒中、好ましくは0.001〜1当量のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましくは0.1〜10当量の塩基の存在下、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどがあげられる。パラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合物があげられ、パラジウム源として例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物などがあげられる。ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、o−トリルホスフィンなどがあげられ、これらを上記パラジウム源に対して1〜10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの市販試薬を用いることもできる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。水と1,4−ジオキサンの混合溶媒が好ましい。
工程6
化合物(a−16)は、化合物(a−13)を用い、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)などに記載の保護基の導入方法に従い得ることができる。
工程7
化合物(a−17)は、化合物(a−16)を用い、上記工程5と同様にして得ることができる。
工程8
化合物(I)は、化合物(a−17)を例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)などに記載の方法に従い保護基を除去した後、上記工程4と同様にして得ることができる。
製造法4
化合物(I)のうち、R3に低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルを有する化合物(I−C)、カルボキシを有する化合物(I−D)、−CONR9R10(式中、R9およびR10は、それぞれ前記と同義である)を有する化合物(I−E)、および−CSNR9R10(式中、R9およびR10は、それぞれ前記と同義である)を有する化合物(I−F)は以下の工程に従い製造することもできる。
工程1
化合物(I−C)は、製造法1〜3で得られる化合物(I−A)を、好ましくは1当量〜大過剰量のR6aH(式中、R6aは前記と同義である)と、溶媒中、好ましくは0.001〜1当量のパラジウム触媒および好ましくは1〜100当量の塩基の存在下、一酸化炭素ガス雰囲気下で、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から72時間反応させることにより得ることができる。
工程2
化合物(I−D)は、化合物(I−C)を、水を含む溶媒中、好ましくは1〜100当量の塩基の存在下、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより得ることができる。
工程3
化合物(I−D)はまた、製造法1〜3で得られる化合物(I−B)を用い、上記工程2と同様にして得ることもできる。
工程4
化合物(I−E)は、化合物(I−D)を、好ましくは1〜20当量の化合物(a−19)と、溶媒中、好ましくは1〜20当量の適当な縮合剤の存在下、必要により好ましくは1〜20当量の添加剤の存在下、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
縮合剤としては、例えばDCC、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、EDC、EDCの塩酸塩などがあげられる。添加剤としては、例えばHOBt・H2O、DMAPなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程5
化合物(I−F)は、化合物(I−E)を用い、公知の方法[例えば、新実験化学講座、第4版、14巻、p. 1827、丸善株式会社(1978年)など]に従い得ることができる。即ち、化合物(I−F)は、化合物(I−E)を、溶媒中、必要により好ましくは触媒量〜20当量の塩基の存在下、好ましくは1〜20当量の例えばローソン試薬、五硫化二リンなどの硫化剤で、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより得ることができる。
製造法5
化合物(I)のうち、R3が置換基を有するビニルであり、該置換基がCOR6a(式中、R6aは前記と同義である)である化合物(Ia)、該置換基がCOOHである化合物(Ib)、該置換基がCONR9R10(式中R9およびR10は、それぞれ前記と同義である)である化合物(Ic)および該置換基がCSNR9R10(式中R9およびR10は、それぞれ前記と同義である)である化合物(Id)は以下の工程に従い製造することもできる。
工程1
化合物(a−21)は、例えば実験化学講座、第5版、18巻、p. 381、丸善株式会社(2004年)などに記載の方法に従い得ることができる。即ち、化合物(a−21)は、製造法3で得られる化合物(a−13)を好ましくは1〜10当量の化合物(a−20)と、溶媒中、好ましくは0.001〜1当量のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
パラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合物があげられ、パラジウム源としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物などがあげられる。ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、o−トリルホスフィンなどがあげられ、これらを上記パラジウム源に対して1〜10当量用いるのが好ましい。また、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの市販試薬を用いることもできる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程2
化合物(Ia)は、化合物(a−21)を用い、製造法2の工程2と同様にして得ることができる。
工程3
化合物(Ib)は、化合物(Ia)を用い、製造法4の工程2と同様にして得ることができる。
工程4
化合物(Ic)は、化合物(Ib)および化合物(a−19)を用い、製造法4の工程4と同様にして得ることができる。
工程5
化合物(Id)は、化合物(Ic)を用い、製造法4の工程5と同様にして得ることができる。
製造法6
化合物(I)のうち、R3に置換基としてCOR6b(式中、R6bは前記R6の定義のうちの水素原子を除く基を表す)を有する化合物(I−G)、R3に置換基としてCH(OH)R6b(式中、R6bは前記と同義であるが、CH(OH)R6bでR3の置換基として定義された基の1つを表す)を有する化合物(I−H)およびR3にC(OH)R6bR6c(式中、R6bは前記と同義であり、R6cは前記R6bと同義であるが、C(OH)R6bR6cでR3の置換基として定義された基の1つを表す)を有する化合物(I−I)は、以下の工程に従い製造することもできる。
工程1
化合物(I−G)は、製造法1〜3などで得られる化合物(I−B)を好ましくは1〜20当量のグリニヤール試薬[化合物(a−22)]または有機リチウム試薬[化合物(a−23)]と、溶媒中、−90℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間〜72時間反応させ、次いで、必要より過剰量の酸の存在下、加水分解を行うことにより得ることができる。
有機リチウム試薬およびグリニヤール試薬は、市販品として、または公知の方法[例えば、新実験化学講座、第4版、12巻、p. 43, 62、丸善株式会社(1976年)など]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程2
化合物(I−H)は、化合物(I−G)を公知の方法[例えば、新実験化学講座、第4版、14巻、p. 461、丸善株式会社(1978年)など]に従い、R3のカルボニル基を還元することにより得ることができる。
工程3
化合物(I−I)は、化合物(I−G)を、上記工程1と同様に、好ましくは1〜20当量のグリニヤール試薬[化合物(a−24)]または有機リチウム試薬[化合物(a−25)]と反応させることにより得ることができる。
製造法7
化合物(I)のうち、R3に置換基として、NR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)を有する化合物(I−K)は、以下の工程に従い製造することもできる。
工程1
化合物(I−K)は、製造法1〜3などで得られる化合物(I−J)を好ましくは1〜10当量の化合物(a−26)と、溶媒中、好ましくは0.1〜10当量の塩基および好ましくは0.001〜1当量のパラジウム触媒の存在下、必要に応じ0.001〜1当量のホスフィン化合物の存在下、−20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウム tert−ブトキシド、ナトリウム tert−ブトキシドなどがあげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物などがあげられる。ホスフィン化合物としては、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、o−トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジ−tert−ブチルジフェニルホスフィン、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルなどがあげられる。溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法8
化合物(I)のうち、R3に置換基として、NH2、NHR7a(式中、R7aは前記R7の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す)、NR7a 2(式中、R7aは前記と同義である)、NHR7b(式中、R7bは前記R7の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルスルファモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイルまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイルを表す)、NR7b 2(式中、R7bは前記と同義である)およびNR7aR7b(式中、R7aおよびR7bはそれぞれ前記と同義である)を有する化合物(I−M)、(I−N)、(I−O)、(I−P)、(I−Q)および(I−R)は、以下の工程に従い製造することもできる。
工程1
化合物(I−M)は、化合物(I−L)を用い、新実験化学講座、第4版、14巻、p. 1522、丸善株式会社(1978年)記載の方法に従いニトロ基を還元することにより得ることができる。
工程2
化合物(I−N)および/または(I−O)は、化合物(I−M)を好ましくは1〜20当量の化合物(a−27)と、溶媒中、必要により好ましくは1〜20当量の塩基の存在下、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、DBU、DMAPなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(a−28)は、市販品として、または公知の方法[例えば、新実験化学講座、第4版、14巻、p. 636、丸善株式会社(1977年)など]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程3
化合物(I−P)および/または(I−Q)は、化合物(I−M)を、好ましくは1〜20当量の化合物(a−29)と、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1〜20当量の塩基の存在下、−10℃と150℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、DBU、DMAPなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程4
化合物(I−R)は、化合物(I−N)を用い、上記工程3と同様にして得ることができる。
製造法9
化合物(I)は、以下の工程に従い製造することもできる。
工程1
化合物(a−31)は、製造法3の工程4で得られる化合物(a−14)を、好ましくは1〜10当量のビスピナコレートジボラン(化合物(a−30))と、好ましくは0.1〜10当量の塩基および好ましくは0.001〜1当量のパラジウム触媒の存在下、溶媒中、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
工程2
化合物(I)は、化合物(a−31)を好ましくは1〜10当量の化合物(a−32)と、好ましくは0,1〜10当量の塩基および好ましくは0.001から1当量のパラジウム触媒の存在下、溶媒中、−10℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどがあげられる。パラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配意した化合物があげられ、パラジウム源としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物などがあげられる。ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン、o−トリルホスフィンなどがあげられ、これらを上記パラジウム源に対して1から10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムなどの市販試薬を用いることもできる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法10
化合物(I)は、以下の工程に従い製造することもできる。
工程1
化合物(a−34)は、製造法3の工程4で得られる化合物(a−14)を、好ましくは0.1〜10当量のグリニヤール試薬または有機リチウム試薬と、溶媒中、−78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させ、次いで好ましくは1〜10当量の化合物(a−33)と、−78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより得ることができる。
工程2
化合物(I)は、化合物(a−34)を用い、製造法3工程5と同様にして得ることができる。
製造法11
化合物(I)は、以下の工程に従い製造することもできる。
工程1
化合物(a−35)は、製造法3の工程6で得られる化合物(a−16)を用い、製造法10の工程1と同様にして得ることができる。
工程2
化合物(a−17)は、化合物(a−35)を用い、製造法10の工程2と同様にして得ることができる。
工程3
化合物(I)は、化合物(a−17)を用い、製造法3の工程8と同様にして得ることができる。
化合物(I)および(IA)の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
また、化合物(I)および(IA)ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
試験例1 カンナビノイドCB1およびCB2受容体結合作用([ 3 H]CP55940結合実験)
試験はHillardらの方法[ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュウティックス(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、第289巻、p.1427(1999年)]に準じて行った。CB1受容体に対する結合実験にはラット前脳膜標本を、CB2受容体に対する結合実験にはラット脾臓膜標本を調製して用いた。膜標本(前脳:最終濃度0.5 mg・protein/mL、脾臓:最終濃度2 mg・protein/mL)を、被検化合物および[3H]CP55940(PerkinElmer社製)[(-)-シス-3-[2-ヒドロキシ-[3,5-3H]-4-(1,1-ジメチルへプチル)フェニル]-トランス-4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサノール((-)-cis-3-[2-Hydroxy-[3,5-3H]-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]-trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol)](最終濃度0.5 nmol/L)と共に、0.1%牛血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液(50 mmol/L Tris-HCl緩衝液(pH7.4)、1 mmol/L EDTAおよび3 mmol/L MgCl2)中で、25℃で1時間インキュベーションした後、1%ポリエチレンイミンで処理したグラスフィルターGF/C(Whatman社製)を用いて濾過した。グラスフィルターを、0.2%牛血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液で洗浄後、液体シンチレーションカウンター(TRI-CARB 2700TR、Packard社製)を用いグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合量は10μmol/L WIN-55215-2(Tocris社製)[(R)-(+)-[2,3-ジヒドロ-5-メチル-3-(4-モルホリニルメチル)ピロロ[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]-1-ナフタレニルメタノン((R)-(+)-[2,3-Dihydro-5-methyl-3-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-yl]-1-naphthalenylmethanone)]存在下での結合量とし、総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。特異的結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求め、これと[3H]CP55940結合のKd値から被検物質のKi値を算出した。
試験例2 ヒトCB2受容体を介したGTPγS結合実験
試験は、Hillardらの方法[ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュウティックス(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、第289巻、p.1427(1999年)]に準じて行った。膜標本は、ヒトCB2受容体[ネイチャー(Nature)、第365巻、p.61-65(1993年)]を安定発現させたCHO-K1細胞から膜画分を調製して用いた。膜標本(最終濃度40 μg・protein/mL)を、被検化合物および[35 S]GTPγS(PerkinElmer社製)(最終濃度0.05 nmol/L)とともに、20 μmol/L グアノシン5’−二リン酸(GDP)を含むアッセイ緩衝液[50 mmol/L Tris-HCl緩衝液(pH7.4)、100 mmol/L NaCl、1 mmol/L EDTA、3 mmol/L MgCl2、0.1%牛血清アルブミン]中で、30℃、1時間インキュベーションした後、グラスフィルターGF/B(Whatman社製)を用いて濾過した。グラスフィルターをアッセイ緩衝液で洗浄した後、液体シンチレーションカウンター(TRI-CARB 2700TR、Packard社製)でグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合量は10 μmol/L GTPγS存在下での結合量とし、総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。被検化合物非存在下での特異的結合量に対する、被検化合物存在下での特異的結合量の増加率を被検化合物のアゴニスト活性とした。被検化合物の最大作用の50%を示す濃度(EC50 値)は、濃度−応答データから非線形回帰分析を行い算出した。被検化合物の最大作用の100分率(Emax 値)は、同時に測定したCP55940(Tocris社製)の最大作用を100%として算出した。
CB2受容体作動剤が抗炎症薬として[ネイチャー(Nature)、第365巻、p.61(1993年);ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)、第139巻、p.775(2003年)]、また、疼痛[ペイン(Pain)、第93巻、p.239(2001年);プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第102巻、p.3093(2005年);ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(European Journal of Neuroscience)、第17巻、p.2750(2003年);ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(European Journal of Neuroscience)、第22巻、p.371(2005年);ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(European Journal of Neuroscience)、第23巻、p.1530(2006年)]、掻痒(WO2002/065997;WO2003/035109;WO2003/070277;WO2006/046778)、骨粗鬆症[プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第103巻、p.696(2006年)]などの疾患の治療剤として有効であることがよく知られている。従って、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、例えば、疼痛(例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後急性疼痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛など)、偏頭痛、掻痒、炎症、アレルギー、免疫不全、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、多発性硬化症、喘息(気道炎症性細胞浸潤、気道過敏性亢進、気管支収縮、粘液分泌亢進など)、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺線維症、咳嗽、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、動脈硬化、緑内障、食欲不振、骨粗鬆症などの治療および/または予防剤として有用であると考えられた。
試験例3 絞扼性神経損傷ラットにおける化合物の疼痛抑制作用
Mosconi and Krugerらの方法[ペイン(Pain)、1996年、第64巻、p37-57]を一部改変して、絞扼性神経損傷ラットを作製した。
その結果、化合物65、66、70、76、83、85、102、133、143、144、146、153、185、186、187、188、204、205、206、207および208は50 mg/kg以下用量で痛覚閾値の有意な増加作用を示した。即ち、これらの化合物には疼痛の予防および/または治療効果のあることが確かめられた。
化合物(I)およびその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000mg、好ましくは0.05〜100mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000mg、好ましくは0.01〜100mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、270MHzまたは300MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
窒素雰囲気下、シクロヘキサンメチルアミン(1.04 mL, 8.03 mmol)をTHF(15 mL)に溶解し、−20℃でジイソプロピルエチルアミン(2.8 mL, 16.06 mmol)を加え、次いで3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリル(1.50 g, 6.69 mmol)をTHF(5 mL)に溶解してゆっくりと滴下した。次いで、混合物を氷冷下1時間撹拌した後、ピバロイルクロリド(2.03 mL, 16.46 mmol)を加え、さらに1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸アンモニウム塩(2.70 g, 23.7 mmol)を加え140℃で15分間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=99/1→25/5)で精製することにより標記化合物1を得た(745 mg, 2.31 mmol, 収率 35%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.07-8.03 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.28-1.20 (m, 3H), 1.08-1.00 (m, 2H). Mass (m/e): 322 (M+H)+.
参考例1で得られる化合物a(102 mg, 0.3 mmol)をDMF1.0 mLに溶解し、70% エチルアミン水溶液(36 μL, 0.45 mmo)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)(86 mg, 0.45 mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt・H2O)(69 mg, 0.45 mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→10/90)で精製することにより標記化合物2を得た(67 mg, 0.18 mmol, 収率 60%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.39 (brs, 1H), 3.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84-1.63 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.27-1.20 (m, 6H), 1.06-0.96 (m, 2H). Mass (m/e): 368 (M+H)+.
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルの代わりにブリテン・ケミカル・ソサエティー・ジャパン(Bull. Chem. Soc. Jpn.)第60巻、p.1159(1987)に記載の方法で得られる2−ブロモ−3’−メチルアセトフェノンを用い、実施例1と同様にして標記化合物3を得た(67 mg, 0.22 mmol, 収率 10%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.26-0.98 (m, 5H). Mass (m/e): 311 (M+H)+.
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルの代わりに2−(ブロモアセチル)ピリジン臭塩酸を用い、実施例1と同様にして標記化合物4を得た(11 mg, 0.04 mmol, 収率 2%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.51-8.50 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 3.87 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.92-1.75 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.31-0.92 (m, 5H). Mass (m/e): 298 (M+H)+.
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルの代わりに2−ブロモ−2’−メトキシアセトフェノンを用い、実施例1と同様にして標記化合物5を得た(35 mg, 0.11 mmol, 収率 4%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.25-8.22 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.82-1.67 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.31-0.95 (m, 5H). Mass (m/e): 327(M+H)+.
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルの代わりに2−ブロモ−3’−メトキシアセトフェノンを用い、実施例1と同様にして標記化合物6を得た(175 mg, 0.54 mmol, 収率 21%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.79-1.71 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.26-1.02 (m, 5H). Mass (m/e): 327(M+H)+.
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルの代わりに2−ブロモ−4’−メトキシアセトフェノンを用い、実施例1と同様にして標記化合物7を得た(0.14 g, 0.42 mmol, 収率 17%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.68 (dt, J = 9.4, 2.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (dt, J = 9.4, 2.4 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.29-1.18 (m, 3H), 1.06-0.95 (m, 2H). Mass (m/e): 327 (M+H)+.
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルの代わりに4−ブロモフェナシルブロミドを用い、実施例1と同様にして標記化合物8を得た(2.71 g, 7.22 mmol, 収率 50%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.67-7.66 (m, 2H), 7.47-7.41 (m,2H), 7.11 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89-1.68 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.31-0.91 (m, 5H). Mass (m/e): 375, 377 (M+H)+.
参考例3で得た化合物c(51 mg, 0.15 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、ジエチルアミン(30 μL, 0.29 mmol)、WSC・HCl(59 mg, 0.31 mmol)およびHOBt・H2O(50 mg, 0.33 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製し、得られた粗結晶をヘキサンでリスラリーすることにより標記化合物9を得た(47 mg, 0.12 mmol, 収率 80%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.81-7.75 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.13 (s, 1H),3.86 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.41 (br, 4H), 1.90-1.66 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.34-0.92 (m, 11H). Mass (m/e): 396 (M+H)+.
ジエチルアミンの代わりにピペリジンを用い、実施例9と同様にして標記化合物10を得た(47 mg, 0.12 mmol, 収率 79%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.81-7.75 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79-3.24 (br, 4H), 1.90-1.48 (m, 12H), 1.47 (s, 9H), 1.30-0.92 (m, 5H). Mass (m/e): 408 (M+H)+.
ジエチルアミンの代わりにモルホリンを用い、実施例9と同様にして標記化合物11を得た(51 mg, 0.12 mmol, 収率 84%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.85-7.78 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.86 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.79-3.43 (m, 8H), 1.92-1.68 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.35-0.92 (m, 5H). Mass (m/e): 410 (M+H)+.
ジエチルアミンの代わりに1−メチルピペラジンを用い、実施例9と同様にして標記化合物12を得た(52 mg, 0.12 mmol, 収率 84%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (br, 4H), 3.62 (br, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.91-1.66 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.36-0.90 (m, 5H). Mass (m/e): 423 (M+H)+.
ジエチルアミンの代わりにピペラジンを用い、実施例9と同様にして標記化合物13を得た(21 mg, 0.051 mmol, 収率 54%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.82-7.75 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.57 (br, 4H), 2.91-2.81 (m, 4H), 1.91-1.71 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.34-0.93 (m, 5H). Mass (m/e): 409 (M+H)+.
ジエチルアミンの代わりに1−フェニルピペラジンを用い、実施例9と同様にして標記化合物14を得た(60 mg, 0.13 mmol, 収率 84%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.85-7.79 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.98-6.86 (m, 3H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (br, 4H), 3.18 (br, 4H), 1.89-1.63 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.34-0.91 (m, 5H). Mass (m/e): 485 (M+H)+.
参考例2で得られる化合物b(112 mg, 0.293 mmol)をTHF(1.5 mL)に溶解し、リチウムボロヒドリド(20 mg, 0.92 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することにより標記化合物15を得た(96 mg, 0.29 mmol, 収率 定量的)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.78-7.72 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.67 (brs, 2H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.87-1.69 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.36-0.92 (m, 5H). Mass (m/e): 327 (M+H)+.
実施例15で得られる化合物15(102 mg, 0.31 mmol)を濃塩酸(0.5 mL)に溶解し50℃で1時間撹拌した。混合物を0℃まで放冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製することにより標記化合物16を得た(35 mg, 0.10 mmol, 収率 33%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.76-7.72 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.85-1.68 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.28-0.93 (m, 5H).
実施例16で得られる化合物16(35 mg, 0.10 mmol)をアセトニトリル(1.0 mL)に溶解し、ジエチルアミン(53 μL, 0.51 mmol)を加えて、1時間還流した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=80/20)で精製することにより標記化合物17を得た(39 mg, 0.10 mmol, 収率 98%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.75-7.68 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.87-1.69 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.36-0.92 (m, 11H). Mass (m/e): 382 (M+H)+.
4−ブロモフェナシルブロミドの代わりに2−ブロモフェナシルブロミドを用い、実施例8と同様にして標記化合物18を得た(1.22 g, 3.25 mmol, 収率 13%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.13 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.30-0.93 (m, 5H). Mass (m/e): 375, 377 (M+H)+.
参考例4で得られる化合物dを用い、実施例15と同様にして標記化合物19を得た(82 mg, 0.25 mmol, 収率 79%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.68 (brs, 1H), 7.46 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.83-1.73 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.31-0.94 (m, 5H). Mass (m/e): 327 (M+H)+.
参考例5で得られる化合物eを用い、実施例9と同様にして標記化合物20を得た(80 mg, 0.20 mmol, 収率 97%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.02-7.95 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.81 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75-3.58 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 1H), 3.17-2.89 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.30-0.89 (m, 8H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass (m/e): 396 (M+H)+.
参考例5で得られる化合物eおよびジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例9と同様にして標記化合物21を得た(91 mg, 0.25 mmol, 収率 定量的)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.95-7.90 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.84-1.60 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.32-0.91(m, 5H). Mass (m/e): 368 (M+H)+.
実施例19で得られる化合物19を用い、実施例16および17と同様にして標記化合物22を得た(3.0 mg, 0.008 mmol, 収率 4%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.86-7.78 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.35 (brs, 2H), 3.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95 (brq, J = 6.9 Hz, 4H), 1.89-1.68 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.38-0.91 (m, 11H). Mass (m/e): 382 (M+H)+.
2−ニトロフェナシルブロミドを用い、実施例1と同様にして標記化合物23を得た(8.4 mg, 0.025 mmol, 収率 29%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.01-7.92 (m, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.84 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.84-1.62 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.34-0.87 (m, 5H). Mass (m/e): 342 (M+H)+.
4−ブロモフェナシルブロミドの代わりに2−メチルフェナシルブロミドを用い、実施例8と同様にして標記化合物24を得た(76 mg, 0.24 mmol, 収率 21%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.87-7.81 (m, 1H), 7.23-7.08 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.85-1.68 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.32-0.92 (m, 5H). Mass (m/e): 311 (M+H)+.
2−フルオロフェナシルブロミドを用い、実施例1と同様にして標記化合物25を得た(78 mg, 0.25 mmol, 収率 25%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.23-8.15 (m, 1H), 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.17-6.99 (m, 3H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92-1.63 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.35-0.92 (m, 5H). Mass (m/e): 315 (M+H)+.
工程1
2−クロロフェナシルブロミド(310 mg, 1.33 mmol)、tert−ブチルカルバミジン塩酸塩(210 mg, 1.53 mmol)、炭酸カリウム(0.420 mg, 3.04 mmol)およびアセトニトリル(6 mL)の混合物を、90℃で3時間還流した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより2−tert−ブチル−4−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾールを得た(132 mg, 0.56 mmol, 収率 42%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.14 (brs, 1H), 8.17 (brs, 1H), 7.64-7.38 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.24-7.09 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
工程2
上記で得られた2−tert−ブチル−4−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾール(132 mg , 0.563 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム(25 mg , 0.63 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。続いてブロモメチルシクロヘキサン(86 μL, 4.47 mmol)およびヨウ化カリウム(103 mg, 0.63 mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、得られた粗結晶をエタノール−水から再結晶することにより標記化合物26を得た(76 mg, 0.23 mmol, 収率 41%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.22 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38-7.25(m, 2H), 7.09 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.88-1.68 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.36-0.83 (m, 5H). Mass (m/e): 331, 333 (M+H)+.
実施例18で得られる化合物18(100 mg, 0.26 mmol)をトルエン(1.0 mL)に溶解し、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(130 μL, 0.39 mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(21 mg, 0.030 mmol)を加え、2時間還流した。室温まで放冷し、混合物に濃塩酸(1 mL)を加え、さらに1時間室温で撹拌した。混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製して得られた粗結晶をエタノール−水から再結晶することにより標記化合物27を得た(35 mg, 0.10 mmol, 収率 39%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.60 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.34-0.90 (m, 5H). Mass (m/e): 339 (M+H)+.
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルの代わりに2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンを用い、実施例1と同様にして標記化合物28を得た(12 mg, 0.04 mmol, 収率 1%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90-1.69 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.32-1.16 (m, 3H), 1.09-1.01 (m, 2H). Mass (m/e): 342 (M+H)+.
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルの代わりに2,3’−ジブロモアセトフェノンを用い、実施例1と同様にして標記化合物29を得た(25 mg, 0.07 mmol, 収率 2%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.62 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 2H). Mass (m/e): 375, 377 (M+H)+.
アルゴン雰囲気下、参考例6で得られる化合物f(123 mg, 0.33 mmol)をTHF(1.5 mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(22 mg, 1.00 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=65/35)で精製することにより標記化合物30を得た(82 mg, 0.25 mmol, 収率 75%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.67 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.27-1.19 (m, 3H), 1.07-0.99 (m, 2H). Mass (m/e): 327 (M+H)+.
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルの代わりに3−(ブロモアセチル)ピリジン・1臭素酸塩を用い、実施例1と同様にして標記化合物31を得た(134 mg, 0.45 mmol, 収率 18%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.94-8.93 (m, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.29-1.20 (m, 3H), 1.07-1.00 (m, 2H). Mass (m/e): 298 (M+H)+.
エチルアミンの代わりにジエチルアミンを用い、実施例2と同様にして標記化合物32を得た(467 mg, 1.18 mmol, 収率 69%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.83 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H),3.58-3.51 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.26-0.98 (m, 11H). Mass (m/e): 396 (M+H)+.
工程1
アルゴン雰囲気下、3−ヒドロキシアセトフェノン(0.68 g, 5 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、ピリジン(2.0 mL, 25 mmol)およびベンゾイルクロリド(0.70 mL, 6.0 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、2 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→50/50)で精製することにより安息香酸 (3−アセチルフェニル)エステルを得た(1.19 g, 4.96 mmol, 収率 99%)。
工程2
アルゴン雰囲気下、上記で得られた安息香酸 (3−アセチルフェニル)エステル(1.18 g, 4.92 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、フェニルトリメチルアンモニウム・トリブロミド(1.85 g, 4.92 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に水 (50 mL)を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をエタノールから再結晶することにより安息香酸 [3−(2−ブロモアセチル)フェニル]エステルを得た(0.97 g, 3.03 mmol, 収率 62%)。
工程3
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルの代わりに上記で得られた安息香酸 [3−(2−ブロモアセチル)フェニル]エステルを用い、実施例1と同様にして標記化合物33を得た(0.14 g, 0.33 mmol, 収率 11%)。
実施例33で得られる化合物33(0.14 g, 0.32 mmol)をエタノール(1.5 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL, 3.0 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1/20)から再結晶することにより標記化合物34を得た(59 mg, 0.19 mmol, 収率 59%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.37 (brs, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.64 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.28-1.19 (m, 3H), 1.07-0.99 (m, 2H). Mass (m/e): 313 (M+H)+.
実施例29で得られる化合物29を用い、実施例44と同様にして標記化合物35を得た(15 mg, 0.04 mmol, 収率 17%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.40 (brs, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 3.89 (m, 6H), 3.21 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.81-1.71 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.24-1.19 (m, 3H), 1.06-0.96 (m, 2H). Mass (m/e): 382 (M+H)+.
ピバロイルクロリドの代わりに2−アセトキシイソブチリルクロリドを用い、実施例1と同様にして標記化合物36を得た(5 mg, 0.02 mmol, 収率 0.6%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.39-7.22 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.88-6.76 (m, 1H), 5.43-5.42 (m, 1H), 5.21-5.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23-2.22 (m, 3H), 1.85-1.56 (m, 6H), 1.32-0.85 (m, 5H). Mass (m/e): 311 (M+H)+.
ピバロイルクロリドの代わりにメトキシアセチルクロリドを用い、実施例1と同様にして遊離塩基を得、続いて4 mol/L塩化水素−酢酸エチルで処理することにより標記化合物37を得た(83 mg, 0.24 mmol, 収率 9%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.76 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.35-0.95 (m, 5H). Mass (m/e): 315 (M+H)+.(遊離塩基として)
ピバロイルクロリドの代わりにtert−ブチルアセチルクロリドを用い、実施例1と同様にして標記化合物38を得た(50 mg, 0.15 mmol, 収率 6%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.38-7.22 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.78-1.62 (m, 6H), 1.28-1.14 (m, 3H), 1.04(s, 9H), 1.00-0.85 (m, 2H). Mass (m/e): 341 (M+H)+.
2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンおよびテトラヒドロフルフリルブロミドを用い、実施例45と同様にして標記化合物39を得た(32 mg, 0.10 mmol, 収率 20%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.49 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.28-4.06 (m, 3H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). Mass (m/e): 330 (M+H)+.
参考例A−1で得られる化合物A−1およびシクロプロピルメチルブロミドを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物40を得た(25 mg, 0.084 mmol, 収率 定量的)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.57 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H). Mass (m/e): 300 (M+H)+.
工程1
(テトラヒドロピラン−4−イル)メタノールを2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エタノールに変え、実施例45の工程2と同様にして(テトラヒドロピラン−4−イル)エチル−メタンスルホネートを得た(264 mg, 1.26 mmol, 収率 定量的)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.39 (td, J = 11.7, 1.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.73-1.62 (m, 4H), 1.43-1.24 (m, 3H). Mass (m/e): 209 (M+H)+.
工程2
上記で得られた(テトラヒドロピラン−4−イル)エチル−メタンスルホネートおよび参考例A−1で得られる化合物A−1を用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物41を得た(12.4 mg, 0.035 mmol, 収率 28%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.54-8.53 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 5H), 1.49 (s, 9H). Mass (m/e): 358 (M+H)+.
2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランを用い、参考例A−2と同様にして標記化合物42を得た(5.2 mg, 0.015 mmol, 収率 20%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.56-8.55 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.09-4.02 (m, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.68-1.47 (m, 14H). Mass (m/e): 344 (M+H)+.
2,3’−ジブロモアセトフェノンを用い、実施例45と同様にして標記化合物43を得た(830 mg, 2.20 mmol, 収率 55%)。
アルゴン雰囲気下、実施例43で得られる化合物43(70 mg, 0.19 mmol)をトルエン(1 mL)に溶解し、ピペリジン(37 μL, 0.37 mmol)、炭酸セシウム(121 mg, 0.37 mmol)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン((±)−BINAP)(23 mg, 0.04 mmol)およびトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17 mg, 0.02 mmol)を加え、100℃で終夜撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=65/35)で精製することにより標記化合物44を得た(4 mg, 0.01 mmol, 収率 6%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.39 (brs, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.1, 4.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.37 (dt, J = 11.1, 1.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.66-1.60 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (td, J = 11.1, 4.0 Hz, 2H). Mass (m/e): 382 (M+H)+.
工程1
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリル(500 mg, 2.23 mmol)、tert−ブチルカルバミジン塩酸塩(610 mg, 4.46 mmol)、炭酸カリウム(770 mg, 5.58 mmol)およびアセトニトリル(10 mL)の混合物を1時間還流した。反応終了後、室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより3−(2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)ベンゾニトリルを得た(500 mg, 2.22 mmol, 収率 99%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.95 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 1.43 (s, 9H). Mass (m/e): 226 (M+H)+.
工程2
アルゴン雰囲気下で、(テトラヒドロピラン−4−イル)−メタノール(14.01 g, 120.6 mmol)をジクロロメタン(241 mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(50.44 mL, 361.8 mmol)を加え、次いでメタンスルホニルクロリド(11.21 mL, 144.7 mmol)を10℃以下でゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンでリスラリーすることにより(テトラヒドロピラン−4−イル)メチルメタンスルホネートを得た(20.51 g, 105.6 mmol, 収率 87%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 4.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 3.40 (dt, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H). Mass (m/e): 195 (M+H)+
工程3
アルゴン雰囲気下で、上記工程1で得た3−(2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)ベンゾニトリル(671 mg , 2.98 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(286 mg , 7.15 mmol)を加え50℃で30分間撹拌した。続いて混合物に上記工程2で得た(テトラヒドロピラン−4−イル)メチルメタンスルホネート(868 mg, 4.47 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製することにより標記化合物45を得た(235 mg, 0.73 mmol, 収率 25%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.06 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.95 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.32-1.98 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.51-1.35 (m, 2H). Mass (m/e): 324 (M+H)+.
アルゴン雰囲気下で、実施例45で得られる化合物45(50 mg , 0.15 mmol)をTHF(1 mL)に溶解し、エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(3.0 mol/L; 256 μL, 0.77 mmol)を−60℃で加え、その温度で1時間撹拌した。室温でさらに終夜撹拌した後、氷冷下、混合物に水を加え、続いて1 mol/L塩酸を液性が酸性になるまで加えた。次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を液性が塩基性なるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製することにより標記化合物46を得た(19 mg, 0.05 mmol, 収率 35%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.30-8.29 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H). Mass (m/e): 355 (M+H)+.
エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液の代わりにイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(2.0 mol/L)を用いて実施例46と同様にして標記化合物の遊離塩基を得た(39 mg, 0.11 mmol, 収率 59%)。さらに得られた遊離塩基を4 mol/L塩化水素−酢酸エチルで処理することにより標記化合物47を得た(43 mg, 0.11 mmol, 収率 定量的)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.28-8.27 (m, 1H), 8.01-7.78 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.38 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.68-1.42 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.24-1.21(m, 6H). Mass (m/e): 369 (M+H)+.(遊離塩基として)
エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液をフェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(2.0 mol/L)に代えて、実施例47と同様にして標記化合物48を得た(60 mg, 0.14 mmol, 収率 73%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.14-8.05 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.23(m, 2H). Mass (m/e): 403 (M+H)+.(遊離塩基として)
アルゴン雰囲気下、実施例43で得られる化合物43(184 mg, 0.49 mmol)をトルエン(1.5 mL)に溶解し、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.21 mL, 0.62 ml)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(17 mg, 0.02 mmol)を加え、8時間還流した。室温まで放冷した後、混合物に10 mol/L 塩酸(1 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%フッ化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→1/99)で精製することにより標記化合物49を得た(85 mg, 0.25 mmol, 収率 51%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.29 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 11.4, 1.9 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.46 (dt, J = 11.4, 3.3 Hz, 2H). Mass (m/e): 341 (M+H)+.
アルゴン雰囲気下で、実施例49で得られる化合物49(63 mg , 0.19 mmol)をTHF(1 mL)に溶解し、メチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.93 mol/L; 0.9 mL, 0.84 mmol)を−60℃で加え、同温度で1時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。氷冷下、混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、液性を塩基性に戻した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製することにより標記化合物50を得た(32 mg, 0.09 mmol, 収率 48%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.92-7.88 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.51-1.42 (m, 3H). Mass (m/e): 357 (M+H)+.
アルゴン雰囲気下で、実施例48で得られる化合物48の遊離塩基(57 mg, 0.14 mmol)をトリフルオロ酢酸(1 mL)に溶解し、トリエチルシラン(91 μL, 0.57 mmol)加え室温で終夜撹拌した。氷冷下、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製することにより標記化合物の遊離塩基を得た(35 mg, 0.09 mmol, 収率 64%)。得られた遊離塩基を4 mol/L塩化水素−酢酸エチルで処理することにより標記化合物51を得た(30 mg, 0.07 mmol, 収率 78%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.63-7.57 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46-1.23 (m, 2H). Mass (m/e): 389 (M+H)+.(遊離塩基として)
工程1
2−カルボキシチオフェン−5−ボロン酸およびジエチルアミンを用い、実施例2と同様にして5−ジエチルカルバモイルチオフェン−2−ボロン酸を得た。
工程2
上記で得られた5−ジエチルカルバモイルチオフェン−2−ボロン酸(132 mg, 0.58 mmol)を用い、実施例81の工程4と同様にして5−(2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−N,N−ジエチルチオフェン−2−カルボキサミドを得た(63 mg, 0.20 mmol, 収率 36%(2工程))。
工程3
上記で得られた5−(2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−N,N−ジエチルチオフェン−2−カルボキサミドを用い、実施例45工程3と同様にして標記化合物52を得た(14 mg, 0.03 mmol, 収率 17%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.23 (m, 8H). Mass (m/e): 404 (M+H)+.
3−チオフェンボロン酸(77 mg , 0.60 mmol)を用い、実施例81の工程4と同様にして標記化合物を得た(39 mg, 0.13 mmol, 収率 32%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.52-7.51 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.35 (m, 2H). Mass (m/e): 305 (M+H)+.
ベンゾチオフェン−2−ボロン酸(107 mg , 0.60 mmol)を用い、実施例81の工程4と同様にして標記化合物54を得た(45 mg, 0.13 mmol, 収率 32%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.26 (m, 2H). Mass (m/e): 355 (M+H)+.
1−ベンゾチオフェン−3−イルボロン酸(107 mg, 0.60 mmol)を用い、実施例81の工程4と同様にして標記化合物55を得た(58 mg, 0.16 mmol, 収率 41%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.27 (m, 2H). Mass (m/e): 355 (M+H)+.
工程1
2−ブロモ−1−(2,5−ジクロロフェニル)エタノンを用い、実施例45の工程1と同様にして2−tert−ブチル−4−(2,5−ジクロロベンゼン)−1H−イミダゾールを得た(186 mg, 0.69 mmol, 収率 61%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.87 (br, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
工程2
上記で得られた2−tert−ブチル−4−(2,5−ジクロロベンゼン)−1H−イミダゾールを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物56を得た(56 mg, 0.15 mmol, 収率 22%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.96 (d, J =7.4 Hz, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.34 (m, 2H). Mass (m/e): 367, 369 (M+H)+.
工程1
2−ブロモ−1−(2,3−ジクロロフェニル)エタノンを用い、実施例45の工程1と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2,3−ジクロロベンゼン)−1H−イミダゾールを得た(334 mg, 1.24 mmol, 収率 49%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.98 (br, 1H), 8.12 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45-7.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). Mass (m/e): 269, 271 (M+H)+.
工程2
上記で得られた2−tert−ブチル−4−(2,3−ジクロロベンゼン)−1H−イミダゾールを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物57を得た(271 mg, 0.74 mmol, 収率 60%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.15 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.96 (d, J =7.4 Hz, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.48-1.34 (m, 2H). Mass (m/e): 367, 369 (M+H)+.
工程1
2−ブロモ−1−ナフタレン−1−イルエタノンを用い、実施例45の工程1と同様にして4−(1−ナフチル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾールを得た(670mg, 2.68 mmol, 収率 92%)。
H-NMR (δppm, DMSO-d6): 11.7 (br, 1H), 8.81-8.78 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). Mass (m/e): 251 (M+H)+.
工程2
上記工程1で得た4−(1−ナフチル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾールを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物58を得た(101 mg, 0.29 mmol, 収率 24%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.67-8.60 (m, 1H), 7.85-7.69 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 4.07-3.98 (m, 4H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.54-1.45 (m, 2H). Mass (m/e): 349 (M+H)+.
工程1
2−ブロモ−1−(3,5−ジクロロフェニル)エタノンを用い、実施例45の工程1と同様にして2−tert−ブチル−4−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾールを得た(187 mg, 0.69 mmol, 収率 88%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.81 (br, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). Mass (m/e): 269, 271 (M+H)+.
工程2
上記で得られた2−tert−ブチル−4−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾールを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物59を得た(77 mg, 0.21 mmol, 収率 64%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 1.6Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90-3.32 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.23 (m, 2H). Mass (m/e): 367, 369 (M+H)+.
工程1
2−ブロモ−1−(2,4−ジクロロフェニル)エタノンを用い、実施例45の工程1と同様にして2−tert−ブチル−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾールを得た(289 mg, 1.07 mmol, 収率 61%)。
H-NMR (δppm, DMSO-d6): 11.76 (brs 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H). Mass (m/e): 269, 271 (M+H)+.
工程2
上記で得た2−tert−ブチル−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾールを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物60を得た(169 mg, 0.46 mmol, 収率 83%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.33 (m, 2H). Mass (m/e): 367, 369 (M+H)+.
工程1
2−ブロモ−1−(3,4−ジクロロフェニル)エタノンを用い、実施例45の工程1と同様にして2−tert−ブチル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾールを得た(219 mg, 0.81 mmol, 収率 68%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.82 (br, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 1.42 (s, 9H). Mass (m/e): 269, 271 (M+H)+.
工程2
上記で得られた2−tert−ブチル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾールを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物61を得た(82 mg, 0.22 mmo, 収率 54%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.35 (m, 2H). Mass (m/e): 367, 369 (M+H)+.
工程1
2−ブロモ−1−(2,6−ジクロロフェニル)エタノンを用い、実施例45の工程1と同様にして2−tert−ブチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾールを得た(200 mg, 0.74 mmol, 収率 40%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.22 (br, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.23-6.91 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
工程2
上記で得られた2−tert−ブチル−4−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾールを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物62を得た(108 mg, 0.29 mmol, 収率 78%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.35-7.31 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.06-3.95 (m, 4H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.47-1.43 (m, 2H). Mass (m/e): 367, 369 (M+H)+.
工程1
1−(3−メチル−2−ニトロフェニル)エタノンを用い、実施例33の工程2と同様にして2−ブロモ−1−(2−メチル−1−ニトロフェニル)エタノンを得た(305mg, 1.18 mmol, 収率 67%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.62-7.47 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
工程2
上記で得られた2−ブロモ−1−(2−メチル−1−ニトロフェニル)エタノンを用い、実施例45の工程1と同様にして2−tert−ブチル−4−(2−メチル−1−ニトロフェニル)−1H−イミダゾールを得た(154 mg, 0.59 mmol, 収率 63%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.82 (br, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
工程3
上記で得られた2−tert−ブチル−4−(2−メチル−1−ニトロフェニル)−1H−イミダゾールを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物63を得た(56 mg, 0.16 mmol, 収率 27%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.37 (m, 2H). Mass (m/e): 358 (M+H)+.
工程1
3−ブロモ−2−メチル安息香酸を用い、実施例2と同様にして3−ブロモ−N,N−ジエチル−2−メチルベンズアミドを得た(1.26 g, 4.65 mmol, 収率 定量的)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.53 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 3.84-3.27 (m, 2H), 3.10 (brq, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2
上記で得られた3−ブロモ−N,N−ジエチル−2−メチルベンズアミドを用い、実施例49と同様にして3−アセチル−N,N−ジエチル−2−メチルベンズアミドを得た(238 mg, 1.02 mmol, 収率 91%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.63-7.57 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 234 (M+H)+.
工程3
上記で得られた3−アセチル−N,N−ジエチル−2−メチルベンズアミドを用い、実施例33の工程2と同様にして3−(2−ブロモアセチル)−N,N−ジエチル−2−メチルベンズアミドを得た(253mg, 0.81 mmol, 収率 96%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.64-7.55 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.83-3.35 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.39 (s, J = 3.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass (m/e): 312, 314 (M+H)+.
工程4
上記で得られた3−(2−ブロモアセチル)−N,N−ジエチル−2−メチルベンズアミドを用い、実施例45の工程1と同様にして3−(2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−2−メチルベンズアミドを得た(176 mg, 0.56 mmol, 収率 69%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.76-7.70 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 1H), 3.90-3.36 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.30-0.95 (m, 6H). Mass (m/e): 314 (M+H)+.
工程5
上記で得られた3−(2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−2−メチルベンズアミドを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物64得た(158 mg, 0.38 mmol, 収率 69%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 3H), 3.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15-1.98 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 412 (M+H)+.
2−クロロ−5−ブロモ安息香酸を用い、実施例64と同様にして標記化合物65を得た(140mg, 3.24 mmol, 収率 25%(5工程))。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.77−7.70 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85-3.67 (br, 2H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 214-2.00 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 432, 434 (M+H)+.
5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸を用い、実施例64と同様にして化合物66の遊離塩基を得た(225 mg, 0.54 mmol, 収率 28%(5工程))。得られた遊離塩基を4 mol/L 塩化水素−酢酸エチルで処理することにより標記化合物66を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.82-7.75 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 416 (M+H)+.(遊離塩基として)
3,5−ジブロモ安息香酸を用い、実施例64と同様にして標記化合物67を得た(36 mg, 0.076 mmol, 収率 5%(5工程))。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.98-7.95 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.29 (br, 2H), 2.14-1.97 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.31-1.06 (m, 6H). Mass (m/e): 476, 478 (M+H)+.
3−(ブロモアセチル)ピリジン・1臭素酸塩および4−アミノメチルテトラヒドロピランを用い、実施例1と同様にして標記化合物68を得た(76 mg, 0.26 mmol, 収率 9%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.92 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.40 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.66 (brd, J = 10.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.51-1.41 (m, 2H). Mass (m/e): 300 (M+H)+.
2−ブロモ−3’−メトキシアセトフェノンおよび4−アミノメチルテトラヒドロピランを用い、実施例1と同様にして標記化合物69を得た(290 mg, 0.88 mmol, 収率 14%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.37-7.34 (m, 1H), 7.30 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.75 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (td, J = 11.4, 1.9 Hz, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 2H). Mass (m/e): 329 (M+H)+.
2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンを用い、実施例45と同様にして標記化合物70を得た(918 mg, 2.69 mmol, 収率 27%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.40 (dt, J = 11.4, 1.9 Hz, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.67 (brd, J = 12.7 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.52-1.42 (m, 2H). Mass (m/e): 344 (M+H)+.
N−メチルアニリンを用い、実施例72と同様にして標記化合物71を得た(30 mg, 0.07 mmol, 収率 50%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.75-7.73 (m, 2H), 7.23-6.96 (m, 8H), 4.01 (brd, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.38 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.40 (m, 2H). Mass (m/e): 432 (M+H)+.
参考例13で得られる化合物m(102 mg, 0.3 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、エチルアミン(36 μL, 0.45 mmol)、WSC・HCl(86 mg, 0.45 mmol)およびHOBt・H2O(69 mg, 0.45 mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→10/90)で精製することにより標記化合物72を得た(67 mg, 0.18 mmol, 収率 60%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.39 (brs, 1H), 3.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84-1.63 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.27-1.20 (m, 6H), 1.06-0.96 (m, 2H). Mass (m/e): 368 (M+H)+.
窒素雰囲気下、実施例87で得られる化合物87(201 mg, 0.58 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.14 mL, 0.79 mmol)およびメチルクロロホルメート(0.05 mL, 0.67 mmol)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。窒素雰囲気下、THF(3 mL)を0 ℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(55 mg, 1.45 mmol)、次いで得られた残渣(242 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(0.6 mL)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.6 mL)および水(1.8 mL)をこの順で加え、2時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=99/1から1/99)で精製することにより標記化合物73を得た(131 mg, 0.40 mmol, 収率 69%)。
窒素雰囲気下、実施例73で得られる化合物73(42 mg, 0.13 mmol)をジクロロエタン(1 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.09 mL, 0.65 mmol)およびイソバレリルクロリド(0.05 mL, 0.39 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=99/1→1/99)で精製することにより標記化合物74を得た(35 mg, 0.09 mmol, 収率 66%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (brs, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.01 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (brd, J = 12.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (dd, J = 12.5, 4.6, 2H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H). Mass (m/e): 412 (M+H)+.
窒素雰囲気下、実施例73で得られる化合物73(42 mg, 0.13 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.04 mL, 0.26 mmol)およびジメチルスルファモイルクロリド(0.02 mL, 0.17 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。さらにトリエチルアミン(0.04 mL, 0.26 mmol)およびジメチルスルファモイルクロリド(0.02 mL, 0.17 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=99/1→1/99)で精製することにより標記化合物75を得た(28 mg, 0.06 mmol, 収率 50%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 (dt, J = 11.8, 1.7 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.66 (brd, J = 12.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.47-1.38 (m, 2H). Mass (m/e): 435 (M+H)+.
ジエチルアミンを用い、実施例72と同様にして化合物76の遊離塩基を得た(530 mg, 1.34 mmol, 収率 86%)。得られた遊離塩基を4 mol/L 塩化水素−酢酸エチルで処理することにより標記化合物76を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.83 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.38 (td, J = 11.4, 1.8 Hz, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 6H). Mass (m/e): 398 (M+H)+.(遊離塩基として)
アルゴン雰囲気下、実施例87で得られる化合物87(115 mg, 0.37 mmol)をDMSO(1.5 mL)に溶解し、エチルブロミド(83 μL, 1.11 mmol)および炭酸カリウム(102 mg, 0.74 mmol)を加え、50℃で終夜撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=65/35)で精製することにより標記化合物77を得た(53 mg, 0.14 mmol, 収率 39%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 6H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (dt, J = 12.9, 4.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 6H). Mass (m/e): 370 (M+H)+.
実施例77のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製において、別のフラクションから標記化合物78を得た(29 mg, 0.09 mmol, 収率 23%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.22-7.03 (m, 4H), 6.49-6.46 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 342 (M+H)+.
ジメチルスルファモイルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例75と同様にして標記化合物79を得た(29 mg, 0.06 mmol, 収率 52%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.72 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.78 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 11.8, 1.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (dt, J = 13.0, 4.3 Hz, 2H). Mass (m/e): 468 (M+H)+.
ジメチルスルファモイルクロリドの代わりに4−アセトアミノベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例75と同様にして標記化合物80を得た(18 mg, 0.03 mmol, 収率 26%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.34 (brs, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.44 (m, 2H). Mass (m/e): 525 (M+H)+.
工程1
トリメチルアセトニトリル(18.3 g, 0.22 mol)をエタノール(12.8 mL, 0.22 mol)に溶解し、塩酸ガスを−20℃で飽和するまで吹き込み、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、得られた粗結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、エチル−tert−ブチル−イミデート(16.24 g, 98 mmol, 収率 45%)を得た。得られたエチル−tert−ブチル−イミデート(16.24 g, 98 mmol)をメタノール(17.5 mL)に溶解し、アミノアセトアルデヒド=ジメチルアセタール(11.7 mL, 0.11 mol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣に濃塩酸(26.2 mL)および水(17.5 mL)を加えた。溶媒を減圧留去し、残渣を水(9 mL)に溶解し、炭酸カリウムでpHを10に調整した後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール(175 mL)に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより2−tert−ブチル−1H−イミダゾールを得た(9.7 g, 78.2 mmol, 収率 36%)。
工程2
上記で得られた2−tert−ブチル−1H−イミダゾール(1.0 g, 8.06 mmol)を1,4−ジオキサン−水(1/1)(38 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(2.56 g, 24.2 mmol)およびヨウ素(4.5 g, 17.7 mmol)を加え、遮光下、室温で、終夜撹拌した。混合物に酢酸(70 mL)を加え、撹拌しながら飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより4,5−ジヨード−2−tert−ブチルイミダゾールを得た(2.87 g, 7.65 mmol, 収率 95%)。
工程3
上記で得られた4,5−ジヨード−2−tert−ブチルイミダゾール(1.0 g, 2.66 mmol)を30%エタノール水溶液(44 mL)に溶解し、チオ硫酸ナトリウム(2.68 g, 21.3 mmol)を加え、2日間還流した。室温まで放冷した後、混合物を濃縮した。残渣を水で洗浄することにより4−ヨード−2−tert−ブチルイミダゾールを得た(532 mg, 2.13 mmol, 収率 80%)。
工程4
上記で得られた4−ヨード−2−tert−ブチルイミダゾール(337 mg, 1.35 mmol)を1,4−ジオキサン−水(2/1)(6 mL)に溶解し、5−メチルフラン−2−ボロン酸(255 mg, 2.02 mmol)、炭酸ナトリウム(429 mg, 4.05 mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(55 mg, 0.07 mmol)を加え、100℃で3.5時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアルゴン雰囲気下でDMF(5 mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(139 mg, 3.47 mmol)を加え、60℃で30分間撹拌した後、実施例45の工程2で得られる(テトラヒドロピラン−4−イル)メチルメタンスルホネート(270 mg, 1.39 mmol)を加え、60℃で終夜撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→50/50)で精製することにより標記化合物81を得た(153 mg, 0.51 mmol, 収率 38%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.01 (s, 1H), 6.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.37 (dt, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.37 (m, 2H). Mass (m/e): 303 (M+H)+.
アルゴン雰囲気下で、参考例13で得られる化合物m(118 mg, 0.35 mmol)をチオニルクロリド/ジクロロメタン(1/2)溶液(3.9 mL)に溶解し、6時間還流した。室温まで放冷した後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解し、氷令下で、N,N−ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン(0.11 mL, 0.69 mmol)のジクロロメタン(1.3 mL)溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより標記化合物82を得た(2.5 mg, 0.005 mmol, 収率 1%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.92 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.32-4.18 (m, 4H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 11.4, 2.0 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.66 (brd, J = 12.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.48-1.40 (m, 2H). Mass (m/e): 506 (M+H)+.
エチルアミンの代わりにN−エチルメチルアミンを用い、実施例72と同様にして化合物83の遊離塩基を得た(83 mg, 0.22 mmol, 収率 76%)。得られた遊離塩基を4 mol/L 塩化水素−酢酸エチルで処理することにより標記化合物83を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 11.6, 1.3 Hz, 2H), 3.39-3.26 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.65 (brd, J = 12.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (dt, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.26-1.12 (m, 3H). Mass (m/e): 384 (M+H)+.(遊離塩基として)
5−メチルフラン−2−ボロン酸の代わりに3−ブロモピリジン−5−ボロン酸を用い、実施例81の工程4と同様にして標記化合物84を得た(89 mg, 0.24 mmol, 収率 24%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.39 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.65 (brd, J = 10.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (dt, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H). Mass (m/e): 378, 380 (M+H)+.
工程1
参考例14で得られる化合物n(110 mg, 0.29 mmol)を70%エタノール水溶液(1.0 mL)に溶解し、水酸化リチウム・1水和物(14 mg, 0.34 mmol)を加え、1時間還流した。室温まで放冷した後、混合物を濃縮した。残渣に1 mol/L塩酸を加え、液性のpHを7に調整した。混合物をクロロホルム/イソプロピルアルコール(6/1)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトン/ヘキサン(1/3)で洗浄することにより3−(2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)ニコチン酸を得た(95 mg, 0.277 mmol, 収率 97%)。
工程2
上記で得られた3−(2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)ニコチン酸を用い、実施例72と同様にして標記化合物85を得た(53 mg, 0.13 mmol, 収率 48%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.98 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.39 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.36(m, 2H), 1.18-1.12 (m, 6H). Mass (m/e): 399 (M+H)+.
エチルアミンの代わりにピペリジンを用い、実施例72と同様にして標記化合物86を得た(41 mg, 0.10 mmol, 収率 73%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.82 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.72 (brs, 2H), 3.38 (td, J = 10.9, 1.8 Hz, 4H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.43-1.36 (m, 2H). Mass (m/e): 410 (M+H)+.
実施例70で得られる化合物70(198 mg, 0.58 mmol)をメタノール/THF(2/1)(3 mL)に溶解し、パラジウム/炭素(20 mg, 10 wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で2.5 時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮することにより標記化合物87を得た(201 mg, 0.64 mmol, 収率 定量的)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.19-7.17 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.53 (dt, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.37 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.38 (m, 2H). Mass (m/e): 314 (M+H)+.
ジメチルスルファモイルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用い、実施例75と同様にして標記化合物88を得た(22 mg, 0.04 mmol, 収率 14%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43-1.38 (m, 2H). Mass (m/e): 406 (M+H)+.
参考例20で得られる化合物tを用い、実施例72と同様にして標記化合物89を得た(60 mg, 0.17 mmol, 収率 84%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.51 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 6H). Mass (m/e): 348 (M+H)+.
参考例20で得られる化合物t(50 mg, 0.17 mmol)を塩化チオニル(1.0 mL)に溶解し、環流下1時間撹拌した。塩化チオニルを減圧留去し、残渣をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(45 μL, 0.26 mmol)およびビス(2,2,2−トリフルオロ)エチルアミン(56 μL, 0.34 mmol)を加えて、還流下1時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10)で精製した。得られた粗結晶をヘキサンでリスラリーすることにより標記化合物90を得た(16 mg, 0.034 mmol, 収率 20%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45- 1.31(m, 2H). Mass (m/e): 456 (M+H)+.
実施例89で得られる化合物89をDME(1.0 mL)に溶解し、ローソン試薬(103 mg, 0.25 mmol)を加え、還流下終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製することにより標記化合物91を得た(11 mg, 0.030 mmol, 収率 17%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.44-1.20 (m, 8H). Mass (m/e): 364 (M+H)+.
参考例20で得られる化合物tおよびジプロピルアミンを用い、実施例72と同様にして標記化合物92を得た(11 mg, 0.029 mmol, 収率 35%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.49 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H),3.42-3.30 (m, 6H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 6H). Mass (m/e): 376 (M+H)+.
ジエチルアミンの代わりにイソプロピルメチルアミンを用い、実施例89と同様にして標記化合物93を得た(97 mg, 収率 82%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.88 (d, J= 7.4 Hz, 2 H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.92 (brs, 3H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.16 (brs, 6H). Mass (m/e): 348 (M+H)+.
エチルアミンの代わりにN−(2−メトキシエチル)メチルアミンを用い、実施例72と同様にして標記化合物94を得た(77 mg, 収率 92%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.50-3.25 (m, 6H), 3.15-2.95 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.39 (m, 3H). Mass (m/e): 414 (M+H)+ .
工程1
5−メチルフラン−2−ボロン酸の代わりに6−ブロモピリジン−2−ボロン酸を用い、実施例81の工程4と同様にして2−ブロモ−6−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ピリジンを得た(679 mg, 1.79 mmol, 収率 61%)。
工程2
化合物84の代わりに上記で得られた2−ブロモ−6−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ピリジンを用い、参考例14と同様にして6−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ピリジン−2−カルボン酸プロピルエステルを得た(380 mg, 0.99 mmol, 収率 75%)。
工程3
化合物nの代わりに上記で得られた6−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ピリジン−2−カルボン酸プロピルエステルを用い、実施例85と同様にして標記化合物95を得た(16 mg, 収率 28%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.57 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.20-1.85 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 7H). Mass (m/e): 399 (M+H)+ .
工程1
5−メチルフラン−2−ボロン酸の代わりに2−クロロピリジン−4−ボロン酸を用い、実施例81の工程4と同様にして4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−クロロピリジンを得た(435 mg, 1.30 mmol, 収率 62%)。
工程2
化合物84の代わりに上記で得られた4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−クロロピリジンを用い、参考例14と同様にして4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ピリジン−2−カルボン酸プロピルエステルを得た(290 mg, 0.75 mmol, 収率 63%)。
工程3
化合物nの代わりに上記で得られた4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ピリジン−2−カルボン酸プロピルエステルを用い、実施例85と同様にして標記化合物96を得た(20 mg, 0.05 mmol, 収率 42%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.55 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.43-3.33 (m, 4H), 2.15-1.08 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 11H), 1.28 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 5.4 Hz, 3H). Mass (m/e): 399 (M+H)+ .
N−シクロブチル−N−メチルアミンを用い、実施例85と同様にして標記化合物97を得た(12 mg, 0.03 mmol, 収率 27%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.43-4.15 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 4H), 3.38 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.15-3.08 (m, 3H), 2.35-2.00 (m, 5H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 12H). Mass (m/e): 411 (M+H)+ .
N,N−ジエチルアミンを用い、後述の実施例102と同様にして標記化合物98を得た(45 mg, 0.11 mmol, 収率 56%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.57 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.56 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.16-1.95 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 11H), 1.27-1.22 (m, 6H). Mass (m/e): 404 (M+H)+ .
後述の実施例209で得られる化合物209(42 mg, 0.10 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、室温で10分間撹拌した後、水素化ナトリウム(20 mg, 0.50 mmol)およびヨウ化メチル(31 μL, 0.50 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。氷冷下、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=70/30)で精製し標記化合物99を得た(35 mg, 0.08 mmol, 収率 80%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.15-3.92 (m, 6H), 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.53-1.33 (m, 11H). Mass (m/e): 438 (M+H)+ .
工程1
エチルアミンの代わりにsec−ブチルアミンを用い、実施例72と同様にしてN−sec−ブチル−3−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアミドを得た(170 mg, 0.43 mmol, 収率 85%)
工程2
上記で得られたN−sec−ブチル−3−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンズアミドを用い、実施例99と同様にして標記化合物の遊離塩基を得た(110 mg, 0.27 mmol, 収率 70%)。さらに得られた遊離塩基をtert−ブチルメチルエーテルに溶解し、ベンゼンスルホン酸(43 mg, 0.27 mmol)で処理することにより標記化合物100を得た(130 mg, 0.23 mmol, 収率 85%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.91-2.75 (m, 3H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 4H), 1.49-1.45 (m, 11H), 1.22-1.12 (m, 3H), 0.98-0.79 (m, 3H).(遊離塩基として
) Mass (m/e): 412 (M+H)+ .
工程1
化合物cの代わりに5−ブロモフラン−2−カルボン酸を用い、実施例9と同様にして5−ブロモフラン−2−カルボン酸ジエチルアミドを得た(3.29 g, 13.35 mmol, 収率 85%)。
工程2
アルゴン雰囲気下、上記で得られた5−ブロモフラン−2−カルボン酸ジエチルアミド(245 mg, 1.00 mmol)をTHFに溶解し、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.60 mol/L; 750 μL, 1.20 mmol)を−78℃で加え、同温度で1時間撹拌した。混合物に塩化トリブチルスズ(272 μL, 1.00 mmol)を加え、−50℃で3時間撹拌した。氷冷下、混合物に1.0 mol/L塩酸(3.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製することによりN,N−ジエチル−5−トリブチルスタニルフラン−2−カルボキサミドを得た(150 mg, 0.33 mmol, 収率 33%)。
工程3
参考例21で得られる化合物u(70 mg, 0.20 mmol)をDMFに溶解し、上記で得たN,N−ジエチル−5−トリブチルスタニルフラン−2−カルボキサミド(145 mg, 0.32 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12 mg, 0.01 mmol)および塩化リチウム(42 mg, 1.00 mmol)を加え、110℃で2時間撹拌した。室温まで放冷後、飽和フッ化アンモニウム水溶液(5mL)を加え10分間撹拌し、析出した固体をセライトろ過により除去し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することにより標記化合物101を得た(70 mg, 0.18 mmol, 収率 90%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.26 (s, 1H), 6.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.03-3.91 (m, 4H), 3.58 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 3.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 11H), 1.28 (t, J = 5.4 Hz, 6H). Mass (m/e): 388 (M+H)+ .
工程1
参考例21で得られる化合物u(70 mg, 0.20 mmol)をジオキサン(2 mL)および水(1 mL)に溶解し、2−カルボキシチオフェン−4−ボロン酸ピナコールエステル(91 mg, 0.36 mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物(12 mg, 0.01 mmol)および炭酸ナトリウム(64 mg, 0.60 mmol)を加え、110℃で8時間撹拌した。室温まで放冷後、水(5 mL)を加えた後、1 mol/L塩酸でpH 7.0に調製した。混合液をHP20レジンカラムクロマトグラフィー(水→メタノールで溶出)で精製することにより4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−チオフェン−2−カルボン酸を得た(120 mg, 0.18 mmol, 収率 定量的)。
工程2
上記で得られた4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−チオフェン−2−カルボン酸とN−エチル−N−メチルアミンを用いて実施例72と同様にして標記化合物102を得た(14 mg, 0.04 mmol, 収率 12%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.59 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.59 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 11H), 1.24 (t, J = 8.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 390 (M+H)+ .
エチルアミンの代わりにN,N,N'−トリメチルエチレンジアミンを用い、実施例72と同様にして標記化合物103を得た(34 mg, 0.08 mmol, 収率 53%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.04-3.92 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.39 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 3.12-2.88 (m, 3H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.36-1.99 (m, 7H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 11H). Mass (m/e): 427 (M+H)+ .
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用い、後述の実施例210で得られる化合物210を用いて実施例99と同様にして標記化合物104を得た(30 mg, 0.07 mmol, 収率72%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.80-4.52 (m, 2H), 4.03-3.91 (m, 4H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.52-3.33 (m, 4H), 2.11-1.95 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 11H), 1.20-1.12 (m, 3H). Mass (m/e): 416 (M+H)+ .
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用い、後述の実施例211で得られる化合物211を用いて実施例99と同様にして標記化合物105を得た(27 mg, 0.06 mmol, 収率 60%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.39 (m, 2H), 4.53 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.74-3.57 (m, 2H), 3.38 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 11H), 1.32-1.18 (m, 4H). Mass (m/e): 453 (M+H)+ .
ジエチルアミンの代わりにN−エチルメチルアミンを用い、実施例72と同様にして標記化合物106を得た(40 mg, 0.11 mmol, 収率 3%)
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 4H), 3.61 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.46-1.42(m, 11H), 1.27 (t, J = 5.4 Hz, 3H). Mass (m/e): 374 (M+H)+ .
工程1
テトラヘドロン(Tetrahedron)、47巻、p. 5111(1991年)記載の方法で得られる5−トリブチルスタニルイソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルエステルを用いて実施例101の工程3と同様にして5−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]イソオキサゾール−3−カルボン酸 エチルエステルを得た(70 mg, 0.19 mmol, 32%)。
工程2
上記で得られた5−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルエステルを用いて実施例85と同様にして標記化合物107を得た(25 mg, 0.06 mmol, 収率 36%)
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.33 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.03-3.95 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.38 (t, J =10.8 Hz, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 11H), 1.24-1.19 (m, 6H). Mass (m/e): 389 (M+H)+ .
工程1
5−ブロモフラン−2−カルボン酸ジエチルアミドの代わりに化合物uを用い、実施例101の工程2と同様にして2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールの粗精製物を得、これを精製せず次工程に用いた。
工程2
上記で得られた2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールと2−クロロイソニコチノニトリルを用い、実施例101の工程3と同様にして2−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]イソニコチノニトリルを得た(60 mg, 0.19 mmol, 収率 12%)。
工程3
上記で得られた2−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]イソニコチノニトリルを用いて、参考例1と同様にして2−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]イソニコチン酸を得た(100 mg, 0.29 mmol, 収率 定量的)。
工程4
上記で得られた2−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]イソニコチン酸とジエチルアミンを用い、実施例72と同様にして標記化合物108を得た(35 mg, 0.09 mmol, 88%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.53 (d, J =5.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.03 (d, J =5.4 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.36 (t, J =10.8 Hz, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 11H), 1.30-1.12 (m, 6H). Mass (m/e): 399 (M+H)+ .
工程1
2−ブロモ−5−チアゾールカルボン酸とジエチルアミンを用いて実施例72と同様にして2−ブロモチアゾール−5−カルボン酸ジエチルアミドを得た(131 mg, 0.50 mmol, 34%)。
工程2
上記で得られた2−ブロモチアゾール−5−カルボン酸ジエチルアミドを用いて実施例101の工程2〜3と同様にして標記化合物109を得た(33 mg, 0.08 mmol, 収率 33%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.95 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 4H), 3.54 (q, J =8.1 Hz, 4H), 3.36 (t, J =10.8 Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 11H), 1.25 (t, J =8.1 Hz, 6H). Mass (m/e): 405 (M+H)+ .
工程1
5−ブロモフラン−2−カルボン酸の代わりにジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)、41巻、p. 2840(1976年)記載の方法で得られる4−ブロモフラン−2−カルボン酸を用いて実施例101の工程1と同様にして4−ブロモフラン−2−カルボン酸ジエチルアミドを得た(25 mg, 0.10 mmol, 収率 70%)。
工程2
上記で得られた4−ブロモフラン−2−カルボン酸ジエチルアミドと実施例108工程1で得られる2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールを用いて、実施例101工程3と同様にして標記化合物110を得た(20 mg, 0.05 mmol, 収率 52%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.78 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.03-3.89 (m, 4H), 3.57 (q, J =5.4 Hz, 4H), 3.37 (t, J =10.8 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 11H), 1.24 (t, J =5.4 Hz, 6H). Mass (m/e): 388 (M+H)+ .
工程1
N−メチルプロピルアミンおよび2−ブロモ−5−チアゾールカルボン酸を用いて実施例72と同様にして2−ブロモ−N−メチル−N−プロピルチアゾール−5−カルボキサミドを得た(130 mg, 0.49 mmol, 収率 68%)。
工程2
上記で得られた2−ブロモ−N−メチル−N−プロピルチアゾール−5−カルボキサミドと実施例108の工程1で得られる2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールを用いて、実施例101工程3と同様にして標記化合物111を得た(60 mg, 0.15 mmol, 収率 49%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.94 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.02-3.89 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.36 (q, J =10.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.47-1.36 (m, 11H), 0.93 (t, J =8.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 405 (M+H)+ .
工程1
5−ブロモフラン−2−カルボン酸の代わりに5−ブロモフラン−3−カルボン酸を用いて実施例101の工程1と同様にして5−ブロモ−N,N−ジエチルフラン−3−カルボキサミドを得た(200 mg, 0.81 mmol, 収率 81%)。
工程2
上記で得られた5−ブロモ−N,N−ジエチルフラン−3−カルボキサミドと実施例108の工程1で得られる2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールを用いて、実施例101の工程3と同様にして標記化合物112を得た(35 mg, 0.09 mmol, 収率 36%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.63 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.03-3.91 (m, 4H), 3.50 (q, J =8.1 Hz, 4H), 3.37 (t, J =10.8 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 11H), 1.21 (t, J =8.1 Hz, 6H). Mass (m/e): 388 (M+H)+ .
後述の実施例212で得られる化合物212を用いて実施例99と同様にして標記化合物113を得た(50 mg, 0.12 mmol, 収率 59%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.28-5.83 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 6H), 3.42-3.32 (m, 5H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 11H). Mass (m/e): 426 (M+H)+ .
工程1
4−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸とジエチルアミンを用いて実施例72と同様にして4−ブロモ−N,N−ジエチル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミドを得た(669 mg, 2.59 mmol, 41%)。
工程2
上記で得られた4−ブロモ−N,N−ジエチル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミドと実施例108の工程1で得られる2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールを用いて、実施例101の工程3と同様にして標記化合物114を得た(55 mg, 0.14 mmol, 収率 12%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.02-3.87 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (q, J =8.1 Hz, 4H), 3.36 (t, J =10.8 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 11H), 1.21 (t, J =8.1 Hz, 6H). Mass (m/e): 401 (M+H)+ .
N−エチルメチルアミンの代わりにN−(2−メトキシエチル)メチルアミンを用いて実施例102の工程2と同様にして標記化合物115を得た(25 mg, 0.06 mmol, 収率 40%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 11H). Mass (m/e): 420 (M+H)+ .
N−エチルメチルアミンの代わりに2−(エチルアミノ)エタノールを用いて実施例102の工程2と同様にして標記化合物116を得た(25 mg, 0.06 mmol, 収率 40%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.66 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J =2.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 4H), 3.36 (t, J =10.8 Hz, 2H), 2.14-1.97 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 11H), 1.21 (t, J =8.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 420 (M+H)+ .
後述の実施例213で得られる化合物213を用いて実施例105と同様にして標記化合物を得た(16 mg, 0.04 mmol, 収率 36%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.34 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.60-4.11 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 4H), 3.87-3.63 (m, 2H), 3.37 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.15-1.98 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 11H), 1.31-1.18 (m, 3H). Mass (m/e): 443 (M+H)+ .
工程1
4−ブロモチオフェン−2−カルボン酸とメチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いて実施例72と同様にして4−ブロモ−N−シアノメチル−N−メチルチオフェン−2−カルボキサミドを得た(325 mg, 1.25 mmol, 収率 84%)。
工程2
上記で得られた4−ブロモ−N−シアノメチル−N−メチルチオフェン−2−カルボキサミドと、実施例108の工程1で得られる2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールを用いて、実施例101の工程3と同様にして標記化合物118を得た(150 mg, 0.37 mmol, 収率 47%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.06-3.89 (m, 4H), 3.44-3.31 (m, 5H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 11H). Mass (m/e): 401 (M+H)+ .
工程1
4−ブロモチオフェン−2−カルボン酸と2−メチルアミノピリジンを用いて実施例72と同様にして4−ブロモ−N−メチル−N−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミドを得た(100 mg, 0.34 mmol, 67%)。
工程2
上記で得られた4−ブロモ−N−メチル−N−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミドと、実施例108の工程1で得られる2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールを用いて、実施例101の工程3と同様にして標記化合物119を得た(40 mg, 0.09 mmol, 収率 46%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-7.39 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.05-3.81 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.35 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 11H). Mass (m/e): 439 (M+H)+ .
工程1
2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチルと、実施例108の工程1で得られる2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールを用いて、実施例101の工程3と同様にして2−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]チアゾール−4−カルボン酸エチルを得た(220 mg, 0.58 mmol, 収率 58%)。
工程2
上記で得られた2−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]チアゾール−4−カルボン酸エチルを用いて実施例95の工程3と同様にして標記化合物120を得た(18 mg, 0.04 mmol, 収率 44%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3):7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.06-3.90 (m, 4H), 3.57 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 11H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 6H). Mass (m/e): 405 (M+H)+ .
工程1
1−クロロ−2−メチル−2−プロパノール(103 μL, 1.00 mmol)を40%メチルアミンメタノール溶液(0.5 mL)に溶解し、マイクロ波化学合成装置(CEM Discover)中、100℃、100 Wで15分間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、アセトニトリル(3 mL)を加え析出した固体をろ去した。ろ液に炭酸水素ナトリウム水溶液(10滴)を加えた後、溶媒を減圧留去して2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの粗精製物を得た。これを精製せずそのまま次の工程で用いた。
工程2
上記で得られた2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールを用いて実施例102の工程2と同様にして標記化合物121を得た(60 mg, 0.14 mmol, 収率 69%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.07-3.85 (m, 4H), 3.64-3.57 (s, 2H), 3.46-3.31 (m, 5H), 2.15-1.97 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 11H), 1.34-1.23 (m, 6H). Mass (m/e): 434 (M+H)+ .
工程1
ピペラジン(6.88 g, 80.0 mmol)をエタノール(40 mL)に溶解し、1−クロロ−2−メチル−2−プロパノール(2.18 g, 20.0 mmol)を加え110℃で6時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した固体をろ去した。ろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=90/10)で精製することにより2−メチル−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オールを得た(1.89 g, 11.96 mmol, 60%)。
工程2
上記で得られた2−メチル−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オールを用い、実施例102の工程2と同様にして標記化合物122を得た(40 mg, 0.08 mmol, 収率 55%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.06-3.88 (m, 4H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.78-2.55 (m, 4H), 2.37 (s, 2H), 2.14-1.97 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 11H), 1.19 (s, 6H). Mass (m/e): 489 (M+H)+ .
エチルアミン水溶液(12 mol/L)を用い、実施例102の工程2と同様にして標記化合物123を得た(43 mg, 0.11 mmol, 収率 78%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 4.07-3.87 (m, 4H), 3.56-3.30 (m, 4H), 2.16-1.96 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 11H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). Mass (m/e): 376 (M+H)+ .
2−クロロ−4−シアノピリジンと、実施例108の工程1で得られる2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールを用いて、実施例101の工程3と同様にして標記化合物124を得た(70 mg, 0.22 mmol, 収率 68%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 4H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 11H). Mass (m/e):325 (M+H)+ .
工程1
WO2003/104230に記載の方法で得られる2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(1.00 g, 4.16 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル(445 μL, 6.26 mmol)およびトリエチルアミン(2.17 mL, 15.57 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製することにより1−(2,4−ジクロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エタノンを得た(884 mg, 3.61 mmol, 収率 87%)。
工程2
上記で得られた1−(2,4−ジクロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エタノンと、実施例108の工程1で得られる2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールを用いて、実施例101の工程3と同様にして標記化合物125を得た(220 mg, 0.51 mmol, 収率 58%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.97-7.73 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.08-3.71 (m, 6H), 3.39 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 3.13-2.87 (m, 2H), 2.31-2.01 (m, 4H), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 11H). Mass (m/e):432 (M+H)+ .
工程1
2,6−ジクロロピラジンと2−(トリ−N−ブチルスタニル)オキサゾールを用いて実施例101の工程3と同様にして2−クロロ−6−(オキサゾール−2−イル)ピラジンを得た(110 mg, 0.60 mmol, 収率 30%)。
工程2
上記で得られた2−クロロ−6−(オキサゾール−2−イル)ピラジンと実施例108の工程1で得られる2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾールを用いて、実施例101の工程3と同様にして標記化合物126を得た(35 mg, 0.91 mmol, 収率 38%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 9.31 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (s, 1H),4.07-3.92 (m, 4H), 3.39 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 11H). Mass (m/e):368 (M+H)+ .
後述の実施例136で得られる化合物136(50 mg, 0.15 mmol)をピペリジン(1.0 mL)に加え、マイクロ波化学合成装置(CEM Discover)中、110℃、200 Wで2時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にヘプタンを加えて析出した結晶をろ過することで標記化合物127を得た(40 mg, 0.10 mmol, 収率 69%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.07-3.89 (m, 4H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.38 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 8H), 1.51-1.42 (m, 11H). Mass (m/e):384 (M+H)+ .
後述の実施例214で得られる化合物214を用い、実施例99と同様にして標記化合物128を得た(30 mg, 0.07 mmol, 収率 49%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 4.07-3.92 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.39 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 11H). Mass (m/e):406 (M+H)+ .
3−ホルミルフェニルボロン酸と参考例21で得られる化合物uを用い、実施例81の工程4と同様にして標記化合物129を得た(491 mg, 1.51 mmol, 収率 87%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 10.05 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 22.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 27.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.09-3.85 (m, 4H), 3.37 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 11H). Mass (m/e):327 (M+H)+ .
化合物87の塩酸塩(70 mg, 0.20 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(138 mg, 5.00 mmol)および4−ブロモブチリルクロリドを加え、60℃で3時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDMF(1 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(40 mg, 1.00 mmol)を加え室温で2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=70/30)で精製することにより標記化合物130を得た(27 mg, 0.07 mmol, 収率 35%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.06-3.87 (m, 6H), 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.24-2.01 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 11H). Mass (m/e):382 (M+H)+ .
後述の実施例136で得られる化合物136(50 mg, 0.15 mmol)およびフェノール(28 mg, 0.30 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(12 mg, 0.30 mmol)を加え、90℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製することにより標記化合物131を得た(20 mg, 0.05 mmol, 収率 34%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.94 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 3H), 7.29-7.13 (m, 3H), 4.05-3.82 (m, 4H), 3.35 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.18-1.92 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.52-1.34 (m, 11H). Mass (m/e):393 (M+H)+ .
後述の実施例215で得られる化合物215(42 mg, 0.13 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(71 μL)および塩化ベンゾイル(30 μL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することにより標記化合物132を得た(10 mg, 0.02 mmol, 収率 18%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50-7.14 (m, 6H), 4.11-3.92 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.21-1.99 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 11H). Mass (m/e):434 (M+H)+ .
N,N−ジメチルアミンを用い、実施例102の工程2と同様にして標記化合物133を得た(32mg, 0.09 mmol, 収率 75%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.62-7.59 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.11-3.82 (m, 4H), 3.39 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 3.19 (br s, 6H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 11H). Mass (m/e): 376 (M+H)+ .
参考例21で得られる化合物u(1.00 g, 2.87 mmol)を1,4−ジオキサン−水(5/1)(24 mL)に溶解し、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(917 mg, 6.00 mmol)、炭酸ナトリウム(848 mg, 8.00 mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(183 mg, 0.200 mmol)を加え、100℃で1時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物134を得た(624 mg, 1.89 mmol, 収率 66%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.49 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 0.76 Hz, 1H), 4.13-3.91 (m, 7H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.53-1.28 (m, 11H). Mass (m/e): 330 (M+H)+ .
実施例134で得られる5−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−メトキシピリジンを臭化水素酸(5 mL)に溶解し110℃で30分撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−2−プロパノール(4/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物135を得た(624 mg, 1.89 mmol, 収率 47%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 12.0 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 13H).
参考例21で得られる化合物u(1.50 g, 4.31 mmol)をトルエンに溶解し、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)、2005年、p.2616に記載の方法で得られる2−クロロ−6−トリブチルスタニルピラジン(2.26 g, 5.60 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(498 mg, 0.431 mmol)を加え、5時間加熱還流した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物136(448 mg, 1.34 mmol, 収率 31%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 11.1, 2.0 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 11H). Mass (m/e): 335, 337 (M+H)+ .
後述の実施例149で得られる化合物149(250 mg, 0.645 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃でメチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.87 mol/L; 2.23 mL, 1.29 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物137(41.0 mg, 0.12 mmol, 収率 91%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.37 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.13-3.99 (m, 4H), 3.40 (dt, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 11H). Mass (m/e): 343 (M+H)+ .
実施例135で得られる化合物135(106 mg, 0.34 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、ベンジルブロミド(105 μL, 0.67 mmol)およびナトリウムメトキシド(47.9 mg, 0.67 mmol)を加え、50℃で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物138を得た(56.0 mg, 0.14 mmol, 収率 41%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 11H). Mass (m/e): 406 (M+H)+ .
ベンジルブロミドの代わりに2−ヨードプロパンを用い、実施例138と同様にして標記化合物139(7.8 mg, 0.02 mmol, 収率 6%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.88 (, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.5-1.26 (m, 17H). Mass (m/e): 358 (M+H)+ .
工程1
THF(10 mL)にジメチルアミン塩酸塩(2.04 g, 25.0 mmol)およびトリエチルアミン(3.48 mL, 25.0 mmol)を溶解し、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(0.721 mL, 5.00 mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより3−ブロモ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドを得た(1.23 g, 4.66 mmol, 収率 93%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.93-7.92 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 6H).
工程2
上記で得られた3−ブロモ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(396 mg, 1.50 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、−78℃でn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.60 mol/L; 1.03 mL, 1.65 mmol)を加え、−78℃で10分間攪拌した。混合物に塩化トリブチルスズ(0.45 mL, 1.65 mmol)を加え、0℃で30分攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりN,N−ジメチル−3−トリブチルスタニルベンゼンスルホンアミドを得た(503 mg, 1.06 mmol, 収率 71%)
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.84-7.67 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.58-1.50 (m, 6H), 1.38-1.26 (m, 6H), 1.15-1.08 (m, 6H), 0.92-0.85 (m, 9H).
工程3
参考例21で得られる化合物u(235 mg, 0.68 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、上記で得られたN,N−ジメチル−3−トリブチルスタニルベンゼンスルホンアミド(416 mg, 0.88 mmol)、塩化リチウム(42.9 mg, 1.01 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(78.0 mg, 0.07 mmol)を加え、3時間還流下で攪拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物140を得た(49.0 mg, 0.12 mmol, 収率 18%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.10-8.04 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.40 (dt, J = 11.4, 2.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 11H). Mass (m/e): 406 (M+H)+ .
実施例72で得られる化合物72(237 mg, 0.64 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(46.2 mg, 0.96 mmol)および塩化アセチル(68 μL, 0.96 mmol)を加え50℃で終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物141を得た(32.0 mg, 0.08 mmol, 収率 13%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.00-7.97 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 11.4, 1.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 11H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 412 (M+H)+ .
実施例137で得られる化合物137(42.0 mg, 0.12 mmol)をエタノール(1 mL)に溶解し、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(20.5 mg, 0.25 mmol)および炭酸カリウム(33.9 mg, 0.25 mmol)を加え、30分間加熱還流した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物142(39.8 mg, 0.11 mmol, 収率 92%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.12 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05-3.93 (m, 4H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 11H). Mass (m/e): 372 (M+H)+ .
参考例25で得られる化合物y(98.0 mg, 0.29 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、WSC・HCl(109 mg, 0.57 mmol)、HOBt・H2O(87.3 mg, 0.57 mmol)およびジエチルアミン(59 μL, 0.57 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物143(60.0 mg, 0.15 mmol, 収率 52%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.23 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.04-3.69 (m, 4H), 3.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 11H), 1.32-1.22 (m, 6H). Mass (m/e): 400 (M+H)+ .
ジエチルアミンをメチルプロピルアミンに代え、実施例143と同様にして標記化合物144(188 mg, 0.47 mmol, 収率 65%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24-9.23 (m, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.54-3.27 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 4H), 1.49-1.36 (m, 11H), 1.04-0.77 (m, 3H). Mass (m/e): 400 (M+H)+ .
後述の実施例216で得られる化合物216(70.0 mg, 0.17 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(32.9 mg, 0.83 mmol)およびヨードエタン(67 μL, 0.83 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物145(35.0 mg, 0.08 mmol, 収率 47%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.29-9.27 (m, 1H), 8.83-8.66 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 4.47-4.17 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.76-3.58 (m, 2H), 3.39 (dt, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 11H), 1.35-1.20 (m, 3H). Mass (m/e): 454 (M+H)+ .
ジエチルアミンをN−エチル−N−メチルアミンに代え、実施例143と同様にして標記化合物146(934 mg, 2.42 mmol, 収率 83%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 4H), 3.66-3.36 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 3H). Mass (m/e): 386 (M+H)+ .
2,2,2−トリフルオロエチルアミンをO−エチルヒドロキシルアミンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物147(7.0 mg, 0.02 mmol, 収率 4%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 11H), 1.39-1.34 (m, 6H). Mass (m/e): 416 (M+H)+ .
2,2,2−トリフルオロエチルアミンを1−アミノピペリジンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物148(29.0 mg, 0.06 mmol, 収率 41%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.12 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.43 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.07-3.93 (m, 6H), 3.38 (dt, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 2.96 (dt, J = 11.9, 2.6 Hz, 2H), 2.32-2.11 (m, 5H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 11H), 1.34-1.23 (m, 3H). Mass (m/e): 455 (M+H)+ .
ジエチルアミンをN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩に代え、実施例143と同様にして標記化合物149(41.0 mg, 0.11 mmol, 収率 91%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.27 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.38 (dt, J = 11.7, 1.7 Hz, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 11H). Mass (m/e): 388 (M+H)+ .
メチルアミン塩酸塩および3−(クロロメチル)−3−メチルオキセタンを用い、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物150(23.0 mg, 0.05 mmol, 収率 27%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.25-9.23 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 4.74-4.54 (m, 2H), 4.43-4.28 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 11H) 1.29-1.26 (m, 3H). Mass (m/e): 442 (M+H)+ .
2,2,2−トリフルオロエチルアミンをフルフリルアミンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物151(50 mg, 0.11 mmol, 収率 69%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24-9.23 (m, 1H), 8.73-8.66 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.39-6.22 (m, 2H), 4.76-4.69 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 4H), 3.65-3.33 (m, 4H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 11H), 1.26-1.19 (m, 3H). Mass (m/e): 452 (M+H)+ .
ジエチルアミンを3−ピリジルメチルアミンに代え、後述の実施例216、次いで実施例143と同様にして標記化合物152(36.0 mg, 0.08 mmol, 収率 61%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.27-9.25 (m, 1H), 8.83-8.57 (m, 3H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.54-6.89 (m, 2H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.04-3.80 (m, 4H), 3.54-3.32 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 11H), 1.27-1.22 (m, 3H). Mass (m/e): 463 (M+H)+ .
ジエチルアミンをジメチルアミン塩酸塩に代え、実施例143と同様にして標記化合物153(918 mg, 2.47 mmol, 収率 71%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.25 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 11H). Mass (m/e): 372 (M+H)+ .
2−(2−アミノエチル)チオフェンおよびヨードメタンを用い、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物154(8.0 mg, 0.02 mmol, 収率 12%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24-9.23 (m, 1H), 8.59-8.43 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.95-6.67 (m, 2H), 3.98-3.68 (m, 6H), 3.39-3.24 (m, 4H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.18-1.90 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.49-1.29 (m, 11H). Mass (m/e): 468 (M+H)+ .
2,2,2−トリフルオロエチルアミンをテトラヒドロフルフリルアミンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物155(56 mg, 0.12 mmol, 収率 70%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24-9.21 (m, 1H), 8.64-8.61 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.33-4.12 (m, 1H), 4.04-3.31 (m, 13H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 11H), 1.33-1.18 (m, 3H). Mass (m/e): 456 (M+H)+ .
2,2,2−トリフルオロエチルアミンを2−チオフェンメチルアミンに、ヨードエタンをヨードメタンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物156(43 mg, 0.09 mmol, 収率 61%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.27-9.25 (m, 1H), 8.80-8.67 (m, 1H), 7.56-7.33 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 (dq, J = 11.8, 2.5 Hz, 2H), 3.12-3.09 (m, 3H), 2.18-1.94 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.49-1.26 (m, 11H). Mass (m/e): 454 (M+H)+ .
2,2,2−トリフルオロエチルアミンを2−(メチルスルファニル)エチルアミンに、ヨードエタンをヨードメタンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物157(43 mg, 0.09 mmol, 収率 61%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.25 (s, 1H), 8.74-8.63 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 7.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.38 (dt, J = 11.7, 1.5 Hz, 2H), 3.17-3.15 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 11H). Mass (m/e): 432 (M+H)+ .
2,2,2−トリフルオロエチルアミンを3−アミノオキセタンに、ヨードエタンをヨードメタンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物158(26 mg, 0.06 mmol, 収率 14%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.27-9.24 (m, 1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 1H), 5.60-5.15 (m, 1H)、4.98-4.74 (m, 4H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.41-3.24 (m, 5H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 11H). Mass (m/e): 414 (M+H)+ .
2,2,2−トリフルオロエチルアミンを2−(メチルスルファニル)エチルアミンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物159(45 mg, 0.10 mmol, 収率 37%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.25 (s, 1H), 8.74-8.64 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 4H), 3.74-3.37 (m, 6H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.24-1.95 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 11H), 1.33-1.23 (m, 3H). Mass (m/e): 446 (M+H)+ .
実施例159で得られる化合物159(39.2 mg, 0.09 mmol)をクロロホルム(1 mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(45.6 mg, 0.26 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物160(18 mg, 0.04 mmol, 収率 42%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.29-9.24 (m, 1H), 8.86-8.66 (m, 1H), 7.63-7.50 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 6H), 3.62-3.33 (m, 6H), 3.09-2.76 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 11H), 1.30-1.26 (m, 3H). Mass (m/e): 478 (M+H)+ .
2,2,2−トリフルオロエチルアミンを3−メチルスルファニルプロピルアミンに、ヨードエタンをヨードメタンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物161(68 mg, 0.15 mmol, 収率 38%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.26-9.24 (m, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 7.6 Hz、2H), 3.70-3.34 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 3H), 2.65-2.37 (m, 2H), 2.18-1.90 (m, 6H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 11H). Mass (m/e): 446 (M+H)+ .
実施例161で得られる化合物161(57.0 mg, 0.13 mmol)をクロロホルム(1 mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(45.7 mg, 0.26 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物162(18.0 mg, 0.04 mmol, 31%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.26 (s, 1H), 8.67-8.63 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 4H), 3.86-3.55 (m, 2H), 3.4-3.35 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 3H), 2.87-2.53 (m, 5H), 2.34-2.07 (m, 3H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 11H). Mass (m/e): 462 (M+H)+
実施例162におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製において、化合物163(20 mg, 0.04 mmol, 31%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.30-9.27 (m, 1H), 8.70-8.63 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 4H), 3.77-3.35 (m, 4H), 3.22-3.05 (m, 5H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.42-2.10 (m, 3H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 11H). Mass (m/e): 478 (M+H)+ .
工程1
3−ヨード安息香酸 (3.01 g, 12.1 mmol) をDMF (30 mL) に溶解し、HOBt・H2O(2.45 g, 18.1 mmol)、WSC・HCl(3.02 g, 15.8 mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.30 g, 13.3 mmol) およびトリエチルアミン (1.86 mL, 14.6 mmol) を加えて、室温で4時間攪拌した。混合物に水 (60 mL) を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n−ヘプタン=100/0〜50/50) で精製し、3−ヨード−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド (3.23 g, 収率 82%) を得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.02 (dd, J =1.3, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.9, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.9, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
工程2
参考例21で得られる化合物u(0.191 g, 0.548 mmol)をTHF(4.0 mL)に溶解した後、−78℃に冷却した。ついでn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.6 mol/L; 0.51 mL, 0.82 mmol)を加え、同温度で0.5時間攪拌した後、トリメトキシボラン(0.19 mL, 1.70 mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に上記で得られた3−ヨード−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド (189 mg, 0.58 mmol) 、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体(36 mg, 0.04 mmol)およびナトリウム tert−ブトキシド(158 mg, 1.64 mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。混合物に水 (10 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n−ヘプタン=100/0〜40/60) で精製し、3−[2−tert−ブチル−(1−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(174 mg, 収率 83%)を得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.99 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.6, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.71-1.16 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) .
工程3
上記で得られた3−[2−tert−ブチル−(1−テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(56 mg, 0.15 mmol)をTHF(2.0 mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液にシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.5 mol/L; 435 μL, 0.22 mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。さらにシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.5 mol/L; 435 μL, 0.22 mmol)を追加した後、室温で2時間攪拌した。混合物にメタノール(5 mL)および水(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0〜90/10)で精製し、標記化合物164(4 mg, 0.01 mmol, 収率 7%)を得た。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.33 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 7.7, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 2H). Mass (m/e): 367 (M+H)+ .
工程1
6−ブロモインダン−1−オン(300 mg, 1.42 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(433 mg, 1.70 mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム 塩化メチレン錯体(116 mg, 0.142 mmol)、および酢酸カリウム(417 mg, 4.26 mmol)をDMF(3.0 mL)に溶解し、80℃で3時間攪拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、セライトを通して濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→2/1)で精製することにより6−(4, 4, 5, 5−テトラメチル[1, 3, 2]ジオキサボラン−2−イル)インダン−1−オンを得た(286 mg, 1.11 mmol, 収率 78%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.34 (s, 12H). Mass (m/e): 259 (M+H)+.
工程2
参考例21で得られる化合物u(316 mg, 0.91 mmo)を、1,4−ジオキサン−水(2/1)(6 mL)に溶解し、上記で得られた6−(4, 4, 5, 5−テトラメチル[1, 3, 2]ジオキサボラン−2−イル)インダン−1−オン(281 mg, 1.09 mmol)、炭酸ナトリウム(289 mg, 2.73 mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体(74 mg, 0.09 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製することにより標記化合物165を得た(191 mg, 0.54 mmol, 収率 60%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.53-1.33 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). Mass (m/e): 353 (M+H)+.
後述の実施例217で得られる化合物217(100 mg, 0.28 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム(14 mg , 0.35 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。次いで、よう化エチル(90μL, 1.13 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、得られた粗結晶をヘプタンでリスラリーすることにより標記化合物166を得た(80 mg, 0.21 mmol, 収率 74%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.74 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.4, 7.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.96(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.44-3.31 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.53-1.35(m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass (m/e): 382 (M+H)+.
工程1
5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(500 mg, 2.23 mmol)をDMF(5.0 mL)に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩(223 mg, 2.72 mmol)、WSC・HCl(511 mg, 2.66 mmol)、HOBt・H2O(410 mg, 2.68 mmol)および炭酸カリウム(367 mg, 2.66 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することにより5−ブロモ−2−フルオロ−N, N−ジメチルベンズアミドを得た(550 mg, 2.23 mmol, 収率 99%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.55-7.45 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 3.12 (s, 3 H), 2.94 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
工程2
6−ブロモインダン−1−オンの代わりに上記で得られた5−ブロモ−2−フルオロ−N, N−ジメチルベンズアミドを用い、実施例165の工程1と同様にして2−フルオロ−N, N−ジメチル−5−(4, 4, 5, 5−テトラメチル[1, 3, 2]ジオキサボラン−2−イル)ベンズアミドを得た(654 mg, 2.23 mmol, 収率 99%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 7.87-7.77 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.92 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H). Mass (m/e): 294 (M+H)+.
工程3
6−(4, 4, 5, 5−テトラメチル[1, 3, 2]ジオキサボラン−2−イル)インダン−1−オンの代わりに上記で得られた2−フルオロ−N,N−ジメチル−5−(4, 4, 5, 5−テトラメチル[1, 3, 2]ジオキサボラン−2−イル)ベンズアミドを用い、実施例165の工程2と同様にして標記化合物167を得た(730 mg, 1.89 mmol, 収率 66%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.85-7.82 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). Mass (m/e): 388 (M+H)+.
工程1
4−ヒドロキシキノリン−2−カルボン酸(1.00 g, 5.29 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、N−エチルメチルアミン(91 μL, 10.6 mmol)、WSC・HCl(2.03 g, 10.6 mmol)およびHOBt・H2O(1.62 g, 10.6 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製することによりN−エチル−4−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−2−カルボキサミドを得た(615 mg, 2.67 mmol, 収率 50%)。
Mass (m/e): 231 (M+H)+.
工程2
上記で得られたN−エチル−4−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−2−カルボキサミド(615 mg, 2.67 mmol)をピリジン(8.0 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.0 mL, 5.92 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、N−エチル−N−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン−2−カルボキサミドを得た(914 mg, 2.52 mmol, 収率 94%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.19 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 3.78-3.46 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 3H) . Mass (m/e): 363 (M+H)+.
工程3
実施例108の工程1で得られる化合物2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾール(99 mg, 0.19 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、上記で得られたN−エチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−N−メチルキノリン−2−カルボキサミド(96 mg, 0.39 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23 mg, 0.02 mmol)および塩化リチウム(41 mg, 0.98 mmol)を加え、100℃で1時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製することにより標記化合物168を得た(14 mg, 0.03 mmol, 収率 17%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.03-8.94 (m, 1H), 8.12-8.02 (m, 1H) 7.87 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.06-3.95 (m, 4H), 3.78-3.46 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.35-1.18 (m, 3H). Mass (m/e): 435 (M+H)+.
工程1
化合物cの代わりに5−ブロモ−2−フルオロニコチン酸を用い、実施例9と同様にして5−ブロモ−N,N−ジエチル−2−フルオロニコチンアミドを得た(31 mg, 0.11 mmol, 75%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.32-8.28 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 275, 277 (M+H)+.
工程2
N−エチル−N−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン−2−カルボキサミドの代わりに上記で得られた5−ブロモ−N,N−ジエチル−2−フルオロニコチンアミドを用い、実施例168の工程3と同様にして標記化合物169を得た(8.0 mg, 0.02 mmol, 収率 17%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.57 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.51-1.35 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . Mass (m/e): 417 (M+H)+.
工程1
4−ヒドロキシキノリン−2−カルボン酸の代わりに6−アミノ−5−ブロモニコチン酸を用い、実施例168の工程1と同様にして6−アミノ−5−ブロモ−N−エチル−N−メチルニコチンアミドを得た(501 mg, 1.94 mmol, 84%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.46 (brs, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass (m/e): 258, 260 (M+H)+.
工程2
N−エチル−N−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン−2−カルボキサミドの代わりに上記で得られた6−アミノ−5−ブロモ−N−エチル−N−メチルニコチンアミドを用い、実施例168の工程3と同様にして標記化合物170を得た(52 mg, 0.13 mmol, 収率 60%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (brs, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.57-3.30 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.54-1.32 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33-1.14 (m, 3H). Mass (m/e): 400 (M+H)+.
工程1
実施例170の工程1で得られる6−アミノ−5−ブロモ−N−エチル−N−メチルニコチンアミド(250 mg, 0.97 mmol)をエタノール(2.5 mL)に溶解し、クロロアセトアルデヒド50%水溶液を加えて、還流下、終夜攪拌した。室温まで放冷後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/イソプロパノール(6/1)混合溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、8−ブロモ−N−エチル−N−メチルイミダゾ[1, 2−a]ピリジン−6−カルボキサミドを得た(65 mg, 0.23 mmol, 収率 24%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.49 (brs, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 282, 284 (M+H)+.
工程2
N−エチル−N−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン−2−カルボキサミドの代わりに上記で得られた8−ブロモ−N−エチル−N−メチルイミダゾ[1, 2−a]ピリジン−6−カルボキサミドを用い、実施例168の工程3と同様にして標記化合物171を得た(15 mg, 0.04 mmol, 収率 22%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.59-3.33 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.32-1.23 (m, 3H). Mass (m/e): 424 (M+H)+.
工程1
化合物8の代わりに実施例218で得られる化合物218を用い、参考例2と同様にして4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−2−カルボン酸 n−プロピルを得た(27 mg, 0.08 mmol, 収率 44%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07-3.95 (m, 4H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.89 (tt, J = 7.4, 6.9 Hz, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.53-1.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H). Mass (m/e): 387 (M+H)+.
工程2
化合物bの代わりに上記で得られた4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−2−カルボン酸 n−プロピルを用い、参考例3と同様にして4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−2−カルボン酸を得た(53 mg, 0.15 mmol, 収率 99%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.09-3.95 (m, 4H), 3.47-3.33 (m, 2H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). Mass (m/e): 345 (M+H)+.
工程3
化合物cの代わりに上記で得られた4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−2−カルボン酸を用い、実施例9と同様にして標記化合物172を得た(45 mg, 0.11 mmol, 収率 75%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1H), 4.04-3.95(m, 2H), 3.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 400 (M+H)+.
実施例66で得られる化合物66(55 mg, 0.13 mmol)をメチルアミン40%水溶液(0.5 mL)に溶解し、マイクロ波化学合成装置(CEM Discover)中、180℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3)で精製し、標記化合物173を得た(2.2 mg, 0.01 mmol, 収率 8%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.64 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.89 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.50-3.30 (m, 6H), 2.82 (s,3H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.55-1.33 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 6H). Mass (m/e): 427 (M+H)+.
化合物43の代わりに実施例67で得られる化合物67を用い、実施例49と同様にして標記化合物174を得た(73 mg, 0.17 mmol, 収率 42%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.08-3.89 (m, 4H), 3.63-3.27 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 2H), 1.55-1.33 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.31-1.13 (m, 6H). Mass (m/e): 440 (M+H)+.
化合物fの代わりに実施例174で得られる化合物174を用い、実施例30と同様にして標記化合物175を得た(64 mg, 0.15 mmol, 収率 80%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.83-7.80 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.93 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62-3.12 (m, 6H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.91 (brs, 1H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.55-1.32 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.27-1.09 (m, 6H). Mass (m/e): 442 (M+H)+.
工程1
(テトラヒドロピラン−4−イル)メタノールの代わりにジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(J. Am. Chem. Soc.)第125巻、p.4704(2003)に記載の方法で得られる(3, 6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールを用い、実施例45の工程2と同様にして(3, 6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルメタンスルホナートを得た(19 mg, 0.10 mmol, 収率 57%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 5.94-5.90 (m, 1 H), 4.65-4.63 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H).
工程2
4−ベンジル−2−(クロロメチル)モルホリンの代わりに上記で得られた(3, 6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルメタンスルホナートを用いて、後述の実施例177と同様にして、標記化合物176を得た(16 mg, 0.04 mmol, 収率 24%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.25-9.23 (m, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.58-3.25 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.05-0.76 (m, 3H). Mass (m/e): 398 (M+H)+ .
参考例22で得られる化合物v(667 mg, 2.21 mmol)をDMF(7.0 mL)に溶解し、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)第33巻、p.1406(1990)に記載の方法で得られる4−ベンジル−2−(クロロメチル)モルホリン(600 mg, 2.65 mmol)および炭酸セシウム(3.59 g, 11.0 mmol)を加え、90℃で終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製することにより、標記化合物177を得た(336 mg, 0.68 mmol, 収率 31%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24-9.20 (m, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 5H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.67-3.27 (m, 5H), 3.15-3.06 (m, 3H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.05-0.78 (m, 3H). Mass (m/e): 491 (M+H)+.
工程1
化合物70の代わりに実施例177で得られる化合物177を用い、実施例87と同様の処理を行うことにより標記化合物178を得た(111 mg, 0.28 mmol, 収率 47%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24-9.21 (m, 1H), 8.64-8.61 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.97-3.71 (m, 2H), 3.64-3.27 (m, 3H), 3.16-3.06 (m, 3H), 3.02-2.79 (m, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.25 (brs, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.06-0.79 (m, 3H). Mass (m/e): 401 (M+H)+.
4−ベンジル−2−(クロロメチル)モルホリンの代わりにUS636218に記載の方法で得られる4−ベンジル−2−クロロメチルモルホリン−3−オンを用い、実施例177の工程1と同様にして、標記化合物179を得た(120 mg, 0.24 mmol, 収率 13%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24-9.21 (m, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.41-7.23 (m, 5H), 4.72-4.56 (m, 2H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.24-3.98 (m, 4H), 3.59-3.15 (m, 4H), 3.16-3.03 (m, 3H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.05-0.77 (m, 3H). Mass (m/e): 505 (M+H)+.
工程1
(テトラヒドロピラン−4−イル)メタノールの代わりに米国特許出願第2007/082931号明細書に記載の方法で得られる(テトラヒドロチオピラン−4−イル)メタノールを用い、実施例45の工程2と同様にして(テトラヒドロチオピラン−4−イル)メチルメタンスルホネートを得た(870 mg, 4.14 mmol, 収率 59%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3 H), 2.81-2.56 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 1H), 1.56-1.38 (m, 2H).
工程2
上記で得られた(テトラヒドロチオピラン−4−イル)メチルメタンスルホネート(60 mg, 0.29 mmol)をクロロホルム(3.0 mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(150 mg, 0.87 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、(1, 1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)メチルメタンスルホネートを得た(41 mg, 0.17 mmol, 収率 60%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 4.13 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16-2.96 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 3H).
工程3
4−ベンジル−2−(クロロメチル)モルホリンの代わりに上記で得られた(1, 1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)メチル−メタンスルホネートを用い、実施例177の工程1と同様にし標記化合物180を得た(22 mg, 0.05 mmol, 収率 79%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.26-9.23 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 4.05 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.58-3.24 (m, 2H), 3.16-2.90 (m, 7H), 2.19-1.94 (m, 5H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.06-0.74 (m, 3H). Mass (m/e): 448 (M+H)+.
工程1
アルゴン雰囲気下で、リービッヒ・アナーレン・デール・ケミー(Liebigs Ann. Chem.)第736巻、p.75(1970)に記載の方法で得られる6−メチレン−[1, 4]−ジオキセパン(200 mg, 1.75 mmol)をTHF(5.0 mL)に溶解し、氷冷下でボランのTHF溶液(1.0 mol/L; 1.9 mL, 1.9 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下、混合物に37%過酸化水素水(0.54 mL, 5.25 mmol)および10%水酸化ナトリウム水溶液(1.9 mL, 5.25 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。混合物に水を加え、クロロホルム−イソプロパノール(6/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、([1, 4]−ジオキセパン−6−イル)メタノールを得た(81 mg, 0.61 mmol, 収率 70%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 4.02-3.93 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 6H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H).
工程2
(テトラヒドロピラン−4−イル)メタノールの代わりに上記で得られた([1, 4]−ジオキセパン−6−イル)メタノールを用い、実施例45の工程2と同様にして([1, 4]−ジオキセパン−6−イル)メチルメタンスルホネートを得た(111 mg, 0.53 mmol, 収率 87%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 4.26-4.22 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 2.53-2.41 (m, 1H).
工程3
4−ベンジル−2−(クロロメチル)モルホリンの代わりに上記で得られた([1, 4]−ジオキセパン−6−イル)メチルメタンスルホネートを用い、実施例177の工程1と同様にして標記化合物181を得た(150 mg, 0.36 mmol, 収率 84%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24-9.23 (m, 1H), 8.63-8.62 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.71 (dd, J= 12.8, 4.8 Hz, 2H), 3.57-3.28 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 3H), 2.57-2.45 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.05-0.77 (m, 3H). Mass (m/e): 416 (M+H)+.
工程1
アルゴン雰囲気下、4, 4−ジメトキシテトラヒドロピラン(4.39 g, 30.0 mmol)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、−78℃でtert−ブチルイソシアニド(3.73 mL, 33.0 mmol)および四塩化チタン(3.95 mL, 36.8 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトを通して濾過し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−カルボニトリルを得た(3.30 g, 23.4 mmol, 収率 78%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 3.98-3.89 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H).
工程2
上記で得られた4−メトキシテトラヒドロピラン−4−カルボニトリル(3.30 g, 232.2 mmol)を水(30 mL)に溶解し、水酸化カリウム(9.90 g, 177 mmol)を加えて還流下4時間攪拌した。室温まで放冷後、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水層に濃塩酸(20 mL)を加えて、クロロホルム−イソプロパノール(6/1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−カルボン酸の粗精製物を得た(3.73 g, 23.2 mmol, 収率99%)。これをそのまま次の工程に用いた。
工程3
アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム(240 mg, 6.24 mmol)をTHF(20 mL)に懸濁し、上記で得られた4−メトキシテトラヒドロピラン−4−カルボン酸の粗精製物(1.00 g, 6.24 mmol)を氷冷下で静かに加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、混合物に水(0.24 mmol)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.24 mL)および水(0.72 mL)を順番に加え、室温で30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、(4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル)メタノールを得た(428 mg, 2.93 mmol, 収率 47%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 3.74-3.69 (m, 4H), 3.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.64-1.53 (m, 2H).
工程4
(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イル)メタノールの代わりに上記で得られた(4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル)メタノールを用い、参考例23の工程1と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸(4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル)メチルを得た(84 mg, 0.17 mmol, 94%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 4.39 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 1.84-1.59 (m, 4H).
工程5
4−ベンジル−2−(クロロメチル)モルホリンの代わりに上記で得られたトリフルオロメタンスルホン酸(4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル)メチルを用い、実施例177と同様にして、標記化合物182を得た(5.2 mg, 0.01 mmol, 4%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24-9.21 (m, 1H), 8.64-8.61 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.81-3.63 (m, 4H), 3.58-3.25 (m, 5H), 3.14-3.07 (m, 3H), 1.82-1.62 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.05-0.79 (m, 3H). Mass (m/e): 430 (M+H)+.
工程1
US2004/0072082に記載の方法で得られる4−シアノテトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチル(200 mg, 1.18 mmol)をTHF(5.0 mL)、メタノール(1.0 mL)および水(0.5 mL)の混合溶液に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(90 mg, 2.4 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、混合物にアセトンおよび飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製することにより、(4−シアノテトラヒドロピラン−4−イル)メタノールを得た(132 mg, 0.94 mmol, 収率 80%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 4.05-3.95 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H).
工程2
(テトラヒドロピラン−4−イル)メタノールの代わりに上記で得られた(4−シアノテトラヒドロピラン−4−イル)メタノールを用いて、実施例45の工程2と同様にして、(4−シアノテトラヒドロピラン−4−イル)メチルメタンスルホネートを得た(201 mg, 0.94 mmol, 99%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 4.20 (s, 2H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H).
工程3
4−ベンジル−2−(クロロメチル)モルホリンの代わりに上記で得られた(4−シアノテトラヒドロピラン−4−イル)メチルメタンスルホネートを用いて、実施例177と同様にして、標記化合物183を得た(61 mg, 0.14 mmol, 収率 39%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.26-9.23 (m, 1H), 8.70-8.67 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.59-3.27 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.05-0.78 (m, 3H). Mass (m/e): 425 (M+H)+.
工程1
(テトラヒドロピラン−4−イル)メタノールに代わりWO2003/022801に記載の方法で得られる(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)メタノールを用い、実施例45の工程2と同様にして、(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)メチルメタンスルホネートを得た(208 mg, 1.00 mmol, 収率 87%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 3.99 (s, 2H), 3.81-3.59 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.12 (s, 3H).
工程2
4−ベンジル−2−(クロロメチル)モルホリンの代わりに上記で得られた(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)メチルメタンスルホネートを用い、実施例177と同様にして、標記化合物184を得た(80 mg, 0.19 mmol, 収率 34%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.26-9.23 (m, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.57-3.25 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.05-0.77 (m, 3H). Mass (m/e): 414 (M+H)+.
工程1
4−ヒドロキシキノリン−2−カルボン酸の代わりにピラジンカルボン酸を用い、実施例168の工程1と同様にしてN−エチル−N−メチルピラジンカルボキサミドを得た(37.6 g, 228 mmol, 収率94%)
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.94-8.90 (m, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 3.68-3.38 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 3H), 1.31-1.20 (m, 3H).
工程2
N−メチル−N−プロピルピラジンカルボキサミドの代わりに上記で得られたN−エチル−N−メチルピラジンカルボキサミドを用いて参考例22の工程2と同様にして6−トリブチルスタニル−N−エチル−N−メチルピラジン−2−カルボキサミドを得た(6.45 g, 14.2 mmol, 収率 33%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.74-8.70 (m, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 3.68-3.41 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 3H), 1.50-1.12 (m, 21H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
工程3
6−トリブチルスタニル−N−メチル−N−プロピルピラジン−2−カルボキサミドの代わりに上記で得られた6−トリブチルスタニル−N−エチル−N−メチルピラジン−2−カルボキサミドを、2−tert−ブチル−4−ヨード−1H−イミダゾールの代わりに参考例23の工程2で得られる化合物wを用い、参考例22の工程3と同様にして標記化合物185を得た(36 mg, 0.09 mmol, 41%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.25-9.23 (m, 1H), 8.68-8.65 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 4.30 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.67-3.37 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 3H), 1.94-1.64 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H). Mass (m/e): 404 (M+H)+.
工程1
化合物8の代わりに後述の実施例197で得られる6−[2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−クロロピラジンを用い、参考例2と同様にして、6−[2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピラジン−2−カルボン酸プロピルを得た(510 mg, 1.26 mmol, 収率 89%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.38 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.06 (t, J = 7.7 Hz, 3H). Mass (m/e): 405 (M+H)+.
工程3
化合物bの代わりに上記で得られた、6−[2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピラジン−2−カルボン酸プロピルを用い、参考例3と同様にし、6−[2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ピラジン−2−カルボン酸を得た(370 mg, 1.02 mmol, 収率 82%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.85 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). Mass (m/e): 363 (M+H)+.
工程4
5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸の代わりに上記で得られた6−[2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピラジン−2−カルボン酸を用い、実施例167の工程1と同様にして、標記化合物186を得た(115 mg, 0.30 mmol, 収率 71%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.79 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). Mass (m/e): 390 (M+H)+.
工程1
化合物uの代わりに参考例23の工程2で得られる化合物wを用い、6−(4, 4, 5, 5−テトラメチル[1, 3, 2]ジオキサボラン−2−イル)インダン−1−オンの代わりに3−カルボキシフェニルボロン酸を用い、実施例165の工程2と同様にして、3−[2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]安息香酸を得た(137 mg, 0.380 mmol, 収率 70%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.52-8.50 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 4.29 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). Mass (m/e): 361 (M+H)+.
工程2
5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸の代わりに上記で得られた3−[2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]安息香酸を用いて、実施例167の工程1と同様にして、標記化合物187を得た(8.0 mg, 0.02 mmol, 12%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.88-7.82 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.26 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.89-1.59 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
Mass (m/e): 388 (M+H)+.
工程1
5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸の代わりに4−ブロモチオフェン−2−カルボン酸を用い、実施例167の工程1と同様にして、4−ブロモ−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミドを得た(214 mg, 0.91 mmol, 収率 95%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.20 (brs, 6H).
工程2
6−トリブチルスタニル−N−メチル−N−プロピルピラジン−2−カルボキサミドの代わりに参考例24 で得られる化合物xを用い、2−tert−ブチル−4−ヨード−1H−イミダゾールの代わりに上記で得られた4−ブロモ−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミドを用い、参考例22の工程3と同様にして、標記化合物188を得た(24 mg, 0.061 mmol, 収率 33%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.20 (brs, 6H), 1.89-1.64 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). Mass (m/e): 394 (M+H)+.
4−ヒドロキシキノリン−2−カルボン酸の代わりに実施例187の工程1で得られる3−[2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]安息香酸を用い、実施例168の工程1と同様にして、標記化合物189を得た(36 mg, 0.90 mmol, 収率 50%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.87-7.82 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.26 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.66-3.20 (m, 2H), 3.11-2.91 (m, 3H), 1.90-1.58 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.29-1.09 (m, 3H). Mass (m/e): 402 (M+H)+.
工程1
5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸の代わりに5−ブロモニコチン酸を用い、実施例167の工程1と同様にして、5−ブロモ−N,N−ジメチルニコチンアミドを得た(212 mg, 0.925 mmol, 収率 93%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 3.13 (brs, 3H), 3.03 (brs, 3H).
工程2
4−ブロモ−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミドの代わりに上記で得られた5−ブロモ−N,N−ジメチルニコチンアミドを用い、実施例188の工程2と同様にして、標記化合物190を得た(15 mg, 0.039 mmol, 収率 20%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.14 (brs, 3H), 3.03 (brs, 3H), 1.90-1.64 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). Mass (m/e): 389 (M+H)+.
工程1
4−ヒドロキシキノリン−2−カルボン酸の代わりに6−ブロモピコリン酸を用いて、実施例168の工程1と同様にして、6−ブロモ−N−エチル−N−メチルピコリンアミドを得た(240 mg, 0.990 mmol, 収率 99%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.70-7.57 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 3.64-3.35 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 3H).
工程2
4−ブロモ−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミドの代わりに上記で得た6−ブロモ−N−エチル−N−メチルピコリンアミドを用い、実施例188の工程2と同様にして標記化合物191を得た(13 mg, 0.032 mmol, 収率 16%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.04-7.98 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 4.28 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.66-3.37 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 3H), 1.89-1.65 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.30-1.23 (m, 3H). Mass (m/e): 403 (M+H)+.
工程1
5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸の代わりに6−ブロモピコリン酸を用いて、実施例167の工程1と同様にして、6−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミドを得た(120 mg, 0.594 mmol, 収率 39%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.69-7.60 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
工程2
4−ブロモ−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミドの代わりに上記で得られた6−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミドを用いて実施例188の工程2と同様にして、標記化合物192を得た(13 mg, 0.033 mmol, 収率 9%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.01 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.15 (brs, 3H), 3.13 (brs, 3H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). Mass (m/e): 389 (M+H)+.
工程1
4−ヒドロキシキノリン−2−カルボン酸の代わりに5−ブロモニコチン酸を用いて、実施例168の工程1と同様にして、5−ブロモ−N−エチル−N−メチルニコチンアミドを得た(223 mg, 0.917 mmol, 収率 93%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.73-8.71 (m, 1H), 8.57 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 3.67-3.24 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 3H), 1.31-1.13 (m, 3H).
工程2
4−ブロモ−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミドの代わりに上記で得られた5−ブロモ−N−エチル−N−メチルニコチンアミドを用い、実施例188の工程2と同様にして、標記化合物193を得た(16 mg, 0.040 mmol, 収率 21%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.03-9.01 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 4.28 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.66-3.22 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 3H), 1.90-1.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.31-1.09 (m, 3H). Mass (m/e): 403(M+H)+.
2−tert−ブチル−4−ヨード−1H−イミダゾールの代わりに参考例22の工程3で得られる化合物vを用い、参考例23の工程2と同様にして標記化合物194(78.3 mg, 0.188 mmol, 収率60%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.25-9.23 (m, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 4.30 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.62-3.25 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 3H), 1.86-1.68 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.05-0.78 (m, 3H). Mass (m/e): 418(M+H)+.
工程1
メチルプロピルアミンの代わりにジエチルアミンを用い、参考例22の工程1と同様にしてN,N−ジエチルピラジンカルボキサミドを得た(12.8 g, 71.4 mmol, 収率89%)
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2
N−メチル−N−プロピルピラジンカルボキサミドの代わりに上記で得られたN,N−ジエチルピラジンカルボキサミドを用い、参考例22の工程2と同様にして6−トリブチルスタニル−N,N−ジエチルピラジン−2−カルボキサミドを得た(4.40g, 9.40 mmol, 収率 22%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.67-0.84 (m, 33H).
工程3
6−トリブチルスタニル−N−エチル−N−メチルピラジン−2−カルボキサミドの代わりに上記で得られた6−トリブチルスタニル−N,N−ジエチルピラジン−2−カルボキサミドを用い、実施例185の工程3と同様にして標記化合物195を得た(43.8 mg, 0.105 mmol, 48%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24-9.23 (m, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 4.30 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass (m/e): 418 (M+H)+.
化合物uの代わりに参考例23の工程2で得られる化合物wを用い、実施例167の工程3と同様にして標記化合物196(99.0 mg, 0.244 mmol, 収率65%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.82 (ddd, J = 8.6, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 8.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.89-1.58 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). Mass (m/e): 406 (M+H)+.
6−トリブチルスタニル−N−エチル−N−メチルピラジン−2−カルボキサミドの代わりに、6−トリブチルスタニル−2−クロロピラジンを用い、実施例185の工程3と同様にして標記化合物197を得た(545 mg, 1.55 mmol, 収率 71%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 1.92-1.64 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). Mass (m/e): 353, 355 (M+H)+.
実施例49で得られる化合物49(46 mg, 0.14 mmol)をアルゴン雰囲気下でトルエン(2.0 mL)に溶解し、マロノニトリル(0.0900 mL, 1.62 mmol)およびジエチルアミン(0.168 mL, 1.62 mmol)を加え、100℃で10時間攪拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製することにより標記化合物198を得た(7.6 mg, 0.020 mmol, 収率 14%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.94 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). Mass (m/e): 389 (M+H)+.
実施例73で得られる化合物73(50 mg, 0.15 mmol)を1,4−ジオキサン(2.0 mL)に溶解し、メチルイソチオシアナート(0.0500 mL, 0.731 mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。室温まで放冷した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより標記化合物199を得た(48 mg, 0.12 mmol, 収率 80%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.75 (ddd, J = 7.9, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.48-5.38 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.53-1.36 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). Mass (m/e): 401 (M+H)+.
実施例136で得られる化合物136(100 mg, 0.299 mmol)、酢酸パラジウム(3.4 mg, 0.015 mmol)、ジシクロヘキシル−(2’,6’―ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスファン(18 mg, 0.044 mmol)、2−フルオロ−6−メトキシフェニルボロン酸(102 mg, 0.600 mmol)およびリン酸カリウム(190 mg, 0.895 mmol)をアルゴン雰囲気下でトルエン(1.0 mL)に溶解し、100℃で4時間攪拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=1/1)で精製した後、得られた白色固体をジイソプロピルエーテルでリスラリーすることにより標記化合物200を得た(60 mg, 0.14 mmol, 収率 47%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 6.87-6.75 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.49-1.32 (m, 2H). Mass (m/e): 425 (M+H)+.
参考例21で得られる化合物u(1.00 g, 2.87 mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(10 mL)に溶解し、−78℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.6 mol/L; 2.70 mL, 4.32 mmol)を加えて、同温度で20分間攪拌した後、ホウ酸トリメチル(1.00 mL, 8.62 mmol)を加えて、0℃でさらに1時間攪拌した。混合物に3−ブロモチオアニソール(0.610 g, 3.00 mmol)のTHF溶液(10 mL)を滴下し、さらにジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体(469 mg, 0.574 mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(830 mg, 8.64 mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→70/30)で精製することにより標記化合物201を得た(433 mg, 1.26 mmol, 収率 44%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.69 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.16-1.97 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). Mass (m/e): 345 (M+H)+.
実施例201で得られる化合物201(160 mg, 0.464 mmol)をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン(2.0 mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に3−クロロ過安息香酸(94.0 mg, 0.463 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→97/3)で精製することにより標記化合物202を得た(88 mg, 0.24 mmol, 収率 52%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.00 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.47-1.35 (m, 2H). Mass (m/e): 361 (M+H)+.
実施例202で得られる化合物202(79 mg, 0.22 mmol)をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に3−クロロ過安息香酸(89 mg, 0.44 mmol)を加えた後、室温で1時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→97/3)で精製することにより標記化合物203を得た(40 mg, 0.11 mmol, 収率 50%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.25 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). Mass (m/e): 377 (M+H)+.
後述の実施例213で得られる5−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを用いて実施例99と同様にして標記化合物204を得た(40 mg, 0.09 mmol, 収率 72%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.36-7.32 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.08-3.91 (m, 4H), 3.45-3.20 (m, 5H), 2.17-1.96 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 11H). Mass (m/e): 429 (M+H)+ .
2,2,2−トリフルオロエチルアミンをシクロプロピルアミンに、ヨードエタンをヨードメタンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物205(209 mg, 0.53 mmol, 収率 60%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 11.4, 1.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 11H), 0.55-0.42 (m, 4H). Mass (m/e): 398 (M+H)+.
2,2,2−トリフルオロエチルアミンをアミノメチルシクロプロパンに、ヨードエタンをヨードメタンに代え、後述の実施例216、次いで実施例145と同様にして標記化合物206(282 mg, 0.69 mmol, 収率 79%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.24 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.39-3.23 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 3H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 11H), 0.62-0.49 (m, 2H), 0.37-0.14 (m, 2H). Mass (m/e): 412 (M+H)+.
ジエチルアミンをメチルアミノアセトニトリルに代え、実施例143と同様にして標記化合物207(387 mg, 0.98 mmol, 収率 84%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.33-9.31 (m, 1H), 8.88-8.72 (m, 1H), 7.91-7.57 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 4H), 3.43-3.10 (m, 5H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.49-1.23 (m, 11H). Mass (m/e): 397 (M+H)+.
ジエチルアミンを2−(プロピルアミノ)エタノールに代え、実施例143と同様にして遊離塩基を得、続いて4 mol/L塩化水素−酢酸エチルで処理することにより標記化合物208を得た(171 mg, 0.37 mmol, 収率 42%)。
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 9.25-9.23 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.13-3.22 (m, 12H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.65-1.20 (m, 15H), 0.94-0.65 (m, 3H). Mass (m/e): 430 (M+H)+.(遊離塩基として)
エチルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを用い、実施例72と同様にして標記化合物209を得た(190 mg, 0.45 mmol, 収率 75%)。
エチルアミンの代わりに2-フルオロエチルアミン塩酸塩を用い、実施例72と同様にして標記化合物210を得た(140 mg, 0.36 mmol, 収率 72%)。
実施例95と同様にして標記化合物211を得た(85 mg, 0.20 mmol, 収率 80%)。
N−エチルメチルアミンの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンを用い、実施例102と同様にして標記化合物212を得た(125 mg, 0.31 mmol, 収率 定量的)。
トリフルオロメチルアミンを用いて実施例107の工程2と同様にして標記化合物213を得た。
ピペリジンをアニリンに代え、実施例127の工程1と同様にして標記化合物214を得た(60 mg, 0.15 mmol, 収率 60%)。
N−メチルアミン40%水溶液を用い、実施例127と同様にして標記化合物215を得た(300 mg, 0.91 mmol, 収率 45%)。
ジエチルアミンを2,2,2−トリフルオロエチルアミンに代え、実施例143と同様にして標記化合物216(245 mg, 0.58 mmol, 収率 90%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.36-32 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.41 (dt, J = 11.7, 1.7 Hz, 2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.57-1.39 (m, 11H).
工程1
6−ブロモインダン−1−オンの代わりにWO2004/108672に記載の方法で得られる4−ブロモ−2, 3−ジヒドロイソインドール−1−オンを用い、実施例164の工程1と同様にして4−(4, 4, 5, 5−テトラメチル[1, 3, 2]ジオキサボラン−2−イル)−2, 3−ジヒドロイソインドール−1−オンを得た(381 mg, 1.47 mmol, 収率 31%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.02-7.93 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 4.61 (s, 2H), 1.35 (s, 12H). Mass (m/e): 260 (M+H)+.
工程2
6−(4, 4, 5, 5−テトラメチル[1, 3, 2]ジオキサボラン−2−イル)インダン−1−オンの代わりに上記で得られた4−(4, 4, 5, 5−テトラメチル[1, 3, 2]ジオキサボラン−2−イル)−2, 3−ジヒドロイソインドール−1−オンを用い、実施例165の工程2と同様にして標記化合物217を得た(212 mg, 0.60 mmol, 収率 62%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.81 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.40 (brs, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.55-1.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). Mass (m/e): 354 (M+H)+.
N−エチル−N−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン−2−カルボキサミドの代わりに2, 4−ジクロロピリミジンを用い、実施例168の工程3と同様にして標記化合物218を得た(27 mg, 0.08 mmol, 収率 44%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.54-1.32 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). Mass (m/e): 335 (M+H)+.
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物o、40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20mgを含有する)を得る。
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物q、1gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2mgを含有する)を得る。
2−tert−ブチル−4−(3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール(化合物A−1)
3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルを2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンに代えて、実施例1と同様にして標記化合物A−1を得た(247 mg, 1.00 mmol, 収率 65%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.57 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 1.43 (s, 9H). Mass (m/e): (M+H)+246.
[参考例A−2]
1−ベンジル−2−tert−ブチル−4−(3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール(化合物A−2)
アルゴン雰囲気下で、化合物A−1(68 mg , 0.28 mmol)をDMF(0.7 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(29 mg , 0.67 mmol)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。続いて混合物にベンジルブロミド(40 μg, 0.34 mmol)およびヨウ化カリウム(112 mg, 0.67 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製することにより標記化合物A−2を得た(90 mg, 0.27 mmol, 収率 95%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.53 (t, J = 2.0, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.36 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 1.49 (s, 9H). Mass (m/e): (M+H)+336.
[参考例1]
3−(2−tert−ブチル−1−シクロヘキシルメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)安息香酸(化合物a)
実施例1で得られる化合物1(0.17 g, 0.53 mmol)をエタノール(60 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(60 mL, 120 mmol)を加え、終夜還流した。混合物を室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去し、残渣に2 mol/L塩酸を加え、液性のpHを4に調整した。次いで混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより標記化合物aを得た(178 mg, 0.52 mmol, 収率 98%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.46-8.35 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 2.47-2.19 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.19-1.11 (m, 3H), 0.95-0.86 (m, 2H). Mass (m/e): 339(M-H)-.
[参考例2]
4−(2−tert−ブチル−1−シクロヘキシルメチル−1H−イミダゾール−4−イル)安息香酸 n−プロピル(化合物b)
実施例8で得られる化合物8(2.51 g, 6.69 mmol)、酢酸パラジウム(230 mg, 1.01 mmol)、1,3−ビス(ジフェニルフォスフィノ)プロパン(413 mg, 1.00 mmol)および炭酸カリウム(1.14 g, 8.29 mmol)をDMF(6.0 mL)に溶解し、n−プロパノール(20 mL)を加え、一酸化炭素雰囲気下、3時間還流した。室温まで放冷した後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/1→10/1)で精製することにより標記化合物bを得た(1.43 g, 3.74 mmol, 収率 56%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.04-7.98 (m, 2H), 7.85-7.79 (m,2H), 7.22 (s, 1H), 4.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88-1.67 (m, 8H), 1.48 (s, 9H), 1.34-0.92 (m, 8H). Mass (m/e): 383 (M+H)+.
[参考例3]
4−(2−tert−ブチル−1−シクロヘキシルメチル−1H−イミダゾール−4−イル)安息香酸(化合物c)
参考例2で得られる化合物b(1.20 g, 3.13 mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.149 g, 3.56 mmol)を50%メタノール水溶液(6.0 mL)に溶解し、還流下1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、3 mol/L塩酸(1.2 mL)をゆっくり加えた。析出した白色固体を濾取することにより、標記化合物cを得た(0.984 g, 2.89 mmol, 収率 93%)。
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 7.92-7.86 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96-1.59 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.29-0.95 (m, 5H). Mass (m/e): 339 (M-H)-.
[参考例4]
2−(2−tert−ブチル−1−シクロヘキシルメチル−1H−イミダゾール−4−イル)安息香酸 n−プロピル(化合物d)
実施例18で得られる化合物18を用い、参考例2と同様にして標記化合物dを得た(1.00 g, 2.61 mmol, 収率 91%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.68 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.87-1.53 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.33-0.94 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). Mass (m/e): 383 (M+H)+.
[参考例5]
2−(2−tert−ブチル−1−シクロヘキシルメチル−1H−イミダゾール−4−イル)安息香酸(化合物e)
参考例4で得られる化合物dを用い、参考例3と同様にして標記化合物eを得た(562 mg, 1.65 mmol, 収率 72%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.44 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.36-0.90 (m, 5H). Mass (m/e): 339 (M-H)-.
[参考例6]
3−(2−tert−ブチル−1− シクロヘキシルメチル−1H−イミダゾール−4−イル)安息香酸エチル(化合物f)
アルゴン雰囲気下、参考例1で得られる化合物a(300 mg, 0.94 mmol)をエタノール(4 mL)に溶解し、塩化チオニル(0.17 mL, 0.24 mmol)を−20℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、さらに1時間還流した。混合物を放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを10に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=99/1→75/25)で精製することにより標記化合物fを得た(215 mg, 0.58 mmol, 収率 62%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.33 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86-1.71 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29-1.20 (m, 3H), 1.08-1.00 (m, 2H). Mass (m/e): 369 (M+H)+.
[参考例7]
1−シクロヘキシルメチル−2−(4−エトキシベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール(化合物g)
ピバロイルクロリドの代わりに4−エトキシフェニルアセチルクロリドを用い、実施例1と同様にして標記化合物gを得た(474 mg, 1.17 mmol, 収率 47%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.38-7.33 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18-0.75 (m, 5H). Mass (m/e): 405 (M+H)+.
[参考例8]
1−シクロヘキシルメチル−2−(4−メトキシベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール・1塩酸塩(化合物h)
ピバロイルクロリドの代わりに4−メトキシフェニルアセチルクロリドを用い、実施例1と同様にして標記化合物の遊離塩基を得た(357 mg, 0.92 mmol, 収率 36%)。得られた遊離塩基に4 mol/L塩化水素−酢酸エチル加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物hを得た(314 mg, 0.74 mmol, 収率 80%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.82-7.81 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 4H), 6.96-6.75 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78-1.53 (m, 5H), 1.20-1.10 (m, 4H), 0.93-0.81 (m, 2H). Mass (m/e): 391 (M+H)+. (遊離塩基として)
[参考例9]
2−シクロブチル−1−シクロヘキシルメチル−4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール(化合物i)
ピバロイルクロリドの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを用い、実施例1と同様にして標記化合物iを得た(68 mg, 0.21 mmol, 収率 8%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.38-7.32 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H),7.04 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.59-0.82 (m, 6H). Mass (m/e): 325 (M+H)+.
[参考例10]
2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1−シクロヘキシルメチル−4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール(化合物j)
ピバロイルクロリドの代わりにベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアセチルクロリドを用い、実施例1と同様にして標記化合物jを得た(32 mg, 0.08 mmol, 収率 3%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.36-7.26 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.79-6.63 (m, 4H), 5.91 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 6H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.94-0.78 (m, 2H). Mass (m/e): 405 (M+H)+.
[参考例11]
4−[2−tert−ブチル−4−(3−ニトロフェニル)イミダゾール−1−イルメチル]ピリジン(化合物k)
シクロヘキサンメチルアミンを4−ピコリルアミンに、3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルを2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンに代え、実施例45と同様にして標記化合物kを得た(149 mg, 0.44 mmol, 収率 36%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 1.46 (s, 9H). Mass (m/e): 337 (M+H)+.
[参考例12]
2−tert−ブチル−1−(フラン−2−イルメチル)−4−(3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール(化合物l)
シクロヘキサンメチルアミンをフルフリルアミンに、3−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリルを2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンに代え、実施例45と同様にして標記化合物lを得た(8.8 mg, 0.027 mmol, 収率 2%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.53-8.52 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.40-6.32 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 1.53 (s, 9H). Mass (m/e): 326 (M+H)+.
[参考例13]
3−(2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)安息香酸(化合物m)
実施例45で得られる化合物45(6.13 g, 19.0 mmol)をエタノール(60 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(60 mL, 120 mmol)を加え終夜還流した。混合物を室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に2 mol/L塩酸を加え、液性のpHを4に調整した。続いて混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより標記化合物mを得た(4.50 g, 13.2 mmol, 収率 69%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.53-8.52 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.32-2.05 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.48-1.40 (m, 2H). Mass (m/e): 343 (M+H)+.
[参考例14]
3−(2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)ニコチン酸プロピル(化合物n)
実施例84で得られる化合物84(188 mg, 0.50 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、1,3−(ジフェニルホスフィノ)プロパン(21 mg, 0.05 mmol)、炭酸カリウム(166 mg, 1.2 mmol)、酢酸パラジウム(II)(11 mg, 0.05 mmol)およびプロピルアルコール(2 ml)を加え、一酸化炭素雰囲気下、90℃で2.5時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→1/99)で精製することにより標記化合物nを得た(116 mg, 0.30 mmol, 収率 60%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 11.3, 2.0 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.82 (qt, J = 7.4, 6.7 Hz, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H). Mass (m/e): 386 (M+H)+.
[参考例15]
2−(4−エトキシベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール(化合物o)
4−アミノメチルテトラヒドロピラン塩酸塩、2−ブロモ−3’−メトキシアセトフェノンおよび4−エトキシフェニル酢酸を用い、実施例1と同様にして標記化合物oを得た(160 mg, 0.39 mmol, 収率 31%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.37-7.32 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 6.84-6.77 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, 5H), 3.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.45-1.37 (m, 5H), 1.26-1.13 (m, 2H). Mass (m/e): 407 (M+H)+.
[参考例16]
3−[2−(4−エトキシベンジル)−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ベンゾニトリル(化合物p)
tert−ブチルカルバミジン塩酸塩の代わりに2−(4−エトキシフェニル)−アセトアミジンを用い、実施例45と同様にして標記化合物pを得た(40 mg, 0.10 mmol, 4 %(2工程))。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.08-8.05 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 5H), 1.28-1.18 (m, 2H). Mass (m/e): 402 (M+H)+.
[参考例17]
3−[2−(4−エトキシベンジル)−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物q)
工程1
3−アセチル安息香酸を用い、実施例2と同様にして3−アセチル−N,N−ジエチルベンズアミドを得た(530 mg, 2.42 mmol, 収率 81%)。
工程2
上記で得られた3−アセチル−N,N−ジエチルベンズアミドおよび2−(4−エトキシフェニル)−アセトアミジンを用いて、実施例63と同様にして標記化合物qを得た(5 mg, 0.01 mmol, 収率 1%(3工程))。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.83 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 3.20 (td, J = 11.5, 1.8 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.28-1.13 (m, 6H). Mass (m/e): 476 (M+H)+.
[参考例18]
1−{3−[2−(4−エトキシベンジル)−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル}エタノン(化合物r)
参考例16で得られる化合物pおよびメチルマグネシウムブロミドのTHF溶液を用い、実施例46と同様にして標記化合物rを得た(12 mg, 0.03 mmol, 収率 31%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.32-8.30 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.47-1.32 (m, 4H), 1.30-1.13 (m, 3H). Mass (m/e): 419 (M+H)+.
[参考例19]
3−(2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)アクリル酸 tert−ブチル(化合物s)
工程1
実施例81の工程3で得られる4−ヨード−2−tert−ブチルイミダゾール(200 mg, 0.80 mmol)、tert−ブチルアクリレイト(240 μL, 1.63 mmol)、酢酸パラジウム(18 mg, 0.080 mmol)、トリフェニルホスフィン(42 mg, 0.016 mmol)、炭酸カリウム(133 mg, 0.962 mmol)およびDMF(10 mL)の混合物を100℃で3時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製することにより3−(2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)アクリル酸 tert−ブチルエステルを得た(51 mg, 0.22 mmol, 収率 26%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.05-5.80 (m, 3H), 1.54-1.48 (m, 9H), 1.39 (m, 9H). Mass (m/e): 251 (M+H)+.
工程2
上記で得られた3−(2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)アクリル酸 tert−ブチルエステルを用い、実施例45の工程3と同様にして標記化合物sを得た(35 mg, 0.10 mmol, 収率 49%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.42 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.44 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.31 (m, 2H). Mass (m/e): 349 (M+H)+.
[参考例20]
3−(2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)アクリル酸(化合物t)
参考例19で得られる化合物sを用い、参考例1と同様にして標記化合物tを得た(199 mg, 0.68 mmol, 収率 71%)。
1H-NMR (δppm, DMSO-d6): 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 1H), 1.56-1.20 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). Mass (m/e): 293 (M+H)+.
以下の表に示す化合物u、v、wおよびxを参考例22〜24に示す方法により得た。
2−tert−ブチル−4−ヨード−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール(化合物u)
実施例81の工程3で得られる4−ヨード−2−tert−ブチルイミダゾール(5.00 g, 0.02 mol)をDMF(86 mL)に溶解し、炭酸セシウム(32.59 g, 0.10 mol)および実施例45工程2で得られる(テトラヒドロピラン−4−イル)メチルメタンスルホネート(5.05 g, 0.03 mol)を加え、90℃で8時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物に水を加え、氷冷下20 分間撹拌した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物uを得た(4.30 g, 0.01 mol, 収率 50%)。
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 6.91 (s, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.09-1.90 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 11H). Mass (m/e):349 (M+H)+ .
[参考例22]
6−(2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−N−エチル−N−プロピルピラジン−2−カルボキサミド(化合物v)
工程1
ピラジンカルボン酸(1.00 g, 8.06 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、メチルプロピルアミン(99 μL, 9.69 mmol)、WSC・HCl(1.85 g, 9.69 mmol)およびHOBt・H2O(1.48 g, 9.69 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することによりN−メチル−N−プロピルピラジンカルボキサミドを得た(1.41 g, 7.86 mmol, 収率98%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.94-8.88 (m, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 3.58-3.30 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.04-0.76 (m, 3H).
工程2
2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン(30.2 mL, 179 mmol)をTHF(40 mL)に溶解し、n-ブチルリチウムのTHF溶液(2.6 mol/L; 66.0 mL, 172 mmol)を−78℃で加え、0℃で20分間攪拌した。再度−78℃まで冷却した後、混合物に上記で得られたN−メチル−N−プロピルピラジンカルボキサミド(7.63 g, 42.6 mmol)および塩化トリブチルすず(23.1 mL, 85.2 mmol)のTHF溶液(35 mL)を加え、同温度で1時間攪拌した。混合物に、濃塩酸−エタノール−THF(1/4/5)の混合液(60 mL)をゆっくり加え、3 mol/L塩酸(100 mL)を0℃で加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物をヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製し、6−トリブチルスタニル−N−メチル−N−プロピルピラジン−2−カルボキサミドを得た(6.26 g, 13.4 mmol, 収率 31%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 8.73-8.68 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 3.58-3.34 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 3H), 1.97-0.73 (m, 32H).
工程3
実施例81の工程3で得られる2−tert−ブチル−4−ヨード−1H−イミダゾール(3.01 g, 12.0 mmol)をDMF(30 ml)に溶解し、上記で得られた6−トリブチルスタニル−N−メチル−N−プロピルピラジン−2−カルボキサミド(6.20 g, 13.2 mmol)、酢酸パラジウム(II)(270 mg, 1.21 mmol)、トリ(2−メチルフェニル)ホスフィン(732 mg, 2.41 mmol)およびよう化銅(I)(230 mg, 1.20 mmol)を加えて、100℃で1時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製することにより標記化合物vを得た(2.19 g, 7.27 mmol, 収率61%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.72-7.59 (m, 4H), 3.62-2.97 (m, 5H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.10-0.76 (m, 3H). Mass (m/e): 302 (M+H)+.
[参考例23]
2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−4−ヨード−1H−イミダゾール(化合物w)
工程1
WO2006/034093に記載の方法で得られる(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イル)メタノール(1.40 g, 10.4 mmol)をピリジン(14 mL)に溶解し、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.80 mL, 22.6 mmol)をゆっくり加え、室温で1時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製することによりトリフルオロメタンスルホン酸(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イル)メチルを得た(1.80 g, 6.67 mmol, 収率 65%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 4.45 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 1.92-1.66 (m, 4H).
工程2
実施例81の工程3で得られる2−tert−ブチル−4−ヨード−1H−イミダゾール(1.50 g, 6.00 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、上記で得られたトリフルオロメタンスルホン酸(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イル)メチル(1.75 g, 6.57 mmol)および炭酸セシウム(9.78 g, 30.0 mmol)を加え、90℃で3時間攪拌した。室温まで放冷後、混合物に水を加え、氷冷下で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し減圧下乾燥させることで標記化合物wを得た(2.07 g, 5.65 mmol, 収率 94%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 1.89-1.56 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
[参考例24]
2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イル)メチル−4−トリブチルスタニル−1H−イミダゾール(化合物x)
アルゴン雰囲気下、参考例23の工程2で得られる化合物w(500 mg、1.64 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.6 mol/L, 1.10 mL, 1.76 mmol)を−78℃で滴下した。同温度で30分間攪拌した後、塩化トリブチルすず(420 μL, 1.55 mmol)を加えて、−15℃で2時間攪拌した。混合物に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、標記化合物xの粗精製物を得た(445 mg, 0.84 mmol, 収率 63%)。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 24.4 Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 1.82-1.22 (m, 22H), 1.41 (s, 9H), 0.96-0.82 (m, 9H).
[参考例25]
2−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピラジン−2−カルボン酸(化合物y)
工程1
実施例136で得られる化合物136(427 mg, 1.28 mmol)をDMF−n-プロパノール(1/3)(12 mL)に溶解し、酢酸パラジウム(28.6 mg, 0.128)、2、2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(79.4 mg, 0.128 mmol)および酢酸カリウム(151 mg, 1.54 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で3.5時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより2−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピラジン−2−カルボン酸 n−プロピルエステル(419 mg, 1.08 mmol, 収率 85%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 11H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
工程2
上記で得られた2−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピラジン−2−カルボン酸 プロピルエステル(419 mg, 1.08 mmol)をエタノール−水(1/1)(10 mL)に溶解し、水酸化リチウム(91.0 mg, 2.17 mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した。混合物に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を塩酸を用いてpH3に調整した後、クロロホルム−2−プロパノール(4/1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで標記化合物y(354 mg, 1.03 mmol, 収率 95%)を得た。
1H-NMR (δppm, CDCl3): 9.39 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.07-4.00 (m, 4H), 3.42 (dt, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.54-1.39 (m, 11H). Mass (m/e): 345 (M+H)+ .
Claims (14)
- 一般式(IA)
R1Aは、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルケニルを表し、
R2Aは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキル;またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい下記式(X)
R3Aは、下記置換基群Aから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいアリール、下記置換基群Aから選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aおよびオキソから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいアリールとシクロアルキルが縮合した炭化水素基、下記置換基群Aおよびオキソから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいビニルを表し、
nAは1を表し、
置換基群Aは、
(i) ハロゲン、(ii) ニトロ、(iii) シアノ、(iv) −OR4(式中、R4は水素原子、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアリール、下記置換基Cで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基Dで置換されていてもよい脂肪族複素環基、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルカノイルまたは下記置換基Cで置換されていてもよいアロイルを表す)、(v) −COR6[式中、R6は水素原子、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアリール、下記置換基Cで置換されていてもよい芳香族複素環基または下記置換基Dで置換されていてもよい脂肪族複素環基を表す]、(vi) −NR7R8[式中、R7およびR8はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルコキシ、アミノ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルケニル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアリール、下記置換基Cで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基Dで置換されていてもよい脂肪族複素環基、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルカノイル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキルカルボニル、下記置換基Cで置換されていてもよいアロイル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキルスルホニル、下記置換基Cで置換されていてもよいアリールスルホニル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、下記置換基Bで置換されていてもよいジ低級アルキルスルファモイル、カルバモイル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルカルバモイルまたは下記置換基Bで置換されていてもよいジ低級アルキルカルバモイルを表すか、またはR7およびR8が隣接する窒素原子と一緒になって下記置換基Cで置換されていてもよい含窒素複素環基を表す]、(vii) −C(=W)NR9R10[式中、Wは酸素原子または硫黄原子を表し、R9およびR10はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルコキシ、アミノ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルケニル、下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルカノイル、下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキル、下記置換基Cで置換されていてもよいアリール、下記置換基Cで置換されていてもよい芳香族複素環基または下記置換基Dで置換されていてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR9およびR10が隣接する窒素原子と一緒になって下記置換基Cで置換されていてもよい含窒素複素環基を表す]、(viii) 下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキル、(ix) 下記置換基Dで置換されていてもよい脂肪族複素環基、(x) 下記置換基Cで置換されていてもよいアラルキル、(xi) 下記置換基Cで置換されていてもよいアリール、(xii) 下記置換基Cで置換されていてもよい芳香族複素環基、(xiii) 下記置換基Dで置換されていてもよいシクロアルキル、(xiv) 下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルファニル、(xv) 下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、(xvi) 下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、(xvii) 下記置換基Bで置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、(xviii) 下記置換基Bで置換されていてもよいジ低級アルキルスルファモイル、(xix) −C(=C(CN)2)R13(式中、R13は低級アルキルを表す)、および (xx) −C(=NOR14)R15(式中、R14は水素原子または低級アルキルを表し、R15は低級アルキルを表す)からなる群を意味し、
置換基Bは、シアノ;低級アルキルスルホニル;低級アルキルスルフィニル;低級アルキルスルファニル;ハロゲン;ヒドロキシ;低級アルコキシ;アラルキルオキシ;−NR11R12(式中、R11およびR12は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、アラルキル、アリール、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、低級アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを表す);ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基;ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基;ならびにハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を意味し、
置換基Cは、シアノ;低級アルキルスルホニル;低級アルキルスルフィニル;低級アルキルスルファニル;ハロゲン;ヒドロキシ;低級アルコキシ;アラルキルオキシ;−NR11R12(式中、R11およびR12はそれぞれ前記と同義である);ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基;ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基;ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリール;ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル;ならびにハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を意味し、
置換基Dは、オキソ;シアノ;低級アルキルスルホニル;低級アルキルスルフィニル;低級アルキルスルファニル;ハロゲン;ヒドロキシ;低級アルコキシ;アラルキルオキシ;−NR11R12(式中、R11およびR12はそれぞれ前記と同義である);ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基;ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基;ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリール;ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル;ならびにハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を意味する。但し、上記低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルフィニルの低級アルキル部分は、直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルを表し、低級アルケニルは、直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルケニルを表す。]
で表されるイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。 - R1Aがハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項1記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R1Aが低級アルキルである請求項1記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R1Aがtert−ブチルである請求項1記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R2Aがシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルである請求項1〜4のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R2Aがシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいシクロヘキシルまたはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキソ、低級アルコキシカルボニルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい4−テトラヒドロピラニルである請求項1〜4のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R3Aが置換基群Aから選ばれる1〜5個の置換基を有するアリールである請求項1〜6のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R3Aが置換基群Aから選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項1〜6のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R3Aが置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有するビニルである請求項1〜6のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 置換基群Aがシアノ、−COR6(式中、R6は前記と同義である)、−NR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)および−C(=O)NR9R10(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)からなる群である請求項1〜9のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 置換基群Aが−NR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)および−C(=O)NR9R10(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)からなる群である請求項1〜9のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 5−(2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−2−フルオロベンズアミド、
3−(2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−N,N−ジエチルベンズアミド、
3−(2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−N−エチル−N−メチルベンズアミド、
5−(2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−N,N−ジエチルニコチンアミド、
4−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−エチル−N−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
6−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N,N−ジエチルピラジン−2−カルボキサミド、
6−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−メチル−N−プロピルピラジン−2−カルボキサミド、
6−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−エチル−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
6−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N,N−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド、
6−[2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−エチル−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
6−[2−tert−ブチル−1−(4−フルオロテトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N,N−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド、および
5−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
よりなる群から選ばれるイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜12のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の治療および/または予防剤。
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