JP2006182668A

JP2006182668A - 高脂質症、動脈硬化、および／またはメタボリックシンドローム治療剤

Info

Publication number: JP2006182668A
Application number: JP2004375862A
Authority: JP
Inventors: Tomokazu Nagano; 智一永野
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2004-12-27
Filing date: 2004-12-27
Publication date: 2006-07-13

Abstract

【課題】
高脂血症、動脈硬化、および／またはメタボリックシンドロームの予防または治療剤。
【解決手段】
下式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）または（１ｅ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

（式中、環Ｚ^b，Ｚ^c及びＺ^dはヘテロ環等を、Ｗ^2b，Ｘ^1c，Ｗ^3d，Ｗ^4d，Ｗ^3e及びＷ^4eは単結合等を、Ａｒ^2b，Ａｒ^2c，Ａｒ^2d及びＡｒ^1eはアリール等を、Ｗ^1b，Ｗ^1c及びＹ^1cはアルキレン等を、Ａｒ^1b，Ａｒ^1c，Ａｒ^1d，Ａｒ^2e及びＡｒ^3eはアリーレン等を、Ｘ^1bは−ＳＯ₂−等を、Ｒ^1b，Ｒ^1c及びＲ^1dはカルボキシル等を、Ｗ^1d，Ｗ^2e及びＷ^2dは低級アルキレン等を、Ｒ^2e及びＲ^1eは水素原子等を表す）
【選択図】なし

Description

本発明は、ＰＰＡＲα活性化作用および／またはＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物に関するものである。より具体的な用途としては高脂質症、動脈硬化、および／またはメタボリックシンドローム治療剤に関するものである。

ＰＰＡＲγアゴニストであるチアゾリジンジオン系薬剤は、インスリン抵抗性解除剤として糖尿病患者の治療に用いられている。チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、平成１２年１０月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないＰＰＡＲγアゴニストは未だ発売されていない。ＰＰＡＲγアゴニストによるヒトにおける脂質改善作用について、いくつかの報告がなされているが、その作用メカニズムについては明確ではなく、その作用の有無、強弱については、アゴニスト毎に異なる事が示唆されている（ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３巻、５２９頁、２００２年およびＥｎｄｏｃｒｉｎｅＰｒａｃｔｉｃｅ、７巻、１６２頁、２００１年）。ＰＰＡＲγアゴニストによる動脈硬化改善効果についても、動物モデルや培養細胞における有効性は報告されているが、臨床における有効性については未だ明確ではない（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．、１４巻、５６７頁、２００３年）。

ＰＰＡＲにはα、γ、δ（β）などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤（クロフィブラート、フェノフィブラートなど）は、ＰＰＡＲαを活性化することにより、血中トリグリセリド低下作用、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用といった薬理作用を発現すると考えられている。また、動脈硬化症に対してもその改善作用が臨床で示されている（非特許文献１）。

動脈硬化、メタボリックシンドロームに対しては高血糖を改善するとともに、脂質パラメーターも改善する方がより望ましい。ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニストのうち、この両方を同時に改善することができる化合物は、メタボリックシンドロームの治療剤としてより好ましいと考えられる。
ＰＰＡＲα／γアゴニストとしては、いくつかの化合物が知られている（例えば特許文献１、２、および３参照）。

ＷＯ０２／０８５８５１ＷＯ０３／０９１２１１ＷＯ２００４／０４８３４１「メビオ（Ｍｅｂｉｏ）」、２１巻、３２頁、２００４年

本発明が解決しようとする課題は、ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、またはＰＰＡＲα/γ活性化作用を有し、糖尿病・インスリン抵抗性を改善するのみならず、血中の脂質パラメーター改善作用を有する高脂血症、動脈硬化症、および／またはメタボリックシンドローム治療剤を供給することにある。

本発明者らは、鋭意研究した結果、本願に示す化合物群がＰＰＡＲα／γを活性化した結果、高血糖状態を改善するだけでは無く、高トリグリセリド血症改善作用、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用といった優れた脂質改善作用を示し、高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドロームといった代謝性疾患の予防・治療に対して特に有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、または（１ｅ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの塩を含有する、高脂血症、動脈硬化、および／またはメタボリックシンドロームの予防または治療剤に関する。
式（１ｂ）で表される化合物：

（式中、環Ｚ^bは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環を表し、
Ｗ^2bは、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＲ^2b−、−ＳＯ₂ＮＲ^2b−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₂−Ｃ₄アルキニレンを表し、
Ａｒ^2bは、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ^1bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルキニレン、−Ｙ^b−Ｗ^3b−（式中、Ｙ^bは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^2bを表し、Ｗ^3bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン、または置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルキニレンを表す。）、式（２ｂ）

または、式（３ｂ）

（式中、ｍ^1b、ｍ^2b，ｎ^1b，ｎ^2bは０から３の整数を表し、ｌ^1b，ｌ^2bは１から３の整数を表す。）を表し、
Ａｒ^1bは、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ^1bは、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＲ^3bＳＯ₂−、−ＮＲ^3bＳＯ₂−、−ＮＲ^3bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^3bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^3b−、−ＣＯＮＲ^3b−、−ＯＣＯＮＲ^3b−、−ＮＲ^3bＣＯＮＲ^4b−、−ＮＲ^3b−Ｃ（−ＮＲ^4bＲ^5b）＝Ｎ−、−ＮＲ^3bＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｙ^2b−Ｗ^4b−（式中、Ｙ^2bは硫黄原子、−ＮＲ^3bＣＯ−、−ＣＯＮＲ^3b−、−Ｃ（Ｒ^6b）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ^6b−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ^6b）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ^6b）−、−Ｎ（ＳＯ₂−Ｒ^6b）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ^3b−Ｒ^6b）−を表し、Ｗ^4bは置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンを表す）を表し、
Ｒ^1bは、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、もしくはシアノより選択される置換基を有し、さらに、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、もしくはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数の置換基で置換されてもよい、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニルを表すか、
あるいは式（４ｂ）または式（５ｂ）

（式中、Ｒ^30bはカルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｙ^3bは単結合、酸素原子、置換されてもよい窒素原子を表し、置換基Ｒ^7bは水酸基、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノを表し、ｍ^3b、ｎ^3bは１から４の整数、o³は０から２の整数を表す。）を表し、
また、Ｒ^1b−Ｘ^1b部分は、式（６ｂ）

（式中、Ｘ^2bは、Ｘ^1bが−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^4b−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ^2b−Ｗ^4b−（式中、Ｙ^2bは−ＣＯ−、単結合を表し、Ｗ^4bは置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン基を表す）を表し、Ｘ^3bは、単結合、あるいは置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンを表し、Ｒ^20bは、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｒ^21bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、またはオキソを表し、ｍ^4b、ｎ^4bは１から４の整数を表し、Ｙ^3bは前記と同じ意味を表す。）を表す。
Ｒ^2b、Ｒ^3b、Ｒ^4b、Ｒ^5bは、同一または異なって、水素原子、アルキルまたは置換されてもよいアラルキルを表し、
Ｒ^6bはアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいアラルキルを表す。）

式（１ｃ）で表される化合物：

（式中、環Ｚ^cは式（２c）：

（Ｒ^2c、Ｒ^3cはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくはハロゲン原子を表すか、または、Ｒ^2cおよびＲ^3cは互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよい）の一つを表し、
Ａｒ^1cは、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ^2cは、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ^1cは、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₅アルキニレン、または−Ｙ^c−Ｗ^2c−（式中、Ｙ^cは、酸素原子、硫黄原子、もしくはＮＲ^cを表し、Ｗ^2cは、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、もしくは置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₅アルキニレンを表し、Ｒ^cは、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または置換されていてもよいアリールＣ₁−Ｃ₄アルキルを表す。）を表し、
Ｘ^1cは、単結合、酸素原子、硫黄原子、または

を表し、
Ｙ^1cは〈１〉Ｃ₁−Ｃ₅アルキレン、〈２〉ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールＣ₁−Ｃ₄アルキルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキレン、〈３〉Ｃ₂−Ｃ₅アルケニレン、〈４〉ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、〈５〉Ｃ₂−Ｃ₅アルキニレン、〈６〉ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ₂−Ｃ₅アルキニレン、または〈７〉ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、もしくはオキソから選ばれるいずれかの基で置換されていてもよい、環状構造を含有するＣ₃−Ｃ₈アルキレンを表し；
Ｒ^1cは、カルボキシル、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルカルバモイル、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル、またはテトラゾリルより選択される置換基を表す。）。

式（１ｄ）で表される化合物：

（式中、環Ｚ^dは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ^1dは、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、
Ｗ^1dおよびＷ^2dは、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒ^1dは、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ^3dは、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ^1d−Ｗ^5d−（式中、Ｙ^1dは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ^5dは、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ^4dは、単結合、−ＮＲ^10d−、−ＮＲ^10d−Ｗ^6d−（式中、Ｒ^10dは、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｗ^6dは、低級アルキレンを表す）、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、
Ａｒ^2dは、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す）。

式（１ｅ）で表される化合物：

〔式中、Ｒ^2eは、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子を表し、
Ａｒ^1eは、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ^2eは、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、または−Ｙ^1e−Ｗ^6e−（式中、Ｙ^1eは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ^6eは、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ａｒ^2eは、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ^3eは、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ^3eは、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、−Ｙ^2e−Ｗ^7e−、または−Ｗ^7e−Ｙ^2e−（式中、Ｙ^2eは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ^11e−、−ＣＯＮＲ^11e−、−ＮＲ^11eＣＯ−、（式中、Ｒ^11eは、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｗ^7eは、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ^4eは、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、または−Ｗ^8e−Ｙ^3e−（式中、Ｙ^3eは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ^8eは、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｒ^1eは、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す。〕。

本発明により、糖尿病・インスリン抵抗性を改善するのみならず、血中の脂質パラメーター改善作用を有する高脂血症、動脈硬化症、および／またはメタボリックシンドローム治療剤の提供が可能になった。

本発明に使用できる化合物としてより具体的には、次の〔ｂ−１〕〜〔ｂ−２８〕、〔ｃ−１〕〜〔ｃ−１９〕、〔ｄ−１〕〜〔ｄ−１５〕、〔ｅ−１〕〜〔ｅ−１０〕で表される化合物が挙げられる。
〔ｂ−１〕
式（１ｂ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

（式中、Ｒ^1b、Ｘ^1b、Ａｒ^1b、Ｗ^1b、環Ｚ^b、Ｗ^2b、およびＡｒ^2bは、前記と同じ意味を表す）
〔ｂ−２〕
Ｘ^1bが、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＲ^3bＳＯ₂−、−ＮＲ^3bＳＯ₂−、−ＮＲ^3bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^3bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^3b−、−ＣＯＮＲ^3b−、−ＯＣＯＮＲ^3b−、−ＮＲ^3bＣＯＮＲ^4b−、−ＮＲ^3b−Ｃ（−ＮＲ^4bＲ^5b）＝Ｎ−、−ＮＲ^3bＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−または、−ＳＯ₂−Ｏ−を表す、〔ｂ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−３〕
Ｘ^1bが、−Ｙ^2b−Ｗ^4b−（式中、Ｙ^2bは硫黄原子、−ＮＲ^3bＣＯ−、−ＣＯＮＲ^3b−、−Ｃ（Ｒ^6b）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ^6b−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ^6b）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ^6b）−、−Ｎ（ＳＯ₂−Ｒ^6b）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ³−Ｒ^6b）−を表し、Ｗ^4bは置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンを表す）を表す、〔ｂ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−４〕
環Ｚ^bが、式（７ｂ）

（式中、Ｒ^8bは、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい、〔ｂ−１〕−〔ｂ−３〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｂ−５〕
環Ｚ^bが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である、〔ｂ−１〕−〔ｂ−３〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−６〕
Ｗ^2bが、−ＣＯＮＲ^2b−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニレンを表し、
Ｘ^1bが、−ＳＯ₂−、−ＮＲ^3bＳＯ₂−、−ＮＲ^3bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^3bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^3b−、−ＣＯＮＲ^3b−、−ＯＣＯＮＲ^3b−、−ＮＲ^3bＣＯＮＲ^4b−、−ＮＲ^3bＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ^2b−Ｗ^4b−（式中、Ｙ^2bは−ＮＲ^6b−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ^6b）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ^6b）−、または−Ｎ（ＳＯ₂−Ｒ^6b）−を表し、Ｗ^4bは置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンを表す）で表される、〔ｂ−１〕、〔ｂ−４〕、または〔ｂ−５〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−７〕
Ｗ^2bが、メチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、またはメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレンである、〔ｂ−１〕−〔ｂ−６〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−８〕
Ｗ^2bが、−ＣＯ−である、〔ｂ−１〕−〔ｂ−６〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−９〕
Ａｒ^2bが、置換されてもよいフェニル基である、〔ｂ−１〕−〔ｂ−８〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−１０〕
Ａｒ^2bが、ｐ−トルイルである、〔ｂ−１〕−〔ｂ−８〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−１１〕
Ｗ^1bが、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、または−Ｙ^b−Ｗ^3b−（式中、Ｙ^bは、酸素原子であり、Ｗ^3bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンである。）である、〔ｂ−１〕−〔ｂ−１０〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−１２〕
Ａｒ^1bが、置換されてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｘ^1bがＷ^1bの結合位置に対しメタ位またはパラ位である、〔ｂ−１〕−〔ｂ−１１〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−１３〕
Ａｒ^1bが、フッ素で置換されたフェニレン基である、〔ｂ−１〕−〔ｂ−１２〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−１４〕
Ａｒ^1bが、置換されてもよいフェニレンであり、Ｗ^1bが、トランスＣ₃−Ｃ₄アルケニレンであり、Ｘ^1bが、Ｗ^1bの結合位置に対しメタ位で置換し、−ＮＲ^3bＳＯ₂−、または−ＮＲ^3bＣＯ−である、〔ｂ−１〕−〔ｂ−１３〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−１５〕
Ｒ^1bが、カルボキシルを必須とするＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、当該アルキルは、さらに置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数で置換されてもよい、〔ｂ−１〕−〔ｂ−１４〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｂ−１６〕
Ｒ^1bが、カルボキシルを有し、さらにカルボキシルのα位が４級炭素（同一または異なった、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル２つで置換されている、または当該２つの置換基が結合する４級炭素と一緒になって環を形成してもよい）である、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである、〔ｂ−１〕−〔ｂ−１４〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−１７〕
環Ｚ^bが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環を表し、
Ｗ^2bが、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＲ^2b−、−ＳＯ₂ＮＲ^2b−、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₂−Ｃ₄アルキニレンを表し、
Ａｒ^2bが、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ^1bが、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルキニレン、または−Ｙ^b−Ｗ^3b−（式中、Ｙ^bは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^bを表し、Ｗ^3bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン、または置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルキニレンを表す。）を表し、
Ａｒ^1bが、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ^1bが、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＲ^3bＳＯ₂−、−ＮＲ^3bＳＯ₂−、−ＮＲ^3bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^3bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^3b−、−ＣＯＮＲ^3b−、−ＯＣＯＮＲ^3b−、−ＮＲ^3bＣＯＮＲ^4b−、−ＮＲ^3b−Ｃ（＝Ｎ−）−ＮＲ^4bＲ^5b、−ＮＲ^3bＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、または−ＳＯ₂−Ｏ−を表し、
Ｒ^1bが、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、またはシアノより選択される置換基を有し、さらにＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニルを表し、
Ｒ^2b、Ｒ^3b、Ｒ^4bが、同一または異なって、水素原子、アルキル、または置換されてもよいアラルキルを表す。）である、〔ｂ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−１８〕
環Ｚ^bが、式（８ｂ）

（式中、Ｒ^8bは、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい、〔ｂ−１７〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−１９〕
環Ｚ^bが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である、〔ｂ−１７〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｂ−２０〕
式（９ｂ）

（式中、Ｗ^1bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルキニレン、または−Ｙ^b−Ｗ^3b−（式中、Ｙ^bは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^bを表し、Ｗ^3bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン、または置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルキニレンを表す。）を表し、
Ｗ^2'bは、単結合、−ＣＯＮＲ^b−、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレンを表し、
Ａｒ^1bは、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ａｒ^2bは、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｘ^1'bは、−ＮＲ^bＳＯ₂−、−ＮＲ^bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^b−、−ＣＯＮＲ^b−、−ＯＣＯＮＲ^b−、−ＮＲ^bＣＯＮＲ^b−、または−ＮＲ^bＣＯ−Ｏ−を表し、
Ｒ^1'bは、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、またはテトラゾリルより選択される基を有し、さらにＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニルを表し、Ｒ^8bは、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表し、Ｒ^bは、同一または異なって、水素原子またはアルキルを表す。）で表される化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−２１〕
Ｗ^2bが、メチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、または置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレンである、〔ｂ−１７〕−〔ｂ−２０〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−２２〕
Ｗ^2bが、−ＣＯ−である〔ｂ−１７〕−〔ｂ−２０〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−２３〕
Ａｒ^2bが、置換されてもよいフェニル基である〔ｂ−１７〕−〔ｂ−２２〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｂ−２４〕
Ａｒ^2bが、ｐ−トルイルである〔ｂ−１７〕−〔ｂ−２２〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−２５〕
Ｗ^1bが、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、または−Ｙ^b−Ｗ^3b−（式中、Ｙ^bは、酸素原子であり、Ｗ^3bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンである。）である〔ｂ−１７〕−〔ｂ−２４〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−２６〕
Ａｒ^1bが、置換されてもよいフェニレンであり、置換様式にＸ^1bが、Ｗ^1bの結合位置に対しメタ位またはパラ位である〔ｂ−１７〕−〔ｂ−２５〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−２７〕
Ｗ^1bが、トランスＣ₃−Ｃ₄アルケニレンであり、Ｘ^1bが、Ｗ^1bの結合位置に対しメタ位で置換し、−ＮＲ^bＳＯ₂−、または−ＮＲ^bＣＯ−であり、Ｒ^bは、同一または異なって、水素原子またはアルキルである〔ｂ−１７〕−〔ｂ−２６〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｂ−２８〕
Ｒ^1bが、カルボキシルを有し、さらにＣ₁−Ｃ₄アルキル、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである〔ｂ−１７〕−〔ｂ−２７〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｃ−１〕
式（１ｃ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

（式中、Ｒ^1c、Ｙ^1c、Ｘ^1c、Ａｒ^1c、Ｗ^1c、環Ｚ^c、およびＡｒ^2cは、前記と同じ意味を表す）
〔ｃ−２〕
環Ｚ^cが式（３ｃ）である

〔ｃ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−３〕
環Ｚ^cが式（４ｃ）である

〔ｃ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−４〕
環Ｚ^cが式（５ｃ）である

〔ｃ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−５〕
環Ｚ^cがフェニルイミダゾール、またはベンズイミダゾールである、〔ｃ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−６〕
Ｘ^1cが酸素原子である、〔ｃ−１〕−〔ｃ−５〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−７〕
Ｒ^1cがカルボキシルである、〔ｃ−１〕−〔ｃ−６〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｃ−８〕
Ｙ^1cが<1>Ｃ₁−Ｃ₅アルキレンまたは、<2>ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールＣ₁−Ｃ₄アルキルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子またはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキレンである、〔ｃ−１〕−〔ｃ−７〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−９〕
Ｙ^1cがＣ₁−Ｃ₅アルキレン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキレンである、〔ｃ−１〕−〔ｃ−７〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−１０〕
Ｗ^1cが置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレンである〔ｃ−１〕−〔ｃ−９〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−１１〕
Ｗ^1cが置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレンである、〔ｃ−１〕−〔ｃ−９〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−１２〕
Ａｒ^1cが置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ^1cのＡｒ^1cの結合位置が、Ｗ^1cの結合位置に対しメタ位またはパラ位である、〔ｃ−１〕−〔ｃ−１１〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｃ−１３〕
Ａｒ^1cが置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ^1cのＡｒ^1cの結合位置が、Ｗ^1cの結合位置に対しメタ位である、〔ｃ−１〕−〔ｃ−１１〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−１４〕
Ａｒ^1cが置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ^1cのＡｒ^1cの結合位置が、Ｗ^1cの結合位置に対しパラ位である、〔ｃ−１〕−〔ｃ−１１〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−１５〕
Ｗ^1cが、トランスＣ₃−Ｃ₄アルケニレンであり、Ｘ^1cのＡｒ^1cの結合位置が、Ｗ^1cの結合位置に対しメタ位である、〔ｃ−１〕−〔ｃ−９〕、〔ｃ−１１〕、〔ｃ−１３〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−１６〕
Ｗ^1cが、トランスＣ₃−Ｃ₄アルケニレンであり、Ｘ^1cのＡｒ^1cの結合位置が、Ｗ^1cの結合位置に対しパラ位である、〔ｃ−１〕−〔ｃ−９〕、〔ｃ−１１〕、〔ｃ−１４〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−１７〕
Ｗ^1cが、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレンであり、Ｘ^1cのＡｒ^1cの結合位置が、Ｗ^1cの結合位置に対しメタ位である、〔ｃ−１〕−〔ｃ−１０〕、〔ｃ−１３〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−１８〕
Ｗ^1cが、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレンであり、Ｘ^1cのＡｒ^1cの結合位置が、Ｗ^1cの結合位置に対しパラ位である、〔ｃ−１〕−〔ｃ−１０〕、〔ｃ−１４〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｃ−１９〕
2-メチル-2-[4-(3-{2-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}プロピル)フェノキシ]プロパン酸、(2S)-2-[3-(3-{4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1H-イミダゾール-1-イル}プロピル)フェノキシ]プロパン酸、2-メチル-2-[3-(4-{4-フェニル-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1H-イミダゾール-1-イル}ブチル)フェノキシ]プロパン酸、2-(3-{4-[2-(3-メトキシベンゾイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}フェノキシ)-2-メチルプロパン酸、2-メチル-2-(3-{(1E)-4-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ブト-1-エン-1-イル}フェノキシ)プロパン酸、または2-メチル-2-(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]プロピル}フェノキシ)プロパン酸である、〔ｃ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｄ−１〕
式（１ｄ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

（式中、Ｒ^1d、Ｗ^1d、Ｗ^2d、Ａｒ^1d、Ｗ^3d、環Ｚ^d、Ｗ^4d、およびＡｒ^2dは、前記と同じ意味を表す）
〔ｄ−２〕
Ｗ^3dが低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ^1d−Ｗ^5d−（式中、Ｙ^1dは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ^5dは、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）である、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｄ−３〕
環Ｚ^dが置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいインドール環、置換されていてもよいインダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ^3dがＣ₁−Ｃ₅アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニレン、または−Ｙ^1'd−Ｗ^5'd−（式中、Ｙ^1'dは、酸素原子、または硫黄原子であり、Ｗ^5'dがＣ₁−Ｃ₅アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₅アルケニレンである）であり、Ｗ^4dが単結合、−ＮＲ^10d−、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニレンである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｄ−４〕
環Ｚ^dが、式（２ｄ）

（式中、Ｒ^2dは、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいチオールを表し、Ｒ³は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表し、結合の方向はいずれであってもよい。）のいずれか一つである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｄ−５〕
環Ｚ^dが、置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいイミダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環である、〔ｄ−１〕または〔ｄ−２〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｄ−６〕
Ｗ^1dおよびＷ^2dが、置換されていてもよい直鎖のＣ₁−Ｃ₃アルキレン基、または置換されていてもよい、環状構造を含むＣ₃−Ｃ₆アルキレン基である、〔ｄ−１〕−〔１０９〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｄ−７〕
Ｗ^1dおよびＷ^2dが置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ^3dが、直鎖のＣ₂−Ｃ₄アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₄アルケニレン、または−Ｙ^1''d−Ｗ^5''d−（式中、Ｙ^1''dが酸素原子であり、Ｗ^5''dが直鎖のＣ₂−Ｃ₄アルキレンである）であり、Ｗ^4dが、単結合、−ＮＲ^10d−、メチレン、またはトランスビニレンである、〔ｄ−１〕−〔ｄ−３〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｄ−８〕
Ａｒ^1dが、置換されていてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｗ^2dがＷ^3dの結合位置に対しメタ位またはパラ位である、〔ｄ−１〕−〔ｄ−６〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｄ−９〕
環Ｚ^dが式（３ｄ）

（式中、Ｒ^2'dが一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ^1dがカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ^1dおよびＷ^2dが置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ^1dが置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ^3dが直鎖のＣ₂−Ｃ₄アルキレン、またはＣ₃−Ｃ₄アルケニレンであり、Ａｒ^2dが置換されていてもよいフェニルである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｄ−１０〕
環Ｚ^dが式（４ｄ）

（式中、Ｒ^2'dが一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ¹がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ^1dおよびＷ^2dが置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ^1dが置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ^3dが直鎖のＣ₂−Ｃ₄アルキレン、またはＣ₃−Ｃ₄アルケニレンであり、Ａｒ^2dが置換されていてもよいフェニルである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｄ−１１〕
環Ｚ^dが式（５ｄ）

のいずれか一つであり、Ｒ^1dがカルボキシル基であり、Ｗ^1dが置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ^2dがメチレンであり、Ａｒ^1dがフェニレンであり、Ｗ^3dがプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^2dが置換されていてもよいフェニルである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｄ−１２〕
環Ｚ^dが式（６ｄ）

（式中、Ｒ^2'dが一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）のいずれか一つであり、Ｒ^1dがカルボキシル基であり、Ｗ^1dが置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ²がメチレンであり、Ａｒ^1dがフェニレンであり、Ｗ^3dがプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^2dが置換されていてもよいフェニルである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｄ−１３〕
環Ｚ^dが式（７ｄ）

であり、Ｒ^1dがカルボキシル基であり、Ｗ^1dが置換されていてもよいメチレン、Ｗ^2dがメチレンであり、Ａｒ^1dがフェニレンであり、Ｗ^3dがプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^2dが置換されていてもよいフェニルである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｄ−１４〕
環Ｚ^dが式（７ｄ）

であり、Ｒ^1dがカルボキシル基であり、Ｗ^1dが炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ^2dがメチレンであり、Ａｒ^1dがフェニレンであり、Ｗ^3dがプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^2dが炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｄ−１５〕
環Ｚ^dが式（８ｄ）

のいずれか一つであり、Ｒ^1dがカルボキシル基であり、Ｗ^1dが炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ^2dがメチレンであり、Ａｒ^1dがフェニレンであり、Ｗ^3dがプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^2dが炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｄ−１６〕
環Ｚ^dが式（９ｄ）

であり、Ｒ^1dがカルボキシル基であり、Ｗ^1dが炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ^2dがメチレンであり、Ａｒ^1dがフェニレンであり、Ｗ^3dがプロペニレンであり、Ａｒ^2dが炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｄ−１７〕
式（１０ｄ）で表されるの化合物のうちのいずれかである、〔ｄ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｅ−１〕
式（１ｅ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

（式中、Ｒ^1e、Ｗ^4e、Ａｒ^3e、Ｗ^3e、Ａｒ^2e、Ｗ^2e、Ｒ^2e、およびＡｒ^1eは、前記と同じ意味を表す）
〔ｅ−２〕
Ｒ^2eが水素原子または低級アルキルであり、Ｗ^4eが単結合または置換されてもよい低級アルキレンである、〔ｅ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｅ−３〕
Ｗ^3eが単結合、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン、−Ｙ^2e−Ｗ^7e−、または−Ｗ^7e−Ｙ^2e−（式中、Ｙ^2eが、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ^11e−、（式中、Ｒ^11eは、水素原子、または置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルである）であり、Ｗ^7eがＣ₁−Ｃ₄アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニレンである）である、〔ｅ−１〕−〔ｅ−２〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｅ−４〕
Ａｒ^2eが式（２ｅ）

のいずれか一つであり、Ａｒ^3eが式（３ｅ）

（式中、Ｒ^4eは、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子を表す）のいずれか一つである、〔ｅ−１〕−〔ｅ−３〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｅ−５〕
Ａｒ^3eが式（４ｅ）

（式中、Ｒ^4eは、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子を表す）のいずれか一つであり、Ａｒ^2eがフェニレンである、〔ｅ−１〕−〔ｅ−３〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｅ−６〕
Ｗ^2eが置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、または−Ｙ^1e−Ｗ^6e−（式中、Ｙ^1eが酸素原子であり、Ｗ^6eが置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンである）である、〔ｅ−１〕−〔ｅ−５〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｅ−７〕
−ＣＯ−Ａｒ^1eがピロール環の２位に置換している、〔ｅ−１〕−〔ｅ−６〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｅ−８〕
Ａｒ¹が置換されてもよいフェニルである、〔ｅ−１〕−〔ｅ−７〕いずれか記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

〔ｅ−９〕
−ＣＯ−Ａｒ^1eがピロール環の２位に置換しており、Ａｒ^2eが式（５ｅ）

のいずれか一つであり、Ａｒ^3eが式（６ｅ）

（式中、Ｒ^4eは、水素原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい低級アルコキシ、またはハロゲン原子である）であり、
Ｒ^2eが水素原子であり、Ａｒ^1eがフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルキル、またはフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルコキシで置換されてもよいフェニルであり、Ｗ^2eがＣ₂−Ｃ₃アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₃アルケニレンであり、Ｗ^3eが単結合、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン、または−Ｙ^2e−Ｗ^7e−（式中、Ｙ^2eが酸素原子であり、Ｗ^7eがＣ₁−Ｃ₂アルキレンである）であり、Ｗ^4eが単結合、またはＣ₁−Ｃ₂アルキレンであり、Ｒ^1eが水素原子である、〔ｅ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
〔ｅ−１０〕
−ＣＯ−Ａｒ^1eがピロール環の２位に置換しており、Ａｒ^3eが式（７ｅ）

（式中、Ｒ^4eは、水素原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい低級アルコキシ、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子である）のいずれか一つであり、置換様式としてＷ^3eとＷ^4eの結合位置が１−２位置換であり、Ａｒ^2eがフェニレンであり、置換様式としてＷ^2eとＷ^3eの結合位置が１−３位置換であり、Ｒ^2eが水素原子であり、Ａｒ^1eがフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルキル、またはフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルコキシで置換されてもよいフェニルであり、Ｗ^2eがＣ₂−Ｃ₃アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₃アルケニレンであり、Ｗ^3eが単結合、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン、または−Ｙ^2e−Ｗ^7e−（式中、Ｙ^2eが、酸素原子であり、Ｗ^7eがＣ₁−Ｃ₂アルキレンである）であり、Ｗ^4eが単結合、またはＣ₁−Ｃ₂アルキレンであり、Ｒ^1eが水素原子である、〔ｅ−１〕記載の化合物若しくはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

本明細書における用語につき、以下に具体的に説明する。なお、以下の説明は当該基が他の基の一部である場合にも該当する。

「メタボリックシンドローム」としては、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、肥満のうち２以上を併発している病態が挙げられ、特に糖尿病と高脂血症を併発しているもの等、糖尿病と他の病態、即ち高血圧、高脂血症、動脈硬化、および肥満の１または２以上を併発しているものが挙げられる。
「ピロール環」としては、例えばピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル等が、「ピラゾール環」としては、例えばピラゾール−１，５−ジイル、ピラゾール−１，４−ジイル、ピラゾール−１，３−ジイル等が、「イミダゾール環」としては、例えばイミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、イミダゾール−１，４−ジイル、イミダゾール−４，５−ジイル等が、「トリアゾール環」としては、例えば１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル、１，３，４−トリアゾール−１，２−ジイル等が、「インドール環」としては、例えばインドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、インドール−１，６−ジイル等が、「インダゾール環」としては、例えばインダゾール−１，３−ジイル等が、「ベンズイミダゾール環」としては、ベンズイミダゾール−１，２−ジイル等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。

「置換されてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。

「置換されてもよいアリーレン」のアリーレンとしては、例えばＣ₆−Ｃ₁₀アリーレン基が挙げられ、具体的には１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，２−ジイル、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル等が挙げられる。好ましくは１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
「置換されてもよいヘテロアリーレン」のヘテロアリーレンとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性６員環ヘテロアリーレン、チオフェン−ジイル、トリアゾール−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル等の単環性５員環ヘテロアリーレン、インドール−ジイル、イソインドール−ジイル、インドリジン−ジイル、インダゾール−ジイル、プリン−ジイル、４−Ｈ−キノリジン−ジイル、キノリン−ジイル、イソキノリン−ジイル、フタラジン−ジイル、ナフチリジン−ジイル、キノキサリン−ジイル、キナゾリン−ジイル、ベンズイミダゾール−ジイル、ベンズチアゾール−ジイル、ベンズオキサゾール−ジイル、ベンゾフラン−ジイル、ベンゾチオフェン−ジイル等の二環性ヘテロアリーレン等が挙げられ、好ましくは、ピリジン−ジイル、チオフェン−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、トリアゾール−ジイルが、より好ましくはピラゾール−ジイル、チオフェン−ジイルが挙げられる。

「ピロール環」、「ピラゾール環」、「イミダゾール環」、「トリアゾール環」、「インドール環」「インダゾール環」、「ベンズイミダゾール環」、「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」、および「置換されてもよいアリーレン」、「置換されてもよいヘテロアリーレン」が置換されている場合、それぞれ置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有してもよい。該置換基としては、例えば置換されてもよい低級アルキル、低級アルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい非芳香族複素環、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、置換されてもよいヒドロキシ基、置換されてもよいチオール、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。

「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ₁−Ｃ₈アルキルが挙げられ、具体的には、直鎖状、または分枝状のアルキルとしては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。環状構造を含むアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルが挙げられる。
該「置換されてもよい低級アルキル」における置換基としては、水酸基、オキソ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈モノアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、Ｃ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、非芳香族複素環（例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等）、アリール（例えばフェニル、１−ナフチル等）、またはヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）が挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
「低級アルケニル」としては、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ₂−Ｃ₈アルケニルが挙げられ、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等が挙げられ、好ましくはビニル、２−プロペニルが挙げられる。
「アルキル」「アルコキシ」等のアルキル部分としては例えば上記「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとして挙げたものが挙げられる。

「置換されてもよい非芳香族複素環」の非芳香族複素環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する炭素数２〜６のものが挙げられ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等が挙げられ、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノが挙げられる。
該「置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい非芳香族複素環」における置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルキル（トルフルオロメチル等）が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。
ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。

「置換されてもよいアミノ」としては、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ₁−Ｃ₈アシル（例えばアセチル、プロピオニル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリールでモノまたはジ置換されてもよいアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよい環状アミノカルボニル」の環状アミノとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノが挙げられ、この環状アミノはさらにＣ₁−Ｃ₈アルキル、水酸基等で置換されていてもよい。具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−メチルピペラジニルが挙げられる。
「置換されてもよいアシル」のアシルとしては、ホルミルの他、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリール（例えばチエニル、ピリジル等）とカルボニル基が結合した基が挙げられる。アシルとして好ましくは、アセチル、プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等が挙げられる。
該アシルは置換可能な位置に１−３個の置換基を有していてもよく、この場合の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ等）、ハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
「置換されてもよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアラルキルオキシ、置換されてもよいアリールオキシ、または置換されてもよいアシルオキシ等が挙げられる。

「置換されてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ等）が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル−メチレンジオキシ、２−メチル−エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアラルキルオキシ」のアラルキルオキシとしては、例えばフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）オキシが挙げられ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアリールオキシ」のアリールオキシとしては、例えばフェニルオキシ、１−ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアシルオキシ」のアシルオキシとしては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられる。
上記「置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアラルキルオキシ、置換されてもよいアリールオキシ、または置換されてもよいアシルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。

「置換されてもよいチオール」としては、チオール、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオ等が挙げられる。
アルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、またはシクロペンチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオ、エチルチオが挙げられる。
アラルキルチオとしては、例えばフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオが挙げられ、好ましくはベンジルチオ、フェネチルチオが挙げられる。
アリールチオとしては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ等が挙げられ、好ましくはフェニルチオが挙げられる。
ヘテロアリールチオとしては、好ましくはピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。
アルキルスルホニルとしては、直鎖または分枝のＣ₁−Ｃ₈アルキルスルホニルが挙げられ、好ましくはメタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロピルスルホニル等が挙げられる。
「アルキル置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、カルバモイル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆モノアルキルアミノカルボニル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニルとしては、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。

「置換されてもよい低級アルキレン」の低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンが挙げられ、好ましくは、直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₅アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₅アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチル−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−プロピレン等が、環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキレンとしては、式（８）

で表されるアルキレンが挙げられ、より好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
「低級アルケニレン」としては、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ₂−Ｃ₅アルケニレンが挙げられる。Ｃ₂−Ｃ₅アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ₂−Ｃ₅アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−ビニレン、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。

「置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキレンを有するものが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、カルボニル、１−オキソ−エチレン、２−オキソ−エチレン、１−オキソ−２−メチルエチレン、２−オキソ−１−メチルエチレン、１−オキソ−トリメチレン、２−オキソ−トリメチレン、３−オキソ−トリメチレン等が挙げられ、より好ましくは、カルボニル、１−オキソ−エチレンが挙げられる。さらに好ましくは、カルボニルが挙げられる。
「置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₂−Ｃ₄アルケニレンを有するものが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−１−オキソ−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−オキソ−１−プロペニレン、シスまたはトランス−１−オキソ−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−オキソ−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−メチル−１−オキソ−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−メチル−１−オキソ−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−オキソ−２−プロペニレンが挙げられる。
「置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₂−Ｃ₄アルキニレン」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₂−Ｃ₄アルキニレンを有するものが挙げられ、具体的にはエチニレン、１−プロピニレン、３−メチル−１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−オキソ−２−プロピニレン等が挙げられる。

「置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン」のＣ₁−Ｃ₅アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
「置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン」のＣ₂−Ｃ₅アルケニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₂−Ｃ₅アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。
「置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルキニレン」のＣ₂−Ｃ₅アルキニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₂−Ｃ₅アルキニレンが挙げられ、具体的にはエチニレン、１−プロピニレン、３−メチル−１−プロピニレン、２−プロピニレン等が挙げられ、より好ましくは、１−プロピニレンが挙げられる。

「置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン」、「置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン」、「置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₁−Ｃ₄アルキニレン」、「置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン」、「置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン」、および「置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルキニレン」、の「置換基」としては、
ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、アルカノイルオキシ、シアノ、アルカノイル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリールオキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ基、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ基等が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル、アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン原子、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアルキルが挙げられ、１つあるいは複数あってもよい。好ましくは１から２である。置換基が複数個である場合、同一または異なってもよい。

「置換されてもよい低級アルキレン」、「置換されてもよい低級アルケニレン」の置換基としては、例えば置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、置換されてもよいチオール、または置換されてもよいヒドロキシ基等が挙げられ、さらにオキソ等が挙げられる。但し、オキソが置換する場合、安息香酸エステルは含まないものとする。該置換基の数は、置換可能な位置に１〜5個、好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
該「置換されてもよい低級アルキル」、「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、「置換されてもよいヒドロキシ基」および「置換されてもよいチオール」については、Ａｒ¹における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」の置換基として定義されたものと同様である。
「置換されてもよい低級アルキレン」、「置換されてもよい低級アルケニレン」の置換基として好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、オキソ等が挙げられる。

「置換されてもよい低級アルコキシ」の低級アルコキシとしては、（例えば、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ等）が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシが挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素、臭素が挙げられる。

「置換されてもよい低級アルキル」、「置換されてもよい低級アルコキシ」、「置換されてもよいアリール」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル（例えばメチル、エチル、２−プロピル等）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、置換されてもよいアリール（例えばフェニル、１−ナフチル等）、Ｃ₁−Ｃ₃ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、またはヘテロアリール（例えばピリジル、フラニル等）が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェニルが挙げられる。
該「置換されてもよいアリール」における置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル等）、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルキル（トルフルオロメチル等）が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。
尚、一般式（１ｂ）および（１ｃ）で表される化合物については、それぞれＷＯ０３／０９１２１１およびＷＯ２００４／０４８３４１に記載された置換基の説明を適用して理解されたい。

プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明の化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
薬学上許容される塩としては、本発明の化合物若しくはそのプロドラッグが酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、式（１ｂ）〜（１ｄ）の化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の化合物は、例えば以下に詳述する製造法、もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。

一般式（１ｂ）、および（１ｃ）で表される化合物の製造方法としては、例えばそれぞれＷＯ０３／０９１２１１およびＷＯ２００４／０４８３４１に記載された方法が挙げられる。

式（１ｄ）で表される化合物の製造方法
式（１ｄ）で表される化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピロール誘導体：ｖｏｌ．４８ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２；ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６ｐａｒｔ１；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６ｐａｒｔ１；インドール誘導体：ｖｏｌ．２５ｐａｒｔII，ｐａｒｔIII，ｐａｒｔ４；インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピロール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ I，ＴＥＩＬ１，Ｅ６ａ，ｐ５５６−７９８；ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０；イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５；トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ II，ＴＥＩＬ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６；インドール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ I，ＴＥＩＬ２ａ，Ｅ６ｂ１，ｐ５４６−８４８，Ｅ６ｂ２，ｐ８４９−１３３６；インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６；ベンズイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４；ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５；チオフェン誘導体：ｖｏｌ．５；ベンゾチオフェン誘導体：ｖｏｌ．６等などが挙げられる）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ II（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２；ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座14巻［IV］（丸善、１９７７発行）、ＷＯ０２／０８５８５１、ＷＯ０２／１０１３１−Ａ１、ＷＯ０３／９１２１１−Ａ１、ＷＯ０４／０４８３４１等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。

以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に詳しく述べられている。

製造法（ｄ１）

式（１ｄ）のヘテロアリール誘導体は、ａ−ｄの部分でそれぞれ結合を形成することで、製造することができる。ａ−ｄ部分の結合形成方法は、製造法（１ｄ−１）−製造法（１ｄ−３）のように例示することができる。ａ−ｄ部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。また各製造法における出発物質は、公知の原料からａ−ｄ部分の結合形成方法を組み合わせることで製造することができる。

製造法（１ｄ−１）ａ−ｄ、ｂ−ｄ部分の合成

（式中、Ｒ^0dは、メチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキルを表し、L^1d、L^2dはそれぞれ独立して、塩素、臭素、ヨウ素、Ｘ^1dは塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１００ｄ）、化合物（１０１ｄ）、化合物（１０２ｄ）、および化合物（１０３ｄ）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

化合物（１０４ｄ）は、化合物（１００ｄ）と化合物（１０１ｄ）、あるいは化合物（１０２ｄ）と化合物（１０３ｄ）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５６，１３２１（１９９１）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１，１７４５（１９９０）等記載のＯ−アルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１０４ｄ−１）は、化合物（１０４ｄ）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

製造法（１ｄ−２）ｃ−ｄ部分、ｄ−ｄ部分の合成

（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
ｃ部分の結合形成方法、ｄ部分の結合形成方法、および化合物（１０６ｄ）、（１０７ｄ）の製造方法については、例えば、ＷＯ０２／０８５８５１、ＷＯ０２／１０１３１−Ａ１、ＷＯ０３／９１２１１−Ａ１、ＷＯ０４／０４８３４１、ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ，４，９７３ (２００２)、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，４０，２６５７ (１９９７)、ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１８８ (２００４)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

（式中、Ｐｇは保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１０９ｄ）、および化合物（１１０ｄ）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

製造法（１ｄ−３）

（式中、Ｒ¹は、前記の定義のうちアルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１１２ｄ）は、化合物（１０８ｄ）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

化合物（１ｄ）は、化合物（１１２ｄ）から自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，２３９５（１９９１）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．３，６４６（１９５５）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２９，７５（１９４９）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，１８（１９７０）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，５２（１９７０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，２３２２（１９９９）、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，４１，６９８１（２０００）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２，２７８９（２０００）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，１９３（２００１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，５２８５（１９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，７９４５（２００１）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
本反応は、−ＣＯ₂Ｈから、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基への変換反応、または−ＣＯ₂Ｈからシアノ基への変換反応、シアノ基からテトラゾリル基への変換反応を表す。

製造法（２ｄ）環Ｚの構築方法
製造法（２ｄ−１）

環Ｚ^d上に置換基Ｒ^2dがあり環を構築する必要がある場合、例えば前記のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４；ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５；チオフェン誘導体：ｖｏｌ．５；ベンゾチオフェン誘導体：ｖｏｌ．６等などが挙げられる）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ II（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２；ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）等に記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
例えば環Ｚがイミダゾールの場合、化合物（１１７ｄ）は、例えば化合物（１１５ｄ）、あるいは化合物（１１６ｄ）をホルムアミドと１５０〜２００℃にて加熱することにより製造することができる。

（式中、Ｒ^20d、Ｒ^21dは独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｌ^4dは水酸基、アミノ、臭素、塩素等を表す）
また環Ｚ^d上の置換基として、Ｒ^2dまたはＲ^3dに臭素またはヨウ素が存在する場合、アリールボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ，５７６，１４７（１９９９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２２，４０２０（２０００）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，６３４３（２００２）等記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）、アリールスズ化合物、またはヘテロアリールスズ化合物とのＳｔｉｌｌｅカップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２５，５０８（１９８６）記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）等によってもＲ^2dまたはＲ^3dにアリール、またはヘテロアリールの導入を行うことができる。

製造法（２ｄ−２）

式（７ｄ）で表されるヘテロアリール環は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，３６３７（１９９７）、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３９，５１５９（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，２８８５（１９９３）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８７７（１９９６）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，６，７７５（１９６９）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４，２３７９（１９９２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２１７１（２０００）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２１６７（２０００）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３９，２４８８（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，２９３１（１９９８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，１０６０（１９８３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，１５２８（１９６５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，７８２５（２０００）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，１２９６（１９７３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，１０５４９（１９９２）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１，１６１（１９９５）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

式（１ｅ）で表される化合物の製造方法：
式（１ｅ）で表される化合物は、例えば以下に詳述する製造法、もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、薬学上許容される塩が挙げられる。
式（１ｅ）で表される化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピロール誘導体：ｖｏｌ．４８ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２；ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６ｐａｒｔ１；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６ｐａｒｔ１；インドール誘導体：ｖｏｌ．２５ｐａｒｔII，ｐａｒｔIII，ｐａｒｔ４；インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピロール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ I，ＴＥＩＬ１，Ｅ６ａ，ｐ５５６−７９８；ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０；イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５；トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ II，ＴＥＩＬ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６；インドール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ I，ＴＥＩＬ２ａ，Ｅ６ｂ１，ｐ５４６−８４８，Ｅ６ｂ２，ｐ８４９−１３３６；インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６；ベンズイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４；ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５などが挙げられる）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ II（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２；ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座14巻［IV］（丸善、１９７７発行）、ＷＯ０２／０８５８５１、ＷＯ０２／１０１３１−Ａ１等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。

以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に詳しく述べられている。
製造法（１ｅ）

式（１ｅ）の化合物は、ａ−fの部分でそれぞれ結合を形成することで、製造することができる。ａ−f部分の結合形成方法は、製造法（１ｅ−１）−製造法（１ｅ−４）のように例示することができる。ａ−f部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。また各製造法における出発物質は、公知の原料からａ−f部分の結合形成方法を組み合わせることで製造することができる。
製造法（１ｅ−１）ａ部分、ｂ部分の合成

（式中、Ｍ^eは、ナトリウム、カリウム、亜鉛等の金属原子を表し、L^1eは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート、Ｘ^1eは塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート等の脱離基を表し、Ａ^eは、アルキレン（例えばメチレンまたはエチレン）、Ｂ^eは、トリフェニルホスホニウム塩、またはホスホン酸ジエステル、Ｃ^eは、カルボニル基（例えばケトンまたはアルデヒド）を表し、Ｒ⁰は、メチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキルを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）

化合物（１００ｅ）、化合物（１０１ｅ）、化合物（１０２ｅ）、化合物（１０３ｅ）、および化合物（１０４ｅ）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

化合物（１０５ｅ）は、化合物（１０２ｅ）から自体公知の方法、例えば加水分解反応およびエステル化反応によって製造できる。あるいは、化合物（１０５ｅ）は、化合物（１０３ｅ）と化合物（１０４ｅ）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２４巻（丸善、１９９２年発行）等記載のＷｉｔｔｇ反応あるいはＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。化合物（１０２ｅ）は化合物（１００ｅ）と化合物（１０１ｅ）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。あるいは、化合物（１０５ｅ）は、芳香族アルデヒドを不活性溶媒中、塩基存在下、ＦＡＭＳＯと縮合させた後、塩酸等を用いた加アルコール分解（Ｂｕｌｌ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. Ｊｐｎ, ５２, ２０１３, （１９７９）、Ｒｅｖ. ＨｅｔｅｒｏａｔｏｍＣｈｅｍ, ５, ８５（１９９１）等記載の方法、またはそれに準じた方法）により、製造できる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

製造法（１ｅ−２）ｃ部分、ｄ部分の合成

（式中、L^2eは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート、L^3eは、臭素、ヨウ素、トリフレート、ホウ酸、ホウ酸エステル、Ｘ^2eは塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）

化合物（１０６ｅ）、化合物（１０８ｅ）、化合物（１０９ｅ）、化合物（１１０ｅ）、化合物（１１１ｅ）、および化合物（１１２ｅ）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

化合物（１１３ｅ）は、化合物（１０５ｅ）と化合物（１０６ｅ）から不活性溶媒中、塩基、遷移金属触媒存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座１９、２５巻（丸善、１９９２年発行）等記載のＵｌｌｍａｎｎ反応、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応等の遷移金属触媒反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸銀等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジベンジリデン錯体等の０価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の２価のパラジウム触媒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ビス（シクロオクタジエン）ニッケル等の０価のニッケル触媒、銅触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン等の単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノフェロセン等の二座配位子等を加えてもよい。
遷移金属触媒下の反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約４０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

また、化合物（１１３ｅ）は、化合物（１０７ｅ）と化合物（１０８ｅ）、あるいは化合物（１０９ｅ）と化合物（１１０ｅ）、あるいは化合物（１１１ｅ）と化合物（１１２ｅ）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）等記載のアルコール、アミン等のアルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
また、化合物（１１３ｅ）は、Ａｒ³がオキサゾール−ジイルの場合には、Ｓｙｎｔｈ. Ｃｏｍｍｕｎ, ２, ２３７, （１９７２）等記載の方法、またはそれに準じた方法においても製造できる。あるいは、化合物（１１３ｅ）は、Ａｒ³がピロール−ジイルの場合には、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ, ５３３７, （１９７２）等記載の方法、またはそれに準じた方法においても製造できる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。反応助剤としては、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、メチルトリカプリルアンモニウムクロリド等の相間移動触媒等が挙げられる。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６５（１９７４）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４７（１９７５）

化合物（１０７ｅ）は、化合物（１１４ｅ）あるいは化合物（１１５ｅ）を用いて、製造法（１ｅ−１）を用いて化合物（１１６ｅ）を得、化合物（１１６ｅ）を通常の脱保護反応を行うことにより得ることができる。

（式中、Ｐｇは保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１１４ｅ）、および化合物（１１５ｅ）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（１ｅ−３） e部分、f部分の合成

（式中、Ｘ^3eは塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
e部分の結合形成方法、f部分の結合形成方法、および化合物（１１７ｅ）、（１１９ｅ）の製造方法については、例えばＷＯ０２／０８５８５１、ＷＯ０２／１０１３１−Ａ１に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

化合物（１１８ｅ）は、化合物（１２１ｅ）、化合物（１２２ｅ）、化合物（１２３ｅ）、あるいは化合物（１２４ｅ）を用いて、製造法（１ｅ−２）を用いて化合物（１２５ｅ）を得、化合物（１１１ｅ）を通常の脱保護反応を行うことにより得ることができる。

（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１２１ｅ）、化合物（１２２ｅ）、化合物（１２３ｅ）、あるいは化合物（１２４ｅ）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（１ｅ−４）

（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１２６ｅ）は、化合物（１２０ｅ）から自体公知の方法、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

化合物（１ｅ）は、化合物（１２６ｅ）から自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

本発明の化合物若しくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩は、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、１、２−ジフェニル−エタノールアミン、（1R, 2S）−(-)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、（1S, 2R）−(+)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエ−テル等のエ−テル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明の本発明の化合物若しくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩は、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリ−ムは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ
以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。
本発明の化合物若しくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩は、高脂血症、動脈硬化、および／またはメタボリックシンドローム患者に対して投与できる。また、本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００mgの範囲、好ましくは約５〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００mgの範囲、好ましくは約１〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
一般式（１ｄ）を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表ｄ１〜ｄ６に示した化合物を挙げることができる。

本発明の化合物若しくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、ＧＬＰ−１、エキセナタイド、リラグルタイド等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、DPP-IV阻害剤（例、ＬＡＦ−２３７，ＭＫ−４３１等）が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。
１）ビグアナイド剤およびインスリン製剤；
２）ビグアナイド剤およびインスリン分泌促進剤；
３）ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
４）α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤およびビグアナイド剤；
５）ビグアナイド剤、インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤；
６）インスリン分泌促進剤、インスリン製剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
および
７）α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤；

本化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。

一般式（１ｂ）および（１ｃ）で表される化合物の具体例としては、例えばそれぞれＷＯ０３／０９１２１１およびＷＯ２００４／０４８３４１に例示または実施例として具体的に記載された化合物が挙げられる。
一般式（１ｄ）および（１ｅ）で表される化合物の具体例としては、例えば以下に示した表１〜１１に示した化合物を挙げることができる。

以下参考例および実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物の命名はＡＣＤＬａｂｓ７．０Ｎａｍｅで行った。
＜式（１ｄ）で表される化合物についての参考例及び実施例＞
(method Ａ)
LC-MS分析条件
本体：ＺＱ２０００(waters社)、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：XTerra MS C₁₈ 2.5μm (2.1×20mm)(waters社)
Ａ液：Ｈ₂Ｏ、Ｂ液：アセトニトリル、流速：１ml/min
分析条件；
0.0min → 0.5min:Ａ液 95％一定(Ｂ液 5％)
0.5min → 2.5min:Ａ液 95％ → 1％(Ｂ液 5％ → 99％)
2.5min → 3.5min Ａ液 1％一定(Ｂ液 99％)
0min → 3.5minにおいて、Ａ液＋Ｂ液(＝全量)に対して0.06％ギ酸存在下にて分析)
(method Ｂ)
本体：ＡＰＩ１５０ＥＸ(ＰＥＳＣＩＥＸ社)、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：CombiScreen Hydrosphere C18 S-5μm (4.6×50mm)(YMC社)
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ml/min
分析条件；
0.0min → 0.5min:Ａ液 90％一定(Ｂ液 10％)
0.5min → 4.2min:Ａ液 90％ → 1％(Ｂ液 10％ → 99％)
4.2min → 4.4min Ａ液 1％一定(Ｂ液 99％)
R.T. = Retention Time

参考例ｄ１
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
参考例ｄ１−１
(4-メチルフェニル)［1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロ-ル-2-イル］メタノン

窒素気流下、1-ベンゼンスルホニル1H-ピロ-ル(284 g, 1.37 mol)のジクロロメタン(1.0 L)溶液に塩化ｐ-トルオイル(318 g, 2.06 mol)と三フッ化ホウ素エ-テル錯体(350 g, 2.47 mol)を加え、混合物を室温で７日間放置した。反応溶液を１Ｎ塩酸水(750 mL)で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(750 mL)、飽和食塩水(100 mL)で、それぞれ順に洗浄し、乾燥、濾過した。濾液を常圧で約500mlになるまで濃縮し、ヘキサン(500 mL)を加えた。さらに、約500mlになるまで濃縮し、１０℃まで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た(315 g, 71 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.12 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.72 (brd, 2H, J = 7.9Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9Hz), 7.58 (brt, 2H, J = 7.9Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 3.1, 0.5Hz), 2.42 (s, 3H).
参考例ｄ１−２
(4-メチルフェニル)(1H-ピロ-ル-2-イル)メタノン

参考例ｄ１−１の化合物(145 g, 446 mmol) をメタノ-ル (1.0 L) に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム水 (1.1 kg) を加え、３０分間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た(80 g, 97 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ9.52 (brs, 1H), 8.25 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1H), 6.88- 6.91 (m, 1H), 6.32- 6.36 (m, 1H), 2.44 (s, 3 H).
参考例ｄ１−３
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

ｔ-ブトキシカリウム(1.05 g, 9.36 mmol)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(10 mL)に溶解し、参考例ｄ１−２の化合物(1.65 g, 8.91 mmol)を加えた。室温で３０分間攪拌し、臭化アリル(1.62 g, 13.4 mmol)を加えた。２時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を合成した(1.61 g, 80 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.6，2.5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 1.6, 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 6.07 (ddt, 1H, J = 10.3, 16.7, 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1H, J = 10.3, 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1H, J = 16.7, 1.3 Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6, 1.3 Hz), 2.42 (brs, 3 H).

参考例ｄ２
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン

参考例ｄ１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 3.65 min., m/z 242 (M+1)

参考例ｄ３
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-エチルフェニル)メタノン

参考例ｄ１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 4.05 min., m/z 240 (M+1)

参考例ｄ４
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(3,5-ジメチルフェニル)メタノン

参考例ｄ１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.47 min., m/z 240 (M+1)

参考例ｄ５
(1-アリル-4-メチル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
参考例ｄ５−１
5-(4-メトキシベンゾイル)-1H-ピロ-ル-3-カルバルデヒド

参考例ｄ１−２と同様に合成した(4-メトキシフェニル)(1H-ピロ-ル-2-イル)メタノン(1.50 g, 7.45 mmol)をニトロメタン(8.0 g)と塩化エチレン(8.0 g)に溶解し、１０℃に冷却して、塩化アルミニウム(3.99 g, 29.8 mmol)を加えた。混合物にジクロロメチルメチルエ-テル(1.88 g, 16.4 mmol)の塩化エチレン(3.0 g)溶液を滴下し、１時間攪拌した。混合物に塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンで洗浄し、表題化合物を得た(1.2 g, 70 %)
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ10.20 (brs, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.98 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 3.3, 1.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 2.3, 1.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.91 (s, 3H).
参考例ｄ５−２
(4-メトキシフェニル)(4-メチル-1H-ピロ-ル-2-イル)メタノン

参考例ｄ５−１(230 mg, 1.00 mmol)の化合物を10 % パラジウム-炭素(230 mg)とＴＨＦ(3.0 mL)中で水素雰囲気下、８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(130 mg, 60 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.38 (brs, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.89- 6.90 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H, J = 1.2, 2.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
参考例ｄ５−３
(1-アリル-4-メチル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン

参考例ｄ１−３と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.34 min., m/z 256 (M+1)

参考例ｄ６
(1-アリル-1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)
参考例ｄ６−１
(1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)ケトン

窒素気流下、塩化アルミニウム(4.62 g, 34.7 mmol)の塩化エチレン(50 mL)懸濁液に塩化ｐ-トルオイル(4.91 g, 31.8 mmol)の塩化エチレン(5 mL)溶液を室温で１０分かけて加えた。３０分攪拌後、その混合物に、1-ベンゼンスルホニル1H-ピロ-ル(6.00 g, 28.9 mmol)の塩化エチレン(10 mL)溶液を１０分かけて加えた。室温で、２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(9.9 g, 100%)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.89 (brd, 2H, J = 7.9 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (brs, 1H), 7.34 (brt, 2H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.2, 2.8 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 1.5, 2.8 Hz), 2.44 (s, 3H).
実施例ｄ６−２
(1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)ケトン

参考例ｄ６−１の化合物(6.50 g, 20.0 mmol)と５Ｎ水酸化ナトリウム水(70 mL)ＴＨＦ(70 mL)を４５℃で６時間攪拌した。有機層を分離し、溶媒が5 mLになるまで濃縮し、室温で２日間放置した。析出した、結晶を濾取し、冷ＴＨＦで洗浄し、表題化合物を得た(3.1 g, 84%)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.35 (brquint., 1H, J = 1.5 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1Hz), 6.84 (brq, 1H, J = 1.5 Hz), 6.76 (brs, 1H), 2.43 (s, 3H).
実施例ｄ６-３
(1-アリル-1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

参考例ｄ1-３と同様に表題化合物を得た。
LC-MS(Method A): R.T. 2.34 min., m/z 226(M+1)

参考例ｄ７
(1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
参考例ｄ７−１
N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド

イミダゾール(5.00 g, 73.6 mmol)を80 mlのトルエンに溶かして、トリエチルアミン(9.52 ml, 68.4 mmol)、ジメチルスルファモイルクロリド(6.77 ml, 63.3 mmol)を加えて、８時間室温攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで共沸することによって、表題化合物を得た(10.9 g, 98 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 2.82 (s, 6H).
参考例ｄ７−２
1H-イミダゾール-2-イル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン

参考例ｄ７−１の化合物(1.00 g, 5.71 mmol)を30 mlのＴＨＦに溶かして、-７８℃攪拌した。この溶液にｎ-ブチルリチウム(1.57 Mのヘキサン溶液, 3.9 ml, 6.3 mmol)を加えて、-７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.49 g, 8.57 mmol)のＴＨＦ(5 ml)溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に２.５Ｎの希塩酸、ヘキサン-酢酸エチル(3 : 1)溶液を加えて、水層を抽出した。水層は、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を150 mlのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン(20.0 g, 23.0 mmol)を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を20 mlのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を50 ml加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(320 mg, 23 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 10.61 (brs, 1H), 8.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 0.9 Hz).
参考例ｄ７−３
(1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン

参考例ｄ７-２の化合物(320 mg, 1.33 mmol)を5 mlのＴＨＦに溶かして、ｔ-ブトキシカリウム(164 mg, 1.46 mmol)を加えた。室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル(213 mg, 2.00 mmol)を加えて、４０℃で4時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、ヘキサンで共沸することで、表題化合物を得た(368 mg, 99 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 6.08 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.0, 5.8 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 5.13 (d, 2H, J = 5.8 Hz).

参考例ｄ８
アリル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(メチル)フェニル]メタノン

参考例ｄ７と同様に表題化合物を得た。
LC-MS(Method B): R.T. 3.42 min., m/z 227 (M+1)

参考例ｄ９
(1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(メトキシ)フェニル]メタノン

参考例ｄ１０
アリル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
参考例ｄ１０−１
N,N-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-スルホンアミド

トリアゾール(5.08 g, 73.6 mmol)を80 mlのトルエンに溶かして、トリエチルアミン(9.52 ml, 68.4 mmol)、ジメチルスルファモイルクロリド(10.6ml, 73.6 mmol)を加えて、５０℃で２時間攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(4.52 g, 38 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 2.99 (s, 6 H).
参考例ｄ１０−２
1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン

参考例ｄ１０−１の化合物(2.00 g, 11.4 mmol)を60 mlのＴＨＦに溶かして、-７８℃で攪拌した。この溶液にｎ-ブチルリチウム(1.57 Mのヘキサン溶液, 8.0 ml, 13 mmol)を加えて、-７８℃のまま１時間攪拌した。次いで、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.98 g, 17.1 mmol)のＴＨＦ(20 ml)溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を150 mlのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン(12.0 g, 13.8 mmol)を加えて7０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を40 mlのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を100 ml加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することによって、表題化合物を得た(1.54 g, 56 %)。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 14.96 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
参考例ｄ１０−３
(1-アリル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン

参考例ｄ１０−２の化合物(241 mg, 1.00 mmol)を3 mlのＤＭＦに溶かして、氷冷下攪拌した。水素化ナトリウム（60% in parafin liquid)(44.0 mg, 1.10 mmol)を加えた後、５０℃で１時間攪拌した。さらに反応溶液中に、５０℃のまま臭化アリル(107 mg, 1.00 mmol)のＤＭＦ(1 ml)溶液を加えた。５０℃で２時間攪拌した後、室温に温度を下げ、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(41.8 mg, 15 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.47 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.07 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.0, 5.8 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.26 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 17.0 Hz).
参考例ｄ１０−４
(1-アリル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン

参考例ｄ１０−３の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する際に、参考例ｄ１０-４の化合物も得られた。
LC-MS(Method B): R.T. 3.90 min., m/z 282 (M+1)

参考例ｄ１１
(1-アリル-1H-ピラゾール-5-イル)(4-プロピルフェニル)メタノン
参考１１−１
1-アリル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド

ピラゾール-3-カルバルデヒド(3.00 g, 31.2 mmol)を20 mlのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、炭酸カリウム(6.47 g, 46.8 mmol)、臭化アリル(3.50 g, 32.8 mmol)を加えた。室温で６時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(429 mg, 10 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.04 5.94 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (dd, 1H, J = 1.2, 10.3 Hz), 5.16 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.09 (dd, 1H, J = 1.2, 17.1Hz).
参考例ｄ１１−２
(1-アリル-1H-ピラゾール-5-イル)(4-プロピルフェニル)メタノン

粉末状のマグネシウム(26.7 mg, 1.10 mmol)に1-ｎ-プロピル-4-ブロモベンゼン(220 mg, 1.10 mmol)を室温下で滴下した。反応液は、さらに５０℃で１時間攪拌した後、-７８℃に冷却した。参考例ｄ１１−１の化合物(75.0 mg, 0.551 mmol)のＴＨＦ(1 ml)溶液を加えて、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を50 mlのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン(5.00 g, 5.75 mmol)を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで温度を下げて、セライトを通して濾過した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(64.0 mg, 46 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.81 (d, 2H, , J = 8.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.06 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.17 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 17.1Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.69 (tq, 2H, J = 7.4, 7.3 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

参考例ｄ１２
(2S)-2-(3-{4-[2-(3-メトキシベンゾイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}フェノキシ)プロパン酸

4-(トリフルオロメチル)安息香酸(20.0 g, 105 mmol)を200 mlのＤＭＦに溶かして、０℃で攪拌しながら、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.3 g, 126 mmol)、１-エチル３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)(24.2 g, 126 mmol)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(17.1 g, 126 mmol)、トリエチルアミン(11.9 g, 117 mmol)を順次加えていった。２時間室温で攪拌して、水を加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た(25.3 g, quant.)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.1Hz), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).

参考例ｄ１３
N,3-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド

参考例ｄ１２と同様にして、参考例ｄ１３の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 1.83 min., m/z 196 (M+1)

参考例ｄ１４
N-メトキシ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド

参考例ｄ１２と同様にして、参考例ｄ１４の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 1.91 min., m/z 235 (M+1)

参考例ｄ１５
(3-メトキシフェニル)[4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノン
参考例ｄ１５−１
4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール

4-メトキシフェナシルブロミド(2.29 g, 10.0 mmol)をホルムアミド(45.0 g, 1.00 mol)に溶かして、１７０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、200 mlのヘキサン-酢酸エチル(５:１)を加えた。懸濁液のまま５０℃で2時間攪拌した後、さらに室温で５時間攪拌した。析出した結晶を濾取して、ヘキサンで洗浄することによって、表題化合物を得た(1.52 g, 87 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.05 (brs, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1.1Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.1Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.81 (s, 3H).
参考例ｄ１５−２
4-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール1-スルホンアミド

参考例ｄ１５−１の化合物(1.02 g, 5.86 mmol)を100 mlのアセトニトリルに溶かして、炭酸カリウム(1.21 g, 8.78 mmol)とジメチルスルファモイルクロリド(1.01 g, 7.03 mmol)を順次加えて、７０℃で７時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をトルエンで3回共沸することによって、表題化合物を得た(1.60 g, 97 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.95 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 3.84 (s, 3 H), 2.90 (s, 6 H).
参考例ｄ１５−３
2-(3-メトキシベンゾイル)-4-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール1-スルホンアミド

参考例ｄ１５−２の化合物(1.60 g, 5.69 mmol)を50 mlのＴＨＦに溶かして、-７８℃で攪拌した。この溶液にｎ-ブチルリチウム(1.58 Mのヘキサン溶液, 4.7 ml, 7.4 mmol)を加えて、-７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、参考例ｄ１３のＴＨＦ(5 ml)溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に、２Ｎ塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(1.12 g, 48 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 8.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (s, 6H).
参考例ｄ１５-４
(3-メトキシフェニル)[4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノン

参考例ｄ１５−３の化合物(1.12 g, 2.70 mmol)を100 mlのエタノ-ルに懸濁させ、100 mlの４Ｎ希塩酸を加えて、７０℃で３時間攪拌した。溶媒をおおよそ減圧留去した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のpHをおよそ4にすると、結晶が析出してきた。結晶を濾取して、水洗することによって、表題化合物を得た(832 mg, quant.)。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 7.5, 8.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).

参考例ｄ１６
メトキシフェニル)(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メタノン

参考例ｄ１５と同様にして、参考例ｄ１６の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.37 min., m/z 279 (M+1)

参考例ｄ１７
(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン

参考例ｄ１５と同様にして、参考例ｄ１７の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.59 min., m/z 317 (M+1)

参考例ｄ１８
(3-メトキシフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノン

参考例ｄ１５と同様にして、参考例ｄ１８の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.42 min., m/z 309 (M+1)

参考例ｄ１９
(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メタノン

参考例ｄ１５と同様にして、参考例ｄ１９の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.45 min., m/z 318 (M+1)

参考例ｄ２０
(1-ブト-３-エン-1-イル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)(3-メトキシフェニル)メタノン

(3-メトキシフェニル)(4-フェニル-１H-イミダゾール2-イル)メタノン(278 mg, 1.00 mmol)を3 mlのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム(207 mg, 1.50 mmol)、18-クラウン-6(26.4 mg, 0.100 mmol)、3-ブテニルブロミド(162 mg, 1.20 mmol)をそれぞれ加えて、８０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をトルエンで共沸することによって、表題化合物を得た(309 mg, 93 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.07 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.44 (s, 1H ), 7.42 (dd, 1H, J = 7.7, 8.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.4, 8.0 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.88- 5.78 (m, 1H), 5.12 5.07 (m, 1H), 4.55 (t, 2H, J = 7.1Hz), 3.90 (s, 3H), 2.66 (dt, 2H, J = 7.0, 7.1Hz).

参考例ｄ２１
(1-ブト-3-エン-1-イル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン

参考例ｄ２０と同様にして、参考例ｄ２１の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.82 min., m/z 371 (M+1)

参考例ｄ２２
(1-ブト-3-エン-1-イル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メタノン

参考例ｄ２０と同様にして、参考例ｄ２２の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.67 min., m/z 372 (M+1)

参考例ｄ２３
(1-アリル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

ｔ-ブトキシカリウム(2.59g, 23.1 mmol)を100 mlのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、4-フェニル-1H-イミダゾール(3.00 g, 21 mmol)を加えた。室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル(3.50 g, 31.5 mmolを加えて、４０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を減圧留去した。これを24mlのピリジンに溶かして、トリエチルアミン(17.9 g, 17.7 mmol)、4-トルイルクロリド(3.7g, 16.3 mmol)を順次加えていき、６０℃で５時間攪拌した。反応液に50 mlの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、1Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(760 mg, 30 %)。
LC-MS(Method A): R.T. 2.51 min., m/z 303(M+1)

参考例ｄ２４
ブト-3-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-メトキシフェノキシ)メタノン
参考例ｄ２４−１
1H-ベンズイミダゾール-2-イル(3-メトキシフェノキシ)メタノン

ベンズイミダゾール(3.54 g, 30.0 mmol)を10 mlのピリジンに溶かして、トリエチルアミン(13.3 g, 132 mmol)を加え、室温で撹拌した。溶液中に、m-アニスクロリド(15.3 g, 90.0 mmol)を３０分間かけて滴下して、室温で１時間撹拌した。さらに、反応温度を５０℃まで上げて２時間撹拌した。次に、反応溶液中に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を150 ml加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液は室温へと放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、1Ｎ希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。さらに、酢酸エチルから再結晶することで、表題化合物を得た(4.60 g, 61 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.14 (s, 1H), 7.79 (brd, 2 H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.1, 8.2 Hz), 7.43 7.41 (m, 2 H), 7.21 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.91 (s, 3 H).
参考例ｄ２４−２
(1-ブト-3-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-メトキシフェノキシ)メタノン

参考例ｄ２４−１の化合物(2.52 g, 10.0 mmol)を20 mlのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム(2.07 g, 15.0 mmol)、18-クラウン-6-エ-テル(396 mg, 1.50 mmol)、1-ブロモ-3-ブテン(2.03 g, 15.0 mmol)を順次加えていき、８０℃で４時間攪拌した。反応溶液は、室温に放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た(3.01 g, 98 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.92 7.90 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.1, 8.2 Hz), 7.46 7.38 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.82 (ddt, 1H, J = 5.1, 15.2, 7.1Hz), 5.02 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 5.1Hz), 4.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.66 (dt, 2H, J = 7.1, 7.4 Hz).

参考例ｄ２５
(1-アリル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
参考例ｄ２５−１
1H-ベンズイミダゾール-2-イル(4-メチルフェノキシ)メタノン

参考例ｄ２４−１と同様にして、表題の化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 3.38 min., m/z 237 (M+1)
参考例ｄ２５−２
(1-アリル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

参考例ｄ２４−２と同様にして、表題の化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 4.38 min., m/z 277 (M+1)

参考例ｄ２６
(4-メチルフェニル)(1-ビニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノン

実施例ｄ２５−１の化合物（6.25 g, 26.5 mmol）を100 mlのイソプロパノールに溶解させて、炭酸カリウム（7.31 g, 52.9 mmol）、1-クロロ-2-ブロモエタン（19.0 g, 133mmol）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液は室温へと放冷して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒は減圧留去した。濃縮残渣を30 mlのジメチルスルホキシドに溶かして、1.8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-７-エン(DBU)（15.2 g, 100 mmol）を加え、１００℃で４時間攪拌した。１Ｎ希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、１Ｎ希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（4.23g, 65%)。
LC-MS(Method B):R.T. 4.43 min., 263 m/z (M+1)

参考例ｄ２７
(1-ブト-3-エン-1-イル-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-2-イル)(4-メチルフェノキシ)メタノン
参考例ｄ２７−1
4-tert-ブチル-1H-イミダゾール

1-ブロモ-3,3-ジメチル-2-ブタノン(5.00 g, 27.9 mmol)をホルムアミド(37.7 g, 83.7 mmol)に溶かして、１６０℃で５時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷してから水100 mlを加えて、ヘキサン50 mlで水層を洗浄した。得られた水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液のpHをおよそ10にし、クロロホルムで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た(1.67 g, 48 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.56 (d, 1H, J = 1.1Hz), 6.77 (d, 1H, J = 1.1Hz), 1.31 (s, 9H).
参考例ｄ２７−２
1-ブト-3-エン-1-イル-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール

参考例ｄ２７−１の化合物(992 mg, 8.00 mmol)を10 mlのＤＭＦに溶かして、t-ブトキシカリウム(990 mg, 8.80 mmol)を加えて３０分間室温で撹拌した。反応液に、1-ブロモ-3-ブテン(1.62 g, 12.0 mmol)を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷して、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(623 mg, 44 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.38 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.74 (ddt, 1H, J = 5.1, 15.2, 7.4 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 5.1Hz), 3.92 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.51 (dt, 2H, J = 7.4, 7.2 Hz), 1.28 (s, 9H).
参考例ｄ２７−３
(1-ブト-3-エン-1-イル-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-2-イル)(4-メチルフェノキシ)メタノン

参考例ｄ２７−２の化合物(53.5 mg, 0.300 mmol)を1 mlのピリジンに溶かして、トリエチルアミン(91.1 mg, 0.900 mmol)、4-トルイルクロリド(139 mg, 0.900 mmol)を順次加えていき、６０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温へ放冷した後、5 mlの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に10 mlの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(29.4 mg, 33 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.86 (s, 1H), 5.77 (ddt, 1H, J = 6.2, 17.1, 7.0 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 17.1Hz), 5.06 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.59 (dt, 2H, J = 7.0, 7.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).

参考例ｄ２８
(1-アリル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

参考例ｄ２７と同様にして、2-クロロシクロヘキサノンを出発原料として参考例ｄ２８の化合物を合成した。

LC-MS(Method B): R.T. 3.40 min., m/z 281 (M+1)

参考例ｄ２９
(4-メチルフェニル)(3-ビニル-2-チエニル)メタノン

3-ブロモ-チオフェン(15.7 g, 97 mmol)に4-トルオイルクロリド(14.9 g, 97 mmol)をジクロロメタン中に加え、塩化スズ(IV)(25g, 11.2 mmol)を滴下して、室温で４時間攪拌させた。この反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、アシル体を得た。アシル体(880 mg, 3.13 mmol)のトルエン溶液(2.27ml)にトリ-N-ブチルビニルスズ(2.58 mg, 8.07 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(774 mg, 6.6 mmol)を加えて１１０℃で４時間攪拌した。この反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(710 mg)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.75(d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.40 (d, 1H, 5.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 11, 17 Hz), 5.73 (dd, 1H, J = 1.2, 17 Hz), 5.35 (dd, 1H, J = 1.2, 11 Hz) , 2.43 (s, 3 H)

参考例ｄ３０
(1-アリル-5-メトキシ-1H-インド-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
参考例ｄ３０−１
N,5-ジメトキシ-N-メチル-1H-インド-ル-2-カルボキシアミド

5-メトキシインド-ル-2-カルボン酸 (5 g、26 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液にN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(3.04 g，31.2mmol)とＷＳＣ (5.98 g,31.2 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.21 g, 31.2 mmol)、トリエチルアミン(7.24 ml, 52 mmol)を加えて、６時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと10％(Wt)クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ-で精製(へキサン：酢酸エチル＝4：１)して、表題化合物を得た(4.5 g, 70 %)。
¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz)δ9.23 (brs, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 9.0 Hz,), 7.16 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 9.0 Hz ),3.85 (d, 6H, J = 3.9 Hz), 3.42 (s, 3H )
参考例ｄ３０−２
1-アリル-N,5-ジメトキシ-N-メチル-1H-インド-ル-2-カルボキシアミド

参考例ｄ３０−１の化合物(1 g, 4.27 mmol)のＴＨＦ溶液にtert-ブトキシカリウム(575 mg, 5.12 mmol)、アリルブロマイド(568 mmol, 4.7mmol)を加えて、室温で３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと10％(Wt)クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ-で精製し(へキサン：酢酸エチル＝4：１)、表題化合物を得た(820 mg, 70 %)。
¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz)δ7.3 (d, 1H, J = 9.0 Hz,), 7.08 (d, 1H, J = 2.4 Hz,), 7.05 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz ), 5.98 (m, 1H), 4.97 (m, 3H), 4.90 (dd, 1H, ) J = 1.4, 17 Hz, 3.85 (s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.39 (s, 3 H )
参考例ｄ３０−３
(1-アリル-5-メトキシ-1H-インド-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

参考例ｄ３０−２の化合物(300 mg, 1.09 mmol)のＴＨＦ溶液に、氷冷下、臭化p-トリルマグネシウム、1Ｍエ-テル溶液(1.31 ml, 1.31 mmol)を加えて３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと10％(Wt)クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ-で精製し(へキサン：酢酸エチル＝4：１)、表題化合物を得た(250 mg, 74 %)。
¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz)δ7.83 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.05 (ddt, 1H, J = 1.3, 5.1, 17 Hz), 5.2 (ddd, 2H, J = 1.3, 1.3 Hz, 5.1Hz ), 5.11(dd, 1H, J = 1.3, 10 Hz ), 4.96 (dd, 1H, J = 1.3, 17 Hz ), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)

参考例ｄ３１
3-｛(1E)-3-［2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル］プロプ-1-エニル｝安息香酸
参考例ｄ３１−１
3-｛(1E)-3-［2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル］プロプ-1-エニル｝安息香酸エチル

3-ヨード安息香酸エチル(1.40 g, 5.07 mmol)、参考例ｄ１−３の化合物(1.17 g, 5.19 mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.89 g, 10.6 mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(1.25 g, 5.49 mmol)、酢酸パラジウム(60 mg, 0.27 mmol)のＤＭＦ(20 ml)混合液を７０℃にて７時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/トルエン(2/1)にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 5：1→4：1)にて分離精製し、表題化合物を得た(1.94 g)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.02 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 7.90 (dt, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.74 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.54 (dt, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.6, 1.6 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.47- 6.57 (m, 2H), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.21- 5.25 (m, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1Hz), 2.43 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J = 7.1Hz).
参考例ｄ３１−２
3-｛(1E)-3-［2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル］プロプ-1-エニル｝安息香酸

3-｛(1E)-3-［2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル］プロプ-1-エニル｝安息香酸エチル(1.94 g)の１Ｎ水酸化リチウム水溶液(10 ml)、ＴＨＦ(10 ml)、メタノール(10 ml)溶液を５０℃にて３時間攪拌した。反応液中のメタノール、ＴＨＦを留去し、残渣を水で希釈後ジエチルエ-テルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た(1.66 g, 2工程収率 93%)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.07 (t, 1H, J = 1.3 Hz), 7.95 (dt, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.74 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.60 (dt, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.6, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.55 (dt, 1H, J = 15.9, 4.8 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.24 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 2.43 (s, 3H).

参考例ｄ３２
4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}安息香酸

4-ヨード安息香酸エチルを用いて参考例ｄ３１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 3.78 min., m/z 346 (M+1)

参考例ｄ３３
(1-{(2E)-3-[4-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
参考例ｄ３３−１
(1-{(2E)-3-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

窒素雰囲気下、参考例ｄ３２の化合物(93.2 g, 269.8 mmol)のＴＨＦ(700 ml)溶液に、トリエチルアミン(36.6 g, 361.5 mmol)を加え、氷冷後、クロロ炭酸エチル(33.7 g, 310.3 mmol)のＴＨＦ(100 ml)溶液を滴下した。この反応液を、氷冷下、３０分間攪拌した後、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾上物をＴＨＦ(300 ml)にて洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(23.5 g, 620.5 mmol)の水(150 ml溶液を滴下し、反応液を氷冷下３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化カリウム水(300 ml)を加え、トルエンにて抽出した(500ml)。得られた有機層を水(500ml)、5％硫酸水素カリウム水(500ml)、飽和食塩水(500ml)にて洗浄した。洗浄した水層を併せてトルエン(500ml)にて再抽出をした。得られた有機層を併せて硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(quant.)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.5, 1.8 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.43 (dt, 1H, J = 16.0, 4.9 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.66 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
参考例ｄ３３−２
(1-{(2E)-3-[4-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

参考例ｄ３３−１の化合物(539.6 mmol)、トリエチルアミン(82.0 g, 809.4 mmol)のＴＨＦ溶液(1700 ml)に氷冷下で塩化メタンスルホニル(80.2 g, 701.4 mmol)を滴下して、３０分攪拌した。これに、1Ｎ塩酸を加えて酸性(pH2)にし、トルエン(200 ml)を加えて有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。別に、リチウムブロマイド一水和物(115 g, 1096.7 mmol)をトルエンで二回共沸した後、ＴＨＦ(240 ml)溶液を用意して、これを氷冷下で先のトルエン溶液に滴下した後、室温に昇温し１時間攪拌した。これに、水(600 ml)を加えて、有機層を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をトルエン/ヘキサン(1 / 1)溶媒でシリカろ過した。その濾液を減圧留去し得られた残渣をトルエン/ヘキサン(1 / 2)溶媒で再結晶し、母液の残渣を更に再結晶し、表題化合物を得た(142.72 g, 67 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ7.73 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.6, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.52 6.38 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H, J = 4.1, 2.6 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 4.47 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).

参考例ｄ３４
(1-{(2E)-3-[3-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
参考例ｄ３４−１
(1-{(2E)-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

参考例ｄ３３−１と同様に表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.30-7.15 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.53-6.41 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 4.66 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H), 1.74 (t, 1 H, J = 5.9 Hz).
参考例ｄ３４−２
(1-{(2E)-3-[3-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

参考例ｄ３３−２と同様に表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 5H), 7.04 (dd, 1H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.51-6.43 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 4.46 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).

参考例ｄ３５
(1-{2-[3-(ブロモメチル)フェノキシ]エチル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
参考例ｄ３５−１
[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]酢酸メチル

参考例ｄ1−２の化合物(220 mg, 1.19 mmol)のＴＨＦ(3 ml)溶液に、ｔ-ブトキシカリウム(170 mg, 1.52 mmol)を加え、室温にて１５分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチル(215 mg, 1.41 mmol)を加え室温にて６時間攪拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1→3：1)にて分離精製し、表題化合物を得た(257 mg, 84％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
参考例ｄ３５−２
[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]酢酸

参考例ｄ３５-１の化合物(255 mg, 0.991 mmol)のＴＨＦ(2 ml)、1Ｎ水酸化リチウム水溶液(2 ml)、メタノ-ル(2 ml)溶液を室温にて３０分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(232 mg, 96％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.30 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 5.02 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
参考例ｄ３５−３
[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロ-ル-2-イル](4-メチルフェニル)メタノン

参考例ｄ３５−２の化合物(1.34 g, 5.51 mmol)のＴＨＦ(20 ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.60 g, 5.93 mmol)、クロロ炭酸エチル(0.90 g, 8.29 mmol)を加え０℃にて１時間攪拌した。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.40 g, 10.6 mmol)の水(10 ml)溶液を加え０℃にて１時間攪拌した。反応液に希塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：1→2：3)にて分離精製し、表題化合物を得た(1.04 g, 82％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (dd, 2H, J = 8.1Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 4.53 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.03 (dt, 2H, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.20 (brt, 1H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3 H).
参考例ｄ３５−４
3-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]エトキシ}安息香酸メチル

参考例ｄ３５−３の化合物(100 mg, 0.460 mmol)のＴＨＦ(5 ml)溶液に、3-ヒドロキシ安息香酸メチル(70 mg, 0.460 mmol)、トリフェニルホスフィン(150 mg, 0.572 mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレ-ト(40％トルエン溶液、250 mg, 0.574 mmol)を加え室温にて１４時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3：1→2：1)にて分離精製し、表題化合物を得た(117 mg, 74％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.62 (ddd, 1H, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.7, 1.3Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.2, 7.7Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.13 (dd, 1H, J= 2.5, 1.7Hz), 7.06 (ddd, 1H, J = 8.2,2.7,0.9Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0,1.7Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.79 (t, 2H, J = 5.0Hz), 4.41 (t, 2H, J = 5.0Hz), 3.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
参考例ｄ３５−５
(1-{2-[3-(ブロモメチル)フェノキシ]エチル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン

参考例ｄ３３−２と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.66 min., m/z 398 (M+1)

参考例ｄ３６
[1-(2-{[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)-1H-ピロ-ル-2-イル](4-メチルフェニル)メタノン
参考例ｄ３６−１
6-ヒドロキシニコチン酸メチル

6-ヒドロキシニコチン酸(5.23 g, 37.6 mmol)のメタノ-ル(60ml)懸濁液に、５５℃にて塩化チオニル(5.0 g, 42.0 mmol)を滴下し、この反応液を５５℃にて１時間攪拌した。塩化チオニル(3.3 g, 27.7 mmol)を追加し、さらに５５℃にて３時間攪拌し、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水、１Ｎ水酸化ナトリウム水を加え中和(pH7付近)後、塩化ナトリウムにて飽和溶液とし、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を併せ飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し表題化合物を得た(3.15 g, 55％)。
¹H-NMR (400MHz in CDCl₃) δ 12.65 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.87 (3H, s).
参考例ｄ３６−２
6-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]エトキシ}ニコチン酸メチル

参考例ｄ３６−１の化合物(202 mg, 1.32 mmol)、参考例ｄ３５−３の化合物(297 mg, 1.30 mmol)のＴＨＦ(15ml)懸濁液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン(0.50 g, 1.91 mmol)、４０％アゾジカルボン酸イソプロピルのトルエン溶液(0.90 g, 1.78 mmol)を加え、この反応液を室温にて１１０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１)にて精製し、表題化合物を得た(352 mg, 74％)。
¹H-NMR (400MHz in CDCl₃) δ 8.77 (1H, dd, J = 2.4, 0.48 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.7, 0.48 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.74 4.84 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.43 (3H, s).
参考例ｄ３６−３
6-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]エトキシ}ニコチン酸

参考例ｄ３６−２の化合物(251 mg, 0.689 mmol)のＴＨＦ(5ml)、メタノ-ル(3ml)溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液(5ml)を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に5％硫酸水素カリウム水を加えpH3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た(243mg)。
¹H-NMR (400MHz in CDCl₃) δ 8.84 (1H, dd, J = 2.4, 0.48 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.7, 0.48 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.76 4.84 (4H, m), 2.43 (3H, s).
参考例ｄ３６−４
[1-(2-{[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)-1H-ピロ-ル-2-イル](4-メチルフェニル)メタノン

参考例ｄ３６−３の化合物(135 mg, 0.385 mmol)のＴＨＦ(5ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(47 mg, 0.464 mmol)、クロロ炭酸エチル(50 mg, 0.461 mmol)を加え、０℃にて３０分攪拌した。この反応液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(55 mg, 1.45 mg)の水(2ml)溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(60 mg, 1.59 mg)の水(1ml)溶液を追加し、室温にて１５分攪拌した。反応液に5%硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２)にて精製し、表題化合物を得た(87 mg，67％)。
¹H-NMR (400MHz in CDCl₃) δ 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.81 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.68 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 2.43 (3H, s), 1.59 (1H, t, J = 5.7 Hz).

参考例ｄ３７
4-ヨードベンジルブロマイド

4-ヨードトルエン(10.0 g, 45.9 mmol)のジクロロメタン(70ml)溶液に、臭素(3.6 ml, 69.9 mmol)、３０％過酸化水素水(5.2 g, 45.9 mmol)の水(70ml)溶液を順次室温にて加えた。この反応液を昇温し、加熱還流下、１０時間激しく攪拌した(バス温５０℃)。
反応液を分液ロ-トに移し、クロロホルム(40ml)、水(20ml)を加え、有機層を水(150ml)にて3回洗浄した。有機層を0.5%亜硫酸水素ナトリウム水(150ml)、水(150ml)で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した(バス温25℃)。完全に留去する前にトルエン(50ml)を加え、濃縮する操作を2回行った。濃縮乾固し、残渣を真空下乾燥し、ヨードベンジルブロマイドを得た(12.1g)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.23 (s, 2 H)

参考例ｄ３８
2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸
参考例ｄ３８−１
2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸メチル

水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）（2.22 g, 55.5 mmol）のＤＭＦ（25ml）懸濁液に、2-ヒドロキシイソ酪酸メチル（6.44 g, 54.5 mmol）のＤＭＦ（12ml）溶液を２０分間かけて滴下した（内温２０℃）。反応液を、２２〜２３℃にて３０分攪拌した（bath温２３℃）。この反応液に、4-ヨードベンジルブロミド（15.4 g, 51.9 mmol）のＤＭＦ（35ml）溶液を２０分間かけて滴下した（内温２２〜２６℃）。この反応液を、２２〜２５℃にて２時間半攪拌した。反応液にトルエン（80ml）、水（50ml）を加え5分攪拌後、分液ロートに移し分液した。有機層に水を加え洗浄した後、濃縮しメチルエステル体混合物を得た。この一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)にて精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)，1.50 (s, 6H)
参考例ｄ３８−２
2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸

参考例ｄ３８−１の混合物を、ＴＨＦ（50ml）、メタノール（50ml）に溶解し、この溶液に、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（40ml）を加え、３０℃にて１時間攪拌した。
反応液にトルエン（70ml）を加え、分液ロートに移し（トルエン10ml、水20mlで洗い込み）分液した。水層に濃塩酸（約17ml）を加え酸性（pH1〜2）とし、トルエン（100ml）で抽出した。有機層を水（60ml）にて洗浄後、濃縮乾固、真空下乾燥し、表題化合物の混合物を得た（12.9g）。表題化合物の混合物（22.7g）をトルエン（70ml）に懸濁し、この懸濁液を６０℃に昇温し溶解した。加熱用水浴の加熱を切り、除冷しながら攪拌した。４５℃にて結晶が析出しはじめたので、５０℃で１０分間攪拌した。この懸濁液にヘキサン（70ml）を加え、５０℃にて１０分攪拌した。加熱用水浴をはずし、室温にて２０分、氷冷下にて２０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、表題化合物（21.0g）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.47 (s, 2H), 1.55 (s, 6H)

参考例ｄ３９
(2R)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸
参考例ｄ３９−１
(2R)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸 (1S)-1-フェニルエタナミン塩

(R)-乳酸メチル(116 mg, 1.12 mmol)のＴＨＦ(20 ml)溶液に水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）(45 mg, 1.12 mmol)を０℃で加えて室温で１５分攪拌した後、参考例ｄ３７の化合物(300 mg, 1.12 mmol)を加えて、室温で５時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。これに３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)、ＴＨＦ(1 ml)、メタノ-ル(1 ml)を加えて、室温で３時間攪拌した。これにトルエン(3 ml)を加えて、水層を抽出した後、この水層を1Ｎ塩酸で酸性にした(pH2)。これにトルエン(3 ml)を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去してカルボン酸体を得た(210 mg、67％, 60 %ee)。このカルボン酸体(100 mg)に(S)-1-フェニルエチルアミン(40 mg)を加えて、クロロホルム(1.75 ml)中、７０℃で溶解させた。これにヘキサン(1.75 ml)を滴下した後、１０時間かけて０℃まで冷却して、さらに３時間、０℃で攪拌を行った。この時、析出した白色固体を濾取して表題化合物を得た(85 mg, 63 %)
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.61 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.4-7.2 (ｍ, 5H), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.02 (q, 1H, 6.8 Hz), 3.71 (q, 1H, 6.8 Hz), 1.47 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.2 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
分析結果：光学純度 99.5%ee.
(分割条件: 11.8 min、HPLC条件：カラム：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mmΦ×15cm)、溶出溶媒：A液 0.1%トリフルオロ酢酸/水、B液アセトニトリル、A液：B液＝２：１（一定）、流速：1ml/min)、UV：254nm
参考例ｄ３９−２
(2R)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸

参考例ｄ３９−１の化合物（500mg、1.17mmol）に水を加え、1Ｎ塩酸で酸性にした後(pH2)、トルエン(１ml)を加えて有機層を抽出してカルボン酸を得た(336 mg, 94 %,1.1 mmol)。
LC-MS(Method B): r.t. 3.17 min., m/z 306(M+1)

参考例ｄ４０
(2S)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸
参考例ｄ４０−１
(2S)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸 (1R)-1-フェニルエタナミン塩

(S)-乳酸メチル、(R)-1-フェニルエチルアミンを用いて、参考例ｄ３９−１と同様に合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.4-7.2 (ｍ, 5H), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.02 (q, 1H, 6.8 Hz), 3.71 (q, 1H, 6.8 Hz), 1.47 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.2 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
分析結果：光学純度 99.5%ee.
(分割条件:12.9 min、HPLC条件：カラム：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mmΦ×15cm)
溶出溶媒：A液 0.1%トリフルオロ酢酸/水、B液アセトニトリル、A液：B液＝２：１（一定）、流速：1ml/min）、UV：254nm)
参考例ｄ４０−２
(2S)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸

参考例ｄ３９−２と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method B): r.t. 3.17 min., m/z 306(M+1)

参考例ｄ４１
1-(1-ブロモエチル)-4-ヨードベンゼン

ヨードアセトフェノン(1g, 4.06 mmol)のＴＨＦ溶液(2ml)に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(356 mg, 9.41 mmol)の水(2ml)溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に５%硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)にて精製し、アルコ-ル体を得た(690 mg、収率68％)。アルコール体(350 mg,1.41 mol) のジクロロメタン(5ml)溶液に、氷冷下、NBS(376 mg, 2.12 mmol)、トリフェニルホスフィン(480 mg, 1.83 mmol)を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液に5%硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)にて精製し、表題化合物を得た(690 mg、収率80％)
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.14 (c, 1H, J = 6.9 Hz), 2.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz)

参考例ｄ４２
2-[1-(4-ヨードフェニル)エトキシ]プロパン酸エチル

（±）−乳酸エチル(64.8 mg, 0.549 mmol)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液に水素化ナトリウム（60% in parafin liquid)(22 mg, 0.549 mmol)を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、3-ブロモベンジルブロマイド(170 mg, 0.549 mmol)を加えて、室温で１２時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を抽出し、この時の水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ-で精製し(へキサン：酢酸エチル＝10：１)、表題化合物を得た(10 mg, 5.2 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.45 (c, 1H, J = 6.5 Hz), 4.5-4.2 (ｍ, 2H), 3.79 (c, 1H, J = 6.9 Hz), 1.47 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 7.1Hz)

参考例ｄ４３

(R)-乳酸メチルと3-ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例ｄ４２と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): r.t. 2.27 min., m/z 273 (M+1)

参考例ｄ４４

(S)-乳酸メチルと3-ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例ｄ４２と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): r.t. 2.27 min., m/z 273 (M+1)

参考例ｄ４５

2-ヒドロキシイソ酪酸メチルと3-ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例ｄ４２と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): r.t. 2.37 min., m/z 287 (M+1)

参考例ｄ４６
2-[2-(4-ブロモフェニル)エトキシ]-2-メチルプロピオン酸エチル

2-(4-ブロモフェニル)エタノ-ル (1g, 5 mmol)のＴＨＦ(15ml)溶液に水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）(220 mg, 5.5 mmol)を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、2-ブロモイソ酪酸エチル(1.08 g, 5.5 mmol)を加えて、室温で１２時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を抽出し、この時の水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ-で精製し(へキサン：酢酸エチル＝10：１)、表題化合物を得た(240 mg, 15 %)。
LC-MS(Method A): r.t. 2.55 min., m/z 315 (M+1)

実施例ｄ１A
2-メチル-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル

実施例ｄ１A−1
2-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-メチル-プロピオン酸メチル

2-ヒドロキシイソ酪酸メチル（1 g, 4.0 mmol）のＴＨＦ（20 ml）溶液に水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）（115 mg, 4.8 mmol）を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、３-ブロモベンジルブロマイド(567 mg, 4.8 mmol)を加えて、５０℃で１２時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（へキサン：酢酸エチル＝10：１）、表題化合物を得た(520 mg, 52 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.20 (dd, 1H, J= 7.9, 7.9 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)
LC-MS(Method A): r.t. 2.30 min., m/z 287 (M+1)

実施例ｄ１A−２
2-メチル-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
実施例ｄ１A−１の化合物（300 mg, 1.05 mmol）、参考例ｄ１−３の化合物（325 mg, 1.56 mmol）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（20 mg, 0.039 mmol）、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン（409 mg, 2.1 mmol）のジオキサン（1 ml）溶液を６５℃にて６時間攪拌した。反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 10:1）にて分離し、表題化合物を得た（250 mg、55％）。
LC−MS (method A) r.t. 2.63 min., m/z 432 (M+1)

実施例ｄ１B
2-メチル-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸

実施例ｄ１A−2（242 mg）をＴＨＦ（1 ml）に溶解し、このＴＨＦ溶液にメタノ−ル（1 ml）、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエ−テルにて洗浄した。水層に5％硫酸水素カリウム水を加え弱酸性（pH4）とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た（195 mg, 80 ％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.35 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 5H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7Hz), 6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1H, J= 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)
LC-MS(Method A): r.t. 2.44 min., m/z 418 (M+1)

実施例ｄ1A、１Bと同様にして、実施例ｄ２A、ｄ２B〜ｄ１０の化合物を合成した。

実施例ｄ２A
[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ](フェニル)酢酸メチル
LC−MS (method A) r.t. 2.66 min., m/z 480 (M+1)
実施例ｄ２B
[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ](フェニル)酢酸

LC-MS(Method A): r.t. 2.56 min., m/z 466 (M+1)

実施例ｄ３A
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
¹HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40-7.20 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), LC-MS (method A): r.t. 2.71 min., m/z 432 (M+1)
実施例ｄ３B
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40-7.20 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), LC-MS(Method A): r.t. 2.53 min., m/z 418 (M+1)

実施例ｄ４
[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]酢酸

LC-MS(Method A): r.t. 2.35 min., m/z 390 (M+1)

実施例ｄ５A
(2R)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
LC-MS (method A): r.t. 2.54 min., m/z 418 (M+1)
実施例ｄ５B
(2R)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.20 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16, 4.8 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.5 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz).

実施例ｄ６A
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29−7.24 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H, J= 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J= 16 Hz), 6.45(dt, 1H, J= 4.8 Hz), 6.20 (dd, 1H, J= 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 4.65(d, 1H, J= 12 Hz), 4.42 (d, 1H, J= 12 Hz) 4.08 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J= 6.8 Hz)
実施例ｄ６B
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16, 4.9 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.7 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz)

実施例ｄ７A
(2S)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
LC-MS (method A): r.t. 2.54 min., m/z 418 (M+1)
実施例ｄ７B
(2S)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸

実施例ｄ８A
(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29−7.24 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 1.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.45(dt, 1H, J = 4.8 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.65(d, 1H, J = 12 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
実施例ｄ８B
(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸

実施例ｄ９A
2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]酪酸エチル
LC-MS (method A): r.t. 2.69 min., m/z 446 (M+1)
実施例ｄ９B
2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]酪酸

LC-MS(Method A): r.t. 2.43 min., m/z 418 (M+1)

実施例ｄ１０
1-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]- プロプ-1-エン-1-イル}-ベンジルオキシ)]-シクロ酪酸

LC-MS(Method A): r.t. 2.51 min., m/z 430 (M+1)

実施例ｄ１１
(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ] プロピオン酸 1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アミニウム塩

実施例ｄ８Bの化合物(400 mg, 0.99 mmol) のイソプロパノ-ル(5 ml)溶液にトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(120 mg, 0.99 mmol)を加えて７０℃で１時間攪拌した。これを６時間かけて室温にまで下げて結晶化し、白色結晶を得た。これを濾取して、表題化合物を得た(200 mg, 39 %)。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.47 (dt, 1H, J = 15.9, 5.5 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.16 (brd, 2H, J = 5.5 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.27 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.72 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.39 (s, 6 H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
分析結果：光学純度 99.5%ee.
(分割条件: 20.4min、HPLC条件：カラム：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mmΦ×15cm)
溶出溶媒：A液 0.1%トリフルオロ酢酸/水、B液アセトニトリル、A液：B液＝１：１（一定）、流速：1ml/min）、UV：254nm)

実施例ｄ１２
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ] プロピオン酸 1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アミニウム塩

実施例ｄ１１と同様に実施例ｄ６Bの化合物を用いて表題化合物を合成した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.47 (dt, 1H, J = 15.9, 5.5 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.16 (brd, 2H, J = 5.5 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.27 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.72 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.39 (s, 6 H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
分析結果：光学純度 99.5%ee.
(分割条件: 24.7 min、HPLC条件：カラム：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mmΦ×15cm)
溶出溶媒：A液 0.1%トリフルオロ酢酸/水、B液アセトニトリル、A液：B液＝１：１（一定）、流速：1ml/min）、UV：254nm)

実施例ｄ１３
(2R)-2-[(4-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロピルl}ベンジル)オキシ]プロピオン酸

実施例ｄ６Bの化合物 (200 mg, 0.496 mmol)を4 mlのメタノールに溶かして、20 mgの10 %パラジウム-炭素（50 % wet）を加えて、室温で常圧水素下、３時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（200 mg, 99 %）。
¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28−7.23 (m, 4H), 7.17 (d, 2H, J = 8.1 Hz),, 6.95 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 4.60 (d, 2H, J = 11 Hz), 4.40(t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.06(q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.63 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.11 (dt, 2H, J = 7.2, 7.5 Hz), 1.45 (d, 3H, J= 7.0 Hz)
LC-MS (method A): r.t. 2.42 min., m/z 406 (M+1)

実施例ｄ１４
2-[(6-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)- -1H-ピロ-ル-1-イル]エトキシ}ピリジン-3-イル)メトキシ]プロピオン酸

参考例ｄ３６の化合物（86 mg, 0.256 mmol）のＴＨＦ（6ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（33 mg, 0.326 mmol）、塩化メタンスルホニル（38 mg, 0.332 mmol）を加え、反応液を０℃にて２０分攪拌した。反応液を濾過して不溶物を取り除き、濾液Ａを得た。
水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）（30 mg, 0.75 mmol）のＤＭＦ（4ml）懸濁液に、氷冷下、（±）−乳酸エチル（80 mg, 0.677 mmol）のＤＭＦ（1ml）溶液を加え、この反応液を室温にて３０分間攪拌した。氷冷下、この反応液に上記濾液Ａを滴下後、反応液を室温にて1時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３）にて精製し、表題化合物のエチルエステル体混合物を得た（7 mg）。
得られたエチルエステル体混合物（7 mg）をＴＨＦ（2 ml）に溶解し、この溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（2 ml）、メタノール（2 ml）を加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えpH6付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（5.5 mg、２工程収率5％）。
¹H-NMR (400MHz in CDCl₃) δ 8.09 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.77 - 4.84 (m，2H), 4.64- 4.71 (m, 2H), 4.59 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.09 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.42 (s，3H,), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
実施例ｄ１４と同様の方法で、参考例ｄ３３−２、ｄ３４−２の化合物を用いて、実施例ｄ１A、ｄ１B〜１０、ｄ１６〜ｄ１９の化合物を合成することもできる。

実施例ｄ１５
(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]-N-(メチルスルフォニル)プロパンアミド

実施例ｄ８の化合物(500 mg, 1.24 mmol)を1,1-カルボニルビス-1H-イミダゾール(302 mg, 1.86 mmol)、メタンスルホニルアミド(130 mg, 1.36 mmol)、1.8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-７-エン(283 mg, 1.86 mmol)をＤＭＦ溶液中、９０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０:１）にて分離し、表題化合物を得た(210 mg, 35%)。LC-MS (method B) r.t. 3.98 min., m/z 481(M+1)

実施例d1A，ｄ１Ｂと同様にして、実施例ｄ１６〜ｄ５４の化合物を合成した。
実施例ｄ１６

LC-MS (method B): r.t. 4.82 min., m/z 446(M+1)

実施例ｄ１７

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.20 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.47 (dt, 2H, J = 16, 4.8 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.64 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.45- 1.42(m, 2H),1.33- 1.29(m, 2H), LC−MS (method B): r.t. 4.51 min., m/z 416 (M+1)
実施例ｄ１８

LC−MS (method B): r.t. 4.55 min., m/z 418 (M+1)
実施例ｄ１９

LC-MS (method B): r.t. 4.49 min., m/z 416 (M+1)

実施例ｄ２０

LC-MS (method B): r.t. 4.59 min., m/z 418 (M+1)
実施例ｄ２１

LC-MS (method B): r.t. 4.24 min., m/z 420 (M+1)
実施例ｄ２２

LC-MS (method B): r.t. 4.43 min., m/z 434 (M+1)
実施例ｄ２３

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.27 (d, 4H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.48 (dt, 2H, J = 16, 5.0 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 2.72(q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.51(s, 6H), 1.28(t, 3H, J = 7.6 Hz), LC-MS (method B): r.t. 4.72 min., m/z 432 (M+1)
実施例ｄ２４

LC-MS (method B): r.t. 4.38 min., m/z 434 (M+1)

実施例ｄ２５

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.34(d, 2H, J = 8.2Hz), 7.27(d, 2H, J = 8.2Hz), 6.94(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83 (s, 1H）, 6.50 (s, 1H）, 6.43 (dt, 2H, J = 16 , 5.5 Hz), 5.12(d, 2H, J = 5.5Hz), 4.48 (s, 2H）, 3.87 (s, 3H）, 2.09 (s, 3H）, 1.54 (s, 6H）, LC-MS (method B): r.t. 4.53 min., m/z 448 (M+1)
実施例ｄ２６

LC-MS (method B): r.t. 4.72 min., m/z 432 (M+1)
実施例ｄ２７

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.27-7.26(m, 3H), 7.22(s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.43 (dt, 1H, J = 16, 6.2 Hz), 5.23 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.61(d, 1H, J = 11 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.07 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz), LC-MS (method B) r.t. 3.74 min., m/z 405(M+1)
実施例ｄ２８

LC-MS (method B) r.t. 3.90 min., m/z 419 (M+1)
実施例ｄ２９

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.26(s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.43 (dt, 1H, J = 16, 6.2 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.87 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz), LC-MS (method B): r.t. 3.57 min., m/z 421 (M+1)

実施例ｄ３０

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.27-7.26(m, 3H), 7.22(s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.43 (dt, 1H, J = 16, 6.2 Hz), 5.23 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.61(d, 1H, J = 11 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.07 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz), LC-MS (method B) r.t. 3.74 min., m/z 405(M+1)
実施例ｄ３１

LC-MS (method B): r.t. 3.78 min., m/z 405 (M+1)
実施例ｄ３２

LC-MS (method B): r.t. 4.07 min., m/z 391(M+1)
実施例ｄ３３

LC-MS (method B): r.t. 4.22 min., m/z 405 (M+1)
実施例ｄ３４

LC-MS (method B): r.t. 4.80 min., m/z 525 (M+1)

実施例ｄ３５

LC-MS (method B): r.t. 4.72 min., m/z 481 (M+1)
実施例ｄ３６

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 9H）, 6.61 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.46 (dt, 1H, J = 16, 6.2 Hz), 5.27 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.50 (s, 2H）, 2.45 (s, 3H）, 1.55 (s, 6H）, LC-MS (method B): r.t. 4.88 min., m/z 495 (M+1)
実施例ｄ３７

LC-MS (method B) r.t. 4.36 min., m/z 455 (M+1)
実施例ｄ３８

LC-MS (method B): r.t. 4.53 min., m/z 469 (M+1)
実施例ｄ３９

LC-MS (method B): r.t. 4.30 min., m/z 441(M+1)

実施例ｄ４０

LC-MS (method B): r.t. 4.66 min., m/z 455(M+1)
実施例ｄ４１

LC-MS (method B) r.t. 3.72 min., m/z 459(M+1)
実施例ｄ４２

LC-MS (method B): r.t. 4.36 min., m/z 475 (M+1)
実施例ｄ４３

LC-MS (method B): r.t. 3.80 min., m/z 473 (M+1)
実施例ｄ４４

LC-MS (method B): r.t. 4.35 min., m/z 498(M+1)

実施例ｄ４５

LC-MS (method B): r.t. 3.32 min., m/z 405 (M+1)
実施例ｄ４６

LC-MS (method B): r.t. 4.28 min., m/z 410(M+1)
実施例ｄ４７

LC-MS (method B): r.t. 4.30 min., m/z 424(M+1)
実施例ｄ４８

LC−MS (method B): r.t. 4.05 min., m/z 432 (M+1)
実施例ｄ４９

LC−MS (method B): r.t. 3.97 min., m/z 418 (M+1)

実施例ｄ５０

LC-MS (method B): r.t. 4.01min., m/z 418 (M+1)
実施例ｄ５１

LC-MS (method B): r.t. 3.57min., m/z 404 (M+1)
実施例ｄ５２

LC-MS (method B): r.t. 3.95 min., m/z 407 (M+1)
実施例ｄ５３

LC-MS (method B): r.t. 4.49 min., m/z 433(M+1)
実施例ｄ５４

LC-MS (method B): r.t. 4.09 min., m/z 460(M+1)

実施例ｄ１３と同様にして、実施例ｄ５５〜ｄ６４の化合物を合成した。
実施例ｄ５５

LC-MS (method B): r.t. 4.45 min., m/z 406 (M+1)
実施例ｄ５６

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28−7.23 (m, 4H), 7.17 (d, 2H, J = 8.1 Hz),, 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 4.0 , 1.7 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 4.48 (s, 2H), 4.39(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.42 (s, 3H), 2.19−2.10 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), LC-MS (method B): r.t. 4.61 min., m/z 420 (M+1)
実施例ｄ５７

LC-MS (method B): r.t. 3.72 min., m/z 407 (M+1)
実施例ｄ５８

LC-MS (method B): r.t. 3.51 min., m/z 393(M+1)
実施例ｄ５９

LC-MS (method B): r.t. 3.65 min., m/z 407(M+1)

実施例ｄ６０

LC-MS (method B): r.t. 4.88 min., m/z 527 (M+1)
実施例ｄ６１

LC-MS (method B): r.t. 4.88 min., m/z 497 (M+1)
実施例ｄ６２

LC-MS (method B): r.t. 4.55 min., m/z 471(M+1)
実施例ｄ６３

LC-MS (method B): r.t. 4.22 min., m/z 443(M+1)
実施例ｄ６４

LC-MS (method B): r.t. 3.95 min., m/z 409 (M+1)
実施例ｄ１４と同様にして、実施例ｄ６５〜ｄ６６の化合物を合成した。

実施例ｄ６５

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26-7.25 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H, J = 7.5, 1.8 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 4.77 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.37 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.07 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9Hz), LC−MS (method B): r.t. 4.30 min., m/z 408 (M+1)

実施例ｄ６６

実施例ｄ６７
2-メチル-2-[(4-｛(1E)-2-メチル-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプパン酸-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]プロピオン酸
実施例ｄ６７−１
(4-メチルフェニル)[1-(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)-1H-ピロール-2-イル]メタノン

参考例ｄ１−３と同様に表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.98 (s, 2 H), 4.83 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H).
実施例ｄ６７−２
2-メチル-2-[(4-｛(1E)-2-メチル-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプパン酸-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]プロピオン酸

実施例ｄ１Ａ、１Ｂと同様に表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 6.14 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.56 (s, 6 H).

実施例ｄ６８
(2R)-3-ヒドロキシ-2-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]プロピオン酸
実施例ｄ６８−１
(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピオン酸メチル

メチルα，β−イソプロピリデン−Ｌ−グリセレート（1 g, 6.24 mmol）を酢酸（14 ml）、水（6 ml）に溶解させ、室温下18時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をトルエンで3回共沸させ、表題化合物を得た（610.6 mg, 81 %）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.29 (dd, 1 H, J = 3.8, 3.3 Hz), 3.91 (dd, 1 H, J = 11.7, 3.3 Hz), 3.85 (dd, 1 H, J = 11.7, 3.8 Hz), 3.84 (s, 3 H).
実施例ｄ６８−２
(2R)-3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル

実施例ｄ６８−１（308 mg, 2.57 mmol）を塩化メチレン（10 ml）に溶解させ、トリエチルアミン（704 mg, 6.95 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（33 mg, 0.27 mmol）、t-ブチルジメチルシリルクロライド（524 mg, 3.48 mmol）を加えた。室温下2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（356 mg, 57 %）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.22 (ddd, 1 H, J = 8.1, 3.1, 3.1 Hz), 3.93 (dd, 1 H, J = 10.4, 3.1 Hz), 3.86 (dd, 1 H, J = 10.4, 3.1 Hz), 3.79 (s, 3 H), 3.02 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 0.87 (s, 9 H), 0.06 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H).
実施例ｄ６８−３
(2R)-3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル

実施例ｄ６８−２を用いて参考例４２と同様に表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 4.74 min., m/z 451 (M+1)
実施例ｄ６８−４
(2R)-3-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝-2-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]プロピオン酸酸メチル

実施例ｄ６８−３を用いて実施例ｄ１Ａと同様に表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 4.97 min., m/z 548 (M+1)
実施例ｄ６８−５
(2R)-3-ヒドロキシ-2-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル

実施例ｄ６８−４(260 mg, 0.48 mmol)を、ＴＨＦ（5 ml）に溶解させ、ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（1mol/l in THF）（1.5 ml, 0.72 mmol）を氷冷下加えた。氷冷下1時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.99 min., m/z 434 (M+1)
実施例ｄ６８−６
(2R)-3-ヒドロキシ-2-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]プロピオン酸

実施例ｄ６８−５を用いて実施例ｄ１Ｂと同様に表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.84 min., m/z 420 (M+1)

実施例ｄ６９
(2R)-2-ヒドロキシ-3-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]プロピオン酸
実施例ｄ６９−１
(2R)-2-ヒドロキシ-3-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]プロピオン酸エチル

参考例ｄ３３の化合物（36 mg, 0.11 mmol）と(R)-(+)-エチルグリシデート（25 mg, 0.22 mmol）に過塩素酸リチウム（14 mg, 0.13 mmol）を加え、６０℃に昇温し３時間撹拌した。室温に冷却後、水を加えジエチルエーテルにて抽出し、有機層は水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.97 min., m/z 448 (M+1)
実施例ｄ６９−２
(2R)-2-ヒドロキシ-3-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]プロピオン酸

実施例ｄ６９−１の化合物を用いて実施例ｄ１Bと同様に表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.76 min., m/z 420 (M+1)

実施例ｄ７０
(2R)-2-メトキシ-3-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]プロピオン酸

実施例ｄ６９−２（24 mg, 0.05 mmol）をＴＨＦ（1 ml）に溶解させ、水素化ナトリウム（5 mg, 0.11 mmol）を氷冷下加え、室温まで昇温し、３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（15 mg, 0.11 mmol）を加えた。室温下２時間撹拌した後、5％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.78 min., m/z 434 (M+1)

実施例ｄ７１
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価
レポ-タ-プラスミドの作成
ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（アミノ酸残基１６７-４６８を含む）をコ-ドする遺伝子断片、またはヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（アミノ酸残基２０４-５０５を含む）をコ-ドする遺伝子断片取得を、酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベクタ-ｐＭ（クロ-ンテック）のマルチクロ-ニングサイトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタ-プラスミドを得た。
レポ-タ-プラスミドとして、ホタルルシフェラ-ゼ遺伝子を含むｐＧＬ3-ｂａｓｉｃベクタ-（プロメガ）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウサギβグロビンプロモ-タ-を挿入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐβｇａｌｃｏｎｔｒｏｌ（クロ-ンテック）を用いた。
ルシフェラ−ゼアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清（ギブコ）を含むフェノ−ルレッド不含ダルベッコ改変イ−グル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ）を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。ＣＯＳ−１細胞を２４ウェルプレ−トに５×１０⁴個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当たり、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαまたはγ発現プラスミド５ｎｇ、レポ−タ−プラスミド５０ｎｇ、ｐβｇａｌｃｏｎｔｒｏｌ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフェクションした。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度１μＭまたは１０μＭとなるように添加した。２４時間培養後、ルシフェラ−ゼアッセイシステム（プロメガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラ−ゼ測定試薬を用いて、ルミノメ−タ−にてルシフェラ−ゼ活性を測定した。β−ガラクトシダ−ゼ活性は、β−ガラクトシダ−ゼ酵素測定システム（プロメガ）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性は、対照として溶媒（ＤＭＳＯ）を添加したウェルのルシフェラ−ゼ活性を１とした相対活性で示した。各１０μＭでのＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性は以下の表１２に示した。

実施例ｄ７２
実施例ｄに記載の被検物質を0.5％カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、7から8週齢の雄性db/dbマウスに最終投与量として、30 mg/kgとなるよう1日1回2週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定した。これを以下の表１３に示した。
血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。
血糖降下作用（％）＝｛Vehicle投与群の血糖値（最終日）−被験物質投与群の血糖値（最終日）／Vehicle投与群の血糖値（最終日）｝×１００

＜式（１ｅ）で表される化合物についての参考例及び実施例＞
LC-MS分析条件
本体：ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＰＥＳＣＩＥＸ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：CombiScreen Hydrosphere C18 S-5μm （4.6x50mm）（YMC社）
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ml/min
分析条件；
0.0min → 0.5min:Ａ液 90％一定（Ｂ液 10％）
0.5min → 4.2min:Ａ液 90％ →1％（Ｂ液 10％ →99％）
4.2min → 4.4min Ａ液 1％一定（Ｂ液 99％）
4.4min → 4.8min Ａ液 1％→99％（Ｂ液 99％→1％）
4.8min → 6.3min Ａ液 99％→100％（Ｂ液 1％→0％）
R.T. = Retention Time

参考例ｅ１
（１−アリル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
参考例ｅ１−１
（４−メチルフェニル）［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル］メタノンの合成

窒素気流下、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロ−ル（284 g, 1.37 mol）のジクロロメタン（1.0 L）溶液に塩化ｐ−トルオイル（318 g, 2.06 mol）と三フッ化ホウ素エ−テル錯体（350 g, 2.47 mol）を加え、混合物を室温で7日間放置した。反応溶液を1N塩酸水（750 mL）で2回、1N水酸化ナトリウム水溶液（750 mL）、飽和食塩水（100 mL）で、それぞれ順に洗浄し、乾燥、濾過した。濾液を常圧で約５００ｍｌになるまで濃縮し、ヘキサン（500 mL）を加えた。さらに、約５００ｍｌになるまで濃縮し、１０℃まで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た（315 g, 71 %）。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.12 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (brd, 2H, J = 7.9Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9Hz), 7.58 (brt, 2H, J = 7.9Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 3.1, 0.5Hz), 2.42 (s, 3H).
参考例ｅ１−２

（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）メタノンの合成

参考例ｅ１−１の化合物(145 g, 446 mmol) をメタノ−ル (1.0 L) に懸濁し、5N 水酸化ナトリウム水 (1.1 kg) を加え、30分間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た。（80 g, 97 %）
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ9.52 (brs, 1 H), 8.25 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.32 - 6.36 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
参考例ｅ１−３

（１−アリル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成

ｔ−ブトキシカリウム（1.05 g, 9.36 mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（10 mL）に溶解し、参考例ｅ１−２の化合物（1.65 g, 8.91 mmol）を加えた。室温で30分間攪拌し、臭化アリル（1.62 g, 13.4 mmol）を加えた。2時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、表題の化合物を合成した（1.61 g, 80 %）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.6, 2.5 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5, 4.0 Hz), 6.07 (ddt, 1 H, J = 10.3, 16.7, 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1 H, J = 10.3, 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1 H, J = 16.7, 1.3 Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6, 1.3 Hz), 2.42 (s, 3 H).
参考例ｅ２

(1-ブト-3-エン-1-イル-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成

参考例ｅ１−２の化合物と4−ブロモ−1−ブテンを用いて、参考例ｅ１−３と同様にして表題の化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 1.7, 2.4 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 2.4, 4.0 Hz), 5.79 (ddt, 1 H, J = 10.2, 17.1, 6.9 Hz), 5.00-5.09 (m, 2 H), 4.46 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.57 (brq, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3 H).
参考例ｅ３

[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノンの合成
参考例ｅ３−１
[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]酢酸メチルの合成

参考例ｅ１−２の化合物（220 mg, 1.19 mmol）のＴＨＦ（3 ml）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（170 mg, 1.52 mmol）を加え、室温にて15分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチル（215 mg, 1.41 mmol）を加え室温にて6時間攪拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1→3：1）にて分離精製し、表題化合物を得た（257 mg, 収率 84％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.82 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.25 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.11 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
参考例ｅ３−２

[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]酢酸の合成

参考例ｅ３−１の化合物（255 mg, 0.991 mmol）のＴＨＦ（2 ml）、1Ｎ水酸化リチウム水溶液（2 ml）、メタノール（2 ml）溶液を室温にて30分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（232 mg, 収率 96％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.77 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.30 (dd, 1 H, J = 4.1, 2.5 Hz), 5.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
参考例ｅ３−３

[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノンの合成

参考例ｅ３−２の化合物（1.34 g, 5.51 mmol）のＴＨＦ（20 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.60 g, 5.93 mmol）、クロロ炭酸エチル（0.90 g, 8.29 mmol）を加え0℃にて1時間攪拌した。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.40 g, 10.6 mmol）の水（10 ml）溶液を加え0℃にて1時間攪拌した。反応液に希塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：1→2：3）にて分離精製し、表題化合物を得た（1.04 g, 収率82％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (dd, 2 H, J = 8.1Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 4.53 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.03 (dt, 2 H, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.20 (brt, 1H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3 H).
参考例ｅ４

3-(3-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成

窒素気流下、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（663 mg, 3.0 mmol）のジメトキシエタン（15 mL）／水（3 mL）溶液に３−ヒドロキシフェニルボロン酸（414 mg, 3.0 mmol）と炭酸水素ナトリウム（522 mg, 6.2 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（173 mg, 150 μmol）を加え、混合物を80℃で10時間攪拌した。室温放冷後、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２回抽出した。有機層を水（50 mL）、飽和食塩水（50 mL）で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 4／1）で精製し、表題化合物を得た（513 mg, 73%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.50 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.1 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.00 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.7 and 7.9 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.83 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 2.5 and 8.1 Hz), 5.13 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H).
参考例ｅ５

5-(3-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成

参考例ｅ４の化合物と同様に表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.75 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.8 and 7.9 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.21 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.5 and 7.8 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.5 Hz), 6.84 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 2.5 and 7.9 Hz), 5.19 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H).
参考例ｅ６

5-(3-ブロモフェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルの合成

窒素気流下、３−ブロモベンゾイルクロリド（2.19 g, 10.0 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液にトリエチルアミン（2.1 mL, 15.0 mmol）、メチルイソシアノアセテート（1.09 g, 11.0 mmol）を加え、室温で72時間攪拌した。反応溶液に水（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（1.40 g, 50%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.28 (dd, 1 H, J = 1.3 and 1.7 Hz), 8.09 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.3 and 7.9 Hz), 7.94 (s, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.7 and 8.0 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 3.97 (s, 3 H).
参考例ｅ７

5-(3-ブロモベンジル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルの合成

参考例ｅ６の化合物と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.24-7.16 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
参考例ｅ８

5-(3-ブロモフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成

参考例ｅ６の化合物と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1 H), 8.12-8.08 (m, 3 H), 7.62-7.50 (m, 4 H), 7.39-7.35 (m, 2 H), 4.46 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.43 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
参考例ｅ９

3-(3-｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成

窒素気流下、参考例ｅ４の化合物（201 mg, 0.86 mmol）、トリエチルアミン（0.16 mL, 1.15 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.16 mL, 0.95 mmol）を0℃で加えて2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝ 4／1）にて分離し、表題化合物を得た（290 mg, 92％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.56 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.50-7.46 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 3.79 (s, 3 H).
参考例ｅ１０

4-(3-ブロモフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成

窒素気流下、３−ブロモ−トランス−けい皮酸メチルエステル（1.20 g, 5.0 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液にｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（976 mg, 5.0 mmol）を加えた後、ｔ−ブトキシカリウム（1.12 g, 10.0 mmol）を0℃で加え、70℃で6時間攪拌した。室温放冷後、反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 2／1）で精製し、表題化合物を得た（1.10 g, 78%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.53 (br, 1 H), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.44 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.7 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 7.9 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.9 Hz), 6.82-6.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H).
参考例ｅ１１

4-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成

窒素気流下、参考例ｅ１０の化合物（280 mg, 1.0 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液にｔ−ブトキシカリウム（123 mg, 1.1 mmol）を加えた後、ヨウ化メチル（0.1 mL, 1.0 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（280 mg, 98%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.61 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.43 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.9 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 8.0 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 3.73 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H).
参考例ｅ１２

4-(3-ブロモフェニル)-1-(4-クロロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成

参考例ｅ１１の化合物と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.60 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.42 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.9 Hz), 7.38 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 5.03 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H).
参考例ｅ１３

3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸エチルの合成
参考例ｅ１３−１
4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成

窒素気流下、参考例ｅ１０の化合物（1.00 g, 3.57 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に60％水素化ナトリウム（160 mg, 4.0 mmol）を加えた後、ベンゼンスルホニルクロリド（0.53 mL, 4.0 mmol）を加え、室温で8時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（1.30 g, 86%）。
LC-MS R.T. 4.46 min., m/z 421 (M+1)
参考例ｅ１３−２

4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボアルデヒドの合成

窒素気流下、参考例ｅ１３−１の化合物（880 mg, 2.09 mmol）のトルエン（12 mL）溶液に、−78℃で1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（1.4 mL, 2.10 mmol）を加え、−78℃で1時間攪拌した。反応溶液に1規定塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（600 mg, 74%）。
LC-MS R.T. 4.41 min., m/z 391 (M+1)
参考例ｅ１３−３

(2E)-3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]アクリル酸エチルの合成

窒素気流下、トリエチルホスホノアセテート（316 mg, 1.41 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に60％水素化ナトリウム（61 mg, 1.52 mmol）を加えて、室温で10分間攪拌した後、参考例ｅ１３−２の化合物（500 mg, 1.28 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を加え、40℃で5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 4／1）で精製し、表題化合物を得た（430 mg, 72%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.65-7.60 (m, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.50-7.45 (m, 4 H), 7.26-7.19 (m, 3 H), 6.14 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.20 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
参考例ｅ１３−４

3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸エチルの合成

参考例ｅ１３−３の化合物（430 mg, 0.93 mmol）のメタノール（20 ml）溶液に、5%ロジウムー炭素（10 mg）を加えて、室温で常圧水素下６時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（380 mg, 88%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.89-7.86 (m, 2 H), 7.73-7.67 (m, 1 H), 7.59-7.57 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.01-7.00 (m, 1 H), 4.07 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.82 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.47 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.20 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
参考例ｅ１４

3-(3-ブロモベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成
参考例ｅ１４−１
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成

窒素気流下、3−ブロモピルビン酸エチル（1.95 g, 10.0 mmol）のトルエン（150 mL）溶液にカルバミン酸エチル（4.45 g, 50 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（2.57 g, 10 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（190 mg, 1.0 mmol）を加えて、加熱還流下で16時間攪拌した。室温放冷後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝ 9／1）で精製し、表題化合物を得た（600 mg, 38%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.84 (br, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.35 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.36 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例ｅ１４−２

3-(3-ブロモベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成

窒素気流下、参考例ｅ１４−１の化合物（280 mg, 1.78 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に60％水素化ナトリウム（75 mg, 1.87 mmol）を加えて、室温で10分間攪拌した後、3−ブロモベンジルブロミド（450 mg, 1.80 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（500 mg, 86%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.52 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.9 and 7.9 Hz), 5.09 (s, 2 H), 4.30 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.31 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例ｅ１５

(1-｛(2E)-3-[3-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル｝-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成
参考例ｅ１５−１
(1-｛(2E)-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル｝-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成

窒素気流下、3−ブロモベンジルアルコール（1.87 g, 10.0 mmol）、参考例ｅ１の化合物（2.25 g, 10.0 mmol）、酢酸パラジウム（112 mg, 0.50 mmol）、トリ−o−トリルホスフィン（304 mg, 1.00 mmol）、トリエチルアミン（2.8 mL, 20.0 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 ml）溶液を80℃にて10時間攪拌した。室温放冷後、反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）にて分離し、表題化合物を得た（2.20 g、66％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.30-7.15 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.53-6.41 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 4.66 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H), 1.74 (t, 1 H, J = 5.9 Hz).
参考例ｅ１５−２

(1-｛(2E)-3-[3-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル｝-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成

窒素気流下、参考例ｅ１５−１の化合物（880 mg, 2.66 mmol）、トリフェニルホスフィン（720 mg, 2.75 mmol）のジクロロメタン（40 ml）溶液に、N−ブロモスクシンイミド（490 mg, 2.75 mmol）を0℃で加えた後、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）にて分離し、表題化合物を得た（430 mg、41％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30-7.24 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.51-6.43 (m, 2 H), 6.21 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 4.4 Hz), 4.46 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
参考例ｅ１６

(1-｛(2E)-3-(3-ブロモフェニル)プロプ-2-エン-1-イル｝-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成

窒素気流下、3−ブロモヨードベンゼン（1.42 g, 5.0 mmol）、参考例ｅ１の化合物（1.12 g, 5.0 mmol）、酢酸パラジウム（112 mg, 0.50 mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（1.14 g, 5.0 mmol）、炭酸水素ナトリウム（840 mg, 10.0 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 ml）溶液を60℃にて6時間攪拌した。室温放冷後、反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝ 5／1）にて分離し、表題化合物を得た（1.00 g、52％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.9 and 7.9 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.7 Hz), 6.38 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.21 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.43 (s, 3 H).
参考例ｅ１７

(4-メチルフェニル) (1-｛(2E)-3-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル｝-1H-ピロール-2-イル)メタノンの合成

窒素気流下、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（20 mg）の1,4−ジオキサン（5 mL）溶液に15％トリシクロヘキシルホスフィンのトルエン溶液（250 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にビス（ピナコラト）ジボロン（280 mg, 1.10 mmol）と酢酸カリウム（150 mg, 1.50 mmol）と参考例ｅ１６の化合物（380 mg, 1.00 mmol）を加え、80℃で8時間攪拌した。室温放冷後、水を加え、トルエンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（400 mg, 93%）。
LC-MS R.T. 4.45 min., m/z 428 (M+1)
参考例ｅ１８

3-ヨード-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの合成

窒素気流下、インドール−2−カルボン酸エチル（1.89 g, 10.0 mmol）のアセトン（50 mL）溶液にN−ヨードスクシンイミド（2.25 g, 10.0 mmol）を加え、室温で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 4／1）で精製し、表題化合物を得た（620 mg, 20%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.19 (br, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.39-7.37 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 4.46 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.47 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例ｅ１９

(3-ブロモ-2-チエニル)酢酸メチルの合成

窒素気流下、粉末状の水酸化ナトリウム（70 mg, 1.75 mmol）とメチル−メチルスルフィニルメチルスルフィド（3.0 ml, 28.8 mmol）の混合物を80℃で30分間攪拌した後、3−ブロモ−2−ホルミルチオフェン（1.00 g, 5.23 mmol）を加えて、80℃で3時間攪拌した。室温放冷後、水を加え、トルエンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣（1.0 g）をエタノール（20 mL）に溶かし、塩化銅（II）二水和物（330 mg, 1.94 mmol）、４N塩酸／ジオキサン（2 mL）を加えて加熱還流下で6時間攪拌した。室温放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（730 mg, 65%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.24 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.21 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.83 (s, 2 H), 1.29 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例ｅ２０

2-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチルの合成
参考例ｅ２０−１
2-(ブロモメチル)安息香酸メチルの合成

窒素気流下、o−トルイル酸メチル（3.00 g, 20.0 mmol）の四塩化炭素（80 mL）溶液にN−ブロモスクシンイミド（3.60 g, 20.2 mmol）、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル（164 mg, 1.00 mmol）を加え、加熱還流下で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 4／1）で精製し、表題化合物を得た（4.50 g, 98%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.97 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.9 Hz), 7.51-7.45 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H).
参考例ｅ２０−２

2-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチルの合成

窒素気流下、4−ヨードピラゾール（1.00 g, 5.15 mmol）、参考例ｅ２０−１の化合物（1.20 g, 5.24 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に炭酸カリウム（1.10 g, 7.23 mmol）を加えて、50℃で5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 5／1）で精製し、表題化合物を得た（840 mg, 52%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.01 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.38 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 and 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 Hz), 5.76 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H).
参考例ｅ２１

2-[2-(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]ベンゾニトリルの合成
参考例ｅ２１−１
1-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-4-ヨード-1H-ピラゾールの合成

窒素気流下、2−ブロモフェネチルアルコール（2.01 g, 10.0 mmol）、トリエチルアミン（1.8 mL, 12.9 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホニル（1.0 mL, 12.9 μmol）を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶かし、窒素気流下、4−ヨードピラゾール（1.90 g, 9.80 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液に加えた。混合物に炭酸カリウム（2.80 g, 20.3 mmol）を加えて、50℃で18時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（2.10 g, 55%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.56 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.18 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.9 Hz), 7.11 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 7.9 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.24 (t, 2 H, J = 7.4 Hz).
参考例ｅ２１−２

[1-((2E)-3-｛1-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル｝プロプ-2-エン-1-イル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノンの合成

窒素気流下、参考例ｅ２１−１の化合物（1.10 g, 2.92 mmol）、参考例ｅ１の化合物（700 mg, 3.11 mmol）、酢酸パラジウム（30 mg, 0.13 mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（700 mg, 3.07 mmol）、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン（600 mg, 3.07 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（10 ml）溶液を70℃にて6時間攪拌した。室温放冷後、反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）にて分離し、表題化合物を得た（1.00 g, 72％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.07 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.6 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.31 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.29 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.26 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 3 H).
参考例ｅ２１−３

2-[2-(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]ベンゾニトリルの合成

窒素気流下、参考例ｅ２１−２の化合物（160 mg, 0.34 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 ml）溶液に、シアン化亜鉛（40 mg, 0.34 mmol）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（20 mg, 0.04 mmol）を加えて、110℃にて24時間攪拌した。室温放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝ 1／1）にて分離し、表題化合物を得た（100 mg, 70％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.30 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.0 and 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.2 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.36 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.36 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).
参考例ｅ２２

2-[(5-ブロモ-2-チエニル)メトキシ]安息香酸メチルの合成

参考例ｅ２２−１
2-ブロモ-5-(ブロモメチル)チオフェンの合成

窒素気流下、2−ブロモ−5−メチルチオフェン（1.77 g, 10.0 mmol）の四塩化炭素（50 mL）溶液にN−ブロモスクシンイミド（1.80 g, 10.1 mmol）、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル（164 mg, 1.00 mmol）を加え、加熱還流下で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 5／1）で精製し、表題化合物を得た（2.47 g, 96%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 6.89 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 4.64 (s, 2 H).
参考例ｅ２２−２

2-[(5-ブロモ-2-チエニル)メトキシ]安息香酸メチルの合成

窒素気流下、サリチル酸メチル（760 mg, 5.00 mmol）、参考例ｅ２２−１の化合物（1.28 g, 5.00 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に炭酸カリウム（2.00 g, 14.5 mmol）を加えて、50℃で5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 5／1）で精製し、表題化合物を得た（1.10 g, 67%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.83 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.94 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 5.22 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H).
参考例ｅ２３

2-[(4-ヨードフェノキシ)メチル]安息香酸メチルの合成

参考例ｅ２０と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.58-7.53 (m, 3 H), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.7 Hz), 6.77 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.47 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H).
参考例ｅ２４

4'-(ブロモメチル)ビフェニル-2-カルボン酸メチルの合成

参考例ｅ２０−１と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 Hz), 7.56-7.52 (m, 1 H), 7.45-7.37 (m, 4 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H).

実施例ｅ１
3-(3-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成
実施例ｅ１−１
3-(3-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成

窒素気流下、参考例ｅ４の化合物（234 mg, 1.0 mmol）、参考例ｅ３の化合物（230 mg, 1.0 mmol）とトリフェニルホスフィン（288 mg, 1.1 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に0℃でジエチルアゾジカルボキシレートの40％トルエン溶液（500 mg, 1.1 mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液に水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 4／1）で精製し、表題化合物を得た（231 mg, 52%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.14 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.02 (ddd, 1 H, J = 0.8 and 1.4 and 7.8 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 1.4 and 2.5 Hz), 6.89 (ddd, 1 H, J = 0.8 and 2.5 and 8.1 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.79 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 3.75 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
実施例ｅ１−２

3-(3-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成

窒素気流下、実施例ｅ１−１の化合物（230 mg, 0.52 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（3 ml）溶液を50℃で6時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、希塩酸水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（211 mg, 95％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.27 (dd, 1 H, J = 7.8 and 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.5 and 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.77 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ２
5-(3-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成

参考例ｅ５を用いて実施例ｅ１と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.67 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.27-7.25 (m, 4 H), 7.16 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.77 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.40 (s, 3 H).

実施例ｅ３
5-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成
実施例ｅ３−１
5-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルの合成

窒素気流下、参考例ｅ６の化合物（310 mg, 1.10 mmol）、参考例ｅ１の化合物（270 mg, 1.20 mmol）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（30 mg, 0.06 mmol）、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン（235 mg, 1.20 mmol）のジオキサン（5 ml）溶液を80℃にて10時間攪拌した。室温放冷後、反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝ 10／1）にて分離し、表題化合物を得た（320 mg, 68％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.07 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.57-6.49 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.22 (d, 2 H, J = 4.2 Hz), 3.94 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H).
実施例ｅ３−２

5-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成

実施例ｅ３−１の化合物（320 mg, 0.75 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（5 ml）溶液を50℃で6時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（280 mg, 収率 90％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.32-8.31 (m, 2 H), 8.00 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.39-7.30 (m, 5 H), 6.69 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.52 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.5 Hz), 6.41 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.21 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.39 (s, 3 H).

実施例ｅ４
5-(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成

実施例ｅ３の化合物（51 mg, 0.12 mmol）のメタノール（20 ml）溶液に、5%ロジウムー炭素（10 mg）を加えて、室温で常圧水素下３時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（51 mg, 99%）。
LC-MS R.T. 4.19 min., m/z 415 (M+1)

実施例ｅ５
5-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成

参考例ｅ１の化合物と参考例ｅ７の化合物を用いて実施例ｅ３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.74-7.71 (m, 3 H), 7.30-7.14 (m, 6 H), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.48-6.39 (m, 2 H), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.18 (d, 2 H, J = 4.3 Hz), 4.37 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).

実施例ｅ６
5-(3-｛(1E)-4-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]ブト-1-エン-1-イル｝フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成

参考例ｅ２の化合物と参考例ｅ６の化合物を用いて実施例ｅ３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.12 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41-7.36 (m, 2 H), 7.18 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.41 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.28 (dt, 1 H, J = 15.8 and 7.2 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.56 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.72 (dt, 2 H, J = 7.2 and 7.1 Hz), 2.41 (s, 3 H).

実施例ｅ７
5-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成

参考例ｅ１の化合物と参考例ｅ８の化合物を用いて実施例ｅ３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.74 min., m/z 489 (M+1)

実施例ｅ８
3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成

参考例ｅ１の化合物と参考例ｅ９の化合物を用いて実施例ｅ３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.44 (s, 1 H), 7.34-7.27 (m, 3 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.50 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.2 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ９
1-メチル-4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の合成

参考例ｅ１の化合物と参考例ｅ１１の化合物を用いて実施例ｅ３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.47 (s, 1 H), 7.39-7.34 (m, 2 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.50 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.6 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.70 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ１０
1-メチル-4-(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の合成

実施例ｅ９の化合物を用いて実施例ｅ４と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.37 min., m/z 427 (M+1)

実施例ｅ１１
1-(4-クロロベンジル)-4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の合成

参考例ｅ１の化合物と参考例ｅ１２の化合物を用いて実施例ｅ３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.85 min., m/z 535 (M+1)

実施例ｅ１２
3-[4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成
実施例ｅ１２−１
3-[4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸エチルの合成

参考例ｅ１の化合物と参考例ｅ１３の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.47 min., m/z 607 (M+1)
実施例ｅ１２−２

3-[4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成

実施例ｅ１２−１の化合物を用いて実施例ｅ３−２と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.13 (br, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.32-7.22 (m, 5 H), 7.07 (dd, 1 H, J = 1.6 and 2.4 Hz), 6.84-6.82 (m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.6 and 4.0 Hz), 6.67 (s, 1 H), 6.54 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.7 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.97 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.58 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ１３
3-[1-メチル-4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成

窒素気流下、実施例ｅ１２の化合物（23 mg, 52.4 μmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液にｔ−ブトキシカリウム（20 mg, 178 μmol）を加えた後、ヨウ化メチル（11 μL, 110 μmol）を加え、50℃で3時間攪拌した。反応溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（15 mg, 収率 68％）。
LC-MS R.T. 4.79 min., m/z 453 (M+1)

実施例ｅ１４
3-[1-ベンジル-4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成

実施例ｅ１３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.83 min., m/z 429 (M+1)

実施例ｅ１５
3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成

参考例ｅ１の化合物と参考例ｅ１３の化合物を用いて実施例ｅ３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.26-7.21 (m, 5 H), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.46-6.40 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ１６
1-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成

窒素気流下、インドール−2−カルボン酸エチル（76 mg, 401 μmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にｔ−ブトキシカリウム（45 mg, 401 μmol）を加えた後、参考例ｅ１５の化合物（160 mg, 405 μmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて、エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物のエチルエステル体を得た（140 mg, 69%）。
上記エチルエステル（140 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（5 ml）溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（130 mg, 98％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.74-7.69 (m, 3 H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.19-7.13 (m, 3 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.45-6.39 (m, 2 H), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.81 (s, 2 H), 5.16 (d, 2 H, J = 4.9 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ１７
1-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成

実施例ｅ１６と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.22 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.23 (m, 7 H), 7.20 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.44-6.38 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.32 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H, J = 3.2Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ１８
3'-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ビフェニル-2-カルボン酸の合成

窒素気流下、参考例ｅ１６の化合物（200 mg, 0.53 mmol）のジメトキシエタン（2 mL）／水（1 mL）溶液に2−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）安息香酸エチル（145 mg, 0.53 mmol）と炭酸水素ナトリウム（100 mg, 1.19 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（30 mg, 26 μmol）を加え、混合物を90℃で8時間攪拌した。室温放冷後、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 5／1）で精製し、表題化合物のエチルエステル体を得た（105 mg, 44%）。
上記エチルエステル（105 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（3 ml）溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（100 mg, 98％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.92 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.42 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.37-7.30 (m, 4 H), 7.26-7.20 (m, 3 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.54-6.44 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.19 (d, 2 H, J = 4.9Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ１９
3'-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ビフェニル-3-カルボン酸の合成

実施例ｅ１８と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.31 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.8 Hz), 7.50-7.47 (m, 1 H), 7.41-7.39 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.60-6.53 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.24 (d, 2 H, J = 4.7Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ２０
3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成

窒素気流下、参考例ｅ１７の化合物（340 mg, 0.80 mmol）のジメトキシエタン（5 mL）／水（3 mL）溶液に参考例ｅ１８の化合物（240 mg, 0.76 mmol）と炭酸水素ナトリウム（140 mg, 1.67 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（30 mg, 26 μmol）を加え、80℃で12時間攪拌した。室温放冷後、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物のエチルエステル体を得た（280 mg, 71 %）。
上記エチルエステル（30 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（3 ml）溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（20 mg, 71％）。
LC-MS R.T. 4.64 min., m/z 461 (M+1)

実施例ｅ２１
1-メチル-3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成

参考例ｅ２０の化合物を用いて実施例ｅ１３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.84 min., m/z 475 (M+1)

実施例ｅ２２
1-ベンジル-3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成

参考例ｅ２０の化合物を用いて実施例ｅ１３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 5.11 min., m/z 551 (M+1)

実施例ｅ２３
[3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-2-チエニル]酢酸の合成

参考例ｅ１の化合物と参考例ｅ１９の化合物を用いて実施例ｅ３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.06-7.04 (m, 2 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.61-6.54 (m, 2 H), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.83 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ２４
2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

窒素気流下、参考例ｅ２０の化合物（600 mg, 1.75 mmol）、参考例ｅ１の化合物（400 mg, 1.77 mmol）、酢酸パラジウム（20 mg, 0.09 mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（450 mg, 1.97 mmol）、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン（350 mg, 1.79 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（6 ml）溶液を60℃にて6時間攪拌した。室温放冷後、反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝ 5／1）にて分離し、表題化合物のメチルエステル体を得た（350 mg, 45％）。
上記メチルエステル（350 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（3 ml）溶液を60℃で2時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（330 mg, 98％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.00 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.8 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 5.58 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

以下、実施例ｅ２４と同様に合成した化合物を例示する。（実施例ｅ２５〜ｅ３６）

実施例ｅ２５
3-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.04-8.00 (m, 2 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.46-7.40 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.33 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.17 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 5.30 (s, 2 H), 5.10 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ２６
4-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ8.04 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.8 Hz), 5.32 (s, 2 H), 5.10 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ２７
2-メトキシ-6-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H, J = 7.8 and 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.31 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz), 5.38 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.92 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ２８
4-メトキシ-2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.06 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.84 (dd, 1 H, J = 2.6 and 8.8 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.36 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.35 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.3 Hz), 5.68 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.75 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ２９
3-メトキシ-2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.7 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.48 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92-6.88 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.25 (brd, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.8 (dt, 1 H, J = 16.0 and 6.0 Hz),, 5.36 (s, 2 H), 5.08 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.80 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ３０
2-クロロ-6-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.7 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.9 Hz), 5.21 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ３１
5-クロロ-2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.96 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 (dd, 1 H, J = 2.3 and 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.19 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz), 5.55 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ３２
4-クロロ-2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.4 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.35 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.20 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.55 (s, 2 H), 5.13 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ３３
3-クロロ-2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.73 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.67 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.50 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.8 and 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.30 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.8 Hz), 5.48 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.43 (s, 3 H).

実施例ｅ３４
3-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]チオフェン-2-カルボン酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.17 (dt, 1 H, J = 16.0 and 6.2 Hz), 5.60 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ３５
｛2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル｝酢酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.42-7.39 (m, 2 H), 7.38-7.36 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz), 5.29 (s, 2 H), 5.10 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.79 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ３６
2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]安息香酸の合成

LC-MS R.T. 4.03 min., m/z 454 (M+1)

実施例ｅ３７
2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

実施例ｅ２４の化合物（30 mg, 71 μmol）のメタノール（10 ml）溶液に、5%ロジウムー炭素（10 mg）を加えて、室温で常圧水素下３時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（27 mg, 89%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.87 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41-7.26 (m, 4 H), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.45 (s, 2 H), 4.38 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.49 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.08 (tt, 1 H, J = 7.4 and 7.4 Hz).

以下、実施例ｅ３８〜ｅ４８の化合物を実施例ｅ３７と同様に合成した。
実施例ｅ３８
3-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.04-7.99 (m, 2 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.43-7.38 (m, 3 H), 7.29-7.23 (m, 3 H), 6.92 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.29 (s, 2 H), 4.40 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.50 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.41 (s, 3 H), 2.09 (tt, 1 H, J = 7.2 and 7.4 Hz).

実施例ｅ３９
4-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.02 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.27-7.22 (m, 5 H), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.32(s, 2 H), 4.42 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.52 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.10 (tt, 1 H, J = 7.2 and 7.5 Hz).

実施例ｅ４０
2-メトキシ-6-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

LC-MS R.T. 4.11 min., m/z 458 (M+1)

実施例ｅ４１
4-メトキシ-2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

LC-MS R.T. 4.22 min., m/z 458 (M+1)

実施例ｅ４２
3-メトキシ-2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

LC-MS R.T. 4.17 min., m/z 458 (M+1)

実施例ｅ４３
2-クロロ-6-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

LC-MS R.T. 4.23 min., m/z 462 (M+1)

実施例ｅ４４
5-クロロ-2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

LC-MS R.T. 4.40 min., m/z 462 (M+1)

実施例ｅ４５
4-クロロ-2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

LC-MS R.T. 4.41 min., m/z 462 (M+1)

実施例ｅ４６
3-クロロ-2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成

LC-MS R.T. 4.34 min., m/z 462 (M+1)

実施例ｅ４７
3-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]チオフェン-2-カルボン酸の合成

LC-MS R.T. 4.13 min., m/z 434 (M+1)

実施例ｅ４８
｛2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル｝酢酸の合成

LC-MS R.T. 4.17 min., m/z 442 (M+1)

実施例ｅ４９
2-[2-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]安息香酸の合成

参考例ｅ２１の化合物（100 mg, 0.24 mmol）のエチレングリコール（5 mL）、水（1 ml）、テトラヒドロフラン（0.5 ml）、メタノール（0.5 ml）溶液に、水酸化カリウム（200 mg）を加えて180℃で72時間攪拌した。室温放冷後、水で希釈し、トルエンで洗浄した。水相減に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（95 mg, 90％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ8.03 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.37 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.29 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.23 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.30 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.11 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 4.40 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.51 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ５０
2-[3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]安息香酸の合成

実施例４９と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.03 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.28-7.18 (m, 4 H), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.31 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.19 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 4.15 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.98 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.98 (tt, 2 H, J = 6.9 and 7.7 Hz).

実施例ｅ５１
2-[(5-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-2-チエニル)メトキシ]安息香酸の合成

参考例ｅ１の化合物と参考例ｅ２２の化合物を用いて実施例ｅ２４と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.55 (brd, 1 H, J = 15.7 Hz), 6.27 (dt, 1 H, J = 15.7 and 6.1 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.37 (s, 2 H), 5.17 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ５２
2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]安息香酸の合成

参考例ｅ１５を用いて実施例ｅ１６と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.39-7.28 (m, 3 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.57-6.46 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.26 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ５３
2-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]安息香酸の合成

実施例ｅ５２と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.58-6.47 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.27 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 2.43 (s, 3 H).

実施例ｅ５４
2-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェノキシ)メチル]安息香酸の合成

参考例ｅ１の化合物と参考例ｅ２３の化合物を用いて実施例ｅ３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.13 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (dd, 1 H, J = 7.6 and 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.6 and 7.8 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.47 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.30 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.22 (s, 2 H), 5.17 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ５５
2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェノキシ)メチル]安息香酸の合成

実施例ｅ５４と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.11 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 8.3 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 7.7 J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.8 J = 8.2 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 1.8 and 8.2 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.51-6.44 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.53 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｅ５６
｛2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェノキシ)メチル]フェニル｝酢酸の合成

実施例ｅ５４と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.60 min., m/z 466 (M+1)

実施例ｅ５７
(4'-｛[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]メチル｝ビフェニル-2-イル)カルボン酸の合成

窒素気流下、参考例ｅ１−２の化合物（118 mg, 0.64 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に炭酸カリウム（150 mg, 1.08 mmol）を加えた後、参考例ｅ２４の化合物（195 mg, 0.64 mmol）を加え、60℃で6時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 5／1）で精製し、表題化合物のメチルエステル体を得た（140 mg, 53%）。
上記メチルエステル（140 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（5 ml）溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（130 mg, 97％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.92 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.6 and 7.8 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.5 and 4.0 Hz), 6.58-6.47 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.69 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).

実施例ｅ５８
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価
上記実施例ｅ１〜ｅ５７で得られた化合物について、前記の実施例ｄ７１に記載の方法によりＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性を評価した。

＜その他の式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、または（１ｅ）で表される化合物についての参考例及び実施例＞
LC-MS分析条件
本体：ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＰＥＳＣＩＥＸ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：CombiScreen Hydrosphere C18 S-5μm （4.6x50mm）（YMC社）
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ml/min
分析条件；
0.0min → 0.5min:Ａ液 90％一定（Ｂ液 10％）
0.5min → 4.2min:Ａ液 90％ →10％（Ｂ液 10％ →90％）
4.2min → 4.4min Ａ液 10％一定（Ｂ液 90％）
r.t. = retention time

実施例ｆ１
１−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−５−オキソ−Ｄ−プロリンの合成
実施例ｆ１−１
１−（３−ブロモベンジル）−５−オキソ−Ｄ−プロリン酸エチルエステルの合成

窒素気流下、（R）−２−ピロリジノン−５−カルボン酸エチルエステル（1.58 g, 10.0 mmol）、３−ブロモベンジルブロミド（2.75 g, 11.0 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に氷冷攪拌下、60％水素化ナトリウム（600 mg, 15.0 mmol）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモミウム水溶液（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）で２回抽出した。有機層を水（100 mL）、飽和食塩水（100 mL）で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 1／1）で精製し、表題化合物を得た（1.20 g, 36%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.42 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.36 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.7 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 4.97 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.19-4.10 (m, 2 H), 4.02-3.95 (m, 2 H), 2.60-2.53 (m, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 2.14-2.06 (m, 1 H), 1.26 (t, 3 H, J = 7.0 Hz).
実施例ｆ１−２
１−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−５−オキソ−Ｄ−プロリンの合成

実施例ｆ１−１の化合物を用いて実施例d-1A-2, d-1Bと同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.29-7.21 (m, 5 H), 7.09 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.47-6.41 (m, 2 H), 6.21 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.18 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 5.06 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 3.99-3.94 (m, 2 H), 2.59-2.53 (m, 1 H), 2.48-2.42 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.30-2.24 (m, 1 H), 2.16-2.12 (m, 1 H).

実施例ｆ２
（４Ｒ）−３−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
実施例ｆ２−１
（４Ｒ）−３−（３−ブロモベンジル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成

窒素気流下、（L）−セリンメチルエステル塩酸塩（1.56 g, 10.0 mmol）、トリエチルアミン（1.4 mL, 10.0 mmol）のジクロロメタン（30 mL）溶液に氷冷攪拌下、３−ブロモベンズアルデヒド（1.85 g, 10.0 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.40 g, 11.2 mmol）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に６Ｎ塩酸水（100 mL）を加え、エーテル（100 mL）で洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にした後、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣（1.72 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解させた後、カルボキシジイミダゾール（1.00 g, 6.20 mmol）を加え、80℃で８時間攪拌した。反応液に水（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）で抽出した。有機層を水（100 mL）、飽和食塩水（100 mL）で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 1／1）で精製し、表題化合物を得た（1.50 g, 47%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.46 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.45 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.7 Hz), 4.85 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.47-4.29 (m, 1 H), 4.40-3.36 (m, 1 H), 4.24 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.15-4.12 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H).

実施例ｆ２−２
（４Ｒ）−３−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成

実施例ｆ２−１の化合物を用いて実施例d-1A-2, d-1Bと同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.29-7.21 (m, 5 H), 7.14 (s, 1 H), 7.06 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.47-6.41 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.18 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 4.88 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 4.42-4.33 (m, 2 H), 4.23-4.19 (m, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｆ３
１−（３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンジル）−Ｄ−プロリンの合成

窒素気流下、（R）−プロリンエチルエステル塩酸塩（45 mg, 0.25 mmol）、（１−｛２−［３−（ブロモメチル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン(実施例d35-5)（100 mg, 0.25 mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、炭酸カリウム（70 mg, 0.50 mmol）を加え、50℃で6時間攪拌した。室温放冷後、反応液に水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で抽出した。有機層を水（50 mL）、飽和食塩水（50 mL）で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物のエチルエステル体（70 mg, 61%）を得た。得られたエステル体（70 mg, 0.15 mmol）を用いて実施例d-1Bと同様にして表題化合物（55 mg）を合成した。
LC-MS R.T. 4.04 min., m/z 433 (M+1)

実施例ｆ４
（４Ｒ）−３−（３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンジル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
実施例ｆ４−１
SSJ-2024 ３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンズアルデヒドの合成

窒素気流下、［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）］（４−メチルフェニル）メタノン(実施例d-35-3)（720 mg, 3.14 mmol）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（500 mg, 4.09 mmol）とトリフェニルホスフィン（900 mg, 3.44 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に0℃でジエチルアゾジカルボキシレートの40％トルエン溶液（1.60 g, 3.52 mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２回抽出した。有機層を水（50 mL）、飽和食塩水（50 mL）で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（510 mg, 49%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.94 (s, 1 H), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.45-7.41 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.14-7.12 (m, 2 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 4.80 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.43 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).
実施例ｆ４−２
（４Ｒ）−３−（３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンジル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成

実施例ｆ４−１の化合物を用いて実施例ｆ２−１と同様にして表題化合物のメチルエステル体を合成した。得られたエステル体を用いて実施例d-1Bと同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.68 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27-7.20 (m, 3 H), 7.15 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.86-6.78 (m, 4 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 4.84 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 4.77-4.73 (m, 2 H), 4.42-4.32 (m, 4 H), 4.20 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 4.08-4.04 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H).

実施例ｆ５
１−（３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンジル）−５−オキソ−Ｄ−プロリンの合成

窒素気流下、（D）−グルタミン酸ジメチルエステル塩酸塩（211 mg, 1.0 mmol）、トリエチルアミン（0.15 mL, 1.1 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に氷冷攪拌下、実施例ｆ４−１の化合物（320 mg, 1.0 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（340 mg, 1.5 mmol）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液にメタノール（10 mL）を加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン（20 mL）に溶解させた後、100℃で８時間攪拌した。反応液に水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ 1／1）で精製し、表題化合物のエチルエステル体を得た（250 mg, 56%）。得られたエステル体（250 mg, 0.54 mmol）を用いて実施例d-1Bと同様にして表題化合物（242 mg）を合成した。
LC-MS R.T. 4.11 min., m/z 447 (M+1)

参考例ｇ１
2-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]-2-メチルプロパン酸tert-ブチルの合成

3-ヒドロキシフェネチルアルコール(5.52g, 40.0mmol)をイソプロパノール100mlに溶かして、炭酸カリウム(11.1g, 80.0mmol)、2-ブロモイソブチル酸t-ブチル(17.8g, 80.0mmol)を加えて、90℃で6時間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mlを加えて、不溶物は濾別して濾液の溶媒を減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行うことにより、表題化合物を得た(7.93g, 71%)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.17 (dd, 1 H, J = 7.9, 7.9 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 3.83 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.81 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 1.57 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H).
参考例ｇ２
2-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]-2-メチルプロパン酸tert-ブチルの合成

2-(4-ヒドロキシフェニル)エタノール(13.8g, 100mmol)をエタノール200mlに溶かして、炭酸カリウム(27.6g, 200mmol)、2-ブロモイソブチル酸t-ブチル(23.4g, 105mmol)を加えて、75℃で5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mlを加えて、不溶物は濾別して濾液の溶媒を減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行うことにより、表題化合物を得た(13.9g, 50%)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.09 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 3.82 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 2.80 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 1.55 (s, 6 H), 1.45 (s, 9 H).
参考例ｇ３
(2R)-2-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]プロパン酸メチルの合成

参考例ｇ３-1
(2S)-2-｛[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ｝プロパン酸メチルの合成

(S)-(-)-乳酸メチル(3.12g, 30.0mmol)をクロロホルム(20ml)、ピリジン(20ml)の混合溶媒中に溶かし撹拌しながら、室温下でp-トルエンスルホニルクロリド(5.72g, 30.0mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、水で2回洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過を行い、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物を得た(5.80g, 75%)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.82 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.95 (q, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.67 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.51 (d, 3 H, J = 7.0 Hz).
参考例ｇ３-2
(2R)-2-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]プロパン酸メチルの合成

3-ヒドロキシフェネチルアルコール(1.78g, 12.9mmol)をイソプロパノール100mlに溶かして、炭酸カリウム(2.67, 19.4mmol)、参考例ｇ３−１で合成した(2S)-2-｛[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ｝プロパン酸メチル(4.00g, 15.5mmol)を加えて、90℃で6時間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mlを加えて、不溶物は濾別して濾液の溶媒を減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行うことにより、表題化合物を得た(5.86, 76%)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.22 (dd, 1 H, J = 7.9, 7.9 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.77 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 3.85 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.76 (s, 3 H), 2.83 (t, 2 H, J = 6.5 Hz).
参考例ｇ４
1H-ベンズイミダゾール-2-イル(4-メチルフェニル)メタノンの合成

ベンズイミダゾール(5.91g, 50.0mmol)、トリエチルアミン(15.2g, 150mmol)を40mlのピリジンに溶かして、室温撹拌下、p-トルオイルクロリド(23.2g, 150mmol)を滴下した。60℃で1時間撹拌を行い、40mlの4N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、60℃のまま2時間撹拌を続けた。溶媒を減圧留去して、溶液全体が50ml程度の懸濁液となったので、結晶を濾取して、水-イソプロパノール(3:1)混合溶媒で洗浄した。結晶は酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物を得た(10.9g, 92%)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 12.85 (brs, 1 H), 8.53 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.94 7.89 (m, 1 H), 7.68 7.63 (m, 1 H), 7.36 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 7.30 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H).
参考例ｇ５
1H-ベンズイミダゾール-2-イル(4-メトキシフェニル)メタノンの合成

ベンズイミダゾール(6.93g, 58.6mmol)およびトリエチルアミン(14.9g, 147mmol)を40mlのピリジンに溶かして、室温撹拌下、p-メトキシベンゾイルクロリド(25.0, 147mmol)のピリジン(10ml)溶液を滴下した。60℃で3時間撹拌を行い、40mlの4N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、60℃のまま2時間撹拌を続けた。溶媒を減圧留去して、溶液全体が50ml程度の懸濁液となったので、結晶を濾取して、水-イソプロパノール(3:1)混合溶媒で洗浄した。結晶は酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物を得た(2.01g, 14%)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 10.49 (brs, 1 H), 8.80 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.44 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.1 Hz), 7.05 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 3.93 (s, 3 H).
実施例ｇ１
2-メチル-2-(4-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]エチル｝フェノキシ)プロパン酸の合成

参考例ｇ２で合成した2-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(28.0mg, 0.100mmol)、トリフェニルホスフィン(52.5mg, 0.200mmol)を1mlのテトラヒドロフランに溶かして、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40%のトルエン溶液、110mg, 0.200mmol)を加えた。溶液は室温撹拌下、参考例４で合成した1H-ベンズイミダゾール-2-イル(4-メチルフェニル)メタノン(23.6mg, 0.100mmol)を加えて、室温のまま2時間撹拌を続けた。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。濃縮残渣は、2mlのクロロホルムに溶かして、1mlのトリフルオロ酢酸を加えて、50℃で1時間撹拌した。溶液は減圧留去して、トルエンで共沸することにより、表題化合物を得た（21.3mg, 43%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.05 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.47 7.37 (m, 3 H), 7.31 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.83 (t, 2 H, J = 7.3 Hz).
実施例ｇ１と同様にして、実施例ｇ2からｇ4までを合成した。
実施例ｇ２
(2R)-2-(3-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]エチル｝フェノキシ)プロパン酸の合成

LC-MS R.T. 3.72 min., m/z 443.7 (M+1)
実施例ｇ３
2-メチル-2-(3-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]エチル｝フェノキシ)プロパン酸の合成

LC-MS R.T. 3.61 min., m/z 429.4 (M+1)
実施例ｇ４
2-(3-｛2-[2-(3-メトキシベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]エチル｝フェノキシ)-2-メチルプロパン酸の合成

LC-MS R.T. 3.65 min., m/z 459.1 (M+1)
参考例ｇ６
(4-メチルフェニル)(1-ビニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノンの合成

参考例ｇ４で合成した1H-ベンズイミダゾール-2-イル(4-メチルフェニル)メタノン(6.25g, 26.5mmol)を100mlのイソプロパノールに懸濁させて、炭酸カリウム(7.31g, 52.9mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(19.0g, 133mmol)を加えて、70℃で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mlを加えて、不溶物は濾別して濾液の溶媒を減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。濃縮残渣を30mlのジメチルスルホキシドに溶かして、DBU(15.2g, 100mmol)を加えて、80℃で4時間撹拌した。反応液に1N希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、２回水洗して硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過を行い、濾液を減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た(4.23g, 64%)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.24 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (dd, 1 H, J = 8.8, 15.6 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.0 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.6 Hz, 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 5.62 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 5.40 (d, 1 H , J = 8.8 Hz), 2.46 (s, 3 H).
参考例ｇ７
(4-メトキシフェニル)(1-ビニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノンの合成

参考例ｇ５で合成した1H-ベンズイミダゾール-2-イル(4-メトキシフェニル)メタノン(6.25g, 26.5mmol)を20mlのテトラヒドロフランに懸濁させて、炭酸カリウム(4.24g, 30.7mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(4.41g, 30.7mmol)を加えて、70℃で5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mlを加えて、不溶物は濾別して濾液の溶媒を減圧留去した。残渣は20mlのジメチルスルホキシドに溶かして、DBU(4.57g, 30.0mmol)を加えて、70℃で2時間撹拌した。反応液に1N希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、２回水洗して硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過を行い、濾液を減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た(1.10g, 64%)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.39 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 9.0, 15.6 Hz), 7.47 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.0 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.0 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 5.61 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 5.39 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.91 (s, 3 H).
参考例ｇ８
2-(3-ヨードフェノキシ)-2-メチルプロパン酸の合成

m-ヨードフェノール（4.40 g, 20.0 mmol）を100mlのアセトンに溶かして、水酸化ナトリウム（4.80g, 120mmol）、2-ブロモイソブチル酸（5.01g, 30.0mmol）を加えて、50℃で3時間撹拌した。反応液を室温へ放冷した後、1N希塩酸を加えて中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、1N希塩酸で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過を行い、濾液を減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物を得た（4.42g, 72%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.41 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.32 (s, 1 H), 7.01 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.3 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 1.61 (s, 6 H).
参考例ｇ９
(2S)-2-(3-ヨードフェノキシ)プロパン酸の合成

参考例ｇ９−１
(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-２-オキソエチル-4-メチルベンゼンスルホナートの合成

窒素雰囲気下、Ｄ−（＋）−乳酸メチル（20.8 g, 200 mmol）とモルホリン（19.1 ml, 220 mmol）に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）（800 mg, 20.0 mmol）を少しずつ加えた後50℃で3時間加熱攪拌した。室温冷却後トルエンで共沸させて過剰のモルホリンを除去し、減圧乾燥し乳酸モルホリンアミド（32.1 g）を得た。
続いて窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）（8.41 g, 210 mmol）のテトラヒドロフラン（120 ml）懸濁液に、氷冷攪拌下先程の乳酸モルホリンアミド（32.1 g）のテトラヒドロフラン（150 ml）溶液を滴下後５０℃で30分加熱攪拌した。氷冷後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（45.8 g, 234 mmol）のテトラヒドロフラン（180 ml）溶液を滴下し、室温で4時間攪拌した。1N塩酸水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。油状の残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して白色固体の表題化合物（36.1 g, 58%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.81 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 5.27 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 3.64-3.46 (m, 8 H), 2.46 (s, 3 H), 1.47 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
参考例ｇ９−２
4-［(2S)-2-(3-ヨードフェノキシ)プロパノイル］モルホリンの合成

ｍ−ヨードフェノール（11.0 g, 50.0 mmol）のジメチルフォルムアミド（100 ml）溶液に、炭酸カリウム（10.0 g, 72.4 mmol）を加えた後、（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル４−メチルベンゼンスルホナート（16.45 g, 52.5 mmol）を加え、50℃で3時間加熱攪拌した。室温放冷後反応液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え。酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、白色固体の表題化合物（15.40 g, 85 %）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.32 (dd, 1 H, J = 1.7 and 7.8 Hz), 7.25 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 7.8 and 8.1 Hz), 6.87 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 4.92 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 3.67 - 3.46 (m, 8 H), 1.60 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
参考例ｇ９−３
(2S)-2-(3-ヨードフェノキシ)プロパン酸の合成

４−［（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパノイル］モルホリン（3.00 g, 8.31 mmol）をＴＨＦ（50 ml）−メタノール（50 ml）に溶かして、2 N水酸化リチウム水溶液（50 ml）を加えて、60℃で3時間攪拌した。室温に温度を下げた後、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、水層をヘキサン−酢酸エチル（3 : 1）混合溶媒で洗浄した。水層は、濃塩酸を滴下することによって、酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層は、1 N希塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物を得た（2.51 g, quant.）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.00 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.3 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.77 (q, 1 H, J = 6.9 Hz), 1.65 (d, 3 H, J = 6.9 Hz).
参考例ｇ９と同様にして、参考例ｇ１０の化合物を合成した。
参考例ｇ１０
(2R)-2-(3-ヨードフェノキシ)プロパン酸の合成

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.00 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.3 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.77 (q, 1 H, J = 6.9 Hz), 1.65 (d, 3 H, J = 6.9 Hz).
参考例ｇ１１
(5-メトキシ-1-ビニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成

参考例ｇ１１−１
2-[(2-ニトロ-4-メトキシフェニル)アミノ]エタノールの合成

4-クロロ-3-ニトロアニソール(188mg, 1.00mmol)を3mlの2-アミノエタノールに溶かして、トリエチルアミン(202mg, 2.00mmol)を加えて、110℃で4時間撹拌した。溶液は室温へ放冷して、水を加え酢酸エチルで抽出した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(194mg, 91%)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.15 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H, J = 3.1 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 3.1, 9.4 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 3.93 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.80 (s, 3 H), 3.51 (t, 2 H, J = 5.4 Hz).
参考例ｇ１１−２
2-[(2-アミノ-4-メトキシフェニル)アミノ]エタノールの合成

参考例ｇ１１−１で合成した2-[(2-ニトロ-4-メトキシフェニル)アミノ]エタノール(3.52g, 16.6mmol)を120mlのメタノールに懸濁させて、300mgのパラジウムカーボン(10%パラジウム)を加えた。反応液は、常圧水素下、室温で6時間撹拌した。セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を得た(3.01g, quant.)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 6.68 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.35 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.32 (brs, 1 H), 3.83 (t, 2 H, J = 5.1 Hz), 3.74 (s, 3 H), 3.22 (t, 2 H, J = 5.1 Hz), 2.84 (m, 3 H).
参考例ｇ１１−３
2-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)エタノールの合成

23mlのジエトキシメチルアセテートを0℃で撹拌しながら、参考例ｇ１１−２で合成した2-[(2-アミノ-4-メトキシフェニル)アミノ]エタノール(2.97g, 16.3mmol)を加えた。室温へ昇温して、2時間撹拌を続けた。反応溶液に5mlのメタノールを加えて、さらに1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去して、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（2.74g, 87%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.81 (s, 1 H), 4.23 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 4.02 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.78 (s, 3 H), 2.09 (s, 1 H).
参考例ｇ１１−４
1-(2-クロロエチル)-5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾールの合成

参考例ｇ１１−３で合成した2-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)エタノール(3.37g, 17.5mmol)を100mlのクロロホルムに溶かして、室温撹拌した。溶液中に、塩化チオニル(10.4g, 87.7mmol)を滴下した後、60℃で3時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を得た(4.69g,定量的)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 10.30 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.35 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.00 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 4.15 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.89 (s, 3 H).
参考例ｇ１１−５
5-メトキシ-1-ビニル-1H-ベンズイミダゾールの合成

参考例ｇ１１−４で合成した1-(2-クロロエチル)-5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール(4.69g, 18.9mmol)を30mlのジメチルスルホキシドに溶かして、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン (DBU, 8.67g, 56.9mmol)を加えた。80℃で3時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、2回水洗して硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。濃縮残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（2.26g, 74%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.29 (s, 1 H), 7.09 (dd, 1 H, J = 8.8, 15.8 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 5.50 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 5.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.88 (s, 3 H).
参考例ｇ１１−６
(5-メトキシ-1-ビニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成

参考例ｇ１１−５で合成した5-メトキシ-1-ビニル-1H-ベンズイミダゾール(686mg, 3.94mmol)を10mlのテトラヒドロフランに溶かして、-78℃で撹拌した。溶液中に1.6Mのn-ブチルリチウム(3.0ml, 4.7mmol)を滴下して、-78℃のまま1時間撹拌した。次に、N-メトキシ-N,4-ジメチルベンズアミド(1.06g, 5.91mmol)を加えた後、反応温度を室温へ昇温して2時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、2回水洗して硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。濃縮残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（970mg, 84%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.23 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 8.8, 15.6 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.34 (s, 1 H), 7.32 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 5.57 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 5.35 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.88 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H).
実施例ｇ５
(2S)-2-(3-｛(E)-2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ビニル｝フェノキシ)プロパン酸の合成

参考例ｇ６で合成した(4-メチルフェニル)(1-ビニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノン(262mg, 1.00mmol)を5mlのジメチルホルムアミドに溶かした。溶液に、(2S)-2-(3-ヨードフェノキシ)プロパン酸（参考例ｇ９参照、292mg, 1.00mmol）、酢酸パラジウム（22.5mg, 0.100mmol）、ジシクロヘキシルメチルアミン（391mg, 2.00mmol）、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（228mg, 1.00mmol）をそれぞれ加えて、70℃で5時間撹拌した。反応液を室温へ放冷して、1N希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、1N希塩酸で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。濃縮残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（220mg, 52%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.19 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 8.01 (d, 1 H, J = 14.5 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.0 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.0 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.25 (dd, 1 H, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 (s, 1 H), 6.92 (d, 1 H, J = 14.5 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 4.81 (q, 1 H, J = 6.8 Hz), 2.43 (s, 3 H), 1.64 (d, 3 H, J = 6.8 Hz).
実施例ｇ５と同様にして、実施例ｇ６からｇ９の化合物を合成した。
実施例ｇ６
2-メチル-2-(3-｛(E)-2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ビニル｝フェノキシ)プロパン酸の合成

LC-MS R.T. 4.49 min., m/z 441.2 (M+1)
実施例ｇ７
(2R)-2-(3-｛(E)-2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ビニル｝フェノキシ)プロパン酸の合成

LC-MS R.T. 4.40 min., m/z 426.9 (M+1)
実施例ｇ８
2-(3-｛(E)-2-[5-メトキシ-2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ビニル｝フェノキシ)-2-メチルプロパン酸の合成

LC-MS R.T. 5.64 min., m/z 471.2 (M+1)
実施例ｇ９
2-(3-｛(E)-2-[2-(4-メトキシベンゾイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ビニル｝フェノキシ)-2-メチルプロパン酸の合成

LC-MS R.T. 4.40 min., m/z 457.2 (M+1)

上記式（１ｂ）〜（１ｅ）に該当する化合物をｄｂ／ｄｂマウスに対し投与し、血糖降下作用、トリグリセリド低下作用、およびＨＤＬ−コレステロール上昇作用を評価することで、本発明化合物の高脂血症、動脈硬化、および／またはメタボリックシンドローム治療に対する効果を評価した。以下の表にはＰＰＡＲαおよびγアゴニスト活性についても併せて挙げてあるが、その試験方法は上記実施例ｄ７１またはｅ５８に記載のものを挙げたか、または同じ方法で再試験を行って得たものである。但し再試験して得られたデータは形質転換効率の補正を行っていない。長期間に渡り試験毎の形質転換効率に大きな変動がなかったためである。

ｄｂ／ｄｂマウスに対する投与効果の検討

５から７週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウスを購入し、予備飼育の後、６から８週齢で実験に供した。各化合物は０．５％メチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、１日１回(30mg/kg)、２週間連日強制経口投与した。最終投与の翌日に尾静脈より血液を採取し、過塩素酸による除蛋白後、遠心した上清中のグルコース濃度をグルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて測定し、血糖値とした。最終投与の翌日に別途採取した血液から血清を分離し、トリグリセリド濃度、ＨＤＬ−コレステロール濃度をＣＨＥＭ１バイオケミカルナライザー（ＢａｙｅｒＣｏｒｐ）により測定した。血糖降下作用、トリグリセリド低下作用、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用を以下の式により計算した。

血糖降下作用（表中では血糖降下と略、％）＝｛（ｖｅｈｉｃｌｅ群の血糖値）−（被験物質投与群の血糖値）｝×１００／（ｖｅｈｉｃｌｅ群の血糖値）

トリグリセリド低下作用（表中ではTG低下と略、％）＝｛（ｖｅｈｉｃｌｅ群の血清トリグリセリド濃度）−（被験物質投与群の血清トリグリセリド濃度）｝×１００／（ｖｅｈｉｃｌｅ群の血清トリグリセリド濃度）

ＨＤＬ−コレステロール上昇作用（表中ではHDL上昇と略、％）＝｛（被験物質投与群の血清ＨＤＬ−コレステロール濃度）−（ｖｅｈｉｃｌｅ群の血清ＨＤＬ−コレステロール濃度）｝×１００／（ｖｅｈｉｃｌｅ群の血清ＨＤＬ−コレステロール濃度）

動物モデルでのメトホルミンとの併用効果の評価
本発明の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの塩、特に前記表１５〜２５に挙げた化合物、およびメトホルミンを0.5％カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、7から8週齢の雄性db/dbマウスに最終投与量として、被検物質およびメトホルミンがそれぞれ30 mg/kg、400 mg/kgとなるよう1日1回2週間強制経口投与する。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定する。また、上記実施例３のｄｂ／ｄｂマウスに対する投与効果の検討と同様にトリグリセリド低下作用およびＨＤＬ−コレステロール上昇作用を測定する。
血糖降下作用、トリグリセリド低下作用、およびＨＤＬ−コレステロール上昇作用を以下の計算式により導く。
血糖降下作用（％）＝｛Vehicle投与群の血糖値（最終日）−被験物質投与群の血糖値（最終日）｝／Vehicle投与群の血糖値（最終日）×１００

トリグリセリド低下作用（％）＝｛Vehicle投与群の血清トリグリセリド濃度（最終日）−被験物質投与群の血清トリグリセリド濃度（最終日）｝／Vehicle投与群の血清トリグリセリド濃度（最終日）×１００

ＨＤＬ−コレステロール上昇作用（％）＝｛(被験物質投与群の血清ＨＤＬ−コレステロール濃度（最終日）)−(Vehicle投与群の血清ＨＤＬ−コレステロール濃度（最終日）)｝／Vehicle投与群の血清ＨＤＬ−コレステロール濃度（最終日）×１００

式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、または（１ｅ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの塩は、高脂血症、動脈硬化、および／またはメタボリックシンドロームの予防または治療剤として有用である。

Claims

下式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、または（１ｅ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの塩を含有する、高脂血症、動脈硬化、および／またはメタボリックシンドロームの予防または治療剤。
式（１ｂ）で表される化合物：

（式中、環Ｚ^bは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンズイミダゾール環を表し、
Ｗ^2bは、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＲ^2b−、−ＳＯ₂ＮＲ^2b−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ₂−Ｃ₄アルキニレンを表し、
Ａｒ^2bは、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ^1bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルキニレン、−Ｙ^b−Ｗ^3b−（式中、Ｙ^bは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^2bを表し、Ｗ^3bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン、または置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルキニレンを表す。）、式（２ｂ）

または、式（３ｂ）

（式中、ｍ^1b、ｍ^2b，ｎ^1b，ｎ^2bは０から３の整数を表し、ｌ^1b，ｌ^2bは１から３の整数を表す。）を表し、
Ａｒ^1bは、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ^1bは、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＲ^3bＳＯ₂−、−ＮＲ^3bＳＯ₂−、−ＮＲ^3bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^3bＣＯ−、−ＳＯ₂ＮＲ^3b−、−ＣＯＮＲ^3b−、−ＯＣＯＮＲ^3b−、−ＮＲ^3bＣＯＮＲ^4b−、−ＮＲ^3b−Ｃ（−ＮＲ^4bＲ^5b）＝Ｎ−、−ＮＲ^3bＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｙ^2b−Ｗ^4b−（式中、Ｙ^2bは硫黄原子、−ＮＲ^3bＣＯ−、−ＣＯＮＲ^3b−、−Ｃ（Ｒ^6b）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ^6b−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ^6b）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ^6b）−、−Ｎ（ＳＯ₂−Ｒ^6b）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ^3b−Ｒ^6b）−を表し、Ｗ^4bは置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンを表す）を表し、
Ｒ^1bは、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、もしくはシアノより選択される置換基を有し、さらに、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、もしくはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数の置換基で置換されてもよい、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニルを表すか、
あるいは式（４ｂ）または式（５ｂ）

（式中、Ｒ^30bはカルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｙ^3bは単結合、酸素原子、置換されてもよい窒素原子を表し、置換基Ｒ^7bは水酸基、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノを表し、ｍ^3b、ｎ^3bは１から４の整数、o³は０から２の整数を表す。）を表し、
また、Ｒ^1b−Ｘ^1b部分は、式（６ｂ）

（式中、Ｘ^2bは、Ｘ^1bが−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^4b−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ^2b−Ｗ^4b−（式中、Ｙ^2bは−ＣＯ−、単結合を表し、Ｗ^4bは置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン基を表す）を表し、Ｘ^3bは、単結合、あるいは置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンを表し、Ｒ^20bは、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｒ^21bは、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、またはオキソを表し、ｍ^4b、ｎ^4bは１から４の整数を表し、Ｙ^3bは前記と同じ意味を表す。）を表す。
Ｒ^2b、Ｒ^3b、Ｒ^4b、Ｒ^5bは、同一または異なって、水素原子、アルキルまたは置換されてもよいアラルキルを表し、
Ｒ^6bはアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいアラルキルを表す。）

式（１ｃ）で表される化合物：

（式中、環Ｚ^cは式（２c）：

（Ｒ^2c、Ｒ^3cはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくはハロゲン原子を表すか、または、Ｒ^2cおよびＲ^3cは互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよい）の一つを表し、
Ａｒ^1cは、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ^2cは、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ^1cは、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₅アルキニレン、または−Ｙ^c−Ｗ^2c−（式中、Ｙ^cは、酸素原子、硫黄原子、もしくはＮＲ^cを表し、Ｗ^2cは、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、もしくは置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₅アルキニレンを表し、Ｒ^cは、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または置換されていてもよいアリールＣ₁−Ｃ₄アルキルを表す。）を表し、
Ｘ^1cは、単結合、酸素原子、硫黄原子、または

を表し、
Ｙ^1cは〈１〉Ｃ₁−Ｃ₅アルキレン、〈２〉ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールＣ₁−Ｃ₄アルキルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキレン、〈３〉Ｃ₂−Ｃ₅アルケニレン、〈４〉ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、〈５〉Ｃ₂−Ｃ₅アルキニレン、〈６〉ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ₂−Ｃ₅アルキニレン、または〈７〉ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、もしくはオキソから選ばれるいずれかの基で置換されていてもよい、環状構造を含有するＣ₃−Ｃ₈アルキレンを表し；
Ｒ^1cは、カルボキシル、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルカルバモイル、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル、またはテトラゾリルより選択される置換基を表す。）。

式（１ｄ）で表される化合物：

（式中、環Ｚ^dは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ^1dは、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、
Ｗ^1dおよびＷ^2dは、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒ^1dは、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ^3dは、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ^1d−Ｗ^5d−（式中、Ｙ^1dは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ^5dは、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ^4dは、単結合、−ＮＲ^10d−、−ＮＲ^10d−Ｗ^6d−（式中、Ｒ^10dは、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｗ^6dは、低級アルキレンを表す）、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、
Ａｒ^2dは、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す）。

式（１ｅ）で表される化合物：

〔式中、Ｒ^2eは、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子を表し、
Ａｒ^1eは、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ^2eは、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、または−Ｙ^1e−Ｗ^6e−（式中、Ｙ^1eは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ^6eは、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ａｒ^2eは、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ^3eは、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ^3eは、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、−Ｙ^2e−Ｗ^7e−、または−Ｗ^7e−Ｙ^2e−（式中、Ｙ^2eは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ^11e−、−ＣＯＮＲ^11e−、−ＮＲ^11eＣＯ−、（式中、Ｒ^11eは、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｗ^7eは、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ^4eは、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、または−Ｗ^8e−Ｙ^3e−（式中、Ｙ^3eは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ^8eは、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｒ^1eは、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す。〕。