JP2018538304A - Apj受容体のapjアゴニストとしてのヘテロアリールヒドロキシピリミジノン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35USC§119(e)について、その内容が本明細書に組み込まれる、2015年12月16日付け出願の米国仮出願番号62/267,997の優先権を主張する。
本発明は、APJアゴニストである、置換ヘテロアリールヒドロキシピリミジノン、およびそのアナログ、それらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患および関連する病態の治療または予防のために用いる方法を提供する。
第1の態様において、本開示は、とりわけ、式(I):
alkはC1−6アルキル(1−5個のR7で置換)であり;
A環は、独立して、
B環は、独立して、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および6員のヘテロアリールより選択され;
R1は、独立して、H、ハロゲン、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R2は、独立して、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、炭素とその炭素に結合する基は、ピリミジン環と結合するものを除いて、O、NおよびSと置き換えられてもよく;
R3は、独立して、
(1)−(CR4R4)rC(=O)OC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(2)−(CR4R4)rNRaRa、
(3)−(CR4R4)rC(=O)NRaRa、
(4)−(CR4R4)rNRaC(=O)C1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(5)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(6)−(CR4R4)r−R5、
(7)−(CR4R4)r−OR5、および
(8)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4は、各々独立して、H、ハロゲン、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択されるか;あるいはR4とR4は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R5は、各々独立して、−(CH2)n−C3−10カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより選択され、その各々は0−3個のR6で置換されており;
R6は、独立して、H、ハロゲン、=O、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R7は、独立して、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Rcは、各々独立して、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択され;
Rdは、各々独立して、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reは、各々独立して、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより選択され;
Rfは、各々独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(所望によりC1−4アルキルで置換されてもよい)を形成し;
nは、独立して、0、1、2、および3より選択され;
rは、独立して、1および2より選択され;および
pは、各々、独立して、0、1および2より選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
B環は、独立して、
R1は、独立して、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より選択され;
R2は、独立して、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキルより選択される;ただしR2がC1−5アルキルである場合、炭素とその炭素に結合する基は、ピリミジン環と結合するものを除いて、O、NおよびSと置き換えられてもよく;
R3は、独立して、
(1)−(CR4R4)rC(=O)OC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(2)−(CR4R4)rNRaRa、
(3)−(CR4R4)rC(=O)NRaRa、
(4)−(CR4R4)rNRaC(=O)C1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(5)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(6)−(CR4R4)r−R5、
(7)−(CR4R4)r−OR5、および
(8)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4は、各々独立して、H、F、Cl、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択されるか;あるいはR4とR4は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R5は、各々独立して、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより選択され、その各々は0−3個のR6で置換されており;
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、=O、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reは、各々独立して、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより選択され;
Rfは、各々独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
nは、独立して、0、1、2、および3より選択され;
rは、独立して、1および2より選択され;および
pは、各々、 独立して、0、1および2より選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
R1は、独立して、H、F、Cl、Br、ORb、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R1aは、独立して、F、Cl、およびC1−2アルキルより選択され;
R2は、独立して、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびC3−6シクロアルキルで置換されてもよい)、C2−5アルケニル、フェニル(0−3個のReで置換)、6員のヘテロアリール(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−3アルキル、および−(CH2)1−3O−シクロアルキルより選択され;
R3は、独立して、
(1)−(CR4R4)rC(=O)OC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(2)−(CR4R4)rNRaRa、
(3)−(CR4R4)rC(=O)NRaRa、
(4)−(CR4R4)rNRaC(=O)C1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(5)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(6)−(CR4R4)r−R5、
(7)−(CR4R4)r−OR5、および
(8)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4は、各々独立して、H、F、Cl、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択されるか;あるいはR4とR4は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R5は、各々独立して、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより選択され、その各々は0−3個のR6で置換されており;
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、=O、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reは、各々独立して、C1−6アルキル(所望により、FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;
rは、独立して、1および2より選択され;および
nは、独立して、0、1、2、および3より選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
R1が、独立して、F、Cl、Br、OH、OC1−4アルキル、OC3−6シクロアルキル、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(所望によりFで置換されてもよい)、ピリジル(所望によりC1−2アルキルで置換されてもよい)、C3−5シクロアルキル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−CR4R4−R5、および
(2)−CR4R4−NRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4が、各々独立して、H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3、およびCH3より選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し;
R5が、各々独立して、
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aが、独立して、H、CH3、アリール(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの、化合物を提供する。
R1が、独立して、F、Cl、Br、OH、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、O−シクロプロピル、CN、およびシクロプロピルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(所望によりFで置換されてもよい)、ピリジル(所望によりC1−2アルキルで置換されてもよい)、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−CH2−R5、および
(2)−CH2−NRaC(=O)R5
より選択され;
R4が、各々独立して、H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3、およびCH3より選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し;
R5が、各々独立して、
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの、化合物を提供する。
R1が、独立して、F、Cl、Br、OH、OC1−4アルキル、OC3−6シクロアルキル、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(所望によりFで置換されてもよい)、ピリジル(所望によりC1−2アルキルで置換されてもよい)、C3−5シクロアルキル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−(CR4R4)rNRaRa、および
(2)−(CR4R4)rC(=O)NRaRaより選択され;
R4が、各々独立して、H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3、およびCH3より選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
RaとRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;
rが、独立して、1および2より選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの、化合物を提供する。
R1が、独立して、F、Cl、Br、OH、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、O−シクロプロピル、CN、およびシクロプロピルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(所望によりFで置換されてもよい)、ピリジル(所望によりC1−2アルキルで置換されてもよい)、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−CH2−NRaRa、および
(2)−CH2−C(=O)NRaRa
より選択され;
R4が、各々独立して、H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3、およびCH3より選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
RaとRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの、化合物を提供する。
R1は、独立して、F、Cl、Br、ORb、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R2は、独立して、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびC3−6シクロアルキルで置換されてもよい)、C2−5アルケニル、フェニル(0−3個のReで置換)、6員のヘテロアリール(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、CH2OC1−3アルキル、およびCH2O−シクロアルキルより選択され;
R3は、独立して、
(1)−CH2−R5、
(2)−CH2−OR5、および
(3)−CH2−NRaC(=O)R5
より選択され;
R4は、各々独立して、H、F、Cl、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択され;
R5は、各々独立して、アリール、C3−6シクロアルキル、およびヘテロサイクルより選択され、その各々は0−3個のR6で置換されており;
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、=O、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reは、各々独立して、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nは、独立して、0、1、2、および3より選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
B環は、独立して、
R1は、独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルより選択され;
R2は、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(所望によりFで置換されてもよい)、ピリジル(所望によりC1−2アルキルで置換されてもよい)、C3−5シクロアルキル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3は、独立して、
(1)−CH2R5、および
(2)−CH2OR5
より選択され;
R5は、各々独立して、
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R7は、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3より選択され;
Reは、各々独立して、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルキレンル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより選択され;
nは、独立して、0、1、2、および3より選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(1)、
2−ブチル−5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(2)、
5−[5−(1,2−ベンゾキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−(ブタ−3−エン−1−イル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(3)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−ブチル−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(4)、
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(5)、
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(6)、
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(7)、
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(8)、
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(5−{[3−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(9)、
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{5−[(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(10)、
2−(ブタ−3−エン−1−イル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(5−{[3−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(11)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(12)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−ブチル−6−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(13)、
2−(ブタ−3−エン−1−イル)−5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(14)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−ブチル−1−(2,6−ジブロモフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(15)、
4−({5−[1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メチル)モルホリン−3−オン(16)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−(ブタ−3−エン−1−イル)−6−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(17)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(18)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−ブチル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(19)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−(シクロプロピルメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(20)、
5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−(シクロプロピルメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(21)、
2−(シクロプロピルメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(5−{[3−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(22)、
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−1−(2,6−ジエトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(23)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−[2,6−ビス(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−2−ブチル−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(24)、
2−ブチル−1−(2,6−ジエトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(25)、
2−ブチル−5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1−(2,6−ジエトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(26)、
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−1−(2,6−ジシクロプロピルフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(27)(実施例27a 2,6−ジシクロプロピルアニリンから由来)
2−(5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−6−ヒドロキシ−4−オキソピリミジン−1(4H)−イル)イソフタロニトリル(28)
2−ブチル−5−(5−(4−クロロベンジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−(2,6−ジシクロプロポキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(29)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−ブチル−1−(2,6−ジシクロプロポキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(30)、
5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(3H)−オン(31)、
2−ブチル−5−{1−[(4−クロロフェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(32)、
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(エトキシメチル)ピリミジン−4(1H)−オン(33)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(34)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(35)、
5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(36)、
5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(37)、
5−{5−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(38)、
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(39)、
5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(40)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−(2,6−ジシクロプロピルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(41)、
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(42)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(43)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(44)、
5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(45)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(46)、
4−({5−[2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メチル)モルホリン−3−オン(47)、
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−1−(2,6−ジ[2H3]メトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(48)、
1−[2,6−ビス(2H3)メトキシフェニル]−2−ブチル−5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(49)、
5−[5−(1,2−キサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1−[2,6−ビス(2H3)メトキシフェニル]−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(50)、
1−[2,6−ビス(2H3)メトキシフェニル]−5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(51)、
2−(5−(2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N,N−ジエチルアセトアミド(52)、
N−((5−(2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−N−メチルピコリンアミド(53)、
N−({5−[2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メチル)−N−メチルピリジン−2−カルボキシアミド(54)、
3−クロロ−N−({5−[2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メチル)ベンズアミド(55)、
N−({5−[2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メチル)ピリジン−3−カルボキシアミド(56)、
N−({5−[2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メチル)ベンズアミド(57)、
N−({5−[2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メチル)ピリジン−2−カルボキシアミド(58)、
5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(59)、
5−{5−[(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(60)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{5−[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(61)、
2−シクロペンチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(62)、
5−{5−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−シクロペンチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(63)、
2−シクロペンチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(64)、
2−シクロペンチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(65)、
5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−シクロペンチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(66)、
2−シクロペンチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{5−[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(67)、
2−シクロペンチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(68)、
5−{5−[(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−シクロペンチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(69)、
5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−シクロブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(70)、
5−{5−[(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−シクロブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(71)、
2−シクロブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(72)、
2−シクロブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(73)、
(S)−5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−(1−フェニルプロピル)ピリミジン−4(3H)−オン(74)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(75)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(76)、
2−ブチル−5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(77)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−(2−メトキシフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(78)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(79)、
2−ブチル−3−[(1R)−1−シクロプロピルエチル]−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(80)、
2−ブチル−5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−(2−メトキシフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(81)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(82)、
2−ブチル−5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(83)、
2−ブチル−5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(84)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(85)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(86)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(87)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−[(1R)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(88)、
2−ブチル−5−{5−[(4−クロロフェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(89)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(90)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(91)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(92)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(93)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(94)、
2−ブチル−3−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(95)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−3−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(96)、
2−ブチル−3−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(97)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(98)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(99)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(100)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(101)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(102)、
3−[(1S)−1−(5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)エチル]ベンゾニトリル(103)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−4−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)エチル]ベンゾニトリル(104)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルブチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(105)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−[(1S)−1−フェニルブチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(106)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルブチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(107)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)エチル]ベンゾニトリル(108)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[1−(ピリジン−4−イル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(109)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[1−(ピリジン−4−イル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(110)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[1−(ピリジン−4−イル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(111)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−(2−メチル−1−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(112)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−(2−メチル−1−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(113)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(114)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−(2−メチル−1−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(115)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(116)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−3−[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(117)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(118)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(119)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(120)、
5−{5−[(1,2−キサゾール−3−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[1−(ピリジン−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(121)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(122)、
2−ブチル−5−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−ヒドロキシ−3−[1−(ピリジン−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(123)、および
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−3−[1−(ピリジン−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(124)
より選択される化合物を提供する。
alkがC1−6アルキル(1−5個のR7で置換)であり;
A環が5−ないし6員のヘテロアリールであり;
B環が、独立して、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および6員のヘテロアリールより選択され;
R1が、独立して、H、ハロゲン、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R2が、独立して、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、炭素とその炭素に結合する基は、ピリミジン環と結合するものを除いて、O、NおよびSと置き換えられてもよく;
R3が、独立して、
(1)−(CR4R4)rC(=O)OC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(2)−(CR4R4)rNR8R8、
(3)−(CR4R4)rC(=O)NR8R8、
(4)−(CR4R4)rNRaC(=O)C1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(5)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(6)−(CR4R4)r−R5、
(7)−(CR4R4)r−OR5、および
(8)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4が、各々独立して、H、ハロゲン、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択されるか;あるいはR4とR4は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R5が、各々独立して、−(CH2)n−C3−10カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される1−3個のヘテロ原子とを含む)より選択され、その各々は0−5個のR6で置換され;
R6が、独立して、H、ハロゲン、=O、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aが、独立して、H、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R7が、独立して、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8とR8が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される0−3個のさらなるヘテロ原子を含み、0−5個のR6で置換される)を形成し;
Raが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Rcが、各々独立して、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択され;
Rdが、各々独立して、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望により、ハロゲン、OH、およびCNで置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより選択され;
Rfが、各々独立して、H、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(所望によりC1−4アルキルで置換されてもよい)を形成し;
nが、独立して、0、1、2、および3より選択され;
rが、独立して、1および2より選択され;および
pが、各々独立して、0、1および2より選択される
ところの、化合物を提供する。
alkがC1−6アルキル(1−5個のR7で置換)であり;
A環が、独立して、
B環が、独立して、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および6員のヘテロアリールより選択され;
R1が、独立して、H、ハロゲン、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R2が、独立して、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、炭素とその炭素に結合する基は、ピリミジン環と結合するものを除いて、O、NおよびSと置き換えられてもよく;
R3が、独立して、
(1)−(CR4R4)rC(=O)OC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(2)−(CR4R4)rNR8R8、
(3)−(CR4R4)rC(=O)NR8R8、
(4)−(CR4R4)rNRaC(=O)C1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(5)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(6)−(CR4R4)r−R5、
(7)−(CR4R4)r−OR5、および
(8)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4が、各々独立して、H、ハロゲン、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R5が、各々独立して、−(CH2)n−C3−10カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される1−3個のヘテロ原子とを含む)より選択され、その各々が0−5個のR6で置換され;
R6が、独立して、H、ハロゲン、=O、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aが、独立して、H、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R7が、独立して、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8とR8が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される0−3個のさらなるヘテロ原子を含み、0−5個のR6で置換される)を形成し;
Raが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Rcが、各々独立して、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択され;
Rdが、各々独立して、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望により、ハロゲン、OH、およびCNで置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより選択され;
Rfが、各々独立して、H、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはRfとRfが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(所望によりC1−4アルキルで置換されてもよい)を形成し;
nが、独立して、0、1、2、および3より選択され;
rが、独立して、1および2より選択され;および
pが、各々独立して、0、1および2より選択される
ところの、化合物を提供する。
B環が、独立して、
R1が、独立して、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より選択され;
R2が、独立して、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキルより選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、炭素とその炭素に結合する基は、ピリミジン環と結合するものを除いて、O、NおよびSと置き換えられてもよく;
R3が、独立して、
(1)−(CR4R4)rC(=O)OC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(2)−(CR4R4)rNR8R8、
(3)−(CR4R4)rC(=O)NR8R8、
(4)−(CR4R4)rNRaC(=O)C1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(5)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(6)−(CR4R4)r−R5、
(7)−(CR4R4)r−OR5、および
(8)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4が、各々独立して、H、F、Cl、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R5が、各々独立して、、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される1−3個のヘテロ原子とを含む)より選択され、その各々は0−3個のR6で置換されており;
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、=O、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aが、独立して、H、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8とR8が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される0−3個のさらなるヘテロ原子を含み、0−5個のR6で置換される)を形成し;
Raが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望により、ハロゲン、OH、およびCNで置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより選択され;
Rfが、各々独立して、H、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
nが、独立して、0、1、2、および3より選択され;
rが、独立して、1および2より選択され;および
pが、各々独立して、0、1および2より選択される
ところの化合物を提供する。
R1が、独立して、H、F、Cl、Br、ORb、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R1aが、独立して、F、Cl、およびC1−2アルキルより選択され;
R2が、独立して、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびC3−6シクロアルキルで置換されてもよい)、C2−5アルケニル、フェニル(0−3個のReで置換)、6員のヘテロアリール(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−3アルキル、および−(CH2)1−3O−シクロアルキルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−(CR4R4)rC(=O)OC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(2)−(CR4R4)rNR8R8、
(3)−(CR4R4)rC(=O)NR8R8、
(4)−(CR4R4)rNRaC(=O)C1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(5)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(6)−(CR4R4)r−R5、
(7)−(CR4R4)r−OR5、および
(8)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4が、各々独立して、H、F、Cl、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R5が、各々独立して、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される1−3個のヘテロ原子とを含む)より選択され、その各々は0−3個のR6で置換されており;
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、=O、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aが、独立して、H、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8とR8が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される0−3個のさらなるヘテロ原子を含み、0−5個のR6で置換される)を形成し;
Raが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望により、FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;
rが、独立して、1および2より選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの化合物を提供する。
R1が、独立して、F、Cl、Br、OH、OC1−4アルキル、OC3−6シクロアルキル、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(所望によりFで置換されてもよい)、ピリジル(所望によりC1−2アルキルで置換されてもよい)、C3−5シクロアルキル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−CR4R4−R5、および
(2)−CR4R4−NRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4が、各々独立して、H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3、およびCH3より選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し;
R5が、各々独立して、
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aが、独立して、H、CH3、アリール(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの化合物を提供する。
R1が、独立して、F、Cl、Br、OH、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、O−シクロプロピル、CN、およびシクロプロピルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(所望によりFで置換されてもよい)、ピリジル(所望によりC1−2アルキルで置換されてもよい)、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−CH2−R5、および
(2)−CH2−NRaC(=O)R5
より選択され;
R5が、各々独立して、
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの化合物を提供する。
[式中:
R1は、独立して、OCH3、およびOCD3より選択され;
R2は、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、およびCH2OCH(CH3)2より選択され;
R3は、独立して、
(1)−CH2−R5、および
(2)−CH2−NHC(=O)R5
より選択され;
R5は、各々独立して、
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、CN、CH3、およびCF3より選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が、独立して、F、Cl、Br、OH、OC1−4アルキル、OC3−6シクロアルキル、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(所望によりFで置換されてもよい)、ピリジル(所望によりC1−2アルキルで置換されてもよい)、C3−5シクロアルキル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−(CR4R4)rNR8R8、および
(2)−(CR4R4)rC(=O)NR8R8
より選択され;
R4が、各々独立して、H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3、およびCH3より選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aが、独立して、H、CH3、アリール(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8とR8が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;
rが、独立して、1および2より選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの化合物を提供する。
R1が、独立して、OCH3およびOCD3より選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(所望によりFで置換されてもよい)、ピリジル(所望によりC1−2アルキルで置換されてもよい)、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−CH2−NR8R8、および
(2)−CH2−C(=O)NR8R8
より選択され;
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8およびR8が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの化合物を提供する。
B環が、独立して、
R1が、独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2CH=CH2、CH2O(CH2)1−3CH3、およびCH2OCH(CH3)2より選択され;
R3が、独立して、
(1)−CH2R5、および
(2)−CH2OR5
より選択され;
R5が、各々独立して、
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、およびCF3より選択され;
R7が、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3より選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの化合物を提供する。
B環は、独立して、
R1は、独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルより選択され;
R2は、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、およびCH2OCH(CH3)2より選択され;
R3は、独立して、
(1)−CH2−R5、および
(2)−CH2−NHC(=O)R5
より選択され;
R5は、各々独立して、
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、CN、CH3、およびCF3より選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;Reが、各々独立して、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択される。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
a)Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), 第47巻, Wiley-VCH(2011)
式(I)の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される典型的な方法、ならびに関連する刊行物に記載の当業者によって使用される操作により調製されてもよい。これらの反応についての典型的な試薬および操作は下記および実施例の記載より明らかである。下記の方法における保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施されてもよい(例えば、Wuts, P.G.M.ら、有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)、第4版、Wiley(2007)を参照のこと)。有機合成および官能基変換の一般的方法は、Trost, B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY(1991);Smith, M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure. 第6版, Wiley & Sons, New York, NY(2007);Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II、第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY(2004);Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc., New York, NY(1999)およびその中の参考文献にて認められる。
APJ受容体は1993年にオーファンGタンパク質結合受容体(GPCR)として見つかったものであり、その後で、その内因性リガンドとしてのアペリンペプチドを認識することが判明した。それはGPCRのクラスAに属し、古典的7回膜貫通ドメイン構造を有し、アンジオテンシンAT1受容体と最も大きな配列相同性を示した(参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62(3): 331-342(2010)を参照のこと)。APJは多種多様な末梢組織およびCNSにて発現され、相対的に胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびに心筋細胞にて高発現能を有する(Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211(2005))。アペリンペプチドはウシの胃抽出液にて最初に同定され、これまでAPJ受容体の内因性リガンドおよびアゴニストとして知られるに過ぎない(Tatemoto, K.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476(1998))。アペリン遺伝子の組織発現はAPJ発現パターンと酷似しており、「アペリン−APJシステム」を参照して例示されることが多い、自己分泌または傍分泌マナーにて作用すると仮定された。アペリン遺伝子は77個のアミノ酸の先駆体ペプチドをコードし、それは切断されて分泌される成熟ペプチドを形成し、さらなるタンパク質分解切断を受けてより短いC−末端フラグメントを形成する。アペリン−36、−17および−13は主たる活性形態を表し、アペリン−13のピログルタミン酸化形態が心臓組織中に存在する最も安定し、かつ最も豊富な形態である(Maguire, J.J.ら、Hypertension, 54(3): 598-604(2009))。アペリンは循環中の半減期が極めて短く、5分未満であると推定される(Japp, A.G.ら、Circulation, 121(16): 1818-1827(2010))。
細胞内cAMP蓄積アッセイ
ヒトAPJ受容体を安定して発現するHEK293細胞を用いて化合物の活性を評価した。培養した細胞を分離し、cAMP均一性時間分解蛍光測定(HTRF)アッセイ緩衝液(シスバイオ(Cisbio);カタログ番号62AM4PEJ)に再懸濁させた。該アッセイは、製造業者により提供されるアッセイプロトコルに従って、384ウェルアッセイプレート(パーキン−エルマー(Perkin-Elmer);カタログ番号6008289)にて行われた。化合物を0.2nM IBMXおよび2μMのホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液で連続希釈に付し、それを5000個の細胞を含有する各ウェルに加え、室温で30分間インキュベートした。その後で、cAMP D2試剤を溶菌緩衝液において添加し、つづいてEuK抗体(シスバイオ;カタログ番号62AM4PEJ)を加え、60分間インキュベートした。蛍光発光割合を蛍光光度計を用いて測定した。細胞内cAMP濃度(ホルスコリン介在性cAMP産生の化合物刺激性阻害)を既知のcAMP濃度を用いる標準曲線から補外法により計算した。データを可変スロープを有するS字型濃度応答曲線に適合させることによりEC50値を得た。各化合物についてホルスコリン誘発性cAMPレベルの最大達成可能な阻害(Ymax)を、100%であることが分かっているピログルタミン酸化アペリン−13((Pyr1)アペリン−13)ペプチドを用いて相対的阻害パーセントとして表した。
本発明の化合物は、適切ないずれかの手段により、例えば、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散剤)、シロップ剤および乳剤などの、経口的手段;舌下的手段;頬側的手段;皮下、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法(例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液等)によるなどの、非経口的手段;吸入噴霧によるなどの、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的手段;クリームまたは軟膏の形態などの局所的手段;あるいは坐剤の形態などの経直腸的手段により投与され得る。それらは、それ単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
次の実施例は、例示として、本発明の範囲の一部および特定の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣用的意義を有する。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび別の方法を用いて、調製し、単離し、かつ特徴付けられるか、あるいはそれらを用いて調製されてもよい。
方法A:カラム:ウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm)
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン
ペンタンニトリル(310mg、3.7ミリモル)および2−メトキシ−6−メチルアニリン(518mg、3.40ミリモル)の室温でのトルエン(13mL)中溶液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中溶液(1.7mL、3.4ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を110℃で1時間加熱した。該反応混合物を冷却し、ロッシェル(Rochelle)塩の飽和溶液(5mL)でクエンチさせ、室温で30分間攪拌した。その反応混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、20−100% EtOAc/ヘキサン+0.5%Et3Nで溶出して化合物1a(450mg、56%)を褐色の油として得た。LCMS(方法D) 保持時間=0.65分;m/z=237.1(M+H);1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 6.88(t,J=8.4Hz,1H)、6.51(d,J=8.3Hz,2H)、4.68−3.89(m,2H)、3.71(s,6H)、2.33(brs.,2H)、1.84−1.52(m,2H)、1.49−1.24(m,2H)、0.89(brs.,3H)
1a(500mg、2.1ミリモル)およびメタントリカルボン酸トリエチル(590mg、2.5ミリモル)のトルエン(12mL)中混合物をマイクロ波反応器にて140℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−100%EtOAc/DCMで溶出して精製し、化合物1b(170mg、22%)を褐色の固体として得た。LCMS(方法D) 保持時間=0.87分;m/z=377.3(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.39(t,J=8.5Hz,1H)、6.65(d,J=8.6Hz,2H)、4.40(q,J=7.2Hz,2H)、3.78(s,6H)、2.49−2.18(m,2H)、1.70−1.53(m,2H)、1.39(t,J=7.2Hz,3H)、1.29−1.12(m,2H)、0.79(t,J=7.3Hz,3H)
ヒドラジン(1.37ml、43.6ミリモル)を化合物1b(1.64g、4.36ミリモル)のEtOH(15ml)中溶液に室温にて添加し、該混合物を16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、化合物1c(1.67g、100%)を白色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。LCMS(方法D) 保持時間=0.80分;m/z=363.1(M+H)
化合物1c(600mg、1.66ミリモル)および2−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸(350mg、2.00ミリモル)のジオキサン(12mL)中混合物に、1−プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中50%溶液(3.00mL、5.00ミリモル)を添加した。該反応混合物を140℃で14時間加熱した。反応混合物を冷却させ、逆相分取性HPLC(アキシア・ルナ(Axia Luna)、5μ、C18カラム、30x100mm、10分間で15−100%Bの勾配;A=H2O/ACN/TFA 90/10/0.1;B=ACN/H20/TFA 90/10/0.1)に付して精製し、実施例1(130mg、15%)を得た。LCMS(方法D) 保持時間=0.84分;m/z=504.0(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.73(d,J=7.9Hz,1H)、7.62−7.49(m,2H)、7.43(t,J=8.5Hz,1H)、7.32−7.27(m,1H)、6.69(d,J=8.4Hz,2H)、4.66(s,2H)、3.78(s,6H)、2.40(t,J=7.7Hz,2H)、1.62(q,J=7.6Hz,2H)、1.25(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.79(t,J=7.4Hz,3H);ヒトAPJ cAMP効能範囲:A
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−1−(2,6−ジエトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン
ヨードエタン(5.0g、32ミリモル)、2−ニトロベンゼン−1,3−ジオール(1.0g、6.5ミリモル)および炭酸カリウム(3.6g、26ミリモル)のDMF(21ml)中混合物を60℃で14時間加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−100%EtOAc/DCMで溶出して精製し、化合物23a(0.86g、収率63%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.40−7.16(m,1H)、6.58(d,J=8.6Hz,2H)、4.11(q,J=6.9Hz,4H)、1.39(t,J=7.0Hz,6H)
化合物23a(0.85g、4.0ミリモル)および10%Pd/C(200mg、0.19ミリモル)のメタノール(20mL)中溶液を水素雰囲気下で2日間攪拌した。反応混合物に窒素をフラッシュさせ、セライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物23b(700mg、96%)を褐色の固体として得た。残渣をさらに精製することなく次の工程に直に使用した。LCMS(方法D) 保持時間=0.61分;m/z=182.2(M+H)
実施例23は、実施例1について記載されるのと同様の操作に従って、化合物23bより無色のフィルム(21mg、6%)として調製された。LCMS(方法D) 保持時間=0.93分;m/z=532.0(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.76(d,J=8.4Hz,1H)、7.60−7.50(m,2H)、7.38(t,J=8.5Hz,1H)、7.27−7.24(m,3H)、6.64(d,J=8.4Hz,2H)、4.68(s,2H)、4.13−3.83(m,4H)、2.63−2.22(m,2H)、1.64(t,J=7.7Hz,2H)、1.26(t,J=7.0Hz,6H)、0.79(t,J=7.4Hz,3H);ヒトAPJ cAMP効能範囲:A
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−1−(2,6−ジシクロプロピルフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン
2,6−ジブロモアニリン(0.50g、2.0ミリモル)、シクロプロピルボロン酸(0.70g、8.0ミリモル)、リン酸カリウム(1.7g、8.0ミリモル)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.11g、0.40ミリモル)のトルエン(5mL)および水(2ml)中混合物を窒素で脱気処理に付し、次に酢酸パラジウム(0.12g、0.52ミリモル)を添加した。反応混合物を100℃で14時間加熱した。反応混合物を冷却させ、酢酸エチルを添加し、得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−50%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物27a(240mg、68%)を黄色の油として得た。LCMS(方法D) 保持時間=0.80分;m/z=174.2(M+H);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 6.84(d,J=7.7Hz,2H)、6.71−6.62(m,1H)、1.82(tt,J=8.3、5.4Hz,2H)、0.99−0.91(m,4H)、0.64−0.53(m,4H)
実施例27は、実施例1について記載されるのと同様の操作に従って、化合物27aより無色の油(12mg、20%)として、調製された。LCMS(方法D) 保持時間=1.01分;m/z=524.1(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.88(d,J=7.9Hz,1H)、7.78(d,J=8.2Hz,1H)、7.69(t,J=7.6Hz,1H)、7.41(t,J=7.5Hz,1H)、7.34(t,J=7.8Hz,1H)、6.86(d,J=7.9Hz,2H)、4.83(s,2H)、2.41−2.31(m,2H)、1.70−1.44(m,4H)、1.30−1.12(m,2H)、1.00−0.77(m,6H)、0.72(t,J=7.3Hz,3H)、0.64−0.41(m,2H);ヒトAPJ cAMP効能範囲:A
2−(5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−6−ヒドロキシ−4−オキソピリミジン−1(4H)−イル)イソフタロニトリル
2−ニトロベンゼン−1,3−ジオール(1.0g、6.4ミリモル)、炭酸カリウム(5.4g、39ミリモル)および4−メチルベンゼンスルホン酸2−クロロエチル(3.3g、14ミリモル)のDMF(10mL)中溶液を100℃で3時間加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却させ、EtOAcで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物29a(1.0g、58%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.34(t,J=8.6Hz,1H)、6.67(d,J=8.6Hz,2H)、4.30(t,J=6.2Hz,4H)、3.77(t,J=6.2Hz,4H)
化合物29a(200mg、0.71ミリモル)のDMF(3mL)中溶液に、NaH(123mg、3.10ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で14時間攪拌した。MeOHを、ついでブラインを添加することで、該反応混合物を注意してクエンチさせた。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物29b(110mg、76%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.38(t,J=8.5Hz,1H)、6.85(d,J=8.4Hz,2H)、6.62(d,J=5.9Hz,1H)、6.58(d,J=6.2Hz,1H)、4.93(dd,J=13.5、2.3Hz,2H)、4.64(dd,J=5.9、2.2Hz,2H)
ジエチル亜鉛(11.6mL、12.7ミリモル)の−10℃でのDCM(11mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL、13ミリモル)を、反応温度を0℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。該反応混合物を0℃で10分間攪拌し、次にジヨードメタン(1.0mL、13ミリモル)を、反応温度を0℃未満に維持しながら、添加した。該反応混合物をこの温度で15分間攪拌し、化合物29b(440mg、2.1ミリモル)のDCM(12mL)中溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、14時間攪拌した。1N HClを添加して反応混合物を注意してクエンチさせ、室温で15分間攪拌した。有機層を分離した。水相をDCM(500mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物29c(330mg、66%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.34(t,J=8.6Hz,1H)、6.97(d,J=8.6Hz,2H)、3.84(tt,J=5.9、3.0Hz,2H)、0.87−0.70(m,8H)
化合物29c(300mg、1.3ミリモル)のMeOH(12mL)中溶液に、塩化アンモニウム(410mg、7.6ミリモル)および亜鉛(668mg、10.2ミリモル)を添加した。該反応混合物を60℃で14時間攪拌した。反応混合物をDCM:MeOH(1:1)の混合液で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物29d(100mg、38%)を黄色の固体として得た。LCMS(方法D) 保持時間=0.70分、m/z=206.1(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 6.87(d,J=8.4Hz,2H)、6.70(dd,J=8.6、7.9Hz,1H)、3.87−3.73(m,2H)、3.69(brs.,2H)、0.88−0.70(m,8H)
化合物29は、実施例1について記載される操作と同様の操作に従って、化合物29dより白色の固体として調製された(21mg、33%)。LCMS(方法D) 保持時間=1.02分;m/z=549.0(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.46(t,J=8.5Hz,1H)、7.31(s,4H)、7.05(d,J=8.6Hz,2H)、4.24(s,2H)、3.82−3.72(m,2H)、2.38(t,J=7.6Hz,2H)、1.58(quin,J=7.5Hz,2H)、1.37−1.11(m,2H)、0.86−0.69(m,9H)、0.66−0.50(m,2H);ヒトAPJ cAMP効能範囲:B
N−(2,6−ジメトキシフェニル)ペンタンイミダミド(2.00g、8.46ミリモル)およびマロン酸ジエチル(6.42mL、42.3ミリモル)のn−BuOH(15mL)中溶液に、NaH(1.69g、42.3ミリモル)を少しずつ加えた。得られた混合物を、泡立ちが止んだ後、100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、溶媒を真空下で蒸発させ、n−BuOHを除去した。残渣をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、1M HClで洗浄した。固体を多少含有する有機層を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、濾過して化合物31a(1.6g、62%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z=305.1(M+H);1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.47(t,J=8.6Hz,1H)、6.82(d,J=8.6Hz,2H)、5.41(s,1H)、3.81(s,6H)、2.31(t,J=7.9Hz,2H)、1.44−1.56(m,2H)、116−1.26(m,2H)、0.77(t,J=7.3Hz,3H)
化合物31a(100mg、0.33ミリモル)のDCM(5mL)中の攪拌した溶液に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(58.5mg、0.330ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温に3時間保持した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(12g)カラムに添加し、0−30%MeOH/DCMで溶出した。化合物31bを含有するフラクションを集め、合わせて濃縮し、白色の固体(100mg、79%)を得た。MS m/z=385.0(M+H);1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.43(t,J=8.5Hz,1H)、6.68(d,J=8.5Hz,2H)、3.81(s,6H)、2.50(t,J=8.0Hz,2H)、1.52−1.58(m,2H)、1.23−1.32(m,2H)、0.81(t,J=8.0Hz,3H)
化合物31b(15mg、0.039ミリモル)、1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(22mg、0.078ミリモル)、Pd(OAc)2(0.44mg、2.0マイクロモル)、塩化銅(I)(3.87mg、0.0390ミリモル)、Cs2CO3(51.0mg、0.157ミリモル)およびDPPF(2.17mg、3.91マイクロモル)の混合物に、DMF(1mL)を添加した。反応混合物を脱気処理に付し、100℃で10時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジC18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって15−55%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。実施例31を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、白色の固体(1.2mg、6.7%)を得た。MS m/z=461.3(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.31(s,1H)、8.13(s,1H)、7.47(t,J=7.9Hz,1H)、7.18−7.39(m,5H)、6.85(d,J=8.5Hz,2H)、5.33(s,2H)、3.75(s,6H)、2.24(brs,2H)、1.46(brs,2H)、1.12−1.22(m,2H)、0.68−0.78(m,3H);ヒトAPJ cAMP効能範囲:A
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(エトキシメチル)ピリミジン−4(1H)−オン
2−エトキシ酢酸(1.5g、14ミリモル)の0℃でのDCM(20mL)中の攪拌溶液に、塩化オキサリル(8.65mL、17.3ミリモル)を、つづいてDMF(2滴)を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM(20mL)に溶かした。アンモニア(20.6mL、144ミリモル)(MeOH中7M)を注意して加え、該反応混合物を16時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMに溶かし、濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物33a(1.0g、67%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 6.51(brs,1H)、5.46(brs,1H)、3.94(s,2H)、3.59(q,J=6.8Hz,2H)、1.25(t,J=7.2Hz,3H)
化合物33a(1.0g、9.7ミリモル)の0℃でのTHF(10mL)中の攪拌溶液に、ピリジン(1.57mL、19.4ミリモル)を、つづいてTFAA(6.85mL、48.5ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。NaHCO3水溶液を該反応混合物に、pH=8が得られるまで、注意して添加した。該反応混合物をCH2Cl2(2x)で抽出した。有機層を合わせ、1N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物33b(0.80g、97%)を黄色の液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 4.24(s,2H)、3.66(q,J=6.9Hz,2H)、1.27(t,J=6.9Hz,3H)
トリメチルアルミニウム(トルエン中2.0M、4.7mL、9.4ミリモル)を、2,6−ジメトキシアニリン(1.2g、7.8ミリモル)および化合物33b(0.80g、9.4ミリモル)のトルエン(10mL)中溶液に、氷浴で冷却しながら、滴下して加えた。添加終了後、該反応混合物を110℃に加熱し、この温度で14時間攪拌した。反応混合物を冷却させ、ロッシェル塩の飽和溶液とEtOAcとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲル(120g)カラムに添加し、0−20%の0.5%TEA/DCM中の20%MeOH/DCMで溶出し、化合物33c(1.1g、57%)を褐色の液体として得た。MS m/z=239.0(M+H);1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.01(t,J=8.3Hz,1H)、6.62(d,J=7.7Hz,2H)、5.32(s,2H)、4.88(brs,2H)、4.31(s,2H)、3.82(s,6H)、3.62−3.73(m,2H)、1.19−1.33(m,3H)
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン
0℃での2−シクロプロピルエタノール(0.98g、11ミリモル)およびピリジン(2.4mL、30ミリモル)/DCM(15mL)に、塩化4−メチルベンゼン−1−スルホニル(22g、11ミリモル)を添加した。冷却浴を取り外し、該混合物を室温までの加温に14時間供した。該反応混合物を水およびEt2Oで希釈し、相を分離した。有機相を水、10%水性HClおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物41a(2.0g、74%)を無色透明な油として得た。化合物42aはさらに精製することなく次の工程に使用された。MS m/z=241.4(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.77(d,J=8.1Hz,2H)、7.32(d,J=8.4Hz,2H)、4.06(t,J=6.7Hz,2H)、2.42(s,3H)、1.56−1.45(m,2H)、0.70−0.57(m,1H)、0.44−0.32(m,2H)、0.04 −0.10(m,2H)
化合物42a(1.0g、4.2ミリモル)のDMF(5mL)中溶液に、NaCN(0.60g、13ミリモル)およびTBAI(0.06g、0.2ミリモル)を加え、該反応混合物を90℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、Et2Oおよびブラインで希釈し、相を分離した。有機相を10%水性LiClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物42b(0.39g、99%)を無色透明な油として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR(クロロホルム−d) δ 2.27(t,J=7.2Hz,2H)、1.34−1.46(m,2H)、0.62−0.74(m,1H)、0.34−0.45(m,2H)、−0.05−0.04(m,2H)
化合物42b(0.37g、3.9ミリモル)および2,6−ジメトキシアニリン(0.5g、3ミリモル)の0℃でのトルエン(5mL)中混合物に、ヘキサン中トリメチルアルミニウムの2M溶液(2ml、4ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、110℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却させ、ロッシェル塩飽和水溶液およびEtOAcでクエンチさせた。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM中0〜30%MeOH/0.5%TEAで溶出して精製し、化合物42c(0.35g、収率44%)を橙色の油として得た。MS m/z=249.4(M+H);1H NMR(メタノール−d4) δ 7.01(t,J=8.3Hz,1H)、6.64(d,J=8.3Hz,2H)、2.29−2.48(m,2H)、1.50−1.67(m,2H)、0.78−0.93(m,1H)、0.44(s,2H)、0.02−0.16(m,2H)
5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−1−(2,6−ジ[2H3]メトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン
2−ニトロベンゼン−1,3−ジオール(1.75、11.0ミリモル)のアセトン(175mL)中溶液に、ヨウ化メチル−d3(4.9g、34ミリモル)およびK2CO3(3.1g、23ミリモル)を添加した。該反応混合物を65℃で14時間攪拌した。室温まで冷却させた後、該混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜80%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物48a(1.4g、66%)を明黄色の泡沫体として得た。MS m/z=190.4(M+H);1H NMR(クロロホルム−d) δ 7.25(t,J=8.5Hz,1H)、6.55(d,J=8.4Hz,2H)
化合物48a(1.4g、7.5ミリモル)のAcOH(40mL)、EtOH(40mL)およびH2O(20mL)の混合液中溶液に、鉄(2.5g、45ミリモル)を少しずつ加え、該反応混合物を90℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、氷上に注ぎ、固形のNa2CO3を添加して注意して塩基性にし、EtOAc(3x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物48b(1.2g、97%)を暗色の固体として得た。化合物11aをさらに精製することなく用いた。MS m/z=160.4(M+H)
化合物48b(1.2g、7.2ミリモル)およびペンタンニトリル(0.72g、8.6ミリモル)の0℃でのトルエン(11mL)中混合物に、ヘキサン中2Mトリメチルアルミニウム(4.3mL、8.6ミリモル)を滴下して加えた。該反応混合物を室温までの加温に供し、100℃で14時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却させ、ロッシェル塩飽和水溶液およびEtOAcでクエンチさせた。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM中0〜30%MeOH/0.5%TEAで溶出して精製し、化合物48c(1.1g、64%)を橙色の油として得た。MS m/z=243.4(M+H);1H NMR(メタノール−d4) δ 7.01(t,J=8.3Hz,1H)、6.64(d,J=8.4Hz,2H)、2.22−2.34(m,2H)、1.60−1.72(m,2H)、1.40−1.53(m,2H)、0.96(t,J=6.7Hz,3H)
A solution of 化合物48c(0.35g、1.4ミリモル)およびメタントリカルボン酸トリエチル(0.50g、2.2ミリモル)のトルエン(10ml)中溶液をマイクロ波反応器にて155℃で15分間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物48d(0.18g、33%)を淡黄色の固体として得た。MS m/z=383.4(M+H);1H NMR(メタノール−d4) δ 7.88(t,J=8.5Hz,1H)、7.22(d,J=8.3Hz,2H)、4.73(q,J=7.1Hz,2H)、2.75(t,J=7.7Hz,2H)、1.88−1.97(m,2H)、1.72(t,J=7.2Hz,3H)、1.56−1.65(m,2H)、1.16(t,J=7.4Hz,3H)
化合物48d(105mg、0.280ミリモル)のエタノール(5mL)中懸濁液に、無水ヒドラジン(0.086mL、2.8ミリモル)を添加し、該反応混合物を50℃で2時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して化合物47e(100mg、99%)をオフホワイトな固体として得た。MS m/z=369.4(M+H);1H NMR(メタノール−d4) δ 7.88(t,J=8.5Hz,1H)、7.22(d,J=8.3Hz,2H)、2.71(t,J=7.7Hz,2H)、1.88−1.97(m,2H)、1.56−1.65(m,2H)、1.16(t,J=7.4Hz,3H)
化合物48e(30mg、0.081ミリモル)のジオキサン(2.3mL)中溶液に、2−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸(17mg、0.098ミリモル)を、つづいて酢酸エチル中の1−プロパンホスホン酸環状無水物の50%溶液(0.145mL、0.244ミリモル)を添加した。該反応混合物を140℃で14時間攪拌した。酢酸エチル中の1−プロパンホスホン酸環状無水物の50%溶液(0.145mL、0.244ミリモル)をさらに加え、該反応混合物を140℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ついで分取性HPLC(条件:カラム:エックスブリッジC18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例48(15mg、36%)を得た。LCMS(方法A)Rt=1.34分;m/z=510.1(M+H);1H NMR(DMSO−d6) δ 7.85(d,J=7.9Hz,1H)、7.73−7.79(m,1H)、7.69(t,J=7.6Hz,1H)、7.48(t,J=8.5Hz,1H)、7.41(t,J=7.5Hz,1H)、6.83(d,J=8.5Hz,2H)、4.77(s,2H)、2.30(t,J=7.5Hz,2H)、1.41(s,2H)、1.12−1.18(m,2H)、0.69(t,J=7.3Hz,3H);ヒトAPJ cAMP効能範囲:A
2−(5−(2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N,N−ジエチルアセトアミド
化合物42c(50mg、0.13ミリモル)のジオキサン(2.0mL)中溶液に、3−エトキシ−3−オキソプロパン酸(21mg、0.16ミリモル)およびDIEA(43mg、0.33ミリモル)を、つづいて酢酸エチル中の1−プロパンホスホン酸環状無水物の50%溶液(0.40mL、0.67ミリモル)を添加し、該反応混合物をマイクロ波照射により160℃で1時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜20%MeOH/DCMで溶出して化合物52a(32mg、50%)を黄色の油として得た。MS m/z=471.5(M+H);1H NMR(DMSO−d6、500MHz) δ 7.62(t,J=8.2Hz,1H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、4.37(s,2H)、3.95(s,6H)、4.31(q,J=6.5Hz,2H)、2.43(t,J=7.2Hz,2H)、1.49−1.57(m,2H)、1.41(t,J=6.9Hz,3H)、0.73−0.84(m,1H)、0.45−0.52(m,2H)、−0.03−0.05 ppm(m,2H)
化合物52a(32mg、0.067ミリモル)のTHF(1mL)およびH2O(0.10mL)の混合液中溶液に、水酸化リチウム・一水和物(9.6mg、0.30ミリモル)を添加し、該混合物を40℃で一夜攪拌した。該反応混合物を1N HClを用いてpH=2の酸性にし、減圧下で濃縮し、該残渣を分取性HPLC(条件:カラム:フェノメネックス・アキシア ルナ C18、20x200mm、5μm粒子;移動相A:10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFA;移動相B:90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFA;勾配:10分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、化合物52b(6mg、20%)を白色の固体として得た。MS m/z=443.4(M+H);1H NMR(DMSO−d6、500MHz) δ 7.62(t,J=8.2Hz,1H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、4.37(s,2H)、3.95(s,6H)、2.43(t,J=7.2Hz,2H)、1.49−1.57(m,2H)、0.73−0.84(m,1H)、0.45−0.52(m,2H)、−0.03−0.05 ppm(m,2H)
化合物52b(6mg、0.01ミリモル)のDMF(0.5mL)中溶液に、BOP(7.2、0.016ミリモル)、ジエチルアミン(2mg、0.03ミリモル)およびTEA(6.9mg、0.068ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温で2時間攪拌した。該反応混合物を分取性HPLC(条件:カラム:エックスブリッジC18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例52(2.8mg、収率41%)を得た。LCMS(方法B) Rt=1.34分;m/z=498.1(M+H);1H NMR(DMSO−d6、500MHz) δ 7.62(t,J=8.2Hz,1H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、4.21(s,2H)、3.95(s,6H)、3.59(q,J=6.7Hz,1H)、3.48(q,J=6.5Hz,2H)、2.43(t,J=7.2Hz,2H)、1.49−1.57(m,2H)、1.34(t,J=6.9Hz,3H)、1.23(t,J=6.9Hz,3H)、0.73−0.84(m,1H)、0.45−0.52(m,2H)、−0.03−0.05 ppm(m,2H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
N−((5−(2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−N−メチルピコリンアミド
化合物42c(60mg、0.16ミリモル)のジオキサン(2.0mL)中溶液に、2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)酢酸(36mg、0.19ミリモル)およびDIEA(52mg、0.40ミリモル)を、つづいて酢酸エチル中の1−プロパンホスホン酸環状無水物の50%溶液(0.38mL、0.64ミリモル)を添加し、該反応混合物をマイクロ波照射により160℃で30分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物10a(36mg、42%)を透明な無色の油として得た。MS m/z=528.4(M+H);1H NMR(クロロホルム−d) δ 7.53(t,J=8.6Hz,1H)、6.74−6.84(m,2H)、4.73(s,2H)、3.88(s,6H)、2.57(t,J=7.7Hz,2H)、2.14(s,3H)、1.60−1.69(m,2H)、1.52(s,9H)、0.63−0.79(m,1H)、0.38−0.51(m,2H)、−0.05−0.02(m,2H)
化合物53a(36mg、0.068ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液に、TFA(0.5mL)を添加し、該反応混合物を室温で1時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して化合物53b(29mg、100%)を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。MS m/z=428.4(M+H)
化合物53b(15mg、0.035ミリモル)のDMF(0.5mL)中溶液に、BOP(19mg、0.042ミリモル)、ピコリン酸(4.2mg、0.035ミリモル)およびTEA(18mg、0.18ミリモル)を添加し、該混合物を室温で1時間攪拌した。該反応混合物を分取性HPLC(条件:カラム:エックスブリッジC18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−50%Bとしついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例53(11mg、収率56%)を得た。LCMS(方法B) Rt=1.32分;m/z=533.1(M+H);1H NMR(DMSO−d6)シフト:8.80(d,J=3.7Hz,1H)、8.13(t,J=7.6Hz,1H)、7.80(d,J=7.6Hz,1H)、7.59−7.67(m,2H)、7.01(d,J=7.9Hz,2H)、5.11(s,2H)、3.26(s,3H)、2.69(s,6H)、2.44−2.54(m,3H)、1.47−1.57(m,2H)、0.72−0.83(m,1H)、0.45−0.52(m,2H)、−0.03−0.03(m,2H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
(S)−5−(5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−(1−フェニルプロピル)ピリミジン−4(3H)−オン
ペンタンニトリル(9mL、86ミリモル)/EtOH(59.9mL、1.03モル)を氷浴で0℃に冷却した。AcCl(48.64mL、685ミリモル)を3時間にわたって滴下して加えた。添加終了後、該反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、該溶液を減圧下で濃縮した。その残渣をEt2Oで2回洗浄し、微量のHClを取り除き、次に該固体を200mlのEt2Oに懸濁させ、冷蔵庫にて14時間貯蔵した。化合物20a(14g、収率99%)が濾過により白色固体として得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 4.64(d,J=6.6Hz,2H)、2.74(t,J=7.5Hz,2H)、1.87−1.64(m,2H)、1.49(t,J=6.2Hz,3H)、1.45−1.38(m,2H)、0.95(t,J=7.3Hz,3H)
化合物74a(1.35g、8.15ミリモル)のエタノール(15mL)中溶液に、(S)−1−フェニルプロパン−1−アミン(0.918g、6.79ミリモル)を0℃で添加した。該反応混合物を0℃から室温で14時間にわたって攪拌し、つづいてMeOH中アンモニア(14.6mL、102ミリモル)を添加し、室温で2時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をMeOHに溶かし、分取性HPLCに付して精製した。化合物20bを含有するフラクションを集め、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶かし、1N NaOH(2x)で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して化合物74b(710mg、収率48%)を無色の油として得た。MS m/z=219[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.29−7.05(m,5H)、4.41(brs.,1H)、2.23−2.05(m,2H)、1.91−1.62(m,2H)、1.55−1.38(m,2H)、1.27(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.83(td,J=7.4、2.0Hz,6H)
74b(710mg、3.25ミリモル)、メタントリカルボン酸トリエチル(1.24mL、5.85ミリモル)およびトルエン(15mL)の混合物をマイクロ波反応器にて160℃で1時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却させ、40gのISCOカラムにロードし、0−70%EtOAc/DCMで30分間溶出した。化合物74cを含有するフラクションを集め、減圧下で濃縮して74c(580mg、収率39%)を得た。MS m/z=359.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4(333Kにて)) δ 7.43−7.35(m,2H)、7.33−7.26(m,3H)、6.26(brs.,1H)、4.43−4.30(m,2H)、2.75−2.51(m,3H)、2.47−2.24(m,1H)、1.67−1.51(m,1H)、1.40−1.28(m,4H)、1.26−1.13(m,2H)、1.04(t,J=7.4Hz,3H)、0.79(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(101MHz、メタノール−d4(333Kにて)) δ 171.0、169.5、162.5、140.7、130.1、128.7、127.7、93.0、62.9、60.3、36.1、30.4、30.3、25.7、23.3、14.6、13.9、11.5
化合物74c(210mg、0.586ミリモル)のEtOH(2ml)中溶液に、ヒドラジン(0.368ml、11.7ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で14時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、74d(202mg、0.586ミリモル、収率100%)を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS m/z=345[M+H]+
74d(55mg、0.16ミリモル)および2−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸(33.9mg、0.192ミリモル)のジオキサン(1mL)中溶液に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン・2,4,6−トリオキシド(T3P)(0.190mL、0.320ミリモル)を添加した。反応混合物を160℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次にMeOHを添加してクエンチさせた。残渣を分取性LC/MS(カラム:エックスブリッジ(XBridge)C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって30−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を介して精製した。化合物74を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、9.9mg、13%を得た。1H NMR(500 MHz、DMSO−d6) δ 7.88(brd,J=7.3Hz,1H)、7.78(brd,J=8.5Hz,1H)、7.70(brt,J=7.6Hz,1H)、7.46−7.35(m,3H)、7.32(brd,J=7.3Hz,3H)、4.81(brs,2H)、2.40(m,2H)、1.87(m,4H)、1.05−0.73(m,6H);LC−MS(カラム:ウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm));RT=1.82分;MS(ESI) m/z:486.1(M+H)+;ヒトAPJ cAMP効能範囲:A
Claims (16)
- 式(I):
alkはC1−6アルキル(1−5個のR7で置換)であり;
A環は5ないし6員のヘテロアリールであり;
B環は、独立して、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および6員のヘテロアリールより選択され;
R1は、独立して、H、ハロゲン、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R2は、独立して、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、炭素とその炭素に結合する基は、ピリミジン環と結合するものを除いて、O、NおよびSと置き換えられてもよく;
R3は、独立して、
(1)−(CR4R4)rC(=O)OC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(2)−(CR4R4)rNR8R8、
(3)−(CR4R4)rC(=O)NR8R8、
(4)−(CR4R4)rNRaC(=O)C1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(5)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(6)−(CR4R4)r−R5、
(7)−(CR4R4)r−OR5、および
(8)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4は、独立して、H、ハロゲン、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択されるか;あるいはR4とR4は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R5は、独立して、−(CH2)n−C3−10カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される1−3個のヘテロ原子とを含む)より選択され、その各々は0−5個のR6で置換され;
R6は、独立して、H、ハロゲン、=O、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aは、独立して、H、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R7は、独立して、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8とR8は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される0−3個のさらなるヘテロ原子とを含み、0−5個のR6で置換される)を形成し;
Raは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Rcは、各々独立して、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択され;
Rdは、各々独立して、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reは、各々独立して、C1−6アルキル(ハロゲン、OH、およびCNで置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより選択され;
Rfは、各々独立して、H、C1−5アルキル(ハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(C1−4アルキルで置換されてもよい)を形成し;
nは、独立して、0、1、2、および3より選択され;
rは、独立して、1および2より選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2より選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(II):
B環は、独立して、
R1は、独立して、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より選択され;
R2は、独立して、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキルより選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、炭素とその炭素に結合する基は、ピリミジン環と結合するものを除いて、O、NおよびSと置き換えられてもよく;
R3は、独立して、
(1)−(CR4R4)rC(=O)OC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(2)−(CR4R4)rNR8R8、
(3)−(CR4R4)rC(=O)NR8R8、
(4)−(CR4R4)rNRaC(=O)C1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(5)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(6)−(CR4R4)r−R5、
(7)−(CR4R4)r−OR5、および
(8)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択されるか;あるいはR4とR4は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R5は、独立して、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより選択され、その各々は0−3個のR6で置換されており;
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、=O、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aは、独立して、H、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8とR8は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される0−3個のさらなるヘテロ原子とを含み、0−5個のR6で置換される)を形成し;
Raは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reは、各々独立して、C1−6アルキル(ハロゲン、OH、およびCNで置換されてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより選択され;
Rfは、各々独立して、H、C1−5アルキル(ハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
nは、独立して、0、1、2、および3より選択され;
rは、独立して、1、および2より選択され;および
pは、各々独立して、0、1、および2より選択される]
で示される、請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(III):
R1は、独立して、H、F、Cl、Br、ORb、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R1aは、独立して、F、Cl、およびC1−2アルキルより選択され;
R2は、独立して、C1−5アルキル(ハロゲンおよびC3−6シクロアルキルで置換されてもよい)、C2−5アルケニル、フェニル(0−3個のReで置換)、6員のヘテロアリール(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−3アルキル、および−(CH2)1−3O−シクロアルキルより選択され;
R3は、独立して、
(1)−(CR4R4)rC(=O)OC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(2)−(CR4R4)rNR8R8、
(3)−(CR4R4)rC(=O)NR8R8、
(4)−(CR4R4)rNRaC(=O)C1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(5)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1−4アルキル(0−5個のReで置換)、
(6)−(CR4R4)r−R5、
(7)−(CR4R4)r−OR5、および
(8)−(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択されるか;あるいはR4とR4は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R5は、独立して、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより選択され、その各々は0−3個のR6で置換されており;
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、=O、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aは、独立して、H、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8とR8は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(炭素原子と、N、NR6a、O、およびSより選択される0−3個のさらなるヘテロ原子とを含み、0−5個のR6で置換される)を形成し;
Raは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reは、各々独立して、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;
rは、独立して、1、および2より選択され;および
nは、独立して、0、1、2、および3より選択される]
で示される、請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、独立して、F、Cl、Br、OH、OC1−4アルキル、OC3−6シクロアルキル、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(Fで置換されてもよい)、ピリジル(C1−2アルキルで置換されてもよい)、C3−5シクロアルキル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−CR4R4−R5、および
(2)−CR4R4−NRaC(=O)(CR4R4)nR5
より選択され;
R4が、独立して、H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3、およびCH3より選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し;
R5が、独立して、
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aが、独立して、H、CH3、アリール(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの、請求項4に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、独立して、F、Cl、Br、OH、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、O−シクロプロピル、CN、およびシクロプロピルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(Fで置換されてもよい)、ピリジル(C1−2アルキルで置換されてもよい)、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−CH2−R5、および
(2)−CH2−NRaC(=O)R5
より選択され;
R5が、独立して、
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raが、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの、請求項5に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(IIIa):
R1は、独立して、−OCH3、およびOCD3より選択され;
R2は、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、およびCH2OCH(CH3)2より選択され;
R3は、独立して、
(1)−CH2−R5、および
(2)−CH2−NHC(=O)R5
より選択され;
R5は、独立して、
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、CN、CH3、およびCF3より選択される]
で示される、請求項6に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、独立して、F、Cl、Br、OH、OC1−4アルキル、OC3−6シクロアルキル、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(Fで置換されてもよい)、ピリジル(C1−2アルキルで置換されてもよい)、C3−5シクロアルキル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−(CR4R4)rNR8R8、および
(2)−(CR4R4)rC(=O)NR8R8
より選択され;
R4が、独立して、H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3、およびCH3より選択されるか;あるいはR4とR4が、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換)を形成し;
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R6aが、独立して、H、CH3、アリール(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8とR8が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;
rが、独立して、1および2より選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの、請求項4に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、独立して、OCH3、およびOCD3より選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(Fで置換されてもよい)、ピリジル(C1−2アルキルで置換されてもよい)、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3が、独立して、
(1)−CH2−NR8R8、および
(2)−CH2−C(=O)NR8R8
より選択され;
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R8とR8が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
Reが、各々独立して、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの、請求項8に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(IV):
R1は、独立して、F、Cl、Br、ORb、CN、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより選択され;
R2は、独立して、C1−5アルキル(ハロゲンおよびC3−6シクロアルキルで置換されてもよい)、C2−5アルケニル、フェニル(0−3個のReで置換)、6員のヘテロアリール(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、CH2OC1−3アルキル、およびCH2O−シクロアルキルより選択され;
R3は、独立して、
(1)−CH2−R5、
(2)−CH2−OR5、および
(3)−CH2−NRaC(=O)R5
より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、NRaRa、OC1−4アルキル、およびC1−4アルキルより選択され;
R5は、独立して、アリール、C3−6シクロアルキル、およびヘテロサイクルより選択され、その各々は0−3個のR6で置換されており;
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、=O、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々独立して、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より選択され;
Reは、各々独立して、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより選択され;および
nは、独立して、0、1、2、および3より選択される]
で示される、請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(V):
B環は、独立して、
R1は、独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルより選択され;
R2は、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CH=CH2、フェニル(Fで置換されてもよい)、ピリジル(C1−2アルキルで置換されてもよい)、C3−5シクロアルキル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、およびCH2O−シクロプロピルより選択され;
R3は、独立して、
(1)−CH2R5、および
(2)−CH2OR5
より選択され;
R5は、独立して、
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より選択され;
R7は、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3より選択され;
Reは、各々独立して、C1−6アルキル(ハロゲン、OH、およびCNで置換されてもよい)、C2−6アルキレン、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより選択され;
nは、独立して、0、1、2、および3より選択される]
で示される、請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - B環が、独立して、
R1が、独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルより選択され;
R2が、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2CH=CH2、CH2O(CH2)1−3CH3、およびCH2OCH(CH3)2より選択され;
R3が、独立して、
(1)−CH2R5、および
(2)−CH2OR5
より選択され;
R5が、独立して、
R6が、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、およびCF3より選択され;
R7が、独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3より選択され;および
nが、独立して、0、1、2、および3より選択される
ところの、請求項11に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(VI):
B環は、独立して、
R1は、独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルより選択され;
R2は、独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、およびCH2OCH(CH3)2より選択され;
R3は、独立して、
(1)−CH2−R5、および
(2)−CH2−NHC(=O)R5
より選択され;
R5は、独立して、
R6は、独立して、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、CN、CH3、およびCF3より選択される]
で示される、請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される担体と、請求項1−13のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
- 心臓血管疾患の治療法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項14に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 心臓血管疾患が、冠動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能障害、心筋梗塞後の左心室機能障害、心臓肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリング、および心臓弁膜症であるところの、請求項15に記載の方法。
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