JPH08311041A - 複素環化合物およびその剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】優れた抗腫瘍活性を有する新規な複素環化合
物、その製造法および剤を提供する。 【構成】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ(i)ハロゲンまたは(i
i)それぞれヘテロ原子を介して結合していてもよいＨあ
るいは炭化水素残基；Ｒ³はＨ又は炭化水素残基；Ａｒ
は芳香族基；Ｘはヘテロ原子を介する２価の基；及びＹ
は結合手又はアルキレン基を示す。〕で表される化合物
またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有する新
規なピリミジン誘導体またはその塩、およびその医薬用
途に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より難治性固形癌として知られてい
るすい臓癌は、発見の時点で既に転移や癌性腹膜炎を起
こしている場合もあるために手術が不可能であることが
多く、また手術が可能であっても予後はよくない。この
ような進行癌患者や術後患者に対しては、５−フルオロ
ウラシル（５−ＦＵ）の単独投与もしくは５−ＦＵおよ
びマイトマイシンなどの化学療法剤を用いる多剤併用療
法が行われている。また、難治性固形腫瘍として知られ
ているホルモン非依存性癌（特に前立腺癌、乳癌な
ど）、その再発癌もしくは転移癌に対しては、アドリア
マイシン、シスプラチン、マイトマイシン、５−ＦＵな
どの化学療法剤の単独投与あるいはこれらの多剤併用療
法が行われている。さらに、肺癌の治療には、多くの場
合シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、マイト
マイシン、サイクロホスファミドなどの多剤併用療法が
行われている。一方、ピリミジン環を有する化合物とし
て、特開昭４７−２９２６、特開昭６０−２５９７４、
特開昭６３−２７４６２、特開昭６３−１１２５６６、
特開平１−１９０６７０、特開平１−２６１３７１、特
開昭６０−２５９７４、特開平３−４４３７７、特開平
５−１９４５３４が公開されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の化合物は抗腫瘍
活性が十分とはいえないので、これらとは化学構造が相
違し、例えばすい臓癌、前立腺癌、乳癌、肺癌などの難
治性固形腫瘍の治療およびこれらの癌の他臓器への遠隔
転移の予防などに優れた効果を有する医薬品の開発が望
まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる現
状に鑑み、種々鋭意検討した結果、ピリミジン環の２位
に芳香環を有する基が結合している化合物、特にピリミ
ジン環の２位に芳香族基がヘテロ原子を介して結合して
いる新規な一般式

【化４】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ(i)ハロゲン原子ま
たは(ii)それぞれヘテロ原子を介して結合していてもよ
い水素原子あるいは置換基を有していてもよい炭化水素
残基；Ｒ³は水素原子または置換基を有していてもよい
炭化水素残基；Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族
基；Ｘはヘテロ原子を介する２価の基；およびＹは結合
手またはアルキレン基を示す。〕で表される化合物また
はその塩を初めて合成すると共に、これらの化合物が、
例えばすい臓癌細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、肺癌細
胞などの固形腫瘍細胞に対して優れた増殖抑制作用を示
し、安全性などの薬剤としての性質が優れているので難
治性固形腫瘍の予防、治療に有用であること、さらにヘ
リコバクター・ピロリ菌の除菌作用を有し、これに基づ
く疾患の予防、治療に有用であることを見出し、これら
に基づいて本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）化合物〔I〕
またはその塩、（２）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ−Ｏ−ま
たは−Ｓ−を介して結合していてもよい水素原子あるい
は置換基を有していてもよい炭化水素残基である前記
(1)記載の化合物、（３）Ｒ¹が−Ｏ−または−Ｓ−を介
して結合していてもよい水素原子またはＣ_1-6アルキル
基である前記(1)記載の化合物、（４）Ｒ²がＣ_1-6アル
キル基である前記(1)記載の化合物、（５）Ｒ³が水素原
子またはＣ_1-6アルキル基である前記(1)記載の化合物、
（６）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である前記(1)記載の化
合物、（７）ＹがＣ_1-10アルキレン基である前記(1)記
載の化合物、（８）Ａｒが置換基を有していてもよいフ
ェニル基である前記(1)記載の化合物、（９）フェニル
基が有していてもよい置換基がＣ_6-14アリールオキシ
基、Ｃ_7-16アラルキルオキシ基、Ｃ_6-14アリールチオ
基、Ｃ_7-16アラルキルチオ基、Ｃ_6-14アリールスルフィ
ニル基、Ｃ_6-14アリールスルホニル基、モノ−またはジ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノ基、環状アミノ基、モノ−ま
たはジ−Ｃ_6-14アリールカルバモイル基、Ｃ_7-16アラル
キル基、Ｃ_6-14アリール基、Ｃ_6-14アリールイミノ基、
芳香族複素環基またはＣ_6-14アリールカルボニル基（こ
れらの置換基はさらに１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ
_1-6アルキル基、ハロ−Ｃ_1-6アルキル基、カルボキシル
基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6アル
コキシ基、ハロ−Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基または環状アミノ基を有していてもよ
い）である前記(8)記載の化合物、（１０）Ｒ¹が−Ｏ−
または−Ｓ−を介して結合していてもよい水素原子また
はＣ_1-6アルキル基；Ｒ²がＣ_1-6アルキル基；Ｒ³が水素
原子またはＣ_1-6アルキル基；Ｘが−Ｏ−または−Ｓ
−；Ｙが−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−；Ａｒがハロ
ゲン、Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルコキシおよびハロ−Ｃ_1-6アルコキシから選ばれた１
ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール
カルボニル基で置換されたフェニル基である前記(1)記
載の化合物、（１１）一般式

【化５】 〔式中、Ｚは２価の基、その他の記号は前記と同意義を
示す。〕で表される化合物またはその塩を含有すること
を特徴とする抗腫瘍剤、および（１２）一般式

【化６】 〔式中、Ｚは２価の基、その他の記号は前記と同意義を
示す。〕で表される化合物またはその塩を含有すること
を特徴とするヘリコバクター・ピロリ除菌剤などに関す
る。前記式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ(i)ハロゲン原
子または(ii)それぞれヘテロ原子を介して結合していて
もよい水素原子あるいは置換基を有していてもよい炭化
水素残基を示す。該「ヘテロ原子を介して結合していて
もよい水素原子」とは、例えば窒素、酸素および硫黄な
どから選ばれるヘテロ原子を介していてもよい水素原子
を示し、具体的には、例えば水素原子、ヒドロキシル
基、アミノ基、メルカプト基などが挙げられる。該「ヘ
テロ原子を介して結合していてもよい置換基を有してい
てもよい炭化水素残基」とは、例えば−ＮＲ−〔Ｒは水
素原子、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなど）またはＣ_2-6アルケニル
基（例えば、ビニル、アリルなど）を示す。Ｒは水素原
子またはＣ_1-6アルキル基が好ましい。〕、−Ｏ−、−
Ｓ−などを介して結合していてもよい置換基を有してい
てもよい炭化水素残基などを示し、特に−Ｏ−または−
Ｓ−を介して結合していてもよい置換基を有していても
よい炭化水素残基などが汎用される。前記式中、Ｒ³は
水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素残基
を示す。好ましくは、置換基を有していてもよい炭化水
素残基である。

【０００６】前記式中、Ａｒは置換基を有していてもよ
い芳香族基を示す。好ましくは、置換基を有していても
よいフェニル基である。前記式中、Ｘはヘテロ原子を介
する２価の基を示す。該「ヘテロ原子を介する２価の
基」とは、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの
ヘテロ原子を少なくとも１個を介する基などを示し、具
体的には−ＮＲ⁰−〔Ｒ⁰は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
ど）またはＣ_2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリ
ルなど）を示す。Ｒ⁰は水素原子またはＣ_1-6アルキル基
か好ましい。〕、−Ｏ−または−Ｓ−などが挙げられ
る。好ましくは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−であり、特
に−Ｏ−、−Ｓ−などが汎用される。前記式中、Ｚは２
価の基を示す。該「２価の基」とは、例えばＣ_1-6アル
キレン基（例えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−な
ど）、−ＮＲ⁰−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)_n−、−ＣＨ²−Ｎ
Ｒ⁰−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)_n−〔Ｒ⁰は前
記と同意義、ｎは１または２を示す。〕などが用いられ
る。該「２価の基」は、例えばＣ_1-6アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、
Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシなど）、Ｃ_1-6アルキルチオ
基（例えば、メチルチオ、エチルチオなど）、Ｃ_1-6ア
シル基（例えば、ホルミル、アセチルなど）、アミノ
基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、ヒドロキシル基、メルカプト基、オキソ基な
どから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよ
い。前記式中、Ｙは結合手またはアルキレン基を示す。
好ましくは、アルキレン基である。該「アルキレン基」
は炭素数１ないし１０のアルキレン基（直鎖状または分
枝状であってもよい）などを示し、具体的には例えば−
ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ₃）−などが用いられ、特に炭素数１または２
のアルキレン基（例えば、−ＣＨ₂−、ＣＨ₂ＣＨ₂−な
ど）が汎用される。該「アルキレン基」は、例えばＣ
_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシなど）、Ｃ_1-6アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、エチルチオなど）、Ｃ_1-6アシ
ル基（例えば、ホルミル、アセチルなど）、アミノ基、
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ヒドロキシル基、メルカプト基およびオキソ基な
どから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよ
い。

【０００７】用語「ハロゲン原子」とは、例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素などを示す。用語「置換基を有
していてもよい炭化水素残基」の「炭化水素残基」と
は、例えば （１）鎖状炭化水素基： ａ）Ｃ_1-10アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１,１−ジメチ
ルブチル、２,２−ジメチルブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、オクチルなど）、 ｂ）Ｃ_2-10アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イ
ソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル
など）、 ｃ）Ｃ_2-10アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチ
ニル、ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３
−ヘキシニル、４−ヘキシニルなど）、 （２）環状炭化水素： ａ）Ｃ_3-10シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、２−シクロペンテ
ン−１−イル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−
１−イル、シクロヘプチル、アダマンチルなど）、 ｂ）Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、トリル、キ
シリル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）などが用い
られる。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「炭化水素残
基」はそれぞれＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルなど）などが好ましい。

【０００８】該「炭化水素残基」が有していてもよい置
換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）；アルキル基；ハロ−アルキ
ル基；アミノ−アルキル基；モノ−またはジ−アルキル
アミノ−アルキル基；環状アミノ−アルキル基；アルコ
キシ基；ハロ−アルコキシ基；アミノ−アルコキシ基；
モノ−またはジ−アルキルアミノ−アルコキシ基；環状
アミノ−アルコキシ基；アルキルチオ基；ハロ−アルキ
ルチオ基；アミノ−アルキルチオ基；モノ−またはジ−
アルキルアミノ−アルキルチオ基；環状アミノ−アルキ
ルチオ基；オキソ基；ニトロ基；シアノ基；スルホ基；
ヒドロキシル基；アミノ基；モノ−またはジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
など）；Ｃ_7-16アラルキルアミノ基（例えば、ベンジル
アミノなど）；Ｃ_1-6アルキル基を有していてもよい環
状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ
など）；メルカプト基；カルバモイル基；モノ−または
ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイルなど）；Ｃ_6-14アリール−
カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイルな
ど）；Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ルなど）；Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ基（例え
ば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルな
ど）；Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジルなど）；
Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、トリル、キシリ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−イ
ンデニル、２−アンスリルなど）；複素環基；ホルミル
基；カルボキシル基；Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基
（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ルなど）；Ｃ_2-6アルケニル−カルボニル基（例えば、
アクリロイルなど）；Ｃ_2-6アルキニル−カルボニル基
（例えば、プロピオロイルなど）；Ｃ_6-14アリール−カ
ルボニル基（例えば、ベンゾイルなど）；Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニルなど）；Ｃ_6-14アリール
スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニルなど）；Ｃ
_1-7アシルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ベン
ゾイルなど）；Ｃ_1-3アシルオキシ基（例えば、ホルミ
ルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）；Ｃ
_6-14アリールオキシ基（例えば、フェノキシなど）など
が用いられる。

【０００９】これらの置換基は、前記「炭化水素残基」
上の置換可能な位置に置換され、その置換基の数は１な
いし５個、好ましくは１ないし３個である。ただし、そ
の置換基の数が２個以上の場合は同一または異なってい
てもよい。これら「炭化水素残基」上の置換基の具体例
を次に記載する。該「アルキル基」とは、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル
基を示す。該「ハロゲノ−アルキル基」とは、例えば１
ないし５個のハロゲン原子を有するＣ_1-6アルキル基
（例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロ
ロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、
２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、３,３,３−トリフルオロプロピル、４,４,４−トリ
フルオロブチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、
６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）などを示す。該
「アミノ−アルキル基」とは、例えばアミノメチル、ア
ミノエチルなどのアミノ−Ｃ_1-6アルキル基を示す。該
「モノ−またはジ−アルキルアミノ−アルキル基」と
は、例えばメチルアミノメチル、ジメチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジ
エチルアミノエチルなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基を示す。

【００１０】該「環状アミノ−アルキル基」とは、例え
ばピロリジノメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメ
チルなどの環状アミノ−Ｃ_1-6アルキル基を示す。該
「アルコキシ基」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど
のＣ_1-6アルコキシ基を示す。該「ハロゲノ−アルコキ
シ基」とは、例えば１ないし５個のハロゲン原子を有す
るＣ_1-6アルコキシ基（例えばジフルオロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキ
シ、４,４,４−トリフルオロブトキシなど）などを示
す。該「アミノ−アルコキシ基」とは、例えばアミノエ
トキシ、アミノプロポキシなどのアミノ−Ｃ_1-6アルコ
キシ基を示す。該「モノ−またはジ−アルキルアミノ−
アルコキシ基」とは、例えばメチルアミノエトキシ、ジ
メチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジ
エチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシなど
のモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルコ
キシ基を示す。該「環状アミノ−アルコキシ基」とは、
例えばピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、モル
ホリノエトキシなどの環状アミノ−Ｃ_1-6アルコキシ基
を示す。

【００１１】該「アルキルチオ基」とは、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどのＣ_1-6
アルキルチオ基などを示す。該「ハロゲノ−アルキルチ
オ基」とは、例えば１ないし５個のハロゲン原子を有す
るＣ_1-6アルキルチオ基（例えばジフルオロメチルチ
オ、トリフルオロメチルチオ、４,４,４−トリフルオロ
ブチルチオなど）などを示す。該「アミノ−アルキルチ
オ基」とは、例えばアミノメチルチオ、アミノエチルチ
オなどのアミノ−Ｃ_1-6アルキルチオ基を示す。該「モ
ノ−またはジ−アルキルアミノ−アルキルチオ基」と
は、例えばメチルアミノメチルチオ、ジメチルアミノメ
チルチオ、ジメチルアミノエチルチオ、ジエチルアミノ
メチルチオ、ジエチルアミノエチルチオなどのモノ−ま
たはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキルチオ基を
示す。該「環状アミノ−アルキルチオ基」とは、例えば
ピロリジノメチルチオ、ピペリジノメチルチオ、モルホ
リノメチルチオなどの環状アミノ−Ｃ_1-6アルキルチオ
基を示す。

【００１２】該「複素環基」とは、例えば炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテ
ロ原子を１ないし３個含む５ないし１０員の芳香または
非芳香族複素環基などを示し、具体的には、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−キノリル、４
−キノリル、８−キノリル、３−イソキノリル、４−イ
ソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロ
リル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−ピラ
ゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾ
リル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、３−
イソキオサゾリル、３−ピリダジニル、１−ピロリジニ
ル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピリド
ン−１−イル、３−ピリドン−１−イル、１−イミダゾ
リジニル、２−イミダゾリジニル、３−イミダゾリジニ
ル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジ
ル、４−ピペリジル、２−モルホリニル、３−モルホリ
ニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、２−ピペ
ラジニル、１−イソインドリル、２−イソインドリル、
１−インドリル、１−フタールイミドなどが用いられ
る。用語「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳
香族基」とは、例えば芳香族炭化水素残基、芳香族複素
環基などを示す。

【００１３】該「芳香族炭化水素基」としては、例えば
単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素を表し、具体
的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデ
ニル、アンスリルなどのＣ_6-14アリール基などが用いら
れ、特にフェニル基などが好ましい。該「芳香族複素環
基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれる１種または２種、好まし
くは１個ないし４個のヘテロ原子を含む５または６員の
単環式芳香族複素環基を示し、この基はさらに他の芳香
環（例えば、ベンゼンなど）と縮合して２または３環性
縮合環基を形成しているものも用いられる。具体的に
は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、
２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダ
ゾリル、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または
５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリ
ル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−ま
たは５−イソオキサゾリル、２−、３−または４−ピリ
ジル、２−、４−または５−ピリミジニル、３−または
４−ピリダジニル、ピラジニル、１,２,３−または１,
２,４−トリアゾリル、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル
などの５または６員の単環式芳香族複素環基やベンゾフ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
イミダゾリル、１−インドリル、２−または３−キノリ
ル、１−または３−イソキノリル、イミダゾピリジニ
ル、チアゾロピリジニルなどの２または３環性縮合環基
などが挙げられる。好ましくは、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、１−インドリルなどである。

【００１４】該「置換基を有していてもよい芳香族基」
が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原
子；アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；シクロ
アルキル基；シクロアルキル−アルキル基；アルコキシ
基；アルケニルオキシ基；アルキニルオキシ基；アリー
ルオキシ基；アラルキルオキシ基；アルキルチオ基；ア
ルケニルチオ基；アルキニルチオ基；アリールチオ基；
アラルキルチオ基；アルキルスルフィニル基；アルケニ
ルスルフィニル基；アルキニルスルフィニル基；アリー
ルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；アルケニル
スルホニル基；アルケニルスルホニル基；アリールスル
ホニル基；ニトロ基；シアノ基；スルホ基；ヒドロキシ
ル基；アミノ基；モノ−またはジ−アルキルアミノ基；
モノ−またはジ−アラルキルアミノ基；環状アミノ基；
カルボキシル基；メルカプト基；カルバモイル基；モノ
−またはジ−アルキル−カルバモイル基；モノ−または
ジ−アリールカルバモイル基；アルコキシ−カルボニル
基；アルキルスルホニルアミノ基；アラルキル基；アリ
ール基；スチリル基；アリールイミノ基；芳香族複素環
基；ホルミル基；アルキル−カルボニル基；アルケニル
−カルボニル基；アルキニル−カルボニル基；アリール
−カルボニル基；アシルアミノ基；アシルオキシ基など
が挙げられる。好ましくは、アリールオキシ基；アラル
キルオキシ基；アリールチオ基；アラルキルチオ基；ア
リールスルフィニル基；アリールスルホニル基；モノ−
またはジ−アラルキルアミノ基；環状アミノ基；モノ−
またはジ−アリールカルバモイル基；アラルキル基；ア
リール基；アリールイミノ基；芳香族複素環基；アリー
ル−カルボニル基などである。より好ましくは、アラル
キルオキシ基、アリールカルボニル基などである。これ
らの置換基は、芳香環上の置換可能な位置に置換され、
その置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３
個である。ただし、その置換基の数が２個以上の場合は
同一または異なっていてもよい。これら「芳香環」上の
置換基の具体例を次に示す。

【００１５】該「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素などを示す。該「アルキル基」と
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジ
メチルブチルなどのＣ_1-10アルキル基などを示す。該
「アルケニル基」とは、例えば、ビニル、アリル、２−
ブテニル、イソプロペニル、２−ペンテニル、３−ペン
テニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセ
ニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどのＣ_2-10ア
ルケニル基などを示す。該「アルキニル基」とは、例え
ば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−ヘ
キシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキ
シニルなどのＣ_2-10アルキニル基などを示す。該「シク
ロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-10シ
クロアルキル基などを示す。該「シクロアルキル−アル
キル基」とは、例えばシクロプロピルメチルなどのＣ
_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基などを示す。該
「アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ_1-10
アルコキシ基などを示す。

【００１６】該「アルケニルオキシ基」とは、例えばア
リルオキシ、イソプロペニルオキシなどのＣ_2-10アルケ
ニルオキシ基などを示す。該「アルキニルオキシ基」と
は、例えばプロパルギルオキシなどのＣ_2-10アルキニル
オキシ基などを示す。該「アリールオキシ基」とは、例
えばフェノキシなどのＣ_6-14アリールオキシ基などを示
す。該「アラルキルオキシ基」とは、例えばベンジルオ
キシなどのＣ_7-16アラルキルオキシ基などを示す。該
「アルキルチオ基」とは、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペ
ンチルチオ、ヘキシルチオなどのＣ_1-10アルキルチオ基
などを示す。該「アルケニルチオ基」とは、例えばアリ
ルチオ、イソプロペニルチオなどのＣ_2-10アルケニルチ
オ基などを示す。該「アルキニルチオ基」とは、例えば
プロパルギルチオなどのＣ_2-10アルキニルチオ基などを
示す。該「アリールチオ基」とは、例えばフェニルチオ
などのＣ_6-14アリールチオ基などを示す。該「アラルキ
ルチオ基」とは、例えばベンジルチオなどのＣ_7-16アラ
ルキルチオ基などを示す。

【００１７】該「アルキルスルフィニル基」とは、例え
ばメチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどのＣ
_1-10アルキルスルフィニル基などを示す。該「アルケニ
ルスルフィニル基」とは、例えばアリルスルフィニル、
イソプロペニルスルフィニルなどのＣ_2-10アルケニルス
ルフィニル基などを示す。該「アルキニルスルフィニル
基」とは、例えばプロパルギルスルフィニルなどのＣ
_2-10アルキニルスルフィニル基などを示す。該「アリー
ルスルフィニル基」とは、例えばベンゼンスルフィニル
などのＣ_6-14アリールスルフィニル基などを示す。該
「アルキルスルホニル基」とは、例えばメチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどのＣ
_1-10アルキルスルホニル基などを示す。該「アルケニル
スルホニル基」とは、例えばアリルスルホニル、イソプ
ロペニルスルホニルなどのＣ_2-10アルケニルスルホニル
基などを示す。該「アルキニルスルホニル基」とは、例
えばプロパルギルスルホニルなどのＣ_2-10アルキニルス
ルホニル基などを示す。該「アリールスルホニル基」と
は、例えばベンゼンスルホニルなどのＣ_6-14アリールス
ルホニル基などを示す。該「モノ−またはジ−アルキル
アミノ基」とは、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど
のＣ_1-10アルキルアミノ基などを示す。

【００１８】該「モノ−またはジ−アラルキルアミノ
基」とは、例えばベンジルアミノなどのモノ−またはジ
−Ｃ_7-16アラルキルアミノ基などを示す。該「環状アミ
ノ基」とは、例えばピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノなどの６員環状アミノ基などを示す。該「モノ−また
はジ−アルキル−カルバモイル基」とは、例えば、メチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバ
モイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−
Ｃ_1-10アルキル−カルバモイル基などを示す。該「モノ
−またはジ−アリール−カルバモイル基」とは、例えば
フェニルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ_6-14ア
リール−カルバモイル基などを示す。該「アルコキシ−
カルボニル基」とは、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ_1-10アルコ
キシ−カルボニル基などを示す。該「アルキルスルホニ
ルアミノ基」とは、例えばメチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブ
チルスルホニルアミノなどのＣ_1-10アルキルスルホニル
アミノ基などを示す。該「アラルキル基」とは、例えば
ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニ
ルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、
２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチル、５−フェニルペンチルなどのＣ_7-16アラ
ルキル基などを示す。

【００１９】該「アリール基」とは、例えばフェニル、
トリル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフ
ェニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基などを
示す。該「アリールイミノ基」とは、例えばフェニルイ
ミノなどのＣ_6-14アリールイミノ基などを示す。該「芳
香族複素環基」とは、例えば炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１な
いし３個含む５ないし１０員の芳香族複素環基などを示
し、具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３
−フリル、２−キノリル、４−キノリル、８−キノリ
ル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、ピラジニ
ル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、１−イミダゾリ
ル、２−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−チアゾリ
ル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾ
リル、４−イソチアゾリル、３−イソキオサゾリル、３
−ピリダジニル、２−ピリドン−１−イル、３−ピリド
ン−１−イル、１−イソインドリル、２−イソインドリ
ル、１−インドリルなどが用いられる。該「アルキル−
カルボニル基」とは、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル、ピバロイルなどのＣ_1-10アルキル
−カルボニル基などを示す。該「アルケニル−カルボニ
ル基」とは、例えばアクリロイルなどのＣ_2-10アルケニ
ル−カルボニル基などを示す。該「アルキニル−カルボ
ニル基」とは、例えばプロピオロイルなどのＣ_2-10アル
キニル−カルボニル基などを示す。該「アリール−カル
ボニル基」とは、例えばベンゾイル、ニコチノイル、イ
ソニコチノイル、インドリルカルボニルなどのＣ_6-14ア
リールカルボニル基などを示す。

【００２０】該「アシルアミノ基」とは、例えばホルミ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチ
リルアミノ、ベンゾイルアミノなどのＣ_1-10アシルアミ
ノ基などを示す。該「アシルオキシ基」とは、例えばホ
ルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシなどの
Ｃ_1-10アシルオキシ基などを示す。該「アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキル−アルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキ
シ基、アルキニルオキシ基、アリールオキシ基、アラル
キルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、ア
ルキニルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、
アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、
アルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、
アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アル
キニルスルホニル基、アリールスルホニル基、モノ−ま
たはジ−アルキルアミノ基、モノ−またはジ−アラルキ
ルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基、モノ−ま
たはジ−アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−
アリール−カルバモイル基、アルコキシ−カルボニル
基、アルキルスルホニルアミノ基、アラルキル基、アリ
ール基、スチリル基、アリールイミノ基、芳香族複素環
基、アルキル−カルボニル基、アルケニル−カルボニル
基、アルキニル−カルボニル基、アリール−カルボニル
基、アシルアミノ基、アシルオキシ基」は、さらにこれ
らの置換基上の置換可能な位置にハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキ
ル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルなど）、ハロ−Ｃ_1-6アルキル基（例えば、トリフル
オロメチルなど）、Ｃ_2-6アルケニル基（例えば、ビニ
ル、アリルなど）、Ｃ_2-6アルキニル基（例えば、エチ
ニル、プロパルギルなど）、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、ホスホノ基、
オキソ基、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ハロ−Ｃ
_1-6アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシな
ど）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例えば、フェノキシな
ど）、Ｃ_7-14アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオ
キシなど）、Ｃ_1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオな
ど）、ハロ−Ｃ_1-6アルキルチオ基（例えば、トリフル
オロメチルチオなど）、Ｃ_6-10アリールチオ基（例え
ば、フェニルチオなど）、Ｃ_7-14アラルキルチオ基（例
えば、ベンジルチオなど）、アミノ基、モノ−またはジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、
環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペ
ラジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）、Ｃ_7-14アラルキルアミノ基（例
えば、ベンジルアミノなど）、Ｃ_6-10アリール基（例え
ば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、バレリルなど）、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニルなど）および芳香族
複素環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、
３−フリル、２−キノリル、４−キノリル、８−キノリ
ル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、ピラジニ
ル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、１−イミダゾリ
ル、２−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−チアゾリ
ル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾ
リル、４−イソチアゾリル、３−イソキオサゾリル、３
−ピリダジニル、２−ピリドン−１−イル、３−ピリド
ン−１−イル、１−イソインドリル、２−イソインドリ
ル、１−インドリルなどの５ないし１０員の芳香族複素
環基など）などから選ばれた１ないし３個の置換基を有
していてもよい。これらの中でも、ハロゲン原子、Ｃ
_1-6アルキル基、ハロ−Ｃ_1-6アルキル基、カルボキシル
基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6アル
コキシ基、ハロ−Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、環状アミノ基が好ましく、特にハロゲ
ン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルコキシ基、ハロ−Ｃ_1-6アルコキシ基などが汎用
される。化合物〔I〕またはその塩は、例えば下に示す
方法などで製造される。化合物〔I〕またはその塩は、
例えば下に示す方法などで製造される。

【００２１】〔反応スキーム〕

【化７】 前記反応スキーム中、Ｗはハロゲン（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）またはスルホニルオキシ基そ
の他の記号は前記と同意義を示す。〕 工程Ａは、原料化合物〔II〕のＸが硫黄または窒素の場
合、Ｘに炭化水素基導入する工程を示す。反応は通常、
塩基の存在下で有利に進行する。塩基としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど
が用いられる。この時用いる溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルフォ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、および水などが挙げられる。反応は０℃〜溶媒の沸
点で進行し、１ないし１０時間、通常５時間程度で終了
する。

【００２２】工程Ｂは、原料化合物〔II〕のＸが酸素の
場合、酸素を塩素に変換する工程を示す。反応は、通
常、溶媒を兼ねた大過剰のオキシ塩化燐などを用いて行
われる。反応を促進させるために、例えばメチルアニリ
ン、ジメチルアニリンなどのアミン類を添加してもよ
い。反応は氷冷下〜溶媒の沸点の範囲で行われる。工程
Ｃは、基本的には、工程Ａと同様の方法、条件で行われ
るが、この時用いる溶媒は、Ｘが、窒素または硫黄から
なる２価の基のときは、例えば前記のようなアルコール
類、アミド類、エーテル類、Ｘが酸素からなる２価の基
のときは、例えば前記のようなアミド類、エーテル類な
どが好ましい。なお、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される置
換基およびＡｒで表される芳香環上の置換基は、必要に
応じて公知の方法により適宜変換してもよい。反応スキ
ームにおいてる化合物〔II〕で示される原料化合物は、
例えば、D. J. Brown, in The Chemistry of Heterocyc
lic Compounds edit. by E. C. Taylor. Vol. 16, “Th
e Pyrimidines（1962）”， ibid., Vol. 52，“The P
yrimidines（1994）”，Vol．16, “The Pyrimidines S
upplement １（1970）”,Vol.16, “The Pyrimidines S
upplement ２（1985）, John Wiley ＆ Sons. 記載の方
法またはこれらに準じた方法などによって製造すること
ができる。

【００２３】本発明の原料化合物、製造中間体は、塩を
形成していてもよく、製造過程においては特に限定され
ないが、例えば無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸な
ど）、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、クエン
酸、酒石酸、りんご酸、蓚酸など）、アルカリ金属（例
えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属
（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）、有機塩基
（例えば、トリエチルアミン、ピペリジンなど）などが
用いられる。また、原料化合物または製造中間体は、常
法にしたがって単離することもできるが、単離すること
なく反応混合物のまま次の工程の原料として用いてもよ
い。また、前記本発明の各反応および原料化合物合成の
各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、
カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これら
の基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保
護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保
護基を除去することにより目的化合物を得ることができ
る。アミノ基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル
−カルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、エチル
カルボニルなど）、ベンジル基、tert−ブチルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ_1-6アルキルオキシ
カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニルなど）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基
（例えば、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フ
タロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが
用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニト
ロ基などで置換されていてもよい。

【００２４】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フ
ェニル基、シリル基、ベンジル基、アリル基などが用い
られる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ
基などで置換されていてもよい。ヒドロキシル基の保護
基としては、例えばメトキシメチル基、アリル基、tert
−ブチル、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、
ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、ホルミル、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベ
ンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例え
ば、ベンジルカルボニルなど）、ピラニル基、フラニル
基、トリアルキルシリル基などが用いられる。これらの
基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル
基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、ニ
トロ基などで置換されていてもよい。また、これらの保
護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準
じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外
光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウム
フルオリド、酢酸パラジウムなどを使用する方法などが
用いられる。

【００２５】上記反応によって、目的物が遊離の状態で
得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、
また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体ま
たは他の塩に変換することもできる。かくして得られる
化合物〔I〕またはその塩は、公知の手段例えば転溶、
濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラ
フィーなどにより反応溶液から単離、精製することがで
きる。なお、化合物〔I〕がジアステレオマー、コンフ
ォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前
記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができ
る。また、化合物〔I〕がラセミ体である場合には、通
常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することがで
きる。化合物〔I〕あるいは〔I′〕が、塩基性基を含む
場合、自体公知の方法により、酸付加塩、とりわけ薬理
学的に許容される酸付加塩として得ることができる。こ
のような酸としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、硫
酸、リン酸など）あるいは有機酸（例えば、酢酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、酒石酸、りんご酸、蓚酸など）な
どが挙げられる。化合物〔I〕あるいは〔I′〕が酸性基
を有する場合、塩基との塩、とりわけ薬理学的に許容さ
れる塩基との塩とすることができる。このような塩基と
しては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム
など）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグ
ネシウムなど）、有機塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、ピペリジンなど）が挙げられる。

【００２６】化合物〔I〕以外の化合物〔I′〕またはそ
の塩は、例えば上記化合物〔I〕またはその塩の製造法
に準じて合成することができるほか、例えば前記ピリミ
ジン環を有する公知文献に記載されている方法またはそ
れに準じた方法で合成することができる。化合物〔I〕
および〔I′〕またはその塩は、毒性が低く、副作用も
少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イ
ヌ、ネコ、サル、マウス、ラットなど）に対して、例え
ば前立腺癌、すい臓癌、肺癌などの固形癌の原発癌に対
する抗腫瘍作用、転移抑制作用、外科手術後の再発予防
効果、癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質など）の
改善効果がある。さらに化合物〔I〕および〔I′〕また
はその塩の投与による療法は、種々の化学療法剤（例え
ば、イホスファミド、リン酸エストラムスチン、塩酸ニ
ムスチンなどのアルキル化剤、フルオロウラシル、テガ
フールなどの代謝拮抗剤、マイトマイシン、塩酸ドキソ
ルビシン、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸
アクラルビシン、ネオカルチノスタチンなどの抗生物
質、その他シスプラチン、カルボプラチンなど）、ＢＲ
Ｍ（ＩＬ−２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、
ＴＮＦ−αなど）、血管新生阻害剤などによる療法、温
熱療法、前立腺癌などの場合にはホルモン療法（除睾
術、エストロゲン、リン酸ジエチルスチルベストロー
ル、ＬＨＲＨ−アゴニスト、ＬＨＲＨ−アンタゴニスト
投与など）との併用効果がある。さらに、化合物〔I〕
またはその塩は、ヘリコバクター・ピロリ菌（Helicoba
cter Pylori）に対して優れた除菌効果も有するので、
ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する感染症の予防およ
び治療剤として用いることができる。該「感染症」とし
ては、例えば十二指腸潰瘍、胃潰瘍、食道炎、胃炎、胃
癌などが挙げられる。また、化合物〔I〕またはその塩
と抗潰瘍剤および抗菌剤から選ばれた１ないし３種の薬
剤との併用は、ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する消
化器系疾患に対する優れた治療法である。該「抗潰瘍
剤」としては、例えばプロトンポンプ阻害剤（例えば、
ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾー
ル、パリプラゾール、レミノプラゾールなど）、Ｈ₂−
受容体拮抗剤（例えば、シメチジン、ラニチジン、ファ
モチジンなど）などが挙げられる。該「抗菌剤」として
は、例えばアモキシシリン、クラリスロマイシン、テト
ラサイクリン、メトロニダゾール、チニダゾールなどが
挙げられる。該「消化器系疾患」とは、例えば十二指腸
潰瘍、胃潰瘍、食道炎、胃炎、胃癌などが挙げられる。
化合物〔I〕あるいは〔I′〕またはその塩は、そのまま
あるいは自体公知（例えば、日本薬局方第１２改正記
載）の方法にしたがって、医学的に許容される担体を混
合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコー
ティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カオウセル剤、カ
プセル剤（ソフトカプセルを含む）、溶剤、点滴剤、注
射剤、外用剤（例えば、経鼻投与剤、経皮投与製剤な
ど）、坐剤（例えば、直腸座剤、腔座剤など）、徐放剤
などとして、経口的または非経口的に安全に投与するこ
とができる。その投与量は、投与対象、投与ルート、疾
患などによっても異なるが、例えば、成人の前立腺癌の
患者に経口的に投与する場合、有効成分（化合物〔I〕
あるいは〔I′〕またはその塩）として、０.１ないし２
０mg／kg、好ましくは、０.２ないし１０mg／kgを１日
１ないし数回に分けて投与するのがよい。

【００２７】医薬的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして
配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着
色剤、甘味剤などの添加物を用いることもできる。賦形
剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニ
トール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸な
どが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適
な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マン
ニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例として
は、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム
などが挙げられる。増粘剤の好適な例としては、例えば
天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など
が挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マルクゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。分散剤
の好適な例としては、例えば、ツイーン（Tween）８
０，ＨＣＯ ６０，ポリエチレングリコール、カルボキ
シメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどが挙げ
られる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニ
トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノ
メタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸
濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタ
ノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミ
ノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩
化ベンゼトニウム、モノステアリン酸クセリセリン、な
どの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤
の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリ
ン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適
な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエ
ン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適
な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げら
れる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安
息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコ
ール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン
酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例
えば亜流酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

【００２８】本発明の医薬製剤の具体例を以下に示す。 （１）錠剤、散剤、顆粒剤、カオウセル剤：化合物
〔I〕あるいは〔I′〕またはその塩に、例えば賦形剤、
崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性の目的のためのコーティングを行うことにより
製造することができる。 （２）注射剤：化合物〔I〕あるいは〔I′〕またはその
塩を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性
注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、
コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、
懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することに
より製造することができる。 （３）外用剤：化合物〔I〕あるいは〔I′〕またはその
塩を固状、半固状または液状の組成物とすることにより
製造される。例えば、上記固状の組成物は、化合物
〔I〕をそのまま、あるいは賦形剤、増粘剤などを添
加、混合して粉状とすることにより製造される。上記液
状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あ
るいは水性懸濁剤とすることにより製造される。半固状
の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状
のものがよい。また、これらの組成物は、いずれも緩衝
剤、防腐剤などを含んでいてもよい。 （４）座剤：化合物〔I〕あるいは〔I′〕またはその塩
を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物
とすることにより製造される。このような組成物に用い
る油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド
（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪
酸（例えば、ミグリオール類など）、あるいは植物油
（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げら
れる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セル
ロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体など
が挙げられる。

【００２９】

【発明の実施の形態】

【実施例】本発明はさらに下記の参考例、実施例、製剤
例、試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる
実施であって本発明を限定するものではなく、また本発
明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考
例、実施例中の略号は次の意味を有する。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，
q：クワルテット，dd：ダブルダブレット，dt：ダブル
トリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い，J：カ
ップリング定数，室温：０〜３０℃． 参考例１ ３,５,６−トリメチル−２−メルカプト−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オンナトリウム塩 ２−メチルアセト酢酸エチル（１４.４ｇ）とメチルチ
オウレア（９.０ｇ）のエタノール（１００ml）溶液
に、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（２
０.５ml）を加え、反応液を１時間還流させた。生じた
沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後乾燥して無色粉末
状の表題化合物（１９.２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.78(3H,s), 1.98(3
H,s), 3.52(3H,s). ＩＲ（ＫＢr）：3425, 1600, 1475 cm^-1.

【００３０】参考例２ ３,５−ジメチル−２−メルカプト−６−（フェニルチ
オ）メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩 ２−メチル−４−（フェニルチオ）アセト酢酸エチル
（１６.０ｇ）とメチルチオウレア（５.７２ｇ）のエタ
ノール（１５０ml）溶液に、２８％ナトリウムメチラー
トメタノール溶液（１３ml）を加え、反応液を３時間還
流させた。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後
乾燥して乳白色粉末状の表題化合物（１１.８０３ｇ）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.80(3H,s), 3.54(3
H,s), 3.87(2H,s), 7.15-7.45(5H,m). ＩＲ（ＫＢr）：1600, 1475 cm^-1. 参考例３ ３,５−ジメチル−２−メルカプト−６−ヒドロキシ−
３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩 メチルマロン酸ジエチル（３９.０ｇ）とメチルチオウ
レア（１９.９ｇ）のエタノール（１００ml）溶液に、
２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（４５ml）
を加え、反応液を２時間還流させた。生じた沈殿物を濾
取し、酢酸エチルで洗浄後乾燥して無色粉末状の表題化
合物（３５.７３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.58(3H,s), 3.41(3
4H,s), 10.34(1H,brs). ＩＲ（ＫＢr）：3430, 1635, 1600, 1525, 1280 cm^-1.

【００３１】参考例４ ５−エチル−３,６−ジメチル−２−メルカプト−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンナトリウム塩 ２−エチルアセト酢酸エチル（２５.０ｇ）とメチルチ
オウレア（１４.５ｇ）のエタノール（１００ml）溶液
に、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（３３
ml）を加え、反応液を４８時間還流させた。生じた沈殿
物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後乾燥して乳白色粉末状
の表題化合物（１９.８４７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：0.91(3H,t,J=7.4H
z), 1.98(3H,s), 2.27(2H,q,J=7.4Hz), 3.51(3H,s). 参考例５ ５−エチル−３−メチル−２−メルカプト−６−ヒドロ
キシ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩 エチルマロン酸ジエチル（２５.０ｇ）とメチルチオウ
レア（１２.０ｇ）のエタノール（１００ml）溶液に、
２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（２７ml）
を加え、反応液を４８時間還流させた。生じた沈殿物を
濾取し、酢酸エチルで洗浄後乾燥して無色粉末状の表題
化合物（１９.７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：0.86(3H,t,J=7.2H
z), 2.14(2H,q,J=7.2Hz),3.40(3H,s), 10.35(1H,brs).

【００３２】実施例１ ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 参考例１で得られた３,５,６−トリメチル−２−メルカ
プト−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（１.
０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液に、４−
（４−クロロベンゾイル）ベンジルブロミド（１.６５
ｇ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌させた。溶媒
を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られ
た残渣をメタノールから結晶化させて無色固体の表題化
合物（１.９３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.03(3H,s), 2.28(3H,s),
3.48(3H,s), 4.48(2H,s), 7.46(2H,d,J=8.2Hz), 7.54
(2H,d,J=8.2Hz), 7.74(4H,d,J=8.2Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1645, 1510 cm^-1.

【００３３】実施例２ ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
３,５−ジメチル−６−（フェニルチオ）メチル−３Ｈ
−ピリミジン−４−オン 参考例２で得られた３,５−ジメチル−２−メルカプト
−６−（フェニルチオ）メチル−３Ｈ−ピリミジン−４
−オンナトリウム塩（１.０ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（２０ml）−ジメチルスルホキシド（１０ml）溶液
に、４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルブロミド
（１.０８ｇ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌させ
た。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄
後乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ク
ロロホルム＝５／１／１）にて精製して無色固体の表題
化合物（１.２９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.95(3H,s), 3.47(3H,s),
3.99(3H,s), 4.34(2H,s), 7.15-7.55(9H,m), 7.72(2H,
d,J=8.6Hz), 7.74(2H,d,J=8.6Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1660, 1510 cm^-1.

【００３４】実施例３ ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
５,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン ５,６−ジメチル−２−メルカプト−３Ｈ−ピリミジン
−４−オンナトリウム塩（３.５６ｇ）のジメチルホル
ムアミド（５０ml）−ジメチルスルホキシド（２０ml）
溶液に、４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルブロミ
ド（６.２０ｇ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌
させた。反応液を水にあけ生じた結晶をろ取し、水、メ
タノールで洗浄し、乾燥して無色固体の表題化合物
（３.６７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.02(3H,s), 2.31(3H,s),
4.47(2H,s), 7.46(2H,d,J=8.6Hz), 7.72(2H,d,J=8.4H
z), 7.74(2H,d,J=8.6Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1660, 1650 cm^-1.

【００３５】実施例４ ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
３−エチル−５,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン 実施例３で得られた２−〔４−（４−クロロベンゾイ
ル）ベンジル〕チオ−５,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン（５００mg）のジメチルホルムアミド
（１０ml）溶液に、６０％水素化ナトリウム（５２mg）
を加え、つづいてヨウ化エチル（２４５mg）を加え、反
応液を室温で１.５時間撹拌させた。反応液を水にあけ
酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し乾燥後溶媒を
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製して
ワックス状の表題化合物（８５mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.30(3H,t,J=7.0Hz), 2.0
2(3H,s), 2.27(3H,s), 4.07(2H,q,J=7.0Hz), 4.47(2H,
s), 7.46(2H,d,J=8.6Hz), 7.54(2H,d,J=8.4Hz), 7.70-
7.82(4H,m). ＩＲ(Neat）：1650, 1505 cm^-1.

【００３６】実施例５ ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
３,５−ジメチル−６−ヒドロキシ−３Ｈ−ピリミジン
−４−オン 参考例３で得られた３,５−ジメチル−６−ヒドロキシ
−２−メルカプト−３Ｈ−ピリミジン−４−オン ナト
リウム塩（１.９４ｇ）のジメチルホルムアミド（３５m
l）溶液に、４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルブ
ロミド（３.１０ｇ）を加え、反応液を室温で１時間撹
拌させた。反応液を水−酢酸エチルにあけ生じた結晶を
ろ取し、水、メタノールで洗浄し、乾燥して無色固体の
表題化合物（１.４３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.97(3H,s), 3.48(3H,s),
4.44(2H,s), 6.10(1H,brs), 7.47(2H,d,J=8.6Hz), 7.5
1(2H,d,J=8.6Hz), 7.75(4H,d,J=8.6Hz). ＩＲ（ＫＢr）：3300, 1650, 1610, 1505 cm^-1.

【００３７】実施例６ ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
３,５−ジメチル−６−メトキシ−３Ｈ−ピリミジン−
４−オン 実施例５で得られた２−〔４−（４−クロロベンゾイ
ル）ベンジル〕チオ−３,５−ジメチル−６−ヒドロキ
シ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.０ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（１０ml）溶液に、ジアゾメタンのエー
テル溶液を黄色が呈色するまで加え、反応液を室温で３
０分間撹拌させた。酢酸で過剰のジアゾメタンを分解し
た後、溶液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で
洗浄後乾燥して溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサン
／酢酸エチル（７／１）を加えて結晶化させ、ろ取後乾
燥して無色固体の表題化合物（８６２mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.93(3H,s), 3.51(3H,s),
3.91(3H,s), 4.53(2H,s), 7.47(2H,d,J=8.6Hz), 7.52
(2H,d,J=8.4Hz), 7.74(2H,d,J=8.6Hz), 7.76(2H,d,J=8.
4Hz). IR(KBr）：1650, 1590, 1515 cm^-1.

【００３８】実施例７ ２−〔３−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 参考例１で得られた３,５,６−トリメチル−２−メルカ
プト−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（１.
０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液に、３−
（４−クロロベンゾイル）ベンジルブロミド（１.６５
ｇ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌させた。溶媒
を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られ
た残渣をメタノールから結晶化させて無色固体の表題化
合物（１.５２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.02(3H,s), 2.21(3H,s),
3.46(3H,s), 4.46(2H,s), 7.35-7.50(3H,m), 7.60-7.8
0(4H,m), 7.90(1H,t,J=1.6Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1650, 1510 cm^-1.

【００３９】実施例８ ２−〔４−（２,４−ジクロロベンゾイル）ベンジル〕
チオ−３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−
オン 参考例１で得られた３,５,６−トリメチル−２−メルカ
プト−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（８５
０mg）のジメチルホルムアミド（１５ml）溶液に、４−
（２,４−ジクロロベンゾイル）ベンジルブロミド（１.
６７ｇ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌させた。
溶媒を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得
られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて無
色固体の表題化合物（１.８４ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.02(3H,s), 2.26(3H,s),
3.46(3H,s), 4.46(2H,s), 7.30(1H,d,J=8.0Hz), 7.36
(1H,dd,J=8.0,1.8Hz), 7.49(1H,d,J=1.8Hz), 7.52(2H,
d,J=8.4Hz), 7.74(2H,d,J=8.4Hz). ＩＲ（ＫＢr）：１６５５， １５２０ ｃｍ^−１．

【００４０】実施例９ ２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ベンジル〕チオ
−３，５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オ
ン 参考例１で得られた３,５,６−トリメチル−２−メルカ
プト−３Ｈ−ピリミジン−４−オン ナトリウム塩（８
４０mg）のジメチルホルムアミド（１５ml）溶液に、４
−（４−フルオロベンゾイル）ベンジルブロミド（１.
３４ｇ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌させた。
溶媒を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得
られた残渣をメタノールから結晶化させて無色固体の表
題化合物（１.５４ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.03(3H,s), 2.28(3H,s),
3.48(3H,s), 4.48(2H,s), 7.16(1H,t,J=8.6Hz), 7.54
(2H,d,J=8.2Hz), 7.73(2H,d,J=8.2Hz), 7.84(2H,dd,J=
8.6,5.4Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1650, 1510 cm^-1.

【００４１】実施例１０ ２−〔４−（２−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 参考例１で得られた３,５,６−トリメチル−２−メルカ
プト−３Ｈ−ピリミジン−４−オン ナトリウム塩
（１.０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液
に、４−（２−クロロベンゾイル）ベンジルブロミド
（１.６５ｇ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌さ
せた。溶媒を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→１／１）で精製し
てアモルファス状固体の表題化合物（１.８４ｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.02(3H,s), 2.27(3H,s),
3.47(3H,s), 4.47(2H,s), 7.35-7.57(6H,m), 7.78(2H,
d,J=7.8Hz). ＩＲ（ＫＢr）：１６５５， １５１０ ｃｍ^−１．

【００４２】実施例１１ ２−〔４−（２−クロロニコチノイル）ベンジル〕チオ
−３，５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オ
ン 参考例１で得られた３,５,６−トリメチル−２−メルカ
プト−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（１.
０ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ml）溶液に、４−
（２−クロロニコチノイル）ベンジルブロミド（１.６
２ｇ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌させた。溶
媒を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝５／１→１／１）で精製し、メタノ
ールから結晶化させて無色固体の表題化合物（１.５６
５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.02(3H,s), 2.26(3H,s),
3.47(3H,s), 4.47(2H,s), 7.39(1H,dd,J=7.6,5.0Hz),
7.55(2H,d,J=8.2Hz), 7.74(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.76(2
H,d,J=8.2Hz),8.55(1H,dd,J=5.0,2.0Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1650 1515, 1400, 1390 cm^-1.

【００４３】実施例１２ ２−〔４−（ｔ−ブチル）ベンジル〕チオ−３,５,６−
トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 参考例１で得られた３,５,６−トリメチル−２−メルカ
プト−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（１.
０ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ml）溶液に、４−
（４−ｔ−ブチル）ベンジルブロミド（１.３０ｇ）を
加え、反応液を室温で１０分間撹拌させた。溶媒を濃縮
し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた残渣
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して無色固体の表題
化合物（１.２０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.31(9H,s), 2.03(3H,s),
2.29(3H,s), 3.46(3H,s), 4.40(2H,s), 7.34(4H,s). ＩＲ（ＫＢr）：１６５５， １５０５， １４１０
ｃｍ^−１．

【００４４】実施例１３ ２−（４−ベンジルオキシベンジル）チオ−３，５,６
−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 参考例１で得られた３,５,６−トリメチル−２−メルカ
プト−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（１.
０ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ml）溶液に、４−
ベンジルオキシベンジルクロリド（１.２７ｇ）を加
え、反応液を室温で１０分間撹拌させた。溶媒を濃縮し
残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた残渣を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して無色固体の表題化
合物（１.６１３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.03(3H,s), 2.29(3H,s),
3.45(3H,s), 4.37(2H,s), 5.05(2H,s), 6.92(2H,d,J=
8.6Hz), 7.30-7.45(7H,m). ＩＲ（ＫＢr）：1650, 1505, 1230 cm^-1.

【００４５】実施例１４ ２−（４−ビフェニルメチル）チオ−３,５,６−トリメ
チル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 参考例１で得られた３,５,６−トリメチル−２−メルカ
プト−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（１.
０ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ml）溶液に、４−
（クロロメチル）ビフェニル（１.１０８ｇ）を加え、
反応液を室温で１０分間撹拌させた。溶媒を濃縮し残渣
を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた残渣を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶して無色固体の表題化合物
（１.５０９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.03(3H,s), 2.31(3H,s),
3.47(3H,s), 4.46(2H,s), 7.30-7.60(9H,m). ＩＲ（ＫＢr）：1645, 1510, 1480, 1400 cm^-1.

【００４６】実施例１５ ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
５−エチル−３,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン ５−エチル−３,６−ジメチル−２−メルカプト−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（１.０ｇ）のジ
メチルホルムアミド（２５ml）溶液に、４−（４−クロ
ロベンゾイル）ベンジルブロミド（１.４９ｇ）を加
え、反応液を室温で３０分間撹拌させた。溶媒を濃縮し
残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝３／１）で精製して無色固体の表題化合物
（１.７９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.08(3H,t,J=7.4Hz), 2.3
0(3H,s), 2.51(2H,q,J=7.4Hz), 3.47(3H,s), 4.48(2H,
s), 7.46(2H,d,J=8.6Hz), 7.54(2H,d,J=8.2Hz), 7.74(1
H,d,J=8.6Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1650, 1515 cm^-1.

【００４７】実施例１６ ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
５−エチル−６−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−ピリ
ミジン−４−オン ５−エチル−３−メチル−２−メルカプト−６−ヒドロ
キシ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（２.
０ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ml）溶液に、４−
（４−クロロベンゾイル）ベンジルブロミド（３.０７
ｇ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌させた。反応
液を水−酢酸エチルにあけ生じた結晶をろ取し、水、メ
タノールで洗浄し、乾燥して無色固体の表題化合物
（１.４８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：0.96(3H,t,J=7.4H
z), 2.30(2H,q,J=7.4Hz),3.33(3H,s), 4.58(2H,s), 7.6
3(2H,d,J=8.4Hz), 7.71(4H,s), 7.75(2H,d,J=8.4Hz), 1
1.10(1H,br). ＩＲ（ＫＢr）：3300, 1650, 1620, 1600, 1510 cm^-1.

【００４８】実施例１７ ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
５−エチル−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
５−エチル−６−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−ピリ
ミジン−４−オン（１.０ｇ）のジメチルホルムアミド
（１０ml）溶液に、ジアゾメタンのエーテル溶液を黄色
が呈色するまで加え、反応液を室温で３０分間撹拌させ
た。酢酸で過剰のジアゾメタンを分解した後、溶液を濃
縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄後乾燥して
溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサン／酢酸エチル
（７／１）を加えて結晶化させ、ろ取後乾燥して無色固
体の表題化合物（８５４mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.06(3H,t,J=7.6Hz), 2.4
5(2H,q,J=7.6Hz), 3.51(3H,s), 3.91(3H,s), 4.53(2H,
s), 7.47(2H,d,J=8.6Hz), 7.53(2H,d,J=8.2Hz), 7.75(2
H,d,J=8.6Hz), 7.77(2H,d,J=8.2Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1650, 1585, 1510 cm^-1.

【００４９】実施例１８ ２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ベンジル〕チオ
−３,５−ジメチル−６−ヒドロキシ−３Ｈ−ピリミジ
ン−４−オン ３,５−ジメチル−６−ヒドロキシ−２−メルカプト−
３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（１.９４
ｇ）のジメチルホルムアミド（３５ml）溶液に、４−
（４−クロロベンゾイル）ベンジルブロミド（２.９５
ｇ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌させた。反応
液を水−酢酸エチルにあけ生じた結晶をろ取し、水、メ
タノールで洗浄し、乾燥して無色固体の表題化合物
（１.５５７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.77(3H,s), 3.34(3
H,s), 4.58(2H,s), 7.40(2H,t,J=8.8Hz), 7.71(4H,s),
7.83(2H,dd,J=8.8,5.4Hz), 11.09(1H,s). ＩＲ（ＫＢr）：3400, 1655, 1610, 1590, 1500 cm^-1.

【００５０】実施例１９ ２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ベンジル〕チオ
−３,５−ジメチル−６−メトキシ−３Ｈ−ピリミジン
−４−オン ２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ベンジル〕チオ
−３,５−ジメチル−６−ヒドロキシ−３Ｈ−ピリミジ
ン−４−オン（１.０ｇ）のジメチルホルムアミド（１
０ml）溶液に、ジアゾメタンのエーテル溶液を黄色が呈
色するまで加え、反応液を室温で３０分間撹拌させた。
酢酸で過剰のジアゾメタンを分解した後、溶液を濃縮し
残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄後乾燥して溶媒
を留去し、得られた残渣にヘキサン／酢酸エチル（７／
１）を加えて結晶化させ、ろ取後乾燥して無色固体の表
題化合物（９１９mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.93(3H,s), 3.51(3H,s),
3.92(3H,s), 4.54(2H,s), 7.17(2H,t,J=8.4Hz), 7.53
(2H,d,J=8.2Hz), 7.76(2H,d,J=8.2Hz), 7.84(2H,dd,J=
8.4,5.2Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1645, 1590, 1510 cm^-1.

【００５１】実施例２０ ２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ベンジル〕チオ
−５−エチル−６−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−ピ
リミジン−４−オン ５−エチル−３−メチル−２−メルカプト−６−ヒドロ
キシ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（２.
０ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ml）溶液に、４−
（４−フルオロベンゾイル）ベンジルブロミド（２.９
５ｇ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌させた。反
応液を水−酢酸エチルにあけ生じた結晶をろ取し、水、
メタノールで洗浄し、乾燥して無色固体の表題化合物
（１.４８９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：0.96(3H,t,J=7.2H
z), 2.30(2H,q,J=7.2Hz),3.33(3H,s), 4.58(2H,s), 7.3
9(2H,t,J=8.8Hz), 7.71(4H,s), 7.83(2H,dd,J=8.8,5.4H
z), 11.06(1H,brs). ＩＲ（ＫＢr）：3280, 1650, 1620, 1600, 1515 cm^-1.

【００５２】実施例２１ ２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ベンジル〕チオ
−５−エチル−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピリ
ミジン−４−オン ２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ベンジル〕チオ
−５−エチル−６−ヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ−ピ
リミジン−４−オン（１.０ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（１０ml）溶液に、ジアゾメタンのエーテル溶液を黄
色が呈色するまで加え、反応液を室温で３０分間撹拌さ
せた。酢酸で過剰のジアゾメタンを分解した後、溶液を
濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄後乾燥し
て溶媒を留去し、得られた残渣にヘキサン／酢酸エチル
（７／１）を加えて結晶化させ、ろ取後乾燥して無色固
体の表題化合物（９４３mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.06(3H,t,J=7.6Hz), 2.4
6(2H,q,J=7.6Hz), 3.50(3H,s), 3.92(3H,s), 4.54(2H,
s), 7.17(2H,t,J=8.8Hz), 7.53(2H,d,J=8.4Hz), 7.77(2
H,d,J=8.4Hz), 7.85(2H,dd,J=8.8,5.4Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1650, 1590, 1510 cm^-1.

【００５３】実施例２２ ２−〔４−（２−エトキシカルボニルベンゾイル）ベン
ジル〕チオ−３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン
−４−オン ３,５,６−トリメチル−２−メルカプト−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン ナトリウム塩（１.０ｇ）のジメチル
ホルムアミド（１５ml）溶液に、４−（２−エトキシカ
ルボニルベンゾイル）ベンジルブロミド（１.８１ｇ）
を加え、反応液を室温で３０分間撹拌させた。溶媒を濃
縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝３／１→２／１）で精製して無色固体の
表題化合物（１.７７ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.06(3H,t,J=7.2Hz), 2.0
2(3H,s), 2.26(3H,s), 3.46(3H,s), 4.08(2H,q,J=7.2H
z), 4.44(2H,s), 7.37(1H,dd,J=7.0,1.8Hz), 7.48(2H,
d,J=8.4Hz), 7.50-7.70(2H,m), 7.71(2H,d,J=8.4Hz),
8.06(1H,dd,J=7.0,1.8Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1710, 1670, 1655, 1510, 1280 cm^-1.

【００５４】実施例２３ ２−〔４−（１−インドリルカルボニル）ベンジル〕チ
オ−３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オ
ン ３,５,６−トリメチル−２−メルカプト−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン ナトリウム塩（１.０ｇ）のジメチル
ホルムアミド（１５ml）溶液に、４−（１−インドリル
カルボニル）ベンジルクロリド（１.４１ｇ）を加え、
反応液を室温で３０分間撹拌させた。溶媒を濃縮し残渣
を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３／１→２／１）で精製して無色固体の表題化合物
（１.６６ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.04(3H,s), 2.30(3H,s),
3.49(3H,s), 4.50(2H,s), 6.62(1H,d,J=4.0Hz), 7.25-
7.45(3H,m), 7.55-7.65(3H,m), 7.70(2H,d,J=8.2Hz),
8.40(1H,d,J=8.0Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1685, 1660, 1515, 1335 cm^-1.

【００５５】実施例２４ ２−〔４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ベン
ジル〕チオ−３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン
−４−オン ３,５,６−トリメチル−２−メルカプト−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン ナトリウム塩（１.０ｇ）のジメチル
ホルムアミド（１５ml）溶液に、４−（４−トリフルオ
ロメチルベンゾイル）ベンジルブロミド（１.７０ｇ）
を加え、反応液を室温で３０分間撹拌させた。溶媒を濃
縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝３／１→２／１）で精製して無色固体の
表題化合物（１.８８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.03(3H,s), 2.29(3H,s),
3.48(3H,s), 4.49(2H,s), 7.57(1H,d,J=8.4Hz), 7.70-
7.85(4H,m), 7.89(2H,d,J=8.0Hz). ＩＲ（Neat）：1655, 1515 cm^-1.

【００５６】実施例２５ ２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ベンジル〕チオ
−５−エチル−３,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−
４−オン ５−エチル−３,６−ジメチル−２−メルカプト−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（１.０ｇ）のジ
メチルホルムアミド（２５ml）溶液に、４−（４−フル
オロベンゾイル）ベンジルブロミド（１.４２ｇ）を加
え、反応液を室温で３０分間撹拌させた。溶媒を濃縮し
残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝３／１）で精製して無色固体の表題化合物
（１.７５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.09(3H,t,J=7.4Hz), 2.3
0(3H,s), 2.51(2H,q,J=7.4Hz), 3.47(3H,s), 4.48(2H,
s), 7.17(2H,t,J=8.6Hz), 7.55(2H,d,J=8.2Hz), 7.74(2
H,d,J=8.6Hz), 7.84(2H,dd,J=8.6,5.4Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1650, 1600, 1510 cm^-1.

【００５７】実施例２６ ２−〔３−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
５−エチル−３,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン ５−エチル−３,６−ジメチル−２−メルカプト−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（５００mg）のジ
メチルホルムアミド（１５ml）溶液に、３−（４−クロ
ロベンゾイル）ベンジルブロミド（７５０mg）を加え、
反応液を室温で３０分間撹拌させた。溶媒を濃縮し残渣
を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３／１）で精製して無色固体の表題化合物（８８０
mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.07(3H,t,J=7.4Hz), 2.2
3(3H,s), 2.50(2H,q,J=7.4Hz), 3.45(3H,s), 4.46(2H,
s), 7.40-7.50(3H,m), 7.62-7.70(2H,m), 7.74(2H,d,J=
8.6Hz), 7.90(1H,t,J=1.6Hz). ＩＲ（ＫＢr）：１６７０， １６５０， １５１５
ｃｍ^−１．

【００５８】実施例２７ ２−〔４−（２，４−ジクロロベンゾイル）ベンジル〕
チオ−５−エチル−３,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジ
ン−４−オン ５−エチル−３,６−ジメチル−２−メルカプト−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（５００mg）のジ
メチルホルムアミド（１５ml）溶液に、４−（２,４−
ジクロロベンゾイル）ベンジルブロミド（８３５mg）を
加え、反応液を室温で３０分間撹拌させた。溶媒を濃縮
し残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル＝３／１）で精製して無色アモルファス状の表
題化合物（９９０mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.07(3H,t,J=7.4Hz), 2.2
8(3H,s), 2.50(2H,q,J=7.4Hz), 3.46(3H,s), 4.46(2H,
s), 7.28-7.40(2H,m), 7.50(1H,d,J=1.8Hz), 7.53(2H,
d,J=8.2Hz), 7.75(2H,d,J=8.2Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1650, 1510 cm^-1.

【００５９】実施例２８ ２−〔４−（ピラゾロ〔３,４−b〕ピリジン−３−イ
ル）ベンジル〕チオ−３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピ
リミジン−４−オン ２−〔４−（２−クロロニコチノイル）ベンジル〕チオ
−３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２００mg）のピリジン（５ml）溶液に、ヒドラジン水
和物（３８mg）を加え、反応液を９０℃で５時間撹拌さ
せた。溶媒を濃縮し得られた残渣をメタノールから結晶
化させてろ取し、無色固体の表題化合物（１０９mg）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.04(3H,s), 2.32(3H,s),
3.49(3H,s), 4.50(2H,s), 7.26(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),
7.60(2H,d,J=8.2Hz), 7.96(2H,d,J=8.2Hz), 8.41(1H,d,
J=8.2Hz), 8.65(1H,d,J=4.6Hz), 11.66(1H,brs). ＩＲ（ＫＢr）：３４２０， １６５０， １５１０
ｃｍ^−１．

【００６０】実施例２９ ２−〔４−（１−メチルピラゾロ〔３，４−b〕ピリジ
ン−３−イル）ベンジル〕チオ−３,５,６−トリメチル
−３Ｈ−ピリミジン−４−オン ２−〔４−（２−クロロニコチノイル）ベンジル〕チオ
−３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２００mg）のピリジン（５ml）溶液に、メチルヒドラ
ジン（４０mg）を加え、反応液を９０℃で５時間撹拌さ
せた。溶媒を濃縮し得られた残渣をメタノールから結晶
化させてろ取し、無色固体の表題化合物（７７mg）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.03(3H,s), 2.31(3H,s),
3.49(3H,s), 4.22(3H,s), 4.49(2H,s), 7.19(1H,dd,J=
8.0,4.4Hz), 7.57(2H,d,J=8.0Hz), 7.92(2H,d,J=8.0H
z), 8.33(1H,d,J=8.0Hz), 8.59(1H,d,J=4.4Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1655, 1510 cm^-1.

【００６１】実施例３０ ２−〔４−（４−クロロ−α−メトキシイミノ）ベンジ
ル〕チオ−５−エチル−３,６−ジメチル−３Ｈ−ピリ
ミジン−４−オン ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル〕チオ−
５−エチル−３,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン（２００mg）のピリジン（５ml）溶液に、Ｏ−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１mg）を加え、反応
液を６０℃で１５時間撹拌させた。溶媒を濃縮し残渣を
酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を濃縮して無色シロップ物の表題
化合物をアンチ／シンが１：１の混合物として（１９２
mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.00-1.13(3H,m), 2.28(1
/2×3H,s), 2.30(1/2×3H,s), 2.43-2.57(2H,m), 3.45
(1/2×3H,s), 3.47(1/2×3H,s), 3.97(3H,s), 4.41(1/2
×2H,s), 4.46(1/2×2H,s), 7.25-7.53(8H,m). ＩＲ（Neat）：1650, 1505 cm^-1.

【００６２】実施例３１ ２−（４−フェノキシベンジル）チオ−５−エチル−
３,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン ５−エチル−３,６−ジメチル−２−メルカプト−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（５００mg）のジ
メチルホルムアミド（１５ml）溶液に、４−フェノキシ
ベンジルクロリド（５３０mg）を加え、反応液を室温で
１時間撹拌させた。溶媒を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶
解させ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精
製して無色油状物の表題化合物（８２８mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.08(3H,t,J=7.4Hz), 2.3
0(3H,s), 2.51(2H,q,J=7.4Hz), 3.46(3H,s), 4.40(2H,
s), 6.90-7.18(5H,m), 7.25-7.42(4H,m). ＩＲ（Neat）：1650, 1505, 1485, 1230 cm^-1.

【００６３】実施例３２ ２−〔４−（４−メトキシベンジル）ベンジル〕チオ−
５−エチル−３,６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン ５−エチル−３,６−ジメチル−２−メルカプト−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンナトリウム塩（５００mg）のジ
メチルホルムアミド（１５ml）溶液に、４−（４−メト
キシベンゾイル）ベンジルブロミド（７４０mg）を加
え、反応液を室温で３０分間撹拌させた。溶媒を濃縮し
残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝３／１）で精製して無色固体の表題化合物（８
１８mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.08(3H,t,J=7.4Hz), 2.3
0(3H,s), 2.51(2H,q,J=7.4Hz), 3.48(3H,s), 3.90(3H,
s), 4.48(2H,s), 6.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.53(2H,d,J=8.
2Hz), 7.73(2H,d,J=8.6Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz). ＩＲ（ＫＢr）：1645, 1600, 1590, 1510, 1255 cm^-1.

【００６４】実施例３３ ２−〔４−（３−インドリルカルボニル）ベンジル〕チ
オ−３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オ
ン ３,５,６−トリメチル−２−メルカプト−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン ナトリウム塩（１.０ｇ）のジメチル
ホルムアミド（１５ml）溶液に、４−（３−インドリル
カルボニル）ベンジルクロリド（１.４１ｇ）を加え、
反応液を室温で３０分間撹拌させた。溶媒を濃縮し残渣
を酢酸エチルに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、得られた残渣をメタ
ノールより粉末化して赤褐色固体の表題化合物（１.５
９３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.04(3H,s), 2.30(3H,s),
3.49(3H,s), 4.49(2H,s), 7.30-7.50(3H,m), 7.54(2H,
d,J=8.2Hz), 7.70(1H,d,J=3.0Hz), 7.81(2H,d,J=8.2H
z), 8.42(1H,m), 8.86(1H,brs). ＩＲ（ＫＢr）：3200, 1650, 1590, 1510, 1420 cm^-1.

【００６５】実施例３４ ２−〔４−（４−ジメチルアミノメチルベンゾイル）ベ
ンジル〕チオ−３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジ
ン−４−オン塩酸塩および４,４'−ビス〔（３,５,６−
トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン−２−イル）
チオメチル〕ベンゾフェノン ４,４'−ビス（ブロモメチル）ベンゾフェノン（２.０
９ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ml）溶液に、３,
５,６−トリメチル−２−メルカプト−３Ｈ−ピリミジ
ン−４−オンナトリウム塩（１.５ｇ）を加え、反応液
を室温で１０分間撹拌させた。ひきつづき５０％ジメチ
ルアミン水溶液（１ml）を加え室温で３０分間撹拌させ
た。溶媒を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和重
曹水で洗浄し１規定塩酸で抽出した。有機層を乾燥後濃
縮して、酢酸エチルから再結晶して無色固体の４,４'−
ビス〔（３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン−２−イル）チオメチル〕ベンゾフェノン（８５
５mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.03(6H,s), 2.28(6H,s),
3.48(6H,s), 4.48(4H,s), 7.53(4H,d,J=8.2Hz), 7.76
(4H,d,J=8.2Hz). ＩＲ（ＫＢr）：１６５０， １５１０ ｃｍ^−１． また１規定塩酸溶液を水酸化ナトリウム水溶液で ｐＨ
８にして酢酸エチルで抽出し乾燥濃縮後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／１０％
アンモニア含有メタノール＝５０／１）にて精製し、酢
酸エチルに溶解させ、塩酸酢酸エチル溶液を加えて生じ
た塩酸塩の沈殿物をろ取して無色固体の２−〔４−（４
−ジメチルアミノメチルベンゾイル）ベンジル〕チオ−
３,５,６−トリメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン塩
酸塩（４６０mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.03(3H,s), 2.29(3H,s),
2.82(6H,d,J=4.8Hz), 3.49(3H,s), 4.23(2H,d,J=5.2H
z), 4.49(2H,s), 7.56(2H,d,J=8.0Hz), 7.75-7.90(6H,
m). ＩＲ（ＫＢr）：3430, 1650, 1605, 1510, 1405, 1275
cm^-1.

【００６６】

【製剤例】 実施例１（１錠当たりの用量） （１）実施例３４の化合物 １０．０ｍｇ （２）乳糖 ６０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ （４）ゼラチン ３．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 実施例３４の化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇお
よびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％
ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍ
ｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を問うして顆粒化した
のち、４０℃で乾燥し、再び篩過した。得られた顆粒を
ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮し
た。得られた中心錠を蔗糖、二酸化チタン、タルクおよ
びアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーティングが施
された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得た。 実施例２（１錠当たりの用量） （１）実施例３４の化合物 １０．０ｍｇ （２）乳糖 ７０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 実施例３４の化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネ
シウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍ
ｌ（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化したの
ち、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５
０．０ｍｇと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。

【００６７】

【試験例】in vitro での前立腺癌の細胞増殖抑制作用 （試験方法） 試験例１ in vitro での前立腺癌の細胞増殖抑制作用 前立腺癌細胞株ＰＣ−３を１０％ウシ胎児血清を含むＦ
−１２Ｋ培地（フローラボラトリーズ〔Flow Laborator
ies〕社製あるいは大日本製薬社製）に浮遊させた細胞
懸濁液を９６穴マイクロプレートに播き（５０００個／
５０あるいは７５μｌ／ウェル）、５％炭酸ガスインキ
ュベーター中３７℃で培養した。翌日、ジメチルホルム
アミドに溶解して３倍段階希釈した各化合物溶液（５０
あるいは２５μl／ウェル）を添加し（最終１００μ
ｌ）、さらに３日間培養を行った。ＭＴＴ色素溶液を加
え生存細胞数を定量した〔多田ら、ジャーナル・オブ・
イムノロジカル・メソッズ（J. Immunol. Methods）、
第９３巻、第１５７頁、（１９８６年）〕。化合物溶液
を添加していない対照群の細胞量を１００％として、各
化合物添加群の細胞量の割合を求め、生存細胞量を対照
群の５０％抑制させるのに必要な化合物濃度（ＩＣ
₅₀値）を算出した。これらを〔表１〕に示す。

【表１】 〔表１〕より、本発明の化合物は優れた前立腺癌細胞株
（ＰＣ−３）の増殖抑制作用を有することが分かる。

【００６８】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れた抗腫瘍活性を
示し、難治性固形腫瘍の治療および他臓器への遠隔転移
の予防などに優れた効果を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:61 239:56） (Ｃ０７Ｄ 403/12 209:08 239:56） (72)発明者 山岡 万寿夫 兵庫県神戸市長田区庄山町２丁目５番10号 庄山ビラ−202号 (72)発明者 中尾 雅文 奈良県生駒市小瀬町720番地の74

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ(i)ハロゲン原子また
   は(ii)それぞれヘテロ原子を介して結合していてもよい
   水素原子あるいは置換基を有していてもよい炭化水素残
   基；Ｒ³は水素原子または置換基を有していてもよい炭
   化水素残基；Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族
   基；Ｘはヘテロ原子を介する２価の基；およびＹは結合
   手またはアルキレン基を示す。〕で表される化合物また
   はその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ−Ｏ−または−Ｓ
   −を介して結合していてもよい水素原子あるいは置換基
   を有していてもよい炭化水素残基である請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹が−Ｏ−または−Ｓ−を介して結合し
   ていてもよい水素原子またはＣ_1-6アルキル基である請
   求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ²がＣ_1-6アルキル基である請求項１記載
   の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ³が水素原子またはＣ_1-6アルキル基であ
   る請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である請求項１記
   載の化合物。
7. 【請求項７】ＹがＣ_1-10アルキレン基である請求項１記
   載の化合物。
8. 【請求項８】Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル
   基である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】フェニル基が有していてもよい置換基がＣ
   _6-14アリールオキシ基、Ｃ_7-16アラルキルオキシ基、Ｃ
   _6-14アリールチオ基、Ｃ_7-16アラルキルチオ基、Ｃ_6-14
   アリールスルフィニル基、Ｃ_6-14アリールスルホニル
   基、モノ−またはジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノ基、環状
   アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_6-14アリールカルバモイ
   ル基、Ｃ_7-16アラルキル基、Ｃ_6-14アリール基、Ｃ_6-14
   アリールイミノ基、芳香族複素環基またはＣ_6-14アリー
   ルカルボニル基（これらの置換基はさらに１ないし３個
   のハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロ−Ｃ_1-6アルキ
   ル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニ
   トロ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロ−Ｃ_1-6アルコキシ
   基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、アミノ基、モノ
   −またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基または環状アミノ
   基を有していてもよい）である請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ¹が−Ｏ−または−Ｓ−を介して結合
    していてもよい水素原子またはＣ_1-6アルキル基；Ｒ²が
    Ｃ_1-6アルキル基；Ｒ³が水素原子またはＣ_1-6アルキル
    基；Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−；Ｙが−ＣＨ₂−または−
    ＣＨ₂ＣＨ₂−；Ａｒがハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ハロ
    −Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシおよびハロ−Ｃ_1-6
    アルコキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有して
    いてもよいＣ_6-14アリールカルボニル基で置換されたフ
    ェニル基である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】一般式 【化２】 〔式中、Ｚは２価の基、その他の記号は請求項１記載と
    同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有
    することを特徴とする抗腫瘍剤。
12. 【請求項１２】一般式 【化３】 〔式中、Ｚは２価の基、その他の記号は請求項１記載と
    同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有
    することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ除菌剤。