JP6962941B2 - Apj受容体アゴニストとしての4−ヒドロキシ−3−スルホニルピリジン−2(1h)−オン - Google Patents
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Description
本願は、そのすべての内容が本明細書に組み込まれる、2016年6月14日付け出願の米国仮特許出願番号62/349,719について、U.S.C.§119(e)に関する優先権を有する。
本発明は、APJアゴニストである、新規なスルホニルピリジン化合物、およびそのアナログ、それらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患および関連する病態の治療または予防のために用いる方法を提供する。
一の態様において、本開示は、とりわけ、式(I):
環Aは、−(CH2)0−1−5−または6−員のアリール、およびヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR3a、O、およびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、各々、1−3個のR3および1−2個のR5で置換される;ただし、R3およびR5は、その両方がHであることはなく;
環Bは、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、6−員のヘテロアリール、および二環式ヘテロシクリルより独立して選択され、各々、1−3個のR1で置換され;
R1は、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より独立して選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、ピリジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、O、N、およびSと置き換えられてもよく;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)nORb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、−(CH2)nNHC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)ORb、−(CH2)nNHS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、および−(CH2)nOC(=O)NRaRaより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6は、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−6個のR8で置換され;
R7は、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、Br、−(CH2)nCN、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Rcは、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは
環Bは
R1は、H、F、Cl、Br、−ORb、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、ピリジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、O、N、およびSと置き換えられてもよく;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル;−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、−NHS(O)pRc、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、および−OC(=O)NRaRaより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6は、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−4個のR8で置換され;
R7は、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Bは
R1は、H、F、Cl、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、およびR6より独立して選択され;
R6は、アリール、C3−6シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか、あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Bは、
R1は、H、F、Cl、CN、およびOMeより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4は、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH=CH2、および
R5はR6であり;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、−OCH3、およびC1−4アルキルより独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは
環Bは
R1は、H、F、Cl、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、および−NHC(=O)ORbより独立して選択され;
R4は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、アリール R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6は、アリール、C3−6シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは、
R1は、F、Cl、OH、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R1aは、F、Cl、およびC1−2アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C1−5アルキル−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)ORb、および−NHC(=O)NHRaより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、および−OC(=O)NRaR6より独立して選択され;
R6は、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、0−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは
R1は−OC1−4アルキルであり;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、−NHRa、−C(=O)ORa、−C(=O)NHRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)ORb、および−NHC(=O)NHRaより独立して選択され;
R5は、H、R6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、および−NHC(=O)R6より独立して選択され;
R6は
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が−OC1−4アルキルであり;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3が、H、F、Cl、Br、−C(=CH2)CH3、−C(=O)ORb、−C(=O)NHRa、−NHC(=O)ORb、および−NHC(=O)NHRaより独立して選択され;
R5が、R6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NHR6、および−NHC(O)R6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、−(CH2)nORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1は−OC1−4アルキルであり;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R6は
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が−OC1−4アルキルであり;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3aが、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−(CH2)n−R6、および−C(=O)R6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、−(CH2)nORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、およびC1−6アルキル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロアリール(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R5は、H、R6、−C(=O)R6、および−C(=O)NRaR6より独立して選択され;
R6は
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換);−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。
a)Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), 第47巻, Wiley-VCH(2011)
方法A:ウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:水+0.1%TFA;移動相B:ACN+0.1%TFA;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持する;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm)
APJ受容体は1993年にオーファンGタンパク質結合受容体(GPCR)として見つかったものであり、その後で、その内因性リガンドとしてのアペリンペプチドを認識することが判明した。それはGPCRのクラスAに属し、古典的7回膜貫通ドメイン構造を有し、アンジオテンシンAT1受容体と最も大きな配列相同性を示した(参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62(3): 331-342(2010)を参照のこと)。APJは多種多様な末梢組織およびCNSにて発現され、相対的に胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびに心筋細胞にて高発現能を有する(Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211(2005))。アペリンペプチドはウシの胃抽出液にて最初に同定され、これまでAPJ受容体の内因性リガンドおよびアゴニストとして知られるに過ぎない(Tatemoto, K.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476(1998))。アペリン遺伝子の組織発現はAPJ発現パターンと酷似しており、「アペリン−APJシステム」を参照して例示されることが多い、自己分泌または傍分泌マナーにて作用すると仮定された。アペリン遺伝子は77個のアミノ酸の先駆体ペプチドをコードし、それは切断されて分泌される成熟ペプチドを形成し、さらなるタンパク質分解切断を受けてより短いC−末端フラグメントを形成する。アペリン−36、−17および−13は主たる活性形態を表し、アペリン−13のピログルタミン酸化形態が心臓組織中に存在する最も安定し、かつ最も豊富な形態である(Maguire, J.J.ら、Hypertension, 54(3): 598-604(2009))。アペリンは循環中の半減期が極めて短く、5分未満であると推定される(Japp, A.G.ら、Circulation, 121(16): 1818-1827(2010))。
ヒトAPJ受容体を安定して発現するHEK293細胞を用いて化合物の活性を評価した。培養した細胞を分離し、cAMP均一性時間分解蛍光測定(HTRF)アッセイ緩衝液(シスバイオ(Cisbio);カタログ番号62AM4PEJ)に再懸濁させた。該アッセイは、製造業者により提供されるアッセイプロトコルに従って、384ウェルアッセイプレート(パーキン−エルマー(Perkin-Elmer);カタログ番号6008289)にて行われた。化合物を0.2nM IBMXおよび2μMのホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液で連続希釈に付し、それを5000個の細胞を含有する各ウェルに加え、室温で30分間インキュベートした。その後で、cAMP D2試剤を溶菌緩衝液において添加し、つづいてEuK抗体(シスバイオ;カタログ番号62AM4PEJ)を加え、60分間インキュベートした。蛍光発光割合を蛍光光度計を用いて測定した。細胞内cAMP濃度(ホルスコリン介在性cAMP産生の化合物刺激性阻害)を既知のcAMP濃度を用いる標準曲線から補外法により計算した。データを可変スロープを有するS字型濃度応答曲線に適合させることによりEC50値を得た。各化合物についてホルスコリン誘発性cAMPレベルの最大達成可能な阻害(Ymax)を、100%であることが分かっているピログルタミン酸化アペリン−13((Pyr1)アペリン−13)ペプチドを用いて相対的阻害パーセントとして表した。
本発明の化合物は、適切ないずれかの手段により、例えば、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散剤)、シロップ剤および乳剤などの、経口的手段;舌下的手段;頬側的手段;皮下、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法(例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液等)によるなどの、非経口的手段;吸入噴霧によるなどの、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的手段;クリームまたは軟膏の形態などの局所的手段;あるいは坐剤の形態などの経直腸的手段により投与され得る。それらは、それ単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
次の実施例は、例示として、本発明の範囲の一部および特定の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣用的意義を有する。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび別の方法を用いて、調製し、単離し、かつ特徴付けられるか、あるいはそれらを用いて調製されてもよい。
1,3−ジメトキシベンゼンベンゼン(3.3mL、25ミリモル)のTHF(40mL)中溶液に、ヘキサン中2.5M nBuLi(10mL、25ミリモル)を10分間にわたって滴下して加え、次に該反応混合物を2時間攪拌した。ヨウ化銅(I)(2.38g、12.5ミリモル)を粉砕してゆっくりと添加し、次に反応混合物を1時間攪拌して均質とさせた。反応混合物を−78℃に冷却し、ついでブロモ酢酸エチル(2.8mL、25ミリモル)を20分間にわたって滴下して加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温までの加温に供した。該反応混合物を水の添加でクエンチさせ、ついでEt2Oを加え、混合物をセライトを通して濾過させた。濾液を1.5N K2HPO4で希釈し、Et2O(2x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜15%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物1a(4.8g、収率86%)を明褐色の油として得、それを放置して固化させた。MS m/z=225.1(M+H);1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.23(t,J=8.4Hz,1H)、6.58(d,J=8.3Hz,2H)、4.17(q,J=7.2Hz,2H)、3.83(s,6H)、3.71(s,2H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H)
化合物1a(1.50g、6.7ミリモル)の−78℃でのTHF(14mL)中溶液に、THF中1.0M LHMDS(16.7mL、16.7ミリモル)を滴下して加え、反応混合物を10分間、次に室温で1時間攪拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、次に塩化バレリル(1.34mL、11.0ミリモル)を滴下して加え、該混合物を0℃までの加温に供し、15分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチさせ、EtOAc(3x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出して化合物1bの異性体混合物(1.80g、収率88%)を透明な無色の油として得た。MS m/z=309.1(M+H);主異性体の1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 13.22(s,1H)、7.26−7.22(m,1H)、6.56(d,J=8.6Hz,2H)、4.14(q,J=7.0Hz,2H)、3.75(s,5H)、2.05−1.96(m,2H)、1.51−1.42(m,2H)、1.22−1.17(m,2H)、1.14(t,J=7.2Hz,3H)、0.77(t,J=7.3Hz,3H)
化合物1b(1.81g、5.90ミリモル)およびギ酸アンモニウム(1.85g、29.0ミリモル)の無水エタノール(35mL)中混合物に、モレキュラーシーブを添加し、次に該反応混合物を還流温度で10時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ついで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶かし、EtOAc(3x)で抽出した。有機抽出液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜35%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物1c(1.2g、収率68%)を透明な無色の油として得た。MS m/z=308.1(M+H);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.21(t,J=8.4Hz,1H)、6.55(d,J=8.4Hz,2H)、4.05(q,J=7.0Hz,2H)、3.75(s,6H)、1.98−1.88(m,2H)、1.43−1.31(m,2H)、1.18(dt,J=15.0、7.5Hz,2H)、1.09(t,J=7.0Hz,3H)、0.73(t,J=7.4Hz,3H)
化合物1c(1.20g、4.0ミリモル)のDCM(20mL)と1N NaHCO3(24mL、24ミリモル)との混合液中溶液に、塩化エチルマロニル(1.54mL、12.0ミリモル)のDCM(5mL)中溶液を滴下して加え、該反応混合物を10分間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、層を分離し、水層をDCM(2x)で抽出した。抽出液を合わせ、飽和NH4Clおよびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水EtOH(20mL)に溶かし、次にエタノール中2.5Mナトリウムエトキシド(6.4mL、16ミリモル)を加え、該混合物を24時間攪拌し、沈殿物を生じさせた。反応混合物を蒸発乾固させ、ついで飽和NH4Clで希釈し、DCM(3x)で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、デカンテーションに付し、セライト上にて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、5〜75%EtOAc/DCMで溶出して精製し、化合物1d(0.52g、収率35%)を白色の固体として得た。MS m/z=376.1(M+H);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.33(t,J=8.4Hz,1H)、6.70(d,J=8.4Hz,2H)、4.30(q,J=6.8Hz,2H)、3.68(s,6H)、2.09(t,J=7.2Hz,2H)、1.37−1.23(m,5H)、1.12−0.99(m,2H)、0.65(t,J=7.4Hz,3H)
化合物1d(2g、5.33ミリモル)のジオキサン(30mL)および1N HCl(15mL)中混合物を100℃で96時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物1e(1.6g、収率99%)を得た。MS m/z=304.2(M+H)(方法A、Rt=0.73分);1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.46(t,J=8.4Hz,1H)、6.68(d,J=8.3Hz,2H)、6.31(s,1H)、3.76(s,6H)、2.49−2.33(m,2H)、1.53−1.36(m,2H)、1.23−1.07(m,2H)、0.73(t,J=7.4Hz,3H)
化合物1e(300mg、0.99ミリモル)、1,2−ビス(4−ブロモフェニル)ジスルフィド(223mg、0.59ミリモル)および炭酸カリウム(205mg、1.48ミリモル)のDMF(4mL)中混合物を110℃で4時間加熱した。反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、1N HClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物1f(400mg、収率82%)を得た。MS m/z=490.1(M+H)(方法A、Rt=1.01分);1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.42−7.32(m,3H)、7.15(d,J=8.5Hz,2H)、6.64(d,J=8.5Hz,2H)、3.75(s,6H)、2.42−2.26(m,2H)、1.47(s,2H)、1.20(d,J=7.4Hz,2H)、0.76(t,J=7.4Hz,3H)
1f(400mg、0.82ミリモル)のMeOH(24mL)中混合物に、ペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(OXONE)、1.0g、1.63ミリモル)/水(4mL)を添加し、該反応混合物を室温で5日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、H2Oで洗浄した。水層をDCMで2回再抽出に付した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物1g(411mg、収率96%)を黄色の固体として得た。MS m/z=524.0(M+H)(方法A、Rt=1.02分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 11.78(br.s.,1H)、11.05(s,1H)、7.96(d,J=8.5Hz,2H)、7.92−7.84(m,2H)、7.37(t,J=8.3Hz,1H)、6.73(d,J=8.5Hz,1H)、3.72(s,5H)、3.66(s,1H)、2.14−2.04(m,2H)、1.34−1.22(m,2H)、1.11−1.00(m,2H)、0.63(t,J=7.3Hz,3H)
化合物1g(10mg、0.019ミリモル)、(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸(8.9mg、0.057ミリモル)およびPd−XPhos G3(1.22mg、0.001ミリモル)のTHF(1mL)中混合物に、リン酸カリウム(0.5M)(0.077mL、0.038ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素で5分間フラッシュさせ、マイクロ波反応装置中にて120℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、DMFで希釈し、逆相HPLCに付して精製し、実施例1(6.3mg、収率57%)を得た。MS m/z=553.1(M+H)(方法B、Rt=1.87分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.20−8.06(m,3H)、7.68(d,J=7.3Hz,2H)、7.30(d,J=5.2Hz,2H)、6.71(d,J=8.2Hz,2H)、3.69(s,6H)、2.17(s,3H)、2.06(d,J=5.5Hz,2H)、1.27(d,J=7.3Hz,2H)、1.05(d,J=7.3Hz,2H)、0.62(t,J=7.3Hz,3H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
N−(4−((6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)スルホニル)フェニル)−4−フルオロベンズアミド
化合物32aは、化合物1fについて記載される方法を用い、1,2−ビス(5−ブロモピリジン−2−イル)ジスルフィドより製造された。MS m/z=491.1(M+H)(方法B、Rt=1.616分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.51(s,1H)、7.92(d,J=6.8Hz,1H)、7.32(t,J=8.3Hz,1H)、6.80(d,J=8.6Hz,1H)、6.70(d,J=8.3Hz,2H)、3.70(s,6H)、2.11(t,J=7.6Hz,2H)、1.43−1.26(m,2H)、1.16−1.00(m,2H)、0.66(t,J=7.3Hz,3H)
化合物32a(76mg、0.16ミリモル)およびモリブデン酸アンモニウム(18mg、0.015ミリモル)のMeOH(1mL)中混合物に、H2O2(0.035mL、50%水溶液、0.62ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCに付して精製し、実施例32(40mg、収率49%)を得た。MS m/z=523.2(M+H)(方法B、Rt=2.00分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.83(br.s.,1H)、8.38(br.s.,1H)、8.08(br.s.,1H)、7.32(br.s.,1H)、6.70(br.s.,2H)、3.68(br.s.,6H)、2.05(br.s.,2H)、1.26(br.s.,2H)、1.04(d,J=6.4Hz,2H)、0.62(d,J=7.0Hz,3H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
Claims (15)
- 式(I):
環Aは、5−または6−員のアリール、およびヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR3a、O、およびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、各々、1−3個のR3および1−2個のR5で置換される;ただし、R3およびR5は、その両方が全てHであることはなく;
環Bは、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、6−員のヘテロアリール、および二環式ヘテロシクリルより独立して選択され、各々、1−3個のR1で置換され;
R1は、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より独立して選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、ピリジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、O、N、およびSと置き換えられてもよく;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)nORb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、−(CH2)nNHC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)ORb、−(CH2)nNHS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、および−(CH2)nOC(=O)NRaRaより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6は、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−6個のR8で置換され;
R7は、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、Br、−(CH2)nCN、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Rcは、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Rdは、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(C1−4アルキルで置換されてもよい)を形成し;
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(II):
環Aは
環Bは
R1は、H、F、Cl、Br、−ORb、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、ピリジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、O、N、およびSと置き換えられてもよく;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、−NHS(O)pRc、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、および−OC(=O)NRaRaより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
ただし、R 3 およびR 5 は、その両方が全てHであることはなく;
R6は、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−4個のR8で置換され;
R7は、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
R c は、C 1−6 アルキル(0−5個のR e で置換)、C 2−6 アルケニル(0−5個のR e で置換)、C 2−6 アルキニル(0−5個のR e で置換)、C 3−6 カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(III):
環Bは
R1は、H、F、Cl、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、HおよびR6より独立して選択され;
ただし、R 3 およびR 5 は、その両方が全てHであることはなく;
R6は、アリール、C3−6シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか、あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(IV):
環Bは、
R1は、H、F、Cl、CN、およびOMeより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4は、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH=CH2、および
R5はR6であり;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、−OCH3、およびC1−4アルキルより独立して選択される]
で示される請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(V):
環Aは
環Bは
R1は、H、F、Cl、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、および−NHC(=O)ORbより独立して選択され;
R4は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R 6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
ただし、R 3 およびR 5 は、その両方が全てHであることはなく;
R6は、アリール、C3−6シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(VI):
環Aは、
R1は、F、Cl、OH、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R1aは、F、Cl、およびC1−2アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C1−5アルキル、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)ORb、および−NHC(=O)NHRaより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、および−OC(=O)NRaR6より独立して選択され;
ただし、R 3 およびR 5 は、その両方が全てHであることはなく;
R6は、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、0−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される請求項5に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(VII):
環Aは
R1は−OC1−4アルキルであり;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、−NHRa、−C(=O)ORa、−C(=O)NHRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)ORb、および−NHC(=O)NHRaより独立して選択され;
R5は、H、R6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、および−NHC(=O)R6より独立して選択され;
ただし、R 3 およびR 5 は、その両方が全てHであることはなく;
R6は
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される請求項6に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が−OC1−4アルキルであり;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3が、H、F、Cl、Br、−C(=CH2)CH3、−C(=O)ORb、−C(=O)NHRa、−NHC(=O)ORb、および−NHC(=O)NHRaより独立して選択され;
R5が、R6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NHR6、および−NHC(O)R6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、−(CH2)nORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの請求項7に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(VIII):
R1は−OC1−4アルキルであり;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R6は
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が−OC1−4アルキルであり;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3aが、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−(CH2)n−R6、および−C(=O)R6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、−(CH2)nORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、HおよびC1−6アルキル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの請求項9に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(IX):
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロアリール(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R5は、H、R6、−C(=O)R6、および−C(=O)NRaR6より独立して選択され;
ただし、R 3 およびR 5 は、その両方が全てHであることはなく;
R6は
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される請求項5に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 下記から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩:
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((4−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((4−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−3−((4−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
tert−ブチル (4−((6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)スルホニル)フェニル)カルバマート;
5−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−(エトキシメチル)−3−((4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−(フェニルスルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−((4−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−(エトキシメチル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
5−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−(エトキシメチル)−3−((4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
3−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−(エトキシメチル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
3−((2−ブロモフェニル)スルホニル)−6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシ−1l4−ピリジン−2−イル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−3−((4−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)スルホニル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((4−(5−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−((4−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)スルホニル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−(エトキシメチル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−((4−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)スルホニル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
5−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−(エトキシメチル)−4−ヒドロキシ−3−((4−(5−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−((4−(3,5−ジクロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)スルホニル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−(エトキシメチル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
5−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−(エトキシメチル)−4−ヒドロキシ−3−((4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−((4−アミノフェニル)スルホニル)−6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((4−((6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((4−((4−フルオロフェニル)アミノ)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
N−(4−((6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)スルホニル)フェニル)−4−フルオロベンズアミド;
1−(4−((6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)スルホニル)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)尿素;
3−((5−ブロモピリジン−2−イル)スルホニル)−6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((2’−フルオロ−3’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((3’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((5−(o−トリル)ピリジン−2−イル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((5−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((5−メチルピリジン−2−イル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((3’−フルオロ−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((6’−フルオロ−2’−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((6’−フルオロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−((5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((2’−メトキシ−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
4−(6−((6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)スルホニル)ピリジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンズアミド;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−(ピリジン−2−イルスルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−((5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
3−((4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スルホニル)−6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−イル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;
6−ブチル−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((5−イソプロピルピリジン−2−イル)スルホニル)ピリジン−2(1H)−オン;および
6−ブチル−3−((5−シクロプロピルピリジン−2−イル)スルホニル)−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン。 - 医薬的に許容される担体と、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
- 心臓血管疾患を治療するための請求項13に記載の医薬組成物。
- 心臓血管疾患が、冠動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能障害、心筋梗塞後の左心室機能障害、心臓肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリング、および心臓弁膜症である、請求項14に記載の医薬組成物。
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