CN109311821B - 作为apj激动剂的6-羟基-5-(苯基/杂芳基磺酰基)嘧啶-4(1h)-酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物和包含任何这种新化合物的组合物：

Description

作为APJ激动剂的6-羟基-5-(苯基/杂芳基磺酰基)嘧啶-4 (1H)-酮
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C. §119(e)，本申请有权享有2016年6月14日提交的美国临时专利申请第62/349,692号的优先权，所述美国临时专利申请以其整体并入本文。
技术领域
本发明提供为APJ激动剂的新的苯基磺酰基-或杂芳基磺酰基-取代的嘧啶化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血性心脏疾病和相关病况的方法。
背景技术
心力衰竭(HF)和相关并发症构成发达国家的主要健康负担，仅在美国估计患病就为5,700,000 (Roger, V.L.等, Circulation, 125(1):e2-e220 (2012))。尽管近二十年来取得了相当大的进展，但预后仍然很差，诊断后5年内存活率仅为约50％(Roger, V.L.等, JAMA, 292(3):344-350 (2004)) 。除了生存率低之外，生活质量受损和复发住院治疗构成了开发新治疗选择的明显未满足的医疗需求。
HF是一种临床综合症，其特征在于心脏不能提供足够的血液和氧气供应以满足身体器官的代谢需求。与HF相关的主要症状包括由于肺水肿、疲劳、运动耐力降低和下肢水肿引起的呼吸短促。HF的病因非常复杂，有多种相关的危险因素和潜在原因。
HF的主要原因包括冠状动脉疾病和心肌缺血、急性心肌梗塞、内源性心肌病(intrinsic cardiomyopathy)和慢性非控制性高血压。HF可以发展为急性(心肌梗塞后的功能损伤)或慢性病况，其特征在于长期适应不良的心脏组织重塑，肥厚和心脏功能障碍(例如由于非控制性长期高血压)。根据心室功能障碍的诊断标准和类型，HF被分为两大类，“射血分数降低”的HF (HFrEF)或“射血分数保留”的HF (HFpEF)。两种类型都与类似的体征和症状相关，但心室功能受损的类型不同(Borlaug, B.A.等, Eur. Heart J., 32(6):670-679 (2011))。
已表明APJ受体（APLNR）及其内源性肽配体Apelin作为心血管功能的重要调节剂和HF治疗干预的候选者（综述参见Japp, A.G.等, Biochem. Pharmacol., 75(10):1882-1892 (2008)）。
来自临床前疾病模型和人类心力衰竭患者的累积证据表明Apelin和APJ激动作用对HF环境有益。缺乏Apelin或APJ基因的小鼠具有受损的肌肉细胞收缩性(Charo, D.N.等,Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297(5):H1904-H1913 (2009))。Apelin敲除（KO）小鼠随着年龄增长而发展为进行性心脏功能障碍，并且在经主动脉缩窄（TAC）模型中更易受HF(Kuba, K.等, Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007))。慢性HF的功能受损是对心脏的长期需求的结果，并且与适应不良的心脏重塑有关，表现为心肌肥厚、炎症增加和间质纤维化，最终导致心脏功能降低。
急性施用Apelin在正常条件下以及在心力衰竭模型中增加啮齿动物的心输出量(Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):II187-II193 (2004))。增加的心输出量是动脉和静脉床中心肌收缩力的直接增加和外周血管阻力降低的结果（(Ashley, E.A.,Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005))。血管阻力的降低导致心脏的预负荷和后负荷降低，从而减轻了工作负荷(Cheng, X.等, Eur. J. Pharmacol., 470(3):171-175(2003))。与啮齿动物研究相似，向健康人类个体和心力衰竭患者急性输注Apelin产生类似的血流动力学反应、心输出量增加、外周和冠状动脉血管舒张反应增加(Japp, A.G.等,Circulation, 121(16):1818-1827 (2010))。
Apelin的收缩能作用下的机制还不是很清楚，但似乎由于缺乏心率增加而与临床使用的β1 -肾上腺素能激动剂（多巴酚丁胺）不同。Apelin的血管舒张作用主要通过内皮型一氧化氮合酶途径介导(Tatemoto, K., Regul. Pept., 99(2-3):87-92 (2001))。Apelin在缺氧条件下被诱导、促进血管生成，并且已经显示出限制缺血-再灌注模型中的梗塞面积(Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007))。
除了上述评估Apelin急性施用的研究外，一些研究已经清楚地证明了在许多HF慢性啮齿动物模型中长期施用Apelin的有益效果，所述模型包括血管紧张素II模型、TAC模型和大鼠Dahl盐敏感模型(Siddiquee, K.等, J. Hypertens., 29(4):724-731 (2011);Scimia, M.C.等, Nature, 488(7411):394-398 (2012); Koguchi, W.等, Circ. J., 76(1):137-144 (2012))。在这些研究中，长期的Apelin输注减少了心肌肥厚和心肌纤维化，并且与心脏功能的改善有关。
遗传证据也显露出APJ基因的多态性与HF的进展缓慢有关(Sarzani, R.等,J. Card. Fail., 13(7):521-529 (2007))。重要的是，虽然APJ和Apelin的表达可以随HF进展显著减少或变化，但是Apelin的心血管血流动力学效应在患有HF并且接受标准护理治疗的患者中持续(Japp, A.G.等, Circulation, 121(16):1818-1827 (2010))。
总之，有大量证据表明APJ受体激动作用在HF中起心肌保护作用，并且对HF患者具有潜在的益处。Apelin在循环中的非常短的半衰期限制了其治疗效用，因此，需要具有改善的药代动力学和信号传导特征的APJ受体激动剂，同时保持或增强内源性APJ激动剂Apelin的有益效果。
发明内容
本发明提供可用作APJ激动剂的苯基磺酰基-或杂芳基磺酰基-取代的嘧啶化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与APJ相关的多种疾病或病症，例如心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、糖尿病和相关病况，包括但不限于急性冠状动脉综合症、心肌缺血、高血压、肺动脉高压、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、心绞痛、肾病、代谢综合症和胰岛素抵抗。
本发明化合物可用于治疗。
本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防与APJ相关的多种疾病或病症的药物。
本发明化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种其他药剂组合使用。
本发明的其它特征和益处从以下详述和权利要求将显而易见。
具体实施方式
I.本发明化合物
在一个方面，本公开尤其提供式(I)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环A独立地选自-(CH2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基，该杂环基包含碳原子和1-4个选自N、NR3a、O和S的杂原子，所述-(CH2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基各自被1-3个R3和1-2个R5取代；条件是R3和R5不都是H；
环B独立地选自C3-6 环烷基、C3-6 环烯基、芳基、双环碳环基、6-元杂芳基、双环杂环基，其各自被1-3个R1取代；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；被0-3个Re取代的C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基和被0-3个Re取代的C3-6 环烷基；条件是当R2为C1-5 烷基时，除了与嘧啶环连接的碳原子之外的碳原子可以被O、N和S替代；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-(CH2)nORb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNHC(=O)Rb、-(CH2)nNHC(=O)NRaRa、-(CH2)nNHC(=O)ORb、-(CH2)nNHS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pRc -(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nOC(=O)NRaRa；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、被0-3个Re取代的C2-5 烯基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6、-OC(=O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6 环烷基和 -(CR7R7)n-杂芳基，其各自被1-6个R8取代；
R7独立地选自H、C1-4 烷基和被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-12 碳环基；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基 (最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与他们均连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n独立地选自0、1、2、3和4；和
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(II)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环A独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
环B独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE010
R1独立地选自H、F、Cl、Br 、-ORb、CN、被0-3个Re取代的C1-4 烷基和被0-3个Re取代的C3-6 环烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基和C3-6 环烷基；条件是当R2为C1-5 烷基时，除了与嘧啶环连接的碳原子之外的碳原子可以被O、N和S替代；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)NRaRa、-NHC(=O)ORb、-NHS(O)pRc -S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-OC(=O)NRaRa；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、被0-3个Re取代的C2-5 烯基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6 环烷基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6、-OC(=O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6 环烷基和 -(CR7R7)n-杂芳基，其各自被1-4个R8取代；
R7独立地选自H和C1-4 烷基；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基 (最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6 环烷基和苯基；
n独立地选自0、1、2和3；和
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(III)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环B独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE014
R1独立地选自H、F、Cl、CN和OC1-4 烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6 环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R4独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基、C2-4 烯基、被0-3个Re取代的C3-6 环烷基和被0-3个Re取代的杂环基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自芳基、C3-6 环烷基和杂芳基，其各自被1-3个R8取代；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基 (最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6 环烷基和苯基；
n独立地选自0、1、2和3；和
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(IV)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1独立地选自H、F、Cl、CN和OMe；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure DEST_PATH_IMAGE018
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R4独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH=CH2和
Figure DEST_PATH_IMAGE020
；
R5为R6；
R6独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE022
Figure DEST_PATH_IMAGE024
和
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3和C1-4 烷基。
在另一方面，本发明提供式(V)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环A独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE028
环B独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE030
R1独立地选自H、F、Cl、CN和OC1-4 烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6 环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb和-NHC(=O)ORb；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基、C2-4 烯基、被0-3个Re取代的C3-6 环烷基和被0-3个Re取代的杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6、-OC(=O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6 环烷基和-(CH2)n-杂芳基，其各自被1-3个R8取代；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-NRaRa、CN、-NHC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基 (最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6 环烷基和苯基；
n独立地选自0、1、2和3；和
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(VI)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环A独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE034
R1独立地选自F、Cl、OH和OC1-4 烷基；
R1a独立地选自F、Cl和C1-2 烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6 环烷基和-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-ORb、-NRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb和-NHC(=O)ORb；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、被0-3个Re取代的C2-5 烯基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6 环烷基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6和-OC(=O)NRaR6；
R6独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6 环烷基和 -(CH2)n-杂芳基，其各自被0-3个R8取代；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-NRaRa、CN、-NHC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(VII)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE036
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1为-OC1-4 烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6 环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-C(=O)ORa和-C(=O)NHRa；
R5独立地选自H、R6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6和-NHC(=O)R6
R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
Figure DEST_PATH_IMAGE040
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE042
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(VII)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1为-OC1-4 烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure DEST_PATH_IMAGE044
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、-C(=O)ORb和-C(=O)NHRa ；
R5独立地选自R6、-C(=O)R6、-C(=O)NHR6和-NHC(O)R6；
R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE046
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE048
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(VIII)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE050
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1为-OC1-4 烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6 环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、-R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE052
Figure DEST_PATH_IMAGE054
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE056
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(VIII)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1为-OC1-4 烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure DEST_PATH_IMAGE058
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-C(=O)Rb、 -C(=O)ORb、-(CH2)n-R6和-C(=O)R6；
R6独立地选自选自下列的碳环基
Figure DEST_PATH_IMAGE060
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE062
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6 烷基；
Re独立地选自OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(IX)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE064
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂芳基、C3-6 环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R5独立地选自H、R6、-C(=O)R6和-C(=O)NRaR6；
R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE066
Figure DEST_PATH_IMAGE068
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE070
Figure DEST_PATH_IMAGE072
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在不脱离本发明的精神或基本属性的情况下，本发明可以以其他具体形式实施。本发明还包括本文提到的本发明的替代方面的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以结合任何其他实施方案来描述本发明的另外的实施方案。此外，实施方案的任何要素（包括各个可变定义）旨在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。本发明还提供药物组合物，其包含式I的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一个非限制性实施方案中，(CR4R4)0-1为(CHR4)1，R4为C1-2 烷基，环A为
Figure DEST_PATH_IMAGE074
；环B为
Figure DEST_PATH_IMAGE076
Figure DEST_PATH_IMAGE078
；R1为H、OC1-4 烷基、CN、F或Cl；R2为-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure DEST_PATH_IMAGE080
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；R3为H、F、Cl、Br、-C(=O)ORb和-C(=O)NHRa；R5独立地选自R6、-C(=O)R6、-C(=O)NHR6和-NHC(O)R6；R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE082
Figure DEST_PATH_IMAGE084
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE086
Figure DEST_PATH_IMAGE088
Figure DEST_PATH_IMAGE090
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一个非限制性实施方案中，(CR4R4)0-1为(CHR4)1，R4为C1-2 烷基，环A为
Figure DEST_PATH_IMAGE092
；R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-C(=O)Rb、 -C(=O)ORb、-(CH2)n-R6和-C(=O)R6；R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE094
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE096
Figure DEST_PATH_IMAGE098
；R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6 烷基；Re独立地选自OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和n独立地选自0、1、2和3。
在一个非限制性实施方案中，(CR4R4)0-1不存在，R4为C1-2 烷基，环A为
Figure DEST_PATH_IMAGE100
；环B为
Figure DEST_PATH_IMAGE102
Figure DEST_PATH_IMAGE104
；R1为H、OC1-4 烷基、CN、F或Cl；R2为-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure DEST_PATH_IMAGE106
、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；R3为H、F、Cl、Br、-C(=O)ORb和-C(=O)NHRa；R5独立地选自R6、-C(=O)R6、-C(=O)NHR6和-NHC(O)R6；R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE108
和
Figure DEST_PATH_IMAGE110
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE112
Figure DEST_PATH_IMAGE114
Figure DEST_PATH_IMAGE116
Figure DEST_PATH_IMAGE118
；R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和n独立地选自0、1、2和3。
在另一个非限制性实施方案中，(CR4R4)0-1不存在；R4为C1-2 烷基、环A 为
Figure DEST_PATH_IMAGE120
；R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-C(=O)Rb、 -C(=O)ORb、-(CH2)n-R6和-C(=O)R6；R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE122
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE124
Figure DEST_PATH_IMAGE126
；R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6 烷基；Re独立地选自OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环A独立地选自C3-6 环烷基、-(CH2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基，该杂环基包含碳原子和1-4个选自N、NR3a、O和S的杂原子，所述C3-6 环烷基、-(CH2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基各自被1-3个R3和1-2个R5取代；条件是R3和R5不都是H；
环B独立地选自C3-6 环烷基、C3-6 环烯基、芳基、双环碳环基、6-元杂芳基、6-元杂环基、双环杂环基，其各自被1-3个R1取代；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；被0-3个Re取代的C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基和被0-3个Re取代的C3-6 环烷基；条件是当R2为C1-5 烷基时，除了与嘧啶环连接的碳原子之外的碳原子可以被O、N和S替代；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-(CH2)nORb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNHC(=O)Rb、-(CH2)nNHC(=O)NRaRa、-(CH2)nNHC(=O)ORb、-(CH2)nNHS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pRc -(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa和-(CH2)nOC(=O)NRaRa；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、被0-3个Re取代的C2-5 烯基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6、-OC(=O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6 环烷基和 -(CR7R7)n-杂芳基，其各自被1-6个R8取代；
R7独立地选自H、C1-4 烷基和被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-12 碳环基；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc独立地选自被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基 (最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6 环烷基和苯基，或者Rf和Rf与他们均连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n独立地选自0、1、2、3和4；和
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(II)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环A独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE128
Figure DEST_PATH_IMAGE130
环B独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE132
R1独立地选自H、F、Cl、Br 、-ORb、CN、被0-3个Re取代的C1-4 烷基和被0-3个Re取代的C3-6 环烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基和C3-6 环烷基；条件是当R2为C1-5 烷基时，除了与嘧啶环连接的碳原子之外的碳原子可以被O、N和S替代；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)NRaRa、-NHC(=O)ORb、-NHS(O)pRc -S(O)pRc、-S(O)pNRaRa和-OC(=O)NRaRa；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、被0-3个Re取代的C2-5 烯基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6 环烷基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6、-OC(=O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6 环烷基和 -(CR7R7)n-杂芳基，其各自被1-4个R8取代；
R7独立地选自H和C1-4 烷基；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基 (最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6 环烷基和苯基；
n独立地选自0、1、2和3；和
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(III)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环B独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE134
R1独立地选自H、F、Cl、CN和OC1-4 烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6 环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R4独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基、C2-4 烯基、被0-3个Re取代的C3-6 环烷基和被0-3个Re取代的杂环基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自芳基、C3-6 环烷基和杂芳基，其各自被1-3个R8取代；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基 (最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6 环烷基和苯基；
n独立地选自0、1、2和3；和
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(IV)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1独立地选自H、F、Cl、CN和OMe；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure DEST_PATH_IMAGE136
、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R4独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH=CH2和
Figure DEST_PATH_IMAGE138
；
R5为R6；
R6独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE140
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3和C1-4 烷基、C(O)NRaRa；和
R8a独立地选自H和C1-4 烷基。
在另一方面，本发明提供式(V)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
环A独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE142
环B独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE144
R1独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4 烷基和OC1-4 烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6 环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb和-NHC(=O)ORb；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基、C2-4 烯基、被0-3个Re取代的C3-6 环烷基和被0-3个Re取代的杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6、-OC(=O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6 环烷基和-(CH2)n-杂芳基，其各自被1-3个R8取代；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-NRaRa、CN、-NHC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的C2-6 烯基、被0-5个Re取代的C2-6 炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基 (最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6 环烷基和苯基；
n独立地选自0、1、2和3；和
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(VI)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环A独立地选自
Figure DEST_PATH_IMAGE146
R1独立地选自F、Cl、OH、C1-4 烷基和OC1-4 烷基；
R1a独立地选自F、Cl和C1-2 烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6 环烷基和-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-ORb、-NRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb和-NHC(=O)ORb；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)nR6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、被0-3个Re取代的C2-5 烯基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6 环烷基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6和-OC(=O)NRaR6；
R6独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6 环烷基和 -(CH2)n-杂芳基，其各自被0-3个R8取代；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-NRaRa、CN、-NHC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(VII)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1独立地选自C1-4 烷基和-OC1-4 烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6 环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-C(=O)ORa和-C(=O)NHRa；
R5独立地选自H、R6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6和-NHC(=O)R6；
R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE148
Figure DEST_PATH_IMAGE150
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE152
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(VII)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1独立地选自C1-2 烷基和-OC1-2 烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure DEST_PATH_IMAGE154
、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、-C(=O)ORb和-C(=O)NHRa；
R5独立地选自R6、-C(=O)R6、-C(=O)NHR6和-NHC(O)R6；
R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE156
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE158
Figure DEST_PATH_IMAGE160
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(VIII)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1独立地选自C1-4 烷基和-OC1-4 烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6 环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE162
Figure DEST_PATH_IMAGE164
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE166
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(VIII)的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1独立地选自C1-2 烷基和-OC1-2 烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure DEST_PATH_IMAGE168
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5 烷基、-C(=O)Rb、 -C(=O)ORb、-(CH2)n-R6和-C(=O)R6；
R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE170
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE172
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6 烷基；
Re独立地选自OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(IXa)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE174
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1独立地选自H和CN；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基；C2-5 烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂芳基、C3-6 环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R5独立地选自H、R6、-C(=O)R6和-C(=O)NRaR6；
R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE176
Figure DEST_PATH_IMAGE178
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE180
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(X)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE182
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1独立地选自H、F、Cl、CN和OC1-4 烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure DEST_PATH_IMAGE184
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R4独立地选自被0-3个Re取代的C1-5 烷基、C2-4 烯基、被0-3个Re取代的C3-6 环烷基和被0-3个Re取代的杂环基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自选自下列的碳环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE186
和选自下列的杂环基：
Figure DEST_PATH_IMAGE188
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4 烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6 碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与他们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6 烷基；
Re独立地选自OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(XI)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE190
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R1独立地选自C1-4 烷基和-OC1-4 烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure DEST_PATH_IMAGE192
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5 烷基和-ORb；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6 烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6 烷基 (任选被F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6 环烷基、-(CH2)n-C4-6 杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
在另一个实施方案中，使用本文公开的APJ hcAMP测定，本发明化合物的EC50值≤10 µM，优选地，EC50值≤ 5 µM，更优选地，EC50值≤ 1 µM，甚至更优选地，EC50值≤ 0.5 µM，甚至更优选地，EC50值≤ 0.1 µM，甚至更优选地，EC50值≤ 0.01 µM。
在另一方面，本发明提供选自本申请中例示的化合物的任何子集列表的化合物。
在另一方面，本发明提供选自其中APJ hcAMP EC50效力范围为A的子集的化合物。
在另一方面，本发明提供选自其中APJ hcAMP EC50效力范围为B的子集的化合物。
在另一方面，本发明提供选自其中APJ hcAMP EC50效力范围为C的子集的化合物。
II.本发明的其他实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的中间体。
本发明提供还包含一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。在一个优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中另外的治疗剂是例如血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂和洋地黄化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与APJ或Apelin活性相关的多种疾病或病症的方法，包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的单独的至少一种本发明化合物，或其任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂的组合。
可根据本发明预防、调节或治疗的与APJ和Apelin活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于心力衰竭，例如急性失代偿性心力衰竭（ADHF）、心房颤动、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合症、高血压、肺动脉高压、脑血管病症及其后遗症、心血管病症、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠脉综合症、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、糖尿病的血管并发症和肥胖。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防心力衰竭、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合症、高血压、肺动脉高压、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠脉综合症、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、糖尿病的血管并发症、肥胖的方法，包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的单独的至少一种本发明化合物，或其任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防心力衰竭如ADHF的方法，包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的单独的至少一种本发明化合物，或其任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防糖尿病和肥胖的方法，包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的单独的至少一种本发明化合物，或其任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防高血压的方法，包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的单独的至少一种本发明化合物，或其任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防肺动脉高压的方法，包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的单独的至少一种本发明化合物，或其任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防急性冠脉综合症和心肌缺血的方法，包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的单独的至少一种本发明化合物，或其任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂的组合。
在一个实施方案中，本发明提供本发明化合物，其用于疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物，其用于治疗和/或预防与APJ和Apelin相关的多种疾病或病症的疗法。
在另一个实施方案中，本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防与APJ和Apelin相关的多种疾病或病症的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与APJ和Apelin相关的多种疾病或病症的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂是本发明化合物。优选地，第二治疗剂，例如选择的正性肌力药，如β-肾上腺素能激动剂（例如多巴酚丁胺）。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，其用于同时、分开或相继用于疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，其用于同时、分开或相继用于治疗和/或预防与APJ和Apelin相关的多种疾病或病症。
需要时，本发明化合物可以与可以相同的剂型，以分开的口服剂型口服施用或通过注射施用的一种或多种其它类型的心血管药和/或一种或多种其它类型的治疗剂组合使用。可任选与本发明的APJ激动剂组合使用的其他类型的心血管药可以是以相同的剂型，以分开的口服剂型口服施用或通过注射施用的一种、两种、三种或更多种心血管药以产生额外的药理学益处。
本发明化合物可以与选自下列治疗剂中的一种或多种，优选一种至三种的另外的治疗剂组合使用：抗高血压剂、ACE抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、利尿剂、血管舒张剂如硝酸盐、抗动脉粥样硬化剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗血栓剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗缺血剂、钙通道阻滞剂、抗肥胖剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、治疗心力衰竭的药剂、治疗外周动脉疾病的药剂、治疗恶性肿瘤的药剂和抗炎剂。
在另一个实施方案中，在组合的药物组合物或组合的方法或组合的用途中使用的一种或多种另外的治疗剂选自以下治疗心力衰竭的治疗剂中的一种或多种，优选一种至三种：ACE抑制剂、β-阻滞剂、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂、硝酸盐、洋地黄化合物、正性肌力药。
本发明可以体现为其它具体形式而不背离其精神或基本属性。本发明涵盖本文所示的本发明的优选方面的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案可与任何其他一种或多种实施方案结合在一起描述额外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素是其自己的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素旨在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述另外的实施方案。
III.化学
在整个说明书和随附权利要求中，给定的化学式或名称应涵盖其所有立体异构体和光学异构体和其中存在这样的异构体的外消旋体。除非另外说明，否则所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式均在本发明的范围内。在所述化合物中还可存在C=C双键、C=N双键、环体系等的许多几何异构体，并且本发明中考虑所有这样的稳定异构体。描述了本发明化合物的顺式-和反式- (或E-和Z-)几何异构体，并且其可作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。
本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过外消旋形式的拆分或通过自光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明化合物的所有工艺和其中制备的中间体被认为是本发明的一部分。当制备对映异构或非对映异构产物时，它们可通过常规方法分离，例如通过色谱或分级结晶分离。根据工艺条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这些终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果需要这样，一种形式的化合物可转化为另一种形式。游离碱或酸可以转化成盐；盐可以转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构化合物的混合物分离成单独的异构体。
本发明化合物、其游离形式和盐，可以以多种互变异构形式存在，其中氢原子被移调至分子的其它部分，且在分子的原子之间的化学键因此重排。应理解，所有互变异构形式在它们可存在的限度内都包括在本发明内。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1至C12烷基”或“C1-12烷基”（或亚烷基）旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12 烷基基团；“C4至C18烷基”或“C4-18烷基”（或亚烷基）旨在包括C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17和C18 烷基基团。另外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基基团可以是未取代的或取代的，在取代的情况下，其中至少一个氢被另一化学基团替代。烷基基团的实例包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，旨在表示直接键。
“烯基”或“亚烯基” 旨在包括具有指定碳原子数和一个或多个优选一至二个碳-碳双键的直链或支链构型的烃链，所述双键可能出现在沿链的任何稳定点。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”（或亚烯基）旨在包括C2、C3、C4、C5和C6 烯基基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括具有一个或多个优选一至三个碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，所述三键可能出现在沿链的任何稳定点。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”（或亚炔基）旨在包括C2、C3、C4、C5和C6 炔基基团；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
当使用术语“烃链”时，除非另有说明，否则旨在包括“烷基”、“烯基”和“炔基”。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基基团。例如，“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”（或烷基氧基）旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫基烷氧基”代表通过硫桥连接的具有所示碳原子数的如上定义的烷基基团；例如甲基-S-和乙基-S- 。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，其旨在包括被一个或多个氟原子取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表通过氧桥连接的具有所示碳原子数的上文定义的卤代烷基基团。例如，“C1-6卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括但不限于，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基(pentafluorothoxy)。类似地，“卤代烷硫基”或“硫基卤代烷氧基” 代表通过硫桥连接的具有所示碳原子数的如上定义的卤代烷基基团；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S- 。
术语“环烷基”是指环化烷基基团，包括单环、双环或多环的环系。例如，“C3至C6环烷基”或“C3-6环烷基”旨在包括C3、C4、C5和C6环烷基基团。环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基(norbornyl)。支链的环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化的烯基。C4-6环烯基旨在包括C4、C5和C6环烯基基团。环烯基的实例包括但不限于，环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”旨在表示任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或三环烃环，其中任一种可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。这种碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷（十氢化萘）、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢化萘基（萘满）。如上所示，在碳环的定义中也包括桥环（例如[2.2.2]双环辛烷）。除非另有规定，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基和四氢化萘基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。当一个或多个优选一个至三个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环桥接时，环所记载的取代基也可以存在于桥上。
如本文所用，术语“双环碳环”或“双环碳环基团”旨在表示稳定的9-或10-元碳环体系，其含有两个稠合环并由碳原子组成。在两个稠合环中，一个环是与第二个环稠合的苯并环；而第二个环是5-或6-元碳环，其是饱和的、部分不饱和的或不饱和的。双环碳环基可在产生稳定结构的任何碳原子处与其侧链基团连接。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环碳环基可以在任何碳上被取代。双环碳环基的实例是，但不限于，萘基、1,2 -二氢化萘基、1,2,3,4 -四氢化萘基和茚满基。
“芳基”基团是指单环或双环芳烃，包括例如苯基和萘基。芳基基团是熟知的，并描述于例如Lewis, R.J.编, Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 第15版, JohnWiley & Sons, Inc., New York (2007)中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
如本文所用，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基基团替代的甲基。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”旨在表示饱和、部分不饱和或完全不饱和的稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环，其含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且包括任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。氮原子可以是取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或另一取代基，如果定义的话)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧链基团连接。如果所得化合物是稳定的，则本文描述的杂环可在碳或在氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选当在杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选在杂环中S和O原子的总数不多于1。当使用术语"杂环"时，其旨在包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、咪唑并吡啶基、indolenyl、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H -吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基㕷啶基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、 4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺化合物。
5-至10-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺化合物。
如本文所用，术语“双环杂环”或“双环杂环基”旨在表示稳定的9-或10-元杂环环系，其含有两个稠环并由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在两个稠环中，一个环是5-或6-元单环芳环，其包含5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯并环，各自与第二个环稠合。第二个环是5-或6-元单环，其是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，并且包含5-元杂环、6-元杂环或碳环(条件是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯并环)。
双环杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧链基团连接。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环杂环基可以在碳原子上或在氮原子上被取代。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选杂环中S和O原子的总数不多于1。
双环杂环基的实例是，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用，术语“芳族杂环基”或“杂芳基”旨在表示稳定的单环和多环芳烃，其包括至少一个杂原子环成员，如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二氧杂环己烷。杂芳基是取代的或未取代的。氮原子是取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或另一取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。
5-至6-元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个，优选一个至三个原子(即C、O、N或S)连接两个非邻近碳或氮原子时产生桥环。桥环的实例包括但不限于，一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环桥接时，对环述及的取代基也可以存在于桥上。
术语"抗衡离子"用于表示带负电荷的物类，例如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子和硫酸根离子，或带正电荷的物类，例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、铵离子(RnNHm+，其中n=0-4和m=0-4)等。
当在环结构内使用虚线环时，这表明环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本文所用，术语"胺保护基"表示有机合成领域已知的用于保护胺基团的任何基团，其对酯还原剂、二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、位阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的这种胺保护基包括Wuts, P.G.M.等, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley (2007)和The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)中列出的那些，其公开内容并入本文作为参考。胺保护基的实例包括但不限于以下：（1）酰基类，如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；（2）芳族氨基甲酸酯基类，如苄氧基羰基（Cbz）和取代的苄氧基羰基，1-(p-联苯)-1-甲基乙氧基羰基，和9-芴基甲基氧基羰基（Fmoc）；（3）脂族氨基甲酸酯基类，叔丁基氧基羰基（Boc）、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；（4）环烷基氨基甲酸酯基类，如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；（5）烷基类，如三苯基甲基和苄基等；（6）三烷基硅烷，如三甲基硅烷；（7）含硫醇类，如苯硫基羰基和二硫杂琥珀酰基；和（8）烷基类，如三苯基甲基、甲基和苄基；和取代的烷基类，如2,2,2 -三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基硅烷类，如三甲基硅烷。
如本文所提及，术语“取代的”表示至少一个氢原子被非-氢基团替代，条件是保持正常的化学价并且取代产生稳定的化合物。如本文所用， 环双键为在两个邻近的环原子之间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。
在其中在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，这些可通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理转化为N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因此，所示和请求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮和其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
当任何变量在化合物的任何构成或式中出现多于一次时，在每次出现时其定义独立于在所有其它出现时的其定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R取代，则所述基团可任选地被至多三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。
当与取代基的键被显示为跨过连接环中的两个原子的键时，则这样的取代基可键合到该环上的任何原子上。当列出取代基而没有指示该取代基经哪个原子键合到所给式的化合物的其余部分上时，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键合。
取代基和/或变量的组合只有在这样的组合导致稳定化合物时才允许。
本文使用短语"药学上可接受的"来指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来改变母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐，和酸性基团如羧酸的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规无毒盐包括衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；以及由有机酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等的那些。
本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性基团的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表可在Allen, Jr., L.V.编,Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, PharmaceuticalPress, London, UK (2012)中找到，其公开内容并入本文中作为参考。
此外，式I的化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂（即式I的化合物）的任何化合物都是本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是熟知的。对于此类前药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard, H.编, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)和Widder, K.等编, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
b)Bundgaard, H., 第5章, "Design and Application of Prodrugs",Krosgaard-Larsen, P.等编, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
d)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；和
f)Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解产生式I的化合物本身而充当前药。此类前药优选口服施用，因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。如果该酯本身是活性的或在血液中发生水解的那些情况下，可以使用肠胃外施用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6 烷酰基氧基-C1-6烷基（ 例如 ，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基）、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基（ 例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)，和例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。
前药的制备在本领域中是熟知的，并描述于例如King, F.D.编, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry,Cambridge, UK (第2版, 再版(2006)); Testa, B.等, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.编, The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)中。
本发明旨在包括在本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。作为一般性实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明的化合物通常可使用适当的同位素标记的试剂替换另外使用的非标记试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述的那些类似的方法制备。
术语“溶剂化物”表示本发明的化合物与一个或多个溶剂分子（无论是有机还是无机的）的物理结合。这种物理缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当在结晶固体的晶格中并入一种或多种溶剂分子时。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性的溶剂化物包括但不限于，水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法通常是本领域已知的。
如本文中所用的缩写的定义如下：“1 x”表示一次，“2 x”表示两次，“3 x”表示三次，“ºC”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示mol/L，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气，“psi”表示磅每平方英寸，“conc.”表示浓，“aq”表示“含水”，“sat”或“sat'd”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨，“HRMS”表示高分辨质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC ，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振波谱，“nOe”表示核欧佛豪瑟效应频谱，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，和“α”、“β”、“R”、“S”、“E”、“Z”和“ee”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
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合成
本领域普通技术人员将能够理解分子中的嘧啶酮可以互变异构化为其酮和烯醇形式，如下面的等式所示，其中R2 、R4 、A和B如上所定义，本公开旨在涵盖所有可能的互变异构体，即使当结构仅描述其中之一时。
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除非另有说明，否则在示例性实施例中使用以下方法。
使用下列方法通过在运行Discovery VP软件的Shimadzu分析HPLC系统上进行的反相分析HPLC分析产物，方法A：PHENOMENEX® Luna C18柱(4.6 x 50 mm或4.6 x 75 mm)，以4 mL/min洗脱2、4或8 min，梯度为100％ A至100％ B（A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm），或方法B：PHENOMENEX® Luna C18（4.6 x 50mm），以4 mL/min洗脱4 min，梯度为100％ A至100％ B（A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm），或方法C：PHENOMENEX® Luna C18柱（4.6 x50 mm或4.6 x 75 mm），以4 mL/min洗脱2、4或8 min，梯度为100％ A至100％ B（A：10％甲醇、89.9％水、0.1% H3PO4；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％ H3PO4，UV 220nm），或方法D：PHENOMENEX® Luna C18柱（4.6 x 50 mm或4.6 x 75 mm），以4 mL/min洗脱2、4或8 min，梯度为100％ A至100％ B（A：10％甲醇、89.9％水、0.1％ NH4OAc；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％ NH4OAc，UV 220 nm）。
中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱进行。在ISCO色谱上使用预填充的SiO2柱，用梯度的己烷和乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇洗脱来进行正相色谱。使用下列方法，用运行Discovery VP软件的Shimadzu制备型HPLC系统进行反相制备型HPLC，方法A：YMCSunfire 5 μm C18 30 x 100 mm柱，以40 mL/min洗脱10 min，梯度为100％A至100％B（A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm），方法B：PHENOMENEX® Axia Luna 5 μm C18 30 x 75 mm柱，以40 mL/min洗脱10 min，梯度为100％A至100％B（A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV220nm），方法C：PHENOMENEX® Luna 5 μm C18 30 x 100 mm柱，以40 mL/min洗脱10 min，梯度为100％A至100％B（A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm），或方法D：PHENOMENEX® Luna 5 μm C18 30 x 100 mm柱，以40 mL/min洗脱10min，梯度为100％A至100％B（A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm）。
或者，使用方法E使用运行Star 6.2色谱工作站软件的Varian ProStar制备型HPLC系统进行反相制备型HPLC，方法E：Dynamax 10 μm C18 41.4 x 250 mm柱，以30 mL/min洗脱30 min，梯度为10％B至100％B（A：98％水、2％乙腈、0.05％TFA；B：98％乙腈、2％水、0.05％TFA，UV 254nm）。
在与运行MassLynx版本3.5软件的Waters ZQ质谱仪偶联的运行Discovery VP软件的Shimadzu HPLC系统上，并使用以下各自的方法获得LCMS色谱图。除非另有说明，否则对于每种方法，将LC柱保持在室温下并将UV检测设定为220 nm。
方法A：线性梯度，其使用溶剂A (10% 甲醇、90%水、0.1% TFA)和溶剂B (90% 甲醇、10%水、0.1% TFA)；在4 min 内0-100%溶剂B，然后在1 min内 100%溶剂B。柱：PHENOMENEX® Luna 5 μm C18 (4.5 x 50 mm)。流速为4 mL/min。
方法B：线性梯度，其使用溶剂A (10% 甲醇、90%水、0.1% TFA)和溶剂B (90% 甲醇、10%水、0.1% TFA)；在2 min 内0-100%溶剂B，然后在1 min内100%溶剂B。柱：PHENOMENEX® Luna 5 μm C18 (2.0 x 30 mm)。流速为1 mL/min。
方法C：线性梯度，其使用溶剂A (10% 乙腈、90%水、10 mM NH4OAc)和溶剂B (90%乙腈、10%水、10 mM NH4OAc)；在4 min内0-100%溶剂B，然后在1 min内100%溶剂B。柱：PHENOMENEX® Luna 5 μm C18 (4.5 x 50 mm)。流速为4 mL/min。
方法D：线性梯度，其使用溶剂A (10% 乙腈、90%水、0.05% TFA)和溶剂B (90% 乙腈、10%水、0.05% TFA)；在2 min内0-100%溶剂B，然后在1 min内100%溶剂B。柱：PHENOMENEX®Luna 5 μm C18 (4.5 x 30 mm)。流速为1 mL/min。
方法E：线性梯度，其使用溶剂A (10% MeOH、90%水、10 mM NH4OAc) 和溶剂B (90%MeOH、10%水、10 mM NH4OAc)；在4 min内0-100%溶剂B，然后100%。
方法M：线性梯度，其使用溶剂A (0.05% TFA、100%水)和溶剂B (0.05% TFA、100%ACN)；在1 min内2-98% B，以98% B 保持0.5 min。柱：Waters® BEH C18 (2.1 x 50 mm)。流速：0.8 mL/min。
方法N：线性梯度，其使用溶剂A (5% ACN、95%水、10 mM NH4OAc)和溶剂B (95%ACN、5%水、10 mM NH4OAc)；在3 min内0-100%溶剂B，然后在1 min内100%溶剂B。柱：Waters®BEH C18 (2.1 x 50 mm)。流速：1.1 mL/min。
方法O：线性梯度，其使用溶剂A (5% ACN、95%水、0.05% TFA)和溶剂B (95% ACN、5%水、0.05% TFA)；在3 min内0-100%溶剂B，然后在1 min内100%溶剂B。柱：Waters® BEHC18 (2.1 x 50 mm)。流速：1.1 mL/min。
方法P：线性梯度，其使用溶剂A (5% ACN、95%水、10 mM NH4OAc)和溶剂B (95%ACN、5%水、10 mM NH4OAc)；在4 min内0-100%溶剂B，然后在1 min内100%溶剂B。柱：Waters®XBridge C18 (4.6 x 50 mm, 5μm)。流速为4 mL/min。
HPLC制备型：
方法F：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈:水，含0.1% 三氟乙酸；流动相B: 95:5 乙腈:水，含0.1% 三氟乙酸；流速：20 mL/min. UV 220 nm
方法G：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈:水，含0.1% 三氟乙酸；流动相B: 95:5 乙腈:水，含0.1% 三氟乙酸；流速：20 mL/min. UV 220nm.
方法A：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm颗粒；流动相A: 5:95 ACN：水，含10 mM NH4OAc；流动相B: 95:5 ACN：水，含10 mM NH4OAc；温度：50 ℃；梯度：在3分钟内0-100% B，然后以100% B保持0.75分钟；流速：1.11 mL/min；检测：UV 220nm。
方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm颗粒；流动相A: 5:95 ACN：水，含0.1% TFA；流动相B: 95:5 ACN：水，含0.1% TFA；温度：50 ℃；梯度：在3分钟内0-100% B，然后以100% B保持0.75分钟；流速：1.11 mL/min；检测：UV 220 nm。
方法C：柱：PHENOMENEX® Luna 3 μm C18 (2.0 x 30 mm); 流动相A: 10:90MeOH：水，含0.1% TFA；流动相B: 90:10 MeOH：水，含0.1% TFA；梯度：在2分钟内0-100% B，然后以100% B保持1分钟；流速：1 mL/min；检测：UV 220 nm。
方法D：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm颗粒；流动相A:水，含0.1% TFA；流动相B: ACN，含0.1% TFA；梯度：在1分钟内2-98% B，然后以98% B保持0.5分钟；流速：0.8 mL/min；检测：UV 220 nm。
通用型方案
方案1
Figure DEST_PATH_IMAGE202
步骤1描述了通过在碱（例如NaH等）存在下用式G1b的丙二酸酯烷基化，由式G1a的化合物制备式G1e的化合物。优选的溶剂是醚（例如THF等）。
步骤2描述了通过在路易斯酸（如AlMe3、TMS-三氟甲磺酸酯等）存在下加入到式G1d的腈中，由式G1c的化合物制备式G1f的化合物。优选的溶剂是非质子溶剂（例如甲苯等）。
步骤3描述了通过在有或没有碱的情况下与式G1f的化合物缩合，由式G1e的化合物制备式G1g的嘧啶硫醇。优选的溶剂是非质子溶剂（如甲苯和二甲苯）。优选的碱是叔胺（例如TEA、DIEA等）和碱金属醇盐（例如乙醇钠等）。
步骤4描述了通过使用氧化剂（如Oxone®等）将式G1g的化合物氧化成式G1i的砜来制备式G1i的化合物。优选的溶剂是醇溶剂（如甲醇等）和水。
步骤5描述了通过在过渡金属催化剂和碱的存在下在Suzuki、Chan-Lam或Stille条件下将硼酸或酯与式G1i化合物（其中R1 = Br）偶联来制备式（I）的化合物。优选的催化剂是(Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、第2代XPhos等)。优选的碱包括碱金属-碳酸盐、-碳酸氢盐（如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等）。优选的溶剂是醚（例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等）和水。
方案2
Figure DEST_PATH_IMAGE204
步骤1描述了通过用碱水解由式G1i的化合物（其中R是酯）制备式G2a的酸。优选的溶剂是醇（如MeOH等）、醚（如THF等）和水。优选的碱是氢氧化物碱（例如LiOH等）。
步骤2描述了在偶联剂（如EDC、HOBt等）存在下通过酰胺偶联来制备式(I)的化合物。优选的溶剂是极性非质子溶剂（例如DMF等）。优选的碱是叔胺（例如TEA、DIEA等）。
方案3
Figure DEST_PATH_IMAGE206
步骤1描述了通过将式G1i的化合物的酯（其中Rb是酯）转化为杂环例如噁二唑来制备式（I）的化合物。取决于杂环，式G1i的化合物向式（I）的化合物的转化可以一步或几步进行。式G1i的酯可以与N'-羟基脒缩合，以在一步中得到1,2,4-噁二唑。或者，在两步法中，式G1i的酯可以在醇溶剂（例如甲醇等）存在下与肼缩合形成酰肼，然后酰肼在脱水试剂（例如T3P®、EDC等）和惰性溶剂（例如二氧杂环己烷、EtOAc等）存在下与酸缩合得到1,3,4-噁二唑。
方案4
Figure DEST_PATH_IMAGE208
步骤1描述了通过在碱（例如NaH等）存在下用式G4b的氯代丙二酸酯烷基化，由式G4a的化合物制备式G4c的化合物。优选的溶剂是醚（例如THF等）。
步骤2描述了通过在有或没有碱或在路易斯酸（如TMS-Cl等）存在下与式G1f的化合物缩合，由式G4c的化合物制备式G4d的嘧啶硫醇化合物。优选的溶剂是非质子溶剂（如甲苯和二甲苯）。优选的碱是叔胺（例如TEA、DIEA等）和碱金属醇盐（例如乙醇钠等）。
步骤3描述了通过使用氧化剂（如Oxone®等）将式G4d的化合物氧化成式G4e的砜化合物来制备式G4e的化合物。优选的溶剂是醇溶剂（例如甲醇等）和水。
步骤4描述了通过首先使哌啶脱保护，然后在还原剂（如NaBH3CN等）存在下用醛还原胺化，由式G4e的化合物制备式（I）的酰胺化合物。可以逐步地实施所述方法。用于两步法的第一步的优选溶剂是卤化溶剂（例如DCM等）和酸（例如TFA）。用于第二步的优选溶剂是极性非质子溶剂（例如ACN等）。
方案5
Figure DEST_PATH_IMAGE210
步骤1描述了通过在酸（例如HCl等）存在下水解式G5a的腈来制备式G5b的化合物。优选的溶剂是醇溶剂（例如EtOH等）。
步骤2描述了通过在有或没有碱的情况下缩合式G5b的亚胺和式G5d的胺来制备式G5d的化合物。优选的碱是叔胺（例如TEA、DIEA等）。优选的溶剂是卤化溶剂（如DCM等）。
步骤3描述了通过在有或没有碱或在路易斯酸（如TMS-Cl等）存在下与式G1e的化合物缩合，由式G5d的化合物制备式G5e的嘧啶硫醇化合物。优选的溶剂是非质子溶剂（如甲苯和二甲苯）。优选的碱是叔胺（例如TEA、DIEA等）和碱金属醇盐（例如乙醇钠等）。
步骤4描述了通过使用氧化剂（如Oxone®等）将式G5e的化合物氧化成式G5f的砜化合物来制备式G5f的化合物。优选的溶剂是醇溶剂（例如甲醇等）和水。
步骤5描述了通过在Suzuki条件下在过渡金属催化剂和碱的存在下将硼酸或酯与式G5f的化合物偶联来制备式（I）的化合物。优选的催化剂是(Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、第2代XPhos等)。优选的碱包括碱金属-碳酸盐、-碳酸氢盐（例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等）。优选的溶剂是醚（例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等）和水。
方案6
Figure DEST_PATH_IMAGE212
步骤1描述了通过使用氧化剂（如Oxone®等）将式G1e的化合物氧化成式G6a的砜来制备式G6a的化合物。优选的溶剂是醇溶剂（例如甲醇等）和水。
步骤2描述了通过在有或没有碱或在路易斯酸（如TMS-Cl等）的存在下与式G5d的化合物缩合，由式G6a的化合物制备式G6b的嘧啶砜化合物。优选的溶剂是非质子溶剂（如甲苯和二甲苯）。优选的碱是叔胺（例如TEA、DIEA等）和碱金属醇盐（例如乙醇钠等）。
步骤3描述了通过在Suzuki条件下在过渡金属催化剂和碱的存在下将硼酸或酯与式G6b的化合物偶联来制备式（I）的化合物。优选的催化剂是(Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、第2代XPhos等)。优选的碱包括碱金属-碳酸盐、-碳酸氢盐（例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等）。优选的溶剂是醚（例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等）和水。
IV.生物学
APJ受体于1993年作为孤儿G蛋白偶联受体（GPCR）被发现，随后被发现识别Apelin肽作为其内源配体。它属于GPCR的A类并且具有经典的7-跨膜结构域结构，与血管紧张素AT1受体具有最大的序列同源性（综述参见Pitkin, S.L.等, Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)）。APJ在多种外周组织和CNS中表达，并且在胎盘、心肌、血管内皮细胞、平滑肌细胞以及心肌细胞中具有相对高的表达(Kleinz, J.M.等, Pharmacol. Ther., 107(2):198-211(2005))。Apelin肽最初在牛胃提取物中鉴定，并且迄今为止仍然是唯一已知的APJ受体的内源配体和激动剂(Tatemoto, K.等, Biochem. Biophys. Res. Commun.,255:471-476 (1998))。Apelin基因的组织表达接近反映APJ表达模式，并且已假定其以自分泌或旁分泌方式起作用，通常参考“Apelin-APJ系统”例示。Apelin基因编码77个氨基酸的前体肽，其被切割形成成熟的分泌肽，进行进一步的蛋白水解切割，形成较短的C末端片段。Apelin-36、-17和-13代表主要的活性形式，其中焦谷氨酸形式的Apelin-13是心脏组织中存在的最稳定和最丰富的形式(Maguire, J.J.等, Hypertension, 54(3):598-604(2009))。Apelin的循环半衰期非常短，估计小于5分钟(Japp, A.G.等, Circulation, 121(16):1818-1827 (2010))。
已知APJ受体的激活以百日咳毒素敏感的方式抑制毛喉素刺激的环AMP（cAMP）水平，表明与Gi蛋白的偶联。据报道，Apelin的结合亲和力和cAMP测定中EC50值在亚纳摩尔范围内（综述参见Pitkin, S.L.等, Pharmacol. Rev., 62(3):331-342(2010)）。除了cAMP抑制之外，APJ受体活化还导致β-抑制蛋白募集，受体内化和细胞外调节激酶（ERK）的活化（综述参见Kleinz, J.M.等, Pharmacol. Ther.,107(2):198-211 (2005)）。目前尚不清楚这些信号传导机制中的哪种有助于调节Apelin的下游生理作用。已显示APJ受体与AT1受体相互作用。虽然Apelin不结合AT1并且血管紧张素II不结合APJ，但已经假定Apelin的某些生理作用至少部分地通过血管紧张素II和AT1受体途径的功能性拮抗作用介导(Chun, A.J.等, J. Clin. Invest., 118(10):3343-3354 (2008))。
还希望并优选在一个或多个作为实例给出并不旨在限制的下列类别中，找到与已知的HF处理剂相比具有有利和改进特性的化合物：（a）药代动力学性质，包括口服生物利用度、半衰期和清除率；（b）药物性质；（c）剂量要求；（d）降低血药浓度峰谷特征的因素；（e）增加受体活性药物浓度的因素；（f）减少临床药物-药物相互作用可能性的因素；（g）减少不良副作用可能性的因素，包括选择性vs.其他生物学靶标；和（h）改善的治疗指数。
如本文所用，术语“患者”包括所有哺乳动物物种。
如本文所用，术语“个体”是指可能潜在地受益于APJ激动剂治疗的任何人或非人生物体。示例性个体包括具有发展下列的风险因素的任何年龄的人：心力衰竭及其后遗症、心绞痛、缺血、心肌缺血、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症、中风、以及动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、急性冠脉综合症和/或血脂异常。
如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖哺乳动物特别是人中的疾病状态的治疗，并且包括：（a）抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或（b）缓解疾病状态，即引起疾病状态的消退。
如本文所用，“预防（prophylaxis）”或“防止（prevention）”涵盖哺乳动物特别是人的亚临床疾病状态的预防性治疗，目的在于降低发生临床疾病状态的可能性。基于已知与一般人群相比增加遭受临床疾病状态风险的因素选择进行预防性疗法的患者。“预防性”疗法可分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防定义为尚未呈现临床疾病状态的个体中的治疗，而二级预防定义为预防第二次发生相同或相似的临床疾病状态。
如本文所用，“降低风险”涵盖降低临床疾病状态发展的发生率的疗法。因此，一级和二级预防疗法是降低风险的实例。
“治疗有效量”旨在包括在单独或联合施用时有效调节APJ和/或预防或治疗本文列出的病症的本发明的化合物的量。当应用于组合时，该术语表示产生预防或治疗效果的活性成分的组合量，无论联合地、连续地还是同时地施用。
A.测定方法
细胞内cAMP累积测定
稳定表达人APJ受体的HEK293细胞用于评估化合物的活性。将培养的细胞分离并重悬于cAMP均相时间分辨荧光（HTRF）测定缓冲液(Cisbio cat; #62AM4PEJ)中。根据制造商提供的测定方案，在384孔测定板(Perkin-Elmer; cat #6008289)中进行测定。将化合物的连续稀释液与含有0.2nM IBMX和2 μM毛喉素的测定缓冲液一起加入含有5,000个细胞的每个孔中，并在室温下孵育30分钟。随后，在裂解缓冲液中加入cAMP D2试剂，然后加入EuK抗体(Cisbio; cat #62AM4PEJ)并孵育60分钟。使用荧光计测量荧光发射比。通过使用已知cAMP浓度从标准曲线外推计算细胞内cAMP浓度（化合物刺激的毛喉素介导的cAMP产生的抑制）。通过将数据拟合到具有可变斜率的S形浓度-响应曲线来获得EC50值。对于每种化合物，毛喉素诱导的cAMP水平(Ymax)的最大可实现抑制表示为使用焦谷氨酸化的Apelin-13((Pyr1)Apelin-13)肽获得的抑制（设定为100％）的相对百分比。
以下公开的实施例在上述APJ 体外测定中测试，并且发现具有人APJ环AMP（hcAMP）活性。每种化合物的EC50值显示在实施例描述的末尾。
本发明化合物具有作为APJ受体激动剂的活性，因此可用于治疗与APJ活性有关的疾病。因此，本发明化合物可以施用于哺乳动物，优选人，用于治疗各种病况和病症，包括但不限于治疗、预防或减缓心力衰竭、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合症及其后遗症、高血压、肺动脉高压、脑血管病症、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠脉综合症、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、糖尿病的血管并发症和肥胖的进展。
通过上述测定确定的本发明的实施例化合物的生物活性显示在每个实施例的末尾。APJ cAMP EC50效力范围如下：A = 0.01 - 10 nM；B = 10.01 - 100 nM；C = 100.01 -300 nM。
V.药物组合物、制剂和组合
本发明化合物可以通过任何合适的方式施用以用于本文所述的任何用途，所述方式例如口服，如片剂、胶囊（各自包括持续释放或定时释放制剂）、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液（包括纳米悬浮液、微米悬浮液、喷雾干燥的分散体）、糖浆和乳液；舌下；口腔；肠胃外，如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射，或输注技术（例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液）；鼻，包括施用于鼻膜，如通过吸入喷雾；局部，如以乳膏或软膏形式；或直肠，如以栓剂的形式。它们可单独施用，但通常与基于所选施用途径和标准药物实践选择的药物载体一起施用。
术语“药物组合物”表示包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域中通常接受的用于递送生物活性剂至动物，特别是哺乳动物的介质，包括，即辅剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于施用方式的性质和剂型。
根据完全在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些包括但不限于：配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物要施用的个体；组合物的预期施用途径；以及靶向治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。除了活性剂之外，所述载体可包括大量不同的成分和添加剂，这些其它成分出于本领域普通技术人员熟知的各种原因（例如活性剂、粘合剂等的稳定化）包括在制剂中。合适的药学上可接受的载体和涉及它们选择的因素的描述见于各种容易获得的资源，诸如，例如Allen, Jr., L.V.等, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2卷), 第22版, Pharmaceutical Press (2012)。
当然，本发明化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，例如特定药剂的药效动力学特征及其施用方式和途径；受体的种类、年龄、性别、健康状况、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径，患者的肾和肝功能以及所需的效果。
作为一般性指导，当用于所示效果时，各活性成分的每日口服剂量范围将为约0.001-约5000 mg/天，优选约0.01-约1000 mg/天，且最优选约0.1-约250 mg/天。经静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围将为约0.01-约10 mg/kg/分钟。本发明的化合物可以以单一每日剂量施用，或总每日剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量施用。
化合物通常与针对预期施用形式（例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂）而合适选择并且与常规药物实践一致的合适药物稀释剂、赋形剂或载体（在本文中统称为药物载体）混合施用。
适于施用的剂型（药物组合物）可含有约1毫克-约2000毫克的活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，基于组合物的总重量，活性成分通常以约0.1-95重量%的量存在。
用于口服施用的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)和硬脂酸镁(15 mg)。将混合物通过60目筛并填充至l号明胶胶囊中。
典型的可注射制剂通过将至少一种本发明的化合物(250 mg)无菌放置至小瓶中，无菌冷冻干燥和密封来生产。对于使用，将小瓶的内容物与2 mL的生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，其包含单独或与药物载体组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明的化合物。任选地，本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂例如用于治疗心力衰竭的药剂或其它药学活性物质组合使用。
本发明化合物可以与其它APJ激动剂或一种或多种其它适用于治疗上述病症的治疗剂组合使用，包括：治疗心力衰竭的药剂、抗高血压药、抗动脉粥样硬化药、抗血脂异常药、抗糖尿病药、抗高血糖药、抗高胰岛素血症药、抗血栓药、抗视网膜病药、抗神经病药、抗肾病药、抗缺血药、抗肥胖药、抗高脂血症药、抗高甘油三酯血症药、抗高胆固醇血症药、抗再狭窄药、抗胰腺药、降脂药、厌食药、记忆增强药、抗痴呆药、认知促进药、食欲抑制剂和治疗外周动脉疾病的药剂。
本发明化合物可以与选自一种或多种，优选一种至三种以下治疗剂的其它治疗剂组合使用，所述治疗剂用于治疗心力衰竭和冠状动脉疾病：ACE抑制剂、β-受体阻滞剂、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂、硝酸盐、洋地黄化合物、正性肌力药和β-受体激动剂、抗高脂血症药、血浆HDL升高药、抗高胆固醇血症药、胆固醇生物合成抑制剂（例如HMG CoA还原酶抑制剂）、LXR激动剂、普罗布考、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂（例如阴离子交换树脂，或季胺（例如消胆胺或考来替泊）、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝丁酯、非诺贝特、benzofibrate、环丙贝特、gemfibrizol、维生素B6 、维生素B12 、抗氧化维生素、抗糖尿病药、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林和纤维酸衍生物。
取决于所需的靶向疗法，本发明化合物可以与一种或多种，优选一至三种以下抗糖尿病药组合使用。研究表明，通过向治疗方案中添加第二种药剂可以进一步改善糖尿病和高脂血症的调节。抗糖尿病药的实例包括但不限于磺酰脲类（例如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺胺、格列本脲、格列齐特、glynase、格列美脲和格列吡嗪）、双胍类（例如二甲双胍）、噻唑烷二酮类（例如环格列酮、吡格列酮，曲格列酮和罗格列酮），以及相关的胰岛素增敏剂，例如PPARα、PPARβ和PPARγ的选择性和非选择性活化剂；脱氢表雄酮（也称为DHEA或其共轭硫酸酯，DHEA-SO4）；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；二肽基肽酶IV （DPP4）抑制剂（例如西他列汀、沙格列汀）、GLP-1激动剂或类似物（例如艾塞那肽）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖）、普兰林肽（人类激素胰淀素的合成类似物）、其他胰岛素促分泌素（例如瑞格列奈、格列喹酮和那格列奈）、胰岛素，以及上面讨论的用于治疗心力衰竭和动脉粥样硬化的治疗剂。
本发明化合物可以与一个或多个，优选一至三个以下抗肥胖药组合使用，所述抗肥胖药选自：苯丙醇胺，芬特明，二乙胺苯丙酮，氯苯咪吲哚，芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine、β3-肾上腺素能受体激动剂药；西布曲明，胃肠道脂肪酶抑制剂（例如奥利司他）和瘦素。用于治疗肥胖或肥胖相关病症的其他药剂包括：神经肽Y、肠抑素、胆囊收缩素、铃蟾素、胰淀素、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素释放因子、甘丙肽以及γ氨基丁酸(GABA)。
当与本发明化合物组合使用时，上述其它治疗剂可例如以那些在Physicians' Desk Reference中，在上述专利中指示或以其它方式由本领域普通技术人员确定的量使用。
特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。因此，当将本发明化合物和第二治疗剂组合在单一剂量单位中时，将它们配制成使得尽管活性成分以单一剂量单位组合，但活性成分之间的物理接触最小化（即降低）。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过肠溶包衣活性成分之一，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且可以控制胃肠道中这些组分之一的释放，使得这些组分中的一种不会在胃中释放，而是在肠道中释放。其中一种活性成分也可以用影响在整个胃肠道持续释放的材料包衣，并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，持续释放的组分可以另外肠溶包衣，使得该组分的释放仅在肠中发生。另一种方法涉及组合产品的配制，其中一种组分用持续和/或肠溶释放聚合物包衣，另一种组分也用聚合物包衣，例如低粘度等级的羟丙基甲基纤维素（HPMC）或者本领域已知的其他合适的材料，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成与其他组分相互作用的附加屏障。
这些以及使本发明的组合产品的组分之间的接触最小化的其它方式，无论是以单一剂型施用还是以分开的剂型但同时以相同的方式施用，对于本领域技术人员来说一旦与本公开相关联就是显而易见的。
本发明化合物可以单独施用或者与一种或多种另外的治疗剂组合施用。“组合施用”或“组合疗法”是指将本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂同时施用于正在治疗的哺乳动物。组合施用时，可以同时施用或在不同时间点以任意次序顺序地施用每种组分。因此，每种组分可以分开施用，但在时间上足够接近，以提供所需的治疗效果。
在涉及APJ受体和Apelin活性的测试或测定中，本发明化合物也可用作标准或参考化合物，例如作为质量标准或对照。此类化合物可以在商业试剂盒中提供，例如，用于涉及APJ和Apelin或抗心力衰竭活性的药物研究中。例如，本发明化合物可用作测定中的参考，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者恰当地进行测定并提供比较基础，尤其是如果测试化合物是参考化合物的衍生物。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。
本发明化合物也可用于涉及APJ和Apelin的诊断测定。
本发明还包括制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包括： （a）第一容器；（b）位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和（c）包装说明书，其指出该药物组合物可用于治疗和/或预防与APJ和Apelin相关的多种疾病或病症（如前所定义）。在另一个实施方案中，包装说明书指出药物组合物可以与第二种治疗剂组合使用（如前所定义），以用于治疗和/或预防与APJ和Apelin相关的多种疾病或病症。制品还可包括：（d）第二容器，其中组分（a）和（b）位于第二容器内，和组分（c），其位于第二容器内或外。位于第一和第二容器内表示相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、储存、运输和/或单个/批量销售。第一容器旨在覆盖瓶子、罐子、小瓶、烧瓶、注射器、管（ 例如 ，用于乳膏制剂），或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器是用于容纳第一容器和任选地包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子（例如纸板或塑料）、板条箱、纸板盒、袋子（例如纸或塑料袋）、贮袋和麻袋。包装说明书可以通过胶带、胶水、订书钉或其他附着方法物理地连接到第一容器的外部，或者它可以放置在第二容器内而无需任何物理连接到第一容器的方式。或者，包装说明书位于第二容器的外部。当位于第二容器的外部时，优选的是，包装说明书通过胶带、胶水、订书钉或其他附着方法物理地附着。或者，它可以与第二容器的外部相邻或接触，而不是物理附着。
包装说明书是签条、标签、标记等，其记载了与位于第一容器内的药物组合物有关的信息。记载的信息通常由管理销售制品的区域的管理机构（例如 ，美国食品和药品管理局）确定。优选地，包装说明书具体记载了药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可以由人可以阅读其中或其上包含的信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是可印刷材料（例如，纸、塑料、纸板、箔、背胶纸或塑料等），其上已形成（例如，印刷或施加）所需信息。
在为了本发明的举例说明而给出并且不旨在限制本发明的示例性实施方案的下列描述过程中可看出本发明的其它特征。
VI.实施例
提供以下实施例作为说明，作为本发明的部分范围和特定实施方案，并不意味着限制本发明的范围。除非另有说明，否则缩写和化学符号具有其通常和惯常的含义。除非另有说明，否则本文所述的化合物已使用本文公开的方案和其他方法制备、分离和表征，或者可使用本文所述的化合物制备。
实施例1
5-((4-溴苯基)磺酰基)-2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE214
化合物1a.2-((4-溴苯基)硫基)丙二酸二乙酯
在氮气氛下，将丙二酸二乙酯（0.57 mL，3.8 mmol）滴加到搅拌的乙醇钠（21 wt.%在乙醇中，4.2 mL，11 mmol）的干燥EtOH（15 mL）悬浮液中。15分钟后，迅速加入于干燥THF中的1,2-双（4-溴苯基）二硫烷（1.4 g，3.8 mmol），产生白色沉淀。15分钟后，将浆液在乙醚和盐水/1M盐酸之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO4），减压蒸发，并通过硅胶层析纯化，用20-100％EtOAc/己烷洗脱，得到为透明油状物的化合物1a（0.61 g，47％）。
Figure DEST_PATH_IMAGE216
化合物1b.2-(2,6-二甲氧基苯基)乙酸乙酯
向在室温下的戊腈（310 mg，3.7 mmol）和2-甲氧基-6-甲基苯胺（518 mg，3.40mmol）的甲苯（13 mL）溶液中加入在0℃下的三甲基铝的甲苯溶液（1.7 mL，3.4 mmol）。将反应混合物在110℃下加热1小时。通过加入饱和罗谢尔盐溶液（5 mL）淬灭冷却的反应混合物，并在室温下搅拌30分钟。用EtOAc (3x20 mL)萃取反应混合物。将合并的有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用20-100％EtOAc/己烷洗脱，得到为棕色油状物的化合物1a（450 mg，56％）。
Figure DEST_PATH_IMAGE218
化合物1c. 5-((4-溴苯基)硫基)-2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
将1a（160 mg，0.47 mmol）和1b（100 mg，0.42 mmol）在甲苯（2 mL）中的混合物在140℃下在微波反应器中加热1小时。减压浓缩反应混合物，通过硅胶层析纯化残余物，用0-100％EtOAc/DCM洗脱，得到为棕色固体的化合物1c（130 mg，63％）。
Figure DEST_PATH_IMAGE220
实施例1. 5-((4-溴苯基)磺酰基)-2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
在0℃下，将Oxone® (230 mg, 0.37 mmol)的水(0.33 mL)溶液滴加至1c在甲醇（2.0 mL）中的溶液。使所得悬浮液在1小时内温热至室温，然后搅拌16小时。形成白色固体，将其通过过滤除去并真空干燥 ，得到为白色粉末的实施例1（85 mg，89％）。
Figure DEST_PATH_IMAGE222
如实施例1给出的一般程序所述制备实施例2至实施例6。
实施例7
2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE224
将实施例1（12 mg，0.023 mmol）、（4-氟苯基）硼酸（9.6 mg，0.070 mmol）和Pd-XPhos G3（1.5 mg，1.7 μmol）与THF（0.75 mL）在压力瓶中合并。加入磷酸，钾盐(0.5 Maq., 0.092 mL, 0.046 mmol)，并将反应混合物脱气3次（真空/Ar）。将压力瓶盖上盖子，并通过微波辐射在120℃加热反应混合物30分钟。冷却至室温后，将反应混合物用MeOH稀释，并通过制备型HPLC纯化 (Axia Luna, 5μ, C18柱, 30x100 mm, 10 min梯度为20-100%B. A = H2O/ACN/TFA 90/10/0.1. B = ACN/H20/TFA 90/10/0.1)，得到为白色固体的实施例7（11 mg，85％）。LCMS (方法D)保留时间= 1.83 min, m/z = 539.1 (M+H)+。
Figure DEST_PATH_IMAGE226
如实施例7给出的一般程序所述制备实施例8至实施例70。
实施例71.
2-丁基-5-((4-(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)磺酰基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE228
将5-氯吡啶-2(1H)-酮 (8.9 mg, 0.069 mmol)和无水乙酸铜（II）（6.3 mg，0.034mmol）的混合物在干燥DMSO（1.0 mL）中合并。依次用实施例1（18 mg，0.034 mmol）和DBU（10μl，0.069 mmol）处理反应混合物。将小瓶密封，将混合物在140℃下在油浴中加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，用甲醇稀释并通过硅藻土过滤。将混合物进一步用MeOH稀释，并通过制备型HPLC纯化(Axia Luna, 5μ, C18柱, 30x100 mm, 10 min梯度为20-100%B. A = H2O/ACN/TFA 90/10/0.1. B = ACN/H20/TFA 90/10/0.1)，得到为白色固体的实施例71（3.5 mg，17％）。
Figure DEST_PATH_IMAGE230
如实施例71给出的一般程序所述制备实施例72至实施例78。
实施例79
2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-((4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)磺酰基)嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE232
化合物79a. 2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)嘧啶-4(1H)-酮
实施例1（150 mg，0.29 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (146 mg, 0.570 mmol)、乙酸钾（98 mg，1.00 mmol）和PdCl2(dppf) 二氯甲烷络合物（23 mg，0.029 mmol）的二氧杂环己烷（3 mL）混合物用氩气鼓泡，然后在75℃下加热3小时。将反应混合物通过一次性过滤器过滤并浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc中，并用盐水洗涤(3x)。合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用0-40％EtOAc/己烷洗脱，得到为棕色油状物的化合物79a（120 mg，75％），将其立即用于下一步骤。LCMS (方法D)保留时间= 1.47 min,m/z = 489.2 (M+H)+。
实施例79. 2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-((4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)磺酰基)嘧啶-4(1H)-酮
按照与实施例7所述类似的程序，由化合物79a制备为无色薄膜的实施例79 (2.0mg, 17%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE234
如实施例79给出的一般程序所述制备实施例80至实施例84。
实施例85. 2-丁基-5-((4-环丙基苯基)磺酰基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE236
实施例1（20 mg，0.038 mmol）、环丙基硼酸（20 mg，0.23 mmol）、乙酸钯(II)（1.7mg，7.6 μmol）、三环己基磷鎓四氟硼酸盐（5.6 mg，0.015 mmol）和磷酸，钾盐(32 mg, 0.15mmol)置于压力瓶中，并将混合物脱气3次（Ar/真空）。将反应混合物与甲苯（1.0 mL）和水（0.2 mL）合并并盖上盖子。将反应混合物在油浴中加热至150℃持续2小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩滤液。将残余物溶于DMF/MeOH和1N HCl中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化(Axia Luna, 5μ, C18柱, 30x100 mm, 10 min梯度为20-100%B. A = H2O/ACN/TFA 90/10/0.1. B = ACN/H20/TFA 90/10/0.1)，产生为白色固体的实施例85（10 mg，55％）。
Figure DEST_PATH_IMAGE238
如实施例85给出的一般程序所述制备实施例86至实施例88。
实施例89. 4-((2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基)磺酰基)苯甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE240
化合物89a. 4-((2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基)磺酰基)苯甲酸甲酯
按照与实施例1所述类似的程序，由4,4'-二硫烷二基二苯甲酸二甲酯和丙二酸二乙酯制备为无色薄膜的化合物89a (150 mg, 68%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE242
Figure DEST_PATH_IMAGE244
实施例89.
4-((2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基)磺酰基)苯甲酸
向化合物89a (110 mg, 0.22 mmol)的THF (1 mL)和甲醇（1 mL）悬浮液中加入氢氧化锂(2.0 M. 0.27 mL, 0.55 mmol)。反应混合物变为均匀的并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水（20 mL）稀释，然后用1N HCl酸化至pH 1.0。将反应混合物用DCM (3X)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥，得到为黄色泡沫的实施例89 (100 mg,89%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE246
实施例90. 4-((2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基)磺酰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE248
在室温下向实施例89 (10 mg, 0.020 mmol)的DMF (1.0 mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙-1-胺（2.0 mg，0.02 mmol），DIEA (11 µl, 0.061 mmol)和HATU (12 mg, 0.030mmol)。1.5小时后，将反应混合物用MeOH稀释，过滤并通过反相制备型HPLC纯化（柱：XBridge C18, 19 x 200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：水，含10-mM乙酸铵；流动相B:95:5 乙腈:水，含10-mM乙酸铵；梯度：在19分钟内10-50% B，然后在100% B保持5-分钟；流量：20 mL/min），产生为白色固体的实施例90(10 mg, 89%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE250
如实施例90给出的一般程序所述制备实施例91至实施例97。
实施例98
5-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE252
化合物98a. 2-((5-溴吡啶-2-基)硫基)丙二酸二乙酯
向用冰浴冷却至0℃的MeOH (40 mL)中分批加入氢化钠（60％在矿物油中）(0.46g, 12 mmol)。移去冷却浴，将混合物在室温下搅拌15分钟。一次性加入5-溴吡啶-2-硫醇(1.0 g, 5.3 mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟直至固体溶解。滴加2-氯丙二酸二乙酯 (0.85 ml, 5.3 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去MeOH，将反应混合物用乙醚稀释，并通过加入1.0 N HCl淬灭。将所得混合物在水/乙醚之间分配。将有机层收集，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。通过快速层析纯化残余物(装载在氯仿中，0%-30%EtOAc/己烷，经18 min，使用120 g硅胶柱)。将所需级分合并，减压浓缩，产生为透明油状物的98a（1.3 g，71％收率）。
Figure DEST_PATH_IMAGE254
化合物98b. 5-((5-溴吡啶-2-基)硫基)-2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
在0℃下，向1b (400 mg, 1.7 mmol)和98a (590 mg, 1.7 mmol)在甲苯（6.0 mL）中的混合物中加入TEA (7080 µl, 50.8 mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(3.2 mL,25 mmol)。移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在100℃下加热16小时。在冷却至室温后，使用EtOAc稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。将滤液用1 N HCl (2X)洗涤。将水层用NaCl饱和并用EtOAc (2X)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物，用0-100％EtOAc/DCM洗脱，得到为白色固体的98b（310mg，37％）。
Figure DEST_PATH_IMAGE256
实施例98.
5-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
按照与实施例1所述的类似程序，由化合物98b制备为无色薄膜的实施例98 (92mg, 91%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE258
如实施例98给出的一般程序所述制备实施例99至实施例100。
如实施例85给出的一般程序所述，由实施例98制备实施例101至实施例102。
如实施例7给出的一般程序所述，由实施例98制备实施例103至实施例104。
实施例105.
4-((2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE260
按照与实施例98所述类似的程序，由4-巯基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备为无色薄膜的实施例105 (230 mg, 78%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE262
实施例106.
2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-(哌啶-4-基磺酰基)嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE264
向实施例105 (230 mg, 0.42 mmol)中加入DCM (5 mL)和TFA (1.7 mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂并将残余物干燥数小时，得到实施例106 (188mg, 100%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE266
实施例107.
2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE268
向实施例106 (15 mg, 0.033 mmol)中加入甲醛(0.12 mL, 1.7 mmol)（37％，在水中）和乙腈（1 mL）。将反应混合物冷却至0℃并加入氰基硼氢化钠(166 µL, 0.17 mmol)和三滴乙酸。移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用MeOH稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化 (Axia Luna, 5μ, C18柱, 30x100 mm, 10 min梯度为20-100% B. A = H2O/ACN/TFA 90/10/0.1. B = ACN/H20/TFA 90/10/0.1，流速40 mL/min，经10 min时段)，得到为透明油状物的实施例107（7.0 mg，47％）。
Figure DEST_PATH_IMAGE270
如实施例107给出的一般程序所述，由实施例107制备实施例108至实施例109。
实施例110.
2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-((1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)哌啶-4-基)磺酰基)嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE272
按照实施例90所述的一般程序，由实施例106制备为白色固体的实施例110 (19mg, 82%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE274
如实施例110给出的一般程序所述，由实施例106制备实施例111至实施例115。
实施例116.
4-((2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基)磺酰基)苯甲酰肼
Figure DEST_PATH_IMAGE276
在室温下将肼(0.021 ml, 0.66 mmol)加入到化合物89a (55 mg, 0.11 mmol)的EtOH (2.0 mL)溶液中，并将反应混合物搅拌16小时。浓缩反应混合物并减压干燥，得到为白色固体的化合物116a (42 mg, 76%)，其不经进一步纯化即使用。LCMS (方法D)保留时间= 1.25 min, m/z = 503.1 (M+H)+。
实施例116. 4-((2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基)磺酰基)苯甲酰肼
向化合物116a (25 mg, 0.050 mmol)和乙酸(3.3 mg, 0.055 mmol)的二氧杂环己烷（1 mL）混合物中加入50％的1-丙基磷酸环酐的乙酸乙酯溶液(0.074 mL, 0.12mmol)。将反应混合物在140℃下加热14小时。使反应混合物冷却并通过反相制备型HPLC纯化 (Axia Luna, 5μ, C18柱, 30x100 mm, 10 min梯度为15-100%B. A = H 2 O/ACN/TFA 90/10/0.1. B = ACN/H 2 0/TFA 90/10/0.1)，得到实施例116 (7.0 mg, 27%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE278
如实施例116给出的一般程序所述，由化合物89a制备实施例117。
实施例118.
(S)-2-丁基-5-((4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-6-羟基-1-(1-苯基乙基)嘧啶-4(1H)-酮-1
Figure DEST_PATH_IMAGE280
化合物118a. 戊亚胺酸乙酯盐酸盐
通过冰浴将于EtOH (59.9 mL, 1.03 mol)中的戊腈(9.0 mL, 86 mmol)冷却至0℃，并在3小时内用乙酰氯(48.6 mL, 685 mmol)逐滴处理。在完全添加后，将反应混合物在室温下搅拌。16小时后，将反应混合物减压浓缩，将固体用乙醚研磨，并在冰箱中放置过夜。过滤收集化合物118a，用乙醚洗涤并真空干燥，得到为白色固体的118a (14 g, 99%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE282
化合物118b. (S)-N-(1-苯基乙基)戊脒
向118a (0.984 g, 5.94 mmol)的乙醇(15 mL)溶液中加入(S)-1-苯基乙胺(0.600 g, 4.95 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，然后在减压下浓缩，并使用制备型HPLC纯化（方法D，0-100％B，8分钟）。将含有化合物118b的级分真空干燥以除去大部分溶剂，然后在二氯甲烷和2.0 N NaOH之间分配。将有机层收集，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的118b (0.55 g, 54%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE284
化合物118c. (S)-5-((4-溴苯基)硫基)-2-丁基-6-羟基-1-(1-苯基乙基)嘧啶-4(1H)-酮
将118b (400 mg, 1.96 mmol)和1a (748 mg, 2.15 mmol)的甲苯（10 mL）混合物在165℃下在微波反应器中加热45分钟。通过快速层析纯化残余物（使用80g硅胶柱，在30分钟内用0％至100％EtOAc/DCM洗脱）。将所需级分收集并减压浓缩，得到为灰白色泡沫的118c (115 mg, 13 %)。
Figure DEST_PATH_IMAGE286
实施例118. (S)-5-((4-溴苯基)磺酰基)-2-丁基-6-羟基-1-(1-苯基乙基)嘧啶-4(1H)-酮
将Oxone® (308 mg, 0.500 mmol)的水 (2.00 mL)溶液滴加至118c (115 mg,0.250 mmol)的MeOH (8 mL)溶液，并将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水和二氯甲烷稀释。将有机层收集，用Na2S2O3溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，冻干后得到为白色固体的实施例118 (100 mg, 81%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE288
如实施例118给出的一般程序所述制备实施例119至实施例127。
实施例128.
(S)-2-丁基-5-((4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-6-羟基-1-(1-苯基乙基)嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE290
向小瓶中加入实施例118 (15mg, 0.031 mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (20 mg, 0.092 mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (2.49mg, 3.05 µmol)，然后是THF（1 mL）和1.5 M碳酸钠（0.061 mL，0.092 mmol）。将反应混合物用氩气鼓泡3分钟。将小瓶密封并在微波反应器中在120℃下照射30分钟。通过制备型LC/MS纯化残余物(方法F，梯度：15-100% B，经20分钟，然后方法G，梯度：22-47% B，经25分钟)，产生实施例128 (8.7 mg 55%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE292
如实施例128给出的一般程序所述制备实施例129至实施例183。
实施例184.
(R)-5-((4-溴苯基)磺酰基)-6-羟基-2-异戊基-3-(2-甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE294
化合物184a. (R)-N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-4-甲基戊脒
使用对化合物118b所述的一般程序，由4-甲基戊腈制备为油状物的化合物184a(460 mg, 40%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE296
化合物184b. 2-((4-溴苯基)磺酰基)丙二酸二乙酯
将Oxone® (3.51 g, 5.70 mmol)的水 (2 mL)溶液滴加至1a (900 mg, 2.59mmol)的MeOH (6 mL)溶液中，并将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。减压除去MeOH。用水/二氯甲烷稀释反应混合物。将有机层收集，用Na2S2O3溶液，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，通过快速层析纯化残余物（0％至30％EtOAc/己烷，经15分钟，使用40g硅胶柱）。合并含有184b的级分并减压浓缩，产生半固体(900 mg, 92%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE298
实施例184.
(R)-5-((4-溴苯基)磺酰基)-6-羟基-2-异戊基-3-(2-甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮
向184a (110mg, 0.44 mmol)和185b (185 mg, 0.490 mmol)的混合物中加入TEA(1.85 mL, 13.3 mmol)，然后加入TMSCl (849 µl, 6.64 mmol)。将反应混合物在氮气下搅拌5分钟，然后密封并在100℃下加热14小时。冷却至室温后，将反应混合物用DCM稀释，倾倒入冰/1N HCl（5 mL）中，并搅拌10分钟。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用15 ml EtOAc/Hex (1:3)研磨。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc/Hex(1:3)洗涤，真空干燥，得到为灰白色固体的实施例184 (180 mg, 76%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE300
如实施例184给出的一般程序所述制备实施例185至实施例188。
实施例189.
(R)-5-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-6-羟基-2-异戊基-1-(2-甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE302
按照与实施例128所述类似的程序，由实施例184制备为无色薄膜的实施例189(12 mg, 67%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE304
如实施例189给出的一般程序所述由实施例184制备实施例190至实施例268。
实施例269.
5-((4-溴苯基)磺酰基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE306
化合物269a. N-(2,6-二甲氧基苯基)-4-氟苯甲脒.
如对化合物1b给出的一般程序所述，由2,6-二甲氧基苯胺和4-氟苄腈制备为浅棕色固体的化合物269a (0.55 g, 61%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE308
实施例269.
5-((4-溴苯基)磺酰基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
在0℃下向化合物269a (80 mg, 0.29 mmol)和化合物184b (110 mg, 0.29mmol)的TEA (1.6 mL, 12 mmol)和二氧杂环己烷（3 mL）混合物中加入TMSCl (0.56 mL,4.4 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟并加热至120℃持续6小时。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释。用0.1 N HCl溶液洗涤有机层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物加入到硅胶（12 g）柱中，用10-70％的0.5％TEA/EtOAc的DCM溶液洗脱。浓缩收集的级分，得到为黄色固体的实施例269 (150 mg, 92%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE310
如实施例269给出的一般程序所述制备实施例270。
实施例271. 1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基-5-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE312
按照与实施例189所述类似的程序，从实施例269制备实施例271，得到实施例271(7.6 mg, 50%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE314
如实施例271给出的一般程序所述由实施例269制备实施例272至实施例274。
实施例275.
5-((4-(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)磺酰基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE316
使用实施例71中描述的一般程序从化合物269制备实施例275 (9%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE318
如实施例275给出的一般程序所述，由实施例269制备实施例276。
实施例278.
5-((4-环丙基苯基)磺酰基)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE320
使用实施例85中描述的一般程序，从化合物269制备实施例278 (34%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE322
如实施例85给出的一般程序所述，由实施例269制备实施例277。
实施例279.
(S)-5-((4-溴苯基)磺酰基)-2-环戊基-6-羟基-1-(1-苯基丙基)嘧啶-4(1H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE324
化合物279a: 环戊烷甲亚胺酸乙酯盐酸盐
在室温下，用4.0 N HCl/二氧杂环己烷(42.0 ml, 168 mmol)处理环戊烷甲腈(2.0 g, 21 mmol)和乙醇 (1.47 ml, 25.2 mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌48小时。减压除去溶剂，向残余物中加入EtOAc/乙醚，然后减压除去。将固体用乙醚研磨并在冰箱中放置14小时。通过过滤收集化合物279a，用乙醚洗涤，真空干燥得到白色固体(3.7 g,99%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE326
化合物279b. (S)-N-(1-苯基丙基)环戊烷甲脒
向279a (1.1 g, 6.1 mmol)的二氯甲烷 (20 mL)溶液中加入三乙胺 (2.1 mL,15 mmol)，然后加入(S)-1-苯基丙-1-胺(0.69 g, 5.1 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。减压浓缩反应混合物以除去二氯甲烷，并用7.0N氨/MeOH (7.2 mL, 51 mmol)处理4小时。将残余物溶于二氯甲烷中，用2.0 N NaOH洗涤。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用制备型HPLC纯化残余物（方法D，0-100％B，8分钟）。将含有279b的级分置于Speedvac中4小时以除去大部分溶剂，然后在二氯甲烷和2.0 N NaOH之间分配。将有机层收集，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的279b (0.6 g, 50%收率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE328
化合物279c: (S)-5-((4-溴苯基)硫基)-2-环戊基-6-羟基-1-(1-苯基丙基)嘧啶-4(1H)-酮
使用针对实施例1c描述的方法制备为白色冻干物的化合物279c (100 mg,23.0%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE330
实施例279.
(S)-5-((4-溴苯基)磺酰基)-2-环戊基-6-羟基-1-(1-苯基丙基)嘧啶-4(1H)-酮
通过针对实施例1所述的方法制备冻干后为白色固体的实施例279 (70 mg,59%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE332
如实施例189给出的一般程序所述由实施例279制备实施例280-283。
如实施例1给出的一般程序所述制备实施例284至286。
如实施例71给出的一般程序所述由实施例284制备实施例287至288。
如实施例287给出的一般程序所述制备实施例288。
如实施例7中给出的一般程序所述由实施例284制备实施例289至实施例293。
如实施例1中给出的一般程序所述制备实施例294至实施例302。
如实施例85中给出的一般程序所述由实施例297制备实施例303。
如实施例7中给出的一般程序所述由实施例294制备实施例304至实施例347。
如实施例85中给出的一般程序所述由实施例302制备实施例348。
如实施例184中给出的一般程序所述由四氢呋喃-2-甲腈制备实施例349。
如实施例7中给出的一般程序所述由实施例349制备实施例350至实施例352。
如实施例350中给出的一般程序所述由实施例349制备实施例353至实施例359。
实施例360.
3-(1-(2-丁基-6-羟基-5-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-氧代嘧啶-1(4H)-基)乙烯基)苯甲腈
Figure DEST_PATH_IMAGE334
化合物360a. (R)-N-(1-(3-氰基苯基)-2-甲氧基乙基)戊脒
使用与实施例184中所述类似的程序，由戊腈制备为油状物的化合物360a (100mg, 23%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE336
化合物360b. 3-(1-(5-((4-溴苯基)磺酰基)-2-丁基-4-羟基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)乙烯基)苯甲腈
向360a (100 mg, 0.39 mmol)和185b (150 mg, 0.42 mmol)的混合物中加入TEA(2.15 mL, 15.4 mmol)，然后加入TMS-Cl (986 µl, 7.71 mmol)，将反应混合物在氮气下搅拌5分钟，然后密封并在100℃加热过夜。将反应混合物用DCM稀释，倾倒入冰/1N HCl（5mL）中，并搅拌10分钟。将有机层收集，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析纯化残余物(0%至100% EtOAc/DCM，经20 min，使用24 g硅胶柱)。将所需级分合并并浓缩，产生360b (13 mg, 7.0%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE338
实施例360.
3-(1-(2-丁基-6-羟基-5-((4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-氧代嘧啶-1(4H)-基)乙烯基)苯甲腈
向小瓶中加入360b (13 mg, 0.025 mmol)、(3-甲基吡啶-4-基)硼酸 (10 mg,0.076 mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (2.06 mg, 2.53 µmol)，然后加入THF（1 mL）和1.5 M碳酸钠(0.051 mL, 0.076 mmol)。将反应混合物用氩气鼓泡3分钟。将小瓶密封并在微波反应器中在120℃下照射30分钟。通过制备型LC/MS纯化残余物(方法F，梯度：10-100% B，经20分钟)，产生实施例360 (7.0 mg, 53%)。
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如实施例98给出的一般程序所述制备实施例361至实施例367。
如实施例184给出的一般程序所述制备实施例368至实施例372。
如实施例189给出的一般程序所述制备实施例373至实施例552。
实施例553
2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-5-{[(1r,4r)-4-羟基环己基]磺酰基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE514
将实施例364 (10 mg, 0.018 mmol)溶解在甲醇（1.0 mL）中并加入Pd-C (1.9mg, 0.018 mmol)。用氮气抽空反应物并在氢气球下搅拌。5小时后，用氮气抽空反应产物，将催化剂经硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将残余物在减压下浓缩并通过反相制备型HPLC纯化(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm柱，以40 mL/min梯度洗脱20 min，10-50% B，然后保持在100% B 5分钟 (A: 5:95 乙腈:水，含10-mM乙酸铵; B: 95:5 乙腈:水，含10-mM乙酸铵UV 220 nm))，得到为透明油状物的实施例553 (6.8 mg, 81%)。
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如实施例552给出的一般程序所述制备实施例554至实施例556。
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Claims (17)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0003639575970000011
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
环A独立地选自C3-6环烷基、-(CH2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、NR3a、O和S的杂原子，所述C3-6环烷基、-(CH2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基各自被1-3个R3和1-2个R5取代；条件是R3和R5不都是H；
环B独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、双环碳环基、6-元杂芳基、6-元杂环基和双环杂环基，其各自被1-3个R1取代；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；条件是当R2为C1-5烷基时，除了与嘧啶环连接的碳原子之外的碳原子可以被O、N和S替代；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-(CH2)nORb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、-(CH2)nNHC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)ORb、-(CH2)nNHS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pRc-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa和-(CH2)nOC(＝O)NRaRa；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基和-(CR7R7)n-杂芳基，其各自被1-6个R8取代；
R7独立地选自H、C1-4烷基和被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-12碳环基；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，其中C1-5烷基任选被F、Cl、Br和OH取代，或者Rf和Rf与它们均连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
n独立地选自0、1、2、3和4；和
p独立地选自0、1和2；
其中，除另有定义外，
“芳基”为C6-10芳基；
“杂芳基”为含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
“碳环基”为3-8元碳环基；
“杂环”或“杂环基”为包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的3-14元杂环或杂环基；
“双环碳环基”为3-13元双环碳环基；和
“双环杂环基”为包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的3-14元杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(II):
Figure FDA0003639575970000031
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
环A独立地选自
Figure FDA0003639575970000032
Figure FDA0003639575970000041
环B独立地选自
Figure FDA0003639575970000042
R1独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基和C3-6环烷基；条件是当R2为C1-5烷基时，除了与嘧啶环连接的碳原子之外的碳原子可以被O、N和S替代；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、-NHS(O)pRc-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa和-OC(＝O)NRaRa；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基和-(CR7R7)n-杂芳基，其各自被1-4个R8取代；
R7独立地选自H和C1-4烷基；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，其中C1-5烷基任选被F、Cl、Br和OH取代；
n独立地选自0、1、2和3；和
p独立地选自0、1和2。
3.如权利要求2所述的化合物，其具有式(III):
Figure FDA0003639575970000051
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
环B独立地选自
Figure FDA0003639575970000061
R1独立地选自H、F、Cl、CN和OC1-4烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R4独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-4烯基、被0-3个Re取代的C3-6环烷基和被0-3个Re取代的杂环基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自芳基、C3-6环烷基和杂芳基，其各自被1-3个R8取代；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，其中C1-5烷基任选被F、Cl、Br和OH取代；
n独立地选自0、1、2和3；和
p独立地选自0、1和2。
4.如权利要求3所述的化合物，其具有式(IV)：
Figure FDA0003639575970000072
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自H、F、Cl、CN和OMe；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure FDA0003639575970000073
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R4独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH＝CH2和
Figure FDA0003639575970000074
R5为R6；
R6独立地选自
Figure FDA0003639575970000071
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3和C1-4烷基、C(O)NRaRa；和
R8a独立地选自H和C1-4烷基。
5.如权利要求2所述的化合物，其具有式(V)：
Figure FDA0003639575970000081
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
环A独立地选自
Figure FDA0003639575970000082
环B独立地选自
Figure FDA0003639575970000083
R1独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基和OC1-4烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb和-NHC(＝O)ORb；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-4烯基、被0-3个Re取代的C3-6环烷基和被0-3个Re取代的杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；
R6独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基和-(CH2)n-杂芳基，其各自被1-3个R8取代；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-NRaRa、CN、-NHC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，其中C1-5烷基任选被F、Cl、Br和OH取代；
n独立地选自0、1、2和3；和
p独立地选自0、1和2。
6.如权利要求5所述的化合物，其具有式(VI)：
Figure FDA0003639575970000091
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
环A独立地选自
Figure FDA0003639575970000101
R1独立地选自F、Cl、OH、C1-4烷基和OC1-4烷基；
R1a独立地选自F、Cl和C1-2烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基和-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-ORb、-NRaRa、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb和-NHC(＝O)ORb；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-(CH2)nR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R5独立地选自H、R6、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6和-OC(＝O)NRaR6；
R6独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基和-(CH2)n-杂芳基，其各自被0-3个R8取代；
R8独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-NRaRa、CN、-NHC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；和
n独立地选自0、1、2和3。
7.如权利要求6所述的化合物，其具有式(VII)：
Figure FDA0003639575970000111
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自C1-4烷基和-OC1-4烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、C1-4烷基、-C(＝O)ORa和-C(＝O)NHRa；
R5独立地选自H、R6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6和-NHC(＝O)R6；
R6独立地选自下列的碳环基：
Figure FDA0003639575970000112
Figure FDA0003639575970000113
和选自下列的杂环基：
Figure FDA0003639575970000121
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6烷基、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H，其中C1-6烷基任选被F和Cl取代；和
n独立地选自0、1、2和3。
8.如权利要求7所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自C1-2烷基和-OC1-2烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure FDA0003639575970000132
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、-C(＝O)ORb和-C(＝O)NHRa；
R5独立地选自R6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NHR6和-NHC(O)R6；
R6独立地选自下列的碳环基：
Figure FDA0003639575970000133
和选自下列的杂环基：
Figure FDA0003639575970000131
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6烷基、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H，其中C1-6烷基任选被F和Cl取代；和
n独立地选自0、1、2,和3。
9.如权利要求6所述的化合物，其具有式(VIII)：
Figure FDA0003639575970000142
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自C1-4烷基和-OC1-4烷基；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6和-S(O)pNRaR6；
R6独立地选自下列的碳环基：
Figure FDA0003639575970000141
Figure FDA0003639575970000143
和选自下列的杂环基：
Figure FDA0003639575970000151
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6烷基、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H，其中C1-6烷基任选被F和Cl取代；和
n独立地选自0、1、2和3。
10.如权利要求9所述的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自C1-2烷基和-OC1-2烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure FDA0003639575970000162
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-(CH2)n-R6和-C(＝O)R6；
R6独立地选自下列的碳环基：
Figure FDA0003639575970000163
和选自下列的杂环基：
Figure FDA0003639575970000161
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Re独立地选自OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
11.如权利要求5所述的化合物，其具有式(IXa)：
Figure FDA0003639575970000171
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自H和CN；
R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂芳基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R5独立地选自H、R6、-C(＝O)R6和-C(＝O)NRaR6；
R6独立地选自下列的碳环基：
Figure FDA0003639575970000172
Figure FDA0003639575970000173
和选自下列的杂环基：
Figure FDA0003639575970000181
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6烷基、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H，其中C1-6烷基任选被F和Cl取代；和
n独立地选自0、1、2和3。
12.如权利要求2所述的化合物，其具有式(X)：
Figure FDA0003639575970000191
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自H、F、Cl、CN和OC1-4烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure FDA0003639575970000193
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl和Br；
R4独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-4烯基、被0-3个Re取代的C3-6环烷基和被0-3个Re取代的杂环基；
R5独立地选自H和R6；
R6独立地选自下列的碳环基：
Figure FDA0003639575970000194
和选自下列的杂环基：
Figure FDA0003639575970000192
R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-6烷基；
Re独立地选自OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H；和
n独立地选自0、1、2和3。
13.如权利要求2所述的化合物，其具有式(XI)：
Figure FDA0003639575970000201
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
R1独立地选自C1-2烷基和-OC1-2烷基；
R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure FDA0003639575970000202
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；
R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基和-ORb；
Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-10碳环基和被0-5个Re取代的杂环基；
Re独立地选自C1-6烷基、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H，其中C1-6烷基任选被F和Cl取代；和
n独立地选自0、1、2和3。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自示例的实施例或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
15.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
16.权利要求15所述的药物组合物用于制备治疗心血管疾病的药物的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述心血管疾病是冠心病、中风、心力衰竭、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭、射血分数保留性心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障碍、心肌梗塞后左心室功能障碍、心肌肥厚、心肌重塑、梗塞后或心脏手术后心肌重塑和心脏瓣膜病。
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