ES2863903T3 - 6-hidroxi-5-(fenil/heteroarilsulfonil)pirimidin-4(1H)-ona como agonistas de APJ - Google Patents

6-hidroxi-5-(fenil/heteroarilsulfonil)pirimidin-4(1H)-ona como agonistas de APJ Download PDF

Info

Publication number
ES2863903T3
ES2863903T3 ES17732693T ES17732693T ES2863903T3 ES 2863903 T3 ES2863903 T3 ES 2863903T3 ES 17732693 T ES17732693 T ES 17732693T ES 17732693 T ES17732693 T ES 17732693T ES 2863903 T3 ES2863903 T3 ES 2863903T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydroxy
dihydropyrimidin
butyl
benzenesulfonyl
methylpyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17732693T
Other languages
English (en)
Inventor
George Tora
Heather Finlay
Wen Jiang
Wei Meng
Xiaojun Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2863903T3 publication Critical patent/ES2863903T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclilo-(CH2)0-1 de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O y S, cada uno sustituido con 1-3 R3 y 1-2 R5; con la condición de que R3 y R5 no sea ninguno H; el anillo B se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo, carbociclilo bicíclico, heteroarilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros y heterociclilo bicíclico, cada uno sustituido con 1-3 R1; R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)n,S(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, - (CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, - (CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n- heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re; siempre que cuando R2 es alquilo C1-5, el átomo de carbono excepto el unido al anillo de pirimidina, puede estar reemplazado por O, N y S; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)nORb, - (CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, - (CH2)nNHC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)ORb, -(CH2)nNHS(O)pNRaRa, -(CH2)nNHS(O)pRc-(CH2)nS(O)pRc, - (CH2)nS(O)pNRaRa y -(CH2)nOC(=O)NRaRa; R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, - C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, S(O)pNRaRa, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6; R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6; R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3-6 cicloalquilo y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-6 R8; R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 y (CH2)n-C3-12 carbociclilo sustituido con 0-3 Re; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)nCN, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, - (CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, - (CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n- heterociclilo sustituido con 0-3 Re; Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n- cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, - (CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y - (CH2)nNRfRf; Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1--5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; y p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

Description

DESCRIPCIÓN
6-hidroxi-5-(fenil/heteroarilsulfonil)pirimidin-4(1H)-ona como agonistas de APJ
Campo de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de pirimidina sustituidos con fenilsulfonilo o heteroarilsulfonilo y análogos de los mismos, que son agonistas de APJ, a composiciones que los contienen, que se puede usar, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca isquémica y afecciones relacionadas.
Antecedentes de la invención
La insuficiencia cardíaca (IC) complicaciones relacionadas constituyen una carga importante sobre la saludo en los países desarrollados, con una prevalencia estimada de 5.700.000 solo en Estados Unidos (Roger, V.L. et al., Circulation, 125(1):e2-e220 (2012)). A pesar de los considerables avances en las últimas dos décadas, el pronóstico sigue siendo muy malo, con tasas de supervivencia de únicamente ~ 50 % a los 5 años del diagnóstico (Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3):344-350 (2004)). Además de la mala supervivencia, la calidad de vida alterada y las recurrentes hospitalizaciones constituyen una clara necesidad médica no satisfecha del desarrollo de nuevas opciones terapéuticas.
La IC es un síndrome clínico caracterizado por la incapacidad del corazón para proporcionar suficiente irrigación sanguínea y de oxígeno para satisfacer las demandas metabólicas de los órganos del cuerpo. Muchos síntomas asociados con la IC incluyen falta de aliento debido a edema pulmonar, fatiga, tolerancia reducida al ejercicio y edemas en las extremidades inferiores. La etiología de la IC es muy compleja, con múltiples factores de riesgo asociados y causas potenciales.
Entre las causas principales de la IC son arteriopatía coronaria e isquemia cardíaca, infarto agudo de miocardio, miocardiopatías intrínsecas e hipertensión no controlada crónica. La IC se puede desarrollar de forma aguda (deterioro funcional tras un infarto de miocardio) o como una afección crónica, caracterizada por un remodelado de tejido cardíaco maladaptativo a largo plazo, hipertrofia y disfunción cardíaca (por ejemplo debido a hipertensión no controlada a largo plazo). De acuerdo con los criterios diagnósticos y el tipo de disfunción ventricular, la IC se clasifica en dos grupos principales, IC con "fracción de eyección reducida" (ICFEr) o IC con "fracción de eyección conservada" (ICFEc). Ambos tipos están asociados con signos y síntomas similares, pero difieren en el tipo de deterioro funcional ventricular (Borlaug, B.A. et al., Eur. Heart J, 32(6):670-679 (2011)).
El receptor de APJ (APLNR) y su ligando peptídico endógeno, la apelina, se han implicado como importantes moduladores de la función cardiovascular y candidatos para intervención terapéutica en la IC (para una revisión véase Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol., 75(10): 1882-1892 (2008)).
La evidencia acumulada de modelos preclínicos de enfermedad y pacientes con insuficiencia cardíaca humana ha implicado al agonismo de la apelina y la APJ como beneficiosos en el contexto de la IC. Los ratones que carecen del gen de la apelina o APJ tienen alteración de la contractilidad de los miocitos (Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297(5):H1904-H1913 (2009)). Los ratones con deficiencia (KO) de apelina desarrollan una disfunción cardíaca progresiva con el envejecimiento y son más susceptibles a la IC en el modelo de constricción transaórtica (TAC) (Kuba, K. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). El deterioro funcional en la IC crónica es el resultado de una demanda prolongada del corazón y está asociado con una remodelación cardíaca desadaptativa, que se manifiesta con hipertrofia cardíaca, aumento de la inflamación y fibrosis intersticial que eventualmente conducen a una disminución del rendimiento cardíaco.
La administración aguda de apelina aumenta el gasto cardíaco en roedores en condiciones normales y también en modelos de insuficiencia cardíaca (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):II187-11193 (2004)). El aumento del gasto cardíaco es el resultado del aumento directo de la contractilidad cardíaca y la reducción de la resistencia vascular periférica en la técnica de los lechos arteriales y venosos (Ashley, E.A., Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005)). La reducción de la resistencia vascular conduce a una menor precarga y poscarga en el corazón y, por lo tanto, a una menor carga de trabajo (Cheng, X. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3): 171-175 (2003)). Similar a los estudios con roedores, la infusión aguda de apelina a sujetos humanos sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca produce respuestas hemodinámicas similares con aumento del gasto cardíaco y aumento de la respuesta vasodilatadora en las arterias periféricas y coronarias. (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
Los mecanismos de acción inotrópica subyacente de la apelina no se entienden bien, pero parecen ser distintos de los agonistas adrenérgicos p1 utilizados clínicamente (dobutamina) debido a la falta de aumento de la frecuencia cardíaca. La acción vasodilatadora de la apelina está mediada principalmente por las vías endoteliales de la óxido nítrico sintasa.(Tatemoto, K., Regul. Pept., 99(2-3):87-92 (2001)). La apelina se induce en condiciones hipóxicas, estimula la angiogénesis y se ha demostrado que limita el tamaño del infarto en modelos de isquemia-reperfusión (Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007)).
Además a los estudios antes mencionados que evalúan la administración aguda de apelina, varios estudios han demostrado claramente los efectos beneficiosos de la administración prolongada de apelina en varios modelos IC crónica en roedores, incluido el modelo de angiotensina II, modelo TAC y modelo sensible a la sal Dahl de rata (Siddiquee, K. et al., J. Hypertens., 29(4):724-731 (2011); Scimia, M.C. et al., Nature, 488(7411):394-398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ. J., 76(1): 137-144 (2012)). En estos estudios, la infusión prolongada de apelina redujo la hipertrofia cardíaca y la fibrosis cardíaca, y se asoció con una mejora en el rendimiento cardíaco.
También está surgiendo evidencia genética de que los polimorfismos en el gen de APJ están asociados con una progresión más lenta de la IC (Sarzani, R. et al., J. Card. Fail., 13(7):521-529 (2007)). Cabe destacar que, mientras que la expresión de APJ y apelina puede reducirse o variar considerablemente con la progresión de la IC, los efectos hemodinámicos cardiovasculares de la apelina se mantienen en los pacientes que han desarrollado IC y reciben tratamiento estándar. (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
En resumen, existe una cantidad significativa de evidencia que indica que el agonismo del receptor de APJ desempeña un papel cardioprotector en la IC y podría ser de beneficio potencial para los pacientes con IC. La muy corta semivida de la apelina en la circulación limita su utilidad terapéutica y, en consecuencia, existe la necesidad de agonistas del receptor de APJ con un perfil farmacocinético y de señalización mejorado mientras se mantienen o potencian los efectos beneficiosos de la apelina agonista de APJ endógena.
Schnell, et al., Journal of Heterociclic Chemistry (2000), 37(4), 911-919, desvela la sulfenilación de sistemas de 1,3-dicarboilo heterocíclicos: 4-hidroxi-2-pironas, 6-hidroxi-4-pirimidinonas, 4-hidroxi-2-piridonas, 4-hidroxi-6-piridazinonas y 5-hidroxi-3-pirazolonas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de pirimidina sustituidos con fenilsulfonilo o heteroarilsulfonilo, que son útiles como agonistas de APJ, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con la APJ, tales como insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, miocardiopatía, diabetes y afecciones relacionadas, incluyendo, aunque sin limitaciones, síndrome coronario agudo, isquemia miocárdica, hipertensión, hipertensión pulmonar, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, angina de pecho, enfermedad renal, síndrome metabólico y resistencia a la insulina.
Los compuestos de la invención pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más agentes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclilo-(CH2)0-1 de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O y S, cada uno sustituido con 1-3 R3 y 1-2 R5; con la condición de que R3 y R5 no sea ninguno H;
el anillo B se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo, carbociclilo bicíclico, heteroarilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros, heterociclilo bicíclico, cada uno sustituido con 1-3 R1; R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO2 , -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, (CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3.6 sustituido con 0-3 Re; siempre que cuando R2 es alquilo C1.5, el átomo de carbono excepto el unido al anillo de pirimidina, puede estar reemplazado por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)nORb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, -(CH2)nNHC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)ORb, -(CH2)nNHS(O)pNRaRa, -(CH2)nNHS(O)pRc -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa y -(CH2)nOC(=O)NRaRa;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, S(O)pNRaRa, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3-6 cicloalquilo y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-6 R8;
R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 y (CH2)n-C3-12 carbociclilo sustituido con 0-3 Re;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)nCN, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2V cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1--5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4; y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II) o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000005_0001
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000005_0002
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6; siempre que cuando R2 es alquilo C1.5, el átomo de carbono excepto el unido al anillo de pirimidina, puede estar reemplazado por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -ORb, -NRaRa, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb, -NHC(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, -NHS(O)pRc -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa y -OC(=O)NRaRa;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3-6 cicloalquilo y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-4 R8;
R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterocidilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re,
-(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2V cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1--5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3--6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III) o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000006_0001
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN y Oalquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1-5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3--6 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H y R6;
R6 se selecciona independientemente entre arilo, cicloalquilo C3-6 y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-3 R8; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2V cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1--5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3--6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV), o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN y OMe;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000007_0001
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH=CH2 y
Figure imgf000007_0002
R5 es R6;
R6 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000007_0004
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH3 , y alquilo C1-4, C(O)NRaRa; y
R8a se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (V) o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000007_0003
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000008_0001
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y alquilo OC1-4;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1-5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -ORb, -NRaRa, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb y -NHC(=O)ORb;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 y -(CH2)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-3 R8;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -NRaRa, CN, -NHC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2V cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1--5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3--6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI), o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000008_0002
R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-4 y alquilo OC1-4;
R1a se selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C1--2;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3 -6 y -(CH2)1-4Oalquilo C1 -5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -ORb, -NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb y -NHC(=O)ORb;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)nR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6 y -OC(=O)NRaR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 y -(CH2)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-3 R8;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -NRaRa, CN, -NHC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI) o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 y -Oalquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3.6, -(CH2)1-4Oalquilo C1.5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-4, -C(=O)ORb y -C(=O)NHRa;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6y -NHC(=O)R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000009_0001
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1--6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI) o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-2 y -Oalquilo C1-2;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000010_0002
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -C(=O)ORb y -C(=O)NHRa
R5 se selecciona independientemente entre R6, -C(=O)R6, -C(=O)NHR6 y -n Hc (O)R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000010_0003
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000011_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1--6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VIII), o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 y -Oalquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1.5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, S(O)pNRaRa, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000011_0002
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000012_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1--6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VIII), o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-2 y -Oalquilo C1-2;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000012_0002
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -(CH2V R6 y -C(=O)R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000013_0001
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000013_0002
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo C1--6 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IXa):
Figure imgf000013_0003
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
R1 se selecciona independientemente entre H y CN;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heteroarilo sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3.6, -(CH2)1-4Oalquilo C1.5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -C(=O)R6 y -C(=O)NRaR6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000014_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1--6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (X):
Figure imgf000015_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN y Oalquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000015_0002
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3--6 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H y R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000015_0003
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000015_0004
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo C1--6 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (XI):
Figure imgf000016_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 y -Oalquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000016_0002
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re y -ORb;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1--6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CE50 ^ 10 pM, usando el ensayo hcAMP de APJ desvelado en el presente documento, preferentemente, valores de CE50 ^ 5 pM, más preferentemente, valores de CE50 ^ 1 pM, incluso más preferentemente, valores de CE50 ^ 0,5 pM, incluso más preferentemente, valores de CE50 ^ 0,1 pM, incluso más preferentemente, valores de CE50 ^ 0,01 pM.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre cualquier lista de subconjuntos de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en que el intervalo de potencia de CE50 de APJ hcAMP es A.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en que el EC50 intervalo de potencia de APJ hcAMP es B.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en que el intervalo de potencia de CE50 de APJ hcAMP es C.
II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente terapéutico adicional es, por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueantes de los receptores p-adrenérgicos, bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, diuréticos, antagonistas de la aldosterona y compuesto digitálico.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ o la actividad de la apelina.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de APJ y apelina que se pueden prevenir, modular o tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca descompensada aguda (ICDA), fibrilación auricular, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares y sus secuelas, trastornos cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplásticas, complicaciones vasculares de la diabetes y la obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, fibrilación auricular, angina de pecho, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplásticas, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de insuficiencia cardíaca, tal como ICDA.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes y la obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión pulmonar.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del síndrome coronario agudo y la isquemia cardíaca.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina.
En otra realización, la presente invención proporciona un primero y segundo agente terapéutico, en el que el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina. Preferentemente, el segundo agente terapéutico, por ejemplo determinados agentes inotrópicos, tales como agonistas p-adrenérgicos (por ejemplo dobutamina).
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia. En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina.
Cuando se desee, el compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con uno o más tipos diferentes de agentes cardiovasculares y/o uno o más tipos diferentes de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma farmacéutica, en una forma farmacéutica oral separada o mediante inyección. El otro tipo de agentes cardiovasculares que se puede emplear opcionalmente en combinación con el agonista de APJ de la presente invención puede ser uno, dos, tres o más agentes cardiovasculares administrados por vía oral en la misma forma farmacéutica, en una forma farmacéutica oral separada o mediante inyección para producir un beneficio farmacológico adicional.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos: agentes antihipertensores, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, bloqueantes del receptor de angiotensina, bloqueantes de los canales de calcio, bloqueantes de los receptores p-adrenérgicos, diuréticos, agentes de vasorelajación, tales como nitratos, agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antiretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, bloqueantes de los canales de calcio, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes hipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexigénicos, agentes que mejoran la memoria, agentes antidemencia, agentes estimulantes de la cognición, supresores del apetito, agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes para tratar la arteriopatía periférica, agentes para tratar tumores malignos y agentes antiinflamatorios.
En otra realización, uno o más agentes terapéuticos adicionales usados en las composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca: inhibidores de ACE, pbloqueantes, diuréticos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de la renina, bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, nitratos, compuestos digitálicos, agentes inotrópicos.
Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
III. QUÍMICA
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado puede abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos del mismo cuando existan tales isómeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios fabricados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del ámbito de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales.
Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Como ejemplos, "alquilo C1 a C12" o "alquilo C1-12" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ca, C7 ,
C8, C9 , C10, C11 y C12; "alquilo C4 a CW o "alquilo C4-18” (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C4, C5 , Ca, C7 ,
C8, C9 , C10, C11, C12, C13, C14, C15, C1a, C17 y C18. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C1 a Ca" o "alquilo C1-a" representa alquilo que tiene de 1 a a átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, tbutilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo Co" o "alquileno Co", se pretende indicar un enlace directo.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a Ca" o "alquenilo C2-a" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquilo C2 , C3, C4 , grupos alque ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo,
3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a Ca" o "alquinilo C2-a" (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquilo C2 , C3, C4, grupos alquinilo C5 y Ca; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Cuando se usa el término "cadena de hidrocarburos", este pretende incluir "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", salvo que se indique lo contrario.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Por ejemplo, "Alcoxi C1 a Ca" o "alcoxi C1-a" (o alquiloxi), pretende incluir los grupos alquilo C1, C2 , C3, C4 , grupos alcoxi C5 y Ca. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De forma análoga, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1-a", pretende incluir los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, grupos haloalcoxi C5 y Ca. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De forma análoga, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. Por ejemplo, se pretende que "cicloalquilo C3 a Ca” o "cicloalquilo C3-a” incluya los grupos cicloalquilo C3,
C4 , C5 y Ca. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo ciclados. se pretende que cicloalquenilo C4-a incluya los grupos cicloalquenilo C4, C5 y Ca. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo de hidrocarbono de 3-, 4-, 5-, a-, 7- u 8 miembros monocíclico o bicíclico o de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, o 13 miembros bicíclico o tricíclico, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo,
[2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Nótese que un
puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillo carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Grupos "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo y naftilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2007). "Arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo.
El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo estable monocíclico o bicíclico de 3-, 4-, 5-, 6-, o 7 miembros o heterocíclico policíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado con un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N^-70 y S(O)p, en el que p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico, estable, de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos 5 y O en el heterociclo no sea superior a 1.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomos tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse (es decir, N-70 y S(O)p, en el que p es 0, 1 o 2).
Los ejemplos de heteroarilos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato o una especie cargada positivamente tal como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+ en donde n = 0-4 y m = 0-4) y similares.
Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en la técnica de síntesis orgánica para la protección de grupos amina que sea estable a un agente reductor de éster, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclación. Tales grupos protectores de amina que encajan en estos criterios incluyen los enumerados en Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007) y The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero sin limitación, los siguientes: (1) los de tipo acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluenosulfonilo; (2) los de tipo carbamato aromático, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) los de tipo carbamato alifático, tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; (4) los tipo alquil carbamato cíclicos, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; (7) los tipos que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo; y (8) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y los de tipo alquilo sustituidos, tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo, y f-butilo; y los de tipo trialquilsilano, tales como trimetilsilano.
Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno 3 (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N ^O ).
Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R, entonces dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y cada vez que aparece R se selecciona independientemente a partir de la definición de R.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en donde se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente.
Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílicos, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.
Pueden sintetizarse sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Allen, Jr., L. V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 22a edición, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012), cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.
Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquiera de los compuestos que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); y
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi forman ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para proporcionar compuestos de fórmula I por sí mismos. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (segunda edición, reproducida (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, V C h A y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3a Edición, Academic Press, San Diego, CA (2008).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o min, "h" para hora o h, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "ac" para "acuoso", "sat" o "sat. "para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopia de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía líquida - espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E", "Z" y "ee" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.
AcOH o HOAc ácido acético
ACN acetonitrilo
Alq Alquilo
AlMe3 trimetilaluminio
BBr3 tribromuro de boro
Bn bencilo
Boc tere-butiloxicarbonilo
reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
Bu butilo
/-Bu isobutilo
t-Bu tere-butilo
f-BuOH terc-butanol
Cbz carbobenciloxi
CDCl3 deutero-cloroformo
CD3OD deutero-metanol
CH2Cl2 diclorometano
CH3CN acetonitrilo
CHCl3 Cloroformo
Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)
CyPHBF4 tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio
DBU 1,8-Diazabicido[5,4,0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DIEA, DIPEA o base de Hunig diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
Et etilo
Et3N o TEA trietilamina
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HCl ácido clorhídrico
HPLC (High Pressure Liquid cromatografía líquida de alto rendimiento
Chromatography)
K2CO3 carbonato potásico
K2HPO4 hidrogenofosfato potásico
LCMS (Liquid Chromatography cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas
Mass Spectroscopy)
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
LG grupo saliente
Me metilo
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCl cloruro sódico
Na2CO3 carbonato sódico
NaHCO3 bicarbonato sódico
NaOH hidróxido sódico
Na2SO4 sulfato sódico
NH3 amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OAc acetato amónico
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
PG grupo protector
Ph fenilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
i-PrOH o IPA isopropanol
Tr tiempo de retención
SiO2 óxido de sílice
SFC (Supercritical Fluid cromatografía de fluidos supercríticos
Chromatography)
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TiCl4 tetracloruro de titanio
TMSOTf trifluorometilsulfonato de trimetilsililo
TMSCl Clorotrimetilsilano
T3P® anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico
XPhos de 2a generación precatalizador XPHOS de 2a generación
SINTESIS
Como un experto en la técnica sería capaz de entender que una pirimidona en una molécula puede tautomerizarse a sus formas ceto y enol como se muestra en la siguiente ecuación, en la que R2, R4, A y B son como se han definido anteriormente, esta divulgación pretende cubrir todos los posibles tautómeros incluso cuando una estructura representa solo uno de ellos.
Figure imgf000025_0001
Los métodos siguientes se usaron en los ejemplos ilustrados, excepto donde se indique de otro modo.
Los productos se analizaron por HPLC analítica de fase inversa realizada en un sistema Shimadzu Analytica1HPLC ejecutando un software Discovery VP usando el método A: Columna PHENOMENEX® Luna C18 (4,6 x 50 mm o 4,6 x 75 mm) eluida a 4 ml/min con un gradiente de 2, 4 u 8 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 10 %, 89,9 % de agua, TFA al 0,1 %; B: 10% de agua, metanol al 89,9%, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o método B: Columna PHENOMENEX® Luna C18 (4,6 x 50 mm) eluida a 4 ml/min con un gradiente de 4 min de A al 100 % a B al 100 % (A: acetonitrilo al 10 %, 89,9 % de agua, TFA al 0,1 %; B: 10 % de agua, acetonitrilo al 89,9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o método C: Columna PHENOMENEX® Luna C18 (4,6 x 50 mm o 4,6 x 75 mm) eluida a 4 ml/min con un gradiente de 2, 4 u 8 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 10 %, 89,9 % de agua, 0,1 % de H3PO4; B: 10 % de agua, metanol al 89,9 %, H3PO4 al 0,1 %, UV 220 nm) o método D: Columna PHENOMENEX® Luna C18 (4,6 x 50 mm o 4,6 x 75 mm) eluida a 4 ml/min con un gradiente de 2, 4 u 8 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 10 %, 89,9 % de agua, NH4OAc al 0,1 %; B: 10 % de agua, metanol al 89,9 %, NH4OAc al 0,1 %, UV 220 nm).
La purificación de los productos intermedios y finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía en fase normal se llevó a cabo en una cromatografía ISCO utilizando cartuchos de SiO2 preenvasados eluidos con gradientes de hexanos y acetato de etilo o cloruro de metileno y metanol. Se realizó HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema Shimadzu de HPLC preparativa que ejecuta el software Discovery VP usando el Método A: Columna YMC Sunfire 5 pM C18 30 x 100 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 10 %, 89,9 % de agua, TFA al 0,1 %; B: 10 % de agua, metanol al 89,9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm), Método B: Columna PHENOMENEX® Axia Luna 5 pM C18 30 x 75 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de A al 100 % a B al 100 % (A: acetonitrilo al 10 %, 89,9 % de agua, TFA al 0,1 %; B: 10 % de agua, acetonitrilo al 89,9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm), Método C: PHENOMENEX® Luna 5 pM C18 30 x 100 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de A al 100 % a B al 100 % (A: acetonitrilo al 10 %, 89,9 % de agua, TFA al 0,1 %; B: 10 % de agua, acetonitrilo al 89,9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o método D: PHENOMENEX® Luna 5 pM C18 30 x 100 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 10 %, 89,9 % de agua, TFA al 0,1 %; B: 10 % de agua, metanol al 89,9 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm).
Como alternativa, se realizó HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema Varian ProStar de HPLC preparativa que ejecuta el software Star 6.2 Chromatography Workstation usando el método E: Columna Dynamax 10 pM C18 41,4 x 250 mm con un gradiente de 30 min a 30 ml/min de B al 10 % a B al 100 % (A al 98 %, agua, acetonitrilo al 2 %, TFA al 0,05 %; B: acetonitrilo al 98 %, 2 % de agua, TFA al 0,05 %, UV 254 nm).
Los cromatogramas LCMS se obtuvieron en un sistema Shimadzu HPLC ejecutando el software Discovery VP, acoplado con un espectrómetro de masas Waters ZQ ejecutando el software MassLynx versión 3.5 usando los siguientes métodos respectivos. A menos que se especifique otra cosa, para cada método, la columna de LC se mantuvo a temperatura ambiente y la detección UV se estableció en 220 nm.
Método A: Un gradiente lineal usando el disolvente A (metanol al 10 %, 90 % de agua, TFA al 0,1 %) y disolvente B (metanol al 90 %, 10 % de agua, TFA al 0,1 %); disolvente B al 0-100 % durante 4 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: PHENOMENEX® Luna 5 pm C18 (4,5 x 50 mm). El caudal fue de 4 ml/min. Método B: Un gradiente lineal usando el disolvente A (metanol al 10 %, 90 % de agua, TFA al 0,1 %) y disolvente B (metanol al 90 %, 10 % de agua, TFA al 0,1 %); disolvente B al 0-100 % durante 2 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: PHENOMENEX® Luna 5 pm C18 (2,0 x 30 mm). El caudal fue de 1 ml/min. Método C: Un gradiente lineal usando el disolvente A (acetonitrilo al 10%, 90% de agua, NH4OAc 10 mM) y disolvente B (acetonitrilo al 90 %, 10 % de agua, NH4OAc 10 mM); disolvente B al 0-100 % durante 4 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: PHENOMENEX® Luna 5 pm C18 (4,5 x 50 mm). El caudal fue de 4 ml/min.
Método D: Un gradiente lineal usando el disolvente A (acetonitrilo al 10 %, 90 % de agua, TFA al 0,05 %) y el disolvente B (acetonitrilo al 90 %, 10 % de agua, TFA al 0,05 %); disolvente B al 0-100 % durante 2 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: PHENOMENEX®Luna 5 pm C18 (4,5 x 30 mm). El caudal fue de 1 ml/min.
Método E: Un gradiente lineal usando el disolvente A (MeOH al 10 %, 90 % de agua, NH4OAc 10 mM) y disolvente B (MeOH al 90 %, 10 % de agua, NH4OAc 10 mM); 0-100 % de disolvente B durante 4 min y después 100 % Método M: Un gradiente lineal usando el Disolvente A (TFA al 0,05 %, 100 % de agua) y Disolvente B (TFA al 0,05 %, ACN al 100 %); B al 2 a 98 % durante 1 min, con tiempo de retención de 0,5 min a B al 98 %. Columna: WATERS® BEH C18 (2,1 x 50 mm). Caudal: 0,8 ml/min.
Método N: Un gradiente lineal usando el disolvente A (ACN al 5 %, 95 % de agua, NH4OAc 10 mM) y disolvente B (ACN al 95 %, 5 % de agua, NH4OAc 10 mM); disolvente B al 0-100 % durante 3 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: WATERS® BEH C18 (2,1 x 50 mm). Caudal: 1,1 ml/min.
método O: Un gradiente lineal usando el disolvente A (ACN al 5 %, 95 % de agua, TFA al 0,05 %) y disolvente B (ACN al 95 %, 5 % de agua, TFA al 0,05 %); disolvente B al 0-100 % durante 3 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: WATERS® Be H C18 (2,1 x 50 mm). Caudal: 1,1 ml/min.
método P: Un gradiente lineal usando el disolvente A (ACN al 5 %, 95 % de agua, NH4OAc 10 mM) y disolvente B (ACN al 95 %, 5 % de agua, NH4OAc 10 mM); disolvente B al 0-100 % durante 4 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: WATERS® XBridge C18 (4,6 x 50 mm, 5 pm). El caudal fue de 4 ml/min.
HPLC prep:
Método F: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Flujo: 20 ml/min. UV 220 nm
Método G: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Flujo: 20 ml/min. UV 220 nm.
Método A: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de ACN:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de ACN:agua con NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, después una retención de 0,75 minutos a 100% de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método B: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de ACN:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de ACN:agua con TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, después una retención de 0,75 minutos a 100% de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método C: Columna: PHENOMENEX® Luna 3 pm C18 (2,0 x 30 mm); Fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con t Fa al 0,1 %; Gradiente: 0-100 % de B durante 2 minutos, después una retención de 1 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: ACN con TFA al 0,1 %; Gradiente: 2-98 % de B durante 1 minuto, después una retención de 0,5 minutos a 98 % de B; Flujo: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Esquemas genéricos
Esquema 1
Figure imgf000026_0001
La Etapa 1 describe la preparación de compuestos de Fórmula G1e a partir de un compuesto de Fórmula G1a, alquilando con malonatos de Fórmula G1b en presencia de una base (tal como NaH y similares). Los disolventes preferidos son éteres (tales como THF y similares).
La Etapa 2 describe la preparación de compuestos de Fórmula G1f a partir de un compuesto de Fórmula G1c, mediante la adición a nitrilos de fórmula G1d en presencia de un ácido de Lewis (como AlMe3, TMS-triflato y similares). Los disolventes preferidos son disolventes apróticos (tales como tolueno y similares).
La Etapa 3 describe la preparación de pirimidina tiol de Fórmula G1g a partir de compuestos de fórmula G1e mediante condensación con compuestos de fórmula G1f con o sin una base. Los disolventes preferidos son disolventes apróticos (tales como tolueno y xilenos). Las bases preferidas son aminas terciarias (tal como TEA, DIEA y similares) y alcóxidos de metales alcalinos (tales como etóxido sódico y similares).
La Etapa 4 describe la preparación de compuestos de Fórmula G1i mediante oxidación de compuestos de Fórmula G1g en la correspondiente sulfona de Fórmula G1i usando oxidantes (como Oxone® y similares). Los disolventes preferidos son disolventes de alcohol (tales como metanol y similares) y agua.
La Etapa 5 describe la preparación de compuestos de Fórmula (I) mediante acoplamiento de ácidos borónicos o ésteres con un compuesto de Fórmula G1i (donde R1 = Br) en condiciones de Chan-Lam o Stille en presencia de un catalizador del metal de transición y una base. Los catalizadores preferidos son (Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2, XPhos de 2a generación y similares). Las bases preferidas incluyen carbonatos, -bicarbonatos de metales alcalinos, (tal como carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato de cesio y similares). Los disolventes preferidos son éteres (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares) y agua.
Figure imgf000027_0001
La Etapa 1 describe la preparación de ácidos de Fórmula G2a partir de compuestos de Fórmula G1i (donde R es éster) mediante hidrolización con una base. Los disolventes preferidos son alcoholes (como MeOH y similares), éteres (como THF y similares) y agua. Las bases preferidas son bases hidróxido (tales como LiOH y similares).
La Etapa 2 describe la preparación de compuestos de Fórmula (I) mediante acoplamiento de amida en presencia de reactivos de acoplamiento (como EDC, HOBt y similares). Los disolventes preferidos son disolventes apróticos (tales como DMF y similares). Las bases preferidas son aminas terciarias (tales como TEA, DIEA y similares).
Figure imgf000027_0002
La Etapa 1 describe la preparación de compuestos de Fórmula (I) mediante la conversión del éster de compuestos de Fórmula G1i (donde Rb es éster) en un heterociclo, por ejemplo oxadiazol. La conversión de compuestos de Fórmula G1i en compuestos de Fórmula (I) se puede realizar en una etapa o en varias etapas, dependiendo del heterociclo. El éster de Fórmula G1i se puede condensar con N’-hidroxilimidamida para dar un 1,2,4-oxadiazol en una sola etapa. Como alternativa, en un proceso de dos etapas, el éster de Fórmula G1i puede condensarse con hidrazina en presencia de disolventes alcohólicos (tal como metanol y similares) para formar una hidrazida, a continuación, la hidrazida condensada con un ácido en presencia de reactivos deshidratantes (tales como T3P®, EDC y similares) y un disolvente inerte (tal como dioxano, EtOAc y similares) para dar un 1,3,4-oxadiazol.
Figure imgf000028_0001
La Etapa 1 describe la preparación de compuestos de Fórmula G4c a partir de un compuesto de Fórmula G4a, alquilando con cloro-malonatos de Fórmula G4b en presencia de una base (tal como NaH y similares). Los disolventes preferidos son éteres (tales como THF y similares).
La Etapa 2 describe la preparación de compuestos de pirimidina tiol de Fórmula G4d a partir de compuestos de fórmula G4c mediante condensación con compuestos de fórmula G1f con o sin base o en presencia de ácidos de Lewis (como TMS-Cl y similares). Los disolventes preferidos son disolventes apróticos (tales como tolueno y xilenos). Las bases preferidas son aminas terciarias (tal como TEA, DIEA y similares) y alcóxidos de metales alcalinos (tales como etóxido sódico y similares).
La Etapa 3 describe la preparación de compuestos de Fórmula G4e mediante oxidación de compuestos de Fórmula G4d en los compuestos de sulfona de Fórmula G4e usando oxidantes (como Oxone® y similares). Los disolventes preferidos son disolventes de alcohol (tales como metanol y similares) y agua.
La Etapa 4 describe la preparación de compuestos de amida de Fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula G4e desprotegiendo primero la piperidina seguido de aminación reductora con aldehidos en presencia de reactivos reductores (como NaBH3CN y similares). El proceso se puede llevar a cabo de forma escalonada. Los disolventes preferidos para la primera etapa del proceso de dos etapas son disolventes halogenados (tal como DCM y similares) y ácidos (tales como TFA). Los disolventes preferidos para la segunda etapa son disolventes apróticos polares (tales como ACN y similares).
Figure imgf000028_0002
La Etapa 1 describe la preparación de compuestos de Fórmula G5b hidrolizando nitrilos de Fórmula G5a, en presencia de un ácido (tal como HCl y similares). Los disolventes preferidos son disolventes de alcohol (tales como EtOH y similares).
La Etapa 2 describe la preparación de compuestos de Fórmula G5d mediante condensación de iminas de Fórmula G5d y aminas de Fórmula G5d con o sin base. Las bases preferidas son aminas terciarias (tales como TEA, DIEA y similares). Los disolventes preferidos son disolventes halogenados (como DCM y similares)
La Etapa 3 describe la preparación de compuestos de pirimidina tiol de Fórmula G5e a partir de compuestos de fórmula G5d mediante condensación con compuestos de fórmula G1e con o sin base o en presencia de ácidos de Lewis (como TMS-Cl y similares). Los disolventes preferidos son disolventes apróticos (tales como tolueno y xilenos). Las bases preferidas son aminas terciarias (tal como TEA, DIEA y similares) y alcóxidos de metales alcalinos (tales como etóxido sódico y similares).
La Etapa 4 describe la preparación de compuestos de Fórmula G5f mediante oxidación de compuestos de Fórmula G5e en los compuestos de sulfona de Fórmula G5f usando oxidantes (como Oxone® y similares). Los disolventes preferidos son disolventes de alcohol (tales como metanol y similares) y agua.
La Etapa 5 describe la preparación de compuestos de Fórmula (I) mediante acoplamiento de ácidos borónicos o ésteres con un compuesto de Fórmula G5f en condiciones de Suzuki en presencia de un catalizador del metal de transición y una base. Los catalizadores preferidos son (Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2 , XPhos de 2a generación y similares). Las bases preferidas incluyen carbonatos de metales alcalinos, -bicarbonatos, (tal como carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato de cesio y similares). Los disolventes preferidos son éteres (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares) y agua.
Figure imgf000029_0001
La Etapa 1 describe la preparación de compuestos de Fórmula G6a mediante oxidación de compuestos de Fórmula G1e en la sulfona de Fórmula G6a usando oxidantes (como Oxone® y similares). Los disolventes preferidos son disolventes de alcohol (tales como metanol y similares) y agua.
La Etapa 2 describe la preparación de compuestos de pirimidina sulfona de Fórmula G6b a partir de compuestos de fórmula G6a mediante condensación con compuestos de fórmula G5d con o sin base o en presencia de ácidos de Lewis (como TMS-Cl y similares). Los disolventes preferidos son disolventes apróticos (tales como tolueno y xilenos). Las bases preferidas son aminas terciarias (tal como TEA, DIEA y similares) y alcóxidos de metales alcalinos (tales como etóxido sódico y similares).
La Etapa 3 describe la preparación de compuestos de Fórmula (I) mediante acoplamiento de ácidos borónicos o ésteres con un compuesto de Fórmula G6b en condiciones de Suzuki en presencia de un catalizador del metal de transición y una base. Los catalizadores preferidos son (Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2 , XPhos de 2a generación y similares). Las bases preferidas incluyen carbonatos de metales alcalinos, -bicarbonatos, (tal como carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato de cesio y similares). Los disolventes preferidos son éteres (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares) y agua.
IV. BIOLOGÍA
El receptor de APJ se descubrió en 1993 como un receptor acoplado a proteína G huérfano (GPCR) y posteriormente se descubrió que reconocía el péptido apelina como su ligando endógeno. Pertenece a la clase A de GPCR y tiene una estructura clásica de 7 dominios transmembrana, exhibiendo la mayor homología de secuencia con el receptor de angiotensina AT1 (para una revisión, véase Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)). APJ se expresa en una amplia variedad de tejidos periféricos y el SNC, y tiene una expresión relativamente alta en la placenta, miocardio, células endoteliales vasculares, células de músculo liso, así como miocitos cardíacos (Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211(2005)). El péptido apelina se identificó originalmente en un extracto de estómago bovino y sigue siendo hasta la fecha el único ligando endógeno y agonista del receptor de APJ conocido.(Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471-476 (1998)). La expresión tisular del gen de la apelina refleja fielmente el patrón de expresión de APJ y se ha postulado que actúa de manera autocrina o paracrina, a menudo ejemplificado por referencia al "sistema apelina-APJ". El gen de apelina codifica un péptido precursor de 77 aminoácidos que se escinde para formar un péptido secretado maduro que experimenta una escisión proteolítica adicional formando fragmentos C-terminales más cortos. La apelina-36, -17 y -13 representan las principales formas activas, siendo la forma piroglutamada de la apelina-13 la forma más estable y más abundante presente en el tejido cardíaco (Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54(3):598-604 (2009)). La apelina tiene una semivida muy corta en la circulación, que se ha estimado en menos de 5 minutos (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
Se sabe que la activación del receptor de APJ inhibe los niveles de AMP cíclico estimulado por forskolina (AMPc) de manera sensible a la toxina pertussis, indicando acoplamiento a las proteínas Gi. Se informa que la afinidad de unión de la apelina y los valores de CE50 en el ensayo de AMPc están en el rango sub-nanomolar (para una revisión, véase Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342(2010)). Además de la inhibición del AMPc, La activación del receptor de APJ también conduce al reclutamiento de p-arrestina, internalización del receptor y activación de quinasas reguladas extracelulares (ERK) (para una revisión, véase Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211 (2005)). Actualmente no está claro cuál de estos mecanismos de señalización contribuye a la modulación de los efectos fisiológicos posteriores de la apelina. Se ha demostrado que el receptor de a Pj interactúa con el receptor AT1. Mientras que la apelina no se une a AT1 y la angiotensina lI no se une a APJ, se ha postulado que ciertas acciones fisiológicas de la apelina están mediadas, al menos en parte, a través del antagonismo funcional de la vía del receptor de angiotensina II y AT1 (Chun, A.J. et al., J. Clin. Invest., 118(10):3343-3354 (2008)).
También es deseable y preferente hallar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con agentes conocidos de tratamiento de la IC, en una o más de las siguientes categorías que se proporcionan como ejemplos y que no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluyendo biodisponibilidad oral, semivida y eliminación; (b) propiedades farmacéuticas; (c) necesidades de dosificación; (d) factores que reducen las características de la concentración sanguínea del fármaco de pico a valle; (e) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que reducen la posibilidad de interacciones clínicas entre fármacos; (g) factores que disminuyen la posibilidad de que se presenten efectos secundarios adversos, incluyendo selectividad frente a otras dianas biológicas; y (h) índice terapéutico mejorado.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que podría beneficiarse potencialmente del tratamiento con un agonista de APJ. Los sujetos de ejemplo incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca y las secuelas de la misma, angina de pecho, isquemia, isquemia cardíaca, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, reestenosis angioplásticas, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, ictus, así como aterosclerosis, arteriopatía coronaria, síndrome coronario agudo y/o dislipidemias.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevención" incluyen el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, dirigida a reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Las terapias "profilácticas" pueden dividirse en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición de la misma patología clínica, o una similar.
Como se usa en el presente documento, "reducción del riesgo" incluye terapias que reducen la frecuencia de desarrollar una patología clínica. Como tal, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.
Se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administra sola o en combinación para modular APJ y/o prevenir o tratar los trastornos enumerados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de manera simultánea.
A. MÉTODOS DE ENSAYO
Ensayo de acumulación de AMPc intracelular
Se utilizaron células HEK293 que expresan de forma estable el receptor de APJ humano para evaluar la actividad de los compuestos. Las células cultivadas se separaron y se resuspendieron en el tampón de ensayo de fluorescencia homogénea de tiempo resuelto (HTRF) de AMPc (Cisbio cat; #62AM4PEJ). El ensayo se realizó en placas de ensayo de 384 pocillos (Perkin-Elmer; n.° cat. 6008289) de acuerdo con el protocolo de ensayo proporcionado por el fabricante. Se añadieron diluciones en serie de un compuesto junto con tampón de ensayo que contenía IBMX 0,2 nM y forscolina 2 |jM a cada pocillo que contenía 5.000 células y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió el reactivo de AMPc D2 en el tampón de lisis, seguido de anticuerpo EuK (Cisbio; n.° cat.
62AM4PEJ) y se incubó durante 60 minutos. La relación de emisión de fluorescencia se midió usando un fluorómetro. Las concentraciones de AMPc intracelular (inhibición estimulada por compuesto de la producción de AMPc mediada por forscolina) se calcularon mediante extrapolación a partir de una curva patrón usando concentraciones de AMPc conocidas. Los valores de CE50 se obtuvieron ajustando los datos a una curva de concentración-respuesta sigmoidea con pendiente variable. La inhibición máxima alcanzable de los niveles de AMPc inducidos por forskolina (Ymáx) para cada compuesto se expresó como porcentaje relativo de inhibición alcanzado usando péptido de apelina-13 piroglutamada ((Pir1)apelina-13), los cuales se establecieron en 100 %.
Los ejemplos desvelados a continuación se probaron en los ensayos in vitro de APJ descritos anteriormente y se encontró que tenían actividad de AMP cíclico de APJ humano (hcAMP). El valor de CE50 de cada compuesto se presenta al final de la descripción del ejemplo.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como agonistas de los receptores de APJ y, por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de APJ. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente, de seres humanos, para el tratamiento de diversas dolencias y trastornos, incluyendo, pero sin limitación, tratamiento, prevención o ralentización de la progresión de insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico y sus secuelas, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares, fibrilación auricular, angina de pecho, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplásticas, complicaciones vasculares de la diabetes y la obesidad.
La actividad biológica de los compuestos de esta invención ejemplificados determinada por el ensayo descrito anteriormente se muestra al final de cada ejemplo. Los intervalos de potencia CE50 de APJ AMPc son los siguientes: A = 0,01-10 nM; B= 10,01-100 nM; C= 100,01-300 nM.
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas (casa una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (incluidas nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones liofilizadas), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, inyección intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); nasal, incluida la administración a las membranas nasales, tal como por pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
La frase "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la técnica. Estas incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del principio activo que se va a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composición que contiene el principio; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos excipientes pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, p. ej., estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volúmenes), 22a edición, Pharmaceutical Press (2012),
El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 5000 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg al día y, de la forma más preferente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 250 mg al día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como transportadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, p. ej., comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 2000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Una cápsula típica para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina N.° 1.
Se produce una preparación inyectable típica colocando asépticamente al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, liofilizando y sellando asépticamente. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con un transportador farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, p. ej., agentes utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca u otro material farmacéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos o combinados con otros agonistas de APJ o uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles para el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, que incluyen: agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes antihipertensores, agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antiretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes hipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexigénicos, agentes que mejoran la memoria, agentes antidemencia, agentes estimulantes de la cognición, supresores del apetito y agentes para tratar la arteriopatía periférica.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la arteriopatía coronaria: inhibidores de ACE, p-bloqueantes, diuréticos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de la renina, bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, nitratos, compuestos digitálicos, agentes inotrópicos t agonistas de p­ receptores, agentes antihiperlipidémicos, agentes de elevación de HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa), agonista de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico, o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol)), inductores del receptor de la lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas anti-oxidantes, agentes anti-diabetes, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas de receptor de fibrinógeno, aspirina o derivados de ácido fíbrico.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes antidiabéticos dependiendo de la terapia diana deseada. Estudios indican que la modulación de la hiperlipidemia y la diabetes se pueden mejorar adicionalmente mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, pero sin limitación, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidinadionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona), y sensibilizadores a la insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPARp y PPARy; deshidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO4); anti-glucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tal como sitagliptina, saxagliptina), agonistas o análogos de GLP-1 (tal como exenatide), inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinida, gliquidona y nateglinida), insulina, así como los agentes terapéuticos analizados anteriormente para tratar la insuficiencia cardíaca y la aterosclerosis.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes anti-obesidad seleccionados entre fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropión, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de receptores p3-adrenérgicos; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistato) y leptinas. Otros agentes usados en el tratamiento de obesidad o trastornos relacionados con la obesidad incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, moduladores del receptor de dopamina D2 , hormona estimuladora de melanocitos, factor de liberación de corticotrofina, galanina y ácido gamma amino butírico (GABA).
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians’ Desk Reference, como en las patentes indicadas anteriormente o como se determina de otro modo por un experto en la materia.
En particular cuando se proporcionan en forma de dosis unitaria, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por este motivo, cuando se combinan el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico en una sola dosis unitaria, se formulan de tal forma que aunque se combinen los principios activos en una sola dosis unitaria, se minimiza el contacto físico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entéricamente. Al recubrir entéricamente uno de los principios activos, es posible, no solo minimizar el contacto entre los principios activos combinados sino también controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de modo que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino que se libere en el intestino. También puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede además recubrirse entéricamente de tal forma que la liberación de este componente se produce únicamente en el intestino. Otra estrategia más podría implicar formular un producto combinado en el que el primer componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales adecuados, tal como se conoce en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento polimérico tiene como función formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.
Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya se administren en una sola forma farmacéutica o en formas separadas pero a la vez de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como un patrón o control de calidad, en pruebas o ensayos que implican el receptor de APJ actividad de apelina. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica APJ y apelina o actividad anti-insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto garantizaría al investigador que el ensayo se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos según la presente invención para analizar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en ensayos diagnósticos que implican APJ y apelina.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina (tal como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo contenedor y el componente (c) se localiza fuera del segundo contenedor. Ubicado dentro del primer y segundo contenedor significa que el contenedor respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricar, almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro envase utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo contenedor incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto es un sello, una etiqueta, un marcador, etc. que enumera información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Oficina federal estadounidense de alimentos y fármacos). Preferentemente, el prospecto recita específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto. es un material imprimible (por ejemplo, el papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) en el cual se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.
Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitarla.
VI. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración, como un alcance parcial y realizaciones particulares de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención. Las abreviaturas y símbolos químicos tienen sus significados habituales a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique otra cosa, los compuestos descritos en el presente documento han sido preparados, aislados y caracterizados usando los esquemas y otros métodos divulgados en el presente documento o pueden prepararse usando los mismos.
Ejemplo 1
5-((4-bromofenil)sulfonil)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000035_0001
Se añadió malonato de dietilo (0,57 ml, 3,8 mmol) gota a gota a una suspensión agitada de etóxido sódico (21 % en peso en etanol, 4,2 ml, 11 mmol) en EtOH seco (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 min, se añadió 1,2-bis(4-bromofenil)disulfano (1,4 g, 3,8 mmol) en THF seco rápidamente para generar un precipitado de color blanco. Después de 15 minutos, la pasta se repartió entre éter y salmuera/ácido clorhídrico 1M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se evaporó a presión reducida y se purificó por elución en cromatografía sobre gel de sílice con 20-100 % de EtOAc/hexanos para dar el compuesto 1a (0,61 g, 47 %) en forma de un aceite transparente. Tiempo de retención de LCMS (método D) 2,08 min, m/z = 348,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,52-7,40 (m, 4H), 4,51 (s, 1H), 4,24 (c, J = 7,0 Hz, 4H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6H)
Compuesto 1b. 2-(2,6-dimetoxifenil)acetato de etilo
A una solución de pentanonitrilo (310 mg, 3,7 mmol) y 2-metoxi-6-metilanilina (518 mg, 3,40 mmol) en tolueno (13 ml) a TA se añadió una solución de trimetilaluminio en tolueno (1,7 ml, 3,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se inactivó mediante la adición de una solución saturada de sal de Rochelle (5 ml) y se agitó a TA durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3x20 ml). La porción de capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-100 %/hexanos para dar el compuesto1a (450 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un aceite de color marrón. Tiempo de retención de LCMS (método D) 0,65 min, m/z = 237,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,68-3,89 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,33 (s a, 2H), 1,84-1,52 (m, 2H), 1,49-1,24 (m, 2H), 0,89 (s a, 3H).
Compuesto 1c. 5-((4-bromofenil)tio)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Se calentó una mezcla de 1a (160 mg, 0,47 mmol) y 1b (100 mg, 0,42 mmol) en tolueno (2 ml) a 140 °C durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por elución en cromatografía sobre gel de sílice con 0-100 % de EtOAc/DCM para dar el compuesto 1c (130 mg, 63 %) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,87 min, m/z = 493,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,43 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,83 (s, 6H), 2,54-2,46 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,26-1,14 (m, 2H), 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Ejemplo 1.5-((4-bromofenil)sulfonil)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Una solución de Oxone® (230 mg, 0,37 mmol) en agua (0,33 ml) se añadió gota a gota a una solución de 1c en metanol (2,0 ml) a 0 °C. La suspensión resultante se dejó calentar a TA durante 1 hora y después se agitó durante 16 horas. Se formó un sólido de color blanco que se retiró por filtración y se secó al vacío para proporcionar el ejemplo 1 (85 mg, 89 %) en forma de un polvo de color blanco. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,71 min, m/z = 525,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ™ 7,98-7,87 (m, 2H), 7,77-7,64 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 6H), 2,48-2,34 (m, 2H), 1,56-1,39 (m, 2H), 1,30-1,13 (m, 2H), 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 2 a 6 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 1
Ejemplo 7
2-butil-1 -(2,6-dimetoxifenil)-5-((4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000036_0001
El Ejemplo 1 (12 mg, 0,023 mmol), Se combinaron ácido (4-fluorofenil)borónico (9,6 mg, 0,070 mmol) y Pd-XPhos G3 (1,5 mg, 1,7 ^mol) con THF (0,75 ml) en un vial de presión. Se añadió sal de potasio de ácido fosfórico (0,5 M ac., 0,092 ml, 0,046 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó 3X, (vacío/Ar). El vial de presión se tapó y la mezcla de reacción se calentó mediante irradiación de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (Axia Luna, 5 j , columna de C18, 30x100 mm, gradiente de 10 minutos de B al 20-100 %. A = H2O/ACN/TFA 90/10/0,1. B = ACN/H2O/TFA 90/10/0,1) para proporcionar el Ejemplo 7 (11 mg, 85 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,83 min, m/z = 539,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 2,34 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,32-1,17 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 8 a 70 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 7
Ejemplo 71.
2-butil-5-((4-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000036_0002
Una mezcla de 5-cloropiridin-2(1H)-ona (8,9 mg, 0,069 mmol) y acetato de cobre (II) anhidro (6,3 mg, 0,034 mmol) se combinaron en DMSO seco (1,0 ml). La mezcla de reacción se trató secuencialmente con el ejemplo 1 (18 mg, 0,034 mmol) y DBU (10 ^l, 0,069 mmol). El vial se cerró herméticamente y la mezcla se calentó durante 1 hora a 140 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se filtró a través de celite. La mezcla se diluyó adicionalmente con MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (Axia Luna, 5 j , columna de C18, 30x100 mm, gradiente de 10 minutos de B al 20-100 %. A = H2O/ACN/TFA 90/10/0,1. B = ACN/H2O/TFA 90/10/0,1) para proporcionar el Ejemplo 71 (3,5 mg, 17 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de Lc MS (método D) 1,55 min, m/z = 572,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 8,24 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 6,68-6,58 (m, 3H), 3,74 (s, 6H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 2H), 0,76 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc. Los E je m p lo s 72 a 78 se p re p a ra ro n co m o se d e sc rib e en el m é to d o g e ne ra l d a do pa ra el E je m p lo 71
E je m p lo 79
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-((4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)sulfonil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000037_0001
Compuesto 79a. 2-Butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)sulfonil)pirimidin-4(1H)-ona
Una mezcla del ejemplo 1 (150 mg, 0,29 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (146 mg, 0,570 mmol), acetato potásico (98 mg, 1,00 mmol) y complejo de PdCh(dppf) diclorometano (23 mg, 0,029 mmol) en dioxano (3 ml) se burbujeó con argón y después se calentó a 75 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro desechable y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera (3x). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-40 % de EtOAc/hexanos para dar el compuesto 79a (120 mg, 75 %) en forma de un aceite de color pardo que se usó inmediatamente en la siguiente etapa. Tiempo de retención de lCm S (método D) 1,47 min, m/z = 489,2 (M+H)+.
Ejemplo 79. 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-((4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)sulfonil)pirimidin-4(1H)-ona
El Ejemplo 79 se preparó a partir del compuesto 79a siguiendo un método similar como se describe en el ejemplo 7 (2,0 mg, 17 %) como una película incolora. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,25 min, m/z = 525,3 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ™ 8,28 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,57-7,45 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 2,52-2,35 (m, 2H), 1,58-1,41 (m, 2H), 1,30-1,09 (m, 2H), 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 80 a 84 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 7
Ejemplo 85. 2-butil-5-((4-ciclopropilfenil)sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 1 Ejemplo 85
El Ejemplo 1 (20 mg, 0,038 mmol), ácido ciclopropilborónico (20 mg, 0,23 mmol), acetato de paladio (II) (1,7 mg, 7,6 pmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (5,6 mg, 0,015 mmol) y ácido fosfórico, sal de potasio (32 mg, 0,15 mmol) se introdujeron en un vial a presión y la mezcla se desgasificó 3X (Ar/vacío). La mezcla de reacción se combinó con tolueno (1,0 ml) y agua (0,2 ml) y se tapó. La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C durante 2 horas en un baño de aceite. Después de dejarla enfriar a TA, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DMF/MeOH y HCl 1 N, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Axia Luna, 5^, columna de C18, 30x100 mm, gradiente de 10 minutos de B al 20-100 %. A = H2O/ACN/TFA 90/10/0,1. B = ACN/H2O/TFA 90/10/0.1) para producir el Ejemplo 85 (10 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,67 min, m/z = 485,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ™ 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,41-1,25 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 0,65 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los E je m p lo s 86 a 88 se p re p a ra ro n co m o se d e s c rib e en el m é tod o g e n e ra l d a d o pa ra el E je m p lo 85
Figure imgf000038_0001
Compuesto 89a. 4-((2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)benzoato de metilo
El compuesto 89a se preparó a partir de 4,4'-disulfanodiilbenzoato de dimetilo y malonato de dietilo siguiendo un método similar como se describe en el ejemplo 1 (150 mg, 68 %) como una película incolora. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,61 min, m/z = 503,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ™ 8,08 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 2,37-2,27 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,65 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Ejemplo 89.
Ácido 4-((2-Butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)benzoico
A una suspensión del compuesto 89a (110 mg, 0,22 mmol) en THF (1 ml) y metanol (1 ml), se le añadió hidróxido de litio (2,0 M, 0,27 ml, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se volvió homogénea y se agitó durante 2 horas a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se acidificó a pH 1,0 con HCl 1N. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar el Ejemplo 89 (100 mg, 89 %) en forma de una espuma de color amarillo. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,47 min, m/z = 489,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ™ 8,08 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 2,37-2,27 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,65 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Ejemplo 90. 4-((2-Butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Figure imgf000038_0002
A una solución del Ejemplo 89 (10 mg, 0,020 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadieron 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (2,0 mg, 0,02 mmol), DlEA (11 pl, 0,061 mmol) y HATU (12 mg, 0,030 mmol) a TA. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 10-50% durante 19 minutos, después, una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min) para producir el Ejemplo 90 (10 mg, 89 %) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 1,65 min, m/z = 570,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ™ 9,28 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,07-7,86 (m, 3H), 7,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18-4,01 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,29 (m, 2H), 1,40-1,26 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 0,65 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 91 a 97 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 90
Ejemplo 98
5-((5-bromopiridin-2-il)sulfonil)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000039_0001
A MeOH (40 ml) enfriado a 0 °C con un baño de hielo, se añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral) (0,46 g, 12 mmol) en porciones. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a TA durante 15 minutos. Se añadió 5-bromopiridin-2-tiol (1,0 g, 5,3 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 minutos hasta que el sólido se disolvió. Se añadió 2-cloromalonato de dietilo (0,85 ml, 5,3 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. El MeOH se retiró a presión reducida y la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se inactivó mediante la adición de HCl 1,0 N. La mezcla resultante se repartió entre agua/éter dietílico. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (carga en cloroformo, 0 % a 30 % de EtOAc en hexano durante 18 minutos usando a cartucho de 120 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para producir 98a (1,3 g, rendimiento del 71 %) en forma de un aceite transparente. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 0,96 min, m/z = 349,8 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 8,47 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5; 2,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5; 0,8 Hz, 1H), 4,29 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 6H)
Compuesto 98b. 5-((5-bromopiridin-2-il)tio)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
A una mezcla de 1b (400 mg, 1,7 mmol) y 98a (590 mg, 1,7 mmol) en tolueno (6,0 ml) se añadió TEA (7080 pl, 50,8 mmol) y trifluorometilsulfonato de trimetilsililo (3,2 ml, 25 mmol) a 0 °C. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 minutos, después se calentó a 100 °C durante 16 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con HCl 1 N (2X). La capa ac. se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 0-100 % de EtOAc/ DCM para dar 98b (310 mg, 37 %) en forma de un sólido blanco. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 0,78 min, m/z = 494,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 8,21 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,61 (s, 6H), 2,27 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,03-0,94 (m, 2H), 0,55-0,46 (m, 3H)
Ejemplo 98.
5-((5-bromopiridin-2-il)sulfonil)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
El Ejemplo 98 se preparó a partir del compuesto 98b siguiendo un método similar como se describe en el ejemplo 1 (92 mg, 91 %) como una película incolora. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 0,76 min, m/z = 525,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4; 2,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,38-2,29 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,31-1,19 (m, 2h ), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de A pJ humana a Mpc.
Los Ejemplos 99 a 100 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 98
Los Ejemplos 101 a 102 se prepararon a partir del ejemplo 98 como se describe en el método general dado para el Ejemplo 85
Los E je m p lo s 103 a 104 se p re pa ra ron a p a rtir del e je m p lo 98 co m o se de sc rib e en el m é tod o g e n e ra l dado para el E je m p lo 7
E je m p lo 105.
(4-((2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000040_0001
El Ejemplo 105 se preparó a partir de 4-mercaptopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo siguiendo un método similar como se describe en el ejemplo 98 (230 mg, 78 %) como una película incolora. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 0,82 min, m/z = 552,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ™ 7,55 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,69-3,58 (m, 1H), 2,82 (s a, 2H), 2,52-2,44 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,29-1,24 (m, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Ejemplo 106.
2-butil-1 -(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(piperidin-4-ilsulfonil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000040_0002
Al Ejemplo 105 (230 mg, 0.42 mmol) se añadió DCM (5 ml) y TFA (1,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 minutos. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se secó durante varias horas para dar el Ejemplo 106 (188 mg, 100 %). Tiempo de retención de LCMS (método M)= 0,64 min, m/z = 452,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ™ 7,57 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,15-2,04 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Intervalo de potencia B CE50 de APJ humana AMPc.
Ejemplo 107.
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-((1-metilpiperidin-4-il)sulfonil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000040_0003
Al Ejemplo 106 (15 mg, 0,033 mmol) se añadió formaldehído (0,12 ml, 1,7 mmol) (37 % en agua) ay acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y cianoborohidruro sódico (166 pl, 0,17 mmol) y se añadieron tres gotas de ácido acético. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (Axia Luna, 5 y, columna de C18, 30x100 mm, gradiente de 10minutos de B al 20-100 %. A = H2O/ACN/TFA 90/10/0,1. B = ACN/H2O/TFA 90/10/0.1) caudal of 40 ml/min durante un periodo de 10min) al Ejemplo 107 (7,0 mg, 47 %) en forma de un aceite transparente. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 0,67 min, m/z = 466,1 (M+h )+. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ™ 7,57 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,65 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,64 (dd, J = 14,2; 7,0 Hz, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 2h ), 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 108 a 109 se prepararon a partir del ejemplo 107 como se describe en el método general dado para el Ejemplo 107
Ejemplo 110.
2-Butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-((1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)piperidin-4-il)sulfonil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000041_0001
El Ejemplo 110 se preparó a partir del ejemplo 106 siguiendo un método general como se describe en el ejemplo 90 (19 mg, 82 %) como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 1,37 min, m/z = 562,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ™ 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,50 (m, 2H), 3,90 (m., 1H), 3,73 (s, 6H), 3,53-3,10 (m, 2H), 2,97-2,81 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 2H), 1,41-1,31 (m, 2H), 1,16-1,06 (m, 2H), 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 111 a 115 se prepararon a partir del ejemplo 106 como se describe en el método general dado para el Ejemplo 110
Ejemplo 116.
4-((2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)benzohidrazida
Figure imgf000041_0002
Se añadió hidrazina (0,021 ml, 0,66 mmol) a una solución del compuesto 89a (55 mg, 0,11 mmol) en EtOH (2,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se secó a presión reducida para dar el compuesto 116a (42 mg, 76 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,25 min, m/z = 503,1 (M+H)+.
Ejemplo 116. 4-((2-Butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)benzo-hidrazida
A una mezcla del compuesto 116a (25 mg, 0,050 mmol) y ácido acético (3,3 mg, 0,055 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió una solución al 50 % de ácido 1-propanofosfónico cíclico anhídrido en acetato de etilo (0,074 ml, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Axia Luna, 5 y, columna de C18, 30x100 mm, gradiente de 10 minutos de B al 15­ 100 %. A = H2O/ACN/TFA 90/10/0,1. B = ACN/H2O/TFA 90/10/0,1) para dar el Ejemplo 116 (7,0 mg, 27 %). Tiempo de retención de LCMS (método D) 0,84 min, m/z = 504,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ™ 8,23-7,92 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 6,84 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,65 (m, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
El Ejemplo 117 se preparó a partir del compuesto 89a como se describe en el método general dado para el Ejemplo 116
E je m p lo 118.
(S)-2-Butil-5-((4-(5-fluoropiridin-3-il)fenil)sulfonil)-6-hidroxi-1-(1 -fenMetil)pirimidin-4(1H)-ona-1
Figure imgf000042_0001
Compuesto 118a. Clorhidrato de pentanimidato de etilo
Pentanenitrilo (9,0 ml, 86 mmol) en EtOH (59,9 ml, 1,03 mol) se enfrió a 0 °C mediante un baño de hielo y se trató con cloruro de acetilo (48,6 ml, 685 mmol) gota a gota durante 3 horas. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido se trituró con éter dietílico y se dejó en el refrigerador durante una noche. El compuesto 118a se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar 118a(14 g, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 4,64 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,87-1,64 (m, 2H), 1,49 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,45-1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Compuesto 118b. (S)-N-(1-Feniletil)pentanimidamida
A una solución de 118a (0,984 g, 5,94 mmol) en etanol (15 ml) se añadió (S)-l-feniletanamina (0,600 g, 4,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, después se concentró a presión reducida y se purificó usando una HPLC preparativa (método D, B al 0-100 % en 8 minutos). Las fracciones que contienen el compuesto118b se secaron al vacío para retirar la mayor parte del disolvente, después se repartieron entre diclorometano y NaOH 2,0 N. La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 118b (0,55 g, 54 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de LCMS (método B)= 1,28 min, m/z = 205 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,35-7,31 (m, 4H), 7,26-7,21 (m, 1H), 4,79 (s a, 1H), 2,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,39-1,31 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Compuesto 118c. (S)-5-((4-Bromofenil)tio)-2-butil-6-hidroxi-1-(1-feniletil)pirimidin-4(1H)-ona
Se calentó una mezcla de 118b (400 mg, 1,96 mmol) y 1a (748 mg, 2,15 mmol) (10 ml) a 165 °C durante 45 min en un reactor de microondas. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 0 % a 100 % de EtOAc en DCM durante 30 minutos usando un cartucho de 80 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar 118c (115 mg, 13 %) en forma de una espuma de color blanquecino. Tiempo de retención de LCMS (método B)= 2,54 min, m/z = 459 y 461 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,45­ 7,16 (m, 7H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,78-6,46 (m, 1H), 2,72-2,44 (m, 2H), 1,88 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49 (dd, J = 12,8; 5,7 Hz, 2H), 1,12-0,97 (m, 3H), 0,67 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 118. (S)-5-((4-Bromofenil)sulfonil)-2-butil-6-hidroxi-1-(1-feniletil)pirimidin-4(1H)-ona
Una solución de Oxone® (308 mg, 0,500 mmol) en agua (2,00 ml) se añadió gota a gota a una solución de 118c (115 mg, 0,250 mmol) en MeOH (8 ml), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y diclorometano. La capa orgánica se recogió, se lavó con una solución de Na2S2O3, salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el Ejemplo 118 (100 mg, 81 %) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. Tiempo de retención de LCMS (método N) 1,55 min, m/z = 489,1 y 491,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ™ 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,46­ 0,95 (m, 4H), 0,65 (s a, 3H). Intervalo de potencia C CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 119 a 127 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 118 Ejemplo 128.
(S)-2-Butil-5-((4-(5-fluoropiridin-3-il)fenil)sulfonil)-6-hidroxi-1-(1 -fenMetil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000043_0001
En un vial se añadió el ejemplo 118 (15 mg, 0,031 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (20 mg, 0.092 mmol) y PdCh(dppf)CH2Cl2 (2,49 mg, 3,05 |jmol), seguido de THF (1 ml) y carbonato sódico 1,5 M (0,061 ml, 0,092 mmol). La mezcla de reacción se burbujeó con argón durante 3 minutos. El vial se cerró herméticamente y se irradió en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. El residuo se purificó mediante LC/MS preparativa (Método F, Gradiente: B al 15-100 % durante 20 minutos, seguido del método G, Gradiente: B al 22-47 % durante 25 minutos) para producir el Ejemplo 128 (8.7 mg 55 %). Tiempo de retención de LCMS (método M)= 1,47 min, m/z = 508,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) ™ 8,83 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,53-0,98 (m, 4H), 0,68 (s a, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 129 a 183 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 128.
Ejemplo 184.
(R)-5-((4-Bromofenil)sulfonil)-6-hidroxi-2-isopentil-3-(2-metoxi-1-feniletil)pirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000043_0002
Compuesto 184a. (R)-N-(2-Metoxi-l-feniletil)-4-metilpentanimidamida
El Compuesto 184a se preparó a partir de 4-metilpentanonitrilo usando el método general descrito para el Compuesto 118b. (460 mg, 40 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de LCMS (método B)= 1,86 min, m/z = 249,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,43-7,30 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 1H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,24 (dd, J = 9,9; 6,6 Hz, 2H), 1,60 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,53-1,44 (m, 2H), 0,92 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 6H).
C o m p u e s to 184b. 2 -((4 -B ro m o fe n il)s u lfo n il)m a lo n a to de d ie tilo
Una solución de Oxone® (3,51 g, 5,70 mmol) en agua (2 ml) se añadió gota a gota a una solución de 1a (900 mg, 2,59 mmol) en MeOH (6 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El MeOH se retiró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con agua/diclorometano. La capa orgánica se recogió, se lavó con una solución de Na2S2O3 , salmuera y se secó con sulfato de sodio. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (0 % a 30 % de EtOAc en hexano durante 15 minutos usando un cartucho de 40 g de gel de sílice). Las fracciones que contienen 184b se combinaron y se concentraron a presión reducida para producir (900 mg, del 92 %) en forma de un semisólido. Tiempo de retención de LCMS (método B)= 2,27 min, m/z = 402 y 404 (M+Na)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,26 (cd, J = 7,1, 2,1 Hz, 4H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Ejemplo 184.
(R)-5-((4-Bromofenil)sulfonil)-6-hidroxi-2-isopentil-3-(2-metoxi-1-feniletil)pirimidin-4(3H)-ona
A una mezcla de 184a (110 mg, 0,44 mmol) y 185b (185 mg, 0,490 mmol) se añadió TEA (1,85 ml, 13,3 mmol) seguido de TMSCl (849 pl, 6,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos, después se selló y se calentó a 100 °C durante 14 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se vertió en hielo/HCl 1N (5 ml), y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con 15 ml de EtOAc/Hex (1:3). La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc/Hex (1:3) y se secó al vacío para dar el Ejemplo 184 (180 mg, 76 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de LCMS (método N) 1,63 min, m/z = 535,3 y 537,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ™ 7,78-7,64 (m, 3H), 7,39­ 7,13 (m, 6H), 4,19 (dd, J = 9,6; 6,4 Hz, 1H), 4,08-3,81 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,76-1,06 (m, 3H), 0,74 (s a, 6H). Intervalo de potencia B CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 185 a 188 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 184.
Ejemplo 189.
(R)-5-((4-(2-Fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-6-hidroxi-2-isopentil-1-(2-metoxi-1-feniletil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000044_0001
El Ejemplo 189 se preparó a partir del ejemplo 184 siguiendo un método similar como se describe en el ejemplo 128 (12 mg, 67 %) como una película incolora. Tiempo de retención de LCMS (método N) 1,62 min, m/z = 566,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ™ 8,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,90 (s a, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,16 (dd, J = 9,6; 6,5 Hz, 1H), 4,03-3,72 (m, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,10 (s, 3 H), 1,30 (s a, 3H), 0,68 (s a, 6H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 190 a 268 se prepararon a partir del ejemplo 184 como se describe en el método general dado para el Ejemplo 189.
Ejemplo 269.
5-((4-bromofenil)sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000044_0002
C o m p u e s t o 269 a E je m p lo 269
C o m p u e s to 269a. W -(2 ,6 -D im e to x ife n il)-4 -flu o ro b e n z o im id a m id a .
El compuesto 269a se preparó a partir de 2,6-dimetoxianilina y 4-fluorobenzonitrilo como se describe en el método general dado para el compuesto 1b. (0,55 g, 61 %) en forma de un sólido de color pardo claro. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 0,70 min, m/z = 275,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,95 (s a, 2H), 7,04­ 7,14 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 6H).
Ejemplo 269.
5-((4-bromofenil)sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
A una mezcla del compuesto 269a (80 mg, 0,29 mmol) y el compuesto 184b (110 mg, 0,29 mmol) en TEA (1,6 ml, 12 mmol) y dioxano (3 ml) se le añadió TMS-Cl (0,56 ml, 4,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 minutos y se calentó a 120 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución de HCl 0,1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (12 g) y se eluyó con 10-70 % de TEA al 0,5 %/EtOAc en DCM. Las fracciones recogidas se concentraron para dar el ejemplo 269 (150 mg, 92 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (Método N) tiempo de retención = 1,27 min MS m/z = 563,2 (M+H+). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 5,2; 8,3 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,52 (s, 6H). Intervalo de potencia C CE50 de APJ humana AMPc.
El Ejemplo 270 se preparó como se describe en el método general dado para el Ejemplo 269
Ejemplo 271. 1 -(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-5-((4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)sulfonil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000045_0001
El Ejemplo 271 se preparó a partir del ejemplo 269 siguiendo un método similar como se describe en el ejemplo 189 para dar el ejemplo 271 (7,6 mg, rendimiento del 50 %). LCMS (método A), Tr = 1,19 min, EM m/z 574,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ™ 8,47 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 50 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,62 (s a, 6H), 2,43 (s, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 272 a 274 se prepararon a partir del ejemplo 269 como se describe en el método general dado para el Ejemplo 271
Ejemplo 275.
5-((4-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxipiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000045_0002
El ejemplo 275 se preparó a partir del compuesto 269 usando el método general descrito en ejemplo 71 (rendimiento del 9 %). LCMS (Método N), TR = 1,28 min, m/z = 610,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ™ 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,43 (s a, 6H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
El Ejemplo 276 se preparó a partir del ejemplo 269 como se describe en el método general dado en el Ejemplo 275 Ejemplo 278.
5-((4-cidopropilfenil)sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000046_0001
El ejemplo 278 se preparó a partir del compuesto 269 usando el método general descrito en ejemplo 85 (rendimiento del 34 %). (LCMS método N), TR = 1,27 min, EM m/z = 524,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ™ 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18-7,26 (m, 3H), 7,12 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,67 (s a, 6H), 1,97 (s a, 1H), 0,99-1,06 (m, 2H), 0,75 (s a, 2H). Intervalo de potencia B CE50 de APJ humana AMPc.
El Ejemplo 277 se preparó a partir del ejemplo 269 como se describe en el método general dado en el Ejemplo 85 Ejemplo 279.
(S)-5-((4-Bromofenil)sulfonil)-2-ciclopentil-6-hidroxi-1-(1-fenilpropil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000046_0002
Compuesto 279a: Clorhidrato de ciclopentanocarbimidato de etilo
Una solución de ciclopentanocarbonitrilo (2,0 g, 21 mmol) y etanol (1,47 ml, 25,2 mmol) se trató con HCl 4,0 N en dioxano (42,0 ml, 168 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió EtOAc/éter dietílico al residuo, después se retiró a presión reducida. El sólido se trituró con éter dietílico y se dejó en el refrigerador durante 14 horas. El compuesto 279a se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío (3,7 g, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 12,10 (s a, 1H), 11,23 (s a, 1H), 4,56 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,64-1,54 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 279b. (S)-N-(1-Fenilpropil)ciclopentanocarboximidamida
A una solución de 279a (1,1 g, 6,1 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió trietilamina (2,1 ml, 15 mmol), seguido de (S)-1-fenilpropan-1-amina (0,69 g, 5,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar diclorometano y se trató con amoníaco 7,0 N en MeOH (7,2 ml, 51 mmol) durante 4 horas. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con NaOH 2,0 N. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando a HPLC preparativa (método D, B al 0-100 % en 8 minutos). Las fracciones que contienen 279b se introdujeron en un speedvac durante 4 horas para retirar la mayor parte del disolvente, después se repartieron entre diclorometano y NaOH 2,0 N. La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 279b (0,6 g, rendimiento del 50 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 0,64 min, m/z = 231,2 (M+H)+ RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,37-7,22 (m, 5H), 4,60 (s a, 1H), 2,61 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,01-1,71 (m, 6H), 1,63 (td, J = 11,6; 3,2 Hz, 4H), 0,97-0,89 (m, 3H)
Compuesto 279c: (S)-5-((4-Bromofenil)tio)-2-ciclopentil-6-hidroxi-1-(1-fenilpropil)pirimidin-4(1H)-ona
El compuesto 279c se preparó usando los métodos descritos para el Ejemplo 1c (100 mg, 23,0 %) como un liofilizado de color blanco. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 1,04, m/z = 485,3 y 487,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,52-7,24 (m, 6H), 7,07 (s a, 3H), 2,74-2,51 (m, 2H), 2,40-1,24 (m, 10H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 279.
(S)-5-((4-Bromofenil)sulfonil)-2-ciclopentil-6-hidroxi-1-(1-fenilpropil)pirimidin-4(1H)-ona
El ejemplo 279 se preparó usando los métodos descritos para el Ejemplo 1 (70 mg, 59 %) como un liofilizado de color blanco. Tiempo de retención de LCMS (método M)= 0,99 min, m/z = 517,3 y 519,3 (M+H)+ RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ™ 7,86(, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,96 (s a, 1H), 2,42 (dt, J = 14,1, 6,8 Hz, 1H), 2,04 (s a, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,59 (s a, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,31 (s a, 1H), 1,19 (s a, 1H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Intervalo de potencia B CE50 de APJ humana AMPc.
Los ejemplos 280 -283 se prepararon a partir del ejemplo 279 como se describe en el método general dado en el Ejemplo 189
Los Ejemplos 284 a 286 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 1
Los Ejemplos 287 a 288 se prepararon a partir del ejemplo 284 como se describe en el método general dado para el Ejemplo 71
El Ejemplo 288 se preparó como se describe en el método general dado para el Ejemplo 287
Los Ejemplos 289 a 293 se prepararon a partir del ejemplo 284 como se describe en el método general dado para el ejemplo 7
Los Ejemplos 294 a 302 se prepararon como se describe en el método general dado para el ejemplo 1
El Ejemplo 303 se preparó a partir del ejemplo 297 como se describe en el método general dado en el ejemplo 85 Los Ejemplos 304 a 347 se prepararon a partir del ejemplo 294 como se describe en el método general dado en el ejemplo 7
El Ejemplo 348 se preparó a partir del ejemplo 302 como se describe en el método general dado en el ejemplo 85 El Ejemplo 349 se preparó a partir de tetrahidrofuran-2-carbonitrilo como se describe en el método general dado en el ejemplo 184
Los Ejemplos 350 a 352 se prepararon a partir del ejemplo 349 como se describe en el método general dado en el ejemplo 7
Los Ejemplos 353 a 359 se prepararon a partir del ejemplo 349 como se describe en el método general dado en el ejemplo 350
Ejemplo 360.
3-(1-(2-butil-6-hidroxi-5-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-4-oxopirimidin-1(4H)-il)vinil)benzonitrilo
Figure imgf000047_0001
C o m p u e s to 360a. (R )-N -(1 -(3 -C ia n o fe n il)-2 -m e to x ie til)p e n ta n im id a m id a
El compuesto 360a se preparó a partir de pentanonitrilo usando un método similar como se describe en el ejemplo 184 (100 mg, 23 %) en forma de un aceite. Tiempo de retención de LCMS (método B)= 2,04 min, m/z = 264,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ™ 7,70-7,50 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 1H), 5,05 (s a, 1H), 3,68-3,52 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,37 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Compuesto 360b. 3-(1-(5-((4-Bromofenil)sulfonil)-2-butil-4-hidroxi-6-oxopirimidin-1(6H)-il)vinil)benzonitrilo
A una mezcla de 360a (100 mg, 0,39 mmol) y 185b (150 mg, 0,42 mmol) se añadió TEA (2,15 ml, 15,4 mmol) seguido de TMS-Cl (986 pl, 7,71 mmol), la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos, después se selló y se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se vertió en hielo/HCl 1N (5 ml), y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (0 % a 100 % de EtOAc en DCM durante 20 minutos usando un cartucho de 24 g de gel de sílice). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir 360b (13 mg, 7,0%). Tiempo de retención de LCMS (método B)= 3,64 min, m/z = 516,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d, a 333K) ™ 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,71-2,47 (m, 2H), 1,67 (dt, J = 15,1, 7,7 Hz, 2H), 1,38-1,24 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Ejemplo 360.
3-(1-(2-Butil-6-hidroxi-5-((4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)sulfonil)-4-oxopirimidin-1(4H)-il)vinil)benzonitrilo
En un vial se añadió 360b (13 mg, 0,025 mmol), ácido (3-metilpiridin-4-il)borónico (10 mg, 0,076 mmol) y PdCh(dppf)-CH2Cl2 (2,06 mg, 2,53 pmol) seguido de THF (1 ml) y carbonato sódico 1,5 M (0,051 ml, 0,076 mmol). La mezcla de reacción se burbujeó con argón durante 3 minutos. El vial se cerró herméticamente y se irradió en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. El residuo se purificó mediante LC/MS preparativa (Método F, Gradiente: B al 10-100 % durante 20 minutos) para producir el Ejemplo 360 (7,0 mg 53 %). Tiempo de retención de LCMS (método N) 1,33 min, m/z = 527,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ™ 8,47 (s a, 2H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,85-7,69 (m, 2H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,24-2,09 (m, 4H), 1,57-1,28 (m, 2H), 1,13 (dt, J = 14,5, 7,1 Hz, 2H), 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Ċ
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Ċ
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Ċ
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Ċ
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Los Ejemplos 361 a 367 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 98.
Los Ejemplos 368 a 372 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 184
Los Ejemplos 373 a 552 se prepararon como se describe en el método general dado para el Ejemplo 189
Ejemplo 553
2-butil-1 -(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-{[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexil]sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona
Figure imgf000156_0001
El Ejemplo 364 (10 mg, 0,018 mmol) se disolvió en metanol (1,0 ml) y se cargó con Pd-C (1,9 mg, 0,018 mmol). La reacción se evacuó con nitrógeno y se agitó bajo un globo de hidrógeno. Después de 5 h, la reacción se evacuó con nitrógeno y el catalizador se filtró sobre celite y se lavó con metanol. El residuo se concentró a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-|jm con un gradiente de 20 min a 40 ml/min de B al 10-50 %, después una retención de 5 minutos a B al 100 % (A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10 mM UV 220 nm)) para proporcionar el Ejemplo 553 (6,8 mg, 81 %) en forma de un aceite transparente. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,43 min, m/z = 463,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d) ™ 7,33 (d a, J = 7,1 Hz, 1H), 7,21 (d a, J = 6,8 Hz, 2H), 3,53 (s a, 2H), 2,44-2,13 (m, 5H), 2,25-1,92 (m, 3H), 1,86 (s a, 5H), 1,39 (s a, 5H), 1,08 (m, 8H), 0,69 (m, 3H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.
Los Ejemplos 554 a 556 se prepararon como se describe en el procedimiento general dado para el Ejemplo 552.
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000226_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclilo-(CH2)0-1 de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O y S, cada uno sustituido con 1-3 R3 y 1-2 R5; con la condición de que R3 y R5 no sea ninguno H;
el anillo B se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo, carbociclilo bicíclico, heteroarilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros y heterociclilo bicíclico, cada uno sustituido con 1-3 R1; R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO2 , -(CH2)nORb, (CH2)n,S(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re; siempre que cuando R2 es alquilo C1-5, el átomo de carbono excepto el unido al anillo de pirimidina, puede estar reemplazado por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)nORb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, -(CH2)nNHC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)ORb, -(CH2)nNHS(O)pNRaRa, -(CH2)nNHS(O)pRc-(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa y -(CH2)nOC(=O)NRaRa;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, S(O)pNRaRa, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3-6 cicloalquilo y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-6 R8;
R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 y (CH2)n-C3-12 carbociclilo sustituido con 0-3 Re;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)nCN, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2V cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1--5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4; y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000227_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000227_0002
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000228_0001
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3.6; siempre que cuando R2 es alquilo C1-5, el átomo de carbono excepto el unido al anillo de pirimidina, puede estar reemplazado por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -ORb, -NRaRa, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb, -NHC(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, -NHS(O)pRc -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa y -OC(=O)NRaRa;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-cicloalquilo C3-6 y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-4 R8;
R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2V cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf,
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1--5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3--6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
3. El c o m p u e s to de la re iv in d ica c ió n 2, que tie n e la F ó rm u la (III):
Figure imgf000229_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000229_0002
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN y Oalquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1-5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3--6 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H y R6;
R6 se selecciona independientemente entre arilo, cicloalquilo C3-6 y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-3 R8; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2V cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf, Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1--5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3--6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
4. El c o m p u e s to de la re iv in d ica c ió n 3, que tie n e la F ó rm u la (IV):
Figure imgf000230_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN y OMe;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000230_0002
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH=CH2 y
Figure imgf000230_0003
R5 es R6;
R6 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000230_0004
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH3 , y alquilo C1-4, C(O)NRaRa; y
R8a se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4.
5. El c o m p u e s to de la re iv in d ica c ió n 2, que tie n e la F ó rm u la (V):
Figure imgf000231_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000231_0002
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000231_0003
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-4 y alquilo OC1-4;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1-5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -ORb, -NRaRa, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb y -NHC(=O)ORb;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 y -(CH2)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-3 R8;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -NRaRa, CN, -NHC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2V cicloalquilo C3.6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf; Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1--5 (óptimamente sustituido con F, Cl, Br y OH), cicloalquilo C3--6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 que tiene la Fórmula (VI):
Figure imgf000232_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000232_0002
R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-4 y alquilo OC1-4;
R1a se selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C1--2;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3 -6 y -(CH2)1-4Oalquilo C1 -5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -ORb, -NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb y -NHC(=O)ORb;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)nR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -OR6, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -NRaR6, -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6 y -OC(=O)NRaR6;
R6 se selecciona independientemente entre -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 y -(CH2)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 1-3 R8;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -NRaRa, CN, -NHC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3..6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (VII):
Figure imgf000233_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 y -Oalquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1.5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-4, -C(=O)ORb y -C(=O)NHRa;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -C(=O)R6, -C(=O)NRR6 y -Nh C(=O)R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000233_0002
Figure imgf000234_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C-m sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1--6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-2 y -Oalquilo C1-2;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000234_0002
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -C(=O)ORb y -C(=O)NHRa;
R5 se selecciona independientemente entre R6, -C(=O)R6, -C(=O)NHR6 y -n Hc (0)R 6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000234_0003
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000234_0004
Figure imgf000235_0001
R8 se selecciona ind (CH2)nC(=O)NRaRa, -(
Figure imgf000235_0002
(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1--6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2 )nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, y 3.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (VIII):
Figure imgf000235_0003
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 y -Oalquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2 )1-4Oalquilo C1-5 y -(CH2 )1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, S(O)pNRaRa, R6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -C(=O)NRaR6, -C(=O)OR6 y -S(O)pNRaR6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000236_0001
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000236_0002
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1--6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, Cn , NO2, =Oy CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-2 y -Oalquilo C1-2;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000237_0001
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -(CH2V R6 y -C(=O)R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000237_0002
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000237_0003
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo C1--6 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n heterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (IXa):
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona independientemente entre H y CN;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 0­ 3 Re, heteroarilo sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1-5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R5 se selecciona independientemente entre H, R6, -C(=O)R6 y -C(=O)NRaR6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000238_0001
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000239_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C-m sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1--6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
12. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la fórmula (X):
Figure imgf000239_0002
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN y Oalquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000239_0003
CH2OCH3 , -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3--6 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R5 se selecciona independientemente entre H y R6;
R6 se selecciona independientemente entre carbociclilo seleccionado entre
Figure imgf000239_0004
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000240_0001
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, alquilo C-m sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo C1--6 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4--6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula (XI):
Figure imgf000240_0002
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-2 y -Oalquilo C1-2;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2,
Figure imgf000240_0003
-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2OCH(CH3)2;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re y -ORb;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-10 y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1--6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)nheterociclilo C4..6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se selecciona entre:
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(bencenosulfonil)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-(4-dorobencenosulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(4-fluorobencenosulfonil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-fenilmetanosulfonil-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-({4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-6-hidroxi-1,4-dihidropiridin-4-ona;
5-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonil}-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]bencenosulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]bencenosulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonil}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-(2,6-dimetoxifenil)-5-({4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-({4'-doro-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2- butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil}fenil)piridin-2-carbonitrilo;
5-(4-{[l-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidr^oxi-2-(3-metilbutil)-4-oxo-1,4-dihidropir^imidin-5-il]sulfonM}fenil)piridin-2-carbonitrilo;
1-(2,6-dimetoxifenil)-5-({4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il}sulfonil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-{[1,1'-bifenil]-3-sulfonil}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{3-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]bencenosulfonil}-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-(2,6-dimetoxifenil)-5-({4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il}sulfonil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-{[1,1'-bifenil]-2-sulfonil}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[2-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{2-[1-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]bencenosulfonil}-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-({4'-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-6-hidroxi-1,4-dihidropiridin-4-ona; 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]bencenosulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-({2'-ciclopropoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-metoxipiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4'-(2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-{[1,1'-bifenil]-4-sulfonil}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(3-fluoropiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-({2',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-({4'-cloro-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-{[4-(5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-({4'-[(dimetilamino)metil][1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-6-hidroxi-1,4-dihidropiridin-4-ona; 4'-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}-N-ciclopropil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(6-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-metoxipiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
4'-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[3'-(metoximetoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il] sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 4'-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo;
4'-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}-[l,1'-bifenil]-3-carbonitrilo;
N-(4'-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}-[1,1'-bifenil]-4-il)carbamato de metilo;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[2'-(metoximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
N-[4-(4-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}fenil}piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(isoquinolin-5-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(quinolin-6-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il] sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-({3',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-({2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-6-hidroxi-1,4-dihidropiridin-4-ona;
2-butil-5-({3',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-({3',4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-6-hidroxi-1,4-dihidropiridin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(6-doro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(4-metilbencenosulfonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(4-metilbencenosulfonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
N-[4-(4-{[2-d d opentiM-(2,6-dimetoxifem l)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiriiTiidin-5-N]sulfonN}fem l)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida;
N-[4-(4-{[2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}fenil)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida;
2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-(4-metilbencenosulfonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1- (2,6-dietilfenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-(4-metilbencenosulfonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-5-({2,4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-fluoro-4-2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-fluoro-4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(l-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(tiofen-2-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(4-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}fenil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo;
2-(4-([2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}fenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo;
2-butil-5-(4-cidopropilbencenosulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-cidopentil-5-(4-cidopropilbencenosulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-(4-cidopropilbencenosulfonil)-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5- (4-ciclopropilbencenosulfonil)-1-(2,6-dietilfenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
Ácido 4-{[2-Butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)benzoico;
4-{[2-Butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 4-((2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil}-N-ciclopropilbenzamida;
4-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}-N-metilbenzamida;
2-butil-5-[4-(3,3-difluoroazetidin-1-carbonil)bencenosulfonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(3-hidroxi-3-metilazetidina-1-carbonil)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(3,3-difluoropirrolidina-1-carbonil)bencenosulfonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(morfolin-4-carbonil)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
4- {[2-Butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)-N-(6-fluoropiridin-3-il)benzamida; 5- [(5-bromopiridin-2-il)sulfonil]-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-(piridin-2-sulfonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[(2,5-dimetilfuran-3-il)sulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[(5-ciclopropilpiridin-2-il) sulfonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[(5-ciclopropilpiridin-2-il) sulfonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-{[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]sulfonil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-[(5-metilpiridin-2-il)sulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
(4-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)sulfonil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(piperidin-4-sulfonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(l-metilpiperidin-4-il)sulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)sulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-5-({1-[(2,3-difluorofenil)metil]piperidin-4-il}sulfonil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-Butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)piperidin-4-il)sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[(1-benzoilpiperidin-4-il)sulfonil]-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-{[1-(4-dorobenzoil)piperidin-4-il]sulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[(1-ddopropanocarbomlpipendin-4-N)sulfoml]-1-(2,6-dimetoxifenN)-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4-ona; 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[1-(3,3,3-trifluoropropanoil)piperidin-4-il]sulfonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[1-(pirazin-2-carbonil)piperidin-4-il]sulfonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2- butil-5-[4-(5-ddopropiM,3,4-oxadiazol-2-N)bencenosulfoml]-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4- ona;
5- (4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-1-[(1S)-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1R)-1-[5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]etil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-[5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]etil]benzonitrilo;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(3-metoxifenil)propil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-propil-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-1-[(1R)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-1-[(1R)-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-5-(4-metilbencenosulfonil)-1-[(1S)-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-5-(4-metilbencenosulfonil)-1-[(1R)-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-6-hidroxi-1-[(lR)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-1-[(lR)-2-metoxi-1-feniletil]-5-(4-metilbencenosulfonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(lR)-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1-{2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}etil]benzonitrilo; 3-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}etil]benzonitrilo; 3- [(lS)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}etil]benzonitrilo; 2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1R)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(3-metoxifenil)propil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(3-metoxifenil)propil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(3-metoxifenil)propil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(5-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-[4-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(2-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1R)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}etil]benzonitrilo; 3-[(lR)-1-{2-butil-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}etil]benzonitrilo;
2-butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[4-(5-metilpiridin-3-il}bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4ona;
2- butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
3- [(1R)-1-{2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}etil]benzonitrilo; 2-butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(3-metoxifenil}propil]-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 3- [(1R)-1-(2-butil-5-[4-(6-fluoropindin-3-il)bencenosulfoml]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropmmidin-1-il}etil]benzomtnlo; 2-butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[4-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(3-metoxifenil}propil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-[4-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5- [4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-propil--1,4-dihidropirimidin-4-ona; 6- hidroxi-1-[(lR)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-2-propil-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5- [4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-propil-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 6- hidroxi-1-[(lR)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-2-propil-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-propil-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
5- [4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-propil-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(cidopropilmetil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(cidopropilmetil)-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(cidopropilmetil)-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(cidopropilmetil)-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5- (4-bromobencenosulfonil)-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(3-metilbutil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-1-[(1R)-1-(4-metoxifenil)etil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-3-[cidopropil(fenil)metil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-3-[1-(piridin-3-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-3-[(1S)-1-(3-dorofenil)propil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona;
5- [4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(lR)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
6- hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(3-metilbutil)-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(3-metilbutil)-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-1-(3-dorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-[(1S)-1-(3-dorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butiM-[(1S)-1-(3-dorofeml)propil]-5-[4-(2-fluoro-3-metilpindin-4-il)bencenosulfoml]-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4- ona;
5- [4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
5- [4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-1-(3-dorofenil)propil]-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butiM-[(1S)-1-(3-dorofeml)propil]-5-[4-(6-fluoro-2-metilpindin-3-il)bencenosulfoml]-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4- ona;
5- [4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(3-metilbutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-1-(3-dorofenil)propil]-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-[cidopropil(fenil)metil]-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-[cidopropil(fenil)metil]-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[1-(piridin-3-il)etil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-[cidopropil(fenil)metil]-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-Butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[-(piridin-3-il)etil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[cidopropil(fenil)metil]-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
5- [4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
6- hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-6-hidroxi-1-[(1R)-1-(4-metoxifenil)etil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 1- [(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)propil]-2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-1-[(1S)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-[(lS)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-1-(3-fluorofenil)propil]-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 1- [(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)propil]-2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-iTietilpindin-3-il)bencenosulfoml]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5- (4-bromobencenosulfonil)-2-butil-3-[(1S)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1s)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)propil]-2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)propil]-5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona; 1- [(ls)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)propil]-2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-iTietilpindin-3-il)bencenosulfoml]-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1-[5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
2- butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1-{2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo;
3-[(lS)-1-{2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
2-butil-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(4-metoxifenil}etil]-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2- butil-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(2-metoxifenil}etil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 3- [(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
3- [(lS)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
2-butil-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(2-metoxifenil}etil]-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(2-metoxifenil)etil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2- butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
3- [(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
5- (4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(2-metoxifenil)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(2-metoxifenil)etil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(2-metoxifenil}etil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5- [4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-pentil-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-2-pentil-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5- (4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-pentil-3,4-dihidropirimidin-4-ona;
5- [4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-pentil-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 6- hidroxi-1-[(lR)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-2-pentil-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-pentil-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1R)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metoxietil]benzonitrilo;
1-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)propil]-2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3-[(1R)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metoxietil]benzonitrilo;
3-[(1R)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona; 1-[(lR)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1R)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1R)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona; 1-[(lR)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)propil]-2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
4- [(1S)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo; 4-[(lS)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
4-[(lS)-1-{2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
4- [(lS)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
5- (4-bromobencenosulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il)-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-cidopropilbencenosulfonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-(4-ddopropNbencenosulfoml)-1-(2,6-dimetoxifeml)-2-(4-fluorofeml)-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-cidopentil-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- cidopentil-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-cidopentil-6-hidroxi-5-[4-(5-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-cidopentil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-ddopentN-5-[4-(5-fluoropindin-3-N)bencenosulfoml]-6-hidroxM-[(1S)-1-femlpropN]-1,4-dihidropmmidin-4-ona; 5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butN-5-[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropindin-1-N)bencenosulfoml]-6-hidroxM-[(1R)-2-metoxM-femletN]-1,4 dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpirimidin-5-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-6-hidroxi-5-[4-(5-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromo-3-fluorobencenosulfonil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-(4-bromo-3-fluorobencenosulfonil)-2-(etoximetil)-1-[1-(3-fluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromobencenosulfonil)-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(4-bromo-3-fluorobencenosulfonil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1R)-1-[5-(4-bromo-3-fluorobencenosulfonil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]-2-metoxietil]benzonitrilo;
3- [(1S)-1-[5-(4-bromobencenosulfonil)-2-butil-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
5-(4-cidopropilbencenosulfonil)-1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(etoximetil)-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-(etoximetil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(lS)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
2-(etoximetil)-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[4-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5- [4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5- [4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
6- hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-fenilpropil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
2-(etoximetil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(etoximetil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(etoximetil)-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(etoximetil)-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5- [4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2-(etoximetil)-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2-(etoximetil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2-(etoximetil)-5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2-(etoximetil)-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5- [4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
6- hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1- [(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- (etoximetil)-5-[4-(5-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-[3-fluoro-4-(6-fluoropindin-3-N)bencenosulfoml]-6-hidroxM-[(1R)-2-irietoxM-fenNetN]-2-[(propan-2-Noxi)iTietN]-1.4- dihidropirimidin-4-ona;
5-[3-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-(3,4-difluorobencenosulfonil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
2-(etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-(etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- (etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1- [(4S)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2-(etoximetil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1R)-1-[2-(etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]-2-metoxietil]benzonitrilo;
3-[(1R)-1-[2-(etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]-2-metoxietil]benzonitrilo;
3-[(1R)-1-[2-(etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]-2- metoxietil]benzonitrilo;
2-(etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[1-(3-fluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona;
2- (etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[1-(3-fluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1-[2-butil-5-(4-cidopropilbencenosulfonil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo; 5- (4-bromobencenosulfonil)-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 6- hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
5- [4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
5-[4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
5- [4-(6-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-2-(oxolan-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona;
3-(-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}etenil)benzonitrilo; 5- (4-ferc-butilbencenosulfonil)-1-(2,6-dietilfenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-(4-ferc-butilbencenosulfonil)-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butN-5-(4-terc-butNbencenosulfoml)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butiM-(2,6-dietNfernl)-6-hidroxi-5-([(1r,4r)-4-(bendloxi)ddohexN]sulfonN}-1,4-dihidropinmidin-4-ona;
2-butiM-(2,6-dietNfernl)-6-hidroxi-5-([(1s,4s)-4-(bendloxi)ddohexN]sulfonN}-1,4-dihidropmmidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[(1r,4r)-4-(benciloxi)cidohexil]sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[(1s,4s)-4-(benciloxi)cidohexil]sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 5-(4-bromobencenosulfonil)-1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1-[5-(4-bromobencenosulfonil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
5-(4-bromobencenosulfonil)-1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3-[(1R)-1-[5-(4-bromobencenosulfonil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il]-2-metoxietil]benzonitrilo;
3-[(S)-[5-(4-bromobencenosulfonil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il](cidopropil)metil]benzonitrilo;
2-(etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[1-(3-fluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona;
2-(etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[1-(3-fluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona;
2-(etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[1-(3-fluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona;
2- (etoximetil)-5-[3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[1-(3-fluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenN)-2-metoxietN]-6-hidroxi-5-([4-(2-metNpindin-3-N)bencenosdfoml]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1-{5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-{5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-{6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
3-[(lS)-1-{6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
1-[(lR)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona;
3-[(1R)-1-{5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metoxietil]benzonitrilo;
3-[(1R)-1-{6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metoxietil]benzonitrilo;
5-[4-({1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
4'-({1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-[l,1'-bifenil]-2-carboxamida;
3-[(1R)-1-{5-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metoxietil]benzonitrilo;
3-[(1R)-1-{6-hidroxi-5-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metoxietil]benzonitrilo;
3- [(1R)-1-{5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonilo]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il)-2-metoxietil]benzonitrilo;
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-5-[4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-5-[4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
4- [4-({1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5il}sulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
4'({1-[(1R)-1-(3-cianofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil-[1,1'- bifenil]-2-carboxamida;
4'({1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-{[2-(etoximetil)-1-[1-(3-fluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]sulfonil}-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
2'-fluoro-4'({6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4-[4-({1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
4-[4-({1-[(lR)-1-(3-cianofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
4-[2-fluoro-4-({6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
4-[4-({6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
3-[4-({1-[(lR)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-4-carbonitrilo;
1- [(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-5-[4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)bencenosulfonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3-[2-fluoro-4-({6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-4-carbonitrilo;
3-[4-({1-[(lS)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-4-carbonitrilo;
3-[4-({1-[(lR)-1-(3-cianofenil)-2-metoxietil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-4-carbonitrilo;
3-[(1R)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metoxietil]benzamida;
3-[4-({6-hidroxi-1-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-4-carbonitrilo;
3-[4-({1-[(S)-(3-cianofenil)(cidopropil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-4-carbonitrilo;
3- [(S)-cidopropil({6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il})metil]benzonitrilo;
4- [4-({1-[(S)-(3-cianofenil)(cidopropil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
4'-({1-[(S)-(3-cianofenil)(cidopropil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-({1-[(S)-(3-cianofenil)(cidopropil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
3-[(S)-cidopropil({5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il})metil]benzonitrilo;
4'-({1-[(S)-(3-cianofenil)(cidopropil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-({1-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-({6-hidroxi-4-oxo-1-[(1S)-1-fenilpropil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
2- butil-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-irietNpiridin-4-N)bencenosulfoml]-1-[(1S)-1-(4-fluorofeml)propN]-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-1-(2-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2-butil-1-[(lS)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-[(1S)-1-(2-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-(2-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-(2-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-1,4dihidropirimidin-4-ona;
2- butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1[2-etoximetil)-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1[2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-[2-(etoximetil)-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-[2-(etoximetil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
5-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]-2-fluorobenzonitrilo;
5-[(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]-2-fluorobenzonitrilo;
5-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]-2- fluorobenzonitrilo;
3- [(1S)-1[2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1[2-(ciclopropilmetil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1[2-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-[2-(ciclopropilmetil)-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1- il]propil]benzonitrilo;
3-[(1s)-1[2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
2- butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metoxipropil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metilpropil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]-5-fluorobenzonitrilo;
3-[(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]-5-fluorobenzonitrilo;
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metoxietil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2-metilpropil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil-5-fluorobenzonitrilo;
3-[(1S)-1-[2-butil-5-({6'-fluoro-2'-metil-[3,3'-bipiridin]-6-il}sulfonil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-[2-butil-6-hidroxi-5-({2'-metil-[3,3'-bipiridin]-6-il}sulfonil)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo; 3-[(ls)-1-[2-butil-5-({2'-fluoro-3'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il}sulfonil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-[2-butil-6-hidroxi-5-({3'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il}sulfonil)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo; 3-[(lS)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil-5-fluorobenzonitrilo;
3-({2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)metil)benzonitrilo;
3-({2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)metil)benzonitrilo;
3-({2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)metil)benzonitrilo;
3-({2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)metil)benzonitrilo;
2-[6-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)piridin-3-il]benzonitrilo; 2-[6-({2-butil-1-[(lS)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)piridin-3-il]-5-fluorobenzamida;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo;
2-[6-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)piridin-3-il]benzamida; 4'-({-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-2-(ciclopropMmetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidr ôpir^imidin-5-il}sul1^onil)-[1,1,-bifenil]-2- carboxamida;
4'-({1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-[4-({-1-[(1s)-1-(3-cianofenil)propil]-2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-3-carboxamida;
3- [4-({1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-4- carbonitrilo;
3- [4-({1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-4- carboxamida;
4'-({1-[(1S)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)propil]-2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4-[4-({1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
3-[(1S)-1[2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]-5-fluorobenzonitrilo;
3-(S)-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}[(ciclopropil)metil]benzonitrilo;
4'-({2-butil-1-[(S)-(3-cianofenil)cidopropil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
3-[(1Z)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}prop-1-en-1-il]benzonitrilo;
3-(S)-{2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}[(ciclopropil)metil]benzonitrilo;
3-(S)-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-l}(ciclopropil)metil)benzonitrilo;
2- [6-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)piridin-3-il]benzoato de metilo;
3- [(1S)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-{[5-(2-metilfenil)piridin-2-il]sulfonil}-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo; 3-[(1Z)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}prop-1-en-1-il]benzonitrilo;
3-[(S)-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)metil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-[2-butil-6-hidroxi-5-({1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidro[3,3'-bipiridin]-6-il}sulfonil)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
3-[4-({1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-2- carboxamida;
3- [(S)-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)metil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1[2-(cidopropilmetil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil-5-fluorobenzonitrilo;
3-[(1S)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-{[2'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil}-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo;
3-[(S)-cidopropil[2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-5-[4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]metil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-[2-butil-6-hidroxi-5-({2'-metil-[1,1'-bifenil-4-il}sulfonil)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo; 4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-6-metil-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
3-[(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
3-[(S)-cidopropil[2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]metil]benzonitrilo;
3-[(S)-cidopropil[2-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]metil]benzonitrilo;
3-[(S)-cidopropil[2-(cidopropilmetil)-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]metil]benzonitrilo;
3-[(S)-cidopropil[2-(cidopropilmetil)-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]metil]benzonitrilo;
4'-({1-[(S)-(3-cianofenil)(ciclopropil)metil]-2-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropir^imidin-5-il}sulfonil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo;
4’-({1-[(1S)-1-(3-dano-5-fluorofenil)propN]-2-(ddopropNmetN)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-N}sulfonN)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(2,6-difluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo;
3-[(lS)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
3-[(lS)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoropiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo;
3-[(lS)-1-{2-butil-5-[4-(2,3-difluoropiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo;
3-[4-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)fenil]piridin-2-carboxamida;
3-[(1S)-1-[2-butil-6-hidroxi-4-oxo-5-(4-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}bencenosulfonil)-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-[2-butil-5-({2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il}sulfonil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il]propil]benzonitrilo; 3- [(lS)-1-{2-butil-5-[4-(3-fluoropiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo;
4'({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-({2-butiM-[(1S)-1-(4-dano-3-fluorofenil)propN]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-N}sulfonN)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4- [(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(1metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[(lS)-1-{2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]-2-fluorobenzonitrilo;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(-4-ciano-3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(4-ciano-3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-ciclopropil-[1,1'-bifenil]-2- carboxamida;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
3- [(S)-{2-butil-6-hidroxi-4-oxo-5-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)metil]benzonitrilo;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida;
4- [(1S)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]piridin-2-carbonitrilo;
2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-1-[(1S)-1-(oxan-4-il)propil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona; 2- butil-5-[4-(2- fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-1-[(1S)-1-(oxano-4-il)propil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
3- [(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-4-oxo-5-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
4'-({2-butil-1-[(S)-(3-cianofenil)ciclopropil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
3-[(1S)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-{[3'-(2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil}-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-(2-butil-6-hidr^oxi-5-{[4’-(2-hidroxipr^opan-2-il)-[1,1,-bifenil]-4-il]sulfonil}-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo;
4'-({2-butil-1-[(S)-(3-cianofenil)ciclopropil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-cidopropil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-ciclopropil-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
3-[(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-4-oxo-5-[4-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)bencenosulfonil]-1,4-dihidropirimidin-1il}propil]benzonitrilo;
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo;
(1s)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo;
(1S)-1-{2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo;
(1S)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metiIpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo;
(3R)-3-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo;
4'({2-butil-1-[(1R)-6-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
(3R)-3-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metiIpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo;
4'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3-cianofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-2-fluoro-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida;
(3R)-3{2-butil-5-[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo;
(3R)-3-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo;
4'({2-butil-1-[(1R)-6-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
6-[(1S)-1-{2-butil-5-[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]piridin-2-carbonitrilo;
6-[(lS)-1-{2-butil-6-hidroxi-5-[4-(3-metilpiridin-4-il)bencenosulfonil]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]piridin-2-carbonitrilo;
4'({2-butil-1-[(1S)-1-(6-cianopiridin-2-il)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2- carboxamida;
4'({2-butil-1-[(1S)-1-(6-cianopiridin-2-il)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}sulfonil)-N-metil-[1,1'-bifenil]-3- carboxamida;
2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-{[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexil]sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-([(1s,4s)-4-hidroxiciclohexil]sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona;
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[(1s,4s)-4-hidroxiciclohexil]sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona; y
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexil]sulfonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona.
15. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica según la reivindicación 15, para su uso en terapia.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
18. El compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dichas enfermedades cardiovasculares son arteriopatía coronaria, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca diabética, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, miocardiopatía, infarto de miocardio, disfunción ventricular izquierda, disfunción ventricular izquierda tras infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, remodelado miocárdico, remodelado miocárdico tras infarto o tras cirugía cardíaca y valvulopatía cardíaca.
ES17732693T 2016-06-14 2017-06-14 6-hidroxi-5-(fenil/heteroarilsulfonil)pirimidin-4(1H)-ona como agonistas de APJ Active ES2863903T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662349692P 2016-06-14 2016-06-14
PCT/US2017/037405 WO2017218633A1 (en) 2016-06-14 2017-06-14 6-hydroxy-5-(phenyl/heteroarylsulfonyl)pyrimidin-4(1h)-one as apj agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2863903T3 true ES2863903T3 (es) 2021-10-13

Family

ID=59153323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17732693T Active ES2863903T3 (es) 2016-06-14 2017-06-14 6-hidroxi-5-(fenil/heteroarilsulfonil)pirimidin-4(1H)-ona como agonistas de APJ

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10508104B2 (es)
EP (1) EP3468956B1 (es)
JP (1) JP6993357B2 (es)
KR (1) KR102384668B1 (es)
CN (1) CN109311821B (es)
ES (1) ES2863903T3 (es)
WO (1) WO2017218633A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41562B1 (fr) 2015-06-03 2019-05-31 Bristol Myers Squibb Co Agonistes d'apj 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one a utiliser dans le traitement de troubles cardio-vasculaires
UY36949A (es) 2015-10-14 2017-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware 2,4-dihidroxi-nicotinamidas como agonistas de apj
MX2018006217A (es) 2015-12-04 2018-08-01 Squibb Bristol Myers Co Agonistas del receptor de apelina y metodos de uso.
BR112018012112A2 (pt) 2015-12-16 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company heteroaril-hidroxipirimidinonas como agonistas do receptor apj
JP6716711B2 (ja) 2016-03-24 2020-07-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ａｐｊアゴニストとしての６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシアミド
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
ES2844184T3 (es) 2016-06-14 2021-07-21 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroxi-3-sulfonilpiridin-2(1H)-onas como agonistas del receptor de APJ
US10669258B2 (en) 2016-10-14 2020-06-02 Bristol-Myers Squibb Company 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol APJ agonists
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
MA46827A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole à substitution cycloalkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE9600044A (et) * 1993-11-19 1996-10-15 Parke, Davis & Company Püranooni derivaadid kui proteaasi inhibiitorid ja viirusevastased toimeained
DE69519921T2 (de) * 1994-07-29 2001-06-13 Suntory Ltd Osaka Imidazolidin-derivate und ihre verwendung
JP3537231B2 (ja) * 1995-07-24 2004-06-14 第一サントリーファーマ株式会社 ヒダントイン誘導体およびその用途
US10570128B2 (en) * 2014-05-28 2020-02-25 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Agonists of the apelin receptor and methods of use thereof
MA41562B1 (fr) 2015-06-03 2019-05-31 Bristol Myers Squibb Co Agonistes d'apj 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one a utiliser dans le traitement de troubles cardio-vasculaires
UY36949A (es) 2015-10-14 2017-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware 2,4-dihidroxi-nicotinamidas como agonistas de apj
MX2018006217A (es) * 2015-12-04 2018-08-01 Squibb Bristol Myers Co Agonistas del receptor de apelina y metodos de uso.
BR112018012112A2 (pt) 2015-12-16 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company heteroaril-hidroxipirimidinonas como agonistas do receptor apj
JP6716711B2 (ja) * 2016-03-24 2020-07-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ａｐｊアゴニストとしての６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシアミド
ES2844184T3 (es) 2016-06-14 2021-07-21 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroxi-3-sulfonilpiridin-2(1H)-onas como agonistas del receptor de APJ
US10669258B2 (en) 2016-10-14 2020-06-02 Bristol-Myers Squibb Company 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol APJ agonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR102384668B1 (ko) 2022-04-07
JP2019518036A (ja) 2019-06-27
WO2017218633A1 (en) 2017-12-21
EP3468956A1 (en) 2019-04-17
EP3468956B1 (en) 2021-03-03
CN109311821A (zh) 2019-02-05
KR20190018161A (ko) 2019-02-21
JP6993357B2 (ja) 2022-01-13
US10508104B2 (en) 2019-12-17
CN109311821B (zh) 2022-10-14
US20190194173A1 (en) 2019-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2863903T3 (es) 6-hidroxi-5-(fenil/heteroarilsulfonil)pirimidin-4(1H)-ona como agonistas de APJ
ES2858312T3 (es) Agonistas del receptor de apelina y métodos de uso
ES2844184T3 (es) 4-hidroxi-3-sulfonilpiridin-2(1H)-onas como agonistas del receptor de APJ
ES2854733T3 (es) Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor APJ
ES2820223T3 (es) Agonistas de APJ de 3-sulfonil-5-aminopiridin-2,4-diol
ES2774945T3 (es) 2,4-dihidroxi-nicotinamidas como agonistas de APJ
US10336739B2 (en) 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one APJ agonists
ES2895124T3 (es) 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxamidas como agonistas de APJ
ES2719713T3 (es) Inhibidores de MGAT2 de dihidropiridinona sustituidos con tetrazolona
BR112017024846B1 (pt) Agonistas de apj de 4-hidróxi-3-(heteroaril)piridina-2- ona, seu uso e composição farmacêutica que os compreende