JP2019518036A - Apjアゴニストとしての6−ヒドロキシ−5−(フェニル/ヘテロアリールスルホニル)ピリミジン−4(1h)−オン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、そのすべての内容が本明細書に組み込まれる、2016年6月14日付け出願の米国仮特許出願番号62/349,692について、U.S.C.§119(e)に関する優先権を有する。
本発明は、APJアゴニストである、フェニルスルホニル−またはヘテロアリールスルホニル−置換の新規なピリミジン化合物、およびそのアナログ、それらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患および関連する病態の治療または予防のために用いる方法を提供する。
一の態様において、本開示は、とりわけ、式(I):
環Aは、−(CH2)0−1−5−または6−員のアリールおよびヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR3a、O、およびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、各々、1−3個のR3および1−2個のR5で置換される;ただし、R3およびR5の両方がHであることはなく;
環Bは、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、6−員のヘテロアリール、二環式ヘテロシクリルより独立して選択され、各々、1−3個のR1で置換され;
R1は、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より独立して選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、O、NおよびSによって置き換えられてもよく;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)nORb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、−(CH2)nNHC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)ORb、−(CH2)nNHS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nOC(=O)NRaRaより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6は、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−6個のR8で置換され;
R7は、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、Br、−(CH2)nCN、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Rcは、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは、
環Bは、
R1は、H、F、Cl、Br、−ORb、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、O、NおよびSによって置き換えられてもよく;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、−NHS(O)pRc、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、−OC(=O)NRaRaより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6は、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−4個のR8で置換され;
R7は、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Bは、
R1は、H、F、Cl、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、およびR6より独立して選択され;
R6は、アリール、C3−6シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1は、H、F、Cl、CN、およびOMeより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4は、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH=CH2、および
R5はR6であり;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、−OCH3、およびC1−4アルキルより独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは、
環Bは、
R1は、H、F、Cl、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、および−NHC(=O)ORbより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6は、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−NHC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aは、
R1は、F、Cl、OH、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R1aは、F、Cl、およびC1−2アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、および−NHC(=O)ORbより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、および−OC(=O)NRaR6より独立して選択され;
R6は、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、0−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−NHC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1は−OC1−4アルキルであり;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−4アルキル、−C(=O)ORa、および−C(=O)NHRaより独立して選択され;
R5は、H、R6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、および−NHC(=O)R6より独立して選択され;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が−OC1−4アルキルであり;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3が、H、F、Cl、Br、−C(=O)ORb、および−C(=O)NHRaより独立して選択され;
R5が、R6、−C(=O)R6、−C(=O)NHR6、および−NHC(O)R6より独立して選択され;
R6が、
R8が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1は−OC1−4アルキルであり;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、−R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が−OC1−4アルキルであり;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3aが、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−(CH2)n−R6、および−C(=O)R6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、およびC1−6アルキル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロアリール(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R5は、H、R6、−C(=O)R6、および−C(=O)NRaR6より独立して選択され;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aが、C3−6シクロアルキル、−(CH2)0−1−5−または6−員のアリール、およびヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR3a、O、およびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、各々、1−3個のR3および1−2個のR5で置換される;ただし、R3およびR5が共にHであることではなく;
環Bが、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、6−員のヘテロアリール、6−員のヘテロクリル(heterocylyl)、二環式ヘテロシクリルより独立して選択され、各々、1−3個のR1で置換され;
R1が、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より独立して選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、O、NおよびSによって置き換えられてもよく;
R3が、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)nORb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、−(CH2)nNHC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)ORb、−(CH2)nNHS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、および−(CH2)nOC(=O)NRaRaより独立して選択され;
R3aが、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4が、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5が、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6が、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−6個のR8で置換され;
R7が、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R8が、H、F、Cl、Br、−(CH2)nCN、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Rcが、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfが、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
nが、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pが、0、1、および2より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aが、
環Bが
R1が、H、F、Cl、Br、−ORb、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、O、NおよびSによって置き換えられてもよく;
R3が、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、−NHS(O)pRc、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、および−OC(=O)NRaRaより独立して選択され;
R3aが、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4が、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5が、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6が、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−4個のR8で置換され;
R7が、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R8が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfが、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nが、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pが、0、1、および2より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Bが
R1が、H、F、Cl、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4が、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5が、H、およびR6より独立して選択され;
R6が、アリール、C3−6シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−3個のR8で置換され;
R8が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfが、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nが、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pが0、1、および2より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が、H、F、Cl、CN、およびOMeより独立して選択され;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3が、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4が、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH=CH2、および
R5がR6であり;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、−OCH3、C1−4アルキル、およびC(O)NRaRaより独立して選択され;および
R8aが、H、およびC1−4アルキルより独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
環Aが
環Bが
R1が、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、および−NHC(=O)ORbより独立して選択され;
R3aが、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4が、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5が、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6が、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−3個のR8で置換され;
R8が、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−NHC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfが、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで所望により置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nが、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pが、0、1、および2より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
環Aが、
R1が、F、Cl、OH、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R1aが、F、Cl、およびC1−2アルキルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、および−NHC(=O)ORbより独立して選択され;
R3aが、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)nR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4が、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5が、H、R6、−OR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、および−OC(=O)NRaR6より独立して選択され;
R6が、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、0−3個のR8で置換され;
R8が、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−NHC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が、C1−4アルキル、および−OC1−4アルキルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、C1−4アルキル、−C(=O)ORa、および−C(=O)NHRaより独立して選択され;
R5が、H、R6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、および−NHC(=O)R6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が、C1−2アルキル、および−OC1−2アルキルより独立して選択され;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3が、H、F、Cl、Br、−C(=O)ORb、および−C(=O)NHRaより独立して選択され;
R5が、R6、−C(=O)R6、−C(=O)NHR6、および−NHC(O)R6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が、C1−4アルキル、および−OC1−4アルキルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3aが、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が、C1−2アルキル、および−OC1−2アルキルより独立して選択され;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3aが、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−(CH2)n−R6、および−C(=O)R6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、およびC1−6アルキル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1は、H、およびCNより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロアリール(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R5は、H、R6、−C(=O)R6、および−C(=O)NRaR6より独立して選択され;
R6は
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1は、H、F、Cl、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、およびR6より独立して選択され;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、およびC1−6アルキル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1は、C1−4アルキル、および−OC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、および−ORbより独立して選択され;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで所望により置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。
a)Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), 第47巻, Wiley-VCH(2011)
当業者であれば、分子中のピリミドンが、次式(式中、R2、R4、AおよびBは上記にて定義されるとおりである)において示されるように、そのケトおよびエノール形態に互変異性化されてもよく、この開示は構造式が互変異性体の1つだけを示す場合であっても、可能性のあるすべての互変異性体に及ぶものとすることを認識しうるであろう。
方法F:カラム:エックスブリッジC18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;流速:20mL/分;UV220nm
IV. 生物学
APJ受容体は1993年にオーファンGタンパク質結合受容体(GPCR)として見つかったものであり、その後で、その内因性リガンドとしてのアペリンペプチドを認識することが判明した。それはGPCRのクラスAに属し、古典的7回膜貫通ドメイン構造を有し、アンジオテンシンAT1受容体と最も大きな配列相同性を示した(参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62(3): 331-342(2010)を参照のこと)。APJは多種多様な末梢組織およびCNSにて発現され、相対的に胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびに心筋細胞にて高発現能を有する(Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211(2005))。アペリンペプチドはウシの胃抽出液にて最初に同定され、これまでAPJ受容体の内因性リガンドおよびアゴニストとして知られるに過ぎない(Tatemoto, K.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476(1998))。アペリン遺伝子の組織発現はAPJ発現パターンと酷似しており、「アペリン−APJシステム」を参照して例示されることが多い、自己分泌または傍分泌マナーにて作用すると仮定された。アペリン遺伝子は77個のアミノ酸の先駆体ペプチドをコードし、それは切断されて分泌される成熟ペプチドを形成し、さらなるタンパク質分解切断を受けてより短いC−末端フラグメントを形成する。アペリン−36、−17および−13は主たる活性形態を表し、アペリン−13のピログルタミン酸化形態が心臓組織中に存在する最も安定し、かつ最も豊富な形態である(Maguire, J.J.ら、Hypertension, 54(3): 598-604(2009))。アペリンは循環中の半減期が極めて短く、5分未満であると推定される(Japp, A.G.ら、Circulation, 121(16): 1818-1827(2010))。
細胞内cAMP蓄積アッセイ
ヒトAPJ受容体を安定して発現するHEK293細胞を用いて化合物の活性を評価した。培養した細胞を分離し、cAMP均一性時間分解蛍光測定(HTRF)アッセイ緩衝液(シスバイオ(Cisbio);カタログ番号62AM4PEJ)に再懸濁させた。該アッセイは、製造業者により提供されるアッセイプロトコルに従って、384ウェルアッセイプレート(パーキン−エルマー(Perkin-Elmer);カタログ番号6008289)にて行われた。化合物を0.2nM IBMXおよび2μMのホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液で連続希釈に付し、それを5000個の細胞を含有する各ウェルに加え、室温で30分間インキュベートした。その後で、cAMP D2試剤を溶菌緩衝液において添加し、つづいてEuK抗体(シスバイオ;カタログ番号62AM4PEJ)を加え、60分間インキュベートした。蛍光発光割合を蛍光光度計を用いて測定した。細胞内cAMP濃度(ホルスコリン介在性cAMP産生の化合物刺激性阻害)を既知のcAMP濃度を用いる標準曲線から補外法により計算した。データを可変スロープを有するS字型濃度応答曲線に適合させることによりEC50値を得た。各化合物についてホルスコリン誘発性cAMPレベルの最大達成可能な阻害(Ymax)を、100%であることが分かっているピログルタミン酸化アペリン−13((Pyr1)アペリン−13)ペプチドを用いて相対的阻害パーセントとして表した。
本発明の化合物は、適切ないずれかの手段により、例えば、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散剤)、シロップ剤および乳剤などの、経口的手段;舌下的手段;頬側的手段;皮下、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法(例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液等)によるなどの、非経口的手段;吸入噴霧によるなどの、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的手段;クリームまたは軟膏の形態などの局所的手段;あるいは坐剤の形態などの経直腸的手段により投与され得る。それらは、それ単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
次の実施例は、例示として、本発明の範囲の一部および特定の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣用的意義を有する。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび別の方法を用いて、調製し、単離し、かつ特徴付けられるか、あるいはそれらを用いて調製されてもよい。
マロン酸ジエチル(0.57 mL、3.8ミリモル)を、窒素雰囲気下、ナトリウムエトキシドの乾燥EtOH(15mL)中の攪拌した懸濁液(エタノール中21重量%、4.2mL、11ミリモル)に滴下して加えた。15分後、1,2−ビス(4−ブロモフェニル)ジスルファン(1.4g、3.8ミリモル)/乾燥THFを速やかに添加し、白色の沈殿物を生成した。15分後、スラリーをエーテルとブライン/1M塩酸との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、20−100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物1a(0.61g、47%)を透明な油として得た。LCMS(方法D)保持時間=2.08分、m/z=348.9(M+H)+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) TM 7.52−7.40(m,4H)、4.51(s,1H)、4.24(q,J=7.0Hz,4H)、1.27(t,J=7.2Hz,6H)
ペンタンニトリル(310mg、3.7ミリモル)および2−メトキシ−6−メチルアニリン(518mg、3.40ミリモル)の室温でのトルエン(13mL)中溶液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中溶液(1.7mL、3.4ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を110℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、ロシェル塩の飽和溶液(5mL)を添加することでクエンチさせ、室温で30分間攪拌した。反応混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、20−100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物1a(450mg、56%)を褐色の油として得た。LCMS(方法D)保持時間=0.65分、m/z=237.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 6.88(t,J=8.4Hz,1H)、6.51(d,J=8.3Hz,2H)、4.68−3.89(m,2H)、3.71(s,6H)、2.33(br.s.,2H)、1.84−1.52(m,2H)、1.49−1.24(m,2H)、0.89(br.s.,3H)
1a(160mg、0.47ミリモル)および1b(100mg、0.42ミリモル)のトルエン(2mL)中混合物をマイクロ波反応装置中にて140℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−100%EtOAc/DCMで溶出して精製し、化合物1c(130mg、63%)を褐色の固体として得た。LCMS(方法D)保持時間=1.87分、m/z=493.0(M+H)+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) TM 7.43(t,J=8.5Hz,1H)、7.34−7.27(m,2H)、7.19−7.12(m,2H)、6.69(d,J=8.6Hz,2H)、3.83(s,6H)、2.54−2.46(m,2H)、1.52(m,2H)、1.26−1.14(m,2H)、0.73(t,J=7.4Hz,3H)
オキソン(Oxone)(登録商標)(230mg、0.37ミリモル)の水(0.33mL)中溶液を、1cのメタノール中溶液(2.0mL)に0℃で滴下して加えた。得られた懸濁液を1時間にわたって室温までの加温に供し、次に16時間攪拌した。白色の固体が形成し、それを濾過で取り出し、真空下で乾燥させて実施例1(85mg、89%)を白色の粉末として得た。LCMS(方法D)保持時間=1.71分、m/z=525.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4) TM 7.98−7.87(m,2H)、7.77−7.64(m,2H)、7.50(t,J=8.5Hz,1H)、6.81(d,J=8.6Hz,2H)、3.79(s,6H)、2.48−2.34(m,2H)、1.56−1.39(m,2H)、1.30−1.13(m,2H)、0.73(t,J=7.3Hz,3H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
実施例1(150mg、0.29ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキソボロラン)(146mg、0.570ミリモル)、酢酸カリウム(98mg、1.00ミリモル)およびPdCl2(dppf)・ジクロロメタン複合体(23mg、0.029ミリモル)のジオキサン(3mL)中混合物にアルゴンを通気し、ついで75℃で3時間加熱した。反応混合物を使い捨てフィルターを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcに溶かし、ブラインで洗浄した(3x)。水層を合わせ、EtOAcで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−40%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物79a(120mg、75%)を褐色の油として得、それを直ちに次の工程に用いた。LCMS(方法D)保持時間=1.47分、m/z=489.2(M+H)+
実施例79は、実施例7について記載されるのと同様の操作に従って、化合物79aより無色のフィルムとして製造された(2.0mg、17%)。LCMS(方法D)保持時間=1.25分、m/z=525.3(M+H)+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4) TM 8.28(m,2H)、7.91(d,J=8.8Hz,2H)、7.70(m,2H)、7.57−7.45(m,1H)、6.83(d,J=8.6Hz,2H)、3.95(s,3H)、3.81(s,6H)、2.52−2.35(m,2H)、1.58−1.41(m,2H)、1.30−1.09(m,2H)、0.73(t,J=7.3Hz,3H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
化合物89aは、実施例1について記載されるのと同様の操作に従って、4,4’−ジスルファンジイルジ安息香酸ジメチルおよびマロン酸ジエチルより無色のフィルムとして製造された(150mg、68%)。LCMS(方法D)保持時間=1.61分、m/z=503.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) TM 8.08(m,2H)、7.97(m,2H)、7.50(t,J=8.5Hz,1H)、6.84(d,J=8.4Hz,2H)、3.75(s,6H)、2.37−2.27(m,2H)、1.34(m,2H)、1.11(d,J=7.0Hz,2H)、0.65(t,J=7.3Hz,3H)
4−((2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)スルホニル)安息香酸
化合物89a(110mg、0.22ミリモル)のTHF(1mL)およびメタノール(1mL)中懸濁液に、水酸化リチウム(2.0M、0.27mL、0.55ミリモル)を添加した。反応混合物を均質とさせ、室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、1N HClでpH1.0の酸性にした。反応混合物をDCM(3x)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ、実施例89(100mg、89%)を黄色の泡沫体として得た。LCMS(方法D)保持時間=1.47分、m/z=489.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) TM 8.08(m,2H)、7.97(m,2H)、7.50(t,J=8.5Hz,1H)、6.84(d,J=8.4Hz,2H)、3.75(s,6H)、2.37−2.27(m,2H)、1.34(m,2H)、1.11(d,J=7.0Hz,2H)、0.65(t,J=7.3Hz,3H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
氷浴で0℃に冷却したMeOH(40mL)に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(0.46g、12ミリモル)を少しずつ添加した。冷却浴を取り外し、該混合物を室温で15分間攪拌した。5−ブロモピリジン−2−チオール(1.0g、5.3ミリモル)を一度に添加し、該反応混合物を固体が溶解するまで室温で15分間攪拌した。2−クロロマロン酸ジエチル(0.85ml、5.3ミリモル)を滴下して加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。MeOHを減圧下で除去し、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1.0N HClを添加してクエンチさせた。得られた混合物を水/ジエチルエーテルの間に分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルムにローディングし、120gシリカゲルカートリッジを用い、18分間にわたってヘキサン中0%〜30%EtOAcとする)に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、98a(1.3g、収率71%)を透明な油として得た。LCMS(方法M)保持時間=0.96分、m/z=349.8(M+H)+;1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 8.47(dd,J=2.3、0.7Hz,1H)、7.66(dd,J=8.5、2.5Hz,1H)、7.17(dd,J=8.5、0.8Hz,1H)、4.29(q,J=7.2Hz,4H)、1.31(t,J=7.2Hz,6H)
1b(400mg、1.7ミリモル)および98a(590mg、1.7ミリモル)のトルエン(6.0mL)中混合物に、TEA(7080μl、50.8ミリモル)およびトリメチルシリル・トリフルオロメチルスルホナート(3.2mL、25ミリモル)を0℃で添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で10分間攪拌し、次に100℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を1N HCl(2x)で洗浄した。水層をNaClで飽和させ、EtOAc(2x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、0−100%EtOAc/DCMで溶出して精製し、98b(310mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS(方法M)保持時間=0.78分、m/z=494.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 8.21(s,1H)、7.35(d,J=8.5Hz,1H)、7.21(t,J=8.5Hz,1H)、6.83(t,J=6.6Hz,1H)、6.47(d,J=8.5Hz,2H)、3.61(s,6H)、2.27(m,2H)、1.31(m,2H)、1.03−0.94(m,2H)、0.55−0.46(m,3H)
5−((5−ブロモピリジン−2−イル)スルホニル)−2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン
実施例98は、実施例1について記載されるのと同様の操作に従って、化合物98bより無色のフィルムとして製造された(92mg、91%)。LCMS(方法M)保持時間=0.76分、m/z=525.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 8.72(d,J=1.9Hz,1H)、8.18(d,J=8.5Hz,1H)、8.04(dd,J=8.4、2.3Hz,1H)、7.37(t,J=8.5Hz,1H)、6.61(d,J=8.5Hz,2H)、3.73(s,6H)、2.38−2.29(m,2H)、1.68−1.60(m,2H)、1.31−1.19(m,2H)、0.81(t,J=7.4Hz,3H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
実施例101〜実施例102は、実施例85について示される一般的操作にて記載されるように、実施例98から製造された。
実施例103〜実施例104は、実施例7について示される一般的操作にて記載されるように、実施例98製造された。
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−((1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル)スルホニル)ピリミジン−4(1H)−オン
化合物116a(25mg、0.050ミリモル)および酢酸(3.3mg、0.055ミリモル)のジオキサン(1mL)中混合物に、1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.074mL、0.12ミリモル)の酢酸エチル中50%溶液を加えた。反応混合物を140℃で14時間加熱した。反応混合物を冷却させ、逆相分取性HPLC(アキシア・ルナ、5μ、C18カラム、30x100mm、10分にわたって15−100%Bの勾配とする;A=H2O/ACN/TFA 90/10/0.1;B=ACN/H20/TFA 90/10/0.1)に付して精製し、実施例116(7.0mg、27%)を得た。LCMS(方法D)保持時間=0.84分、m/z=504.0(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) TM 8.23−7.92(m,4H)、7.50(m,1H)、6.84(d,J=6.8Hz,2H)、3.74(s,6H)、2.61(s,3H)、2.32(m,2H)、1.34(m,2H)、1.12(m,2H)、0.65(m,3H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
ペンタンニトリル(9.0mL、86ミリモル)/EtOH(59.9mL、1.03モル)を氷浴で0℃に冷却し、塩化アセチル(48.6mL、685ミリモル)を3時間にわたって滴下して処理した。添加終了後、該反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、冷凍室にて一夜放置した。化合物118aを濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて118a(14g、99%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) TM 4.64(d,J=6.6Hz,2H)、2.74(t,J=7.5Hz,2H)、1.87−1.64(m,2H)、1.49(t,J=6.2Hz,3H)、1.45−1.38(m,2H)、0.95(t,J=7.3Hz,3H)
118a(0.984g、5.94ミリモル)のエタノール(15mL)中溶液に、(S)−1−フェニルエタナミン(0.600g、4.95ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で14時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、分取性HPLC(方法D、8分間にわたって0−100%Bとする)に付して精製した。化合物118bを含有するフラクションを真空下で乾燥させ、大部分の溶媒を除去し、次にジクロロメタンと2.0N NaOHの間に分配した。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて118b(0.55g、54%)を油として得た。LCMS(方法B)保持時間=1.28分、m/z=205(M+H)+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) TM 7.35−7.31(m,4H)、7.26−7.21(m,1H)、4.79(br.s.,1H)、2.22(t,J=7.7Hz,2H)、1.62−1.53(m,2H)、1.51(d,J=6.8Hz,3H)、1.39−1.31(m,2H)、0.91(t,J=7.4Hz,3H)
118b(400mg、1.96ミリモル)および1a(748mg、2.15ミリモル)のトルエン(10mL)中混合物をマイクロ波反応装置中にて165℃で45分間加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80gのシリカゲルカートリッジを用い、30分間にわたってDCM中0%〜100%EtOAcとする溶出液で溶出した)に付して精製した。所望のフラクションを集め、減圧下で濃縮し、118c(115mg、13%)をオフホワイトの泡沫体として得た。LCMS(方法B)保持時間=2.54分、m/z=459および461(M+H)+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) TM 7.45−7.16(m,7H)、7.06(d,J=8.6Hz,2H)、6.78−6.46(m,1H)、2.72−2.44(m,2H)、1.88(d,J=7.3Hz,3H)、1.49(dd,J=12.8、5.7Hz,2H)、1.12−0.97(m,3H)、0.67(t,J=7.0Hz,3H)
オキソン(登録商標)(308mg、0.500ミリモル)の水(2.00mL)中溶液を、118c(115mg、0.250ミリモル)のMeOH(8mL)中溶液に滴下して加え、得られた懸濁液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を集め、Na2S2O3溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥させた後に、実施例118(100mg、81%)を白色の固体として得た。LCMS(方法N)保持時間=1.55分、m/z=489.1および491.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) TM 7.74(d,J=7.2Hz,2H)、7.65(d,J=8.2Hz,2H)、7.35−7.27(m,2H)、7.23(d,J=7.2Hz,1H)、7.11(d,J=7.6Hz,2H)、1.69(d,J=6.6Hz,3H)、1.46−0.95(m,4H)、0.65(br.s.,3H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:C
化合物184aは、化合物118bについて記載される一般的操作を用い、4−メチルペンタンニトリルから油として製造された(460mg、40%)。LCMS(方法B)保持時間=1.86分、m/z=249.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 7.43−7.30(m,4H)、7.27−7.22(m,1H)、3.69−3.54(m,2H)、3.36(s,3H)、2.24(dd,J=9.9、6.6Hz,2H)、1.60(dt,J=13.2、6.6Hz,1H)、1.53−1.44(m,2H)、0.92(dd,J=6.3、2.5Hz,6H)
オキソン(登録商標)(3.51g、5.70ミリモル)の水(2mL)中溶液を1a(900mg、2.59ミリモル)のMeOH(6mL)中溶液に滴下して加え、得られた懸濁液を室温で16時間攪拌した。MeOHを減圧下で除去した。反応混合物を水/ジクロロメタンで希釈した。有機層を集め、Na2S2O3溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカートリッジを用い、15分間にわたってヘキサン中0%〜30%EtOAcとする)に付して精製した。184bを含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、表題化合物(900mg、92%)を半固体として得た。LCMS(方法B)保持時間=2.27分、m/z=402および404(M+Na)+;1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 7.88(d,J=8.5Hz,2H)、7.72(d,J=8.8Hz,2H)、4.96(s,1H)、4.26(qd,J=7.1、2.1Hz,4H)、1.28(t,J=7.2Hz,6H)
(R)−5−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−6−ヒドロキシ−2−イソペンチル−3−(2−メトキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4(3H)−オン
184a(110mg、0.44ミリモル)および185b(185mg、0.490ミリモル)の混合物に、TEA(1.85mL、13.3ミリモル)を、つづいてTMSCl(849μl、6.64ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素下で5分間攪拌し、次に密封して100℃で14時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をDCMで希釈し、氷/1N HCl(5mL)中に注ぎ、10分間攪拌した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を15mlのEtOAc/ヘキサン(1:3)でトリチュレートした。該混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc/ヘキサン(1:3)で洗浄し、真空下で乾燥させ、実施例184(180mg、76%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(方法N)保持時間=1.63分、m/z=535.3および537.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) TM 7.78−7.64(m,3H)、7.39−7.13(m,6H)、4.19(dd,J=9.6、6.4Hz,1H)、4.08−3.81(m,1H)、3.26(s,3H)、1.76−1.06(m,3H)、0.74(br.s.,6H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:B
(R)−5−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−6−ヒドロキシ−2−イソペンチル−1−(2−メトキシ−1−フェニルエチル)ピリミジン−4(1H)−オン
化合物269aは、化合物1bについて示される一般的操作にて記載されるように、2,6−ジメトキシアニリンおよび4−フルオロベンゾニトリルより、明褐色の固体として得た(0.55g、61%)。LCMS(方法M)保持時間=0.70分、m/z=275.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 7.95(brs,2H)、7.04−7.14(m,4H)、7.02(t,J=8.0Hz,1H)、6.64(d,J=7.7Hz,2H)、3.80(s,6H)
5−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン
化合物269a(80mg、0.29ミリモル)および化合物184b(110mg、0.29ミリモル)のTEA(1.6mL、12ミリモル)およびジオキサン(3mL)中混合物に、TMSCl(0.56mL、4.4ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、120℃で6時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を0.1N HCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(12g)カラムに加え、10−70%のDCM中0.5%TEA/EtOAcで溶出した。フラクションを集め、濃縮して実施例269(150mg、92%)を黄色の固体として得た。LCMS(方法N)保持時間=1.27分;MS m/z=563.2(M+H+);1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 7.91(d,J=8.5Hz,2H)、7.57(d,J=8.3Hz,2H)、7.25(dd,J=5.2、8.3Hz,2H)、7.12(t,J=8.5Hz,1H)、6.78(t,J=8.5Hz,2H)、6.33(d,J=8.3Hz,2H)、3.52(s,6H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:C
5−((4−(5−クロロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)スルホニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン
シクロペンタンカルボニトリル(2.0g、21ミリモル)およびエタノール(1.47ml、25.2ミリモル)の溶液をジオキサン中4.0N HCl(42.0ml、168ミリモル)で室温にて処理した。該混合物を室温で48時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAc/ジエチルエーテルを該残渣に加え、次に減圧下で除去した。固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、冷凍装置中にて14時間放置した。化合物279aを濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて白色の固体として得た(3.7g、99%)。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 12.10(br.s.,1H)、11.23(br.s.,1H)、4.56(q,J=6.9Hz,2H)、3.29−3.19(m,1H)、2.05−1.95(m,2H)、1.76−1.65(m,4H)、1.64−1.54(m,2H)、1.38(t,J=7.0Hz,3H)
279a(1.1g、6.1ミリモル)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、トリエチルアミン(2.1mL、15ミリモル)を、つづいて(S)−1−フェニルプロパン−1−アミン(0.69g、5.1ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを除去し、MeOH中7.0Nアンモニア(7.2mL、51ミリモル)で4時間処理した。残渣をジクロロメタンに溶かし、2.0N NaOHで洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性HPLC(方法D、8分間にわたって0−100%Bとする)に付して精製した。279bを含有するフラクションをスピードバック(speedvac)に4時間入れ、溶媒の大部分を除去し、ついでジクロロメタンと2.0N NaOHの間に分配した。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、279b(0.6g、収率50%)を油として得た。LCMS(方法M)保持時間=0.64分、m/z=231.2(M+H)+;1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 7.37−7.22(m,5H)、4.60(br.s.,1H)、2.61(t,J=8.1Hz,1H)、2.01−1.71(m,6H)、1.63(td,J=11.6、3.2Hz,4H)、0.97−0.89(m,3H)
化合物279cは、実施例1cについて記載される方法を用いて、白色の凍結乾燥体として製造された(100mg、23.0%)。LCMS(方法M)保持時間=1.04、m/z=485.3および487.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 7.52−7.24(m,6H)、7.07(br.s.,3H)、2.74−2.51(m,2H)、2.40−1.24(m,10H)、1.02(t,J=7.4Hz,3H)
(S)−5−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−2−シクロペンチル−6−ヒドロキシ−1−(1−フェニルプロピル)ピリミジン−4(1H)−オン
実施例279は、実施例1について記載される方法によって、凍結乾燥させた後に白色の固体として製造された(70mg、59%)。LCMS(方法M)保持時間=0.99分、m/z=517.3および519.3(M+H)+;1H NMR(500MHz、メタノール−d4) TM 7.86(d,J=8.5Hz,2H)、7.62(d,J=8.5Hz,2H)、7.31−7.23(m,2H)、7.22−7.16(m,1H)、7.10(d,J=8.0Hz,2H)、2.96(br.s.,1H)、2.42(dt,J=14.1、6.8Hz,1H)、2.04(br.s.,1H)、1.95−1.83(m,1H)、1.78−1.66(m,2H)、1.59(br.s.,1H)、1.53−1.42(m,1H)、1.31(br.s.,1H)、1.19(br.s.,1H)、0.84(t,J=7.4Hz,3H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:B.
化合物360aは、実施例184にて記載されるのと同様の操作を用い、ペンタンニトリルより油として製造された(100mg、23%)。LCMS(方法B)保持時間=2.04分、m/z=264.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) TM 7.70−7.50(m,3H)、7.45−7.35(m,1H)、5.05(br.s.,1H)、3.68−3.52(m,2H)、3.34(s,3H)、2.23(t,J=7.6Hz,2H)、1.63−1.50(m,2H)、1.37(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.94(t,J=7.4Hz,3H)
360a(100mg、0.39ミリモル)および185b(150mg、0.42ミリモル)の混合物に、TEA(2.15mL、15.4ミリモル)を、つづいてTMS−Cl(986μl、7.71ミリモル)を添加し、該反応混合物を窒素下で5分間攪拌し、次に密封し、100℃で一夜加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、氷/1N HCl(5mL)中に注ぎ、10分間攪拌した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカゲルカートリッジを用いて20分間にわたってDCM中0%〜100%EtOAcとした)に付して精製した。所望するフラクションを合わせ、濃縮して360b(13mg、7.0%)を得た。LCMS(方法B)保持時間=3.64分、m/z=516.0(M+H)+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d、333K) TM 7.95(d,J=8.6Hz,2H)、7.69−7.60(m,3H)、7.52−7.41(m,2H)、7.40−7.33(m,1H)、6.20(d,J=2.0Hz,1H)、5.50(d,J=1.8Hz,1H)、2.71−2.47(m,2H)、1.67(dt,J=15.1、7.7Hz,2H)、1.38−1.24(m,2H)、0.84(t,J=7.4Hz,3H)
3−(1−(2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−4−オキソピリミジン−1(4H)−イル)ビニル)ベンゾニトリル
バイアルに、360b(13mg、0.025ミリモル)、(3−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸(10mg、0.076ミリモル)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(2.06mg、2.53マイクロモル)を、つづいてTHF(1mL)および1.5M炭酸ナトリウム(0.051mL、0.076ミリモル)を添加した。反応混合物にアルゴンを3分間通気した。該バイアルを密封し、マイクロ波反応装置にて120℃で30分間照射した。残渣を分取性LC/MS(方法F、勾配:20分間にわたって10−100%Bとする)に付して精製し、実施例360(7.0mg、53%)を得た。LCMS(方法N)保持時間=1.33分、m/z=527.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) TM 8.47(br.s.,2H)、7.92(d,J=7.9Hz,2H)、7.85−7.69(m,2H)、7.58−7.50(m,2H)、7.45(d,J=7.9Hz,2H)、7.20(d,J=4.0Hz,1H)、6.33(s,1H)、5.48(s,1H)、2.41−2.27(m,1H)、2.24−2.09(m,4H)、1.57−1.28(m,2H)、1.13(dt,J=14.5、7.1Hz,2H)、0.69(t,J=7.3Hz,3H);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
Claims (17)
- 式(I):
環Aは、C3−6シクロアルキル、−(CH2)0−1−5−または6−員のアリールおよびヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR3a、O、およびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、各々、1−3個のR3および1−2個のR5で置換される;ただし、R3およびR5の両方がHであることはなく;
環Bは、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、6−員のヘテロアリール、6員のヘテロシクリル、および二環式ヘテロシクリルより独立して選択され、各々、1−3個のR1で置換され;
R1は、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より独立して選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、O、NおよびSによって置き換えられてもよく;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−(CH2)nORb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、−(CH2)nNHC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)ORb、−(CH2)nNHS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、および−(CH2)nOC(=O)NRaRaより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6は、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−6個のR8で置換され;
R7は、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、Br、−(CH2)nCN、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Rcは、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(II):
環Aは、
環Bは、
R1は、H、F、Cl、Br、−ORb、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択される;ただし、R2がC1−5アルキルである場合、ピリミジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、O、NおよびSによって置き換えられてもよく;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、−NHS(O)pRc、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、および−OC(=O)NRaRaより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6は、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−4個のR8で置換され;
R7は、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(III):
環Bは、
R1は、H、F、Cl、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、HおよびR6より独立して選択され;
R6は、アリール、C3−6シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、または互変異性体。 - 式(IV):
R1は、H、F、Cl、CN、およびOMeより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4は、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH=CH2、および
R5はR6であり;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、−OCH3、およびC1−4アルキル、C(O)NRaRaより独立して選択され;および
R8aは、HおよびC1−4アルキルより独立して選択される]
で示される請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(V):
環Aは、
環Bは、
R1は、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、および−NHC(=O)ORbより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R6は、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、1−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−NHC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(F、Cl、Br、およびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nは、0、1、2、および3より独立して選択され;および
pは、0、1、および2より独立して選択される]
で示される請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(VI):
環Aは、
R1は、F、Cl、OH、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R1aは、F、Cl、およびC1−2アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、および−NHC(=O)ORbより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)nR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R4は、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0−3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、H、R6、−OR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、および−OC(=O)NRaR6より独立して選択され;
R6は、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、0−3個のR8で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−NHC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される請求項5に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(VII):
R1は、C1−4アルキルおよび−OC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、C1−4アルキル、−C(=O)ORa、および−C(=O)NHRaより独立して選択され;
R5は、H、R6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、および−NHC(=O)R6より独立して選択され;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される請求項6に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、C1−2アルキルおよび−OC1−2アルキルより独立して選択され;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3が、H、F、Cl、Br、−C(=O)ORb、および−C(=O)NHRaより独立して選択され;
R5が、R6、−C(=O)R6、−C(=O)NHR6、および−NHC(O)R6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの請求項7に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(VIII):
R1は、C1−4アルキルおよび−OC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、5−6員のヘテロシクリル(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3aは、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、−R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6より独立して選択され;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される請求項6に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、C1−2アルキルおよび−OC1−2アルキルより独立して選択され;
R2が、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3aが、H、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−(CH2)n−R6、および−C(=O)R6より独立して選択され;
R6が
R8が、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbが、HおよびC1−6アルキル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、および3より独立して選択される
ところの請求項9に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(IXa):
R1は、HおよびCNより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0−3個のReで置換)、ヘテロアリール(0−3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R5は、H、R6、−C(=O)R6、および−C(=O)NRaR6より独立して選択され;
R6は
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される請求項5に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(X):
R1は、H、F、Cl、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3は、H、F、Cl、およびBrより独立して選択され;
R4は、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、HおよびR6より独立して選択され;
R6は、
R8は、H、F、Cl、Br、CN、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、C1−4アルキル(0−3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換)を形成し;
Rbは、HおよびC1−6アルキル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(XI):
R1は、C1−2アルキルおよび−OC1−2アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
R3は、H、F、Cl、Br、C1−5アルキル(0−3個のReで置換)、および−ORbより独立して選択され;
Rbは、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換)、C3−10カルボシクリル、およびヘテロシクリル(0−5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hより独立して選択され;および
nは、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 実施例に例示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩より選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬的に許容される担体と、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
- 心臓血管疾患の治療法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項13に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 心臓血管疾患が、冠動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能障害、心筋梗塞後の左心室機能障害、心臓肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリング、および心臓弁膜症である、請求項16に記載の方法。
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