JP2019509319A - Apjアゴニストとしての6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシアミド - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、そのすべての内容が本明細書に組み込まれる、2016年3月24日付け出願の米国仮出願番号62/312,780の優先権を主張する。
本発明は、APJアゴニストである、新規な1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシアミド、およびそのアナログ、それらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患および関連する病態の治療または予防のために用いる方法を提供する。
第1の態様において、本開示は、とりわけ、式(I):
alkは、C1−6アルキレン(0〜5個のReで置換)であり;
環Bは、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および6員のヘテロアリールより独立して選択され;
R1は、各々、H、ハロゲン、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0〜3個のReで置換)、アリール(0〜3個のReで置換)、ヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)より独立して選択される:ただし、R2がC1−5アルキルである場合、炭素原子およびそれと結合する基は、ピリミジン環と結合する炭素原子を除いて、O、N、およびSと置き換えられてもよく;
R3は、H、およびC1−5アルキルより独立して選択され:
R4は、−(CR7R7)n−R6、−(CR7R7)nOR6、−(CR7R7)nS(O)pR6、−(CR7R7)nC(=O)R6、−(CR7R7)nNRaR6、−(CR7R7)nC(=O)NRaR6、−(CR7R7)nNRaC(=O)R6、−(CR7R7)nS(O)pNRaR6、および−(CR7R7)nNRaS(O)pR6より独立して選択されるか;
あるいはまた、R3およびR4は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子と、NR5a、O、およびSより選択されるさらなる1〜4個のヘテロ原子とを含む、ヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し、0−5個のR5で置換され;
R5は、各々、OH、ハロゲン、−(CR7R7)n−R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より各々独立して選択され;
R5aは、各々、−C(=O)OR6、C(=O)NRaR6、−(CR7R7)n−R6、−C(=O)−R6、および−S(O)pR6より独立して選択され;
R6は、各々、−(CR7R7)n−C3−10カルボシクリル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、0〜3個のR8で置換され;
R7は、各々、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8は、各々、H、ハロゲン、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0〜5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0〜5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(所望により、ハロゲンおよびOHで置換)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(所望により、C1−4アルキルで置換されてもよい)を形成し;
nは、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは、各々、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
R1が、各々、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0〜3個のReで置換)、ヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、−(CH2)1−4NHC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5が、各々、OH、−(CH2)n−R6、−(CR7R7)n−R6、OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R5aが、各々、−C(=O)OR6、C(=O)NRaR6、−(CR7R7)n−R6、−C(=O)−R6、および−S(O)pR6より独立して選択され;
R6が、各々、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、0〜3個のR8で置換され;
R7が、各々、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択されるか;またはRaおよびRaが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0〜5個のReで置換)を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0〜5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nが、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pが、各々、0、1、および2より独立して選択される、
化合物を提供する。
環Bは
R1は、各々、H、F、Cl、OH、CN、OC1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0〜3個のReで置換)、ヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3およびR4は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5は、各々、OH、−(CH2)n−R6、−(CR7R7)n−R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R5aは、各々、−C(=O)OR6、C(=O)NRaR6、−(CR7R7)n−R6、−C(=O)−R6、および−S(O)pR6より独立して選択され;
R6は、各々、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、0〜3個のR8で置換され;
R7は、各々、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8は、各々、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0〜5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより独立して選択され;および
nは、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
R1が、各々、H、F、Cl、OH、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル;およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5が、各々独立して、OH、
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8aが、各々、H、CH3、アリール(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより独立して選択され;および
nが、各々、0、1、2、および3より独立して選択される、
化合物を提供する。
環Bは
R1は、各々、H、F、Cl、OH、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、フェニル(0〜1個のReで置換)、6員のヘテロアリール(0〜1個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R5は、各々独立して、OH、
R8は、各々、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8aは、各々、H、CH3、アリール(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより独立して選択され;および
nは、各々、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
R1が、各々、F、Cl、OH、−OCH3、および−OCD3より独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル;およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5が、各々、OH、F、およびClより各々独立して選択され;
R5aが、各々、
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−OCH3、−O(CH2)1−3OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8aが、各々、H、CH3、アリール(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより独立して選択され;および
nが、各々、0、1、2、および3より独立して選択される、
化合物を提供する。
R1が、各々、−CH2OH、−OCH3、−OCF3、−OCD3 −OCH2Ph、−C(=O)NRaRa、−NRaRa、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、およびシクロプロピルより独立して選択され;
R2が、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換);C2−4アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R3が、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され:
R4が、−(CHR7)1−4−R6、−(CH2)1−3OR6、−(CH2)1−3NHR6、および−(CH2)0−3NHC(=O)R6より独立して選択され;
R6が、各々、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が0〜3個のR8で置換され;
R7が、各々、H、C1−4アルキル、およびアリールより独立して選択され;
R8が、各々、H、F、Cl、−ORb、−NRaRa、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、フェニル(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−フェニル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロアリール(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより独立して選択され;および
nが、0、1、2、3、および4より独立して選択される、
化合物を提供する。
R1が、各々、−CH2OH、−OCH3、−OCF3、OCH2Ph、−C(=O)NRaRa、−NRaRa、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、およびシクロプロピルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R3およびR4が、C1−5アルキル(0〜3個のR6で置換);−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のR6で置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のR6で置換)より独立して選択され;
R6が、各々、H、ハロゲン、−(CH2)nORb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、フェニル(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−フェニル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロアリール(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2Hより独立して選択され;および
nが、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択される、
化合物を提供する。
alkが、C1−6アルキレン(0〜5個のReで置換)であり;
環Bが、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および6員のヘテロアリールより独立して選択され;
R1が、各々、H、ハロゲン、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R2が、C1−10アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0〜3個のReで置換)、アリール(0〜3個のReで置換)、ヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)より独立して選択される:ただし、R2がC1−5アルキルである場合、炭素原子およびそれと結合する基は、ピリミジン環と結合する炭素原子を除いて、O、N、およびSと置き換えられてもよく;
R3が、H、およびC1−5アルキルより独立して選択され:
R4が、−(CR7R7)n−R6、−(CR7R7)nOR6、−(CR7R7)nS(O)pR6、−(CR7R7)nC(=O)R6、−(CR7R7)nNRaR6、−(CR7R7)nNRaC(=O)R6、−(CR7R7)nS(O)pNRaR6、および−(CR7R7)nNRaS(O)pR6より独立して選択されるか;
あるいはまた、R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子と、NR5a、O、およびSより選択されるさらなる1〜4個のヘテロ原子とを含む、ヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し、0−5個のR5で置換され;
R5が、各々、OH、ハロゲン、−(CR7R7)n−R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R5aが、各々、−C(=O)OR6、C(=O)NRaR6、−(CR7R7)n−R6、−C(=O)−R6、および−S(O)pR6より独立して選択され;
R6が、各々、−(CR7R7)n−C3−10カルボシクリル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が0〜3個のR8で置換され;
R7が、各々、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8が、各々、H、ハロゲン、−(CH2)nORb、=O、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0〜5個のReで置換)を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reが、各々、 F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(0〜5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはRfおよびRfが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(所望によりC1−4アルキルで置換されてもよい)を形成し;
nが、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pが、各々、0、1、および2より独立して選択される、
化合物を提供する。
R1が、各々、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0〜3個のReで置換)、ヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、−(CH2)1−4NHC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5が、各々、OH、−(CH2)n−R6、−(CR7R7)n−R6、OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R5aが、各々、−C(=O)OR6、C(=O)NRaR6、−(CR7R7)n−R6、−C(=O)−R6、および−S(O)pR6より独立して選択され;
R6が、各々、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が、0〜3個のR8で置換され;
R7が、各々、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0〜5個のReで置換)を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、 F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(0〜5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(所望によりハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nが、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;ならびに
pが、各々、0、1、および2より独立して選択される、
化合物を提供する。
環Bが
R1が、各々、H、F、Cl、OH、CN、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0〜3個のReで置換)、ヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5が、各々、OH、−(CH2)n−R6、−(CR7R7)n−R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R5aが、各々、−C(=O)OR6、C(=O)NRaR6、−(CR7R7)n−R6、−C(=O)−R6、および−S(O)pR6より独立して選択され;
R6が、各々、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が、0〜3個のR8で置換され;
R7が、各々、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択されるか;またはRaおよびRaが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0〜5個のReで置換)を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、 F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、および−(CH2)nOC1−4アルキルより独立して選択され;および
nが、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択される、
化合物を提供する。
R1が、各々、H、F、Cl、OH、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、フェニル (0〜3個のReで置換)、5〜6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5が、各々独立して、OH、
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8aが、各々、H、CH3、アリール(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、 F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、および−(CH2)nOC1−4アルキルより独立して選択され;および
nが、各々、0、1、2、および3より独立して選択される、
化合物を提供する。
環Bが
R1が、各々、H、F、Cl、OH、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、5〜6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R5が、各々独立して、OH、
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8aが、各々、H、CH3、アリール(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、および−(CH2)nOC1−4アルキルより独立して選択され;および
nが、各々、0、1、2、および3より独立して選択される、
化合物を提供する。
R1が、各々、F、Cl、OH、CH2CH3、−OCH3、およびOCD3より独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、5〜6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5が、各々、OH、F、およびClより独立して選択され;
R5aが、各々、
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−OCH3、−O(CH2)1−3OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8aが、H、CH3、アリール(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;および
nが、各々、0、1、2、および3より独立して選択される、
化合物を提供する。
R1が、各々、−CH2OH、−OCH3、−OCH3、−OCF3、OCH2Ph、−C(=O)NRaRa、−NRaRa、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、およびシクロプロピルより独立して選択され;
R2が、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換);C2−4アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、5〜6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R3が、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され:
R4が、−(CHR7)1−4−R6、−(CH2)1−3OR6、−(CH2)1−3NHR6、および−(CH2)0−3NHC(=O)R6より独立して選択され;
R6が、各々、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および −(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が、0〜3個のR8で置換され;
R7が、各々、H、C1−4アルキル、およびアリールより独立して選択され;
R8が、各々、H、F、Cl、−ORb、−NRaRa、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、フェニル(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−フェニル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロアリール(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;および
nが、0、1、2、3、および4より独立して選択される、
化合物を提供する。
R1は、各々、F、Cl、OH、C1−2アルキル、およびOC1−2アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、フェニル(0〜2個のReで置換)、および5〜6員のヘテロアリール(0〜2個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、各々、
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;および
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
R1が、共にCH2CH3であるか、または共にOCH3であり;
R2が、
R5が、各々独立して、
R8が、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、CN、CH3、およびCF3より独立して選択され;および
Reが、各々、 F、Cl、Br、C1−3アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択される、
化合物を提供する。
環Bは
R1は、各々、H、F、Cl、OH、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、およびCH2OCH(CH3)2、フェニル(0〜2個のReで置換)、および5〜6員のヘテロアリール(0〜2個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、各々、
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、 F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;
Re’は、C1−2アルキル、−CH2OC1−2アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;および
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
R1は、各々、H、F、Cl、OH、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、
R5は、各々、
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、 F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;
Re’は、C1−2アルキル、−CH2OC1−2アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;および
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
R1は、各々、F、Cl、OH、C1−2アルキル、およびOC1−2アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、フェニル(0〜2個のReで置換)、および5〜6員のヘテロアリール(0〜2個のReで置換)より独立して選択され;
R3およびR4は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5は、各々独立して、
R5aは
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;および
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
R1は、共にC1−2アルキルであるか、または共に−OC1−2アルキルであり;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、フェニル(0〜2個のReで置換)、および5〜6員のヘテロアリール(0〜2個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、各々、
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、 F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;および
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
環Bは
R1は、H、F、Cl、OH、C1−3アルキル、およびOC1−3アルキルより独立して選択され;
R1aは、F、およびClより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、
R3およびR4は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5は、各々、
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、CN、CH3、およびCF3より独立して選択され;および
Reは、各々、 F、Cl、Br、およびC1−3アルキルより独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
環Bは
R1は、各々、H、F、Cl、OH、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、CH2OCH(CH3)2、
R3およびR4は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5は、各々、
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(所望によりFおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;
Re’は、C1−2アルキル、−CH2OC1−2アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;および
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
2−ブチル−5−(3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(1);
(R)−2−ブチル−1−(2,6−ジシクロプロピルフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(2);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−(3−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(3);
(S)−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(4);
(R)−1−(2,6−ビス(メトキシ−d3)フェニル)−2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(5);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−((S)−1−フェニルプロピル)−5−((R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン(6);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−2−(5−メチルピリジン−3−イル)ピリミジン−4(1H)−オン(7);
(R)−2−(ブタ−3-エン−1−イル)−6−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン・ジアステレオマー1およびジアステレオマー2(8);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(イソプロポキシメチル)−5−(3−(p−トリル)アゼチジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(9);
2−(シクロプロポキシメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(10);
(R)−2−(シクロプロポキシメチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン(11);
(R)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(イソプロポキシメチル)−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(12);
2−(シクロプロポキシメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(13);
(R)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−イソペンチル−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(14);
2−(シクロプロポキシメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(15);
(S)−2−(ブタ−3-エン−1−イル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン(16);
(R)−3−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(イソプロポキシメチル)−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン(17);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(イソプロポキシメチル)−5−(3−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(18);
2−(シクロプロポキシメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−(o−トリル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(19);
(R)−2−(シクロブトキシメチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン(20);
5−(3−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−2−(シクロプロポキシメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(21);
5−(3−(2−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−2−(シクロプロポキシメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(22);
(R)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(23);
(S)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−イソペンチル−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(24);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシ−2−(イソプロポキシメチル)ピリミジン−4(1H)−オン(25);
5−(3−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(26);
(R)−2−(ブタ−3-エン−1−イル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン(27);
5−(3−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(28);
(S)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(29);
(R)−2−シクロペンチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン(30);
(R)−2−(シクロプロピルメチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン(32);
(S)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリミジン−4(1H)−オン(33);
(S)−2−シクロペンチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン(34);
(R)−2−(ブタ−3-エン−1−イル)−6−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン(35);
(S)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリミジン−4(1H)−オン(36);
(R)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリミジン−4(1H)−オン(40);
2−ブチル−5−(3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(41);
2−[(tert−ブトキシ)メチル]−5−[3−(2−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(42);
2−ブチル−5−[3−(2−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(43);
2−[(tert−ブトキシ)メチル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(44);
2−ブチル−5−[3−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(45);
2−ブチル−5−[3−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(46);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(47);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(48);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(49);
2−[(tert−ブトキシ)メチル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(50);
2−[(tert−ブトキシ)メチル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(51);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(52);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(53);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(54);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(55);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(56);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(57);
ベンジル N−[(3S)−1−[2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]ピロリジン−3−イル]カルバマート(58);
5−[(3R)−3−(ベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル]−2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(59);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{1H,2H,3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボニル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(60);
ベンジル N−[(3R)−1−[2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]ピロリジン−3−イル]カルバマート(62);
5−[(3S)−3−(ベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル]−2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(63);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−[(ピリジン−2−イル)メトキシ]ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(64);
2−[2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニトリル(65);
2−ブチル−5−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(66);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{3−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボニル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(67);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(68);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{4−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボニル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(69);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(70);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(71);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(4−フェニルピペリジン−1−カルボニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(72);
5−(3−ベンジルピロリジン−1−カルボニル)−2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(73);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(74);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(75);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(76);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(77);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(78);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(79);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(80);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(81);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(82);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−[3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(83);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−[3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(84);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(85);
2−ブチル−3−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(86);
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(87);
2−ブチル−5−[3−(3−クロロフェニル)アゼチジン−1−カルボニル]−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(88);
2−ブチル−3−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(89);
2−ブチル−3−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(90);
5−[3−(2−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(92);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(93);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(94);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(95);
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(96);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(97);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(2−メチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(98);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−5−{3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−カルボニル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(99);
2−(シクロプロポキシメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(100);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−5−{3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−カルボニル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(101);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(102);
2−(シクロプロポキシメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(103);
1−[2,6−ビス(2H3)メトキシフェニル]−2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(104);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(2−メチルフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(105);
1−[2,6−ビス(2H3)メトキシフェニル]−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(106);
4−{1−[1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]ピロリジン−3−イル}ベンゾニトリル(107);
4−{1−[1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]ピロリジン−3−イル}ベンゾニトリル(108);
1−[2,6−ビス(2H3)メトキシフェニル]−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(109);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルアゼチジン−1−カルボニル)−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(110);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(4−メチルフェニル)アゼチジン−1−カルボニル]−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(111);
2−ブチル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(112);
2−ブチル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(113);
2−ブチル−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(114);
2−ブチル−5−[3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(115);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(116);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(117);
2−ブチル−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(118);
2−ブチル−5−[3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(119);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(120);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(122);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−(1−フェニルエチル)−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(123);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−フェニルプロピル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(124);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(125);
2−ブチル−3−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(126);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(127);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−フェニルプロピル]−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(128);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−(2−メチル−1−フェニルプロピル)−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(129);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−(2−メチル−1−フェニルプロピル)−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(130);
2−ブチル−3−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(131);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(132);
2−ブチル−3−[1−(2−クロロフェニル)エチル]−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(133);
2−ブチル−3−[1−(2−クロロフェニル)エチル]−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(134);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−1−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(135);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−(1−フェニルエチル)−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(136);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルブチル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(137);
3−[(1S)−1−{2−ブチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}エチル]ベンゾニトリル(138);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(139);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3−[1−(ピリジン−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(140);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(141);
2−ブチル−3−[(1R)−1−シクロプロピルエチル]−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(142);
2−ブチル−3−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(143);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(144);
2−ブチル−3−[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(145);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3−[1−(ピリジン−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(146);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(147);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3−[1−(ピリジン−4−イル)エチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(148);
3−[(1S)−1−{2−ブチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}エチル]ベンゾニトリル(149);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3−(プロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(150);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(152);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルブチル]−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(153);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(154);
2−ブチル−3−[(1R)−1−シクロプロピルエチル]−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(155);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(156);
2−ブチル−3−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(157);
2−ブチル−3−[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(158);
2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−3−(プロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(159);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(160);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(161);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(162);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(163);
5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(164);
2−{1−[1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]ピロリジン−3−イル}ベンゾニトリル(165);
5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(166);
2−{1−[1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]ピロリジン−3−イル}ベンゾニトリル(167);
2−(2−シクロプロピルエチル)−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(168);
2−(2−シクロプロピルエチル)−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(169);
5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(170);
5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(171);
5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボニル]−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(172);
2−(2−シクロプロピルエチル)−5−{4−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボニル}−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(173);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(174);
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(175);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(176);
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(177);
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(178);
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(179);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(180);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(182);
5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(183);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(184);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(185);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(186);
5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(187);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(188);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(189);
5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(190);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(191);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(192);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(193);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(194);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−[3−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(195);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(196);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(197);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−[3−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(198);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(199);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(4−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(200);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(201);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−[3−(4−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(202);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(4−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(203);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(204);
1−((S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル)−5−(3−(4−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)ピリミジン−4(1H)−オン(205);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(206);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−[3−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(207);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(208);
5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(209);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(210);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(212);
5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(213);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(214);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(215);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(216);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(217);
5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(218);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(219);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(220);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−5−[3−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(221);
5−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−3−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(222);
5−[3−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(223);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(224);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(225);
2−(シクロプロピルメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(226);
5−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−2−(シクロプロピルメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(227);
5−[3−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(シクロプロピルメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(228);
5−[3−(2−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(229);
2−(シクロプロピルメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(230);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(231);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(5−メチルピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(232);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(5−メチルピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(233);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[3−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(5−メチルピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(234);
5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(235);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(236);
2−{1−[2−(3−クロロフェニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]ピロリジン−3−イル}ベンゾニトリル(237);
2−(3−クロロフェニル)−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(238);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(239);
2−{1−[1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]ピロリジン−3−イル}ベンゾニトリル(240);
2−{1−[1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]ピロリジン−3−イル}ベンゾニトリル(242);
2−{1−[2−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル]ピロリジン−3−イル}ベンゾニトリル(243);
5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(244);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(245);
5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(246);
2−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(247);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(248);
5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(249);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(25);
5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(251);
5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(252);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(253);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(254);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(255);
5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(256);
5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(257);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(258);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(259);
2−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(260);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(261);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(262);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルフェニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(263);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(3−クロロフェニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(264);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(265);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(266);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(267);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(268);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(269);
5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(270);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(272);
5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(273);
5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(5−メチルピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(274);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(275);
5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(276);
5−[4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(277);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(278);
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(279);
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(280);
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(281);
5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(5−メチルピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(282);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(283);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(284);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(285);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(286);
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(287);
2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(288);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(289);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(290);
2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(291);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(292);
5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(293);
2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(294);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(295);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(296);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[2−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(297);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(298);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−2−[2−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(299);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[2−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(300);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(302);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(303);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(304);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(305);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(306);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(307);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(308);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(309);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(310);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(311);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(312);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(313);
2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(314);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(315);
2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(316);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(317);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(318);
2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(319);
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(320);
5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(321);
5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(322);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(323);
5−[3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(324);
2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(325);
5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(326);
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(327);
2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(328);
6−ヒドロキシ−3−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−2−プロピル−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(329);
6−ヒドロキシ−3−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−5−[(3S)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−2−プロピル−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(330);
3−[(1S)−1−{2−ブチル−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}プロピル]ベンゾニトリル(332);
3−[(1S)−1−{2−ブチル−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}プロピル]ベンゾニトリル(333);
3−[(1S)−1−{4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−[(3R)−3−フェニルピロリジン−1−カルボニル]−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}プロピル]ベンゾニトリル(334);
3−[(1S)−1−{2−ブチル−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}プロピル]ベンゾニトリル(335);
3−[(1S)−1−{2−ブチル−5−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}プロピル]ベンゾニトリル(336);
3−[(S)−{2−ブチル−5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}(シクロプロピル)メチル]ベンゾニトリル(337);
3−[(S)−{2−ブチル−5−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}(シクロプロピル)メチル]ベンゾニトリル(338);
3−[(1S)−1−{2−ブチル−5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}プロピル]ベンゾニトリル(339);
2−ブチル−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−(3−メトキシフェニル)プロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(340);
2−ブチル−5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(341);
2−ブチル−5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(342);
2−ブチル−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(343);
2−ブチル−5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(344);
2−ブチル−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(345);
2−ブチル−5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(346);
2−ブチル−3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(347);
2−ブチル−3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(348);
2−ブチル−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(349);
2−ブチル−5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(350);
3−[(S)−{2−ブチル−5−[3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル}(シクロプロピル)メチル]ベンゾニトリル(351);
2−ブチル−5−[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル]−6−ヒドロキシ−3−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(352);
5‐[3‐(2,6‐ジフルオロフェニル)ピロリジン‐1‐カルボニル]‐1‐(2,6‐ジメトキシフェニル)−2‐(エトキシメチル)‐6‐ヒドロキシ‐1,4‐ジヒドロピリミジン−4−オン(353);
5‐[3‐(2,6‐ジフルオロフェニル)ピロリジン‐1‐カルボニル]‐1‐(2,6‐ジメトキシフェニル)‐2‐(エトキシメチル)‐6‐ヒドロキシ‐1,4‐ジヒドロピリミジン‐4−オン(354);
2−ブチル−5−(4−(2,3−ジクロロベンジル)ピペラジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(355);
2−ブチル−5−(3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(356);
2−ブチル−5−(3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(357);
2−ブチル−5−(3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(358);
2−ブチル−5−(3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(359);
5−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(360);
2−(1−(1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル)ピロリジン−3−イル)ベンゾニトリル(362);
2−(1−(1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル)ピロリジン−3−イル)ベンゾニトリル(363);
2−(1−(2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル)ピロリジン−3−イル)ベンゾニトリル(364);
2−(1−(2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル)ピロリジン−3−イル)ベンゾニトリル(365);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(366);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(367);
2−(1−(2−(tert−ブトキシメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル)ピロリジン−3−イル)ベンゾニトリル(368);
2−(1−(2−(tert−ブトキシメチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボニル)ピロリジン−3−イル)ベンゾニトリル(369);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(370);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(3−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(371);
5−(3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(372);
2−ブチル−5−(4−(4−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(373);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−(4−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(374);
5−(4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(375);
(S)−5−(3−(ベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(376);
5−(4−(4−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(377);
5−(4−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(378);
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−(4−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(379);
2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン(380);
2−ブチル−5−(4−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(381);
2−ブチル−5−(4−(2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(382);
2−ブチル−5−(4−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(383);
2−ブチル−5−(4−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(384);
2−ブチル−5−(4−(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(385);
2−ブチル−5−(4−(2−クロロ−3,5−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(386);
2−ブチル−5−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(387);
2−ブチル−5−(4−(2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(388)
より選択される化合物を提供する。
II. 発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
a)Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), 第47巻, Wiley-VCH(2011)
式(I)の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される典型的な方法、ならびに関連する刊行物に記載の当業者によって使用される操作により調製されてもよい。これらの反応についての典型的な試薬および操作は下記および実施例の記載より明らかである。下記の方法における保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施されてもよい(例えば、Wuts, P.G.M.ら、有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)、第4版、Wiley(2007)を参照のこと)。有機合成および官能基変換の一般的方法は、Trost, B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY(1991);Smith, M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure. 第6版, Wiley & Sons, New York, NY(2007);Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II、第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY(2004);Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc., New York, NY(1999)およびその中の参考文献にて認められる。
方法A:カラム:ウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm)
スキーム1
APJ受容体は1993年にオーファンGタンパク質結合受容体(GPCR)として見つかったものであり、その後で、その内因性リガンドとしてのアペリンペプチドを認識することが判明した。それはGPCRのクラスAに属し、古典的7回膜貫通ドメイン構造を有し、アンジオテンシンAT1受容体と最も大きな配列相同性を示した(参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62(3): 331-342(2010)を参照のこと)。APJは多種多様な末梢組織およびCNSにて発現され、相対的に胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびに心筋細胞にて高発現能を有する(Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211(2005))。アペリンペプチドはウシの胃抽出液にて最初に同定され、これまでAPJ受容体の内因性リガンドおよびアゴニストとして知られるに過ぎない(Tatemoto, K.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476(1998))。アペリン遺伝子の組織発現はAPJ発現パターンと酷似しており、「アペリン−APJシステム」を参照して例示されることが多い、自己分泌または傍分泌マナーにて作用すると仮定された。アペリン遺伝子は77個のアミノ酸の先駆体ペプチドをコードし、それは切断されて分泌される成熟ペプチドを形成し、さらなるタンパク質分解切断を受けてより短いC−末端フラグメントを形成する。アペリン−36、−17および−13は主たる活性形態を表し、アペリン−13のピログルタミン酸化形態が心臓組織中に存在する最も安定し、かつ最も豊富な形態である(Maguire, J.J.ら、Hypertension, 54(3): 598-604(2009))。アペリンは循環中の半減期が極めて短く、5分未満であると推定される(Japp, A.G.ら、Circulation, 121(16): 1818-1827(2010))。
細胞内cAMP蓄積アッセイ
ヒトAPJ受容体を安定して発現するHEK293細胞を用いて化合物の活性を評価した。培養した細胞を分離し、cAMP均一性時間分解蛍光測定(HTRF)アッセイ緩衝液(シスバイオ(Cisbio);カタログ番号62AM4PEJ)に再懸濁させた。該アッセイは、製造業者により提供されるアッセイプロトコルに従って、384ウェルアッセイプレート(パーキン−エルマー(Perkin-Elmer);カタログ番号6008289)にて行われた。化合物を0.2nM IBMXおよび2μMのホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液で連続希釈に付し、それを5000個の細胞を含有する各ウェルに加え、室温で30分間インキュベートした。その後で、cAMP D2試剤を溶菌緩衝液において添加し、つづいてEuK抗体(シスバイオ;カタログ番号62AM4PEJ)を加え、60分間インキュベートした。蛍光発光割合を蛍光光度計を用いて測定した。細胞内cAMP濃度(ホルスコリン介在性cAMP産生の化合物刺激性阻害)を既知のcAMP濃度を用いる標準曲線から補外法により計算した。データを可変スロープを有するS字型濃度応答曲線に適合させることによりEC50値を得た。各化合物についてホルスコリン誘発性cAMPレベルの最大達成可能な阻害(Ymax)を、100%であることが分かっているピログルタミン酸化アペリン−13((Pyr1)アペリン−13)ペプチドを用いて相対的阻害パーセントとして表した。
本発明の化合物は、適切ないずれかの手段により、例えば、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散剤)、シロップ剤および乳剤などの、経口的手段;舌下的手段;頬側的手段;皮下、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法(例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液等)によるなどの、非経口的手段;吸入噴霧によるなどの、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的手段;クリームまたは軟膏の形態などの局所的手段;あるいは坐剤の形態などの経直腸的手段により投与され得る。それらは、それ単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
次の実施例は、例示として、本発明の範囲の一部および特定の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣用的意義を有する。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび別の方法を用いて、調製し、単離し、かつ特徴付けられるか、あるいはそれらを用いて調製されてもよい。
2−ブチル−5−(3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン
ペンタンニトリル(310mg、3.7ミリモル)および2−メトキシ−6−メチルアニリン(518mg、3.40ミリモル)の室温でのトルエン(13mL)中溶液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中溶液(1.7mL、3.4ミリモル)を0℃で添加した。その反応混合物を110℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物をロッシェル塩の飽和溶液(5mL)でクエンチさせ、室温で30分間攪拌した。該反応混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、20−100%EtOAc/ヘキサン+0.5%Et3Nで溶出して精製し、化合物1a(450mg、56%)を褐色の油として得た。LCMS(方法D)保持時間=0.65分、m/z=237.1(M+H);1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 6.88(t,J=8.4Hz,1H)、6.51(d,J=8.3Hz,2H)、4.68−3.89(m,2H)、3.71(s,6H)、2.33(br.s.,2H)、1.84−1.52(m,2H)、1.49−1.24(m,2H)、0.89(br.s.,3H)
1a(500mg、2.1ミリモル)およびメタントリカルボン酸トリエチル(590mg、2.5ミリモル)のトルエン(12mL)中混合物を、マイクロ波反応器にて、140℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−100%EtOAc/DCMで溶出して精製し、化合物1b(170mg、22%)を褐色の固体として得た。LCMS(方法D)保持時間=0.87分、m/z=377.3(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.39(t,J=8.5Hz,1H)、6.65(d,J=8.6Hz,2H)、4.40(q,J=7.2Hz,2H)、3.78(s,6H)、2.49−2.18(m,2H)、1.70−1.53(m,2H)、1.39(t,J=7.2Hz,3H)、1.29−1.12(m,2H)、0.79(t,J=7.3Hz,3H)
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(市販物、106mg、0.360ミリモル)、2−ブロモ−5−クロロピリジン(76mg、0.40ミリモル)、炭酸セシウム(350mg、1.10ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(18mg、0.022ミリモル)のジオキサン(2.4mL)および水(0.5mL)中混合物を脱気処理に付し、90℃で14時間加熱した。該混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−100%EtOAc/ヘキサンでの溶出に供し、1d(50mg、0.18ミリモル、収率50%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.62−8.41(m,1H)、7.82−7.57(m,1H)、7.40−7.16(m,1H)、6.60−6.32(m,1H)、4.60−4.49(m,2H)、4.41−4.27(m,2H)、1.52−1.45(m,9H)
1d(530mg、1.90ミリモル)および5%Rh/C(390mg、0.190ミリモル)のEtOH(8mL)中混合物を水素雰囲気下(バルーン)で4時間攪拌した。該混合物をセライト(Celite)を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用い、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、つづいてキラルSFC分取性HPLCに付して、化合物1e(異性体1と称する、110mg、収率21%;ピーク1保持時間=11.87)(カラム:キラルパック(Chiralpak)IC、30x250mm、5ミクロン;移動相:10%IPA/0.1%DEA/90%CO2;流れ条件:85mL/分、150バール、40℃;波長:220nm)を、そして化合物1f(異性体2と称する、118mg、収率22%;ピーク2保持時間=13.24)(キラルパックIC、4.6x250mm、5ミクロン;移動相:10%IPA/0.1%DEA/90%CO2;流れ条件:2.0mL/分、150バール、40℃;波長:220nm)を得た。LCMS(方法B)Rt=0.96分、m/z=283.2(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.52(d,J=2.2Hz,1H)、7.64−7.56(m,1H)、7.14(d,J=8.4Hz,1H)、3.97−3.29(m,5H)、2.34−2.05(m,2H)、1.50−1.44(m,9H)
化合物1e(110mg、0.38ミリモル)および4N HCl/ジオキサン(1.0mL、4.0ミリモル)を室温で5時間攪拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過で集め、化合物1c(89mg、0.35ミリモル、収率91%)を白色の固体として得た。LCMS(方法B)Rt=0.47分、m/z=183.1(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.79(d,J=2.5Hz,1H)、7.24−6.97(m,1H)、6.83−6.56(m,1H)、3.01(s,1H)、2.83(s,2H)、2.77−2.67(m,1H)、2.54(br.s.,2H)、1.85−1.57(m,1H)、1.53−1.14(m,1H)
化合物1b(15mg、0.040ミリモル)、化合物1c(10mg、0.040ミリモル)およびDIEA(0.021mL、0.12ミリモル)の混合物をEtOH(0.5mL)に溶かし、160℃で1.5時間加熱した。実施例1を分取性HPLCに付して単離した(5.3mg、10マイクロモル、収率26%)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) d 8.55(br.s.,1H)、7.92−7.77(m,1H)、7.52−7.27(m,2H)、6.83(br.s.,2H)、3.99−3.45(m,5H)、2.51(br.s.,6H)、2.22(br.s.,4H)、1.42(br.s.,2H)、1.22−1.10(m,2H)、0.70(d,J=6.3Hz,3H);LCMS保持時間=0.78分、(M+H)+=513.3;(BEH C18、1.5x50mm、流速 2mL/分、2−98%ACN/水/0.2%TFAで1分間勾配);ヒトAPJ cAMP EC50効能範囲:A
(R)−2−ブチル−1−(2,6−ジシクロプロピルフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン
2,6−ジブロモアニリン(0.50g、2.0ミリモル)、シクロプロピルボロン酸(0.70g、8.0ミリモル)、リン酸カリウム(1.7g、8.0ミリモル)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.11g、0.40ミリモル)のトルエン(5mL)および水(2ml)中混合物を窒素で脱気処理に付し、次に酢酸パラジウム(0.12g、0.52ミリモル)を添加した。混合物を100℃で14時間加熱した。反応混合物を冷却させ、酢酸エチルを添加し、得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0−50%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物2a(240mg、68%)を黄色の油として得た。LCMS(方法D)保持時間=0.80分、m/z=174.2(M+H);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 6.84(d,J=7.7Hz,2H)、6.71−6.62(m,1H)、1.82(tt,J=8.3、5.4Hz,2H)、0.99−0.91(m,4H)、0.64−0.53(m,4H)
実施例2は、化合物1の記載と同様の操作に従って、化合物2aより透明な油として調製された(収率39%)。LCMS(方法A)保持時間=1.05分、m/z=498.2(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) d 7.37−7.11(m,6H)、6.80(d,J=7.3Hz,2H)、3.95−3.22(m,4H)、2.39−2.24(m,3H)、2.08−1.92(m,1H)、1.72(br.s.,3H)、1.43(br.s.,2H)、1.31−1.17(m,3H)、0.91−0.57(m,11H);ヒトAPJ cAMP効能範囲:A
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−(3−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン
2−エトキシ酢酸(1.5g、14ミリモル)の0℃で攪拌したDCM(20mL)中溶液に、塩化オキサリル(8.65mL、17.3ミリモル)を、つづいてDMF(2滴)を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM(20mL)に溶かした。アンモニア(20.6mL、144ミリモル)(7M/MeOH)を注意して加え、該反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMに溶かし、濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物3a(1.0g、67%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 6.51(br s,1H)、5.46(br s,1H)、3.94(s,2H)、3.59(q,J=6.8Hz,2H)、1.25(t,J=7.2Hz,3H)
化合物3a(1.0g、9.7ミリモル)の0℃で攪拌したTHF(10mL)中溶液に、ピリジン(1.57mL、19.4ミリモル)を、つづいてTFAA(6.85mL、48.5ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で1時間攪拌した。NaHCO3水溶液を該反応混合物に、pH=8が得られるまで、注意して添加した。該反応混合物をCH2Cl2(2x)で抽出した。有機層を合わせ、1N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、化合物3b(0.80g、97%)を黄色の液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 4.24(s,2H)、3.66(q,J=6.9Hz,2H)、1.27(t,J=6.9Hz,3H)
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、4.70ml、9.40ミリモル)を、氷浴にて冷却しながら、2,6−ジメトキシアニリン(1.2g、7.8ミリモル)および化合物3b(0.80g、9.4ミリモル)のトルエン(10ml)中溶液に滴下して加えた。滴下終了後、該反応混合物を110℃に加熱し、この温度で14時間攪拌した。反応混合物を冷却させ、ロッシェル塩の飽和溶液とEtOAcとの間に分配した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(120g)カラムに加え、0.5%TEA/DCM中の20%MeOH/DCMを0−20%で溶出し、化合物3c(1.1g、57%)を褐色の液体として得た。MS m/z=239.0(M+H);1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.01(t,J=8.3Hz,1H)、6.62(d,J=7.7Hz,2H)、5.32(s,2H)、4.88(br s,2H)、4.31(s,2H)、3.82(s,6H)、3.62−3.73(m,2H)、1.19−1.33(m,3H)
実施例3は、化合物1の記載と同様の操作に従って、化合物3cより無色のフィルムとして調製された(1.2mg、1%)。LCMS(方法A)保持時間=1.15分、m/z=505.9(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.87(d,J=7.9Hz,1H)、7.78(d,J=8.5Hz,1H)、7.69(t,J=7.6Hz,1H)、7.43(t,J=7.9Hz,1H)、7.42(t,J=7.0Hz,1H)、6.81(d,J=8.5Hz,2H)、4.80(s,2H)、3.95(s,2H)、3.76(s,6H)、3.33(q,J=6.7Hz,2H)、1.01(t,J=6.7Hz,3H);ヒトAPJ cAMP効能範囲:A
(S)−2−(2−シクロプロピルエチル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン
DCM(15mL)中の0℃での2−シクロプロピルエタノール(0.98g、11ミリモル)およびピリジン(2.4mL、30ミリモル)に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(22g、11ミリモル)を添加した。冷却浴を取り外し、その混合物を14時間にわたっって室温にて加温させた。該反応混合物を水およびEt2Oで希釈し、相を分離した。その有機相を水、10%HCl水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物4a(2.0g、74%)を無色透明な油として得た。化合物4aを次の工程にさらに精製することなく用いた。MS m/z=241.4(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.77(d,J=8.1Hz,2H)、7.32(d,J=8.4Hz,2H)、4.06(t,J=6.7Hz,2H)、2.42(s,3H)、1.56−1.45(m,2H)、0.70−0.57(m,1H)、0.44−0.32(m,2H)、0.04−0.10(m,2H)
化合物4a(1.0g、4.2ミリモル)のDMF(5mL)中溶液に、NaCN(0.60g、13ミリモル)およびTBAI(0.06g、0.2ミリモル)を加え、該反応混合物を90℃で14時間攪拌した。該反応混合物を室温にまで冷却させ、Et2Oおよびブラインで希釈し、相を分離させた。有機相を10%水性LiClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物4b(0.39g、99%)を無色透明な油として得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。1H NMR(クロロホルム−d) δ 2.27(t,J=7.2Hz,2H)、1.34−1.46(m,2H)、0.62−0.74(m,1H)、0.34−0.45(m,2H)、−0.05−0.04(m,2H)
化合物4b(0.37g、3.9ミリモル)および2,6−ジメトキシアニリン(0.5g、3ミリモル)の0℃でのトルエン(5mL)中混合物に、トリメチルアルミニウムのヘキサン中2M溶液(2ml、4ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温にまで加温させ、110℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却させ、ロッシェル塩飽和水溶液およびEtOAcでクエンチさせた。相を分離させ、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜30%MeOH/DCM中0.5%TEAで溶出して精製し、化合物4c(0.35g、収率44%)を橙色の油として得た。MS m/z=249.4(M+H);1H NMR(メタノール−d4) δ 7.01(t,J=8.3Hz,1H)、6.64(d,J=8.3Hz,2H)、2.29−2.48(m,2H)、1.50−1.67(m,2H)、0.78−0.93(m,1H)、0.44(s,2H)、0.02−0.16(m,2H)
実施例4は、実施例1の記載と同様の操作に従って、化合物4cより無色のフィルム(15mg、59%)として調製された。LCMS(方法A)保持時間=1.42分、m/z=490.3(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) d 7.22−7.29(m,1H)、7.06−7.21(m,4H)、6.70−6.83(m,2H)、3.18−3.88(m,14H)、2.27−2.36(m,3H)、2.12−2.23(m,1H)、1.83−1.99(m,1H)、0.85(dd,J=5.85、15.44Hz,6H);ヒトAPJ cAMP効能範囲A.
(R)−1−(2,6−ビス(メトキシ−d3)フェニル)−2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(1H)−オン
2−ニトロベンゼン−1,3−ジオール(1.75、11.0ミリモル)のアセトン(175mL)中溶液に、ヨウ化メチル−d3(4.9g、34ミリモル)およびK2CO3(3.1g、23ミリモル)を添加した。該反応混合物を65℃で14時間攪拌した。室温に冷却した後、該混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜80%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物5a(1.4g、66%)を明黄色の泡沫体として得た。MS m/z=190.4(M+H);1H NMR(クロロホルム−d) δ 7.25(t,J=8.5Hz,1H)、6.55(d,J=8.4Hz,2H)
化合物5a(1.4g、7.5ミリモル)のAcOH(40mL)、EtOH(40mL)およびH2O(20mL)の混合液中溶液に、鉄(2.5g、45ミリモル)を少しずつ加え、該反応混合物を90℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、氷上に注ぎ、固形Na2CO3を添加して注意して塩基性にし、EtOAc(3x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物5b(1.2g、97%)を暗色の固体として得た。化合物5aはさらに精製することなく用いられた。MS m/z=160.4(M+H)
化合物4b(1.2g、7.2ミリモル)およびペンタンニトリル(0.72g、8.6ミリモル)の0℃でのトルエン(11mL)中混合物に、ヘキサン中2Mトリメチルアルミニウム(4.3mL、8.6ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、100℃で14時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ロッシェル塩飽和水溶液およびEtOAcでクエンチさせた。相を分離し、その水相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜30%のMeOH/DCM中0.5%TEAで溶出して精製し、化合物5c(1.1g、64%)を橙色の油として得た。MS m/z=243.4(M+H);1H NMR(メタノール−d4) δ 7.01(t,J=8.3Hz,1H)、6.64(d,J=8.4Hz,2H)、2.22−2.34(m,2H)、1.60−1.72(m,2H)、1.40−1.53(m,2H)、0.96(t,J=6.7Hz,3H)
化合物5c(0.35g、1.4ミリモル)およびメタントリカルボン酸トリエチル(0.50g、2.2ミリモル)のトルエン(10ml)中溶液をマイクロ波反応容器にて155℃で15分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物5d(0.18g、33%)を淡黄色の固体として得た。MS m/z=383.4(M+H);1H NMR(メタノール−d4) δ 7.88(t,J=8.5Hz,1H)、7.22(d,J=8.3Hz,2H)、4.73(q,J=7.1Hz,2H)、2.75(t,J=7.7Hz,2H)、1.88−1.97(m,2H)、1.72(t,J=7.2Hz,3H)、1.56−1.65(m,2H)、1.16(t,J=7.4Hz,3H)
化合物5は、実施例1に記載の一般的操作により調製された(21mg、83% )。LCMS(方法A)Rt=1.44分、m/z=484.0(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) d 7.22−7.29(m,1H)、7.06−7.21(m,4H)、6.70−6.83(m,2H)、3.18−3.88(m,14H)、2.27−2.36(m,3H)、2.12−2.23(m,1H)、1.83−1.99(m,1H)、0.85(dd,J=5.85、15.44Hz,6H);ヒトAPJ cAMP効能範囲:A
ペンタンニトリル(9mL、90ミリモル)/EtOH(59.9mL、1030ミリモル)を氷浴で0℃に冷却した。AcCl(48.64mL、685.0ミリモル)を3時間にわたって滴下して加えた。添加終了後、該反応混合物を室温で14時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEt2O(2x)で洗浄し、残りのHClを除去した。固体をEt2O(200ml)に懸濁させ、4℃で14時間貯蔵した。化合物6a(14g、85ミリモル、収率99%)は濾過により白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 4.64(d,J=6.6Hz,2H)、2.74(t,J=7.5Hz,2H)、1.87−1.64(m,2H)、1.49(t,J=6.2Hz,3H)、1.45−1.38(m,2H)、0.95(t,J=7.3Hz,3H)
化合物6a(1.35g、8.15ミリモル)のエタノール(15mL)中溶液に、(S)−1−フェニルプロパン−1−アミン(0.918g、6.79ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を0℃ないし室温で14時間攪拌し、つづいてアンモニア/MeOH(14.55mL、102.0ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をMeOHに溶かし、分取性HPLCに付して精製した。化合物6bを含有するフラクションを集め、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶かし、1N NaOHで洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して化合物6b(710mg、3.25ミリモル、収率47.9%)を無色の油として得た。MS m/z=219[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.29−7.05(m,5H)、4.41(br.s.,1H)、2.23−2.05(m,2H)、1.91−1.62(m,2H)、1.55−1.38(m,2H)、1.27(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.83(td,J=7.4、2.0Hz,6H)
化合物6b(710mg、3.25ミリモル)、メタントリカルボン酸トリエチル(1.241mL、5.85ミリモル)およびトルエン(15mL)の混合物をマイクロ波反応容器にて160℃で1時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、40gのISCOカラムにロードし、0−70%EtOAc/DCMで30分間溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して化合物6c(580mg、1.27ミリモル、収率39.0%)を得た。MS m/z=359.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4、333K) δ 7.43−7.35(m,2H)、7.33−7.26(m,3H)、6.26(br.s.,1H)、4.43−4.30(m,2H)、2.75−2.51(m,3H)、2.47−2.24(m,1H)、1.67−1.51(m,1H)、1.40−1.28(m,4H)、1.26−1.13(m,2H)、1.04(t,J=7.4Hz,3H)、0.79(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(101MHz、メタノール−d4、333K) δ 171.0、169.5、162.5、140.7、130.1、128.7、127.7、93.0、62.9、60.3、36.1、30.4、30.3、25.7、23.3、14.6、13.9、11.5
化合物6c(50mg、0.139ミリモル)および(R)−3−フェニルピロリジン・HCl(33.3mg、0.181ミリモル)のエタノール(1mL)中溶液に、DIEA(0.073mL、0.418ミリモル)を加えた。該混合物をマイクロ波反応容器にて160℃で1時間攪拌した。その粗試料をMeOHで希釈し、分取性HPLC(4注入):フェノメネックス・アキシア・ルナ(Phenomenex AXIA Luna)75x30mm 5μ:A:10%ACN−90%H2O−10mM TFA:B:90%ACN−10%H2O−10mM TFA;波長:254nm;流速:40mL/分;勾配時間:10分間;0〜100%Bに付して精製した。化合物6(31mg、0.067ミリモル、収率48.4%)を得た。LCMS(方法A)Rt=1.75分、MS m/z=460.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d、333K) δ 7.40−7.08(m,10H)、6.11(br.s.,1H)、3.88−3.09(m,5H)、2.81−2.22(m,5H)、2.00(quin,J=10.1Hz,1H)、1.69(br.s.,1H)、1.58−1.38(m,1H)、1.27(d,J=6.4Hz,2H)、1.04(t,J=7.4Hz,3H)、0.84(t,J=6.7Hz,3H)
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−(3−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボニル)−2−(5−メチルピリジン−3−イル)ピリミジン−4(1H)−オン
2,6−ジメトキシアニリン(0.51g、3.3ミリモル)および5−メチルニコチノニトリル(0.39g、3.3ミリモル)の0℃でのトルエン(10ml)中溶液に、TMS−OTf(1.2ml、6.5ミリモル)を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、110℃で2日間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl(10mL)溶液でクエンチさせ、EtOAcで希釈した。有機層を1N HCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮して褐色の油を得た。該残渣をシリカゲル(40g)カラムに加え、0−100%のDCM中1%Et3N/EtOAcで溶出した。フラクションを集め、化合物7a(0.65g、収率73%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z=272.2(M+H);1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.90(s,1H)、8.56(s,1H)、8.24(s,1H)、7.07(t,J=8.3Hz,1H)、6.68(d,J=8.3Hz,2H)、4.76(br s,2H)、3.84(s,6H)、2.43(s,3H)
化合物7a(75mg、0.28ミリモル)およびメタントリカルボン酸トリエチル(96mg、0.42ミリモル)のEt3N(1.5mL、11ミリモル)の混合物に、TMSCl(0.53mL、4.2ミリモル)を0℃で添加した。該混合物を10分間攪拌し、110℃で20時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を0.1M HClで洗浄した。該有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(12g)カラムに加え、ヘキサン中0−100%EtOAcで、次に0−100%のDCM中1%TEA/EtOAcで溶出した。フラクションを集め、化合物7b(100mg、収率88%)を黄色の固体として得た。MS m/z=412.2(M+H);1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.37(s,1H)、8.34(s,1H)、7.57(s,1H)、7.24(t,J=8.5Hz,1H)、6.47(d,J=8.5Hz,2H)、4.76(br s,2H)、3.84(s,6H)、2.43(s,3H)
化合物7b(12mg、0.029ミリモル)および化合物7c(異性体1)(6.7mg、0.038ミリモル)のトルエン(1ml)中の攪拌した混合物に、トリメチルアルミニウム(0.029ml、0.058ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を110℃で3時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc/THFで希釈した。有機層を飽和NH4Clで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を次の条件:カラム:エックスブリッジC18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:19分間にわたって5−45%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で分取性LC/MSを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、実施例7(3.7mg、24%)を得た。LCMS(方法A)Rt=1.37分、m/z=543.1(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.27−8.29(m,1H)、8.13−8.16(m,1H)、7.41−7.43(m,1H)、7.28(t,J=7.2Hz,1H)、7.19−7.26(m,2H)、6.96−7.01(m,1H)、6.89−6.92(m,1H)、6.53−6.61(m,2H)、3.76−3.85(m,6H)、3.65−3.70(m,3H)、3.37−3.63(m,5H)、2.17(s,3H)、2.11−2.15(m,1H)、1.92−2.02(m,1H);ヒトAPJ cAMP効能範囲:A
(R)−2−(ブタ−3-エン−1−イル)−6−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−5−(3−フェニルピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン;ジアステレオマー1およびジアステレオマー2
トリメチルアルミニウム(6.6ml、13ミリモル)を、氷浴にて冷却しながら、2−メトキシ−6−メチルアニリン(1.5g、11ミリモル)およびペンタ−4−エンニトリル(1.1g、13ミリモル)のトルエン(10ml)中溶液に滴下して加えた。添加終了後、該反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ロッシェル塩の飽和溶液とEtOAcとの間に分配させた。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(120g)カラムに加え、20%MeOH/DCM中の0−20%の0.5%Et3N/DCMで溶出した。フラクションを集め、化合物8a(2.4g、収率100%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z=219.1(M+H);1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 6.93(t,J=7.7Hz,1H)、6.83(d,J=7.4Hz,1H)、6.78(d,J=8.0Hz,1H)、5.94−6.06(m,1H)、5.16(d,J=17.1Hz,1H)、5.07(d,J=9.9Hz,1H)、4.27(br s,2H)、3.79(s,3H)、2.53−2.59(m,2H)、2.45−2.53(m,2H)、2.14(s,3H)
化合物8a(15mg、0.069ミリモル)、酢酸(7.9μl、0.14ミリモル)およびメタントリカルボン酸トリエチル(32mg、0.14ミリモル)のトルエン(1ml)中混合物を、マイクロ波反応容器にて140℃で105分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(12g)カラムに加え、ヘキサン中20−100%EtOAcで溶出した。フラクションを集め、化合物8b(24mg、収率100%)を透明な液体として得た。MS m/z=359.1(M+H);1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.33(t,J=8.3Hz,1H)、6.94(d,J=7.4Hz,1H)、6.86(d,J=8.3Hz,1H)、5.67−5.75(m,1H)、4.93−4.98(m,2H)、4.42(q,J=7.2Hz,2H)、3.77(s,3H)、2.29−2.48(m,4H)、2.09(s,3H)、1.39(t,J=7.2Hz,3H)
3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(400mg、2.31ミリモル)のトルエン(23ml)中溶液に、イミダゾール(472mg、6.93ミリモル)、トリフェニルホスフィン(1.21g、4.62ミリモル)およびヨウ素(879mg、3,46ミリモル)を連続して加え、該反応混合物を110℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液でクエンチさせ、Et2O(2x)で抽出した。Et2O層を合わせ、その複合物を、褐色が消えなくなるまで、ヨウ素で処理し、該混合物を室温で一夜攪拌した。そのEt2O溶液を無色になるまでNa2S2O3飽和水溶液で処理し、相を分け、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中0〜20%EtOAcで溶出して精製し、化合物9a(594mg、収率91%)を無色透明な油として得た。MS m/z=284.0(M+H);1H NMR(クロロホルム−d) δ:4.57(t,J=8.4Hz,2H)、4.36−4.44(m,1H)、4.18−4.26(m,2H)、1.37(s,9H)
化合物9a(100mg、0.35ミリモル)、(1R,2R)−N1,N1,N2,N2−テトラメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(3.61mg、0.0210ミリモル)および0.05M塩化コバルト(II)/THF(0.35ml、0.018ミリモル)の0℃での溶液に、0.5M臭化p−トリルマグネシウム(0.848ml、0.424ミリモル)を滴下して加えた。該反応混合物を室温に冷却させ、14時間攪拌した。該反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチさせ、Et2O(2x)で抽出した。そのEt2O層を合わせ、その複合体をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中0〜20%EtOAcで溶出して精製し、化合物9b(72mg、収率82%)を無色透明な油として得た。MS m/z=249.2(M+H);1H NMR(クロロホルム−d) δ:7.01−7.22(m,4H)、4.16−4.32(m,2H)、3.81−3.95(m,2H)、3.54−3.71(m,1H)、2.25(s,3H)、1.38(s,9H)
化合物9b(71.5mg、0.289ミリモル)のDCM(2ml)中溶液に、TFA(165mg、1.45ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物9c(76mg、収率100%)を黄色の油として得、それをさらに精製することなく用いた。MS m/z=148.1(M+H);1H NMR(クロロホルム−d) δ:7.06−7.22(m,4H)、4.23−4.33(m,2H)、4.07−4.22(m,3H)、2.21−2.33(s,3H)
Claims (17)
- 式(I):
alkは、C1−6アルキレン(0〜5個のReで置換)であり;
環Bは、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および6員のヘテロアリールより独立して選択され;
R1は、各々、H、ハロゲン、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R2は、C1−10アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル(0〜3個のReで置換)、アリール(0〜3個のReで置換)、ヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)より独立して選択される:ただし、R2がC1−5アルキルである場合、炭素原子およびそれと結合する基は、ピリミジン環と結合する炭素原子を除いて、O、N、およびSと置き換えられてもよく;
R3は、H、およびC1−5アルキルより独立して選択され:
R4は、−(CR7R7)n−R6、−(CR7R7)nOR6、−(CR7R7)nS(O)pR6、−(CR7R7)nC(=O)R6、−(CR7R7)nNRaR6、−(CR7R7)nNRaC(=O)R6、−(CR7R7)nS(O)pNRaR6、および−(CR7R7)nNRaS(O)pR6より独立して選択されるか;
あるいはまた、R3およびR4は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子と、NR5a、O、およびSより選択されるさらなる1〜4個のヘテロ原子とを含む、ヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し、0−5個のR5で置換され;
R5は、各々、OH、ハロゲン、−(CR7R7)n−R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R5aは、各々、−C(=O)OR6、C(=O)NRaR6、−(CR7R7)n−R6、−C(=O)−R6、および−S(O)pR6より独立して選択され;
R6は、各々、−(CR7R7)n−C3−10カルボシクリル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、0〜3個のR8で置換され;
R7は、各々、H、C1−4アルキル、および−(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8は、各々、H、ハロゲン、−(CH2)nORb、=O、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0〜5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(0〜5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nORf、−S(O)pRf、−C(=O)NRfRf、−NRfC(=O)Rf、−S(O)pNRfRf、−NRfS(O)pRf、−NRfC(=O)ORf、−OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(ハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(C1−4アルキルで置換されてもよい)を形成し;
nは、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは、各々、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、各々、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、およびC3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0〜3個のReで置換)、ヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、−(CH2)1−4NHC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5が、各々、OH、−(CR7R7)n−R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R5aが、各々、−C(=O)OR6、−C(=O)NRaR6、−(CR7R7)n−R6、−C(=O)−R6、および−S(O)pR6より独立して選択され;
R6が、各々、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、0〜3個のR8で置換され;
R7が、各々、H、C1−4アルキル、および−(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0〜5個のReで置換)を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、−CO2H、C1−6アルキル(0〜5個のRfで置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nORf、−S(O)pRf、−C(=O)NRfRf、−NRfC(=O)Rf、−S(O)pNRfRf、−NRfS(O)pRf、−NRfC(=O)ORf、−OC(=O)NRfRf、および−(CH2)nNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(ハロゲンおよびOHで置換されてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され;
nが、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pが、各々、0、1、および2より独立して選択される、
請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(II):
環Bは
R1は、各々、H、F、Cl、OH、CN、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、アリール(0〜3個のReで置換)、ヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R3およびR4は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5は、各々、OH、−(CR7R7)n−R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6より独立して選択され;
R5aは、−C(=O)OR6、−C(=O)NRaR6、−(CR7R7)n−R6、−C(=O)−R6、および−S(O)pR6より独立して選択され;
R6は、各々、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々は、0〜3個のR8で置換され;
R7は、各々、H、C1−4アルキル、および(CH2)n−C3−12カルボシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8は、各々、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6カルボシクリル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0〜5個のReで置換)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、および−(CH2)nOC1−4アルキルより独立して選択され;および
nは、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される、請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、各々、H、F、Cl、OH、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、5〜6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5が、各々独立して、OH、
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8aが、各々、H、CH3、アリール(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、および−(CH2)nOC1−4アルキルより独立して選択され;および
nが、各々、0、1、2、および3より独立して選択される、
請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(III):
環Bは
R1は、各々、H、F、Cl、OH、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、5〜6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R5は、各々独立して、OH、
R8は、各々、H、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8aは、各々、H、CH3、アリール(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、−OH、−OCH3、−OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、および−(CH2)nOC1−4アルキルより独立して選択され;および
nは、各々、0、1、2、および3より独立して選択される]
で示される、請求項4に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、各々、F、Cl、−OH、−CH2CH3、−OCH3、および−OCD3より独立して選択され;
R2が、C1−5アルキル(0〜3個のReで置換)、C2−5アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、5〜6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、および−CH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R3およびR4が、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5が、各々、−OH、F、およびClより各々独立して選択され;
R5aが、各々、
R8が、各々、H、F、Cl、Br、−OCH3、−O(CH2)1−3OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
R8aが、各々、H、CH3、アリール(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルケニル(0〜5個のReで置換)、C2−6アルキニル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;および
nが、各々、0、1、2、および3より独立して選択される、
請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、各々、−CH2OH、−OCH3、−OCH3、−OCF3、OCH2Ph、−C(=O)NRaRa、−NRaRa、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、およびシクロプロピルより独立して選択され;
R2が、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換);C2−4アルケニル、フェニル(0〜3個のReで置換)、5〜6員のヘテロアリール(0〜3個のReで置換)、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3より独立して選択され;
R3が、H、およびC1−4アルキルより独立して選択され:
R4が、−(CHR7)1−4−R6、−(CH2)1−3OR6、−(CH2)1−3NHR6、および−(CH2)0−3NHC(=O)R6より独立して選択され;
R6が、各々、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールより独立して選択され、その各々が、0〜3個のR8で置換され;
R7が、各々、H、C1−4アルキル、およびアリールより独立して選択され;
R8が、各々、H、F、Cl、−ORb、−NRaRa、C1−4アルキル(0〜3個のReで置換)、フェニル(0〜3個のReで置換)、およびヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−フェニル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロアリール(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0〜5個のReで置換)、−(CH2)n−C3−10カルボシクリル(0〜5個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜5個のReで置換)より独立して選択され;
Reが、各々、 F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;および
nが、0、1、2、3、および4より独立して選択される、
請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(IV):
R1は、各々、F、Cl、OH、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−CH2O(CH2)1−3CH3、−CH2OCH(CH3)2、フェニル(0〜2個のReで置換)、および5〜6員のヘテロアリール(0〜2個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、各々、
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;および
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される、請求項5に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - R1が、共にCH2CH3であるか、または共にOCH3であり;
R2が
R5が、各々独立して、
R8が、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、CN、CH3、およびCF3より独立して選択され;および
Reが、各々、F、Cl、Br、C1−3アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択される、
請求項8に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(V):
環Bは
R1は、各々、H、F、Cl、OH、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、およびCH2OCH(CH3)2、フェニル(0〜2個のReで置換)、および5〜6員のヘテロアリール(0〜2個のReで置換)より独立して選択され;
R5は、各々、
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;
Re’は、C1−2アルキル、−CH2OC1−2アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;および
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される、請求項5に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(VI):
R1は、各々、H、F、Cl、OH、CN、およびOC1−4アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2O(CH2)1−3CH3、およびCH2OCH(CH3)2、
R5は、各々、
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、=O、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、−CO2H、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、−OH、−OCH3、−OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;
Re’は、C1−2アルキル、−CH2OC1−2アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;および
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される、請求項10に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 式(VII):
R1は、各々、F、Cl、−OH、C1−2アルキル、および−OC1−2アルキルより独立して選択され;
R2は、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CF3、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−CH2O(CH2)1−3CH3、−CH2OCH(CH3)2、フェニル(0〜2個のReで置換)、および5〜6員のヘテロアリール(0〜2個のReで置換)より独立して選択され;
R3およびR4は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、
R5は、各々独立して、
R5aは
R8は、各々、F、Cl、Br、−OCH3、−OCF3、CN、CH3、CF3、−C(=O)NH2、−(CH2)n−アリール(0〜3個のReで置換)、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル(0〜3個のReで置換)、および−(CH2)n−ヘテロシクリル(0〜3個のReで置換)より独立して選択され;
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1−6アルキル(FおよびClで置換されてもよい)、−OH、−OCH3、−OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、および−(CH2)n−ヘテロアリールより独立して選択され;および
nは、0、1、2、3、および4より独立して選択される]
で示される、請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。 - 例示としての実施例に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩より選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬的に許容される担体と、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
- 療法にて用いるための請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または請求項13に記載の組成物。
- 心臓血管疾患の治療法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項14に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 心臓血管疾患が、冠動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能障害、心筋梗塞後の左心室機能障害、心臓肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリング、および心臓弁膜症である、請求項16に記載の方法。
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