KR102066336B1 - 심혈관 장애의 치료에 사용하기 위한 4-히드록시-3-(헤테로아릴)피리딘-2-온 apj 효능제 - Google Patents

심혈관 장애의 치료에 사용하기 위한 4-히드록시-3-(헤테로아릴)피리딘-2-온 apj 효능제 Download PDF

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마이클 씨. 마이어스
한구앙 제이. 차오
모니크 필립스
지 지앙
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00203

여기서 모든 가변기는 명세서, 및 임의의 이러한 신규 화합물을 포함하는 조성물에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 의약으로서 사용될 수 있는 APJ 효능제이다.

Description

심혈관 장애의 치료에 사용하기 위한 4-히드록시-3-(헤테로아릴)피리딘-2-온 APJ 효능제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 6월 3일에 제출된 미국 특허 가출원 62/170,215에 대한 35 U.S.C. §119(e)에 따른 우선권을 주장하며, 이는 그의 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 APJ 효능제인 신규 4-히드록실-3-(헤테로아릴)피리딘-2-온 화합물, 및 그의 유사체, 이들을 함유하는 조성물, 및 예를 들어 심부전, 아테롬성동맥경화증, 허혈성 심장 질환 및 관련 상태의 치료 또는 예방을 위해 이들을 사용하는 방법을 제공한다.
심부전 (HF) 및 관련 합병증은 미국에서만 5,700,000명의 추정 유병률을 가지며 선진국에서 주요 건강 부담의 한 원인이 된다 (Roger, V.L. et al., Circulation, 125(1):e2-e220 (2012)). 최근 20년의 상당한 발전에도 불구하고, 예후는 진단 5-년 내에 겨우 ~50%의 생존율로 여전히 매우 불량하다 (Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3):344-350 (2004)). 불량한 생존율 뿐만 아니라, 손상된 삶의 질 및 반복되는 입원은 신규 치료 옵션의 개발에 대한 명백한 미충족 의료 필요가 되는 것으로 여겨진다.
HF는 신체에서 기관의 대사 요구를 충족시키는 혈액 및 산소의 충분한 공급을 전달하는데 있어 심장의 무능을 특징으로 하는 임상적 증후군이다. HF와 연관된 주요 증상은 폐 부종으로 인한 숨가쁨, 피로, 감소된 운동 내성 및 하지 부종을 포함한다. HF의 병인은 다수의 연관 위험 인자 및 잠재적 원인으로 인해 대단히 복합적이다.
HF의 주요 원인 중에 관상 동맥 질환 및 심장 허혈, 급성 심근경색, 본질적 심근병증 및 만성 비조절된 고혈압이 있다. HF는 급성 (심근경색후 기능적 손상) 또는 (예를 들어 비조절된 장기 고혈압으로 인한) 장기 부적응 심장 조직 재형성, 비대 및 심장 기능장애를 특징으로 하는 만성 상태로서 발병할 수 있다. 심실 기능장애의 진단 기준 및 유형에 따르면, HF는 "감소된 박출 계수" (HFrEF)을 갖는 HF 또는 "보존된 박출 계수" (HFpEF)를 갖는 HF의 2개의 주요 군으로 분류된다. 둘 다의 유형은 유사한 징후 및 증상과 연관되지만, 심실의 기능적 손상의 유형이 상이하다 (Borlaug, B.A. et al., Eur. Heart J., 32(6):670-679 (2011)).
APJ 수용체 (APLNR) 및 그의 내인성 펩티드성 리간드 아펠린은 HF에서 심혈관 기능의 중요한 조정제 및 치료적 개입을 위한 후보로서 포함된 바 있다 (검토를 위해 문헌 [Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol., 75(10):1882-1892 (2008)]을 참고한다).
전임상 질환 모델 및 인간 심부전 환자로부터의 누적된 증거는 HF 상황에서 이익으로서 아펠린 및 APJ 효능작용을 포함한 바 있다. 아펠린 또는 APJ 유전자가 결핍된 마우스는 근세포 수축성이 악화되었다 (Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297(5):H1904-H1913 (2009)). 아펠린 녹아웃 (KO) 마우스는 노화함에 따라 점진적 심장 기능장애가 발병하고, 횡행-대동맥 수축 (TAC)의 모델에서 HF에 보다 더 걸리기 쉽다 (Kuba, K. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). 만성 HF의 기능적 손상은 심장에 대한 장기간 요구의 결과이고, 부적응 심장 재형성에 연관되고, 이는 심장 비대, 증가된 염증 및 간질성 섬유증에 의해 명확해지며, 결국 심장 성능의 감소로 이어진다.
아펠린의 급성 투여는 정상 상태 하 및 또한 심부전의 모델에서 설치류의 심장 박출량을 증가시킨다 (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):II187-II193 (2004)). 증가된 심장 박출량은 심장 수축성 및 동맥 및 정맥 층에서 감소된 말초 혈관 저항의 직접적 증진의 결과이다 (Ashley, E.A., Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005)). 혈관 저항의 감소는 심장에서 전부하 및 후부하를 낮추고, 따라서 더 적은 작업 부하를 야기한다 (Cheng, X. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3):171-175 (2003)). 설치류 연구와 유사하게, 건강한 인간 대상체 및 심부전을 갖는 환자에 대한 아펠린의 급성 주입은 증가된 심장 박출량 및 말초 및 관상 동맥의 증가된 혈관확장 반응을 갖는 유사한 혈류역학 반응을 유발한다 (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
아펠린의 수축촉진 작용의 기초가 되는 메커니즘은 잘 이해되지 않지만, 심박수 증가가 부족한 것으로 인해 임상적으로 사용되는 β1-아드레날린성 효능제 (도부타민)와 별개인 것은 명백하다. 아펠린의 혈관확장 작용은 주로 내피 산화질소 신타제 경로를 통해 매개된다 (Tatemoto, K., Regul. Pept., 99(2-3):87-92 (2001)). 아펠린은 저산소 상태 하에 유도되고, 혈관신생을 촉진하고, 허혈-재관류 모델에서 경색 크기를 제한하는 것으로 제시된 바 있다 (Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007)).
아펠린의 급성 투여를 평가하는 상기 언급된 연구 이외에, 여러 연구가 안지오텐신 II 모델, TAC 모델 및 래트 Dahl 염-감수성 모델을 포함하여, HF의 수많은 만성 설치류 모델에서 아펠린의 장기간 투여의 유익한 효과를 분명히 입증한 바 있다 (Siddiquee, K. et al., J. Hypertens., 29(4):724-731 (2011); Scimia, M.C. et al., Nature, 488(7411):394-398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ. J., 76(1):137-144 (2012)). 이들 연구에서, 장기간 아펠린 주입은 심장 비대 및 심장 섬유증을 감소시키고, 심장 성능의 향상과 연관되었다.
유전적 증거는 또한 APJ 유전자에서의 다형성이 HF의 더 느린 진행과 연관된다는 것을 나타내고 있다 (Sarzani, R. et al., J. Card. Fail., 13(7):521-529 (2007)). 중요하게는, APJ 및 아펠린의 발현은 감소되거나 HF 진행에 의해 상당히 달라질 수 있지만, HF가 발병되고 표준 관리 요법을 받는 환자에서 아펠린의 심혈관 혈류역학 효과는 지속된다 (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
요약하면, APJ 수용체 효능작용이 HF에서 심장보호 역할을 하고, HF 환자에게 잠재적 이익이 될 것임을 나타내는 상당량의 증거가 있다. 순환에 있어서 아펠린의 매우 짧은 반감기는 그의 치료 유용성을 제한하고, 따라서 내인성 APJ 효능제 아펠린의 유익한 효과를 유지하거나 개선하면서, 향상된 약동학 및 신호전달 프로파일을 갖는 APJ 수용체 효능제에 대한 필요가 존재한다.
본 발명은 APJ 효능제로서 유용한 4-히드록실피리딘-2-온 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한 그의 유사체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 APJ와 관련된 다발성 질환 또는 장애, 예컨대 심부전, 관상 동맥 질환, 심근병증, 당뇨병 및 관련 상태, 예컨대 급성 관상동맥 증후군, 심근 허혈, 고혈압, 폐고혈압, 관상동맥 혈관연축, 뇌 혈관연축, 허혈/재관류 손상, 협심증, 신질환, 대사 증후군 및 인슐린 저항성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 APJ와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 1종 이상의 다른 작용제(들)와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
I. 본 발명의 화합물
제1 측면에서, 본 개시내용은, 특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00001
여기서
alk는 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬이고;
고리 A는 독립적으로 다음으로부터 선택되고;
Figure 112017130367967-pct00002
고리 B는 독립적으로
Figure 112017130367967-pct00003
, 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 할로겐, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알케닐, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 C1-5 알킬 및 그에 부착된 기 중 고리에 부착된 1개를 제외한 탄소 원자는 O, N, 및 S에 의해 대체될 수 있고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CR4R4)nNRaRa,
(3) -(CR4R4)nC(=O)NRaRa,
(4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nNRaC(=O) C1-4알킬,
(5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
(6) -(CR4R4)n-R5,
(7) -(CR4R4)n-OR5, 및
(8) -(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, 할로겐, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 할로겐, =O, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬 (최적으로 할로겐 및 OH로 치환됨), C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 개시내용은, 제1 측면의 범주 내에서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00004
여기서
R1은 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬 및 0-3개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알케닐, 및 C1-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 C1-5 알킬 및 그에 부착된 기 중 고리에 부착된 1개를 제외한 탄소 원자는 O, N, 및 S에 의해 대체되고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CR4R4)nNRaRa,
(3) -(CR4R4)nC(=O)NRaRa,
(4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nNRaC(=O) C1-4알킬,
(5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
(6) -(CR4R4)n-R5,
(7) -(CR4R4)n-OR5, 및
(8) -(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬 (최적으로 할로겐 및 OH로 치환됨), C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
제3 측면에서, 본 개시내용은, 제1 또는 제2 측면의 범주 내에서, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00005
여기서
R1은 독립적으로 F, Cl, OH, 및 OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로 F, Cl, 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알케닐, 및 C1-6 시클로알킬 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CR4R4)nNRaRa,
(3) -(CR4R4)nC(=O)NRaRa,
(4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nNRaC(=O) C1-4알킬,
(5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
(6) -(CR4R4)n-R5,
(7) -(CR4R4)n-OR5, 및
(8) -(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
제4 측면에서, 본 개시내용은, 제1, 제2 및 제3 측면 중 어느 하나의 범주 내에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공하며, 여기서
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) -(CR4R4)n-R5,
(2) -(CR4R4)n-OR5, 및
(3) -(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3, 및 CH3으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R5는 독립적으로 다음으로부터 선택되고;
Figure 112017130367967-pct00006
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6a는 독립적으로 H, CH3, 0-3개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
제5 측면에서, 본 개시내용은, 제1, 제2 및 제3 측면 중 어느 하나의 범주 내에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
여기서
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) -(CR4R4)nNRaRa,
(2) -(CR4R4)nC(=O)NRaRa,
R4는 독립적으로 H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3, 및 CH3으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6a는 독립적으로 H, CH3, 0-3개의 Re로 치환된 아릴 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 다음으로부터 선택되고;
Figure 112017130367967-pct00007
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
제6 측면에서, 본 개시내용은, 제1, 제2 및 제3 측면 중 어느 하나의 범주 내에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공하며, 여기서
R1은 독립적으로 F, Cl, OH, 및 OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로 F, Cl, 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알케닐, 및 C1-6 시클로알킬; 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)nC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CH2)nNRaRa,
(3) -(CH2)nC(=O)NRaRa,
(4) 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)nNRaC(=O) C1-4알킬, 및
(5) 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)nNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
제7 측면에서, 본 개시내용은, 제1 및 제2 측면의 범주 내에서, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00008
여기서
R1은 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -OCF3, OCH2Ph, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬; C2-4 알케닐, C1-6 시클로알킬, 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-3개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CR4R4)nNRaRa,
(3) -(CR4R4)nC(=O)NRaRa,
(4) 0-3개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nNRaC(=O) C1-4알킬,
(5) 0-3개의 Re로 치환된 -(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
(6) -(CR4R4)n-R5,
(7) -(CR4R4)n-OR5, 및
(8) -(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 아릴, C3-6 시클로알킬 및 헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
제8 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00009
여기서
alk는 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬이고;
고리 A는 독립적으로 다음으로부터 선택되고;
Figure 112017130367967-pct00010
고리 B는 독립적으로
Figure 112017130367967-pct00011
, 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 H, 할로겐, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알케닐, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1-6 시클로알킬로부터 선택되고; 단 R2가 C1-5 알킬인 경우, 피리딘 고리에 직접 부착된 1개를 제외한 탄소 원자는 O, N, 및 S에 의해 대체될 수 있고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CR4R4)rNRaRa,
(3) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
(4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4알킬,
(5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
(6) -(CR4R4)r-R5,
(7) -(CR4R4)r-OR5,
(8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
(9) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, 할로겐, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 할로겐, =O, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, C3-6 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬 (최적으로 할로겐 및 OH로 치환됨), C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며, 여기서
alk는 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬이고;
고리 A는 독립적으로 다음으로부터 선택되고;
Figure 112017130367967-pct00012
고리 B는 독립적으로
Figure 112017130367967-pct00013
, 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 H, 할로겐, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알케닐, 및 0-3개의 Re로부터 치환된 C1-6 시클로알킬로부터 선택되고; 단 R2가 C1-5 알킬인 경우, 피리딘 고리에 직접 부착된 1개를 재외한 탄소 원자는 O, N, 및 S에 의해 대체될 수 있고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CR4R4)rNRaRa,
(3) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
(4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4알킬,
(5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
(6) -(CR4R4)r-R5,
(7) -(CR4R4)r-OR5,
(8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
(9) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, 할로겐, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 할로겐, =O, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, C3-6 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬 (최적으로 할로겐 및 OH로 치환됨), C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00014
여기서
R1은 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬 및 0-3개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알케닐, 및 C1-6 시클로알킬로부터 선택되고; 단 R2가 C1-5 알킬인 경우, 피리딘 고리에 직접 부착된 1개를 제외한 탄소 원자는 O, N, 및 S에 의해 대체될 수 있고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CR4R4)rNRaRa,
(3) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
(4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4알킬,
(5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
(6) -(CR4R4)r-R5,
(7) -(CR4R4)r-OR5,
(8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
(9) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pNRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬 (최적으로 할로겐 및 OH로 치환됨), C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00015
여기서
R1은 독립적으로 F, Cl, OH, 및 OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로 F, Cl, 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알케닐, 및 C1-6 시클로알킬 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CR4R4)rNRaRa,
(3) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
(4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O) C1-4알킬,
(5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
(6) -(CR4R4)r-R5,
(7) -(CR4R4)r-OR5, 및
(8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
(9) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pNRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00016
여기서
R1은 독립적으로 F, Cl, OH, 및 OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로 F, Cl, 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알케닐, 및 C1-6 시클로알킬 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CR4R4)rNRaRa,
(3) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
(4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O) C1-4알킬,
(5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
(6) -(CR4R4)r-R5,
(7) -(CR4R4)r-OR5,
(8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
(9) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pNRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며, 여기서
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) -(CR4R4)r-R5,
(2) -(CR4R4)r-OR5,
(3) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
(4) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3, 및 CH3으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R5는 독립적으로 다음으로부터 선택되고;
Figure 112017130367967-pct00017
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, -NRaRa, CN, -S(O)2NH2, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6a는 독립적으로 H, CH3, 0-3개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
다른 가변기는 화학식 (III)에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며, 여기서
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) -(CR4R4)rNRaRa, 및
(2) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
R4는 독립적으로 H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3, 및 CH3으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, -NRaRa, -S(O)2NH2, -CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6a는 독립적으로 H, CH3, 0-3개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 다음으로부터 선택되고;
Figure 112017130367967-pct00018
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고,
다른 가변기는 화학식 (III)에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며, 여기서
R1은 독립적으로 F, Cl, OH, 및 OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로 F, Cl, 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알케닐, 및 C1-6 시클로알킬; 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)rC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CH2)rNRaRa,
(3) -(CH2)rC(=O)NRaRa,
(4) 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)rNRaC(=O)C1-4알킬, 및
(5) 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, -NRaRa, -S(O)2NH2, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
다른 가변기는 화학식 (III)에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00019
여기서
R1은 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -OCF3, OCH2Ph, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬; C2-4 알케닐, C1-6 시클로알킬, 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-3개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,
(2) -(CR4R4)rNRaRa,
(3) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
(4) 0-3개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4알킬,
(5) 0-3개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
(6) -(CR4R4)r-R5,
(7) -(CR4R4)r-OR5,
(8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
(9) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 아릴, C3-6 시클로알킬 및 헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00020
여기서
R1은 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬; C2-4 알케닐, C1-6 시클로알킬, 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-3개의 Re로 치환된 -CH2C(=O)OC1-4 알킬,
(2) -CH2NRaRa,
(3) -CH2C(=O)NRaRa,
(4) 0-3개의 Re로 치환된 -CH2NHC(=O)C1-4알킬,
(5) 0-3개의 Re로 치환된 -CH2NRaC(=O)(CH2)0-2OC1-4알킬,
(6) -CH2-R5,
(7) -CH2-OR5,
(8) -CH2NRaC(=O)(CH2)0-2R5, 및
(9) -CH2C(=O)NRa(CH2)0-2R5;
R5는 독립적으로 아릴, C3-6 시클로알킬 및 헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -S(O)2NH2, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며, 여기서
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) -CH2-R5,
(2) -CH2-OR5,
(3) -CH2-NHC(=O)(CH2)0-1R5, 및
(4) -CH2-C(=O)NH(CH2)0-1R5;
R5는 독립적으로 다음으로부터 선택되고;
Figure 112017130367967-pct00021
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6a는 독립적으로 H, CH3, 0-3개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112017130367967-pct00022
여기서
R1은 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알케닐, 및 C1-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 R2가 독립적으로 C1-5 알킬로부터 선택되는 경우, 피리딘 고리에 직접 부착된 1개를 제외한 탄소 원자는 O, N, 및 S에 의해 대체될 수 있고;
R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(1) 0-5개의 Re로 치환된 -CH2C(=O)OC1-4 알킬,
(2) -CH2NRaRa,
(3) -CH2C(=O)NRaRa,
(4) 0-5개의 Re로 치환된 -CH2NRaC(=O)C1-4알킬,
(5) 0-5개의 Re로 치환된 -CH2NRaC(=O)(CH2)nOC1-4알킬,
(6) -CH2-R5,
(7) -CH2-OR5,
(8) -CH2NRaC(=O)(CH2)nR5, 및
(9) -CH2C(=O)NRa(CH2)nR5;
R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬 (최적으로 할로겐 및 OH로 치환됨), C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
하나의 비-제한 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112017130367967-pct00023
이고; 고리 B는
Figure 112017130367967-pct00024
이고; R1은 OC1-4 알킬이고; R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C1-5 알케닐, 및 C1-6 시클로알킬로부터 선택되고; 단 R2가 C1-5 알킬인 경우, 피리딘 고리에 직접 부착된 1개를 제외한 탄소 원자는 O, N, 및 S에 의해 대체될 수 있고; R3은 CH2-R5이고; R5는 아릴, C3-6 시클로알킬 및 헤테로아릴 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)이고; R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -S(O)2NH2, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고; Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고; Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고; n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 비-제한적 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112017130367967-pct00025
이고; 고리 B는
Figure 112017130367967-pct00026
이고; R1은 OC1-4 알킬이고; R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; 및 C1-6 시클로알킬로부터 선택되고; 단 R2가 C1-5 알킬인 경우, 피리딘 고리에 직접 부착된 1개를 제외한 탄소 원자는 O로 대체될 수 있고; R3은 CH2-R5이고; R5는 아릴, C3-6 시클로알킬 및 헤테로아릴 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)이고; R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -S(O)2NH2, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고; Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고; Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고; n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 비-제한적 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112017130367967-pct00027
이고; 고리 B는
Figure 112017130367967-pct00028
이고; R1은 OC1-4 알킬이고; R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬; C2-4 알케닐, C1-6 시클로알킬, 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고; R3은 CH2-R5이고; R5는
Figure 112017130367967-pct00029
으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고; R6a는 독립적으로 H, CH3으로부터 선택되고, Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, F, Cl, Br, CN, NO2로부터 선택되고; n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 비-제한 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112017130367967-pct00030
이고; 고리 B는
Figure 112017130367967-pct00031
이고; R1은 OC1-4 알킬이고; R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬; C2-4 알케닐, C1-6 시클로알킬, 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고; R3은 CH2-R5이고; R5는
Figure 112017130367967-pct00032
으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고; R6a는 독립적으로 H, CH3으로부터 선택되고, Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, F, Cl, Br, CN, NO2로부터 선택되고; n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 비-제한 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112017130367967-pct00033
이고; 고리 B는
Figure 112017130367967-pct00034
이고; R1은 OC1-4 알킬이고; R2는 C1-4 알킬 또는 CH2O(CH2)1-3CH3이고; R3은 CH2-R5이고; R5는
Figure 112017130367967-pct00035
으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, CN, CH3, 및 CF3으로부터 선택된다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않는 한 다른 특정한 형태로 실시될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에서 논의된 발명의 대안적 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태와 함께 본 발명의 추가 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 또한, 한 실시양태의 임의의 구성요소 (개별 다양한 정의 포함)는 추가적인 실시양태를 기재하기 위한 임의의 실시양태로부터의 임의의 모든 다른 구성요소와 조합되는 것으로 의도된다. 따라서 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 APJ hcAMP 검정을 사용하여 EC50 값 ≤ 10 μM을 갖고, 바람직하게는 EC50 값 ≤ 5 μM, 더 바람직하게는 EC50 값 ≤ 1 μM, 더욱더 바람직하게는 EC50 값 ≤ 0.5 μM, 더욱더 바람직하게는 EC50 값 ≤ 0.1 μM, 더욱더 바람직하게는 EC50 값 ≤ 0.01 μM을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 출원에 예시된 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 APJ hcAMP EC50 효력 범위가 A인 하위세트로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 APJ hcAMP EC50 효력 범위가 B인 하위세트로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 APJ hcAMP EC50 효력 범위가 C인 하위세트로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(2-페닐에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(2-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(3-메톡시페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-[5-(3-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(1-페닐시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(2-페닐프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(부트-3-엔-1-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피라진-2-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피리미딘-5-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(3-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[디플루오로(페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(부트-3-엔-1-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[2-(4-클로로페닐)프로판-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
4-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤조니트릴,
6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-(5-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[1-(4-클로로페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(4-플루오로페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(1H-인다졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
4-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,2-디히드로프탈라진-1-온,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[메톡시(페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
3-{5-[2-(1,3-벤족사졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(1,3-티아졸-5-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-[5-(3,4-디클로로페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{2-[3-(피라진-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-[5-(4-클로로페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{2-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(2-메틸-1-페닐프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-[5-(시클로헥실메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[2-(4-클로로페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(옥산-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-[5-(3,4-디플루오로페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(피리미딘-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
3-{5-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{2-[3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디클로로페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디클로로페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(디메틸아미노)(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-시클로프로필-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-시클로프로필-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-시클로프로필-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-시클로프로필-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
에틸 2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세테이트,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
3-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
1-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피롤리딘-2-온,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-(5-{[5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
1-({5-[5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피롤리딘-2-온,
3-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
1-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,2-디히드로피리딘-2-온,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
3-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온,
4-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)모르폴린-3-온,
tert-부틸 2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세테이트,
1-({5-[5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,2-디히드로피리딘-2-온,
tert-부틸 N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)카르바메이트,
tert-부틸 N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸카르바메이트,
3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(3-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-(5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-[5-(1H-인다졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-[5-(1H-인다졸-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-[5-(1H-인돌-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(3-에틸페닐)-4-히드록시-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-페닐피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3-에틸페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2,4-디올,
5-[3-(벤질옥시)페닐]-6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(히드록시메틸)페닐]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(프로판-2-일)페닐]피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(메톡시메틸)페닐]피리딘-2,4-디올,
3-(2-부틸-5-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,6-디히드록시피리딘-3-일)-N-(프로판-2-일)벤즈아미드,
6-부틸-4-히드록시-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(프로판-2-일)페닐]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
3-(2-부틸-4-히드록시-5-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(프로판-2-일)벤즈아미드,
6-부틸-5-(3-시클로프로필페닐)-4-히드록시-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
6-부틸-4-히드록시-5-(3-메톡시페닐)-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
6-부틸-4-히드록시-5-[3-(히드록시메틸)페닐]-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
6-부틸-4-히드록시-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(메틸아미노)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸-2-페닐아세트아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-3-클로로-N-메틸벤즈아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-2-메톡시아세트아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸피리딘-4-카르복스아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-2-클로로-N-메틸벤즈아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-3-클로로벤즈아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-4-클로로벤즈아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피리딘-4-카르복스아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-2-페닐아세트아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-2,2-디메틸프로판아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피리딘-2-카르복스아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N,2,2-트리메틸프로판아미드,
3-[5-(아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤즈아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드,
N-({5-[5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤즈아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-3-메틸부탄아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)아세트아미드,
N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N,N-디에틸아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N,N-디메틸아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(4-메톡시페닐)아세트아미드,
4-(2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세틸)피페라진-2-온,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온,
N-벤질-2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-에틸아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-시클로프로필아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-프로필아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2-플루오로에틸)아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2,2-디플루오로에틸)아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온,
N-부틸-2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-펜틸아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{3-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-(5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-(5-{[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-(5-{[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-(5-{[5-(3-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
1-({5-[6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,2-디히드로피리딘-2-온,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
1-({5-[6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피롤리딘-2-온,
3-{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(3-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-히드록시-6-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-2,4-디올,
3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디에틸페닐)피리딘-2,4-디올,
6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-(5-{[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디히드록시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-[(에틸아미노)메틸]피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(1,2-벤족사졸-3-일)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-6-시클로펜틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
N-({5-[5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}메틸)피리딘-2-카르복스아미드,
6-부틸-3-{5-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-시클로펜틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-시클로펜틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-[(2-메톡시에톡시)메틸]피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(1,2-벤족사졸-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-[(2-메톡시에톡시)메틸]피리딘-2,4-디올,
5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(페닐아미노)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-[(2-메톡시에톡시)메틸]피리딘-2,4-디올,
N-({5-[6-부틸-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤즈아미드,
N-[(5-{6-부틸-2,4-디히드록시-5-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]피리딘-3-일}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]벤즈아미드,
3-{5-[(1,2-벤족사졸-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
N-({5-[6-부틸-5-(2,3-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤즈아미드,
N-({5-[6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시-5-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤즈아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(피리딘-3-일)아세트아미드,
2-{5-[5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
N-[(1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(피리딘-3-일)메틸]아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[2-(4-술파모일페닐)에틸]아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(3-클로로페닐)메틸]아세트아미드,
N-벤질-2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-메틸아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-메틸-N-(2-페닐에틸)아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(2-메틸페닐)메틸]아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(2-클로로페닐)메틸]아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(4-클로로페닐)메틸]아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(피리딘-4-일)메틸]아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(4-메톡시페닐)메틸]아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-{[4-(디메틸아미노)페닐]메틸}아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]아세트아미드, 271
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-{[3-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸}아세트아미드,
2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(4-술파모일페닐)메틸]아세트아미드,
3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-히드록시-6-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-히드록시-6-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올. 및
3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디히드록시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
본 발명은 추가로 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가, 예를 들어, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, β-아드레날린성 수용체 차단제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 알도스테론 길항제 및 디기탈리스 화합물인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 APJ 또는 아펠린 활성과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 예방, 조정, 또는 치료된 APJ 및 아펠린의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 예는 심부전 예컨대 급성 비대상성 심부전 (ADHF), 심방 세동, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 대사 증후군, 고혈압, 폐고혈압, 뇌혈관 장애 및 그의 후유증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 졸중, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 당뇨병의 혈관 합병증 및 비만을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 대사 증후군, 고혈압, 폐고혈압, 심방 세동, 협심증, 허혈, 졸중, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전 예컨대 ADHF의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병 및 비만의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈압의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐고혈압의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군 및 심장 허혈의 치료 및/또는 예방을 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물의 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 APJ 및 아펠린과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 APJ 및 아펠린과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 APJ 및 아펠린과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, 이러한 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 치료제는, 예를 들면 수축촉진제 예컨대 β-아드레날린성 효능제 (예를 들면 도부타민)를 선택하였다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 APJ 및 아펠린과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여될 수 있는 1종 이상의 다른 유형의 심혈관제 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 APJ 효능제와 조합하여 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 심혈관제는 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 심혈관 작용제일 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 하기 치료제로부터 선택된 추가의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다: 항고혈압제, ACE 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린성 수용체 차단제, 이뇨제, 혈관이완 작용제 예컨대 니트레이트, 항아테롬성동맥경화제, 항이상지혈증제, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항혈전 작용제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항허혈제, 칼슘 채널 차단제, 항비만제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전을 치료하기 위한 작용제, 말초 동맥 질환을 치료하기 위한 작용제, 악성 종양을 처리하기 위한 작용제, 및 항염증제.
또 다른 실시양태에서, 조합된 제약 조성물 또는 조합된 방법 또는 조합된 용도에 사용된 추가의 치료제는 심부전의 치료에서 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 하기 치료제로부터 선택된다: ACE 억제제, β-차단제, 이뇨제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 레닌 억제제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 니트레이트, 디기탈리스 화합물, 수축촉진제.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
III. 화학
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내이다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내이다. 매우 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C12 알킬" 또는 "C1-12 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 알킬 기를 포함하도록 의도되고; "C4 내지 C18 알킬" 또는 "C4-18 알킬" (또는 알킬렌)은 C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, 및 C18 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위 중 어느 하나의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함하도록 의도된다.
용어 "탄화수소 쇄"가 사용되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 이는 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"을 포함하도록 의도된다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어,
"C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된 "플루오로알킬"을 또한 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C3 내지 C6 시클로알킬" 또는 "C3-6 시클로알킬"은 C3, C4, C5, 및 C6 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화된 알케닐 기를 지칭한다. C4-6 시클로알케닐은 C4, C5, 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릭", 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리를 의미하도록 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인다닐, 및 테트라히드로나프틸이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는, 예를 들어 페닐, 및 나프틸을 비롯한 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007)]에 기재되어 있다. "C6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하도록 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하도록 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는, 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는, 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이며, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원 예컨대 황, 산소, 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하도록 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리는 헤테로사이클의 정의에 또한 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N, 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결시키는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고, m=0-4임) 등을 나타내기 위해 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이것은 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호를 위한 유기 합성 기술분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 맞는 이러한 아민 보호기는 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것을 포함하며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 아민 보호기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 아실 유형 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸, 메틸, 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸, 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형 예컨대 트리메틸실란.
본원에 지칭된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 의미하며, 단 정상 원자가가 유지되고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환된 것으로 제시된 경우에, 상기 기는 임의로 3개 이하의 R 기로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결시키는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합시키는 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 것들; 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 (I)의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 신체 내에서 가수분해되어 화학식 (I)의 화합물을 그 자체로 생성시킴으로써 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되며, 이는 가수분해가 다수의 경우에서 원칙적으로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 발생하는 이들 경우에 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기이든지 무기이든지 간에, 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"는 리터, "mL"는 밀리리터, "μL"는 마이크로리터, "N"은 노르말농도, "M"는 몰농도, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱인치당 파운드, "conc."는 농축물 또는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"는 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"는 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"는 넓음이고, "Hz"는 헤르츠, "α", "β", "R", "S", "E", "Z" 및 "ee"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 입체화학 명칭이다.
Figure 112017130367967-pct00036
Figure 112017130367967-pct00037
Figure 112017130367967-pct00038
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 그의 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 방법 반응식을 또 다른 것에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되어야 하는 해당 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
합성
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적인 방법, 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈보호는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)]을 참고한다). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은 하기 문헌: [Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)], 및 그 안의 참고문헌에서 확인된다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112017130367967-pct00039
단계 1은 화학식 G1a의 에스테르를 산 R2CO-LG와 축합함으로써 화학식 G1b의 화합물을 제조하는 것을 기재하며, 여기서 LG는 이탈기 (예컨대 할로겐 등)를 나타낸다. 바람직한 용매는 에테르 (예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 및 극성 비양성자성 용매 (예컨대 N,N-디메틸포름아미드)이다. 바람직한 염기는 금속 아미드 (예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드 등) 및 금속 수소화물 (예컨대 수소화나트륨 등)이다.
단계 2는 화학식 G1b의 화합물을 암모니아와 축합함으로써 화학식 G1c의 화합물을 제조하는 것을 기재한다. 암모니아의 바람직한 공급원은 암모니아 (기체) 또는 그의 염 (예컨대 아세트산암모늄, 포름산암모늄 등)이다. 바람직한 용매는 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올 등)이다.
단계 3은 화학식 G1c의 화합물로부터 말로네이트 유도체 RbOCOCH2CO-LG와 축합함으로써 화학식 G1d의 피리딘 화합물을 제조하는 것을 기재하며, 여기서 LG는 염기의 존재 하의 이탈기 (예컨대 할로겐 또는 알콕시드 예컨대 에톡시드 등)를 나타낸다. 공정은 단일 단계, 또는 단계적으로 수행될 수 있다. 2 단계 공정의 제1 단계를 위한 바람직한 용매는 할로겐화 용매 (예컨대 DCM 등), 에테르 (예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 및 물이다. 2 단계 공정의 제1 단계를 위한 바람직한 염기는 3급 아민 (예컨대 TEA, DIEA 등) 및 알칼리 금속-카르보네이트, -비카르보네이트, -히드록시드 (예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등)이다. 제2 단계 및 단일 단계 공정을 위한 바람직한 용매는 알콜 (예컨대 MeOH 및 EtOH 등)이다. 제2 단계 및 단일 단계 공정을 위한 바람직한 염기는 알칼리 금속 알콕시드 (예컨대 소듐 에톡시드 등)이다.
단계 4는 화학식 G1d의 화합물의 에스테르를 헤테로사이클
Figure 112017130367967-pct00040
로 전환함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것을 기재한다. 화학식 G1d의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환은 헤테로사이클
Figure 112017130367967-pct00041
에 따라 1개의 단계 내지 여러 단계에서 수행될 수 있다. 화학식 G1d의 에스테르는 N'-히드록시 이미드아미드와 간단히 축합되어 단일 단계로 1,2,4-옥사디아졸을 제공할 수 있다. 대안적으로 2 단계 공정에서 화학식 G1d의 에스테르는 알콜 용매 (예컨대 메탄올 등)의 존재 하에 히드라진과 축합되어 히드라지드를 형성하고, 이어서 탈수 시약 (예컨대 T3P®, EDC 등) 및 불활성 용매 (예컨대 디옥산, EtOAc 등)의 존재 하에 산과 축합되어 1,3,4-옥사디아졸을 제공할 수 있다. 대안적으로, 히드라지드는 3급 아민 (예컨대 TEA, DIEA 등)의 존재 하에 알콜 용매 (예컨대 이소프로판올 등)에서 이미데이트와 축합되어 1,3,4-트리아졸을 제공할 수 있다.
대안적으로 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112017130367967-pct00042
단계 1은 화학식 G2a의 화합물로부터 화학식 G2b의 화합물을 제조하는 것을 기재하고 (W2007/197478에 기재된 바와 같이 제조됨), 여기서 LG는 이탈기 (예컨대 할로겐, 바람직하게는 브로민)를 나타낸다. 이탈기를 포함시키기 위한 바람직한 시약은 브로민 (예컨대 원소 브로민 및 NBS 등)의 공급원이다. 바람직한 용매는 할로겐화 용매 (예컨대 DCM 등)이다.
단계 2는 화학식 G2b의 화합물로부터 화학식 G2c의 화합물을 제조하는 것을 기재하고, 반응식 1의 단계 4와 유사하다.
단계 3은 유기금속 시약 M-(alk)0-2-
Figure 112017130367967-pct00043
-(R1)1-4과 화학식 G2c의 화합물을 커플링함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것을 기재한다. 바람직하게는 유기금속 시약 M-(alk)0-2-
Figure 112017130367967-pct00044
-(R1)1-4는 알킬보론산 또는 에스테르 B(OR)2-(alk)0-2-
Figure 112017130367967-pct00045
-(R1)1-4 (R = H 또는 알킬)와 전이 금속 촉매 (예컨대 Pd(PPh3)4 및 Pd(OAc)2 등)의 반응에 의해 생성된다. 바람직한 용매는 에테르 (예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 비양성자성 용매 (예컨대 톨루엔 등) 및 물이다. 바람직한 염기는 알칼리 금속-카르보네이트, -비카르보네이트 (예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등)이다.
대안적으로 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112017130367967-pct00046
단계 1은 화학식 G3a의 에스테르를 브로민화함으로써 화학식 G3b의 화합물을 제조하는 것을 기재한다. 브로민의 바람직한 공급원은 원소 브로민 및 NBS 등이다. 바람직한 용매는 에테르 (예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등)이다. 바람직한 염기는 금속 아미드 (예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드 등) 및 금속 수소화물 (예컨대 수소화나트륨 등)이다.
단계 2는 전이 금속의 존재 하에 니트릴 R2-CN와의 축합을 통해 화학식 G3b의 화합물로부터 화학식 G3c의 화합물을 제조하는 것을 기재한다. 바람직한 전이 금속은 아연이고, 공-촉매 (산화아연, 알킬 술폰산 등)가 사용될 수 있다. 불활성 용매 예컨대 에테르 (예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 및 비양성자성 용매 (예컨대 톨루엔 등)가 사용될 수 있고, 바람직하게는 반응은 순수한 조건 하에 행해진다.
단계 3은 화학식 G2c의 화합물로부터 화학식 G3d의 화합물을 제조하는 것을 기재하고, 반응식 1의 단계 3과 유사하다.
단계 3은 화학식 G3d의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것을 기재하고, 반응식 1의 단계 4와 유사하다.
IV. 생물학
APJ 수용체는 고아 G 단백질-커플링 수용체 (GPCR)로서 1993년에 발견되었고, 나중에 아펠린 펩티드를 그의 내인성 리간드로서 인식하는 것이 확인되었다. 이는 GPCR의 부류 A에 속하고, 안지오텐신 AT1 수용체에 대해 최대 서열 상동성을 나타내는 고전적 7-막횡단 도메인 구조를 갖는다 (검토를 위해 문헌 [Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)]을 참고한다). APJ는 매우 다양한 말초 조직 및 CNS에서 발현되고, 태반, 심근, 혈관 내피 세포, 평활근 세포 뿐만 아니라 심근세포에서 상대적으로 높은 발현을 갖는다 (Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211(2005)). 아펠린 펩티드는 원래 소 위 추출물에서 확인되었고, 지금까지 APJ 수용체의 유일하게 공지된 내인성 리간드 및 효능제로 남아 있다 (Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471-476 (1998)). 아펠린 유전자의 조직 발현은 APJ 발현 패턴을 밀접하게 반영하고, 종종 "아펠린-APJ 시스템"을 언급하여 예시된 자가분비 또는 주변분비 방식으로 작용하는 것으로 상정되었다. 아펠린 유전자는 보다 짧은 C-말단 단편을 형성하는 단백질분해적 절단을 추가로 겪는 성숙한 분비 펩티드를 형성하도록 절단되는 77개의 아미노산 전구체 펩티드를 코딩한다. 아펠린-36, -17 및 -13은 주요 활성 형태를 나타내며 아펠린-13의 피로글루타메이트화 형태가 심장 조직에 존재하는 가장 안정하고 가장 풍부한 형태이다 (Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54(3):598-604 (2009)). 아펠린은 5분 미만인 것으로 추정되는 순환에서의 매우 짧은 반감기를 갖는다 (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
APJ 수용체의 활성화는 Gi 단백질에 대한 커플링을 나타내는, 백일해 독소-감수성 방식으로 포르스콜린-자극 시클릭 AMP (cAMP) 수준을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 아펠린의 결합 친화도 및 cAMP 검정의 EC50 값은 서브-나노몰 범위에 있다고 보고되어 있다 (검토를 위해 문헌 [Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342(2010)]을 참고한다). cAMP 억제 뿐만 아니라, APJ 수용체 활성화는 또한 β-아레스틴 점증, 수용체 내재화 및 세포외-조절된 키나제 (ERK)의 활성화로 이어진다 (검토를 위해 문헌 [Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther.,107(2):198-211 (2005)]을 참고한다). 이들 신호전달 메커니즘 중에 어느 것이 아펠린의 하류 생리학적 효과의 조정에 기여하는 지는 현재 명백하지 않다. APJ 수용체는 AT1 수용체와 상호작용하는 것으로 제시된 바 있다. 아펠린이 AT1과 결합하지 않고 안지오텐신 II가 APJ와 결합하지 않는 반면, 아펠린의 특정 생리학적 작용은 안지오텐신 II 및 AT1 수용체 경로의 기능적 길항작용을 통해 적어도 부분적으로 조정되는 것이 상정된 바 있다 (Chun, A.J. et al., J. Clin. Invest., 118(10):3343-3354 (2008)).
또한, 예로서 제공되지만 제한하는 것으로 의도되는 것은 아닌 하기 카테고리의 1가지 이상에서, 공지된 HF 치료제에 비해 유리하고 개선된 특성을 갖는 화합물을 발견하는 것은 바람직하고 선호된다: (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 포함한 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈액 약물 농도 최고점-대-최저점 특성을 감소시킨 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시킨 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용에 대한 책임을 감소시킨 인자; (g) 다른 생물학적 표적에 대한 선택성을 포함한, 유해 부작용에 대한 잠재력을 감소시킨 인자; 및 (h) 향상된 치료 지수.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 APJ 효능제에 의한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 심부전의 발병 및 그의 후유증, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증, 졸중, 뿐만 아니라 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 급성 관상동맥 증후군 및/또는 이상지혈증에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발생을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 일반 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기반하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 1차 예방은 임상 질환 상태를 아직 보인 바 없는 대상체에서의 치료로서 정의되고, 반면에 2차 예방은 동일 또는 유사한 임상 질환 상태의 제2 발생을 예방하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 APJ를 조정하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다. 조합에 적용되는 경우에, 용어는, 조합되어 연속적으로 또는 동시에 투여되든지 간에, 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
A. 검정 방법
세포내 cAMP 축적 검정
인간 APJ 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 화합물의 활성을 평가하는데 사용하였다. 배양된 세포를 분리하고 cAMP 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 검정 완충제 (시스바이오 cat; #62AM4PEJ) 내에 재현탁시켰다. 제조업체에 의해 제공된 검정 프로토콜에 따라 384-웰 검정 플레이트 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer); Cat #6008289)에서 검정을 수행하였다. 0.2nM IBMX 및 2 μM 포르스콜린을 함유한 검정 완충제와 함께 화합물의 연속 희석액을 5,000개의 세포를 함유한 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 다음에, cAMP D2 시약을 용해 완충제에 첨가한 다음, EuK 항체 (시스바이오; Cat #62AM4PEJ)를 첨가하고, 60분 동안 인큐베이션하였다. 형광 방출 비를 형광계를 사용하여 측정하였다. 세포내 cAMP 농도 (포르스콜린-매개 cAMP 생산의, 화합물-자극된 억제)를 공지된 cAMP 농도를 사용하는 표준 곡선으로부터의 외삽에 의해 계산하였다. 가변 기울기에 의해 S자형 농도-반응 곡선에 대한 데이터를 피팅함으로써 EC50 값을 수득하였다. 각 화합물에 대한 포르스콜린-유도 cAMP 수준의 최대 달성가능한 억제 (Ymax)는 피로글루타메이트화 아펠린-13 ((Pyr1)아펠린-13) 펩티드를 사용하여 달성된 억제 (이를 100%로 설정함)의 상대적인 백분율로 나타내었다.
하기 기재된 실시예는 상기 기재된 APJ 시험관내 검정에서 시험되고, 인간 APJ 시클릭 AMP (hcAMP) 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 각 화합물의 EC50 값은 실시예 기재의 문미에 제시된다.
본 발명의 화합물은 APJ 수용체의 효능제로서의 활성을 가지며, 따라서, APJ 활성에 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 심부전, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 대사 증후군 및 그의 후유증, 고혈압, 폐고혈압, 뇌혈관 장애, 심방 세동, 협심증, 허혈, 졸중, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 당뇨병의 혈관 합병증 및 비만의 진행을 치료, 예방, 또는 저속화하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는, 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
상기 기재된 검정에 의해 결정된 본 발명의 예시된 화합물의 생물학적 활성은 각각의 실시예의 문미에 제시된다. APJ cAMP EC50 효력 범위는 다음과 같다: A = 0.01 - 10 nM; B = 10.01 - 100 nM; C = 100.01 - 300 nM.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어, 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액 포함), 시럽, 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 포함한 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장으로 예컨대 좌제의 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이는 비제한적으로 다음을 포함한다: 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여되는 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화되는 치료 적응증. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 뿐만 아니라 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체의 기재, 및 그의 선택에 포함된 인자는 다양한 용이하게 이용가능한 공급원 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]에서 확인된다.
물론, 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 제시된 효과를 위해 사용 시에, 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 및 시럽에 대해 적합하게 선택되며 통상적인 제약 실시와 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제, 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg), 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고 넘버 1 젤라틴 캡슐 내에 포장한다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조한다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 심부전의 치료에 사용된 작용제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 APJ 효능제 또는 하기를 비롯한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 적합한 치료제와 조합되어 사용될 수 있다: 심부전을 치료하기 위한 작용제, 항고혈압제, 항아테롬성동맥경화제, 항이상지혈증제, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항혈전제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항허혈제, 항비만제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 인지 촉진제, 식욕 억제제, 및 말초 동맥 질환을 치료하기 위한 작용제.
본 발명의 화합물은 심부전 및 관상 동맥 질환을 치료하는 하기 치료제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다: ACE 억제제, β-차단제, 이뇨제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 레닌 억제제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 니트레이트, 디기탈리스 화합물, 수축촉진제 및 β-수용체 효능제, 항고지혈증제, 혈장 HDL-증가 작용제, 항고콜레스테롤혈증제, 콜레스테롤 생합성 억제제 (예컨대 HMG CoA 리덕타제 억제제), LXR 효능제, 프로부콜, 랄록시펜, 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제 (예컨대 음이온 교환 수지, 또는 4급 아민 (예를 들어, 콜레스티라민 또는 콜레스티폴), 저밀도 지단백질 수용체 유도제, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 겜피브리졸, 비타민 B6, 비타민 B12, 항산화제 비타민, 항-당뇨병제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 아스피린 및 피브린산 유도체.
본 발명의 화합물은 바람직한 표적 요법에 따라 항당뇨병제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종과 조합되어 사용될 수 있다. 연구는 당뇨병 및 고지혈증 조정이 추가로 치료 요법에 대해 제2 작용제의 추가에 의해 향상될 수 있음을 나타낸다. 항당뇨병제의 예는 술포닐우레아 (예컨대 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리나제, 글리메피리드, 및 글리피지드), 비구아니드 (예컨대 메트포르민), 티아졸리딘디온 (예컨대 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 및 로시글리타존), 및 관련된 인슐린 감작제, 예컨대 PPARα, PPARβ 및 PPARγ의 선택적 및 비-선택적 활성화제; 데히드로에피안드로스테론 (또한 DHEA 또는 그의 공액 술페이트 에스테르, DHEA-SO4로서 지칭됨); 항-글루코코르티코이드; TNFα 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제 (예컨대 시타글립틴, 삭사글립틴), GLP-1 효능제 또는 유사체 (예컨대 엑세나티드), α-글루코시다제 억제제 (예컨대 아카르보스, 미글리톨, 및 보글리보스), 프람린티드 (인간 호르몬 아밀린의 합성 유사체), 다른 인슐린 분비촉진제 (예컨대 레파글리니드, 글리퀴돈, 및 나테글리니드), 인슐린, 뿐만 아니라 심부전 및 아테롬성동맥경화증을 치료하기 위해 상기 논의된 치료제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다
본 발명의 화합물은 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, β3-아드레날린성 수용체 효능제 작용제; 시부트라민, 위장 리파제 억제제 (예컨대 오를리스타트), 및 렙틴으로부터 선택된 하기 항비만제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종을 조합하여 사용될 수 있다. 비만 또는 비만-관련 장애를 치료하는데 사용된 다른 작용제는 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시스토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H3 수용체, 도파민 D2 수용체 조정제, 멜라닌세포 자극 호르몬, 코르티코트로핀 방출 인자, 갈라닌 및 감마 아미노 부티르산 (GABA)을 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 표시된 양으로, 상기 제시된 특허에서와 같이, 또는 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분들 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분들 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 1종의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종은 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 1종은 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 미치고 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 게다가, 지속-방출 성분은 이 성분의 방출이 오직 장에서만 발생하도록 추가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 1종의 성분이 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분이 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅되는 것인 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동일한 시간에 투여되는지의 여부와 관계없이, 본 발명의 조합 생성물의 성분들 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방식 뿐만 아니라 다른 방식은 본 개시내용을 숙지한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동일한 시간에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표준 또는 참조 화합물, 예를 들어 APJ 수용체 및 아펠린 활성을 포함한 시험 또는 검정에서, 품질 표준 또는 대조로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어, APJ 및 아펠린 또는 항-심부전 활성을 포함하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에서 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이것은 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 APJ 및 아펠린을 포함하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 조성물이 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 APJ 및 아펠린과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있음 (상기 정의된 바와 같음)을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 APJ 및 아펠린과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제2 치료제와 조합되어 사용될 수 있음 (상기 정의된 바와 같음)을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하기 위해 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 수단의 부착 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물이 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인된 바 있다는 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되지는 않은 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다.
VI. 실시예:
하기 실시예는 예시로서, 본 발명의 부분적인 범주 및 특정 실시양태로서 제공되며, 본 발명의 범주의 제한을 의미하지 않는다. 달리 나타내지 않는 한 약어 및 화학적 기호는 그의 통상적 및 관습적 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특징화된 바 있거나 또는 그를 사용하여 제조될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 분자의 피리돈이 하기 방정식에 나타난 바와 같이 그의 케토 및 엔올 형태로 호변이성질체화할 수 있음을 이해할 수 있고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같고, 본 개시내용은 구조가 이들 중 오직 하나를 도시하는 경우 모든 가능한 호변이성질체를 포괄하도록 의도된다.
Figure 112017130367967-pct00047
분석용 LCMS 방법의 기술:
방법 A: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN:10 mM NH4OAc의 물; 이동상 B: 95:5 ACN:10 mM NH4OAc의 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 B: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN:0.1% TFA의 물; 이동상 B: 95:5 ACN:0.1% TFA의 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이후 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 C: 칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 3 μm C18 (2.0 x 30 mm); 이동상 A: 10:90 MeOH:0.1% TFA의 물; 이동상 B: 90:10 MeOH:0.1% TFA의 물; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 이후 100% B로 1분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 D: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 0.1% TFA의 물; 이동상 B: 0.1% TFA의 ACN; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이후 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 E: 칼럼: 페노메넥스 루나 3u C18(2) 2.0 x 30 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:10 mM NH4OAc의 물; 이동상 B: 90:10 MeOH:10 mM NH4OAc의 물; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 이후 100% B에서 1분 유지; 온도: 40℃; 유량: 1.00 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
실시예 1. 3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올
Figure 112017130367967-pct00048
화합물 1a. 에틸 2-(2,6-디메톡시페닐)아세테이트
THF (40 mL) 중 1,3-디메톡시벤젠 (3.3 mL, 25 mmol)의 용액에 헥산 (10 mL, 25 mmol) 중 2.5M nBuLi을 10분 기간에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 분쇄된 아이오딘화구리 (I) (2.38 g, 12.5 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반하여, 균질하게 변화시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 에틸 브로모아세테이트 (2.8 mL, 25 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭한 다음, Et2O를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 1.5N K2HPO4로 희석하고, Et2O (2x)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 15% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 1a (4.8 g, 86% 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다.
MS m/z = 225.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 1b. 에틸 2-(2,6-디메톡시페닐)-3-히드록시헵트-2-에노에이트
-78℃에서 THF (14 mL) 중 화합물 1a (1.50 g, 6.70 mmol)의 용액에 THF (16.7 mL, 16.7 mmol) 중 1.0M LiHMDS를 적가하고, 혼합물을 10분에 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 발레릴 클로라이드 (1.34 mL, 11.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 투명한 무색 오일로서의 화합물 1b (1.81 g, 88% 수율)의 이성질체 혼합물을 수득하였다.
MS m/z = 309.1 (M+H).
주요 이성질체의 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 13.22 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.56 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 5H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.3 Hz, 3H).
화합물 1c. 에틸 3-아미노-2-(2,6-디메톡시페닐)헵트-2-에노에이트
무수 에탄올 (35 mL) 중 화합물 1b (1.8 g, 5.9 mmol) 및 포름산암모늄 (1.9 g, 29 mmol)의 이성질체 혼합물에 분자체를 첨가한 다음, 혼합물을 환류 하에 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 35% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 1c (1.2 g, 68% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/z = 308.1 (M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.18 (dt, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 (t, J=7.4 Hz, 3H).
화합물 1d. 에틸 6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드로시니코티네이트
DCM의 혼합물 (20 mL) 중 화합물 1c (1.23 g, 4.00 mmol)의 용액 및 1N NaHCO3 (24 mL, 24 mmol)을 DCM (5 mL) 중 에틸 말로닐 클로라이드 (1.54 mL, 12.0 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 EtOH (20 mL) 중에 용해시킨 다음, 에탄올 중 2.5M 소듐 에톡시드 (6.4 mL, 16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하여, 침전물을 생성하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 포화 NH4Cl로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 가만히 따르고, 건조 (Na2SO4)시키고 감압 하에 셀라이트 상에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5에서 75% EtOAc/DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 1d (0.52 g, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z = 376.1 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 5H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.4 Hz, 3H).
화합물 1e. 6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시니코티노히드라지드
에탄올 중 화합물 1d (50 mg, 0.13 mmol)의 현탁액 (0.75 mL)에 히드라진 (0.084 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 1e (47 mg, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z = 362.1 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 15.52 (s, 1H), 11.78 (br. s., 1H), 10.89 (t, J=4.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.72 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.32 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 1. 3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올
디옥산 (0.4 mL) 중 화합물 1e (15 mg, 0.042 mmol)의 용액에 페닐아세트산 (6.2 mg, 0.046 mmol)에 이어서 에틸 아세테이트 (0.075 mL, 0.13 mmol) 중 T3P®의 50% 용액을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 사용하여 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1 (14 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 A) Rt = 1.83분, m/z = 462.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.23 (m, 6H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.15 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 B.
실시예 2 내지 실시예 136을 실시예 1에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 137. 6-부틸-5-(3-에틸페닐)-4-히드록시-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온
Figure 112017130367967-pct00049
화합물 137b. 에틸 5-브로모-6-부틸-2,4-디히드로시니코티네이트
브로민 (0.55 mL, 11 mmol)을 DCM (40 mL) 중 화합물 137a (1.7 g, 7.1 mmol; W2007/197478에 기재된 바와 같이 제조됨)에 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 5% 메탄올/DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 137b (2.2 g, 99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) Rt = 0.90분, m/z = 320.0 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 14.28 (s, 1H), 12.09 - 11.75 (m, 1H), 4.45 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.71 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 5H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H).
화합물 137c. 5-브로모-6-부틸-2,4-디히드록시니코티노히드라지드
히드라진 (0.77 mL, 25 mmol)을 MeOH (20 mL) 중 화합물 137b (750 mg, 2.47 mmol)에 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (10 mL)에 현탁시키고, 고체를 부흐너 (Buchner) 여과에 의해 수집하여 화합물 137c (690 mg, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) Rt = 0.74분, m/z = 305.9 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (s, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 1.53 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
화합물 137d. 5-브로모-6-부틸-3-(5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올
화합물 l37d (190 mg, 45% 수율)을 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 화합물 137c로부터 제조하였다.
LCMS (방법 D) Rt = 0.87, m/z = 426.9 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.09 - 11.87 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 137. 6-부틸-5-(3-에틸페닐)-4-히드록시-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온
디옥산 (1 mL) / 2M Na2CO3 (0.5 mL) 중 화합물 137d (15 mg, 0.035 mmol), (3-에틸페닐)보론산 (7.9 mg, 0.053 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (12.2 mg, 10.6 μmol)을 아르곤으로 퍼징한 다음, 100℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, DMF/메탄올에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 137 (3.2 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 A) Rt = 1.88분, m/z = 451.0.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 5H), 2.28 (br. s., 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 3H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 B.
실시예 138 내지 실시예 153을 실시예 137에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 154 및 실시예 155. 6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(메틸아미노)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올 및 N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸-2-페닐아세트아미드
Figure 112017130367967-pct00050
실시예 154. 6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(메틸아미노)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올
DCM (3 mL) 중 실시예 121 (450 mg, 0.88 mmol)의 용액에 TFA (3mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 실시예 154 (330 mg, 88% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 C) Rt = 1.59분, m/z = 415.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.17 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.68 (t, J=7.2 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 B.
실시예 155. N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸-2-페닐아세트아미드
DMF (0.5 mL) 중 실시예 154 (12 mg, 0.029 mmol) 및 2-페닐아세트산 (4.7 mg, 0.035 mmol)의 용액에 BOP 시약 (15 mg, 0.035 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.020 mL, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 155 (13 mg, 83% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 C) Rt = 2.07분, m/z = 533.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.16 (m, 6H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.52 (br. s., 3H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 A.
실시예 156 내지 실시예 176을 실시예 155에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 177. 2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N,N-디에틸아세트아미드
Figure 112017130367967-pct00051
실시예 177. 2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N,N-디에틸아세트아미드
DCM (2 mL) 중 실시예 118 (122 mg, 0.250 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 중간체 산 (120 mg, 90% 수율)을 수득하였다. DMF (0.5 mL) 중 중간체 산 (10 mg, 0.023 mmol)의 부분에 디에틸아민 (0.003 mL, 0.05 mmol)에 이어서 BOP 시약 (12 mg, 0.028 mmol) 및 트리에틸아민 (0.016 mL, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 177 (4.0 mg, 34% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 C) Rt = 1.90 분, m/z = 485.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.56 (s, 6H), 2.17 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 4H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 A.
실시예 178 내지 실시예 201을 실시예 177에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 202. 3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올
Figure 112017130367967-pct00052
실시예 202. 3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올
화합물 1d (25 mg, 0.067 mmol) 및 N'-히드록시-2-페닐아세트이미드아미드 (50 mg, 0.33 mmol)가 들은 바이알을 밀봉한 다음, 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 202 (8.0 mg, 26% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 C) Rt = 2.17분, m/z = 462.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.32 (m, 5H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.17 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 B.
실시예 203을 실시예 202에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 204. 3-(5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올
Figure 112017130367967-pct00053
실시예 204. 3-(5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올
2-프로판올 (0.3 mL) 중 화합물 1e (6.0 mg, 0.017 mmol) 및 에틸 2-페닐아세트이미데이트 (2.7 mg, 0.017 mmol)의 용액에 DIEA (0.10 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 사용하여 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 204 (5.3 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 C) Rt = 2.21분, m/z = 461.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 6H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.33 (dt, J=15.3, 7.5 Hz, 2H), 1.08 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.66 (t, J=7.4 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 C.
실시예 205. 6-부틸-3-(5-{[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올
Figure 112017130367967-pct00054
실시예 205. 6-부틸-3-(5-{[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올.
에탄올 (5 mL) 중 실시예 96 (500 mg, 1.1 mmol)의 용액에 히드라진 (0.35 mL, 11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 중간체 히드라지드 (480 mg, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z = 441.1 (M+H). 중간체 히드라지드 (20 mg, 0.045 mmol) 및 4-클로로벤조산 (8.5 mg, 0.054 mmol)의 일부를 디옥산 (1 mL) 중에 용해시킨 다음, DIEA (0.020 mL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 중 T3P®의 50% 용액 (0.067 mL, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물 혼합물에, 추가의 DIEA (0.020 mL, 0.11 mmol) 및 에틸 아세테이트 (0.067 mL, 0.11 mmol) 중 T3P®의 50% 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 205 (9.7 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 D) Rt = 0.97분, m/z = 564.3 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.14 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 B.
실시예 206 내지 실시예 211을 실시예 205에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 212. 1-({5-[6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,2-디히드로피리딘-2-온
Figure 112017130367967-pct00055
화합물 212a. 4-플루오로-2,6-디메톡시벤즈알데히드
DCM (45 mL) 중 1-플루오로-3,5-디메톡시벤젠 (3.00 g, 19.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 15분에 걸쳐 DCM (38.4 mL, 38.4 mmol) 중 TiCl4의 1.0 M 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 디클로로(메톡시)메탄 (2.26 mL, 25.0 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 묽은 HCl에 붓고, 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0%에서 30% ACN/DCM으로 용리시키면서 정제하여 화합물 212a (1.60 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z = 184.9 (M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.91 (s, 6H)
화합물 212b. (4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)메탄올
0℃에서 에탄올 중 화합물 212a (2.52 g, 13.7 mmol)의 현탁액 (60 mL)에 수소화붕소나트륨 (0.35 g, 9.1 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 20분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 농축시키고, EtOAc/물 혼합물 중에 재용해시켰다. 층을 분리하고, 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 212b (2.3 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 C) Rt = 1.38분.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.85 (s, 6H)
화합물 212c. 4-플루오로-2,6-디메톡시벤질 메탄술포네이트
DCM (80 mL) 중 화합물 212b (2.3 g, 13 mmol)의 용액에 TEA (3.5 mL, 25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM (25 mL) 중 메실 클로라이드 (7.4 mL, 0.095 mol)로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 212c (2.7 g, 82%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 C) Rt = 1.64분.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.78 (s, 6H)
화합물 212d. 2-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)아세토니트릴
DMF (40 mL) 중 화합물 212c (2.7 g, 10 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (1.0 g, 20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 mL)로 희석하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 5% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 화합물 212d (1.8 g, 88%)을 수득하였다.
MS m/z = 196.0 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.67 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.65 (s, 2H)
화합물 212e. 에틸 2-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)아세테이트
EtOH (40 mL) 중 화합물 212d (1.75 g, 8.97 mmol)의 용액에 HCl 기체를 2시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 40℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 212e (1.6 g, 76%)을 수득하였다.
MS m/z = 243.1 (M+H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.58 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H)
실시예 212. 1-({5-[6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,2-디히드로피리딘-2-온
실시예 212을 화합물 212e로부터 5% 수율로 실시예 1의 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
LCMS (방법 C) Rt = 1.66분, m/z = 499.1 (M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.38 - 6.33 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.57 (m, 2H), 1.28 (t, J=6.9 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 B.
실시예 213 내지 실시예 216을 실시예 212에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 217. 3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올
Figure 112017130367967-pct00056
화합물 217a. (3,5-디메톡시피리딘-4-일)메탄올
0℃에서 에탄올 중 3,5-디메톡시이소니코틴알데히드 (300 mg, 1.80 mmol)의 현탁액 (12 mL)에 수소화붕소나트륨 (45.2 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 20분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 농축시키고, EtOAc/물 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 217a (0.30 g, 98%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
MS m/z = 170.0 (M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.95 (s, 6H)
화합물 217b. 2-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)아세토니트릴
0℃에서 DCM (14 mL) 중 화합물 217a (400 mg, 2.3 mmol) 및 TEA (0.49 mL, 3.6 mmol)의 용액에 DCM (25 mL) 중 메실 클로라이드 (7.4 mL, 0.095 mol)의 용액을 적가하였다. 0.5시간 후, 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담갈색 오일을 수득하였으며, 이를 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 시안화나트륨 (0.23 g, 4.7 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 물 (80 mL)로 희석하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-65% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 화합물 217b (200 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z = 179.0 (M+H).
화합물 217c. 에틸 2-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)아세테이트
EtOH (8 mL) 중 화합물 217b (200 mg, 1.12 mmol)의 용액에 HCl 기체를 2시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 40℃에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 화합물 217c (220 mg, 87%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
MS m/z = 226.0 (M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (br. s., 2H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H)
실시예 217. 3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올
실시예 217을 화합물 217c로부터 1% 수율로 실시예 1의 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
LCMS (방법 C) Rt = 1.67분, m/z = 499.0 (M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 2H), 7.33 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 B.
실시예 218. 6-부틸-3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올 (이성질체 1) 및 실시예 219. 6-부틸-3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올 (이성질체 2)
Figure 112017130367967-pct00057
화합물 218a. 에틸 6-부틸-5-(3-플루오로-2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드로시니코티네이트
0℃에서 DMF (7.5 mL) 중 화합물 1d (650 mg, 1.73 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)™ (613 mg, 1.73 mmol)을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3X)에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc (3X)로 연화처리하였다. 연화물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 화합물 218a (170 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z = 394.1.0 (M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J=11.2, 9.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.35 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.52 (td, J=7.5, 2.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H)
실시예 218. 6-부틸-3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올 (이성질체 1) 및 실시예 219. 6-부틸-3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올 (이성질체 2)
실시예 218 및 실시예 219를 화합물 218a로부터 실시예 1의 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다. 회전장애이성질체를 최종 단계 후 키랄 SFC를 사용하여 분리하여 (기기: 베르게르 멀티그램(Berger Multigram) II SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 21 x 250 mm ID, 5 마이크로미터; 유량: 45 mL/분, 100 bar, 40℃; 이동상: 20% 이소프로판올/80% CO2; 파장: 220 nm), 제1 용리 실시예 218 (3 mg, 7%)을 백색 고체, 분석용 SFC Rt = 4.0분 (기기: 오로라(Aurora) 분석용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm ID, 5 마이크로미터; 유량: 2 mL/분, 150 bar, 35℃; 이동상: 25% 이소프로판올/75% CO2; 220 nm), LCMS (방법 C) Rt = 2.20분, m/z = 514.0 (M+H), 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.2 Hz, 3H), 인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 B로서 수득하고; 제2 용리 실시예 219 (3 mg, 7%)를 백색 고체, 분석용 SFC Rt = 5.2분, LCMS (방법 C) Rt = 2.20분, m/z = 514.0 (M+H), 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.2 Hz, 3H), 인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 A로서 수득하였다.
실시예 220 내지 실시예 221을 실시예 218 및 실시예 219에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 222 및 실시예 223. 3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-히드록시-6-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올 (이성질체 1) 및 3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-히드록시-6-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올 (이성질체 2)
Figure 112017130367967-pct00058
-78℃에서 DCM (2 mL) 중 실시예 90 (66 mg, 0.13 mmol)의 용액에 BBr3 (헥산 중 1M) (0.13 mL, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 추가의 BBr3 (헥산 중 1M) (0.07 mL, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (3 X 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제한 다음, 회전장애이성질체를 키랄 SFC로 분리하여 (기기: 베르게르 멀티그램 II SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 21 x 250 mm ID, 5 마이크로미터; 유량: 45 mL/분, 100 bar, 40℃; 이동상: 35% 이소프로판올/65% CO2; 파장: 220 nm), 실시예 222 (11 mg, 16%)를 이성질체 1, 분석용 SFC Rt = 7.2분 (기기: 오로라 분석용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm ID, 5 마이크로미터; 유량: 2 mL/분, 150 bar, 35℃; 이동상: 35% 이소프로판올/65% CO2; 220 nm)로서 수득하고: LCMS (방법 D) Rt = 0.90분, m/z = 484.1 [M+H]+, 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 6.61 - 6.44 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m,3H); 인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 A; 실시예 223 (11 mg, 16%)을 이성질체 2, 분석용 SFC Rt = 12.6분로서 수득하였다: LCMS (방법 D) Rt = 0.90분, m/z = 484.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 6.61 - 6.44 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m,3H); 인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 B.
실시예 224. 3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2,4-디올
Figure 112017130367967-pct00059
화합물 224a. 에틸 2-브로모-2-(2,6-디메틸페닐)아세테이트
-30℃에서 THF (7 mL) 중 THF 중 1N LiHMDS (4.4 mL, 4.4 mmol)의 용액에 THF (7 mL) 중 에틸 2-(2,6-디메틸페닐)아세테이트 (800 mg, 4.2 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. THF (7 mL) 중 브로민 (0.21 mL, 4.2 mmol)의 용액을 적가한 다음, 온도를 -5℃로 1시간 기간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산나트륨의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NH4Cl 및 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 1에서 4% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 224a (740 mg, 2.7 mmol, 66% 수율)를 투명한 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다.
MS m/z = 271.0 (M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 224b. (Z)-에틸 3-아미노-2-(2,6-디메틸페닐)헵트-2-에노에이트
발레로니트릴 (0.50 mL, 4.7 mmol) 중 화합물 224a (130 mg, 0.47 mmol)의 용액에 활성화된 아연 (46 mg, 0.71 mmol)에 이어서 메탄술폰산 (0.61 μl, 9.4 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 15% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 224b (74 mg, 0.27 mmol, 57% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
MS m/z = 276.5 (M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.11 - 6.99 (m, 3H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 224. 3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2,4-디올
실시예 224를 화합물 224b로부터 33% 수율로 실시예 1에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
LCMS (방법 A) Rt = 2.12분, m/z = 471.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.52 (br. s., 5H), 2.15 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 2H), 1.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.69 (t, J=6.9 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 A.
실시예 225 및 실시예 226을 실시예 224에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 227. 6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올
Figure 112017130367967-pct00060
화합물 227a. 2-(이속사졸로[4,5-b]피리딘-3-일)아세트산
히드록실아민 히드로클로라이드 (280 mg, 4.0 mmol)가 들은 플라스크에 10% 수성 탄산나트륨 (1.5 mL, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용액을 4-히드록시-2H-피라노[3,2-b]피리딘-2-온 (130 mg, 0.79 mmol; DE2442666A1, 1975년에 기재된 바와 같이 제조됨)이 들은 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨 다음, 묽은 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 HPLC에 의해 정제하여 화합물 227a (80 mg, 0.45 mmol, 57% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z = 179.0 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (br. s., 1H), 8.80 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (dd, J=8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H).
실시예 227. 6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올
실시예 227을 화합물 227a 및 화합물 1e로부터 68% 수율로 실시예 1에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
LCMS (방법 A) Rt = 1.56분, m/z = 504.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.15 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 A.
실시예 228을 실시예 227에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 229. 3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디히드록시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올
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실시예 229. 3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디히드록시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올
-78℃에서 DCM (2 mL) 중 실시예 90 (86 mg, 0.17 mmol)의 용액에 BBr3 (헥산 중 1.0M) (0.17 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조에 두고, 15분 동안 교반하였다. 추가의 BBr3 (헥산 중 1.0M) (0.09 mL, 0.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (2 X 15 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 229 (19 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) Rt = 0.81분, m/z = 470.0 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 6.50 - 6.32 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 3H); 인간 APJ cAP EC50 효력 범위 B.
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실시예 230. 3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-[(에틸아미노)메틸]피리딘-2,4-디올
Figure 112017130367967-pct00168
화합물 230a. tert-부틸 (2-(1H-이미다졸-1-일)-2-옥소에틸)(에틸)카르바메이트
THF (2 mL) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)아세트산 (200 mg, 0.98 mmol)의 용액에 CDI (180 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 230a (220 mg, 0.87 mmol, 88% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 E) Rt = 1.58분, m/z = 252.2 (M-H).
화합물 230b. 에틸 4-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-2-(2,6-디메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트
-78℃에서 THF (5.6 mL, 5.6 mmol) 중 THF (5 mL) 중 화합물 1a (0.90 g, 4.0 mmol)에 1M LiHMDS의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시킨 다음, 헥산 (2.8 mL, 5.6 mmol) 중 디에틸아연의 2M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, -20℃로 가온되도록 하였다. THF (1 mL) 중 화합물 230a (1.2 g, 4.8 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, 1N HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 230b (0.81g, 2.0 mmol, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 E) Rt = 1.99분, m/z = 410.3 (M+H).
화합물 230c. tert-부틸 N-[(5-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-3-(2,6-디메톡시페닐)-4,6-디히드록시피리딘-2-일)메틸]-N-에틸카르바메이트
화합물 230c를 화합물 230b로부터 5%의 총 수율로 실시예 1에 주어진 일반적 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
LCMS (방법 A) Rt = 1.76분, m/z = 598.4 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.95 (br. m, 1H), 3.72 (br.m., 2H), 2.78 (br. m., 2H), 2.51 (br. s., 6H), 1.26 (s, 4H), 1.30 (s, 5H), 0.77 (br. s., 3H).
실시예 230. 3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-[(에틸아미노)메틸]피리딘-2,4-디올
DCM (1 mL) 중 화합물 230b (13 mg, 0.022 mmol)의 용액에 TFA (0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 230 (10 mg, 0.019 mmol, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A) Rt = 0.95분, m/z = 498.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.97 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.55 (m, 8H), 2.47 (br. s., 2H), 0.89 (t, J=6.7 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 A.
실시예 231. 3-{5-[(1,2-벤족사졸-3-일)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올
Figure 112017130367967-pct00169
화합물 231a. N'-(2-(벤조[d]이속사졸-3-일)아세틸)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시니코티노히드라지드
DCM (1 mL) 중 5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시니코티노히드라지드 (80 mg, 0.22 mmol, 실시예 1에 주어진 일반적 절차에 의해 제조됨) 및 2-(벤조[d]이속사졸-3-일)아세트산 (47 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 휘니그 염기 (0.058 mL, 0.33 mmol)에 이어서 에틸 아세테이트 (0.20 mL, 0.33 mmol) 중 T3P®의 50% 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 231a (82 mg, 0.16 mmol, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) Rt = 0.82분, m/z = 517.2 (M+H).
실시예 231. 3-{5-[(1,2-벤족사졸-3-일)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올
THF (2 mL) 중 화합물 231a (82 mg, 0.16 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (64 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 휘니그 염기 (0.069 mL, 0.39 mmol)에 이어서 에틸 아세테이트 중 T3P®의 50% 용액 (0.23 mL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 231 (56 mg, 0.11 mmol, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A) Rt = 2.013분, m/z = 521.0 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.28 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J=7.0 Hz, 3H).
인간 APJ cAMP EC50 효력 범위 B.
실시예 232 - 235를 실시예 231에 주어진 일반적 절차에 의해 제조하였다.
실시예 236 - 245를 실시예 1에 주어진 일반적 절차에 의해 제조하였다.
실시예 246 - 251을 실시예 137에 주어진 일반적 절차에 의해 제조하였다.
실시예 252 - 273을 실시예 177에 주어진 일반적 절차에 의해 제조하였다.
실시예 274 - 276을 실시예 222에 주어진 일반적 절차에 의해 제조하였다.
Figure 112017130367967-pct00170
Figure 112017130367967-pct00171
Figure 112017130367967-pct00172
Figure 112017130367967-pct00173
Figure 112017130367967-pct00174
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Figure 112017130367967-pct00182
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Figure 112017130367967-pct00184
Figure 112017130367967-pct00185
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Figure 112017130367967-pct00187
Figure 112017130367967-pct00188
Figure 112017130367967-pct00189
Figure 112017130367967-pct00190

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00191

    여기서
    (alk)0-2는 존재하지 않고;
    고리 A는 독립적으로 다음으로부터 선택되고;
    Figure 112019030819779-pct00204

    고리 B는 독립적으로
    Figure 112019030819779-pct00193
    , 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로 H, 할로겐, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; 0-3개의 Re로 치환된 C2-5 알케닐, 및 0-3개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 단 R2가 C1-5 알킬인 경우, 피리딘 고리에 직접 부착된 1개를 제외한 탄소 원자는 O, N, 및 S에 의해 대체될 수 있고;
    R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    (1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,
    (2) -(CR4R4)rNRaRa,
    (3) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
    (4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4알킬,
    (5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
    (6) -(CR4R4)r-R5,
    (7) -(CR4R4)r-OR5,
    (8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
    (9) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
    R4는 독립적으로 H, 할로겐, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    R5는 독립적으로 -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 할로겐, =O, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, C3-6 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 독립적으로 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬 (임의로 할로겐 및 OH로 치환됨), C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00194

    여기서
    R1은 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬 및 0-3개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C2-5 알케닐, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 단 R2가 C1-5 알킬인 경우, 피리딘 고리에 직접 부착된 1개를 제외한 탄소 원자는 O 및 S에 의해 대체될 수 있고;
    R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    (1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,
    (2) -(CR4R4)rNRaRa,
    (3) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
    (4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4알킬,
    (5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
    (6) -(CR4R4)r-R5,
    (7) -(CR4R4)r-OR5,
    (8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
    (9) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pNRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬 (임의로 할로겐 및 OH로 치환됨), C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (III)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00195

    여기서
    R1은 독립적으로 F, Cl, OH, 및 OC1-4 알킬로부터 선택되고;
    R1a는 독립적으로 F, Cl, 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C2-5 알케닐, 및 C3-6 시클로알킬 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    (1) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,
    (2) -(CR4R4)rNRaRa,
    (3) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
    (4) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O) C1-4알킬,
    (5) 0-5개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
    (6) -(CR4R4)r-R5,
    (7) -(CR4R4)r-OR5, 및
    (8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
    (9) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nS(O)pNRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    (1) -(CR4R4)r-R5,
    (2) -(CR4R4)r-OR5,
    (3) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
    (4) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3, 및 CH3으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고;
    R5는 독립적으로 다음으로부터 선택되고;
    Figure 112019030819779-pct00205

    R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, -NRaRa, CN, -S(O)2NH2, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6a는 독립적으로 H, CH3, 0-3개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    (1) -(CR4R4)rNRaRa, 및
    (2) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3, 및 CH3으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R4는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, -NRaRa, -S(O)2NH2, -CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6a는 독립적으로 H, CH3, 0-3개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 다음으로부터 선택되고;
    Figure 112019030819779-pct00206

    Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 독립적으로 F, Cl, OH, 및 OC1-4 알킬로부터 선택되고;
    R1a는 독립적으로 F, Cl, 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C2-5 알케닐, 및 C3-6 시클로알킬; 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    (1) 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)rC(=O)OC1-4 알킬,
    (2) -(CH2)rNRaRa,
    (3) -(CH2)rC(=O)NRaRa,
    (4) 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)rNRaC(=O)C1-4알킬, 및
    (5) 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, -NRaRa, -S(O)2NH2, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되는 것인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (IVa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00199

    여기서
    R1은 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -OCF3, OCH2Ph, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬; C2-4 알케닐, C3-6 시클로알킬, 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    (1) 0-3개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rC(=O)OC1-4 알킬,
    (2) -(CR4R4)rNRaRa,
    (3) -(CR4R4)rC(=O)NRaRa,
    (4) 0-3개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4알킬,
    (5) 0-3개의 Re로 치환된 -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4알킬,
    (6) -(CR4R4)r-R5,
    (7) -(CR4R4)r-OR5,
    (8) -(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5, 및
    (9) -(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, NRaRa, OC1-4 알킬, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 아릴, C3-6 시클로알킬 및 헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (V)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00200

    여기서
    R1은 독립적으로 -CH2OH, -OCH3, -OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬; C2-4 알케닐, C3-6 시클로알킬, 및 CH2O(CH2)1-3CH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    (1) 0-3개의 Re로 치환된 -CH2C(=O)OC1-4 알킬,
    (2) -CH2NRaRa,
    (3) -CH2C(=O)NRaRa,
    (4) 0-3개의 Re로 치환된 -CH2NHC(=O)C1-4알킬,
    (5) 0-3개의 Re로 치환된 -CH2NRaC(=O)(CH2)0-2OC1-4알킬,
    (6) -CH2-R5,
    (7) -CH2-OR5,
    (8) -CH2NRaC(=O)(CH2)0-2R5, 및
    (9) -CH2C(=O)NRa(CH2)0-2R5;
    R5는 독립적으로 아릴, C3-6 시클로알킬 및 헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -S(O)2NH2, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    (1) -CH2-R5,
    (2) -CH2-OR5,
    (3) -CH2-NHC(=O)(CH2)0-1R5, 및
    (4) -CH2-C(=O)NH(CH2)0-1R5;
    R5는 독립적으로 다음으로부터 선택되고;
    Figure 112019030819779-pct00207

    R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3 -(CH2)n-아릴, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6a는 독립적으로 H, CH3, 0-3개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 C1-6 알킬 (F 및 Cl로 임의로 치환됨), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00202

    여기서
    R1은 독립적으로 F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬 및 0-3개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 0-3개의 Re로 치환된 C1-5 알킬; C2-5 알케닐, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 단 R2가 C1-5 알킬인 경우, 피리딘 고리에 직접 부착된 1개를 제외한 탄소 원자는 O, N, 및 S에 의해 대체될 수 있고;
    R3은 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    (1) 0-5개의 Re로 치환된 -CH2C(=O)OC1-4 알킬,
    (2) -CH2NRaRa,
    (3) -CH2C(=O)NRaRa,
    (4) 0-5개의 Re로 치환된 -CH2NRaC(=O)C1-4알킬,
    (5) 0-5개의 Re로 치환된 -CH2NRaC(=O)(CH2)nOC1-4알킬,
    (6) -CH2-R5,
    (7) -CH2-OR5,
    (8) -CH2NRaC(=O)(CH2)nR5, 및
    (9) -CH2C(=O)NRa(CH2)nR5;
    R5는 독립적으로 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 (각각은 0-3개의 R6으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, F, Cl, Br, -ORb, =O, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)n-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)n-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C4-6 헤테로시클릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf 및 -(CH2)nNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5알킬 (임의로 할로겐 및 OH로 치환됨), C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  11. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(2-페닐에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(2-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(3-메톡시페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-[5-(3-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(1-페닐시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(2-페닐프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(부트-3-엔-1-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피라진-2-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피리미딘-5-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(3-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[디플루오로(페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(부트-3-엔-1-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[2-(4-클로로페닐)프로판-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    4-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤조니트릴,
    6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-(5-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[1-(4-클로로페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(4-플루오로페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(1H-인다졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    4-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,2-디히드로프탈라진-1-온,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[메톡시(페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[2-(1,3-벤족사졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(1,3-티아졸-5-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-[5-(3,4-디클로로페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{2-[3-(피라진-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-[5-(4-클로로페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{2-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(2-메틸-1-페닐프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-[5-(시클로헥실메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[2-(4-클로로페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(옥산-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-[5-(3,4-디플루오로페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[2-(피리미딘-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{2-[3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디클로로페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디클로로페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(디메틸아미노)(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-시클로프로필-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-시클로프로필-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-시클로프로필-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-시클로프로필-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    에틸 2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세테이트,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    3-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    1-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피롤리딘-2-온,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-(5-{[5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    1-({5-[5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피롤리딘-2-온,
    3-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    1-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    3-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온,
    4-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)모르폴린-3-온,
    tert-부틸 2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세테이트,
    1-({5-[5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    tert-부틸 N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)카르바메이트,
    tert-부틸 N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸카르바메이트,
    3-{5-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(3-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-(5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-[5-(1H-인다졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-[5-(1H-인다졸-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-[5-(1H-인돌-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(3-에틸페닐)-4-히드록시-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-페닐피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3-에틸페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2,4-디올,
    5-[3-(벤질옥시)페닐]-6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(히드록시메틸)페닐]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(프로판-2-일)페닐]피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(메톡시메틸)페닐]피리딘-2,4-디올,
    3-(2-부틸-5-{5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,6-디히드록시피리딘-3-일)-N-(프로판-2-일)벤즈아미드,
    6-부틸-4-히드록시-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(프로판-2-일)페닐]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    3-(2-부틸-4-히드록시-5-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(프로판-2-일)벤즈아미드,
    6-부틸-5-(3-시클로프로필페닐)-4-히드록시-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    6-부틸-4-히드록시-5-(3-메톡시페닐)-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    6-부틸-4-히드록시-5-[3-(히드록시메틸)페닐]-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    6-부틸-4-히드록시-3-{5-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-[3-(피롤리딘-1-일)페닐]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-{5-[(메틸아미노)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸-2-페닐아세트아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-3-클로로-N-메틸벤즈아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-2-메톡시아세트아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸피리딘-4-카르복스아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피리딘-3-카르복스아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-2-클로로-N-메틸벤즈아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-3-클로로벤즈아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-4-클로로벤즈아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피리딘-4-카르복스아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-2-페닐아세트아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-2,2-디메틸프로판아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피리딘-2-카르복스아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N,2,2-트리메틸프로판아미드,
    3-[5-(아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤즈아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드,
    N-({5-[5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤즈아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-3-메틸부탄아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)아세트아미드,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N,N-디에틸아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-메틸아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(프로판-2-일)아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(4-메톡시페닐)아세트아미드,
    4-(2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세틸)피페라진-2-온,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온,
    N-벤질-2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-에틸아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-시클로프로필아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-프로필아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2-플루오로에틸)아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2,2-디플루오로에틸)아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온,
    N-부틸-2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-펜틸아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{3-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-(5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-(5-{[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-(5-{[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-(5-{[5-(3-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    1-({5-[6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    1-({5-[6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)피롤리딘-2-온,
    3-{5-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(3-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(3-플루오로-2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-히드록시-6-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,4,6-트리메틸페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-[5-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-부틸-5-(2,6-디에틸페닐)피리딘-2,4-디올,
    6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-3-(5-{[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-(5-{[1,2]옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디히드록시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-[(에틸아미노)메틸]피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(1,2-벤족사졸-3-일)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-6-시클로펜틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    N-({5-[5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}메틸)피리딘-2-카르복스아미드,
    6-부틸-3-{5-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-시클로펜틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-시클로펜틸-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-[(2-메톡시에톡시)메틸]피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(1,2-벤족사졸-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-[(2-메톡시에톡시)메틸]피리딘-2,4-디올,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-3-{5-[(페닐아미노)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디메톡시페닐)-6-[(2-메톡시에톡시)메틸]피리딘-2,4-디올,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤즈아미드,
    N-[(5-{6-부틸-2,4-디히드록시-5-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]피리딘-3-일}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]벤즈아미드,
    3-{5-[(1,2-벤족사졸-3-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(4-클로로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    N-({5-[6-부틸-5-(2,3-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤즈아미드,
    N-({5-[6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시-5-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)벤즈아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(피리딘-3-일)아세트아미드,
    2-{5-[5-(2,6-디메톡시페닐)-6-(에톡시메틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-[(1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(피리딘-3-일)메틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[2-(4-술파모일페닐)에틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(3-클로로페닐)메틸]아세트아미드,
    N-벤질-2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-메틸아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-메틸-N-(2-페닐에틸)아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(2-메틸페닐)메틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(2-클로로페닐)메틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(4-클로로페닐)메틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(피리딘-4-일)메틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(4-메톡시페닐)메틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-{[4-(디메틸아미노)페닐]메틸}아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-{[3-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-5-일]메틸}아세트아미드,
    2-{5-[6-부틸-5-(2,6-디메톡시페닐)-2,4-디히드록시피리딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-N-[(4-술파모일페닐)메틸]아세트아미드,
    3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-히드록시-6-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올,
    3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-6-(에톡시메틸)-5-(2-히드록시-6-메톡시페닐)피리딘-2,4-디올. 및
    3-{5-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-(2,6-디히드록시페닐)-6-(에톡시메틸)피리딘-2,4-디올.
  12. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00208
  13. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00209
  14. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00210
  15. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00211
  16. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00212
  17. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00213
  18. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00214
  19. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00215
  20. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00216
  21. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019030819779-pct00217
  22. 제약상 허용되는 담체 및 제1항, 제2항 및 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 관상동맥 심장 질환, 졸중, 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 심근병증, 심근경색, 좌심실 기능장애, 심근경색 후에 좌심실 기능장애, 심장 비대, 심근 재형성, 경색 후 또는 심장 수술 후 심근 재형성 및 심장 판막 질환인 제약 조성물.
  24. 제22항의 제약 조성물을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하기 위한 의약.
  25. 제24항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 관상동맥 심장 질환, 졸중, 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 심근병증, 심근경색, 좌심실 기능장애, 심근경색 후에 좌심실 기능장애, 심장 비대, 심근 재형성, 경색 후 또는 심장 수술 후 심근 재형성 및 심장 판막 질환인 의약.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2985542C (en) 2015-05-20 2023-10-10 Amgen Inc. Triazole agonists of the apj receptor
SI3303330T1 (sl) 2015-06-03 2019-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Agonisti 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj za uporabo pri zdravljenju kardiovaskularnih motenj
BR112018007395A2 (pt) 2015-10-14 2018-10-23 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-di-hidróxi-nicotinamidas como agonistas de apj
PE20181269A1 (es) 2015-12-04 2018-08-03 Bristol Myers Squibb Co Agonistas del receptor de apelina y metodos de uso
PE20181487A1 (es) * 2015-12-16 2018-09-18 Bristol Myers Squibb Co Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor de apelina (apj)
BR112018068341A2 (pt) * 2016-03-24 2019-01-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirimidina-5-carboxamidas como agonistas de apj
EP3452466B1 (en) 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
US10889565B2 (en) 2016-06-14 2021-01-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1H)-ones as APJ receptor agonists
JP6993357B2 (ja) 2016-06-14 2022-01-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ａｐｊアゴニストとしての６－ヒドロキシ－５－（フェニル／ヘテロアリールスルホニル）ピリミジン－４（１ｈ）－オン
EP3526198B1 (en) * 2016-10-14 2020-08-12 Bristol-Myers Squibb Company 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol apj agonists
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US11149040B2 (en) 2017-11-03 2021-10-19 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the APJ receptor
MA52487A (fr) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc Pyrimidinones substituées en tant qu'agonistes du récepteur apj
CN109734616B (zh) * 2019-02-16 2022-05-13 安徽诺全药业有限公司 两步法合成(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法
CN109704980B (zh) * 2019-02-16 2022-05-13 安徽大学 一种(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的制备方法
CN109704981B (zh) * 2019-02-16 2022-01-28 安徽诺全药业有限公司 取代合成(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法
WO2024148104A1 (en) 2023-01-03 2024-07-11 BioAge Labs, Inc. Combination therapy of apelin receptor agonist and glp-1 receptor agonist for treating a disease or condition associated with weight gain

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006123165A2 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Astex Therapeutics Limited Pyrimidine derivatives as hsp90 inhibitors

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1001159A (en) 1910-07-25 1911-08-22 Elizabeth Nielsen Skirt-gage.
GB1472257A (en) 1973-09-10 1977-05-04 Christiaens Sa A Derivative of 4-hydroxy-5-azacoumarin
US4866182A (en) 1988-02-18 1989-09-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
US5338740A (en) 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
MXPA03007513A (es) 2001-02-21 2004-07-30 Nps Pharma Inc Compuestos heteropoliciclicos y su uso como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato.
OA12553A (en) 2001-03-28 2006-06-07 Pfizer N-Phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD.
US7399759B2 (en) 2001-09-03 2008-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1, 3-benzothiazinone derivatives and use thereof
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
JP2005162612A (ja) 2002-01-09 2005-06-23 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
OA12771A (en) * 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
US20040147561A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
WO2005004818A2 (en) 2003-07-09 2005-01-20 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
US20060004001A1 (en) 2004-02-27 2006-01-05 Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa Tetrahydroquinolones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
JP4777974B2 (ja) 2004-04-01 2011-09-21 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体作用物質、製剤および治療的使用
CN1968922A (zh) 2004-06-18 2007-05-23 米伦纽姆医药公司 因子xa抑制剂
DK1786790T3 (da) 2004-07-26 2009-07-20 Lilly Co Eli Oxazolderivater som histamin H3 receptorstoffer, fremstilling og terapeutiske anvendelser
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
WO2007023242A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
KR101332975B1 (ko) 2006-01-23 2013-11-25 암젠 인크 오로라 키나제 조절제 및 사용 방법
JP2007314516A (ja) 2006-04-25 2007-12-06 Daiichi Sankyo Co Ltd ２以上の置換基を有するベンゼン化合物を含有する医薬
WO2008016968A2 (en) 2006-08-03 2008-02-07 Trustees Of Tufts College Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof
WO2008019090A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
BRPI0719359A2 (pt) 2006-12-01 2014-10-07 Novartis Ag Inibidores de proteína tirosina fosfatase para a promoção de hipertrofia cardíaca fisiológica
WO2008116909A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Neurosearch A/S Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
EP2222639A1 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
EP2659933A1 (en) 2008-01-25 2013-11-06 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical combinations comprising specified age breaker and further drugs, i.a. antihypertensive drugs, antidiabetic drugs etc.
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
RU2010154473A (ru) 2008-05-30 2012-07-10 Фостер Вилер Энергия Ой (Fi) Способ и устройство для генерации мощности сжиганием обогащенного кислородом топлива
MX2011000150A (es) 2008-06-30 2011-04-05 Cylene Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxoindol.
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
KR20110091702A (ko) * 2008-11-04 2011-08-12 앵커 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Ａｐｊ 수용체 화합물
BR112012006630A2 (pt) 2009-09-24 2016-05-03 Hoffmann La Roche derivados em indol como moduladores dos canais de cálcio ativados para liberação de cálcio (crac)
KR20120079111A (ko) 2009-09-24 2012-07-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로환형 항바이러스성 화합물
WO2011062955A2 (en) 2009-11-18 2011-05-26 University Of Massachusetts Compounds for modulating tlr2
EP2512466A4 (en) 2009-12-18 2013-07-03 Activesite Pharmaceuticals Inc PRODRUGS OF INHIBITORS OF PLASMATIC KALLICREIN
CN102241621A (zh) 2010-05-11 2011-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9096531B2 (en) 2010-05-24 2015-08-04 Toa Eiyo Ltd. Fused imidazole derivative
CN103237795B (zh) * 2010-09-24 2015-10-21 百时美施贵宝公司 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途
WO2012074022A1 (ja) 2010-12-01 2012-06-07 旭硝子株式会社 イリジウムカチオン錯体および発光組成物
EP2681205B1 (en) 2011-03-03 2016-11-16 Universität des Saarlandes Biaryl derivatives as selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors
EP2697196A1 (en) 2011-04-13 2014-02-19 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US9156830B2 (en) 2011-05-17 2015-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US9732051B2 (en) 2011-12-23 2017-08-15 Basf Se Isothiazoline compounds for combating invertebrate pests
EP2844655A1 (en) * 2012-05-02 2015-03-11 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as crac modulators
BR112014027133A2 (pt) 2012-05-09 2017-06-27 Basf Se compostos, composição agrícola ou veterinária, método para o controle das pragas de invertebrados, material de propagação dos vegetais e método para o tratamento ou proteção de um animal.
MX369290B (es) 2012-06-08 2019-11-04 Univ Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Star Inhibidores de fbx03.
US20160008339A1 (en) 2012-07-02 2016-01-14 Max-Delbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin Psoralen derivatives for preventing or treating heart failure or cardiac hypertrophy
CN103570625A (zh) 2012-07-19 2014-02-12 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
PL2897939T3 (pl) * 2012-09-21 2017-08-31 Sanofi Pochodne amidu kwasu benzoimidazolo-karboksylowego do leczenia chorób metabolicznych i sercowo-naczyniowych
US10035790B2 (en) 2012-10-19 2018-07-31 Exelixis, Inc. RORγ modulators
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90 TARGETING CARDIAC IMAGING AND TREATMENT THEREOF
WO2015017305A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
JP6199197B2 (ja) 2014-02-07 2017-09-20 花王株式会社 ポリオキシアルキレンアルキルエーテルカルボン酸塩の製造方法
JP2017071553A (ja) 2014-02-25 2017-04-13 味の素株式会社 ヘテロ原子−メチレン−ヘテロ環構造を有する新規化合物
AP2016009432A0 (en) 2014-03-20 2016-09-30 Bayer Pharma AG Novel compounds
WO2015191630A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof
CA2985542C (en) 2015-05-20 2023-10-10 Amgen Inc. Triazole agonists of the apj receptor
SI3303330T1 (sl) 2015-06-03 2019-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Agonisti 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj za uporabo pri zdravljenju kardiovaskularnih motenj
KR101711744B1 (ko) 2015-07-16 2017-03-02 경희대학교 산학협력단 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 전자수송층
BR112018007395A2 (pt) 2015-10-14 2018-10-23 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-di-hidróxi-nicotinamidas como agonistas de apj
EP3380970B1 (en) 2015-11-24 2023-01-04 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Novel azole derivatives as apelin receptor agonist
PE20181269A1 (es) 2015-12-04 2018-08-03 Bristol Myers Squibb Co Agonistas del receptor de apelina y metodos de uso
EP3386976A1 (en) 2015-12-09 2018-10-17 Research Triangle Institute, International Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
PE20181487A1 (es) 2015-12-16 2018-09-18 Bristol Myers Squibb Co Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor de apelina (apj)
BR112018068341A2 (pt) 2016-03-24 2019-01-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-hidróxi-4-oxo-1,4-di-hidropirimidina-5-carboxamidas como agonistas de apj
US10889565B2 (en) 2016-06-14 2021-01-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1H)-ones as APJ receptor agonists
JP6993357B2 (ja) 2016-06-14 2022-01-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ａｐｊアゴニストとしての６－ヒドロキシ－５－（フェニル／ヘテロアリールスルホニル）ピリミジン－４（１ｈ）－オン
EP3526198B1 (en) 2016-10-14 2020-08-12 Bristol-Myers Squibb Company 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol apj agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006123165A2 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Astex Therapeutics Limited Pyrimidine derivatives as hsp90 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUE045546T2 (hu) 2020-01-28
NZ738563A (en) 2019-09-27
MX2017014956A (es) 2018-04-13
PH12017502158A1 (en) 2018-06-11
DK3303330T3 (da) 2019-08-05
IL255951B (en) 2021-06-30
CO2017013229A2 (es) 2018-03-28
ZA201708191B (en) 2019-07-31
ES2739526T3 (es) 2020-01-31
US20190263791A1 (en) 2019-08-29
EP3530660A1 (en) 2019-08-28
MY189453A (en) 2022-02-14
AR104884A1 (es) 2017-08-23
BR112017024846A2 (pt) 2018-08-07
CL2017003055A1 (es) 2018-05-25
AU2016270903B2 (en) 2020-04-30
TN2017000503A1 (en) 2019-04-12
JP2019094345A (ja) 2019-06-20
UY36705A (es) 2016-11-30
CN107922401A (zh) 2018-04-17
US20160355507A1 (en) 2016-12-08
CA2988147C (en) 2023-06-13
IL255951A (en) 2018-01-31
KR20180014422A (ko) 2018-02-08
MA41562B1 (fr) 2019-05-31
WO2016196771A1 (en) 2016-12-08
CA2988147A1 (en) 2016-12-08
US10011594B2 (en) 2018-07-03
TWI672299B (zh) 2019-09-21
RS59220B1 (sr) 2019-10-31
LT3303330T (lt) 2019-08-12
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HRP20191327T1 (hr) 2019-11-01
MA41562A1 (fr) 2018-05-31
AU2016270903A1 (en) 2018-01-18
US20180273518A1 (en) 2018-09-27
EP3303330B1 (en) 2019-05-01
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