EA034912B1 - 4-гидрокси-3-(гетероарил)пиридин-2-оновые агонисты apj для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I)где все переменные определены в описании, и композициям, содержащим любое из таких новых соединений. Эти соединения являются агонистами APJ, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 62/170,215, поданной 3 июня 2015 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством отсылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-гидроксил-3-(гетероарил)пиридин-2-она и их аналогам, которые являются агонистами APJ, композициям, содержащим их, и способам их применения, например, для лечения или профилактики сердечной недостаточности, атеросклероза, ишемической болезни сердца и связанных с ними состояний.

Уровень техники

Сердечная недостаточность (HF) и связанные с ней осложнения составляют значительное бремя болезней в развитых странах с предполагаемым уровнем распространенности 5.700.000 только в Соединенных Штатах (Roger, V.L. et. al., Circulation, 125 (1):е2-е220 (2012)). Несмотря на значительные успехи в последние два десятилетия, прогноз остается неудовлетворительным, а выживаемость всего лишь ~50% в течение 5 лет после постановки диагноза (Roger, V.L. et. al., JAMA, 292(3):344-350 (2004)). В дополнение к неудовлетворительному выживанию, ухудшение качества жизни и постоянные госпитализации представляют собой четкую неудовлетворенную медицинскую потребность в разработке новых вариантов лечения.

HF представляет собой клинический синдром, характеризующийся неспособностью сердца доставлять достаточное количество крови и кислорода для удовлетворения метаболических потребностей органов в организме. Основные симптомы, связанные с HF, включают одышку из-за отека легких, патологическая усталость, снижение переносимости физической нагрузки и отеки нижних конечностей. Этиология HF весьма сложна с множественными связанными факторами риска и потенциальными причинами.

К числу ведущих причин HF относятся ишемическая болезнь сердца и сердечная ишемия, острый инфаркт миокарда, врожденные кардиомиопатии и хроническая неконтролируемая гипертензия. HF может развиваться либо остро (функциональное нарушение после инфаркта миокарда), либо как хроническое состояние, характеризующееся длительным неадаптивным ремоделированием сердечной ткани, гипертрофией и сердечной дисфункцией (например, из-за неконтролируемой долговременной гипертонии). Согласно диагностическим критериям и типу желудочковой дисфункции, HF классифицируется на две основные группы: HF с сниженной фракцией выброса (HFrEF) или HF с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Оба типа связаны с аналогичными признаками и симптомами, но отличаются по типу функциональных нарушений желудочков (Borlaug, ВА. et. al., Eur. Heart J., 32(6):670-679 (2011)).

APJ рецептор (APLNR) и его эндогенный пептидный лиганд апелин были привлечены в качестве важных модуляторов сердечно-сосудистой функции и средств для терапевтического вмешательства при HF (для ознакомления см. Japp, A.G. et. al., Biochem. Pharmacol., 75(10): 1882-1892 (2008)).

Накопленные данные, полученные на доклинических моделях заболеваний и пациентах-людях с сердечной недостаточностью, включали агонизм апелина и APJ, являющийся полезным на фоне HF. У мышей, у которых отсутствует ген апелина или APJ, нарушена сократимость миоцитов (Charo, D.N. et. al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297(5):H1904-H1913 (2009)). У мышей с выключенным геном апелина (нокаутных) (КО) с возрастом развивается прогрессирующая сердечная дисфункция и они более восприимчивы к HF в модели трансаортального сужения (ТАС) (Kuba, К. et. al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). Функциональное нарушение при хронической HF является результатом увеличенной нагрузки на сердце и связано с неадекватным ремоделированием сердца, проявляющимся гипертрофией сердца, повышенным воспалением и интерстициальным фиброзом, что в конечном счете ведет к снижению сердечной деятельности.

Однократный прием апелина увеличивает сердечный выброс у грызунов при нормальных условиях, а также на моделях сердечной недостаточности (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):II187-II193 (2004)). Увеличение сердечного выброса является результатом прямого увеличения сократимости сердца и пониженного периферического сосудистого сопротивления в артериальных и венозных руслах (Ashley, E.A., Cardiovasc. Res., 65(l):73-82 (2005)). Снижение сосудистого сопротивления приводит к сниженной преднагрузке и постнагрузке на сердце и, следовательно, к меньшей рабочей нагрузке (Cheng, X. et. al., Eur. J. Pharmacol, 470(3):171-175 (2003)). Подобно исследованиям на грызунах, однократная инфузия апелина здоровым людям и пациентам с сердечной недостаточностью приводит к получению сходных гемодинамических реакций с увеличенным сердечным выбросом и повышенным вазодилатационным ответом в периферических и коронарных артериях (Japp, A.G. et.al., Circulation, 121(16): 1818-1827 (2010)).

Механизмы, лежащие в основе инотропного действия апелина, не совсем понятны, но, как оказывается, отличаются от клинически используемых β 1-адренергических агонистов (добутамин) из-за отсутствия увеличения частоты сердечных сокращений. Вазодилатирующее действие апелина в основном опосредуется с помощью путей эндотелиальной синтазы оксида азота (Tatemoto, K., Regul. Pept., 99(2-3):8792 (2001)). Апелин индуцируется в гипоксических условиях, стимулирует ангиогенез и, как было показано, ограничивает распространение инфаркта в моделях ишемии-реперфузии (Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007)).

- 1 034912

В дополнение к вышеупомянутым исследованиям, оценивающим однократный прием апелина, в нескольких исследованиях четко продемонстрированы положительные эффекты длительного применения апелина в ряде моделирования хронической HF на грызунах, включая модель ангиотензина II, модель ТАС и крысиную модель соль-чувствительной линии Даля (Siddiquee, K. et. al., J. Hypertens., 29(4):724-731 (2011); Scimia, M.C. et. al., Nature, 488(7411):394-398 (2012); Koguchi, W. et. al., Circ. J., 76(1): 137-144 (2012)). В этих исследованиях длительная инфузия апелина уменьшала сердечную гипертрофию и фиброз миокарда и была связана с улучшением сердечной деятельности.

Появляются генетические данные о том, что полиморфизмы гена APJ связаны с более медленным прогрессированием HF (Sarzani, R. et. al., J. Card. Fail, 13(7):521-529 (2007)). Важно отметить, что, хотя экспрессия APJ и апелина может быть уменьшена или значительно варьироваться с прогрессированием HF, сердечно-сосудистые гемодинамические эффекты апелина поддерживаются у пациентов с развитой HF и получающих стандартное лечение (Japp, A.G. et.al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).

Таким образом, имеется значительное количество доказательств того, что агонизм рецептора APJ играет кардиозащитную роль при HF и будет иметь возможный положительный эффект для пациентов с HF. Очень короткий период полураспада апелина в кровообращении ограничивает его терапевтическую полезность, и, следовательно, существует потребность в агонистах рецептора APJ с улучшенными фармакокинетическим и сигнальным профилем при сохранении или улучшении положительных эффектов эндогенного агониста APJ апелина.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям 4-гидроксилпиридин-2-она и их аналогам, которые полезны в качестве агонистов APJ, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически прием лемые соли или сольваты.

Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Соединения по изобретению могут использоваться при лечении и/или профилактике множества заболеваний или расстройств, связанных с APJ, таких как сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия, диабет и связанные с ними состояния, включая, но не ограничиваясь этим, острый коронарный синдром, ишемию миокарда, гипертонию, легочную гипертензию, коронарный вазоспазм, церебральный вазоспазм, ишемию/реперфузионное повреждение, стенокардию, почечную недостаточность, метаболический синдром и резистентность к инсулину.

Соединения по изобретению могут применяться в терапии. Соединения по изобретению могут быть использованы для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с API. Соединения по изобретению могут использоваться отдельно, в сочетании с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более другим(и) агентом(ами).

Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

I. Соединения по изобретению

В первом аспекте настоящее изобретение относится, inter alia, к соединению формулы (I)

(alk)o-₂ ( В )----(^R1)i-4

О (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где (alk)_0-2 представляет собой связь; кольцо А независимо выбрано из

R³ _R3 _R3

кольцо В независимо выбрано из

и пиридинил;

R¹ независимо выбран из Н, галогена, -(CH2)nOR^b, -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a, C_M алкила, -(СН₂)_п-С_3-6 карбоциклила;

- 2 034912

R² независимо выбран из C1-5 алкила, С2-5 алкенила и С3-6 циклоалкила; при условии, что когда R² представляет собой С1-5 алкил, атом углерода, кроме атома углерода, присоединенного непосредственно к пиридиновому кольцу, может быть заменен на О, N и S;

R³ независимо выбран из -(CR⁴R⁴)_rC(=O)OC₁.₄ алкила,

-(CR⁴R⁴)_rNR^aR^a,

-(CR⁴R⁴)_rC(=O)NR^aR^a,

-(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C_1-4 алкила, замещенного 0-5 R^e,

-(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴ )nOC_1-4 алкила,

-(CR⁴R⁴)r-R⁵,

-(CR⁴R⁴)r-OR⁵,

-(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵ и a 44 5

-(CR R )_rC(=O)NR (CR R )_nR ;

R⁴ независимо выбран из Н, галогена, ^С1-4алкил)2, ОС1-4 алкила и С1-4 алкила; или R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;

R⁵ независимо выбран из фенила -(СН₂)_п-С_3-10 карбоцикла и -(СЩЦ-гетероцикла, каждый замещен 0-3 R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, галогена, =O, -(CH2)nOR^b, -(CH2)_nCN, -(CH₂)_nS(O)_pNR^aR^a, C1-5алкила, замещенного 0-3 R^e, (СН2)_п-С_3-6 карбоциклила, замещенного 0-3 R^e и -(СЩЦ-гетероциклила;

R^a независимо выбран из Н, C1-6 алкила, замещенного 0-5 R^e, C2-6 алкинила; или R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 R^e;

R^b независимо выбран из Н и C1-6 алкила;

R^d независимо выбран из Н и С_1-4алкила;

R^e независимо выбран из F, Cl, Br и -(CH₂)_nO С_1-4алкила;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

r независимо выбран из 0, 1, 2 и 3; и р независимо выбран из 0, 1 и 2;

причем гетероцикл, гетероциклил или гетероциклическая группа означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом; и причем гетероарил предназначен для обозначения стабильных 5-6-членных моноциклических ароматических углеводородов, которые включают по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и причем арил обозначает оноциклические или бициклические ароматические С_6-10углеводороды.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II)

R³

или его фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, -(CH2)nOR^b, -(CH2)_nC(=O)NR^aR^a и C_1-4 алкила;

R² независимо выбран из C1-5 алкила, С2-5 алкенила и С3-6 циклоалкила; при условии, что когда R² представляет собой С 1-5 алкил, атом углерода, кроме атома углерода, присоединенного непосредственно к пиридиновому кольцу, может быть заменен на О и S;

R³ независимо выбран из

-(CR⁴R⁴)_rC(=O)OC_1-4 алкила,

-(CR⁴R⁴)rNR^aR^a,

-(CR⁴R⁴)rC(=O)NR^aR^a,

-(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C_1-4 алкила, замещенного 0-5 R^e,

-(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nOC1 -4 алкила,

-(CR⁴R⁴)r-R⁵,

-(CR⁴R⁴)r-OR⁵,

-(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵ и a 44 5

-(CR R )_rC(=O)NR (CR R )_nR ;

R⁴ независимо выбран из H, F, Cl, ^С1-4алкил)2, ОС1-4 алкила и С1-4 алкила; или R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;

R⁵ независимо выбран из: фенила, -(СН₂)_п-С_3-6 циклоалкила и -(СЩЦ-гетероцикла, каждый замещен

- 3 034912

0-3 R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, CN, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, С1-4алкила, замещенного 0-3 R^e и -(СНЩ-гетероциклила;

R^a независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, замещенного 0-5 R^e; или R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 R^e;

R^b независимо выбран из Н и C_1-6 алкила;

R^e независимо выбран из F, Cl, Br и -(CH₂)_nOC_1-4 алкила;

n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

r независимо выбран из 1, 2 и 3; и р независимо выбран из 0, 1 и 2.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (V)

R³

или его фармацевтически приемлемым солям, где

R¹ независимо выбран из -СН2ОН, -OCH3, -OCF3, CH3, СН2СН3, СН(СН3)2 и циклопропила; R² независимо выбран из C1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_3-6 циклоалкила и СН₂О(СН₂)_1-3СН₃;

R³ независимо выбран из

-CH₂C(=O)OC_1-4 алкила,

-CH2NR^aR^a,

-CH2C(=O)NR^aR^a,

-CH₂NHC(=O)C_1-4 алкила, замещенного 0-3 R^e,

-CH2NR^aC(=O)(CH2)0-2OC1-4 алкила,

-CH2-R⁵,

-CH2-OR⁵,

-CH₂NR^aC(=O)(CH2)0-2R⁵ и -CH2C(=O)NR^a(CH₂)_0-2R⁵;

R⁵ независимо выбран из фенила, С_3-6 циклоалкила и гетероцикла, каждый замещен 0-3 R⁶;

R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, CN, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, С1-4алкила замещенного 0-3 R^e и -(СНЩ-гетероциклила;

R^a независимо выбран из Н, C1-6 алкила, замещенного 0-5 R^e; или R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 R^e; n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.

Изобретение может быть воплощено в других конкретных формах, не отступая от его сущности или существенных признаков. Настоящее изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов изобретения, отмеченных здесь. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Кроме того, любые элементы (в том числе определения отдельных переменных) варианта осуществления предназначены для объединения с любыми и всеми другими элементами из любого из вариантов осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ЕС₅₀ < 10 мкМ, определенные с использованием анализа APJ hcAMP, раскрытого здесь, предпочтительно, значения EC₅₀ < 5 мкМ, более предпочтительно, значения EC₅₀ < 1 мкМ, еще более предпочтительно, значения EC₅₀ < 0.5 мкМ, еще более предпочтительно, значения EC₅₀ <0.1 мкМ, еще более предпочтительно, значения EC₅₀ < 0.01 мкМ.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из любого подмножества перечня соединений, приведенных в качестве примера в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из подгруппы, где диапазон эффективных концентраций ЕС₅₀ APJ hcAMP составляет А.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из подгруппы, где диапазон эффективных концентраций ЕС₅₀ APJ hcAMP составляет В.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из подгруппы, где диапазон эффективных концентраций ЕС₅₀ APJ hcAMP составляет С.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из нижеследующих:

- 4 034912

-(5-бензил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-бутил-5 -(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

-(5-бензил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-бутил-5 -(2,6-диметокси-4-метилфенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиридин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(2-фенилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[(2-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(2-метоксифенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(3-метоксифенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

6-бутил-3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(4-метоксифенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

6-бутил-3-[5-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(1-фенилциклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

6-бутил-3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(2-фенилпропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

3-(5-бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-(бут-3-ен-1-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-

2,4-диол,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиразин-2-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиримидин-5-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

6-бутил-3-{5-[(3-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

6-бутил-3-{5-[дифтор(фенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

3-[5-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметокси-4-метилфенил) пиридин-2,4-диол,

3- [5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -6-(бут-3 -ен-1 -ил)-5-(2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(5-фенил-1,3-оксазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(4-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

6-бутил-3-{5-[(3,4-дихлорфенил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(5-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[(2,4-дихлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

6-бутил- 5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

4- ({5-[6-бутил-5 -(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)

- 5 034912 бензонитрил,

6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} -5 -(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

6-бутил-3-(5-{[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[1-(4-хлорфенил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(4-фторфеноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(1Н-индазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

4-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-1,2-дигидрофталазин-1-он,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[метокси(фенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

3-{5-[2-(1,3-бензоксазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(4-фтор-3-метоксифенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -[5-( 1,3-тиазол-5-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] пиридин-2,4диол,

6-бутил-3-[5-(3,4-дихлорфеноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{2-[3-(пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-[5-(4-хлорфеноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

6-бутил-3-{5-[2-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил) пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол2-ил} пиридин-2,4-дио л,

6-бутил-3-{5-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{2-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[2-(3,4-дихлорфенил)пропан-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(2-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[4-(трифторметил)феноксиметил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-[5-(циклогексилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[2-(4-хлорфенил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

- 6 034912

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(оксан-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[(3-хлор-4-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(5-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил) пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-[5-(3,4-дифторфеноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(1-фенил-1Ы-пиразол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[4-(трифторметил)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(пиримидин-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-

2,4-диол,

3-{5-[2-(1,3-бензотиазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{2-[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(5-метил-2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-дихлорфенил)пиридин-2,4диол,

6-бутил-3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-дихлорфенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(диметиламино)(4-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(5-метил-2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол2-ил} пиридин-2,4-дио л,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -6-циклопропил-5-(2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

-{5-[(4-хлорфенил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил} -6-циклопропил-5 -(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2.4- диол,

6-циклопропил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

6-циклопропил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-

1.3.4- оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол, этил 2-{ 5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} ацетат,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

3-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-1-метилимидазолидин-2,4-дион,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(3-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиперидин-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] пиридин-2,4диол,

- 7 034912

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

-({5-[6-бутил-5 -(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) пирролидин-2-он,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-(5-{[5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-

1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6- бутил-3-{5-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

-{5-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5 -(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

1-({5-[5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил } метил)пирролидин-2 -о н,

-({5-[6-бутил-5 -(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) имидазо лидин-2,4 -дион,

1-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-1,2-дигидропиридин-2-он,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

3- ({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-1,3-оксазолидин-2-он,

4- ({5-[6-бутил-5 -(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) морфолин-3 -он, трет-бутил 2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}ацетат,

-({5-[5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил] - 1,3,4-оксадиазол-2ил }метил)-1,2-дигидропиридин-2 -он, трет-бутил Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-

2-ил}метил)карбамат, трет-бутил Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-

2-ил} метил) -N-метилкарбамат,

-{5-[(4-хлор-3 -фторфенил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5 -(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3 -{ 5-[(5-фторпиридин-2-ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(3-фтор-4-метилфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол2-ил} пиридин-2,4-дио л,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-(5-{[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол2-ил} пиридин-2,4-дио л,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(6-фторпиридин-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

- 8 034912

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[5-(1Н-индазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

3-[5-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[5 -(1Н-индазол-1 -илметил)- 1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(4-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[5-(1Н-индол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

6- бутил-5-(3-этилфенил)-4-гидрокси-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}1,2-дигидропиридин-2-он,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-фенилпиридин-2,4-диол,

6-бутил-3 -{ 5-[(3,4-дифторфенил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил} -5 -(3 -метоксифенил)пиридин-2,4диол,

6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} -5 -(3 -этилфенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(трифторметокси)фенил]пиридин-2,4-диол,

5- [3-(бензилокси)фенил]-6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-

2,4-диол,

6- бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(гидроксиметил)фенил]пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-

2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(пропан-2-ил)фенил]пиридин-

2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(метоксиметил)фенил]пиридин-2,4-диол,

3-(2-бутил-5-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-4,6-дигидроксипиридин-3-ил)-Ы(пропан-2-ил)бензамид,

6-бутил-4-гидрокси-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(пропан-2ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-2-он,

3-(2-бутил-4-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-Ы-(пропан-2-ил)бензамид,

6-бутил-5-(3 -циклопропилфенил)-4-гидрокси-3 -{ 5-[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1,2 -дигидропиридин-2 -о н,

6-бутил-4-гидрокси-5-(3 -метоксифенил)-3 -{ 5-[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}-1,2-дигидропиридин-2-он,

6-бутил-4-гидрокси-5-[3-(гидроксиметил)фенил]-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2 -ил}-1,2 -дигидропиридин-2 -он,

6-бутил-4-гидрокси-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(пирролидин-1-ил)фенил] -1,2-дигидропиридин-2-он,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(метиламино)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) -N-метил-2-фенилацетамид,

Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-3 -хлор-№метилбензамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-№метилпиридин-2-карбоксамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-2-метоксиацетамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-№метилпиридин-4-карбоксамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)пиридин-3-карбоксамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-2 -хлор-N-метилбензамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-3 -хлорбензамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-4-хлорбензамид,

- 9 034912

М-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) пиридин-4-карбоксамид,

Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-Ы-метилпиридин-3 -карбоксамид,

Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-2-фенилацетамид,

Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-2,2-диметилпропанамид,

Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) пиридин-2-карбоксамид,

Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) -N,2,2 -триметилпропанамид,

3- [5-(аминометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) бензамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) -N-метилбензамид, №({5-[5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}метил)бензамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-3 -метилбутанамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) ацетамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-2,2,2-трифторацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-^№ диэтилацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№ (пиридин-2-илметил)ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№ метилацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№ (пропан-2-ил)ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-^№ диметилацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№(4метоксифенил)ацетамид,

4- (2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}ацетил)пиперазин-2-он,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(4метилпиперазин-1-ил)этан-1-он, №бензил-2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№ этилацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№ циклопропилацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№ пропилацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№(2фторэтил)ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№(2,2дифторэтил)ац етами д,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№ (2,2,2-трифторэтил)ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№(2метоксиэтил)ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1(пирролидин-1-ил)этан-1-он,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1- 10 034912 (пиперидин-1 -ил)этан-1 -он,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1(морфолин-4-ил)этан-1 -он,

Ы-бутил-2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ыпентилацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(3фторазетидин-1-ил)этан-1-он,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(3,3дифторазетидин-1-ил)этан-1-он,

2- {5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-(1,3тиазол-2-ил)ацетамид,

3- (3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{3-[(4-хлорфенил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

3-(5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-(5-{[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[5-(пиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-(5-{[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(5-бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-(5-{[5-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[5-(пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

1-({5-[6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-1,2-дигидропиридин-2-он,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

1-({5-[6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)пирролидин-2-он,

3-{5-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

6-бутил-3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(2-гидрокси-6-метоксифенил) пиридин-2,4-диол,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметилфенил)пиридин-2,4диол,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-

2,4-диол,

3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диэтилфенил)пиридин-2,4диол,

6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[1,2]оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-илметил}-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-(5-{[1,2]оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-илметил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-дигидроксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(этиламино)

- 11 034912 метил] пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил}-6-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(4-хлорфенил)метил] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил} -5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-

2,4-диол,

Ы-({5-[5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2ил}метил)пиридин-2-карбоксамид,

6-бутил-3 -{ 5-[(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)метил] -1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6(этоксиметил)пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(2-метоксиэтокси)метил] пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(2-метоксиэтокси)метил] пиридин-2,4-диол,

5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(фениламино)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(2-метоксиэтокси) метил] пиридин-2,4-диол,

Ы-({5-[6-бутил-5-(2,5-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) бензамид,

Ы-[(5-{6-бутил-2,4-дигидрокси-5-[2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]пиридин-3-ил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил] бензамид,

3-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(2-метоксифенил)пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(2-метоксифенил)пиридин-

2,4-диол,

Ы-({5-[6-бутил-5-(2,3-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)бензамид,

Ы-({5-[6-(этоксиметил)-2,4-дигидрокси-5-(2-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} метил)бензамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы(пиридин-3 -ил)ацетамид,

2-{5-[5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}-Ы-(1,3 -тиазол-2-ил)ацетамид,

Ы-[(1,3-бензотиазол-2-ил)метил]-2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3ил] -1,3,4-оксадиазол-2 -ил}ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы[(пиридин-3 -ил)метил] ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-М[(1,3-оксазол-2-ил)метил]ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-М-[2(4-сульфамоилфенил)этил]ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[2(2-хлорфенил)этил] ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(3хлорфенил)метил]ацетамид,

М-бензил-2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил} -N -метилацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ыметил-№(2-фенилэтил)ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№ (проп-2-ин-1-ил)ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-№(3

- 12 034912 метил-1Н-пиразол-5 -ил)ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(2метилфенил)метил] ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(2хлорфенил)метил] ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(4хлор фенил)метил] ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[2(4-хлорфенил)этил]ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы[(пиридин-4-ил)метил]ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(4метоксифенил)метил] ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-{[4(диметиламино)фенил]метил}ацетамид,

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил] ацетамид, 271

2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-{[3(пропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]метил}ацетамид,

2- {5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(4сульфамоилфенил)метил] ацетамид,

3- {5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(2-гидрокси-6-метоксифенил)пиридин-2,4-диол,

3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(2-гидрокси-6-метоксифенил)пиридин-2,4-диол, и

3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-дигидроксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол, или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

II. Другие варианты осуществления изобретения

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и, по меньшей мере, одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей также дополнительный терапевтический агент(ы). В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где дополнительным терапевтическим агентом является, например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокатор Р-адренергических рецепторов, блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретик, антагонист альдостерона и дигиталис.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики множественных заболеваний или расстройств, связанных с APJ или апелиновой активностью, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно, или, необязательно, в сочетании с другим соединением по настоящему изобретению и/или, по меньшей мере, одним другим терапевтическим агентом.

Примеры заболеваний или расстройств, связанных с активностью APJ и апелина, которые могут быть предотвращены, снижена их частота или пролечены в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность, такую как острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ADHF), мерцательную аритмию, коронарную недостаточность, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, диабет, метаболический синдром, гипертонию, легочную

- 13 034912 гипертензию, цереброваскулярные расстройства и их последствия, сердечно-сосудистые заболевания, стенокардию, ишемию, инсульт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, сосудистые осложнения диабета и ожирения. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, заболевания периферических сосудов, атеросклероза, диабета, метаболического синдрома, гипертонии, легочной гипертензии, мерцательной аритмии, стенокардии, ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, сосудистых осложнений диабета, ожирение, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или, по меньшей мере, одним другим терапевтическим агентом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, такой как ADHF, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или, по меньшей мере, одним другим терапевтическим агентом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики диабета и ожирения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим терапевтическим агентом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики гипертонии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим терапевтическим агентом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики легочной гипертензии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим терапевтическим агентом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики острого коронарного синдрома и сердечной ишемии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним другим терапевтическим агентом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапии.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапии для лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с APJ и апелином.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с APJ и апелином.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с APJ и апелином, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтического агента, где первый терапевтический агент представляет собой соединение по настоящему изобретению. Предпочтительно, второй терапевтический агент, например, является выбранным инотропным агентом, таким как β-адренергический агонист (например, добутамин).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному получению соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического агента(ов) для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному получению соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического агента(ов) для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии и/или профилактике множества заболеваний или расстройств, связанных с APJ и апелином. При желании соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более другими типами сердечно-сосудистых агентов и/или одним или более другими типами терапевтических агентов, которые могут быть введены перорально в одной и той же лекарственной форме, в отдельной лекарственной форме для перорального применения или путем инъ

- 14 034912 екции. Другим типом сердечно-сосудистых средств, которые могут быть необязательно использованы в комбинации с агонистом APJ по настоящему изобретению, могут быть один, два, три или более сердечно-сосудистых средства, вводимые перорально в такой же лекарственной форме, в отдельной лекарственной форме для перорального применения или путем инъекции для получения дополнительной фармакологической пользы. Соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом(агентами), выбранным из одного или более, предпочтительно, от одного до трех, следующих терапевтических средств: антигипертензивные средства, ингибиторы АСЕ, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы Р-адренергических рецепторов, диуретики, вазорелаксационные средства, такие как нитраты, антиатеросклеротические средства, антидислипидемические средства, антидиабетические средства, антигипергликемические средства, антигиперинсулинемические средства, антитромботические средства, антиретинопатические средства, антиневропатические средства, антинефропатические средства, антиишемические средства, блокаторы кальциевых каналов, средства против ожирения, антигиперлипидемические средства, антигипертриглицеридемические средства, антигиперхолестеринемические средства, антирестенотические средства, антипанкреатические средства, средства, снижающие уровень липидов, аноректические средства, средства, улучшающие память, средства против деменции, стимуляторы когнитивной функции, средства подавления аппетита, средства для лечения сердечной недостаточности, средства для лечения периферических артериальных заболеваний, средства для лечения злокачественных опухолей и противовоспалительные средства.

В другом варианте осуществления дополнительный терапевтический агент(ы), используемый в комбинированных фармацевтических композициях, или комбинированных способах, или комбинированных применениях, выбран из одного или более, предпочтительно, от одного до трех, следующих терапевтических агентов при лечении сердечной недостаточности: ингибиторы АСЕ, Р-блокаторы, диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нитраты, соединения дигиталиса, инотропные агенты.

Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отступления от его сущности или его существенных признаков. Данное изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, описанных здесь. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент этих вариантов осуществления является его собственным независимым вариантом осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления предназначен для объединения с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.

III. Химия

Во всей спецификации и прилагаемой формуле изобретения приведенная химическая формула или наименование должны охватывать все их стерео- и оптические изомеры и рацематы, где такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы входят в объем изобретения. В соединениях также может присутствовать множество геометрических изомеров двойных связей С=С, двойных связей C=N, кольцевых систем и тому подобное, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Геометрические изомеры цис- и транс- (или Е- и Z-) соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или как разделяемые изомерные формы. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Оптически активные формы могут быть получены путем повторного растворения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Все процессы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, и промежуточные продукты, полученные в их ходе, считаются частью настоящего изобретения. Когда получают энантиомерные или диастереомерные продукты, то они могут быть разделены обычными способами, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий процесса конечные продукты по настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной), либо в форме соли. Как свободная форма, так и соли этих конечных продуктов входят в объем изобретения. Если это желательно, одна форма соединения может быть преобразована в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть преобразованы в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, их свободная форма и соли, могут существовать в нескольких таутомерных формах, в которых атомы водорода переносятся на другие части молекул, и химические связи между атомами молекул последовательно перегруппировываются. Следует понимать, что все таутомерные формы, если они могут существовать, включены в настоящее изобретение.

В контексте настоящего документа термин алкил или алкилен предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащей конкретное число атомов углерода. Например, Q - C₁₂ алкил или С_1-12 алкил (или алкилен) пред

- 15 034912 назначен для включения C_b C₂, С₃, С₄, C₅, С₆, C₇, С₈, С₉, Сю, Си и C₁₂ алкильных групп; C₄-Ci₈ алкил или С_4-18 алкил (или алкилен) предназначен для включения С₄, C₅, С₆, С₇, C₈, С₉, С₁₀, С₁₁, C₁₂, С₁₃, С₁₄, С₁₅, C₁₆, C₁₇ и C₁₈ алкильных групп. Дополнительно, например, Q-Сб алкил или C_1-6 алкил обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одним атомом водорода, заменяемым другой химической группой. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). Когда используется термин С₀алкил или С₀алкилен, он предназначен для обозначения прямой связи. Алкенил или алкенилен предназначен для включения углеводородных цепей или прямой, или разветвленной конфигурации с указанным числом атомов углерода и одной или более, предпочтительно, от одной до двух углерод-углеродных двойных связей, которые могут иметь место в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, ^-Сз алкенил или C_2-6 алкенил (или алкенилен), предназначен для включения алкенильных групп С2, С3, С4, C5 и С6. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1 -пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и

4-метил-3 -пентенил.

Алкинил или алкинилен предназначен для включения углеводородных цепей как с прямой, так и с разветвленной конфигурацией, содержащих одну или более, предпочтительно, от одной до трех углерод-углеродных тройных связей, которые могут иметь место в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, С₂-С₆ алкинил или С_2-6 алкинил (или алкинилен), предназначен для включения алкинильных групп С2, С3, С4, C5 и С6; таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.

Когда используется термин углеводородная цепь, он предназначен для включения алкила, алкенила и алкинила, если не указано иное.

Термин алкокси или алкилокси относится к группе -О-алкил. Например, Q-Ce алкокси или С_1-6 алкокси (или алкилокси) предназначен для включения C₁, C₂, С₃, С₄, С₅ и С₆алкокси групп. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси (например, нпропокси и изопропокси) и mpem-бутокси. Аналогично, алкилтио или тиоалкокси представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через серный мостик; например, метил-S- и этил-S-. Гало или галоген включает фтор, хлор, бром и йод. Галоалкил предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих указанное количество атомов углерода, замещенных 1 или более галогенами. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галоалкила также включают фторалкил, который предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих указанное количество атомов углерода, замещенных 1 или более атомами фтора.

Галоалкокси или галоалкилокси представляет собой галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Например, термин C_1-6 галоалкокси предназначен для включения Q, C₂, С₃, С₄, C₅, и С₆ галоалкокси групп. Примеры галоалкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафтортокси. Аналогично, галоалкилтио или тиогалоалкокси представляет собой галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через серный мостик; например, трифторметил-S- и пентафторэтил-S-.

Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Например, С₃-С₆ циклоалкил или С_3-6 циклоалкил предназначен для включения С3, С4, С5 и С6циклоалкильных групп. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. В определение циклоалкил включены разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2метилциклопропил. Термин циклоалкенил относится к циклическим алкенильным группам. С_4-6 циклоалкенил предназначен для включения С₄, C₅ и С₆ циклоалкенильных групп. Примеры циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

Используемый здесь термин карбоцикл, карбоциклил или карбоциклический остаток означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, мостиковые кольца также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительные карбоциклы, если не указано иное, представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, инданил и тетрагидронафтил. Когда

- 16 034912 используется термин карбоцикл, он предназначен для включения термина арил. Мостиковое кольцо встречается, когда один или более, предпочтительно, от одного до трех атомов углерода связывают два несмежных атома углерода. Предпочтительными мостиками являются один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо является мостиковым, заместители, указанные для этого кольца, также могут присутствовать на мостике. Используемый здесь термин бициклический карбоцикл или бициклическая карбоциклическая группа означает стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, конденсированное со вторым кольцом; и второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может быть присоединена к ее боковой группе при любом атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Бициклическая карбоциклическая группа, описанная здесь, может быть замещена на любом атоме углерода, если полученное в результате соединение является стабильным. Примерами бициклической карбоциклической группы являются, но не ограничиваются ими, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.

Арильные группы относятся к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородам, включая, например, фенил и нафтил. Арильные фрагменты хорошо известны и описаны, например, в Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007). С_6-10 арил относится к фенилу и нафтилу. Используемый здесь термин бензил относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода заменен на фенильную группу.

Используемый здесь термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклическая группа означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены (то есть, N^O и S(O)_p, где р равно 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (то есть, N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если он определен). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит в результате к стабильной структуре. Описанные здесь гетероциклические кольца могут быть замещены на атоме углерода или на атоме азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Азот в гетероцикле может быть необязательно кватернизирован. Предпочтительно, когда общее количество атомов S и О в гетероцикле превышает 1, то эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов S и О в гетероцикле было не более 1. Когда используется термин гетероцикл, предполагается включение гетероарила.

Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-6]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, Ш-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Шиндолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Шпирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.

Примеры от 5- до 10-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, Ш-индазолил,

- 17 034912 бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.

Примеры от 5- до 6-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включены конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.

Используемый здесь термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа предназначен для обозначения стабильной 9- или 10-членной гетероциклической кольцевой системы, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее

5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, каждое из которых конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и содержит 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).

Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к ее боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Бициклическая гетероциклическая группа, описанная здесь, может быть замещена на атоме углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Является предпочтительным, когда общее количество атомов S и О в гетероцикле превышает 1, то эти гетероатомы не смежны друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов S и О в гетероцикле составляло не более 1.

Примерами бициклической гетероциклической группы являются, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, Ш-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.

Используемый здесь термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил предназначен для обозначения стабильных моноциклических и полициклических ароматических углеводородов, которые включают, по меньшей мере, один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Г етероарильные группы включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Г етероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (то есть, N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если он определен). Гетероатомы азот и сера могут быть необязательно окислены (то есть, N^-О и S(O)_p, где р равно 0, 1 или 2).

Примеры от 5- до 6-членных гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, имидазолил, имидазолидинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, и триазолил.

Мостиковые кольца также включены в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более, предпочтительно, один-три атома (то есть, С, О, N или S) связывают два несмежных атома углерода или азота. Примеры мостиковых колец включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо является мостиковым, заместители, указанные для кольца, также могут присутствовать на мостике. Термин противоион используется для представления отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат, или положительно заряженных частиц, таких как натрий (Na+), калий (K+), аммоний (R_nNH_m +, где n = 0-4 и m = 0-4) и тому подобное.

Когда в кольцевой структуре используется пунктирное кольцо, это означает, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной. Используемый здесь термин защитная группа амина обозначает любую группу, известную в области органического синтеза для защиты аминных групп, которая является устойчивой к сложноэфирному восстановителю, дизамещенному гидразину, R4-M и R7-M, нуклеофилу, гидразин-восстановителю, активатору, сильному основанию, стерически затрудненному аминному основанию и циклизирующему агенту. Такие защитные группы амина, соответствующие этим критериям, включают перечисленные в Wuts, P.G.M. et. al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) и The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic

- 18 034912

Press, New York (1981), раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Примеры защитных групп амина включают, но не ограничиваются ими, следующие: ацильные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил; (2) ароматические карбаматные, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и замещенные бензилоксикарбонилы, 1-(р-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); (3) алифатические карбаматные, такие как третбутилоксикарбонил (Boc), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; (4) циклические алкилкарбаматы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; (5) алкилы, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилан, такой как триметилсилан; (7) тиолсодержащие типы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил; и (8) алкилы, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещенные алкилы, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2-фенилэтил и трет-бутил; и триалкилсилан, такой как триметилсилан.

Как упоминалось здесь, термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен на неводородную группу, при условии, что нормальные валентности сохраняются и что замещение приводит к стабильному соединению. Кольцевые двойные связи, используемые здесь, представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).

В случаях, когда имеются атомы азота (например, амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть преобразованы в N-оксиды путем обработки окислителем (например, mCPBA и/или перекисями водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, считается что указанные и заявленные атомы азота охватывают как указанный азот, так и производное его N-оксида (N^G).

Когда любая переменная встречается более одного раза в любом элементе или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Так, например, если показано, что группа является замещенной 0-3 R, то указанная группа может быть необязательно замещена до трех R группами, и в каждом случае R выбран независимо от определения R.

Когда показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Когда заместитель приведен без указания атома, через который такой заместитель присоединен к остальной части соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе.

Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Фраза фармацевтически приемлемый используется здесь для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках медицинской точки зрения, подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск. Используемый здесь термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычно применяемые нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычно применяемые нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая, и т. п.

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или щелочных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей содержатся в Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), раскрытие которого включено в настоящее описание посредством ссылки.

Кроме того, соединения формулы I могут иметь пролекарственные формы. Любое соединение, которое будет преобразовано in vivo с получением биоактивного агента (то есть, соединения Формулы I), является пролекарством в рамках объема и сущности изобретения.

Различные виды пролекарств хорошо известны в данной области. Примеры таких производных пролекарств смотри в:

- 19 034912

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), и Widder, K. et. al, eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Chapter 5, Design and Application of Prodrugs, Krosgaard-Larsen, P. et. al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, U.,Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1 -38 (1992);

d) Bundgaard, H. et. al., J. Pharm. Sci, 77:285 (1988);

e) Kakeya, N. et. al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984); и

f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).

Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые выполняют функцию пролекарств путем гидролиза в организме с образованием соединений Формулы I per se. Такие пролекарства предпочтительно вводятся перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит главным образом под воздействием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, когда сложный эфир сам по себе является активным, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают С_1-6алкил, Ц^алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С_1-6алканоилокси-С_1-6алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), C_1-6алкоксикарбонилокси-C_1-6алкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил) и другие, хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в области техники пенициллина и цефалоспорина. Такие сложные эфиры могут быть получены общепринятыми способами, известными в данной области.

Получение пролекарств хорошо известно в данной области и описано, например, в King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et. al., Fudpolysis in Drug and Prodrug Metabolism.

Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008).

Настоящее изобретение предназначено для включения всех изотопов атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничений изотопы водорода включают дейтерий и тритий, изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С. Изотопно-меченые соединения по изобретению обычно могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области или способами, аналогичными описанным здесь, с использованием подходящего изотопно-меченного реагента вместо не меченного реагента, используемого в противном случае.

Термин сольват обозначает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя, как органическими, так и неорганическими. Такая физическая ассоциация включает водородное связывание. В некоторых случаях сольват будет возможно выделить, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в регулярном расположении и/или в неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. Сольват охватывает сольваты как растворные, так и разделимые. Примеры сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации обычно известны в данной области.

Сокращения, используемые здесь, определяются следующим образом: 1х для однократно, 2х для двухкратно, 3х для трехкратно, °С для градусов Цельсия, eq для эквивалента или эквивалентов, g для грамма или граммов, mg для миллиграмма или миллиграммов, L для литра или литров, mL для миллилитра или миллилитров, pL для микролитра или микролитров, N для нормальности, М для молярности, mmol для миллимоля или миллимолей, min для минут или мин, h для часа или ч, rt для комнатной температуры, RT для времени удерживания, atm для атмосферы, psi для фунтов на квадратный дюйм, conc. для концентрации , aq для водной, sat или sat'd для насыщенности, MW для молекулярной массы, mp для температуры плавления, MS или Mass Spec для массспектрометрии, ESI для масс-спектроскопии с электрораспылительной ионизацией, HR для высокого разрешения, HRMS для масс-спектрометрии высокого разрешения, ЖХ/МС для масс-спектрометрии для жидкостной хроматографии, HPLC для жидкостной хроматографии высокого давления, RP HPLC для HPLC с обратной фазой, TLC или tlc для тонкослойной хроматографии, ЯМР для ядерной магнитно-резонансной спектроскопии, nOe для спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера, ¹Н для протона, δ для дельта, s для синглета, d для дублета, t для триплета, q для квартета, m для мультиплета, br для уширенного, Гц для герц и а, Р, R, S, E, Z и ее представляют собой стереохимические обозначения, знакомые специалисту в данной области техники.

- 20 034912

АсОН или НО Ас	уксусная кислота
ACN	ацетонитрил
А1к	алкил
ВВгз	трибромид бора
Вп	бензил
Вос	»7/?с»7-бутилоксикарбонил
Реагент ВОР	бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
Ви	бутил
z-Bu	изобутил
СВи	/77/2С/77-буТИЛ
/-ВиОН	трет-бутанол
Cbz	карбобензилокси
CDCI3	дейтеро-хлороформ
CD3OD	дейтеро-метанол
CDI	1,1 '-карбонилдиимидазол
CH2CI2	дихлорметан
CH3CN	ацетонитрил
СНС1з	хлороформ
СО2	диоксид углерода
DCM	дихлорметан
DIEA, DIPEA или	диизопропилэтиламин
Hunig's base	основание Хунига
DMF	диметилформамид
DMSO	диметил сульфоксид
EDC	1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбо диимид
Et	этил
EtsN или TEA	триэтиламин
Et2O	диэтиловый эфир
EtOAc	этилацетат
EtOH	этанол
HCl	соляная кислота
HPLC	высокоэффективная жидкостная хроматография
K2CO3	карбонат калия
K2HPO4	гидрофосфат калия
ЖХ/МС	жидкостная хроматомасс-спектрометрия
LiHMDS	бис(триметилсилил)амид лития
LG	замещаемая группа
Me	метил
MeOH	метанол
MgSO4	сульфат магния
MsOH или MSA	метилсульфоновая кислота
NaCl	хлорид натрия
Na2CO3	карбонат натрия
NaHCO3	гидрокарбонат натрия
NaOH	гидроксид натрия
Na2SO4	сульфат натрия
NH3	аммиак
NH4C1	хлорид аммония
NH4OAc	ацетат аммония
Pd(OAc)2	палладий (II) ацетат
Pd(PPh3)4	тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)

- 21 034912

PG

Ph

Pr z-Pr z-PrOH или IPA

Rt

S1O2

SFC

TEA

TFA

THF

T1CI4

T3P® защитная группа фенил пропил изопропил изопропанол время удерживания оксид кремния сверхкритическая жидкостная хроматография триэтиламин трифторуксусная кислота тетрагидрофуран тетрахлорид титана

-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способов, описанных ниже, совместно со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариациями, после того, как они были оценены специалистами в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, описанные ниже. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, подходящем для реагентов и материалов, используемых и подходящих для проведения преобразований. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональность, присутствующая в молекуле, должна соответствовать предлагаемым преобразованиям. Это иногда потребует решения изменить порядок стадий синтеза или выбрать одну конкретную схему процесса относительно другой для получения целевого соединения по изобретению.

Новые соединения по данному изобретению могут быть получены с использованием реакций и способов, описанных в этом разделе. Кроме того, при описании способов синтеза, описанных ниже, следует понимать, что все предлагаемые условия реакций, включая выбор растворителя, реакционной среды, температуры реакции, продолжительности эксперимента и процедур обработки, выбираются как стандартные для этой реакции, которая должна быть без труда распознаваема специалистом в данной области техники. Ограничения в отношении заместителей, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидны для специалиста в данной области, и в этом случае следует использовать альтернативные способы.

Синтез

Соединения формулы (I) могут быть получены путем иллюстративных способов, описанных в следующих схемах и демонстрационных примерах, а также путем соответствующих опубликованных литературных способов, которые используются специалистом в данной области. Иллюстративные реагенты и методики для этих реакций представлены ниже и в рабочих примерах. Защита и снятие защиты в нижеприведенных способах могут выполняться с помощью методик, общеизвестных в данной области техники (смотри, например, Wuts, P.G.M. et. al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)). Общие методики органического синтеза и трансформации функциональных групп приведены в: Trost, B.M. et. al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et. al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al, eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999), и ссылках в них. Соединения Формулы (I) могут быть получены как описано на схеме 1.

- 22 034912

Схема 1

Стадия 1 описывает получение соединений формулы G1b путем конденсации сложного эфира формулы G1a с кислотой R²CO-LG, где LG представляет собой уходящую группу (такую как галогены и тому подобное). Предпочтительными растворителями являются простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное) и полярные апротонные растворители (такие как П,П-диметил формамид). Предпочтительными основаниями являются амиды металлов (такие как бис(триметилсилил)амид лития и диизопропиламид лития, и тому подобное) и гидриды металлов (такие как гидрид натрия и тому подобное). Стадия 2 описывает получение соединений формулы G1c путем конденсации соединений формулы G1b с аммиаком. Предпочтительными источниками аммиака являются аммиак (газообразный) или его соли (такие как амцетат аммония, формиат аммония и тому подобное). Предпочтительными растворителями являются спирты (такие как метанол, этанол и тому подобное).

Стадия 3 описывает получение пиридиновых соединений формулы G1d из соединений формулы G1c путем конденсации с производными малоната R^bOCOCH₂CO-LG, где LG представляет собой уходящую группу (такую как галогены или алкоксиды, такие как этоксид и тому подобное) в присутствии основания. Процесс можно выполнить за одну стадию или поэтапно. Предпочтительными растворителями для первой стадии двухстадийного процесса являются галогенированные растворители (такие как DCM и тому подобное), простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное) и вода. Предпочтительными основаниями для первой стадии двухстадийного процесса являются третичные амины (такие как TEA, DIEA и тому подобное) и карбонаты, бикарбонаты, гидроксиды щелочных металлов (такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное). Предпочтительными растворителями для второй стадии и для одностадийного процесса являются спирты (такие как МеОН и EtOH и тому подобное). Предпочтительными основаниями для второй стадии и для одностадийного процесса являются алкоксиды щелочных металлов (такие как этоксид натрия и тому подобное).

Стадия 4 описывает получение соединений формулы (I) путем преобразования сложного эфира соединений формулы G1d в гетероцикл ®. Преобразование соединений формулы G1d в соединения Формулы (I) может быть осуществлено в одну стадию или в несколько этапов, в зависимости от гетероцикла ®. Сложный эфир формулы G1d может быть конденсирован беспримесно с N'-гидроксиимидамидом с получением 1,2,4-оксадиазола за одну стадию.

Альтернативно, в двухстадийном способе сложный эфир формулы G1d может быть конденсирован с гидразином в присутствии спиртовых растворителей (таких как метанол и тому подобное) с образованием гидразида, затем гидразид конденсирован с кислотой в присутствии дегидратирующих реагентов (например, таких как Т3Р®, EDC и тому подобное) и инертного растворителя (такой как диоксан, EtOAc и тому подобное) с получением 1,3,4-оксадиазола. Альтернативно, гидразид может быть конденсирован с имидатом в спиртовых растворителях (таких как изопропанол и тому подобное) в присутствии третичных аминов (таких как TEA, DIEA и т.п.) с получением 1,3,4-триазола.

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены, как описано на схеме 2.

Схема 2

Стадия 1 описывает получение соединений формулы G2b из соединения формулы G2a (полученного, как описано в W2007/197478), где LG представляет собой уходящую группу (такую как галогены,

- 23 034912 предпочтительно, бром). Предпочтительными реагентами, имеющими в своем составе уходящую группу, являются источники брома (такие как элементарный бром и NBS и тому подобное). Предпочтительными растворителями являются галогенированные растворители (такие как DCM и тому подобное).

Стадия 2 описывает получение соединения формулы G2c из соединения формулы G2b и является аналогичной стадии 4 в схеме 1.

Стадия 3 описывает получение соединений формулы (I) путем сочетания металлоорганического реагента M-(alk)o-2-®-(R )ι-4 с соединением формулы G2c.

Металлоорганический реагент M-(alk)o-2·®-^^ предпочтительно получают реакцией алкилбороновой кислоты или сложного эфираВСОЮг-С^Юо-г-®-^¹)!^, R = Н или алкил, с катализатором на основе переходного металла (таким как Pd(PPh₃)₄ и Pd(OAc)₂ и тому подобное). Предпочтительными растворителями являются простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное), апротонные растворители (такие как толуол и тому подобное) и вода. Предпочтительными основаниями являются карбонаты, бикарбонаты щелочных металлов (такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия и тому подобное). Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены, как описано на схеме 3.

Схема 3

G3a G3b G3c

Стадия 1 описывает получение соединений формулы G3b путем бромирования сложного эфира формулы G3a. Предпочтительными источниками брома являются элементарный бром и NBS, и тому подобное. Предпочтительными растворителями являются простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное). Предпочтительными основаниями являются амиды металлов (такие как бис(триметилсилил)амид лития и диизопропиламид лития, и тому подобное) и гидриды металлов (такие как гидрид натрия и тому подобное). Стадия 2 описывает получение соединений формулы G3c из соединений формулы G3b путем конденсации с нитрилом R2-CN в присутствии переходного металла. Предпочтительным переходным металлом является цинк, и может быть использован сокатализатор (оксид цинка, алкилсульфоновые кислоты и тому подобное). Могут быть использованы инертные растворители, такие как простые эфиры (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.) и апротонные растворители (такие как толуол и тому подобное), предпочтительно, реакцию проводят в беспримесных условиях.

Стадия 3 описывает получение соединения формулы G3d из соединения формулы G2c и является аналогичной стадии 3 на Схеме 1.

Стадия 3 описывает получение соединения формулы (I) из соединения формулы G3d и является аналогичной стадии 4 на схеме 1.

IV. Биология

Рецептор APJ был обнаружен в 1993 году в виде орфанного рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR), и впоследствии было обнаружено, что он распознает пептид апелин в качестве своего эндогенного лиганда. Он относится к классу A GPCR и имеет классическую 7-трансмембранную доменную структуру, демонстрирующую наибольшую гомологию последовательности с рецептором ангиотензина ATI (для ознакомления см. Pitkin, S.L. et. al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)). APJ экспрессируется в широком спектре периферических тканей и ЦНС и имеет относительно высокую экспрессию в плаценте, миокарде, сосудистых эндотелиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры, а также кардиомиоцитах (Kleinz, J.M. et. al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211(2005)). Пептид апелин был первоначально идентифицирован в экстракте желудка крупного рогатого скота и остается до настоящего времени единственным известным эндогенным лигандом и агонистом рецептора APJ (Tatemoto, K. et. al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471-476 (1998)). Тканевая экспрессия гена апелина отражает картину экспрессии APJ и, как полагали, действует аутокринным или паракринным способом, что часто иллюстрируется ссылкой на систему апелин-APJ. Ген апелина кодирует 77 аминокислотный пептид-предшественник, который расщепляется с образованием зрелого секретируемого пептида, подвергающегося дальнейшему протеолитическому расщеплению с образованием более коротких С-концевых фрагментов. Апелин-36, 17 и -13 представляют собой основные активные формы с пироглутаматизированной формой апелина-13, являющейся наиболее стабильной и наиболее распространенной формой, присутствующей в сердечной ткани (Maguire, J.J. et. al., Hypertension, 54(3): 598-604 (2009)). Апелин обладает очень коротким перио

- 24 034912 дом полураспада в кровообращении, который, по оценкам, составляет менее 5 минут (Japp, A.G et. al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).

Известно, что активация рецептора APJ ингибирует стимулированные форсколином уровни циклического АМФ (цАМФ) при чувствительности коклюшного токсина, что указывает на связывание с белками Gi. Сообщалось, что аффинность связывания апелинов и значений EC₅₀ в анализе цАМФ находится в субнаномолярном диапазоне (для ознакомления см. Pitkin, S.L. et.al, Pharmacol. Rev., 62(3):331342(2010)). В дополнение к ингибированию цАМФ активация рецептора APJ также приводит к накоплению Р-аррестина, интернализации рецептора и активации внеклеточно-регулируемых киназ (ERK) (для ознакомления см. Kleinz, J.M. et. al., Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211 (2005)). Какие из этих сигнальных механизмов способствуют модулированию физиологических действий апелина, в настоящее время неясно. Было показано, что рецептор APJ взаимодействует с рецептором AT1. В то время как апелин не связывает AT1, а ангиотензин II не связывает APJ, было предположено, что некоторые физиологические действия апелина опосредуются, по меньшей мере, частично, функциональным антагонизмом пути рецептора ангиотензина II и AT1 (Chun, A. J. et. al., J. Clin. Invest, 118(10):3343-3354 (2008)).

Также желательно и предпочтительно выявлять соединения с преимущественными и улучшенными характеристиками по сравнению с известными лечебными средствами для HF в одной или более из следующих категорий, которые приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения: (а) фармакокинетические свойства, включая пероральную биодоступность, период полувыведения и клиренс; (b) фармацевтические свойства; (с) требования к дозированию; (d) факторы, снижающие характеристики пиковой нагрузки концентрации лекарства в крови; (е) факторы, которые увеличивают концентрацию активного лекарственного средства у рецептора; (f) факторы, снижающие подверженность клиническим межлекарственным взаимодействиям; (g) факторы, которые снижают вероятность неблагоприятных побочных эффектов, включая избирательность по сравнению с другими биологическими мишенями; и (h) улучшенный терапевтический индекс. Используемый здесь термин пациент охватывает все виды млекопитающих. Используемый здесь термин субъект относится к любому человеческому или нечеловеческому организму, который может потенциально выиграть от лечения агонистом APJ. Приводимые в качестве примера субъекты включают людей любого возраста с факторами риска развития сердечной недостаточности и ее осложнений, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, гипертонии, сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии, инсульта, а также атеросклероза, ишемической болезни сердца, острого коронарного синдрома и/или дислипидемии.

Используемый здесь термин лечить или лечение охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, особенно у человека, и включает: (а) ингибирование болезненного состояния, то есть, прекращение его развития и/или (б) облегчение болезненного состояния, то есть, вызывание регресса болезненного состояния. Используемый здесь термин профилактика или предупреждение охватывает профилактическое лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, в частности, у человека, с целью снижения вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Пациенты выбираются для профилактической терапии на основе факторов, которые, как известно, увеличивают риск подвергнуться клиническим проявлениям болезни по сравнению с общей популяцией. Профилактические терапии можно разделить на (а) первичную профилактику и (b) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение субъекта, у которого еще не обнаружилось клиническое проявление болезни, тогда как вторичная профилактика определяется как предотвращение второго появления того же или сходного клинического проявления болезни.

Используемый здесь термин снижение риска охватывает методы лечения, которые снижают частоту развития клинического проявления болезни. Таким образом, первичные и вторичные профилактические методы лечения являются примерами снижения риска. Терапевтически эффективное количество предназначено для включения количества соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении отдельно или в комбинации для модуляции APJ и/или для предотвращения или лечения нарушений, перечисленных здесь. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к профилактическому или терапевтическому эффекту, независимо от того, вводились ли они в комбинации, последовательно или одновременно.

А. Методики проведения анализа

Анализ накопления внутриклеточного цАМФ

Клетки HEK293, стабильно экспрессирующие рецептор APJ человека, использовали для оценки активности соединений. Культивированные клетки отделяли и ресуспендировали в цАМФ буфере для анализа с гомогенной временной флуоресценцией (HTRF) (Cisbio cat; #62AM4PEJ). Анализ проводили в 384-луночных планшетах (Perkin-Elmer, cat #6008289) в соответствии с протоколом анализа, предоставленным изготовителем. Последовательные разведения соединения вместе с буфером для анализа, содержащим 0,2 нМ IBMX и 2 мкм форсколина, добавляли в каждую лунку, содержащую 5000 клеток, и инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляли реагент цАМФ D2 в лизирующем буфере, после чего добавляли антитело EuK (Cisbio, cat #62AM4PEJ) и инкубировали в течение

- 25 034912 мин. Степень эмиссии флуоресценции измеряли с использованием флюорометра. Концентрации внутриклеточного цАМФ (индуцированное соединением ингибирование форсколин-опосредованного продуцирование цАМФ) рассчитывали путем экстраполяции по стандартной кривой с использованием известных концентраций цАМФ. Значения EC₅₀ получали путем подгонки данных к сигмоидальной кривой концентрация-ответ с переменным наклоном. Максимально достигаемое ингибирование форсколининдуцированных уровней цАМФ (Y_max) для каждого соединения выражали как относительный процент ингибирования, полученного с использованием пептида пироглютаматного апелина-13 ((Pyr1)апелин13), который был установлен в виде 100%.

Приведенные ниже примеры были протестированы в описанных выше анализах APJ in vitro, и было установлено, что они имеют активность циклического АМФ (hcAMP) APJ человека. Значение EC₅₀ каждого соединения представлено в конце описания примера. Соединения по настоящему изобретению обладают активностью в качестве агонистов рецептора APJ и, следовательно, могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с активностью APJ. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно, людям, для лечения различных состояний и расстройств, включая, но не ограничиваясь ими, лечение, предотвращение и замедление прогрессирования сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов, атеросклероза, диабета, метаболического синдрома и их осложнений, гипертонии, легочной гипертензии, цереброваскулярных расстройств, мерцательной аритмии, стенокардии, ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, сосудистых осложнений диабета и ожирения.

Биологическая активность приведенных в качестве примера соединений по настоящему изобретению, определенных с помощью описанного выше анализа, проиллюстрирована в конце каждого примера. Диапазоны эффективной концентрации ЕС₅₀ APJ cAMP следующие: А = 0.01-10 нМ; В = 10.01-100 нМ; С = 100.01-300 нМ.

V. Фармацевтические композиции, формулы и комбинации

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены для любого из применений, описанных в настоящем документе, любыми подходящими способами, например, перорально, такими как таблетки, капсулы (каждая из которых включает композиции с пролонгированным высвобождением или замедленным высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии (включая наносуспензии, микросуспензии, дисперсии, высушенные распылением), сиропы и эмульсии; сублингвально; буккально; парентерально, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или методами инфузии (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, включая введение в носовые перегородки, например, путем ингаляционного спрея; местно, например, в виде крема или мази; или ректально, например, в виде суппозиториев. Их можно вводить отдельно, но обычно они вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным на основе предпочтительного способа введения и стандартной фармацевтической практики.

Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель относится к среде, общепринятой в данной области техники, для доставки биологически активных агентов животным, в частности, млекопитающим, включая, например, адъювант, вспомогательное вещество или носитель, такие как разбавители, консерванты, наполнители, регуляторы слеживаемости, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, пищевкусовые вещества, ароматизаторы, антибактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие агенты и распыляющие агенты, в зависимости от характера способа введения и лекарственных форм. Рецептура фармацевтически приемлемых носителей разрабатывается в соответствии с рядом факторов, находящихся в компетенции специалистов в данной области. К ним относятся, без ограничения: тип и природа активного агента, рецептура которого разрабатывается; субъект, которому должна быть введена содержащая агент композиция; предполагаемый путь введения композиции; и целевые терапевтические показания. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, причем такие дополнительные ингредиенты включены в состав по целому ряду причин, например, для стабилизации активного агента, связующих и т.д., хорошо известных специалисту в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, участвующих в их выборе, можно найти в различных общедоступных источниках, таких как, например, Allen, Jr., L.V. et. al, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012).

Режим дозирования для соединений по настоящему изобретению будет, разумеется, варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его способ и путь введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинские показания и вес реципиента; характер и выраженность симптомов; вид сопутствующего лечения; частота лечения; путь

- 26 034912 введения, почечная и печеночная функция пациента и целевой результат.

В соответствии с общим руководством ежедневная пероральная доза каждого активного ингредиента при использовании для указанных целей будет находиться в диапазоне от около 0.001 до около 5000 мг в день, предпочтительно, от около 0.01 до около 1000 мг в день и наиболее предпочтительно между около 0.1 до около 250 мг в день. Внутривенно наиболее предпочтительные дозы будут составлять от около 0.01 до около 10 мг/кг/мин с постоянной скоростью инфузии. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде разовой суточной дозы, или общая суточная доза может вводиться в разделенных дозах два, три или четыре раза в день.

Соединения обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (совместно именуемыми здесь как фармацевтические носители), подходящим образом выбранными в отношении предполагаемой формы введения, например, пероральными таблетками, капсулами, эликсирами и сиропами, и согласующимися с общепринятыми фармацевтическими практиками.

Лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от около 1 до около 2000 мг активного ингредиента на единицу дозирования. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно будет присутствовать в количестве около 0.1-95 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 меш и упаковывают в желатиновую капсулу № 1. Стандартный препарат для инъекций получают путем асептического размещения, по меньшей мере, одного из соединений по настоящему изобретению (250 мг) во флаконе, асептической лиофильной сушки и герметизации. Для использования содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения инъекционного препарата. Настоящее изобретение включает в пределах его сущности фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или в комбинации с фармацевтическим носителем. Необязательно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться отдельно, в комбинации с другими соединениями по изобретению или в сочетании с одним или более другим терапевтическим агентом(ами), например, агентами, используемыми для лечения сердечной недостаточности, или другим фармацевтически активным материалом.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с другими агонистами APJ или одним или более другими подходящими терапевтическими агентами, полезными для лечения вышеупомянутых расстройств, включая: агенты для лечения сердечной недостаточности, антигипертензивные агенты, антиатеросклеротические агенты, антидислипидемические агенты, антидиабетические средства, антигипергликемические агенты, антигиперинсулинемические средства, антитромботические средства, антиретинопатические средства, антиневропатические средства, антинефропатические агенты, противоишемические агенты, средства против ожирения, антигиперлипидемические агенты, антигипертриглицеридемические агенты, антигиперхолестеринемические агенты, антирестенотические агенты, антипанкреатические средства, агенты, снижающие уровень липидов, аноректические агенты, агенты, улучшающие память, агенты против деменции, агенты, повышающие познавательные способности, подавители аппетита и агенты для лечения периферических артериальных заболеваний.

Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом(ами), выбранным из одного или более, предпочтительно, от одного до трех, следующих терапевтических агентов при лечении сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца: ингибиторы АСЕ, β-блокаторы, диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нитраты, соединения дигиталиса, инотропные агенты и агонисты β-рецепторов, антигиперлипидемические средства, плазмидные препараты для повышения HDL, антигиперхолестеринемические средства, ингибиторы биосинтеза холестерина (такие как ингибиторы HMG СоА редуктазы), агонист LXR, пробукол, ралоксифен, никотиновая кислота, ниацинамид, ингибиторы абсорбции холестерина, секвестранты желчных кислот (такие как анионообменные смолы или четвертичные амины (например, холестирамин или колестипол), индукторы рецептора липопротеинов низкой плотности, клофибрат, фенофибрат, бензофибрат, ципрофибрат, гемфиброзил, витамин В₆, витамин B₁₂, антиоксидантные витамины, антидиабетические агенты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты рецептора фибриногена, аспирин и производные фиброевой кислоты.

Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более, предпочтительно, от одного до трех из следующих антидиабетических агентов в зависимости от желаемой целевой терапии. Исследования показывают, что модуляция диабета и гиперлипидемии может быть дополнительно улучшена добавлением второго агента к терапевтическому режиму. Примеры антидиабетических агентов включают, но не ограничиваются ими, сульфонилмочевины (такие как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназа, глимепирид и глипизид), бигуаниды (та

- 27 034912 кие как метформин), тиазолидиндионы (такие как сиглитазон, пиоглитазон, троглитазон и розиглитазон) и связанные с ними сенсибилизаторы инсулина, такие как селективные и неселективные активаторы PPARa, PPAR3 и PPARy; дегидроэпиандростерон (также называемый DHEA или его конъюгированный сульфатный эфир, DHEA-SO4); анти-глюкокортикоиды; ингибиторы TNFa; ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP4) (такой как ситаглиптин, саксаглиптин), агонисты или аналоги GLP-1 (такие как экзенатид), ингибиторы a-глюкозидазы (такие как акарбоза, миглитол и воглибоза), прамлинтид (синтетический аналог гормона человека амилина), другие средства для секреции инсулина (такие как репаглинид, гликвидон и натеглинид), инсулин, а также терапевтические агенты, рассмотренные выше для лечения сердечной недостаточности и атеросклероза.

Соединения по изобретению могут использоваться в комбинации с одним или более, предпочтительно, от одного до трех, следующих агентов против ожирения, выбранных из фенилпропаноламина, фентермина, диэтилпропиона, мазиндола, фенфлурамина, дексфенфлурамина, фентирамина, агониста Рзадренергического рецептора; сибутрамина, ингибиторов липазы желудочно-кишечного тракта (такие как орлистат) и лептинов. Другие агенты, используемые для лечения ожирения или расстройств, связанных с ожирением, включают нейропептид Y, энтеростатин, холецитокинин, бомбезин, амилин, H₃гистаминовые рецепторы, модуляторы D₂ рецептора дофамина, меланоцитстимулирующий гормон, кортикотропин-высвобождающий фактор, галанин и гамма-аминомасляную кислоту (GABA). Другие вышеуказанные терапевтические агенты при использовании в комбинации с соединениями по настоящему изобретению могут использоваться, например, в таких количествах, которые указаны в Physicians' Desk Reference, как указано в вышеприведенных патентах или, в противном случае, определяются специалистом в данной области. В частности, когда предусмотрена единичная дозированная форма, существует возможность химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. По этой причине, когда соединение по настоящему изобретению и второй терапевтический агент объединяют в единичную дозированную форму, они составлены таким образом, что, хотя активные ингредиенты объединены в единичную дозированную форму, физический контакт между активными ингредиентами сводится к минимуму (то есть, уменьшен). Например, один активный ингредиент может иметь энтеросолюбильное покрытие. При энтеросолюбильном покрытии одного из активных ингредиентов возможно не только минимизировать контакт между объединенными активными ингредиентами, но также контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, что один из этих компонентов не высвобождается в желудке, а, напротив, высвобождается в кишечнике. Один из активных ингредиентов также может быть покрыт веществом, которое влияет на пролонгированное высвобождение по всему желудочно-кишечному тракту, а также служит для сведения к минимуму физического контакта между комбинированными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может дополнительно иметь энтеросолюбильное покрытие, так что высвобождение этого компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход предполагает разработку комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером с замедленным высвобождением и/или кишечнорастворимым полимером, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью (НРМС), или другими подходящими материалами, известными в данной области, для дополнительного разделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера для взаимодействия с другим компонентом.

Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов по настоящему изобретению, независимо от того, вводились ли они в виде единичной дозированной форме или вводились в отдельных формах, но в то же время таким же образом, будут очевидны специалистам в этой области, располагающим настоящим раскрытием.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Под терминами вводимый в сочетании или комбинированная терапия подразумевается, что соединение по настоящему изобретению и один или более дополнительный терапевтический агент вводят одновременно млекопитающему, подвергающемуся лечению. При введении в комбинации каждый компонент может вводиться в одно и то же время или последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может вводиться отдельно, но достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве стандартных или эталонных соединений, например, в качестве стандарта качества или контроля в тестах или анализах с участием рецептора APJ и активности апелина. Такие соединения могут быть представлены в коммерческом наборе, например, для использования в фармацевтических исследованиях с участием активности APJ и апелина или против сердечной недостаточности. Например, соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве стандартного образца в анализе для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это гарантировало бы экспериментатору, что этот анализ проводился должным образом и обеспечил основу для сравнения, особенно если испытуемое соединение было производным эталонного соединения. При разработке новых анализов или протоколов

- 28 034912 соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для проверки их эффективности.

Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться в диагностических анализах с участием APJ и апелина.

Настоящее изобретение также охватывает готовое изделие. Используемый здесь термин готовое изделие предназначен для включения, но не ограничивается ими, комплектов и упаковок. Готовое изделие по настоящему изобретению включает: (а) первый контейнер; (b) фармацевтическую композицию, помещенную в первый контейнер, где композиция содержит первый терапевтический агент, содержащий соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую солевую форму; и (с) инструкцию по применению лекарственного препарата, в которой говорится, что фармацевтическая композиция может использоваться для лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с APJ и апелином (как определено ранее).

В другом варианте осуществления в инструкции по применению лекарственного препарата изложено, что фармацевтическая композиция может использоваться в комбинации (как определено ранее) со вторым терапевтическим агентом для лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, связанных с APJ и апелином. Готовое изделие может дополнительно содержать: (d) второй контейнер, в котором компоненты (а) и (b) расположены внутри второго контейнера, и компонент (с) расположен внутри или снаружи второго контейнера. Расположение в первом и втором контейнерах означает, что соответствующий контейнер содержит компонент в пределах его границ.

Первый контейнер представляет собой емкость, используемую для содержания фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть предназначен для производства, хранения, транспортировки и/или индивидуальной/массовой продажи. Первый контейнер предназначен для охвата бутылки, банки, флакона, колбы, шприца, тубы (например, для приготовления крема) или любого другого контейнера, используемого для производства, содержания, хранения или распространения фармацевтического продукта. Второй контейнер используется для содержания первого контейнера и, необязательно, инструкции-вкладыша. Примеры второго контейнера включают, но не ограничиваются ими, коробки (например, картонные или пластиковые), ящики, картонные пачки, пакеты (например, бумажные или пластиковые пакеты), сумки и мешки. Инструкция-вкладыш может быть физически прикреплена к внешней стороне первого контейнера с помощью ленты, клея, скоб или другого способа крепления или может находиться внутри второго контейнера без каких-либо физических средств прикрепления к первому контейнеру. Альтернативно, инструкция-вкладыш расположена снаружи второго контейнера. Когда она расположена снаружи второго контейнера, предпочтительно, чтобы инструкция-вкладыш была физически прикреплена посредством ленты, клея, скоб или другим способом прикрепления. В качестве альтернативы, она может прилегать или касаться внешней стороны второго контейнера, не будучи физически прикрепленной.

Инструкция-вкладыш представляет собой этикетку, ярлык, маркировочный знак и т.д., который содержит информацию, относящуюся к фармацевтической композиции, расположенной в первом контейнере. Указанная информация, как правило, будет определяться регулирующим органом, контролирующим район, в котором должно продаваться готовое изделие (например, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США). Предпочтительно, чтобы инструкциявкладыш конкретно указывала показания, для которых была одобрена фармацевтическая композиция. Инструкция-вкладыш может быть изготовлена из любого материала, на котором человек может читать информацию, содержащуюся в нем или на нем. Предпочтительно, инструкция-вкладыш представляет собой печатный материал (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, бумагу с липкой подложкой или пластик и т.д.), на котором была сформирована требуемая информация (например, напечатана или нанесена).

Другие признаки изобретения станут очевидными в ходе следующих описаний примерных вариантов осуществления, которые приведены для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения.

VI. Примеры

Следующие примеры предлагаются в качестве иллюстративных, как частичный объем и конкретные варианты осуществления изобретения, и не предназначены для ограничения объема изобретения. Сокращения и химические символы имеют свои обычные и стандартные значения, если не указано иное. Если не указано иное, соединения, описанные здесь, были получены, выделены и охарактеризованы с использованием схем и других способов, описанных здесь, или могут быть получены с использованием таковых.

Как будет понятно специалисту в данной области техники, пиридон в молекуле может таутомеризоваться в его кетонную и енольную формы, как показано в следующем уравнении, где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, и это раскрытие предназначено для охвата всех возможных таутомеров, даже когда в структуре изображен только один из них.

- 29 034912

Описание аналитических методов ЖХ/МС.

Метод А: колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN:вода с 10 мМ NH₄OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN:вода с 10 мМ NH₄OAc; температура: 50°С; градиент: 0-100% В на протяжении 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.11 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Метод В: колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN:вода с 0.1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ACN:вода с 0.1% TFA; температура: 50°С; градиент: 0-100% В на протяжении 3 мин, затем 0.75 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1.11 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Метод С: колонка: ФЕНОМЕ NEX® Luna 3 мкм С18 (2.0x30 мм); подвижная фаза А: 10:90 МеОН: вода с 0.1% TFA; подвижная фаза В: 90:10 МеОН:вода с 0.1% TFA; градиент: 0-100% В на протяжении 2 мин, затем 1 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Метод D: колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2.1 x 50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0.1% TFA; подвижная фаза В: ACN с 0.1% TFA; градиент: 2-98% В на протяжении 1 мин, затем 0.5 мин удерживание при 98% В; скорость потока: 0.8 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Метод Е: колонка: ФЕНОМЕ NEX® Luna 3 мкм С 18(2) 2.0x30 мм; подвижная фаза А: 10:90 МеОН: вода с 10 мМ NH₄OAc; подвижная фаза В: 90:10 МеОН:вода с 10 мМ NH₄OAc; градиент: 0-100% В на протяжении 2 мин, затем 1 мин удерживание при 100% В; температура: 40°С; скорость потока: 1.00 мл/мин; детектирование: УФ при 220 нм.

Пример 1. 3-(5-Бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол

1) LiHMDS

OEt - ⁷⁸ °^{с t0 rt t0} - ⁷⁸ °^c

2)валерилхлорид

- 78 to 0 °C (88%) ^(86%) Соединение la Соединение lb

Соединение 1а. Этил 2-(2,6-диметоксифенил)ацетат.

К раствору 1,3-диметоксибензола (3.3 мл, 25 ммоль) в THF (40 мл) добавляли по каплям 2.5 М nBuLi в гексанах (10 мл, 25 ммоль) на протяжении 10 мин, затем смесь перемешивали в течение 2 ч. Медленно добавляли измельченный иодид меди (I) (2.38 г, 12.5 ммоль), затем смесь перемешивали в течение ч, гомогенизируя. Смесь охлаждали до -78°С, затем добавляли по каплям этилбромацетат (2.8 мл, 25 ммоль) на протяжении 20 мин. Охлаждающую баню удаляли, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь быстро охлаждали добавлением воды, затем добавляли Et₂O, и смесь фильтро вали через целит. Фильтрат разбавляли 1.5 н. K₂HPO₄ и экстрагировали Et₂O (2x). Экстракты промывали рассолом, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 15% EtOAc/гексанами, с получением Соединения 1а (4.8 г, выход 86%) в виде светло-коричневого масла, которое затвердевало при стоянии. МС m/z = 225.1 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.23 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 6.58 (d, J=8.3 Гц, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Соединение 1b. Этил 2-(2,6-диметоксифенил)-3-гидроксигепт-2-еноат.

К раствору соединения 1а (1.50 г, 6.70 ммоль) в THF (14 мл) при -78°С добавляли по каплям 1.0 М LiHMDS в THF (16.7 мл, 16.7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -78°С, затем добавляли по каплям валерилхлорид (1.34 мл, 11.0 ммоль), и смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Смесь быстро охлаждали насыщенным NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (3 x). Объединенные экстракты промывали рассолом, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 30% EtOAc/гексанами, с получением изомерной смеси соединения 1b (1.81 г, выход 88%) в виде прозрачного бесцветного масла. МС m/z = 309.1 (М+Н).

¹H ЯМР главного изомера (400 МГц, CDCl₃) δ 13.22 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.56 (d, J=8.6 Гц, 2H),

- 30 034912

4.14 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.75 (s, 5H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.77 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Соединение 1с. Этил 3-амино-2-(2,6-диметоксифенил)гепт-2-еноат.

К изомерной смеси соединения 1Ь(1.8г, 5.9 ммоль) и формиата аммония (1.9 г, 29 ммоль) в абсолютном этаноле (35 мл) добавляли молекулярные сита, затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в воде и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 35% EtOAc/гексанами, с получением соединения 1с (1.2 г, выход 68%) в виде прозрачного бесцветного масла. МС m/z = 308.1 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.21 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 6.55 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 4.05 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.75 (s, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.18 (dt, J=15.0, 7.5 Гц, 2Н), 1.09 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 0.73 (t, J=7.4 Гц, 3Н).

Соединение 1d. Этил 6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксиникотинат.

К раствору соединения 1с (1.23 г, 4.00 ммоль) в смеси DCM (20 мл) и 1 н. NaHCO₃ (24 мл, 24 ммоль) добавляли по каплям раствор этилмалонилхлорида (1.54 мл, 12.0 ммоль) в DCM (5 мл), и смесь энергично перемешивали в течение 10 мин. Смесь разбавляли DCM, слои разделяли, и водный слой экстрагировали DCM (2х). Объединенные экстракты промывали насыщенным NH4Cl и рассолом, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в абсолютном EtOH (20 мл), затем добавляли 2.5 М этоксид натрия в этаноле (6.4 мл, 16 ммоль), и смесь перемешивали в течение 24 ч, образуя осадок. Смесь выпаривали досуха, затем разбавляли насыщенным NH4Cl и экстрагировали DCM (3х). Объединенные экстракты промывали рассолом, высушивали (Na₂SO₄), сливали с осадка и концентрировали под пониженным давлением на целите. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 5 до 75% EtOAc/DCM, с получением соединения 1d (0.52 г, выход 35%) в виде белого твердого вещества. МС m/z = 376.1 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.33 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 4.30 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 3.68 (s, 6Н), 2.09 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.37-1.23 (m, 5H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.4 Гц, 3Н).

Соединение 1е. 6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксиникотиногидразид.

К суспензии соединения 1d (50 мг, 0.13 ммоль) в этаноле (0.75 мл) добавляли гидразин (0.084 мл, 2.6 ммоль), и смесь перемешивали в течение 0.5 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 1е (47 мг, выход 98%) в виде белого твердого вещества. МС m/z = 362.1 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 15.52 (s, 1H), 11.78 (br. s., 1H), 10.89 (t, J=4.4 Гц, 1Н), 7.34 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 4.72 (d, J=4.8 Гц, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.32 (quin, J=7.5 Гц, 2H), 1.14-1.02 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.4 Гц, 3Н).

Пример 1. 3-(5-Бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол.

К раствору соединения 1е (15 мг, 0.042 ммоль) в диоксане (0.4 мл) добавляли фенилуксусную кислоту (6.2 мг, 0.046 ммоль) с последующим добавлением 50% раствора Т3Р® в этилацетате (0.075 мл, 0.13 ммоль), и смесь нагревали при воздействии микроволн при 160°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 1 (14 мг, выход 72%). ЖХ/МС (Метод A) Rt = 1.83 мин, m/z = 462.1 (М+Н).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.42-7.23 (m, 6H), 6.73 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 4.36 (s, 2Н), 3.68 (s, 6Н),

2.15 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 1.39-1.27 (m, 2H), 1.14-1.02 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 3Н). Диапазон эффективных концентраций ЕС₅₀цАМФ APJ человека - В.

Примеры с 2 по 136 получали, как описано в общем способе, приведенном для примера 1.

Пример 137. 6-Бутил-5 -(3 -этилфенил)-4-гидрокси-3 - { 5-[(2-метил-1,3 -тиазол-4-ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он

Соединение 137а Соединение 137Ь

диоксан, микроволны диоксан (1:2) (45%) Соединение 137d 100°С, 2h (20%)

Соединение 137b. Этил 5-бром-6-бутил-2,4-дигидроксиникотинат.

Бром (0.55 мл, 11 ммоль) добавляли к соединению 137а (1.7 г, 7.1 ммоль; получали, как описано в W2007/197478) в DCM (40 мл). Через 15 мин реакционную смесь концентрировали и очищали с помо

- 31 034912 щью хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом/DCM, с получением соединения 137b (2.2 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (Метод D) Rt = 0.90 мин, m/z = 320.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 14.28 (s, 1H), 12.09-11.75 (m, 1Н), 4.45 (q, J=7.0 Гц, 2H), 2.95-2.71 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 5H), 0.98 (t, J=7.4 Гц, 3Н).

Соединение 137с. 5-Бром-6-бутил-2,4-дигидроксиникотиногидразид.

Гидразин (0.77 мл, 25 ммоль) добавляли к соединению 137b (750 мг, 2.47 ммоль) в МеОН (20 мл). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, суспендируя в метаноле (10 мл), и твердое вещество собирали путем фильтрования через воронку Бюхнера с получением соединения 137с (690 мг, выход 92%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (Метод D) Rt = 0.74 мин, m/z = 305.9 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 3.30 (s, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 1.53 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 1.39-1.26 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Гц, 3Н).

Соединение 137d. 5-Бром-6-бутил-3-(5-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол.

Соединение 137d (190 мг, выход 45%) получали из соединения 137с как описано для примера 1. ЖХ/МС (Метод D) Rt = 0.87, m/z = 426.9 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12.09-11.87 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Пример 137. 6-Бутил-5-(3-этилфенил)-4-гидрокси-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил }-1,2-дигидропиридин-2-он.

Соединение 137d (15 мг, 0.035 ммоль), (3-этилфенил)бороновую кислоту (7.9 мг, 0.053 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (12.2 мг, 10.6 мкмоль) в диоксане (1 мл) / 2 М Na₂CO₃ (0.5 мл) продували аргоном и затем нагревали при 100°С. Через 2 ч реакционную смесь фильтровали, концентрировали, растворяли в DMF/метаноле и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 137 (3.2 мг, выход 20%). ЖХ/МС (Метод A) Rt = 1.88 мин, m/z = 451.0.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 1Н), 7.21 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 5H), 2.28 (br. s., 2H), 1.50-1.34 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 3H), 1.15-1.01 (m, 2h), 0.67 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - В.

Примеры с 138 по 153 получали, как описано в общем способе, приведенном для примера 137.

Пример 154 и пример 155. 6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(метиламино)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол и ^({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-^метил-2-фенилацетамид

Пример 121 Пример 154 Пример 155

Пример 154. 6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(метиламино)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол.

К раствору примера 121 (450 мг, 0.88 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением примера 154 (330 мг, выход 88%). ЖХ/МС (Метод С) Rt = 1.59 мин, m/z = 415.1 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO -d₆) δ 7.37 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 6.75 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.45-2.36 (m, 3Н), 2.17 (t, J=7.4 Гц, 2H), 1.39-1.28 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 2H), 0.68 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC50 цАМФ APJ человека - В.

Пример 155. №({5-[6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-№метил-2-фенилацетамид.

К раствору примера 154 (12 мг, 0.029 ммоль) и 2-фенилуксусной кислоты (4.7 мг, 0.035 ммоль) в DMF (0.5 мл) добавляли реагент ВОР (15 мг, 0.035 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0.020 мл, 0.15 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 155 (13 мг, выход 83%). ЖХ/МС (Метод С) Rt = 2.07 мин, m/z = 533.2 (М+Н).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.43-7.16 (m, 6H), 6.80-6.68 (m, 2H), 4.88 (s, 2Н), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.52 (br. s., 3Н), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.18-1.02 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC50 цАМФ APJ человека-А.

Примеры с 156 по 176 получали, как описано в общем способе, приведенном для примера 155.

Пример 177. 2-{5-[6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол- 32 034912

2-ил}-Л,К-диэтилацетамид

1) TFA, DCM (90%)

2) Et₂NH, BOP TEA,DMF (34%)

Пример 118

Пример 177

Пример 177. 2-{5-[6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}-Л,К-диэтилацетамид.

К раствору примера 118 (122 мг, 0.250 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.

Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением промежуточной кислоты (120 мг, выход 90%). К порции промежуточной кислоты (10 мг, 0.023 ммоль) в DMF (0.5 мл) добавляли диэтиламин (0.003 мл, 0.05 ммоль) с последующим добавлением реагента ВОР (12 мг, 0.028 ммоль) и триэтиламина (0.016 мл, 0.12 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 177 (4.0 мг, выход 34%). ЖХ/МС (Метод С) Rt = 1.90 мин, m/z = 485.1 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 7.37 (t, J=8.3 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 4.27 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.56 (s, 6H), 2.17 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 1.34 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 1.20 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 1.12 - 1.03 (m, 4H), 0.67 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC50 цАМФ APJ человека - А.

Примеры с 178 по 201 получали, как описано в общем способе, приведенном для примера 177.

Пример 202. 3-(3-Бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол

Пример 202. 3-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол.

Виалу, содержащую соединение 1d (25 мг, 0.067 ммоль) и К'-гидрокси-2-фенилацетимидамид (50 мг, 0.33 ммоль), герметично закрывали и затем перемешивали при 120°С в течение 3 ч.

Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 202 (8.0 мг, выход 26%). ЖХ/МС (Метод С) Rt = 2.17 мин, m/z = 462.1 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 7.48-7.32 (m, 5Н), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 4.15 (s, 2H), 3.68 (s, 6Н), 2.17 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 1.34 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 1.15-1.02 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - В.

Пример 203 получали, как описано в общем способе, приведенном для примера 202.

Пример 204. 3-(5-Бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол

Пример 204. 3-(5-Бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол.

К раствору соединения 1е (6.0 мг, 0.017 ммоль) и этил 2-фенилацетимидата (2.7 мг, 0.017 ммоль) в

2-пропаноле (0.3 мл) добавляли DIEA (0.10 мл, 0.57 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 120°С, применяя микроволновое излучение, в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 204 (5.3 мг, выход 56%). ЖХ/МС (Метод С) Rt = 2.21 мин, m/z = 461.2 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) 7.34 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.30-7.26 (m, 4Н), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 4.02 (s, 2H), 3.73- .59 (m, 6H), 2.20-2.07 (m, 2Н), 1.33 (dt, J=15.3, 7.5 Гц, 2Н), 1.08 (sxt, J=7.4 Гц, 2Н), 0.66 (t, J=7.4 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - С.

Пример 205. 6-Бутил-3-(5-{[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол

- 33 034912

Пример 205. 6-Бутил-3-(5-{[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол.

К раствору примера 96 (500 мг, 1.1 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли гидразин (0.35 мл, 11 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением промежуточного гидразида (480 мг, выход 98%) в виде белого твердого вещества. МС m/z = 441.1 (М+Н). Порцию промежуточного гидразида (20 мг, 0.045 ммоль) и 4-хлорбензойную кислоту (8.5 мг, 0.054 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл), затем добавляли DIEA (0.020 мл, 0.11 ммоль) с последующим добавлением 50% раствора ТЗР® в этилацетате (0.067 мл, 0.11 ммоль), и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество DIEA (0.020 мл, 0.11 ммоль) и 50% раствора ТЗР® в этилацетате (0.067 мл, 0.11 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 205 (9.7 мг, выход 38%). ЖХ/МС (Метод D) Rt = 0.97 мин, m/z = 564.3 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.70 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.35 (t, J=8.5 Гц, 1H),

6.73 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 4.96 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.14 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.41-1.26 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - В.

Примеры с 206 по 211 получали, как описано в общем способе, приведенном для примера 205.

Пример 212. 1-( {5-[6-(Этоксиметил)-5 -(4-фтор-2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил] 1,3,4-оксадиазол-2-ил} метил)-1,2-дигидропиридин-2-он °\ CI^,CI T1CI4/DCM NaBH₄

О -78 to 0 °C II 2 ЕЮН (45%) Т (90%)

F

Соединение 212а

Соединение 212а. 4-Фтор-2,6-диметоксибензальдегид.

К перемешанному раствору 1-фтор-3,5-диметоксибензола (3.00 г, 19.2 ммоль) в DCM (45 мл) медленно добавляли 1.0 М раствор TiCl₄ в DCM (38.4 мл, 38.4 ммоль) при 0°С на протяжении 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали дихлор(метокси)метаном (2.26 мл, 25.0 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и оставляли нагреваться до 0°С. Через 1 ч реакционную смесь выливали в разбавленную HCl и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фракции высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 30% ACN/DCM с получением соединения 212а (1.60 г, 45%) в виде белого твердого вещества. МС m/z = 184.9 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10.42 (s, 1H), 6.34 (s, 1Н), 6.31 (s, 1H), 3.91 (s, 6H).

Соединение 212b. (4-Фтор-2,6-диметоксифенил)метанол.

К суспензии соединения 212а (2.52 г, 13.7 ммоль) в этаноле (60 мл) при 0°С добавляли борогидрид натрия (0.35 г, 9.1 ммоль). Ледяную баню удаляли и продолжали перемешивание в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора

- 34 034912 хлорида аммония. Полученную в результате суспензию концентрировали и повторно растворяли в смеси EtOAc/вода. Слои разделяли, и органическую фракцию промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением Соединения 212b (2.3 г, 90%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (Метод С) Rt = 1.38 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.85 (s, 6H).

Соединение 212с. 4-Фтор-2,6-диметоксибензилметансульфонат.

К раствору соединения 212b (2.3 г, 13 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли TEA (3.5 мл, 25 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали мезилхлоридом (7.4 мл, 0.095 моль) в DCM (25 мл). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и промывали водой (3x50 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 212с (2.7 г, 82%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (Метод С) Rt = 1.64 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6.23 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.78 (s, 6H).

Соединение 212d. 2-(4-Фтор-2,6-диметоксифенил)ацетонитрил.

К раствору соединения 212с (2.7 г, 10 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли цианид натрия (1.0 г, 20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (800 мл) и экстрагировали 30% этилацетатом в гексане (3x200 мл).

Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 5% этилацетатом в гексане, с получением соединения 212d (1.8 г, 88%). МС m/z = 196.0 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6.67 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.65 (s, 2H).

Соединение 212е. Этил 2-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)ацетат.

Раствор соединения 212d (1.75 г, 8.97 ммоль) в EtOH (40 мл) барботировали газообразной HCl в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток разбавляли водой (50 мл) и нагревали при 40°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл).

Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 212е (1.6 г, 76%). МС m/z = 243.1 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6.58 (s, 1Н), 6.55 (s, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Пример 212. 1-({5 - [6-(Этоксиметил)-5 -(4-фтор-2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил] 1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-1,2-дигидропиридин-2-он.

Пример 212 получали из соединения 212е как описано в общем способе для примера 1 с выходом 5%. ЖХ/МС (Метод С) Rt = 1.66 мин, m/z = 499.1 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.72 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 6.42 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.38 - 6.33 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.57 (m, 2H), 1.28 (t, J=6.9 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - В.

Примеры с213 по 216 получали, как описано в общем способе, приведенном для примера 212.

Пример 217. 3-{5-[(4-Хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-6(этоксиметил)пиридин-2,4-диол

Соединение 217а. (3,5-Диметоксипиридин-4-ил)метанол.

К суспензии 3,5-диметоксиизоникотинальдегида (300 мг, 1.80 ммоль) в этаноле (12 мл) при 0°С добавляли борогидрид натрия (45.2 мг, 1.20 ммоль). Ледяную баню удаляли и продолжали перемешивание в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную в результате суспензию концентрировали и повторно растворяли в EtOAc/воде. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, и органические экстракты промывали рассолом, высушивали над MgSO₄ и концентрировали с получением Соединения 217а (0.30 г, 98%) в виде прозрачного масла. МС m/z = 170.0 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.04 (s, 2H), 4.77 (s, 2Н), 3.95 (s, 6H).

Соединение 217b. 2-(3,5-Диметоксипиридин-4-ил)ацетонитрил.

К раствору соединения 217а (400 мг, 2.3 ммоль) в DCM (14 мл) и TEA (0.49 мл, 3.6 ммоль) при 0°С добавляли по каплям раствор мезилхлорида (7.4 мл, 0.095 моль) в DCM (25 мл). Через 0.5 ч смесь раз

- 35 034912 бавляли DCM (100 мл) и промывали водой (3x50 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением светло-коричневого масла, которое растворяли в DMF (10 мл) и обрабатывали цианидом натрия (0.23 г, 4.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0.5 ч, затем разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали 30% этилацетатом в гексане (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 0-65% этилацетатом в гексане, с получением Соединения 217b (200 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. МС m/z = 179.0 (М+Н).

Соединение 217с. Этил 2-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)ацетат.

Раствор соединения 217b (200 мг, 1.12 ммоль) в EtOH (8 мл) барботировали газообразной HCl в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток разбавляли водой (15 мл) и нагревали при 40°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетатом в гексане, с получением соединения 217с (220 мг, 87%) в виде прозрачного масла. МС m/z = 226.0 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.02 (br. s., 2H), 4.15 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.91 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Гц, 3Н).

Пример 217. 3-{5-[(4-Хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-6(этоксиметил)пиридин-2,4-диол.

Пример 217 получали из соединения 217с как описано в общем способе для примера 1 с выходом 1%. ЖХ/МС (Метод С) Rt = 1.67 мин, m/z = 499.0 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.16 (s, 2H), 7.33 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - В.

Пример 218. 6-Бутил-3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (изомер 1) и пример 219. 6-бутил-3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (изомер 2) он о

Selectfluor™ N^ip^OEt _____

DMF ΆΑ 'y'OH (25%) /'θΧγΖ-'Υχθχ. 1)как описано для [I 1 Примера 1

2) хиральная SFC

Соединение 218а

Пример 218 Пример 218 (изомер 1) (изомер 2)

Соединение 218а. Этил 6-бутил-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксиникотинат К раствору соединения 1d (650 мг, 1.73 ммоль) в DMF (7.5 мл) при 0°С медленно добавляли Selectfluor™(613 мг, 1.73 ммоль). После перемешивания в течение одной минуты при 0°С, ледяную баню удаляли и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (3x), затем рассолом, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученное в результате твердое вещество растирали с EtOAc (3x). Тритурат выпаривали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетатом в гексане, с получением соединения 218а (170 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. МС m/z = 394.1.0 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.10 (dd, J=11.2, 9.2 Гц, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.82 (m, 3Н), 3.72 (s, 3H), 2.35 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 1.52 (td, J=7.5, 2.5 Гц, 2Н), 1.40 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 0.78 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Пример 218. 6-Бутил-3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (изомер 1).

Пример 219. 6-Бутил-3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол (изомер 2).

Пример 218 и пример 219 получали из соединения 218а как описано в общем способе для примера 1. Атропоизомеры разделяли, используя хиральную SFC после конечной стадии (прибор: Berger Multigram II SFC; колонка: Chirapak AD-H, 21x250 мм ID, 5 мкм; скорость потока: 45 мл/мин, 100 бар, 40°С; подвижная фаза: 20% изопропанол/80% CO₂; длина волны: 220 нм) с получением элюируемого первым

- 36 034912 примера 218 (3 мг, 7%) в виде белого твердого вещества, аналитическая SFC Rt = 4.0 мин (прибор: Aurora

Analytical SFC; колонка: Chirapak AD-H, 4.6x250 мм ID, 5 мкм; скорость потока: 2 мл/мин, 150 бар, 35°С; подвижная фаза: 25% изопропанол/75% СО₂; 220 нм), ЖХ/МС (метод С) Rt = 2.20 мин, m/z = 514.0 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.24 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.01-3.91 (m, 2H),

3.74 (m, 3Н), 3.64 (s, 3Н), 3.42 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - В и элюируемого вторым примера 219 (3 мг, 7%) в виде белого твердого вещества, аналитическая SFC Rt = 5.2 мин, ЖХ/МС (Метод С) Rt = 2.20 мин, m/z = 514.0 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.24 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H),

3.74 (m, 3Н), 3.64 (s, 3Н), 3.42 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - А.

Примеры с 220 по 221 получали, как описано в общем способе, приведенном для примера 218 и примера 219.

Пример 222 и пример 223. 3-{5-[(4-Хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(2гидрокси-6-метоксифенил)пиридин-2,4-диол (изомер 1) и 3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}-6-(этоксиметил)-5-(2-гидрокси-6-метоксифенил)пиридин-2,4-диол (изомер 2).

Пример 90 Пример 222 Пример 223 (изомер 1) (изомер 2)

К раствору примера 90 (66 мг, 0.13 ммоль) в DCM (2 мл) при -78°С добавляли BBr₃ (1M в гексанах) (0.13 мл, 0.13 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество BBr₃ (1M В гексанах) (0.07 мл, 0.07 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), экстрагировали DCM (3x5 мл), и объединенные органические порции высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, затем атропоизомеры разделяли путем хиральной SFC (прибор: Berger Multigram II SFC; колонка: Chirapak AD-H, 21 x 250 мм ID, 5 мкм; скорость потока: 45 мл/мин, 100 бар, 40°С; подвижная фаза: 35% изопропанол/65% CO₂; длина волны: 220 нм) с получением примера 222 (11 мг, 16%) в виде изомера 1, аналитическая SFC Rt = 7.2 мин (прибор: Aurora Analytical SFC; колонка: Chirapak AD-H, 4.6 x 250 мм ID, 5 мкм; скорость потока: 2 мл/мин, 150 бар, 35°С; подвижная фаза: 35% изопропанол/65% CO₂; 220 нм): ЖХ/МС (Метод D) Rt = 0.90 мин, m/z = 484.1 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.47-7.31 (m, 4H), 7.22-7.08 (m, 1Н), 6.61 - 6.44 (m, 2H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.71 (s, 3Н), 3.49-3.41 (m, 2H), 1.35-1.28 (m,3H).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - А; и примера 223 (11 мг, 16%) в виде изомера 2, аналитическая SFC Rt = 12.6 мин: ЖХ/МС (Метод D) Rt = 0.90 мин, m/z = 484.1 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.47-7.31 (m, 4Н), 7.22-7.08 (m, 1Н), 6.61-6.44 (m, 2H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.71 (s, 3Н), 3.49-3.41 (m, 2H), 1.35-1.28 (m,3H).

Диапазон эффективных концентраций EC50 цАМФ APJ человека - В.

Пример 224. 3-[5-(1,2-Бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметилфенил) пиридин-2,4-диол

Пример 224

Соединение 224а. Этил 2-Бром-2-(2,6-диметилфенил)ацетат.

К раствору 1 н. LiHMDS в THF (4.4 мл, 4.4 ммоль) в THF (7 мл) при -30°С добавляли по каплям раствор этил 2-(2,6-диметилфенил)ацетата (800 мг, 4.2 ммоль) в THF (7 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли по каплям раствор брома (0.21 мл, 4.2 ммоль) в THF (7 мл), затем температуру оставляли повышаться до -5°С на протяжении 1 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали

- 37 034912 добавлением водного тиосульфата натрия, затем экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным NH₄Cl и рассолом, затем высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 1 до 4% EtOAc/гексанами, с получением соединения 224а (740 мг, 2.7 ммоль, выход 66%) в виде прозрачного бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии. МС m/z = 271.0 (M+H).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.16-7.09 (m, 1Н), 7.06-7.01 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Соединение 224b. (2)-Этил 3-амино-2-(2,6-диметилфенил)гепт-2-еноат.

К раствору соединения 224а (130 мг, 0.47 ммоль) в валеронитриле (0.50 мл, 4.7 ммоль) добавляли активированный цинк (46 мг, 0.71 ммоль) с последующим добавлением метансульфоновой кислоты (0.61 мкл, 9.4 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1.5ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем разбавляли EtOAc и фильтровали. Фильтрат вы ливали в насыщенный NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные экстракты промывали рассолом, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 15% EtOAc/гексанами, с получением соединения 224b (74 мг, 0.27 ммоль, выход 57%) в виде прозрачного масла. МС m/z = 276.5 (М+Н). ¹Н

ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.11-6.99 (m, 3Н), 4.06 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.12 (s, 6H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.75 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Пример 224. 3-[5-(1,2-Бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметилфенил) пиридин-2,4-диол.

Пример 224 получали из соединения 224b как описано в общем способе, приведенном для примера 1 свыходом 33%. ЖХ/МС (Метод A) Rt = 2.12 мин, m/z = 471.1 (М+Н).

¹Н ЯМР(500 МГц, DMSO-06) δ 8.00 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.72 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.44 (t, J=6.7 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.52 (br. s., 5H), 2.15 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 2H), 1.12 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 0.69 (t, J=6.9 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - А.

Пример 225 и пример 226 получали, как описано в общем способе, приведенном для примера 224.

Пример 227. 6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(5-{[1,2]оксазоло[4,5-b]пиридин-3-илметил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол

Соединение 227а. 2-(Изоксазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)уксусная кислота.

В колбу, содержащую гидроксиламин гидрохлорид (280 мг, 4.0 ммоль), добавляли 10% водный карбонат натрия (1.5 мл, 1.5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Раствор добавляли в колбу, содержащую 4-гидрокси-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-2-он (130 мг, 0.79 ммоль; полученный, как описано в DE2442666A1, 1975), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°С, затем подкисляли до рН 2 разбавленной HCl. Реакционную смесь перемешивали в течение 0.5 ч, затем фильтровали. Фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с получением Соединения 227а (80 мг, 0.45 ммоль, выход 57%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС m/z = 179.0 (М+Н).¹Н

ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12.92 (br. s., 1H), 8.80-8.72 (m, 1H), 8.28 (dd, J=8.5, 1.1 Гц, 1H), 7.71 (dd, J=8.5, 4.4 Гц, 1H), 4.13 (s, 2H).

Пример 227. 6-Бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(5-{[1,2]оксазоло[4,5-b]пиридин-3-илметил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол.

Пример 227 получали из соединения 227а и соединения 1е, как описано в общем способе, приведенном для примера 1 с выходом 68%. ЖХ/МС (Метод A) Rt = 1.56 мин, m/z = 504.2 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=4.3 Гц, 1Н), 8.34 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 4.4 Гц, 1H), 7.36 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.15 (t, J=7.5 Гц, 2H), 1.40-1.27 (m, 2H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - А.

Пример 228 получали, как описано в общем способе, приведенном для примера 227.

Пример 229. 3-{5-[(4-Хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-дигидроксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол

- 38 034912

Пример 90 Пример 229

К раствору примера 90 (86 мг, 0.17 ммоль) в DCM (2 мл) при -78°С добавляли BBr₃ (1.0 М в гексанах) (0.17 мл, 0.17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь затем помещали в ледяную баню и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество BBr₃ (1.0 М в гексанах) (0.09 мл, 0.09 ммоль), и реакционную смесь перемешивали 15 мин, затем разбавляли водой (5 мл), экстрагировали DCM (2x15 мл), высушивали над Na₂SO₄, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 229 (19 мг, выход 23%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (Метод D) Rt = 0.81 мин, m/z = 470.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.46-7.30 (m, 4H), 7.13-6.97 (m, 1H), 6.50-6.32 (m, 2H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 3H).

Диапазон эффективных концентраций EC₅₀ цАМФ APJ человека - С.

При мер	Структура	Наименование	ХНЯМР	ЖХ/МС Rt (мин) Метод М+Н	hAPJ сАМР ЕС5о Potency range (нМ)
2	Г г\	3-(5-бензил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-6бутил-5-(2,6диметокси-4метилфенил)пиридин2,4-диол	'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 4Н), 7.33-7.27 (m, 1Н), 6.55 (s, 2H),4.37(s, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.33 (quin, >7.6 Гц, 2H), 1.09 (sxt, J=7.3 Гц, 2H), 0.68 (t, >7.3 Гц, 3H)	2.00 А 476.3	С
3	.ΧΧ ^ХХ Хэ	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[5(пиридин-4-илметил)1,3,4-оксадиазол-2ил]пиридин-2,4-диол	111 ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.56 (d, >5.2 Гц, 2H), 7.40 (d, >5.3 Гц, 2H), 7.35 (t, >8.3 Гц, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.13 (t, >7.5 Гц, 2H), 1.32 (quin, >7.5 Гц, 2H), 1.15-1.01 (m, 2H), 0.65 (t, >7.3 Гц, 3H)	1.37 463.2	В
4	О Г У XX	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[5(2-фенилэтил)-1,3,4оксадиазол-2ил]пиридин-2,4-диол	111 ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.70 (d, >8.4 Гц, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.11 (t, >7.3 Гц, 2H), 1.40- 1.25 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.64 (t, >7.3 Гц, 3H)	1.87 476.2	В
5	У\ •^ХХ Xj	6-бутил-3-{5-[(2- хлорфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил}-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.50 (dd, >15.7, 4.5 Гц, 2Н), 7.42 - 7.28 (m, ЗН), 6.73 (d, >8.4 Гц, 2Н), 4.47 (s, 2Н), 3.75 - 3.62 (ш, 6Н), 2.15 (t, >7.6 Гц, 2Н), 1.35 - 1.24 (ш, 2Н), 1.14 1.02 (ш, 2Н), 0.66 (t, >7.3 Гц, ЗН)	1.87 А 496.2	В
6	/ „АЛ/ ^ХХ	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3{5-[(2метоксифенил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.28 (m, 2Н), 7.24 (d, >7.1 Гц, 1Н), 7.03 (d, >8.2 Гц, 1H), 6.94 (t, >7.4 Гц, 1H), 6.71 (d, >8.4 Гц, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 6H),2.13(t, >7.7 Гц, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.64 (t, >7 3 Гц, ЗН)	1.95 А 492.2	В
7	АА> А'-	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3{5-[(3метоксифенил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.34 (t, >8.4 Гц, 1H), 7.27 (t, >7.9 Гц, 1H), 6.96 (br. s., 1H), 6.88 (dd, >16.7, 7.8 Гц, 2H), 6.72 (d, >8.3 Гц, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 2.13 (t, >7.5 Гц, 2H), 1.37-1.23 (m,2H), 1.11 -0.99 (m, 2H), 0.64 (t, >7.3 Гц, ЗН)	1.78 492.2	А

- 39 034912

8	ХдР ^XX 'XX	6-бутил-3-{5-[(4хлорфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил}-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 10.41 (br. s., 1Н), 7.37 (t, >8.4 Гц, 1H), 7.30 (s, 4H), 6.65 (d, >8.4 Гц, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 1.49 (dt, >15.3, 7.5 Гц, 2H), 1.27- 1.15 (m, 2H), 0.76 (t, >7.4 Гц, ЗН)	2.19 496.1	A
9	w N ' и	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 {5-[(4метоксифенил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, >8.5 Гц, 2H), 6.91 (d, >8.6 Гц, 2H), 6.71 (d, >8.4 Гц, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 2.12 (t, >7.6 Гц, 2H), 1.30 (quin, >7.5 Гц, 2H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.64 (t, >7.3 Гц, ЗН)	1.78 A 492.2	A

6-бутил-3-[5-(3хлорфенил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

6-бутил-3-[5-(2хлорфенил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[5(пиразин-2-ил)-1,3,4оксадиазол-2ил] пиридин-2,4-д иол

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[5фенилциклопропил)1,3,4-оксадиазол-2ил] пиридин-2,4-д иол

6-бутил-3-(5циклопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-5(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

6-бутил-5-(2,6д иметоксиф енил)-3 - [5 (2-фенилпропан-2-ил)1,3,4-оксадиазол-2ил]пиридин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.02 (br. s., 2H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.34 (br. s., 1H), 6.72 (d, >8.2 Гц, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 6H), 2.14 (br. s., 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 2H), 0.66 (t, >7.3 Гц, ЗН)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

8.01 (d, >7.6 Гц, 1Н), 7.791Н), 6.74 (d, >8.4 Гц, 2Н), 3.70 (s, 6H),2.16(t, >7.6 Гц, 2Н), 1.34(1, >7.2 Гц, 2Н), 1.13-1.02 (m, 2Н), 0.66 (t, >7.3 Гц, ЗН)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1Н), 8.89 (s, 2H), 7.36(1, >8.4 Гц, 1H), 6.74 (d, >8.4 Гц,

2H), 3.70 (s, 6H), 2.16 (t, >7.7 Гц, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.66 (t, >7.4 Гц,

ЗН)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.48 - 7.22 (m, 6Н), 6.71 (d, J=8.4 Гц, 2H), 3.67 (s, 6Н), 2.12 (t, >7.6 Гц, 2Н), 1.70 - 1.60 (m,

2Н), 1.55 - 1.46 (m, 2Н), 1.30 (quin, >7.4 Гц, 2Н), 1.11-1.00 (m, 2Н), 0.64 (1, >7.3 Гц, ЗН)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.34 (t, >8.4 Гц, 1H), 6.71 (d, >8.4 Гц, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.13 (t, >7.7 Гц, 2H), 1.31 (quin, >7.4 Гц, 2H), 1.20-1.13 (m,2H), 1.10-1.00 (m, 4H), 0.64 (t, >7.3 Гц, 3H)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ (m, ЗН), 6.72 (d, >8.4 Гц, 2H),

3.67 (s, 6Н), 2.12 (t, >7.6 Гц, 2H), 1.78 (s, 6Н), 1.35 - 1.24 (m, 2Н), 1.12-0.98 (m, 2Н), 0.63 (t, >7.3 Гц, ЗН)

17	^p U	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[5(феноксиметил)-1,3,4оксадиазол-2ил]пиридин-2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.42-7.29 (m, ЗН), 7.10 (d, >8.0 Гц, 2Н), 7.03 (t, >7.2 Гц, 1Н), 6.73 (d, >8.3 Гц, 2Н), 5.47 (s,2H), 3.69 (s, 6Н), 2.15 (t, >7.5 Гц, 2Н), 1.40- 1.27 (т, 2Н), 1.15-0.99 (т, 2Н), 0.65 (t, >7.2 Гц, ЗН)	1.75 A 478.2	В
18	\ °x )	3-(5-бензил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-6(бут-3 -ен-1 -ил)-5-(2,6диметоксиф енил)пири дин-2,4-диол	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11.10 (br. s., 1Н), 7.41-7.25 (m, 6H), 6.66 (d, >8.4 Гц, 2H), 5.69 (ddt, >17.0, 10.3, 6.6 Гц, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.28 (q, >7.0 Гц, 2H)	2.05 C 460.1	в

- 40 034912

диметоксифенил)-3-Г5(5-метил-1Н-пиразолН8.2 Гц, 2Н), э.69 (s, 6Н), 2.15 (t, 1=7.0Гц, 2Н), 1.33 (quin,

Гц, 2Н), 0.66 (t, J= 7.3 Гц, ЗН) хлорфенил)метил14-оксадиазол-21Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)

11.78 br. s., IH, 7.97 (d, J=7.9

Гц, IH , 7.79 (d, 1=8.2Гц, IH),

Гц, IH), 7.36 (t, J=8.1 Гц, IH).

5.57 (m, IH), 4.93 br. s., 2H),

IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

1НЯМР (400 МГц, CDC13) δ

11.48 (br. s., IH), 7.86 (d, J=8.1

2H), 4.71 (s, 2H), 3.74 (s, 6H),

2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.50 (quin.

J=7.6 Гц, 2H), 1.28 - 1.14 (m.

2H), 0.74 (t, J=7.3 Гц, ЗН

IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

S„ IH), 7.45 (t, J=7.0 Гц, 2H оксадиазол-2ил1пир идин-2,4-диол

6-оутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 - [5(пиримидин-5илметил )-1,3,4оксадиазол-2ил пиридин-2,4-диол

LH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.96 (d, J=7.9 Гц, IH), 7.79 (d,

1=8.5Гц, IH), 7.74 -7.66 (m,

IH) 7.42 (t J—7.3 1 ц, IH) 6.55 s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.67 s, 6H).

2H), 1.38 - 1.30 (m,2H), 1.141H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

8.74 (s, IH), 8.63 - 8.53 (m, 2H),

7.18 (t, 1-8.2 Гц, IH), 6.59 d.

J=8.2 Гц, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.62 s, 6H), 1.91 (d, 1=7.9Гц, 2H).

1.33 - 1.25 m, 2H), 1.12- 1.03 m, 2H), 0.65 (t, J /.3 Гц, ЗН

3- 5-(1,2-оензоксазол3 -илметил )-1,3,4оксадиазол-2-ил|-6(буг-3-ен-1-ил )-5-(2,6диметоксифенил)пири

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

9.14 (s, IH), 8.86 (s, 2H), 7.29 (t,

2H), 4.42 (br. s„ 2H), 3.66 s.

6H), 2.07 (br. s., 2H), 1.38-1.27 m, 2H), 1.14-1.02 (m, 2H), 0.66

3- 5-(1,2-оензоксазол3 -илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил1-6оутил-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол диметоксифенил)пири дин-2,4-диол диметоксифенилщири

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

J=8.5 Гц, 2Н), 6.67 (br. s., IH),

3.70 (s, 6H), 2.34 (br. s., 3H),

2.20-2.11 (m, 2H), 1.34 (dd,

1=14.6, 7.3 Гц, 2H), 1.10 (dd.

3- 5-(1,2-бензоксазол3-илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил|-6оутил-5-(2,6диметокси-4метилфенил)пиридин6-оутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 - [5(пиразин-2-илметил )1,3,4-оксадиазол-2ил|пиридин-2,4-диол диметоксифенил)-3 {5-[2-(5-фенил-1,3оксазол-2-ил)этил 1,э,4-оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)

7.48 (s IH), 7.44 - 7.30 (m, 4H),

2H), 3.68 (s, 6H),2.14(t, J=7.7

Гц, 2H), 1.32 (quin, J=7.5 Гц,

2H), 1.08 (sxt, J=7.3 Гц, 2H).

3-15-(1,3-бензоксазол2-илметил )-1,3,4оксадиазол-2-ил -6оутил-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

LH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

2Н), 4.95 (s, 2Н , 3.70 s, 6Н .

ш, 2Н), 1.13 - 1.05 (ш, 2Н), 0.66 t, 1=7.2Гц, ЗН

6Н), 2.24 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 2.11

Гц, 2Н), 3.70 (br. s., 6Н), 3.47 d.

1=6.4Гц, 2Н), 3.37 (br. s., 2Н).

2.16 (br. s., 2Н), 1.34 (br. s., 2H .

1.10 (d, J=6.7 Гц, 2H), 0.67 t.

6-оутил-3-{5[дифтор(фенил)метил]

-1,3,4-оксадиазол-2- 41 034912

б-оутил-j-l 5-(6хлорпиридин-3 ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил 1-56-бутил-3-{ 5-((3,4дихлорфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-2фторфенил)метил!1,3,4-оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3диметоксифенил)-3 5- 2-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)этил11,3,4-оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.89 d, >5.2 Гц, 1H , 7.78 br

s., 1H), 7.53 t, >9.5 Гц, 1H),

7.39 - 7.29 (m, 1H), 6.72 d.

J=7.9 Гц, 2H), 4.50 br. s„ 2H .

3.69 (br. s.,6H), 2.14 (br. s„ 2H),

1.33 br. s„ 2H), 1.09 (d, >7.0

Гц, 2H), 0.73 - 0.60 (m, л 11) диметоксифенил)пири дин-2,4-диол диметоксифенил )пир и дин-2,4-диол диметоксиф енил )пири дин-2,4-диол

6-бутил-3-{ 5-((2,4дихлорфенил)метил11,3,4-оксадиазол-21Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.64 (br. s„ 1H), 7.57 (d, >7.9

Гц, 1H), 7.37 - 7.20 m, 2H), 6.65 id, >7.9 Гц, 2H), 4.35 (br. s..

2H), 3.62 (br. s., 6H), 2.07 (br. s

2H), 1.26 (br. s.,2H), 1.01 (d.

диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 {5-((3,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)метил 1,3,4-оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол б-бутил-о-15-(2-(4хлорфенил)пропан-2ил -1,3,4-оксадиазол1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.56 (br. s., 1H), 7.50 (br. s., 1H),

Гц, 2H), 3.83 (br. s., 3H), 3.69 br. s„ 6H , 3.47 (br. s.,4H), 2.15 br. s.,2H), 1.33 (br. s.,2H), 1.09 br. s., 2H), 0.66 (br. s., 3H

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.42 br. s„ 2H , 7.38-7.31 (m,

1H), 7.20 t >8.1 Гц, 2H , 6.73 id, >7.9 Гц, 2H), 4.38 (br. s„

2H), 3.69 (br. s., 6H), 2.15 (br. s.

2H), 1.33 (br. s„ 2H), 1.09 d, >6.7 Гц, 2H , 0.66 t, >6.4 Гц,

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.35 (t, >7.9 Гц, 1H), 6.73 (d.

>8.2 Гц, 2H), 4.06 (br. s., 2H).

3.69 (br. s., 6H), 2.20 (br. s., 6H),

2.15 (br. s., 2H), 1.33 (br. s., 2H),

1.09 (d, >6.7 Гц, 2H), 0.66 (t

J=6.3 Гц, 3H

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

8.48 (br. s., 1H), 7.90 (d, >7.9

Гц, 1H), 7.55 (d, >7 9 Гц, 1H .

7.35 (t, >8.1 Гц, 1H), 6.73 d.

>8.2 Гц, 2H), 4.46 (br. s., 2H).

3.69 br. s„ 6H , 2.15 (br. s„ 2H),

1.33 (br. s., 2H), 1.09 (d, >6.7

Гц, 2H), 0.66 (t, >6 6 Гц, 3H

6-бутил-5-(2,6д иметоксиф енил)-3 -(5 ί[4-φτορ-3(трифторметил)фенил] оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.42 (d, >7.6 Гц, 2Н), 7.34 (d, >7.6 Гц, ЗН), 6.73 (d, >7.9 Гц,

2Н), 3.69 (br. s„ 6Н), 2.14 (br. s.

2Н), 1.79 (br. s.,6H), 1.32 (br. s„

2H), 1.08 (d, >6.4 Гц, 2H), 0.66 (br. s., 3H)

1H ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) δ

7.70 (br. s„ 1H), 7.58 - 7.52 (m.

1H), 7.50 - 7.45 m, 1H), 7.35 (t.

2H), 4.47 (br. s.,2H , 3.69 br. s

6H), 2.15 (br. s.,2H , 1.33 br. s.,

2H), 1.09 (d, >6.7 Гц, 2H), 0.71

-0.61 (m, 3H

- 42 034912

ил (метил(бензонитрил

4-({ 5-16-оутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидриксиниридин-э ил -1,3,4-оксадиазолхлорфенил)этил11,3,4-оксадиазол-24-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-эил J -1, э ,4-оксад иазол2-ил} метил)- 1,2дигидрофталазин- 1 -он

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)

7.85 (d, 1=7.6Гц, 2Н), 7.59 (d.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.48 - 7.41 m, 2Н), 7.40 - 7.29 m, ЗН), 6.72 (d, J=7.9 Гц, 2H).

4.62 d, >6.1 Гц, IH , 3.69 br

s., 6H), 2.13 (br. s., 2H), 1.67 (d, >6.1 Гц, ЗН , 1.32 br. s 2H).

1.08 (d, >7.0 Гц, 2H), 0.66 (t,

IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

5.47 br. s.,2H), 3.70 br. s„ 6H).

2.15 (br. s., 2H), 1.34 br. s„ 2H).

фторфеноксиметил)l ,3,4-оксадиазол-2ил!пиридин-2,4-диол диметоксифенил)пири дин-2,4-диол дифторфенил)метил] 1,3,4-оксадиазол-21Н), 6.72 (d, >7.6 Гц, 2Н), 4.51 br. s., 2Н), 3.69 (br. s., 6Н), 2.13 (br. s., 2Н), 1.33 (br. s., 2Н), 1.09 диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

6-Оутил-5-(2,6диметоксифенил)

5-Г(4-метил-1,2,5оксадиазол-3ил)метил1-1,3,4оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-Г56-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3- 5(1Н-индазол-3илметил)-1,3,4оксадиазол-2ил!пиридин-2,4-диол

1Н ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) δ

8.30 (d, >7.3 Гц, IH), 8.06 d.

IH), 7.93 - 7.85 m, IH , 7.35 t.

2H), 4.78 (br. s., 2H), 3.34 (br. s.

6H), 2.14 br. s„ 2H), 1.33 br. s„

2H), 1.09 (d, >6.7 Гц, 2H), 0.66 t, >6.4 Гц, ЗН

IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) (m, IH), 7.28 (t, >8.1 Гц, IH).

Гц, 2H), 4.33 (br. s.,2H), 3.62 (br. s., 6H), 2.07 (br. s., 2H), 1.26 br. s„ 2H), 1.02 (d, >7.0 Гц.

2H), 0.59 (1, >6.6 Гц, ЗН

IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.94 (d, >7.6 Гц, 2Н), 7.72 br.

s., IH), 7.56 (d, >7.9 Гц, 2H).

7.35 t, >7.8 Гц, IH , 6.73 (d.

>7.9 1 ц, 2H), 4.58 (br. s., 2H),

3.69 (br. s 6H), 2.15 (br. s., 2H).

1.33 (br. s.,2H), 1.09 (d, >6.7

6-бутил-З-(5-2-(4хлорфенил)-1, j тиазол-4-ил]метил} 1,3,4-оксадиазол-2ил )-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

Гц, 2Н , 4.73 (br. s.,2H), 3.69 (br. s., 6H), 2.42 (br. s., ЗН), 2.14 br. s., 2H), 1.34 (br. s., 2H), 1.09 (d, >6.1 Гц, 2H), 0.66 (br. s..

IH ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) δ

7.80 d, >7.6 Гц, IH), 7.53 d.

2H), 7.12 br. s„ IH , 6.72 d.

>7.6 Гц, 2H), 4.71 (br. s., 2H),

3.69 (br. s., 6H), 2.14 (br. s., 2H),

1.32 (br. s„ 2H), 1.08 (d, >6.7 ц, 2H), 0.65 (br. s., 3H1

- 43 034912

45 46	id А^ N ^ХХ ZU л~—s ОН 0-- \~___ ΐΆ/ϊ XX	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3{5[метокси(фенил)метил ]-1,3,4-оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3{5-[(2-фенил-1,3тиазол-4-ил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-06) δ 7.51 (d, >6.7 Гц, 2Н), 7.43 (d, >7.3 Гц, ЗН), 7.35 (t, >7.9 Гц, 1Н), 6.72 (d, >7.9 Гц, 2H), 5.86 (br. s., 1H), 3.69 (br. s., 6H), 3.41 (br. s., 3H), 2.15 (br. s.,2H), 1.33 (br. s.,2H), 1.09 (d, >7.0 Гц, 2H), 0.66 (t, J=6.6 Гц, 3H) 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.93 (d, >3.7 Гц, 2H), 7.69 (br. s., 1H), 7.50 (br. s., 3H), 7.36 (t, >7.6 Гц, 1H), 6.73 (d, >7.9 Гц, 2H), 4.59 (br. s., 2H), 3.69 (br. s„ 6H), 2.15 (br. s.,2H), 1.33 (br. s., 2H), 1.09 (d, >6.7 Гц, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 3H)	1.81 A 492.4 1.95 A 545.3	В A
47	AJA XX и	3-{5-[2-(1,3бензоксазол-2ил)этил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-6бутил-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.69 (d, >6.7 Гц, 2H), 7.36 (br. s., 3H), 6.73 (d, >7.9 Гц, 2H), 3.69 (br. s.,6H), 3.53 (d, >10.7 Гц, 4H), 2.15 (br. s., 2H), 1.34 (br. s.,2H), 1.09 (d, >6.7 Гц, 2H), 0.66 (t, >6.4 Гц, 3H)	1.77 517.4	A
48	гьХ г гЛ /N ^xx Xx4	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3{5-[(4-фтор-3метоксифенил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил}пир идин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.35 (t, >7.8 Гц, 1H), 7.25 (d, >7.9 Гц, 1H), 7.19 (t, >9.5 Гц, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 6.73 (d, >7.9 Гц, 2H), 4.36 (br. s., 2H), 3.86 (br. s., 3H), 3.69 (br. s., 6H), 2.15 (br. s., 2H), 1.33 (br. s., 2H), 1.09 (d, >6.4 Гц, 2H), 0.66 (br. s., 3H)	1.84 A 510.4	A
49	J OH XX XX	6-бутил-5-(2,6д иметоксиф енил)-3 - [5 (1,3 -тиазол-5 илметил)-1,3,4оксадиазол-2ил]пир идин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9.08 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.35 (t, >7.8 Гц, 1H), 6.73 (d, >7.9 Гц, 2H), 4.72 (br. s., 2H), 3.69 (br. s„ 6H), 2.14 (br. s„ 2H), 1.33 (br. s., 2H), 1.09 (d, >6.1 Гц, 2H), 0.66 (br. s., 3H)	1.44 A 469.3	C
50	<0r_c, г X ,/V/A XX	6-бутил-3-[5-(3,4дихлорфеноксиметил)1,3,4-оксадиазол-2ил]-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.59 (d, >8.5 Гц, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.36 (t, >7.5 Гц, 1H), 7.14 (d, >8.5 Гц, 1H), 6.73 (d, >7.6 Гц, 2H), 5.56 (br. s., 2H), 3.70 (br. s.,6H), 2.15 (br. s., 2H), 1.34 (br. s„ 2H), 1.09 (d, >6.4 Гц, 2H), 0.66 (br. s„ 3H)	2.08 A 546.3	В
51	r-C( A*' '/AX XjX	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 {5-[(3-метил-1,2оксазол- 5 -ил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.35 (t, >7.6 Гц, 1H), 6.73 (d, >7.6 Гц, 2H), 6.40 (br. s., 1H), 4.66 (br. s„ 2H), 3.70 (br. s., 6H), 2.24 (br. s.,3H), 2.15 (br. s., 2H), 1.34 (br. s., 2H), 1.09 (d, >6.4 Гц, 2H), 0.66 (br. s., 3H)	1.51 A 467.4	A
52	Д^А JX/ ^^XX„ u	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 -(5 {2-[3-(пиразин-2-ил)1,2,4-оксадиазол-5- ил]этил}-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9.26 (br. s„ 1H), 8.87 (br. s„ 2H), 7.34 (t, >7.6 Гц, 1H), 6.72 (d, >7.9 Гц, 2H), 3.69 (br. s., 6H), 3.60 (d, >14.6 Гц, 4H), 2.14 (br. s., 2H), 1.33 (br. s , 2H), 1.09 (d, >6.7 Гц, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 3H)	1.52 A 546.4	A

- 44 034912

6-бутил-3-[5-(4хлорфеноксиметил)1,3,4-оксадиазол-2ил]-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

6-бутил-3-{5-[2-(4хлорфенил)-2метилпропил] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-5(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

6-оутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-(5{[3-(пиридин-2-ил)1,2,4-оксадиазол-5ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-(5{[4(трифторметокси)фени л]метил}-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.44-7.31 (m, ЗН), 7.15 (d, >7.6 Гц, 2Н), 6.73 (d, >7.9 Гц, 2Н), 5.50 (br. s., 2Н), 3.70 (br. s., 6H), 2.15 (br. s.,2H), 1.34 (br. s., 2H), 1.09 (d, >6.7 Гц, 2H), 0.66 (br. s., 3H)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.45 (br. s., 4H), 7.35 (t, >7.6 Гц, 1H), 6.72 (d, >7.9 Гц, 2H), 3 .68 (br. s., 6H), 3.38-3.21 (m,

2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.32 (br. s.,

2H), 1.09 (d, >6.4 Гц, 2H), 0.98 (br. s., 3H), 0.83 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H)

8.81-8.75 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.63 (ddd, J=7.6, 4.8, 1.4 Гц, 1H), 7.36 (t, >8.4 Гц, 1H), 6.74 (d, >8.5

Гц, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.70 (s, 7H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.39 1.30 (m, 2H), 1.09 (sxt, >7.3 Гц, 2H), 0.66 (t, >7.3 Гц, 1H)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.44 (d, >7.3 Гц, 2Н), 7.35 7.23 (m, ЗН), 6.65 (d, >7.6 Гц,

2Н), 4.37 (br. s., 2Н), 3.62 (br. s., 6Н), 2.07 (br. s., 2Н), 1.26 (br. s., 2H), 1.01 (d, >6.4 Гц, 2H), 0.59 (br. s., ЗН)

6-бутил-5-(2,6д иметоксиф енил)-3 -(5 {[З-фтор-5(трифторметил)фенил] метил}-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3{5-[2-(1-метил-1Н-1,3бензодиазол-2ил)этил]-1,3,4оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.72 (br. s., 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 1H), 6.73 (d, >7.9 Гц, 2H), 4.56 (br. s., 2H),

3.69 (br. s., 6H), 2.15 (br. s., 2H),

1.34 (br. s.,2H), 1.09 (d, >6.4 Гц, 2H), 0.66 (br. s., 3H)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7 56 (d, >7.6 Гц, Ш), 7.52 (d, >7.6 Гц, 1Н), 7.39 - 7.32 (т,

1Н), 7.25-7.19 (т, 1Н), 7.17 (d, >7.0 Гц, 1Н), 6.73 (d, >7.9 Гц, 2Н), 3.81 (br. s , ЗН), 3 69 (br s , 6Н), 3.55 (br. s.,2H), 3.44 (br. s„ 2H), 2.16 (br. s., 2H), 1.34 (br. s., 2H), 1.09 (d, >6.7 Гц, 2H), 0.67 (br. s., 3H)

2.07

A В

548.3

1.67

A

530.4

59	,ΓΧ г	6-бутил-3-{5-[(2хлорпиридин-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-5(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.41 (br. s., 1H), 7.60 (br s , 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.36 (t, >7.8 Гц, 1H), 6.73 (d, >7.9 Гц, 2H), 4.51 (br. s., 2H), 3.69 (br. s„ 6H), 2.15 (br. s., 2H), 1.34 (br s , 2H), 1.09 (d, >6.4 Гц, 2H), 0.66 (br. s., 3H)	1.62 A 497.4	A
60	\ 1 V__-о OH 11/ > N ICj''	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-(5{2-[3-(4метоксифенил)-1,2,4оксадиазол-5- ил]этил}-1,3,4- оксадиазол-2- ил)пиридин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.86 (d, >8.2 Гц, 2H), 7.28(1, >7.8 Гц, 1H), 7.03 (d, >6.4 Гц, 2H), 6.65 (d, >7.9 Гц, 2H), 3.76 (br. s., 3H), 3.62 (br. s.,6H), 3.47 (br. s., 4H), 2.08 (br. s„ 2H), 1.27 (br. s.,2H), 1.02 (d, >6.4 Гц, 2H), 0.59 (br. s., 3H)	1.92 574.4	В

- 45 034912

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

6-бутил-З- 5-2-(4хлорфенил)этил11,3,4-оксадиазол-2J=7.9 Гц, 2Н), 3.69 (br. s., 6Н).

2.83 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 2.15 (br

s.,2H), 1.86- 1.56 (m, 6H , 1.39

- 0.99 (m, 9H), 0.67 (br. s., ЗН

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 (трифторметил)фенокс иметил -1,3,4оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол диметоксифенил )пири дин-2,4-диол диметоксифенил )пири дин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

Гц, 1Н), 7.29 (d, J=8.5 Гц, 1Н).

6.73 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 3.69 (br

s., 6Н), 2.14 (br. s., 2Н), 1.80 (br.

s.,6H), 1.32 (br. s.,2H), 1.08 (d.

J=6.7 Гц, 2H), 0.66 (br. s., 3H

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 5-[(5-фенил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил 1 пиридин-2,4-диол

1Н ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) δ

Гц, 2Н), 3.69 (br. s., 6Н), 3.26 (d.

J=5.8 Гц, 2Н), 3.10 (br. s., 2Н).

2.15 (br. s.,2H), 1.34 br. s„ 2H ,

1.09 (d, .1=6.7 Гц, 2H), 0.66 (br

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил )-3-15(2-метил-1фенилпропан-2-ил)1,3,4-оксадиазол-2ил]пиридин-2,4-диол

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-э -151Н ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) δ m, ЗН , 7.04 (d, J=5.5 Гц, 2H .

6.74 d, .1=7.9 Гц, 2Н), 3.71 (br

s.,6H), 3.05 (br. s., 2H), 2.17 (br.

s.,2H), 1.40 (br. s., 6H), 1.35 (br.

s , 2H), 1.11 d, 1=6.4Гц, 2H),

0.68 (br. s., 3H

1H ЯМР 400 МГц, DMSO-d6) δ

7.99 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 2H), 7.56

1H), 6.73 (d, J=8.6 Гц, 2H), 4.57 br. s.,2H , 3.70 (s, 6H , 2.21 2H), 1.14-1.03 (m, 2H), 0.66 (t.

J=7.3 Гц, ЗН

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-э15-[(2-метил-2Н4-тетразол-5ил)метил -1,3,4оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол

1Н ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) δ

7.65 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.28 (t,

2Н), 6.66 (d, J=7.6 Гц, 2H), 5.54 br. s.,2H , 3.62 br. s„ 6H , 2.08 br. s.,2H), 1.27 (br. s.,2H), 1.02 (d, J=6.7 Гц, 2H), 0.59 (br. s..

1H ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) δ

7.36 -7.25 (m, 3H), 7.21 (d, ц, 2H), 6.29 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 6H), 3.49 (br. s., 2H), 3.05 br. s.,2H), 2.09 (br. s.,2H), 1.26 br. s.,2H , 1.02 (d, 1=6.1Гц.

2H), 0.59 (br. s„ 3H

IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

J=7.9 Гц, 2H), 4.86 (br. s„ 2H),

4.05 (br. s., 3H), 3.62 (br. s„ 6H),

2.08 (br. s.,2H), 1.27 (br. s., 2H).

1.02 (d, J=6.4 Гц, 2H), 0 59 (br б-бутил-3-l 5(циклогексилметил)1,3,4-оксадиазол-2ил -5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол тетрагидроизохинолин

-1-ил )-1,3,4оксадиазол-2ил]пиридин-2,4-диол дихлорфенил)пропаноксадиазол-2-ил }-5- 46 034912

69 70 71 72	va. Xj /Х Г ΓΆ XX _ А?'· ' и' .АЛ/ Х/-ДЛ,, и4	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[5(оксан-4-илметил)1,3,4-оксадиазол-2ил]пиридин-2,4-диол 6-бутил-З - {5 - [(3 -х лор- 4-фторфенил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2ил}-5-(2,6диметоксиф енил)пири дин-2,4-диол 6-бутил-З - { 5 -[(4-хлор3 -фторфенил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил )-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3{5-[2-(1,3-тиазол-2ил)этил]-1,3,4оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.35 (t, J=7.2 Гц, 1H), 6.73 (d, 1=7.6Гц, 2H), 3.85 (d, J=11.0 Гц, 2H), 3.69 (br. s., 6H), 3.30 (d, J=11.0 Гц, 2H), 2.90 (br. s., 2H), 2.14 (br. s„ 2H), 2.03 (br. s., 1H), I. 65 (d, 1=12.8 Гц, 2H), 1.33 (d, J=10.1 Гц, 4H), 1.09 (d, J=6.1 Гц, 2H), 0.67 (br. s., 3H) 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.67 (br. s., 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.73 (d, 1=7.6Гц, 2H), 4.41 (br. s., 2H), 3.69 (br. s.,6H), 2.15 (br. s., 2H), 1.33 (br. s., 2H), 1.09 (d, J=5.8 Гц, 2H), 0.66 (br. s., 3H) 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ II. 72 (br. s., 2H), 7.60 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=10.5, 1.9 Гц, 1H), 7.35 (t, J=8.3 Гц, 1H), 7.26 (dd, J=8.3, 1.7 Гц, 1H), 6.72 (d, J=8 5 Гц, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.14 (t, J=7.3 Гц, 2H), 1.33 (quin, J=7.6 Гц, 2H), 1.14 1.03 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Гц, ЗН) 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.72 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.36 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.73 (d, J=7.6 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 6H), 3.53 (br. s., 2H), 3.44 (br. s., 2H), 2.16 (br. s., 2H), 1.34 (br s., 2H), 1.09 (d, J=5.8 Гц, 2H), 0.67 (br. s., 3H)	1.56 A 470.4 1.98 A 514.3 1.08 D 514.1 1.58 A 483.4	В A A
73	гл т Г> ~ ...,^Л/Д XX	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-(5([3(трифторметил)фенил] метил)-1,3,4оксадиазол-2ил)пир идин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.82 (br. s., 1H), 7.69 (br. s., 2H), 7.63 (d, 1=6.7Гц, 1H), 7.35 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.73 (d, 1=7.9 Гц, 2H), 4.52 (br. s., 2H), 3.69 (br. s., 6H), 2 14 (br. s„ 2H), 1.33 (br. s„ 2H), 1.09 (d, J=6.1 Гц, 2H), 0.66 (br. s., 3H)	2.01 A 530.2	В
74	УЧ VQ \/ΛαΛ ' ν'	6-бутил-3-{5-[2-(3,4дифторф енил)этил] - 1,3,4-оксадиазол-2ил}-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.36 (t, J=9.3 Гц, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.09 (br. s., 1H), 6.67 (d, J=7.6 Гц, 2H), 3.62 (br. s., 6H), 3.21 (br. s., 2H), 3.04 (br. s., 2H), 2.09 (br. s., 2H), 1.27 (br. s., 2H), 1.02 (d, J=5.8 Гц, 2H), 0.59 (br. s., 3H)	1.99 A 512.4	A
75	О Г г> XI хх	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-(5{2-[4(трифторметил)фенил] этил)-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J=6.4 Гц, 2H), 7.54 (d, 1=6.4Гц, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.3 Гц, 2H), 3.68 (br. s., 6H), 3.31 (br. s.,2H), 3.20 (br. s„ 2H), 2.15 (br. s.,2H), 1.33 (br. s., 2H), 1.08 (d, 1=5.8Гц, 2H), 0.65 (br. s„ 3H)	2.12 A 544.3	В
76	У АлГ ^хх Xj	6-бутил-3-[5-(3,4дифторфеноксиметил) -1,3,4-оксадиазол-2ил]-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.44.7.32 (m, 1H), 7.28 (br. s„ 1H), 6.96 (br. s., 1H), 6.72 (d, J=7.6 Гц, 2H), 5.48 (br. s., 2H), 3.68 (br. s., 6H), 2.14 (br. s., 2H), 1.33 (br. s., 2H), 1.08 (d, J=4.9 Гц, 2H), 0.65 (br. s., 3H)	1.87 A 513.9	В

- 47 034912

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.98 (d, J=4.0Tn 1H , 7.56 d,

1=8.2Гц, 2H , 7.42-7.28 (m.

1H , 6.72 (d, .1=7.6 Гц, 2H , 3.67 br. s„ 6H), 3.58 - 3.37 (m, 4H),

2.14 (br. s.,2H), 1.32 (br. s„ 2H),

1.08 (d, J=4.9Tn 2H), 0.65 br

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)

8.73 (br. s., 2H), 7.36 (d, J=4.0

Гц, 2H), 6.72 (d, J=7.6 Гц, 2H .

3.68 (br. s., 6H), 3 50 (d, J=13.7

Гц, 2H), 3.44 (br. s 2H), 2.15 br. s„ 2H), 1.33 (br. s„ 2H), 1.08 id, J=5 8 Гц, 2H), 0.65 (br. s..

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 {5-[2-(пиримидин-2ил)этил -1,3,4оксадиазол-2ил [пир идин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

11.75 (s, 1Н), 8.07 (dd, J=8.0, 0.5

Гц, 1H , 7.95 (d, .1=7.4 Гц, 1H .

7.50 (td, J=7.6, 1.2 Гц, 1H), 7.45

1H), 6.73 (d, J=8.5 Гц, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.67 (t, J=6.9 Гц, 2H),

3.56 (t, J=8.0 1ц, 2H), 2.20 - 2.11 m, 2H , 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.15

- 1.06 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.4 Гц.

6-оутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 5-[(2-метил-1,3тиазол-4-ил)метил11,3,4-оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол (трифторметил)фенил метил [-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол

6-Оутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 {5-[2-(3-фенил-1,2,4оксад иаз ол-5 -ил)этил] 1,3,4-оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол

6-0утил-5-(2,6диметоксифенил)-3 5- (1-фенил-1Нпиразол-4-ил)метил11,3,4-оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол

6-оутил-5-(2,6диметоксифенил )-3-(51Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

8.49 br. s., 1H), 7.84 - 7.75 (m,

3H), 7.49 (br. s„ 2H), 7.41-7.25 (tn, 2H), 6.73 (d, J=7.6 Гц, 2H),

4.30 (br. s., 2H), 3.68 (br. s., 6H).

2.15 (br. s.,2H), 1.32 (br. s„ 2H).

1.09 (br. s., 2H), 0.65 (br. s., 3H

2H , 1.14-1.05 m, 2H , 0.66 t.

J=7.3 Гц, ЗН

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

Гц, 2Н), 4.44 (s, 2Н), 3.70 (s,

6Н), 2.63 (s, ЗН), 2.19-2.11 (т.

0ензотиазол-2ил)этил]-1,3,4оксадиазол-2-ил [-6оутил-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

1Н ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) δ

7.74 (d, ί=6.1Γπ 2Η), 7.61 (br

s., 2H), 7.34 (br. s., 1H), 6.72 (d.

J=7.6 1 ц, 2H), 4.48 (br. s., 2H),

3.67 (br. s„ 6H), 2.13 (br. s.,2H),

1.31 (br. s., 2H), 1.08 (br. s., 2H),

0.65 (br. s„ 3H

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 -(5{ 2-[3 -(пиридин-2-ил)1,2,4-оксадиазол-5ил]этил}-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.05 (br. s„ 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.72 (d,

J=7.9 Гц, 2H), 3.67 (br. s., 6H), 3.58 (br. s., 2H), 3.50 (d, J=11.0 Гц, 2H), 2.15 (br. s., 2H), 1.32 (br. s., 2H), 1.07 (br. s., 2H), 0.65 (br. s., 3H)

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 { 5 - [(5 -метил-2-фенил1,3-тиазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.83 (br. s., 2H), 7.46 (br. s., ЗН),

7.39 - 7.29 (m, 1H), 6.72 (d, J=7.9 Гц, 2H), 4.47 (br. s., 2H),

3.67 (br. s., 6H), 2.55 (br. s., 3H),

2.14 (br. s., 2H), 1.32 (br. s., 2H),

1.07 (br. s., 2H), 0.64 (br. s., 3H)

- 48 034912

(этоксиметил)пиридин диметоксифенил)-6(этоксиметил)пиридин к лорфенил)метил I1,3,4-оксадиазол-2з - 5-(1,2-бензоксазол3-илметил )-1,3,4оксадиазол-2-ил -5(2,6-диметоксифенил)6-оутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 5- (диметиламино)(4фторфенил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол

1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ

11.94 br. s„ 1Н , 7.50-7.44 m.

2H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 4.26 s.

2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.621.52 (tn, 2H), 1.32- 1.20 (tn, 2H), дихлорфенил)этил11,3,4-оксадиазол-21H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

J=8.5 Гц, 2H), 4.40 (s, 2Н), 3.96 (s, 2Н), э.69 (s, 6Н), 3.27 (d.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.96 (d, .1=7.9 Гц, 1H , 7.79 d.

1H), 7.43 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.37 t, J=8.4 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.2

Гц, 2H , 4.92 (s, 2H), 3.96 s.

2H), 3.69 (s, 6H), 3.27 (q, J=6.8

Гц, 2H), 0.99 (t, J=7.0 Гц, ЗН диметоксифенил )пири дин-2,4-диол

1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ

12.26 (br. s., 1Н), 7.81 (d, J=7.9

Гц, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.50

- 7.43 (m, 2H , 7.37 - 7.30 m.

2H), 4.70 (s, 2H), 2.46 - 2.32 (m,

2H), 1.59 quin, J=7.6 Гц, 2H).

1H ЯМР 500 МГц, DMSO-d6 δ

7.58 (br. s„ 1H), 7.48 (d, J=7.6

Гц, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.66 (d, J=7.9Tn 2H), 3.62 (br. s..

6H), 3.23 (br. s., 2H), 3.05 (br. s..

2H), 2.08 (br. s., 2H , 1.27 br. s

2H), 1.02 (br. s„ 2H), 0.59 br. s..

3- 5-(1,2-бензоксазол3 -илметил )-1,3,4оксадиазол-2-ил!-6оутил-5-(2,6дихлорфенилширидин

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ (d, 1=8.2Гц, 2Н), 5.14 (br. s..

1Н), 3.68 (br. s„ 6H), 2.23 (br. s„

6H), 2.15 (t, J=7.5 Гц, 2H), 1.39 1.28 (m, 2H), 1.15 - 1.03 m, 2H),

0.66 (t, J—7.2 Гц, эН)

6-бутил-3-( 5-1(4хлорфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-2дихлорфенил)пиридин

6-бутил-5-(2,6диметокс ифенил)-3{5-[(5-метил-2-фенил1,3-оксазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2ил}пир идин-2,4-диол

3-[5-(1,2-бензоксазол3-илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-6циклопропил-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, J=7.3, 2.3 Гц, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.36 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6 73 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.45 (s, 3H),

2.20-2.12 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.4 Гц, ЗН)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.43 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.35 (t, J=8.2 Гц, 1H), 6.74 (d, .1=8.5

Гц, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 1.48 (br. s., 1H), 0.98 (d,

J=4.9 Гц, 2H), 0.77 (d, J=6.7 Гц, 2H)

- 49 034912

дин-2,4-диол

1Н ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) δ

6-Оутил-5-(2,61Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

1Н ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) б этил 2-{ 5-Г6-оутил-5(2,6-диметоксифенил)фторфенил)метил11,э,4-оксадиазол-2[} пиридин-2,4-диол хлорфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-21}-6-циклопропил-5б-оутил-3-t 5-1 (4-хлор2-фторфенил)метил 1,3,4-оксадиазол (m 2Н), 6.72 (d, J=8.4 Гц, 2Н .

IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) б

7.68 (s, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.36 (t.

IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) б

8.77 (d, J=4.6 Гц, 1Н), 8.08 (d.

6-циклопропил-5-(2,6диметоксифенил )-3-(513-(пиридин-2-ил)1,2,4-оксадиазол-5ил1метил}-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол

2Н), 1.36 - 1.24 (m, 2Н), 1.123-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3ил -1,э,4-оксадиазол2-ил! метил)-1метилимид азолид ин1=8.4Гц, 1Н), 7.26-7.17 (т.

2Н), 7.13 (t, J=7.71 ц, 1Н , 6.72 (d, J=8.4 Гц, 2Н , 4.38 (s, 2Н .

1Н ЯМР 500 МГц, DMSO-d6 б

7.51 -7.29 (т, 5Н), 6.74 (d.

J=8.5 Гц, 2Н), 4.39 s, 2Н), 3.71 (s, 6Н), 1.47 (br. s 1Н), 0.97 (d.

6-Оутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 -(5 ! 13-(пиридин-3-ил)1,2,4-оксадиазол-5ил] метил 1-1, э,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол

2Н), 1.40- 1.27 m, 2Н), 1.14дигидроксипиридин-3 ил!-1,3,4-оксадиазол2-ил} ацетат

1Н ЯМР 500 МГц, DMSO-d6 б

2Н), 6.74 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 4.44 s, 2Н), 3.76 - 3.65 (m, 6Н , 2.63 s, ЗН), 1.47 (d, 1=5.5Гц, 1Н .

0.97 (d, J=4.6 Гц, 2Н), 0.76 (d,

6-циклопропил-5-(2,6диметоксифенил)-3 !5-[(2-метил-1,3тиазол-4-ил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил 1 пир идин-2,4-диол

1Н), 7.70 - 7.49 т, 1Н , 7.36 (t.

2Н), 5.10 (s, 2Н , 3.71 (s, 6Н ,

1.47 (d, >5.5Гц, 1Н), 0.97 (d.

диметок сифенил)пири дин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) б

7.37 (t, J=8.4 Гц, 1Н , 6.74 (d, q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.70 (s, 6Н).

диметоксифенил)-3 5-[( 1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)метил 1,э,4-оксадиазол-2ил пиридин-2,4-диол

6-Оутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 -15 (пиперидин-1 илметил )-1,э,4оксадиазол-2ил I пиридин-2,4-диол

1Н), 8.38 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.63

2Н), 5.11 (s, 2Н), 3.70(8, 6Н),

2.16 t, J=7.5 Гц, 1Н , 1.41 - 1.30 m, 1Н), 1.14 - 1.03 (т, 1Н), 0.66 t, J=7.3 Гц, 1Н

2Н), 1.16 - 0.97 (т, 2Н), 0.64 (t.

J=7.3 Гц, ЗН

1Н ЯМР 500 МГц, DMSO-d6) б (s, 2Н), 3.68 (s, 6Н), 2.89 (s, ЗН).

2.12 (t, J=7.2 Гц, 2Н , 1.40 - 1.24 т, 2Н), 1.14 - 0.99 (т, 2Н), 0.65

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6 б

J=8.4 Гц, 2Н), 3.74 (br. s„ 6Н .

3.67 br. s„ 2Н ,2.44 br. s„ 4H),

2.15 br. s., 2H), 1.50 br. s„ 4H),

1.40- 1.24 (m, 4H), 1.07 (d.

- 50 034912

ил [метил (пирролидин (этоксиметил (пиридин

- {5 - [(6-хлорпиридин3 -ил (метил! -1,3,4оксад иазол-2-ил } -5(2,6-диметоксифенил)6-бутил-3-{ 5-1(3циклопропил-1,2,4оксадиазол-5ил)метил -1,3,4оксадиазол-2-ил [-51Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

8.78 (d, J=4.3 Гц, 1H), 8.09 (d.

1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.38 (t.

J=8.2 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Гц.

2H), 5.12 (s, 2H), 3.97 (s, 2H).

3.71 (s, 6H), 3.28 (q, 1=7.0Гц,

2H), 1.00 (t, >6.9Гц, 3H

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

8.81 (d, J=4.6 Гц, 2H), 7.95 (d.

J=5.2 Гц, 2H), 7.36 (t, J=8.2 Гц,

1H), 6.74 (d, J=8.2 Гц, 2H), 5.11 s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.16 (t, >7.6Гц, 2H), 1.40 - 1.30 (m.

2H), 1.15-1.04 (m, 2H), 0.66 (t.

диметоксифенил)-6(этоксиметил )-3 -(5! [5-(пиридин-2-ил)1,2,4-оксадиазол-Зил] метил}-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол

1-({5-Г6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.44 (s, 1Н), 7.37 (t, J=8.4 Гц,

1H), 6.74 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.44 s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (s, 6H).

3.28 (q, J=7.0Dt 2H), 2.64 (s.

3H), 1.00 (t, J=7.0Dt 3H

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

8.49 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Гц,

1H), 7.56 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.37 t, J=8.2 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.5

Гц, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.97 (s,

2H), 3.70 (s, 6H), 3.41-3.20 (m,

2H), 1.00 (t, J=6.9Dt 3H диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З-! 5[(2-метил-1,3 -тиазол4-ил )метил]-1,3,4оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 5- (З-фенил-1,2,4оксадиазол-5ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол диметоксифенил )пири дин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ >8.5 Гц, ЗН), 4.91 (s, 2Н), 3.70 s, 6Н), 2.20-2.10 (m, 2Н), 1.38

- 1.29 (m 2Н), 1.15-1.03 (ш,

4Н), 0.94 - 0.85 (ш 2Н), 0.67 (t,

J=7.2 Гц, ЗН). Methine peak obscured by solvent

6-бутил-5-(2,6диметоксифенил )-3 -(5! [3-(пиридин-4-ил)1,2,4-оксадиазол-5ил] метил [-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)

8.03 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.65 7.53 (m, ЗН), 7.37 (t, J=8.1 Гц.

1Н), 6.74 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 5.09 s, 2Н), 3.70 (s, 6Н), 2.16 (t,

J=7.7 Гц, 2Н), 1.34 (quin, J=7.2

Гц, 2Н), 1.13-1.03 (m 2Н), 0.67 t, J=7.2 Гц, ЗН

3-{5- (3-бензил-1,2,4оксадиазол-5ил)метил!-1,3,4оксад иазол-2-ил} -6бутил-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

11.73 (br. s., 1H), 11.62 (br. s.,

1H), 7.36 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.73 d, J=8.5 Гц, 2H), 4.75 (s, 2H),

3.70 (s, 6H), 3.47 (t, >7.0Гц.

2H), 2.30 (t, J=8.1 Гц, 2H), 2.15 (t, J=7.7 Гц, 2H), 2.06 - 1.90 (m.

2H), 1.34 (dt, J=15.1, 7.5 Гц.

2H), 1.16-1.01 (m, 2H), 0.66 (t.

J=7.3 Гц, ЗН

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.38 - 7.21 (m, 6H), 6.74 (d,

J=8.5 Гц, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.12 s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.16 (t.

J=7.6 Гц, 2H), 1.34 (quin, J=7.4

Гц, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.66 t, J=7.3 Гц, ЗН

- 51 034912

112		ώ и	А /Л /Ν А ЧЭН -0.	1-({5-[5-(2,6- диметоксифенил)-6(этоксиметил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2ил } метил)пирролидин -2-он	1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 7.38 (t, 1=8.4Гц, 1Н), 6.65 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 4.84 (s, 2Н),4.15 (s, 2Н), 3.76 (s, 6Н), 3.61 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.53 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.47 (t, J=8.1 Гц, 2Н), 2.13 (quin, 1=7.6Гц, 2Н), 1.24 (t, J=7.0 Гц, ЗН)	1.64 С 471.1	A
ИЗ		ώ и	?Л ' N ЧЭН	κ V	3-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 - ил]-1,3,4-оксадиазол- 2- ил } метил)имид азолид ин-2,4-дион	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.36 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.16 (t, 1=7.6Гц, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.14-1.02 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Гц, ЗН)	1.30 A 484.1	В
114		ОН А и	?Ά а^./Ν ' N ЭЭН .Ск	0 /Л --Ν	1-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 - ил]-1,3,4-оксадиазол- 2-ил } метил)-1,2- дигидропиридин-2-он	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.52 (ddd, J=9.0, 6.9, 1.8 Гц, 1H), 7.36 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.46 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.35 (t, J=6.1 Гц, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.16 (t, 1=7.8Гц, 2H), 1.34 (quin, J=7.5 Гц, 2H), 1.10 (sxt, J=7.3 Гц, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Гц, ЗН)	1.36 A 479.1	A
115		он ό и	?Л А^/ ' N ЧЭН .0.	-	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-[5(1Н-имидазол-1илметил)-1,3,4оксадиазол-2ил]пиридин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.36 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Гц, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.16 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.34 (quin, J=7.5 Гц, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Гц, ЗН)	1.33 A 452.2	В
116	А^	он ό О	/Λ /А /Ν ЧЭН	ъ —Ν\ J	3-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 - ил]-1,3,4-оксадиазол- 2-ил } метил)-1,3оксазолидин-2-он	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.36 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.36 (t, J=7.9 Гц, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 8H), 2.15 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.40 1.29 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.2 Гц, ЗН)	1.39 A 471.3	A
117	^°\	он 0 и	/Λ /U/N ' Ν ЧЭН	0 / 0 —Ν	4-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 - ил]-1,3,4-оксадиазол- 2ил}метил)морфолин3-он	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.36 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.90 (t, J=4.9 Гц, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.54 (t, 1=4.9Гц, 2H), 2.16 (t, J=7.5 Гц, 2H), 1.40 1.28 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Гц, ЗН)	1.37 A 485.4	A
118		НО “О а^а 1 А/	Αλ ЧЭН 1	А	трет-бутил 2-{5-[6бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил} ацетат	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.37 (t, J=8.3 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Гц, 2H),4.16(s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.16 (t, 1=7.6Гц, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Гц, ЗН)	2.07 C 486.2	A
119	/°\	он ώ и	/Ά /X /Ν Α ΧΟΗ	0 /X —Ν	1-({ 5-(5-(2,6- диметоксифенил)-6(этоксиметил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-1,2дигидропиридин-2-он	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.85 (d, 1=6.7Гц, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.36 (t, J=8.2 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.47 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.35 (t, J=6.6 Гц, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.29 (q, J=6.7 Гц, 2H), 1.01 (t, J=6.9 Гц, ЗН)	1.61 A 481.1	A

- 52 034912

120	X N NH НО Nu \___/ 1X ^он /°\ XJ	трет-бутил N-({5-[6бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил] -1,3,4-оксад иазол2-ил}метил)карбамат	1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 7.39 (t, >8.4 Гц, 1Н), 6.68 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.69 (d, J=5.8 Гц, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.34 (t, J=7.7 Гц, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 9H), 1.37 - 1.18 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.4 Гц, ЗН).	2.03 C 501.1	В
121	Ψ °^о d> 5 ° 8 χχο \ Οχ	трет-бутил N-({5-[6бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил] -1,3,4-оксад иазол2-ил}метил)-Мметилкарбамат	1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 7.39 (t, >8.3 Гц, 1H), 6.68 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.84 - 4.64 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.06 (br. s., 3H), 2.35 (t, >7.7 Гц, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 11H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 0.81 (t, >7.4 Гц, 3H)	2.09 C 515.2	В
122	лХХ Г Г\ ’ Ν^ΥΧ^Ν » » ^он /χ^χ/χ^ ХУ	3-{5-[(4-хлор-3фторфенил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил}-5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)пиридин -2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.59 (t, >8.1 Гц, 1H), 7.47 (d, >10.4 Гц, 1H), 7.35 (t, >8.4 Гц, 1H), 7.26 (d, >8.2 Гц, 1H), 6.72 (d, >8.2 Гц, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.26 (q, >6.9 Гц, 2H), 0.98 (t, >6.9 Гц, 3H)	1.71 A 516.3	A

123	он 0—A /N yy Xdh XT	3-{5-[(4-хлор-2фторфенил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил}-5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)пиридин -2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.76 (br. s., 1H), 11.44(br. s., 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.29-3.21 (m, 2H), 0.98 (t, >6.9 Гц, 3H)	1.70 A 516.0	A
124	oh ο-Д N n ХУ	5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - { 5 [(5 -фторпиридин-2ил)мeτил]-l,3,4оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.92(br. s., 1H), 11.45 (br. s., 1H), 8.51 (d, >3.0 Гц, 1H), 7.78 (td, >8.7, 3.0 Гц, 1H), 7.59 (dd, >8.5, 4.4 Гц, 1H), 7.37 (t, >8.4 Гц, 1H), 6.73 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.27 (q, >6.9 Гц, 2H), 0.99 (t, >6.9 Гц, 3H)	0.84 D 483.1	A

125	,------\ / \^N XX> \ XX	5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - [ 5 (1Н-имидазол-1илметил)-1,3,4оксадиазол-2ил]пиридин-2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.86 (br. s., 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.74 (d, >8.2 Гц, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.36 (br. s., 4H), 3.30 (br. s., 2H), 3.29-3.11 (m, 2H), 1.00 (t, >6.9 Гц, 3H)	1.12 A 454.3	В
126	xCX OH °'Ά ' /N \ /°\ Jk. Хэн yy	5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - { 5 [(З-фтор-4метил ф енил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил } пир идин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.02 (m, 4H), 6.68 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.39 (br. s., 6H), 3.22 (q, >7.0 Гц, 2H), 2.18 (s, 3H), 0.94 (t, >6.7 Гц, 3H)	1.78 A 496.2	A

- 53 034912

127 128 129 130	,γΟ-' и' JJu” U 'и °' / \y=L/ г ϊΛ А ζυ Л~< Γ \^Ν г r> ^juC и	3-{5-[(5-хлорпиридин- 2-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-5(2,6-диметоксифенил)- (этоксиметил)пиридин -2,4-диол 5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - { 5 [(3 -фенил- 1Н-пиразол1-ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол 5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З -(5 {[ 3 -(трифторметил)1Н-пиразол-1ил] метил )-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол 5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - {5 [(1 -метил- 1Н-пиразол4-ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2ил } пиридин-2,4-диол	Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.58 (s, IH), 7.99 (d, J=8.5 Гц, IH), 7.57 (d, J 8.2 Гц, IH), 7.38 (t, J=8.4 Гц, IH), 6.74 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.37-3.14 (m, 2H), 1.00 (t, 1=6.9Гц, ЗН) IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.01 (br. s„ IH), 7.87 - 7.70 (m, J=7.3 Гц, 2H), 7.45 - 7.25 (m, 4H), 6.84 (br. s„ IH), 6.78-6.63 (m, 1=7.9Гц, 2H), 5.85 (br. s., 2H), 3.95 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.38- 3.14 (m, IH), 2.56 (s, IH), 0.99 (t, J=6.7 Гц, ЗН) IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.20 (br. s., IH), 7.36 (br. s„ IH), 6.86 (br. s., IH), 6.73 (d, J=8.2 Гц, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.45-3.21 (m, 8H), 1.00 (t, J=6.7 Гц, ЗН) IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.69 (s, IH), 7.42 (s, IH), 7.35 (t, J=7.8 Гц, IH), 6.72 (d, J=8.2 Гц, 2H),4.17(br. s., 2H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.28 (d, .1=7.0 Гц, 2H), 1.01 (t, J=6.7 Гц, ЗН)	1.46 A 499.0 1.62 530.3 1.54 522.2 1.30 A 468.3	A В В
131	и	5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - {5[(6-фторпир идин-3 ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2ил } пиридин-2,4-диол	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.31 (br. s., IH), 8.04 (t, J=7.9 Гц, IH), 7.37 (t, J=8.2 Гц, IH), 7.23 (d, J=8.2 Гц, IH), 6.74 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.36 (br. s., 3H), 3.28 (q, J=6.7 Гц, ЗН), 1.00 (t, J=6.7 Гц, ЗН)	1.32 A 483.2	A
132 133	~Αδ _ ХС ' и~ /=η г гС Ί) ^Хс Хр	5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - [ 5 (1Н-индазол-3 и л мети л)-1,3,4оксадиазол-2ил]пиридин-2,4-диол 3-[5-(1Н-1,2,3бензотриазол-1илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5(2,6-диметоксифенил)- 6- (этоксиметил)пиридин -2,4-диол	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=7.9 Гц, IH), 7.47 (d, J=8.2 Гц, IH), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (t, J=7.0 Гц, IH), 6.66 (d, J=7.9 Гц, 2H), 4.63 (br. s., 2H), 3.87 (br. s„ 2H), 3.63 (s, 6H), 3.21 (d, J=6.7 Гц,2Н), 0.94 (t, J=6.7 Гц, ЗН) IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.11 (d, .1=8.2 Гц, IH), 7.95 (d, J=8.2 Гц, IH), 7.61 (t, J=7.6 Гц, IH), 7.46(1,1=7.5Гц, IH), 7.34 (t, 1=8.2Гц, IH), 6.71 (d, J=8.2 Гц, 2H), 6.50 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.25 (q, J=6.5 Гц, 2H), 0.98 (t, J=6.9 Гц, ЗН)	1.50 A 504.3 1.32 A 505.2	A
134	хЛ ]Х ' и'	5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З - [5 (1Н-индазол-1илметил)-1,3,4оксадиазол-2и л] пир идин-2,4-диол	Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.17 (s, IH), 7.80(1, J=8.7 Гц, 2H), 7.45 (t, J=7.5 Гц, IH), 7.34 (t, J=8.1 Гц, IH), 7.20 (t, J=7.3 Гц, IH), 6.71 (d, J=7.9 Гц, 2H), 6.10 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.25 (q, J=6.3 Гц, 2H), 0.97 (t, J=6.6 Гц, ЗН)	1.43 504.0	A
135	аО Х Аа IF 'ч. >Oy ХЧ>^Х\ A)H ' ° и	5-(2,6- диметоксифенил)-6- (этоксиметил)-З - {5[[4-фторфенил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил} пиридин-2,4-диол	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.30 (m, ЗН), 7.19 (t, J=8.2 Гц, 2H), 6.71 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.26 (q, J=6.6 Гц, 2H), 0.98 (t, J=6.6 Гц, ЗН)	1.78 A 482.0	A

- 54 034912

этилфенил)пиридин(трифторметокси)фени

л]пиридин-2,4-диол (гидроксиметил)фенил |пиридин-2,4-диол диметоксифенил)-6(этоксиметил )-3 - [5 (1 Н-индол-1 -илметил )1,3,4-оксадиазол-2ил|пиридин-2,4-диол

6-бутил-3-{ 5-((3,4дифторф енил)метил] 1,3,4-оксадиазол-26-бутил-3-{ 5-((3,4дифторфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-26-бутил-3-( 5-((3,4дифторф енил )метил] 1,3,4-оксадиазол-26-бутил-3-{ 5-((3,4дифторфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-21Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.55 -6.72 (m, 9Н), 4.45 - 4.30 m, 2Н), 4.35 (s, 2Н), 3.71 (s,

ЗН), 3.59 - 3.58 (m, 1Н), 2.26 (t,

1=7.6Гц, 2H), 2.35-2.18 (m,

2H), 1.44- 1.32 (m, 2H), 1.491.31 (m, 2H), 1.13-0.99 (m, 2H).

1.12-0.99 (m, 2H), 0.74-0.56 m, ЗН), 0.65 (t, J=7.3 Гц, ЗН

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.59 - 6.92 (m, 7Η), 4.39 (s, 2Н),

2.62 (q, J=7.3 Гц, 2H), 2.28 (br.

s„ 2H), 1.58 - 1.33 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.5 Гц, ЗН), 1.14 - 0.92 (m,

2H), 0.67 (t, J=7.2 Гц, ЗН)

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.61 -6.77 (m, 12Η), 5.11 (s.

2H), 4.40 (s, 2H), 2.27 (t, J=7.6

Гц, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.17

- 1.00 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Гц.

(бензилокси)фенил1-6бутил-3-( 5-1(3,4дифторфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил (пир идин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.65 - 6.94 (m, 6Н), 6.67 (d,

J=8.5 Гц, 2H), 6.49 (d, J=3.1 Гц,

Ш), 5.96 - 5.73 (m, 2Н), 3.89 (s,

2Н), 3.68 - 3.58 (s, 6Н), 3.21 (q,

J=6.8 Гц, 2H), 0.94 (t, J=6.9 Гц.

6-бутил-5-(циклогекс1-ен-1-ил)-3-{5- [(3,4дифторфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.45 (td, J=19.0, 9.0 Гц, 2H),

7.23 (br. s., Ш), 5.58 (br. s., 1H),

4.39 (s, 2H), 2.46 - 2.17 (m, 3H),

2.10 (br. s., 2H), 1.86 (br. s., 1H),

1.75 - 1.43 (m, 6H), 1.39-1.19 m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Гц, ЗН

3- 5-(1,2-бензоксазол3-илметил )-1,3,4оксадиазол-2-ил1-6бутил-5фенилпиридин-2,41Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.96 (d, .1=7.9 Гц, 1Н), 7.80 (d,

J=8.5 Гц, 1H), 7.71 (t, J=7.6 Гц.

1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.27 (d.

J—7.0 Гц, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.37

-2.26 (m, 2H), 1.41 (quin, J=7.5

Гц, 2H), 1.11 (sxt, J=7.3 Гц, 2H).

0.68 (t, J=7.3 Гц, ЗН метоксифенил)пириди н-2,4-диол

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.72 - 7.16 (m, 7Н), 4.39 (s, 2Н).

2.39-2.21 (m, 2Н), 1.52- 1.31 m, 2Н), 1.19-1.00 (m, 2Н), 0.66 t, J=7.3 Гц, ЗН

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.55 - 7.07 (m, 7H), 4.52 (d,

J=5.5 Гц, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.29 t, >7.6Гц, 2H), 1.50 - 1.35 (m,

2H), 1.18 - 1.02 (m, 2H), 0.69 (t,

J=7.3 Гц, ЗН

- 55 034912

145	τη лд> ..>00	6-бутил-3-{5-[(3,4- дифторф енил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2- ил}-5-[3-(пропан-2ил)фенил]пиридин2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.51 - 6.98 (m, 7Н), 4.37 (s, 2Н), 2.89 (dt, >13.7, 6.9 Гц, IH), 2.26 (br. s., 2H), 1.39 (quin, >7.5 Гц, 2H), 1.18 (d, >7.0 Гц, 6H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.64 (t, >7.3 Гц, ЗН)	2.42 A 480.1	В
146	Г /X ' ЦС Ογ	6-бутил-3-{5-[(3,4дифторф енил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил}-5-[3(метоксиметил)ф енил] пиридин-2,4-диол	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.10 (m, 7H), 4.43 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.54 (s, ЗН), 2.27 (t, >7.6 Гц, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2Н), 1.17- 1.02 (m,2H), 0.68 (t, J=7.3 Гц, ЗН)	1.95 A 482.1	В
147	/ХЭ jX ии	3-(2-6 утил-5-{5-[(3,4дифторфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил}-4,6дигидроксипир идин-3 ил)-М-(пропан-2ил)бензамид	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.29 - 7.17 (m, 8Η), 4.31 (s, 2Н), 4.15 - 4.00 (m, IH), 2.20 (t, >7.5 Гц, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.21 - 1.02 (m, 8H), 0.68 (t, J=7.3 Гц, ЗН)	1.54 A 522.9	в
148	/-О г Г> ' \х^ \х^ ЛЭН UL^y	6-бутил-4-гидрокси-3 {5-[(2-метил-1,3тиазол-4-ил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил}-5-[3-(пропан-2ил)фенил]-1,2дигидропиридин-2-он	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)d 7.65-7.18 (m, ЗН), 7.17-6.98 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.07 - 2.83 (m, IH), 2.62 (s, 3H), 2.27 (br. s„ 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.21 (d, >6.7Гц,6Н), 1.16- 1.03 (m, 2H), 0 67 (t, J=6.9 Гц, ЗН)	2.09 A 465.3	A
149	л^А. HN/I\X^N/N Х«.	3-(2-бутил-4гидрокси-5-{5-[(2метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-6оксо-1,6дигидропиридин-3 ил)-Ы-(пропан-2ил)бензамид	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.22 (d, >7.6 Гц, IH), 7.92- 7.65 (m, 2H), 7.55 - 7.28 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.20 - 4.04 (m, IH), 2.62 (s, 3H), 2.25 (d, >7.0 Гц, 2H), 1.51 - 1.32 (m,2H), 1.21 - 1.00 (m, 8H), 0.67 (t, >7.2 Гц, ЗН)	1.32 A 508.0	A
150	/АХ II /А ' ^\ХХ„ Χγ	6-бутил-5-(3циклопропилфенил)-4гидрокси-3-{5-[(2метил-1,3 -тиазол-4ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил} -1,2дигидропиридин-2-он	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.42 (s, IH), 7.29 (t, >7.5 Гц, IH), 7.10-6.86 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (t, >7.3 Гц, 2H), 1.93 (br. s„ IH), 1.491.35 (m, 2H), 1.17-1.03 (m, 2H), 0.95 (d, >7.9 Гц, 2H), 0.68 (t, >7.2 Гц, 5H)	1.99 A 463.3	A
151 152	/АХ ^χο χ XX /Χ> Hl< N \χ^ \χ^ \0Η χ	6-бутил-4-гидрокси-5 (3 -метоксифенил)-3 {5-[(2-метил-1,3тиазол-4-ил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил}-1,2дигидропиридин-2-он 6-бутил-4-гидрокси-5 [3(гидроксиметил)ф енил ]-3-{5-[(2-метил-1,3тиазол-4-ил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил}-1,2дигидропиридин-2-он	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.25 (m, 2H), 6.93 (d, >8.5 Гц, IH), 6.86 - 6.67 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (t, >7.6 Гц, 2H), 1.40 (quin, >7.5 Гц, 2H), 1.16-1.00 (m, 2H), 0.67 (t, >7.3 Гц, ЗН) IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.26 (tn, ЗН), 7.23 - 6.94 (m, 2H), 4.52 (br. s., 2H), 4.44 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.29 (t, >7.3 Гц, 2H), 1.62 - 1.30 (m, 2H), 1.18 - 1.01 (m, 2H), 0.69 (t, >7.2 Гц, ЗН)	1.64 A 453.1 1.24 A 453.0	A В

- 56 034912

153	ΖΊ J /Ν ΗΝ >< Ν	б-бутил-4-гидрокси-З {5-[(2-метил-1,3тиазол-4-ил)метил] 1,3,4-оксадиазол-2ил } -5 - [3 -(пирролидин1-ил)фенил]-1,2дигидропиридин-2-он	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1Н), 7.19 (t, 1=7.8 Гц, 1H), 6.68-6.19 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.20 (br. s., 4H), 2.62 (s, 3H), 2.31 (d, 1=7.0 Гц, 2H), 1.94 (br. s.,4H), 1.44 (d, 1=6.7 Гц, 2H), 1.19-1.03 (m, 2H), 0.71 (t, 1=7.3 Гц, ЗН)	2.11 A 492.3	В
156	ΖΛ но ϊι \ / У ι X0 1 ί 1 CN /7^/ XJ	ЬГ({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил] -1,3,4-оксад иазол2-ил} метил)-3 -хлор-Nметилбензамид	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.47 (m, 4H), 7.35 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.73 (d, 1=8.3 Гц, 2H), 5.02 (br. s., 2H), 3.70 (s, 6H), 3.05 (br. s., 3H), 2.14 (t, J=7.4 Гц, 2H), 1.40- 1.27 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.2 Гц, ЗН)	0.96 D 553.3	A
157	X » fl yV \ L X 1 X\ CN 77^/ XJ	Ь1-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-Мметилпиридин-2карбоксамид	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.54 (m, 1H), 7.95 (dt, 1=15.1, 7.5 Гц, 1H), 7.82-7.62 (m, 1H), 7.53 (dd, 1=13.3, 7.0 Гц, 1H), 7.36 (t, 1=8.4 Гц, 1H), 6.74 (d, 1=8.5 Гц, 2H), 5.07 (d, 1=15.1 Гц, 2H), 3.70 (d, 1=4.7 Гц, 6H), 3.14 (d, 1=9.6 Гц, ЗН), 2.16 (br. s., 2H), 1.34 (d, 1=8.0 Гц, 2H), 1.10 (br. s., 2H), 0.67 (t, 1=6.9 Гц, ЗН)	0.84 D 520.4	A
158	Z) -Ν HN---Λ H<? fyv \ 1X Ζχ/χ/^0Η J, ,0. CN 77^/ JJ	Ь1-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-2метоксиацетамид	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.64 (t, 1=5.8 Гц, 1H), 7.36 (t, 1=8.3 Гц, 1H), 6.74 (d, 1=8.3 Гц, 2H), 4.61 (d, 1=5.8 Гц, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.57 - 2.47 (m, 3H), 2.15 (t, 1=7.6 Гц, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.67 (t, 1=7.4 Гц, ЗН)	0.81 D 473.4	A
159	J! ^•N N--Λ Ί 1И^° ϊί 1 χ\ 0^. ΧΧ/ XJ	Н-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-Мметилпиридин-4карбоксамид	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.62 (m, 2H), 7.62 (br. s., 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.70 (d, 1=8.3 Гц, 2H), 5.00 (br. s., 1H), 4.67 (br. s., 1H), 3.68 (s, 6H), 3.03 (d, 1=10.5 Гц, ЗН), 2.09 (br. s., 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.67 (t, 1=7.3 Гц, ЗН)	0.76 D 520.4	A
160	ρ _.Ν ΗΝ----A 4 ry^ \ 1 ί ^0Η 1 >з< ✓°^ Χ^ζ XJ	Н-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил} метил)пиридин3-карбоксамид	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.50 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.76 (d, 1=4.4 Гц, 1H), 8.26 (d, 1=7.4 Гц, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.35 (t, 1=8.3 Гц, 1H), 6.73 (d, 1=8.0 Гц, 2H), 4.82 (d, 1=5.5 Гц, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.15(1, 1=7.7 Гц, 2H), 1.40- 1.27 (m, 2H), 1.14- 1.02 (m, 2H), 0.66 (t, 1=7.3 Гц, ЗН)	0.76 D 506.4	A
161	X HO j^\__/ \ ι X Ζ^^Χ^^Χ^^04 1 Χ\ CN τ7^7 XJ	ЬГ({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол- 2-ил } метил )-2-хлор-Мметилбензамид	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.73-7.31 (m, 5H), 6.75 (d, 1=8.3 Гц, 2H), 5.08 (br. s., 2H), 3.74 -3.63 (m, 6H), 3.05 (br. s., 3H2.93 (s, 2H), 2.17 (t, 1=7.4 Гц, 2H), 1.35 (d, 1=6.9 Гц, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.67 (t, 1=7.3 Гц, ЗН)	0.94 D 553.3	A
162	ΛΛ Ν ΗΝ---Ζ но ϊι \ / А ι X0 ΐΎ L /х CN Χ\_Χ XX	М-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-3хлорбензамид	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.94 (t, 1=1.8 Гц, 1H), 7.86 (d, 1=7.7 Гц, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.34 (t, 1=8.4 Гц, 1H), 6.72 (d, 1=8.6 Гц, 2H), 4.78 (d, 1=5.5 Гц, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.14 (t, 1=7.5 Гц, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 2H), 0.65 (t, 1=7.4 Гц, ЗН)	2.10 C 539.1	A

- 57 034912

163	б Ν ™--X хуХ	N-({5-[6-6ynm-5-(2,6- диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-4хлорбензамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.59 (d, >8.0 Гц, 2Н), 7.36 (t, >8.4 Гц, 1Н), 6.73 (d, >8.3 Гц, 2Н), 4.79 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 3.70 (s, 6Н), 2.15 (t, >7.6 Гц, 2Н), 1.40 - 1.26 (m, 2Н), 1.13 - 1.03 (т, 2Н), 0.67 (t, >7.2 Гц, ЗН)	0.94 D 539.3	А
164	а у fyv у	К-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)пиридин4-карбоксамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.77 (d, >5.0 Гц, 2Н), 7.81 (d, >5.0 Гц, 2Н), 7.36 (t, >8.4 Гц, 1Н), 6.74 (d, >8.3 Гц, 2Н), 4.82 (d, >5.5 Гц, 2Н), 3.70 (s, 6Н), 2.16 (t, >7.6 Гц, 2Н), 1.39 - 1.28 (т, 2Н), 1.13 - 1.04 (т, 2Н), 0.66 (t, >7.3 Гц, ЗН)	0.75 D 506.4	А
165 166	о n \ У^ но \ JAL ° X ххг	М-({5-[6-бутил-5-(2,6- диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-Мметилпиридин-3 карбоксамид N-({5-[6-6ynni-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил] -1,3,4-оксадиазол2-ил]метил)-2фенилацетамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.70 (d, >15.4 Гц, 2Н), 8.147.88 (т, 1Н), 7.51 (br. s„ 1Н), 7.30 (br. s., 1H), 6.69 (d, >8.5 Гц, 2H), 5.00 (br. s., 2H), 3.68 (s, 6H), (d, >10.5 Гц, ЗН), 2.09 (br. s„ 2H), 1.44- 1.27 (m,2H), 1.15 - 0.98 (m, 2H), 0.67 (t, >7.3 Гц, ЗН) 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (d, >3.9 Гц, 1H), 6.72 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.59 (d, >5.5 Гц, 2H), 3.69 (s, 6Н), 3.53 (s, 2Н), 2.14 (t, >7.6 Гц, 2Н), 1.34 (t, >7.4 Гц, 2Н), 1.16 - 1.04 (т, 2Н), 0.67 (t, >7.3 Гц, ЗН)	0.77 D 520.4 0.91 D 519.4	А
167	но чгА 7 \ I JL/— 0 /аОС° /0 ууХ	М-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-2,2диметилпропанамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.35 (t, >8.5 Гц, 1Н), 6.73 (d, >8.3 Гц, 2H), 4.53 (d, >5.5 Гц, 2Н), 3.70 (s, 6Н), 2.13 (t, >7.7 Гц, 2Н), 1.38 - 1.26 (т, 2Н), 1.18 - 1.01 (т, ПН), 0.67 (t, >7.3 Гц, ЗН)	0.88 D 485.5	А
168	N Гу^А ϊΓκ ° /ΟχΧ	N-({5-[6-6yrwi-5-(2,6- диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)пиридин2-карбоксамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9.54 (t, >5.8 Гц, 1 Η), 8.71 (d, >4.4 Гц, 1 Η), 8.12-7.98 (т, 2Η), 7.67 (d, >4.7 Гц, 1Н), 7.36 (t, >8.5 Гц, 1H), 6.74 (d, >8.3 Гц, 2H), 4.82 (d, >5.8 Гц, 2H), 3.70 (s, 6Н), 2.24 - 2.06 (т, 2Н), 1.41-1.30 (т, 2Н), 1.13 - 1.02 (т, 2Н), 0.67 (t, >7.3 Гц, ЗН)	0.86 D 506.4	А
169	£ flL /LxT <У	И-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-М,2,2триметилпропанамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.25 (т, 1Н), 6.68 (d, >8.3 Гц, 2Н), 4.79 (br. s., 2Н), 3.67 (s, 6Н), 2.56 (s, ЗН), 2.06 (br. s.,2H), 1.36- 1.29 (т, 2Н), 1.25 (s,9H), 1.14-1.02 (т, 2Н), 0.66 (t, >7.4 Гц, ЗН)	2.03 С 499.2	А
170	H0 Ху° /0 XX	3-[5-(аминометил)- 1,3,4-оксадиазол-2- ил] -6-бутил-5 -(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.36 (t, >8.5 Гц, Ш), 6.74 (d, >8.0 Гц, 2H), 3.99 (s, 2Н), 3.70 (s, 6Н), 2.15 (t, >7.6Гц,2Н), 1.41 - 1.29 (т, 2Н), 1.14-1.01 (т, 2Н), 0.67 (t, >7.0 Гц, ЗН)	1.60 С 401.1	В
171	о ОН N--\ HN--/ ./.А'' /,0Н А	ТЧ-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)бензамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.91 (d, >7.4 Гц, 2Н), 7.61 - 7.56 (т, 1Н), 7.54 - 7.46 (т, 2Н), 7.36 (t, >8.4 Гц, 1Н), 6.73 (d, >8.5 Гц, 2Н), 4.78 (d, >5.2 Гц, 2Н), 3.69 (s, 6Н), 2.15 (t, >7.4 Гц, 2Н), 1.38 - 1.27 (т, 2Н), 1.13 -1.03 (т,2Н), 0.66 (t, >7.0 Гц, ЗН)	1.99 С 505.1	А

- 58 034912

172	О ОН N--\ ' kJ	ЬГ({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол- 2-ил}метил)-Мметилбензамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.50 (br. s., 5Н), 7.37 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.75 (d, >8.3 Гц, 2H), 5.03 (br. s., 2H), 3.71 (s, 6H), 3.06 (br. s., 3H),2.17(t, >7.6 Гц, 2H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.68 (t, >7.3 Гц, ЗН)	1.99 С 519.2	А
173	yAJ ----- ОН ο·—А /Ν \ /°\ 4¾¾. ΑΓ \0Η ' υ4	Ν-({5-[5-(2,6- диметоксифенил)-6(этоксиметил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)бензамид	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.90 (d, >8.0 Гц, 2H), 7.65 - 7.48 (m, ЗН), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 6.72 (d, >8.3 Гц, 2H), 4.78 (d, >4.7 Гц, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 0.98 (t, >7.0 Гц, ЗН) метилен, перекрытый пиком воды.	1.86 С 507.1	А

Т4-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил } метил)ацетамид

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил} ацетамид

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазолХ-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-3метилбутанамид

Ь1-({5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}метил)-2,2,2трифторацетамид

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил } -М-(пир идин-2 илметил)ацетамид

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил } -N-(nponaH-2ил)ацетамид

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.33(1,>8.4 Гц, 1Н), 6.71 (d, >8.3 Гц, 2H), 4.54 (d, J=4.7 Гц, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.12 (br. s., 2H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.39 1.28 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 2H), 0.89 (d, >6.1 Гц, 6H), 0.65 (t, >7.2 Гц, ЗН)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.34 (t, >8.1 Гц, 1H), 6.71 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.54 (d, J=5.2 Гц,

2H), 3.68 (s, 6H), 2.13 (t, >7.0 Гц, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 3H), 1.32 (t, >7.4 Гц, 2H), 1.14 - 0.96 (m,

2H), 0.65 (t, >7.0 Гц, ЗН)

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.35(1,>8.4 Гц, 1Н), 6.72 (d, >8.3 Гц, 2H), 4.75 (d, J=5.8 Гц, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.140.98 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.4 Гц,

ЗН)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1Н), 11.91 (s, 1H), 8.24 (d, >7.0 Гц, 1H), 7.54 (d, J=9.2

Гц, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.81

- 6.62 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.53 - 2.49 (m, 4H), 2.17 (t, >7.5 Гц, 2H), 1.44 - 1.21 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 2H), 0.66 (t, >7.2 Гц, ЗН)

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

8.26 (d, >5.0 Гц, 1H), 7.37 (t, >8.3 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Гц,

2H), 3.94 (s, 2H), 3.70 (s, 6H),

2.66 (d, >4.7 Гц, 3H), 2.16 (t, >7.7 Гц, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.67 (t, >7.4 Гц, ЗН)

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.77 (br. s., 1H), 7.46 - 7.25 (m, 2H), 6.74 (d, >8.3 Гц, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.16 (t, >7.7 Гц, 2H), 1.34 (quin, J=7.4 Гц, 2H), 1.16-1.05 (m, 2H), 0.67 (t, >7.3 Гц, ЗН)

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

8.23 (d, >7.7 Гц, 1H), 7.37 (t, >8.5 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Гц, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (dd, >13.3, 6.5 Гц, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.16 (t, >7.7 Гц, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.16-1.01 (m, 8H), 0.67 (t, >7.2 Гц, ЗН)

- 59 034912

диметилацетамид (s, 2Н), 3.78 - 3.63 (m, 9Н), 2.15 ил} ацетил )пиперазин1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ циклопропилацетамид ироиилацетамид фторэтил)ацетамид дигидроксиииридин-эил1-1,3,4-оксадиазол2Н), 3.70 (s, 6Н), 2.17 (t, >7.4

Гц, 2Н, 1.40-1.29 (m, 2Н , 1.16

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) б

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ >8.5 Гц, 2Н , 6.22 - 5.88 (т,

1Н), 4.04 (s, 2Н), 3.69 (s, 6Н).

3.56 (t, >16.4 Гц, 2Н), 2.15 (t.

2- 5 -16-оутил-5 -(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил -1,3,4-оксадиазол2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3ил -1,3,4-оксадиазол1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ s, 6Н), 3.06 (q, >6.3 Гц, 2Н), τη, 2Н), 1.37- 1.24 (m, 2Н), 1.1

ЗН), 0.65 t, >7.3 Гц, ЗН

Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)

Гц, 2Н , 4.20 s, 1Н , 3.98 s.

1Н , 3.74 t, >5.2 Гц, 1Н , 3.70 s, 6Н), 3.64 (t, 1Н), 3.22 (br. s..

2Н), 2.15 (t, >7.7 Гц, 2Н), 1.34 (quin, >7.5 Гц, 2Н), 1.15-1.03 m, 2Н), 0.67 t, >7.3 Гц, ЗН

4-(2-15- 6-оутил-5(2,6-диметоксифенил)2-15- 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил 1-N -этилацетамид

IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) б

J-8.3 1 ц, 2Н), 3.91 (s, 2Н), 3.71 s, 6Н), 2.69 (br. s 1Н), 2.25 2.13 (ш, 2Н), 1.41 - 1.26 m, 2Н

1.16- 1.03 (т, 2Н), 0.71 -0.58 (т, 5Н), 0.48 (br. s., 2Н1

2-{5-[6-бугил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил -1,3,4-оксадиазолГ4-бензил-2-{5-[6оутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин ил -1,э,4-оксадиазол2-ил} ацетамид

2-{5-16-оутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил -1,3,4-оксадиазол2Н), 3.98 (s, 2Н), 3.68 (s, 6Н),

3.49 - 3.37 (ш, 2Н), 2.13 (br. s„

2Н), 1.43 - 1.27 (m, 2Н), 1.13 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.34 t J=8.3 Гц, IH), 6.71 d.

IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ s, 6H , 3.54 d, >4.1 Гц, 4H), .42 br. s., 2H , 2.33 br. s., 2H .

2H), 1.46- 1.29 m, 2H), 1.18 2-15- 6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил -1,3,4-оксадиазол2-ил -N-(2,2дифторэтил)ацетамид

2Н), 1.16- 1.02 (ш, 2Н), 0.67 (t.

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил 1-1-(4метилпиперазин-1ил)этан-1-он

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-jил J -1,3,4-оксад иазолметоксифенил)ацетам

2Н), 1.12- 1.01 (m, 2Н), 0.65 (t,

Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

J=8.3 Гц, 2Н), 4.29 (s, 2Н), 3.71 (s, 6Н) j.09 (s, ЗН) 2.89 (s, ЗН) m, 2Н), 1.14-1.04 (m, 2Н), 0.67

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.35 (t, >8.4 Гц, IH), 6.72 (d, >8.5 Гц, 2H), 3.92 (s, 2Н), 3.69 s, 6Н), 3.19 (m, 2Н), 2.15

2Н), 1.14-0.96 (m, 5Н), 0.65 (t.

- 60 034912

192	Χχ° ^'ХХ	2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 - ил]-1,3,4-оксадиазол- 2-ил}-И-(2,2,2трифторэтил)ацетамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.35 (t, >8.4 Гц, 1H), 6.72 (d, >8.3 Гц, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.14 (t, >7.4 Гц, 2H), 1.33 (t, >7.4 Гц, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 2H), 0.65 (t, >7.3 Гц, ЗН)	0.87 D 511.4	А
193	\ О / N 7---ΝΗ η г ^ХХ,	2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ππ}-Ν-(2метоксиэтил)ацетамид	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.35 (t, >8.4 Гц, 1H), 6.72 (d, >8.3 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.38 (d, >5.5 Гц, 4H), 3.27 (s, ЗН), 2.15 (t, >7.3 Гц, 2Н), 1.33 (t, >7.4 Гц, 2Н), 1.15 - 1.03 (ш, 2Н), 0.65 (t, >6.9 Гц, ЗН)	0.81 D 487.5	В
194	XX ХУ	2-{5-[6-бутил-5-(2,6- диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 - ил]-1,3,4-оксадиазол- 2-ил } -1 -(пирролидин- 1-ил)этан-1-он	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.37 (t, >8.5 Гц, 1Н), 6.74 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.22 (s, 2Н), 3.71 (s, 6Н), 3.58 (t, >6.6 Гц, 2Н), 2.16 (t, >7.4 Гц, 2Н), 1.98 - 1.72 (ш, 6Н), 1.39 - 1.27 (m, 2Н), 1.13 - 1.05 (m, 2Н), 0.67 (t, >7.2 Гц, ЗН)	0.85 D 483.5	А
195	XX ° χχχ	2-{5-[6-бутил-5-(2,6- диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 - ил]-1,3,4-оксадиазол- 2-ил } -1 -(пиперидин-1 - ил)этан-1-он	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.35 (t, >8.1 Гц, 1Н), 6.73 (d, >8.3 Гц, 2H), 4.28 (s, 2Н), 3.69 (s, 6Н), 3.51 -3.39(т, 4Н), 2.15 (t, >7.7 Гц, 2Н), 1.59 (br. s., 4Н), 1.47 (br. s., 2Н), 1.36-1.25 (т, 2Н), 1.14 - 1.01 (т, 2Н), 0.65 (t, >7.3 Гц, ЗН)	0.89 D 497.5	А
196	^•Ν Ч-\ \ »г г Χχ χΧχ	2-{5-[6-бутил-5-(2,6- диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 - ил]-1,3,4-оксадиазол- 2-ил } -1 -(морфолин-4- ил)этан-1-он	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.35 (t, >8.3 Гц, 1Н), 6.73 (d, >8.0 Гц, 2H), 4.31 (s, 2Н), 3.72 -3.64(т, 6Н), 3.61 -3.44(т, 8Н), 2.14 (t, >7.3 Гц, 2Н), 1.38 1.27 (т, 2Н), 1.14-1.01 (т, 2Н), 0.65 (t, >7.2 Гц, ЗН)	0.82 D 499.4	А

197	о /--- У---NH ч ΐ| XX -хг	Х-бутил-2-{5-[6бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил) ацетамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.19 (t, >8.1 Гц, 1Н), 6.61 (d, >8.3 Гц, 2H), 3.73 (s, 2Н), 3.63 (s, 6Н), 3.13 -3.04 (m, 2Н), 1.93 (t, >7.3 Гц, 2Н), 1.42 (quin, >7.0 Гц, 2Н), 1.36 - 1.23 (ш, 6Н), 1.14-1.02 (m, 2Н), 0.89 (t, >7.2 Гц, ЗН), 0.67 (t, >7.4 Гц, ЗН)	0.94 D 485.4	A
198	О у--- .N /---NH но Ц ___/ ххх XjX	2-{5-[6-бутил-5-(2,6- диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 - ил]-1,3,4-оксадиазол- 2-ил]-Ыпентилацетамид	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.28 (br. s., 1H), 7.39 - 7.24 (m, 1H), 6.72 (d, >7.7 Гц, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.68 (br. s., 6H), 3.09 (br. s., 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.43 (br. s.,2H), 1.36 - 1.20 (m, 6), 1.08 (d, >7.2 Гц, 2H), 0.86 (br. s., 3H), 0.73 - 0.59 (m, 3H)	0.97 D 499.4	В

2- {5 -[6-бутил-5 -(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}-1-(3фторазетидин-1ил)этан-1-он

2- {5 -[6-бутил-5 -(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}-1-(3,3дифторазетидин-1ил)этан-1-он

2- {5 -[6-бутил-5 -(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}-Т4-(1,3-тиазол-2ил)ацетамид

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.35 (t, >8.3 Гц, 1H), 6.72 (d, >8.5 Гц, 2H), 5.53 - 5.33 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.45 4.33 (m, 1H), 4.24 (d, >14.6 Гц,

1H), 4.07 (d, >6.9 Гц, 2H), 4.03

- 3.90 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 2.20

- 2.08 (m, 2H), 1.32 (d, J=7.2 Гц, 2H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.65 (t, >7.0 Гц, ЗН)

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ

7.34 (t, 1=8.2Гц, Ш), 6.71 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.75 (t, >12.2 Гц, 2H), 4.34 (t, >12 4 Гц, 2H), 4.08 (s, 2Н), 3.86 (br. s., 5H), 2.13 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.29 (quin, J=7.6 Гц, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 2H), 0.61 (t, >7.3 Гц, ЗН)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ >8.4 Гц, 1Н), 7.29 (d, J=3 3 Гц, 1H), 6.74 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.17 (t, >7.7 Гц, 2H), 1.42- 1.29 (m,

2H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.67 (t,

- 61 034912

203	он χ^χΑχΧ XX л	6-бутил-3-{3-[(4- хлорфенил)метил]1,2,4-оксадиазол-5ил}-5-(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.41 -7.31 (m, 5Н), 6.72 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.14 (s, 2Н), 2.15 (t, >7.3 Гц, 2H), 1.32 (t, >7.7 Гц, 2H), 1.08 (q, J=7.0 Гц, 2H), 0.64 (t, >7.3 Гц, ЗН)	2.26 С 495.9	В
206	ζ“Χ) \J но As ' ^ДД Xj	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-(5{[5-(пиридин-4-ил)1,3,4-оксадиазол-2ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.85 (d, >5.2 Гц, 2H), 7.96 (d, >5.0 Гц, 2H), 7.34 (t, J=8.1 Гц, IH), 6.72 (d, >8.3 Гц, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.12 (t, >7.6 Гц, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.14-1.03 (m, 2H), 0.67 (t, >7.6 Гц, ЗН)	0.77 D 531.3	A
207	,р н? 7 уХ ^ддх XjX	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3-(5{[5-(пиридин-2-ил)1,3,4-оксадиазол-2ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.79 (d, >4.4 Гц, IH), 8.21 (d, >8.0 Гц, IH), 8.08 (t, >7.7 Гц, IH), 7.70 - 7.61 (m, IH), 7.35 (t, >8.5 Гц, IH), 6.72 (d, >8.3 Гц, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.14 (t, >7.6 Гц, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 0.67 (t, >7.4 Гц, ЗН)	0.84 D 531.3	A

208 209 210	XO / xHO 1* \___/ ^ДД° хД Хи н? j уХ ГхД0 /0 ХУ но г ОД ОХ	6-бутил-3-(5-{[5-(2хлорфенил)-1,3,4оксадиазол-2ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)-5(2,6диметоксиф енил)пири дин-2,4-диол 3-{5-[(5-бензил-1,3,4- оксадиазол-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}-6бутил-5-(2,6диметоксиф енил)пири дин-2,4-диол 6-бутил-3-(5-{ [5-(3хлорфенил)-1,3,4оксадиазол-2ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)-5(2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.99 (d, >7.4 Гц, IH), 7.79 7.73 (m, IH), 7.68 (t, >7.8 Гц, IH), 7.61-7.51 (m, IH), 7.36(1, >8.3 Гц, IH), 6.73 (d, >8.5 Гц, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.15 (t, >7.6 Гц, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.17 - 1.03 (m, 2H), 0.67 (t, >7.3 Гц, ЗН) Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.41 -7.25 (m, 6H), 6.74 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.16 (t, >7.6 Гц, 2H), 1.35 (t, >7.4 Гц, 2Н), 1.17 - 1.05 (m, 2Н), 0.67 (t, >7.2 Гц, ЗН) 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.97 (m, 2Н), 7.75 (d, >7.7 Гц, IH), 7.69 - 7.63 (m, IH), 7.36 (t, >8.3 Гц, IH), 6.74 (d, >8.3 Гц, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.70 (s, 6H),2.16(br. s., 2H), 1.39- 1.29 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 2H), 0.67 (t, >7.2 Гц, ЗН)	0.94 D 564.3 0.92 D 544.4 2.17 C 564.1	A A В
211	ζ уХ	6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-3 -(5 {[5-(пиридин-3-ил)1,3,4-оксадиазол-2ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол	IH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9.19 (s, IH), 8.83 (d, >5.0 Гц, IH), 8.39 (d, >8.5 Гц, IH), 7.71 - 7.62 (m, IH), 7.36 (t, >8.3 Гц, IH), 6.74 (d, >8.5 Гц, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.16 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 2H), 1.13 - 1.00 (m, 2H), 0.66 (t, >7.3 Гц, ЗН)	1.87 C 531.1	В
213	Х\ 1 г ill 1 1 N ХА /ХД ХД	3-[5-(1,2-бензоксазол- 3-илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-6(этоксиметил)-5-(4фтор-2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	IH ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.92 (d, >7.9 Гц, IH), 7.63- 7.54 (m, 2H), 7.37 (m, IH), 6.39 (s, IH), 6.36 (s, IH), 4.75 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.53 (tn, 2H), 1.25(1, >6.9 Гц, ЗН)	1.96 C 523.1	A
214	XX х X ^Χχ ХД	3-{5-[(4хлорфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил } -б-(этоксиметил)5-(4-фтор-2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол	IH ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.33 (m, 4Η), 6.39 (s, IH), 6.37 (s, IH), 4.29 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 1.25 (t, >6.9 Гц, ЗН)	2.10 C 516.1	A

- 62 034912

215 216 220 221	>9 ?н ?X H 1 У ° .AyM/ V. и^х ХИ ХИ XH Xp4' AX г ? \ L J 'ТГ /η r jA, p) Ν^ΧΧ^Ν xX ^OH XX	1-({5-[6- (этоксиметил)-5-(4фтор-2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3ил] -1,3,4-оксадиазол2- ил) метил)пирролидин -2-он 3-{5-[(6-хлорпиридин3 -ил)метил] -1,3,4оксадиазол-2-ил}-6(этоксиметил)-5-(4фтор-2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол 3-[5-(1,2-бензоксазол- 3 -илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-6бутил-5-(3-фтор-2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол (изомер 1) 3-[5-(1,2-бензоксазол- 3-илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-6бутил-5-(3-фтор-2,6диметоксифенил)пири дин-2,4-диол (изомер 2)	1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 6.43 (s, 1Н), 6.41 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1 30 (t, >6.9 Гц, ЗН) 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.46 (d, >2.2 Гц, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.38 (d, >8.4 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.58 (m, 2H), 1.29 (t, >7.0 Гц, ЗН) 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.78 (d, >7.9 Гц, 1Н), 7.54- 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 0.70 (t, >7.2 Гц, ЗН) 1НЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.78 (d, >7.9 Гц, Ш), 7.54- 7.48 (m, 2Н), 7.32 - 7.25 (m, 1Н), 7.05 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.01 -3.91 (m, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 0.70 (t, >7.3 Гц, ЗН)	1.69 С 489.1 1.89 517.1 2.09 С 521.1 2.09 С 521.1	В А В А
225	г Η» О _jXz РгХ	3-[5-(1,2-бензоксазол- 3-илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-6бутил-5-(2,4,6триметилфенил)пирид ин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.86(br. s., 1H), 7.99 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.80 (d, >8.5 Гц, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.44 (t, >7.3 Гц, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.35 (br. s., 23H), 2.52 (br. s., 6H), 2.28 (s, 3H), 2.15(t, >7.6 Гц, 2H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.18- 1.08 (m, 2H), 0.71 (t, >7.2 Гц, ЗН)	2.29 А 485.3	В
226	Xk JU kJ Tj	3-[5-(1,2-бензоксазол- 3-илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-6бутил-5-(2,6диэтилфенил)пиридин -2,4-диол	1НЯМР (400 МГц, CDC13) δ 12.34 (br. s., 1H), 10.84 (br. s., 1H), 7.86 (d, >7.9 Гц, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, >7.7 Гц, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.38 (q, J=7.6 Гц, 4H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.51 (dt, >15.6, 7.7 Гц, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.11 (t, >7.6 Гц, 6H), 0.77 (t, >7.4 Гц, ЗН)	1.12 D 499.4	А
228	Xk I Ik чХ «Xx^' \ XX /X Их ХИ ХИ \И \0Η XX	5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-З -(5 {[1,2]оксазоло[4,5Ь]пиридин-3илметил)-1,3,4оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.77 (d, >4.3 Гц, 1H), 8.34 (d, >8.5 Гц, 1H), 7.75 (dd, >8.5, 4.3 Гц, 1H), 7.35 (t, >8.2 Гц, 1H), 6.72 (d, >8.2 Гц, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.28 (q, >6.9 Гц, 2H), 1.00 (t, >6.9 Гц, ЗН)	1.21 А 506.2	А

Пример 230. 3-{5-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6[(этиламино)метил]пиридин-2,4-диол

Вос О

CDI

THF (88%)

Вос О

Соединение 230а

1) LiHMDS, THF

-78 °C to rt to -78 °C

2) (CH₃CH₂)₂Zn, THF -78 °C to -20 °C

Соединение la

Соединение 230a (49%)

Соединение 230b

- 63 034912

Соединение 230а. трет-Бутил (2-(1Н-имидазол-1-ил)-2-оксоэтил)(этил)карбамат.

К раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)уксусной кислоты (200 мг, 0.98 ммоль) в THF (2 мл) добавляли CDI (180 мг, 1.1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные экстракты высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 230а (220 мг, 0.87 ммоль, выход 88%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (Метод Е) Rt = 1.58 мин, m/z = 252.2 (NН).

Соединение 230b. Этил 4-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)-2-(2,6-диметоксифенил)-3оксобутаноат.

К раствору соединения 1а (0.90 г, 4.0 ммоль) в THF (5 мл) при -78°С добавляли по каплям 1 MLiHMDS в THF (5.6 мл, 5.6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С, затем добавляли по каплям 2 М раствор диэтилцинка в гексане (2.8 мл, 5.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до -20°С. Добавляли по каплям раствор Соединения 230а (1.2 г, 4.8 ммоль) в THF (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин, затем реакцию останавливали добавлением 1н. HCl. Реакционную смесь экстрагировали DCM (2х), и органические экстракты высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 30% EtOAc/гексанами, с получением соединения 230b (0.81 г, 2.0 ммоль, выход 49%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (Метод Е) Rt = 1.99 мин, m/z = 410.3 (М+Н).

Соединение 230с. трет-Бутил ^[(5-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-3-(2,6диметоксифенил)-4,6-дигидроксипиридин-2-ил)метил]-^этилкарбамат.

Соединение 230с получали из соединения 230b как описано в общем способе, приведенном для примера 1 с общим выходом 5%. ЖХ/МС (Метод A) Rt = 1.76 мин, m/z = 598.4 (М+Н).

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1Н), 8.03-7.87 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.33 (t, J=8.2 Гц, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 3.95 (br. m, 1Н), 3.72 (br.m., 2Н), 2.78 (br. m., 2Н), 2.51 (br. s., 6H),

1.26 (s, 4H), 1.30 (s, 5H), 0.77 (br. s., 3Н).

Пример 230. 3-{5-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6[(этиламино)метил]пиридин-2,4-диол.

К раствору соединения 230b (13 мг, 0.022 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (0.1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 230 (10 мг, 0.019 ммоль, выход 85%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (Метод A) Rt = 0.95 мин, m/z = 498.1 (М+Н).

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 7.97 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.55 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.37 (t, J=8.3 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 4.56 (s, 2H), 2.55 (m, 8H), 2.47 (br. s., 2H), 0.89 (t, J=6.7 Гц, 3Н). Диапазон эффективных концентраций ЕС50 цАМФ APJ человека - А.

Пример 231. 3-{5-[(1,2-Бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6(этоксиметил)пиридин-2,4-диол

Соединение 231а

Пример 231

Соединение 231a. №-(2-(Бензо^]изоксазол-3-ил)ацетил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4дигидроксиникотиногидразид.

К смеси 5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксиникотиногидразида (80 мг, 0.22 ммоль, получен общими способами, приведенными для примера 1) и 2-(бензо^]изоксазол-3-ил)уксусной кислоты (47 мг, 0.26 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли основание Хунига (0.058 мл, 0.33 ммоль) с последующим добавлением 50% раствора Т3Р® в этилацетате (0.20 мл, 0.33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 231а (82 мг, 0.16 ммоль, выход 71%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (Метод D) Rt = 0.82 мин, m/z = 517.2 (М+Н).

- 64 034912

Пример 231. 3-{5-[(1,2-Бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6(этоксиметил)пиридин-2,4-диол.

К раствору соединения 231а (82 мг, 0.16 ммоль) в THF (2 мл) добавляли реагент Лавессона (64 мг, 0.16 ммоль), и смесь нагревали при 75°С в течение 1 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в диоксане (1 мл), затем добавляли основание Хунига (0.069 мл, 0.39 ммоль) с последующим добавлением 50% раствора Т3Р® в этилацетате (0.23 мл, 0.39 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 0.5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 231 (56 мг, 0.11 ммоль, выход 69%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (Метод A) Rt = 2.013 мин, m/z = 521.0 (М+Н).

¹H ЯМР(500 МГц,DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.69 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2Н), 6.75 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 5.04 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.28 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 1.00 (t, J=7.0 Гц, 3Н). Диапазон эффективных концентраций ЕС₅₀ цАМФ APJ человека - В.

Примеры 232-235 получали с помощью общих способов, приведенных для примера 231. Примеры 236-245 получали с помощью общих способов, приведенных для примера 1. Примеры 246-251 получали с помощью общих способов, приведенных для примера 137. Примеры 252-273 получали с помощью общих способов, приведенных для примера 177. Примеры 274-276 получали с помощью общих способов, приведенных для примера 222.

При мер #	Структура	Наименование	хнямр	ЖХ/МС Rt (мин) Метод М+Н	hAPJ сАМР ECso (нМ) диапазон эффектов ных концентра ций
232	А/ <эн /°\ Хд	3 - { 5 -[(5 -хлорпиридин2-ил)метил] -1,3,4тиадиазол-2-ил}-5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)пиридин2,4-диол	1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.58 (s, 1Н), 7.92 (dd, J=8.3, 2.2 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.37 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.89-3.71 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.26 (q, J=7.0 Гц, 2H), 0.97 (t, J=6.9 Гц, ЗН)	1.909 А 515.2	А
233	ХА> nA \А .о. АХ /°\ Хд	3 - { 5 -[(5 -хлорпиридин2-ил)метил] -1,3,4тиадиазол-2-ил } -6циклопентил-5-(2,6диметоксифенил)пирид ин-2,4-диол	1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.62 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.3 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.35 (t, J=8.3 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.3 Гц, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.55 (s, 9H), 1.73 (br. s., 6H), 1.66 (br. s., 3H), 1.38 (br. s., 3H)	2.068 А 525.3	В
234	он А^\/А^ /N nA ХА N ^А ' \А хон Хд	3-{5-[(4хлорфенил)метил]1,3,4-тиад иазол-2-ил } 5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)пиридин2,4-диол	1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 7.45 - 7.27 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.26 (q, 1=6.6Гц, 2H), 0.98 (t, J=7.0 Гц, ЗН)	2.341 А 514.3	В
235	г гГ'НЭ nA \А хА \он А°\ / х. /°\ и	N-({ 5-(5-(2,6- диметоксифенил)-6(этоксиметил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил] -1,3,4-тиадиазол-2ил } метил)пирид ин-2карбоксамид	1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 9.79 (t, J=6.0 Гц, 1H), 8.69 (d, J=4.3 Гц, 1H), 8.147.95 (m, 2H), 7.76 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (t, J=8.3 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Гц, 2H), 4.91 (d, 1=6.0Гц, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 -3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.16 (s, 2H), 0.97 (t, J=6.9 Гц, ЗН)	1.656 А 524.1	В
236	1 1 /N Ά' и'	6-бутил-3-{5-[(5-хлор- 3-фторпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил } -5 (2,6диметоксифенил)пирид ин-2,4-диол	1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.49 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.18 (dd, J=9.5, 1.8 Гц, 1H), 7.36 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.15 (t, 1=7.6Гц, 2H), 1.33 (quin, 1=7.5Гц, 2H), 1.16-1.03 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Гц, ЗН)	1.80 А 515.0	А

- 65 034912

(этоксиметил (пиридинии-?,4-диол хлорфенил)метил]1,3,4-оксадиазол-2-ил }3-{ 5-1 (5-хлорпиридин2-ил (метил I -1,3,4оксадиазол-2-ил 1-5(2,6-диметоксифенил)хлорфенил)метил],3,4-оксадиазол-2-ил 16-циклопентил-5-(2,6N- (5-{6-бутил-2,4дигидрокси-5-12метокси-5 -(пропан-2 ил (фенил] пиридин-3 ил} -1,3,4-оксад иазол-2ил (метил] бензамид

3-{ 5-1(1,2-бензоксазол3-ил (метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил 1-5(2,6-диметоксифенил)диметоксифенил)-6(этокс и метил (-3 -15[(фениламино)метил]1,3,4-оксадиазол-2ил} пир идин-2,4-диол метоксиэтокси)метил]п ир идин-2,4-диол метоксиэтокси)метил]п ир идин-2,4-диол диметоксифенил)-6-Г(2метоксиэтокси)метил]п ир идин-2,4-диол

N-({5-16-бутил-5-(2,5диметоксифенил)-2,4дигидроксипиридин-3 ил -1,3,4-оксадиазол-2ил (метил (бензамид

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 11.35 (s, IH), 7.527.31 (m, 4H), 6.74 (d, J=8.5

Гц, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.01 (s,

3H), 3.70 (s, 6H), 3.41 -3.30 m, 4H), 3.19 (s, 3H

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.50 (d, J=1.2 Гц, IH),

8.19 (dd, 1=9.5, 1.8 Гц, IH),

7.38(1, 1=8.4 Гц, IH), 6.74 d, 1=8.5 Гц, 2H), 4.64 (s,

2H), 3.97 (s, 2H), 3.70 (s.

6H), 3.28 (q, 1=7.0 Гц, 2H).

1.00 (t, 1=7.0 Гц, ЗН

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.60-8.51 (m, IH).

7.97 (dd, 1=8.3,2.1 Гц, IH).

7.55 (d, 1=8.4 Гц, IH), 7.34 t, 1=8.4 Гц, IH), 6.72 (d,

1=8.4 Гц, 2H), 4.58 (s, 2H).

3.68 (s, 6H), 1.71 (br. s., 6H),

1.63 (br. s„ 3H), 1.37 (br. s„

3-15-1(5-хлор-3фторпиридин-2ил)метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил} -5 (2,6-диметоксифенил)3-15-1(5-хлорпиридин2-ил )метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил 1-6циклопентил-5-(2,6диметоксифенил)пирид ин-2,4-диол

1НЯМР (500 МГц, DMSO d6) δ 7.35(t, 1=8.2 Гц, IH).

7.11 (t, 1=7.8 Гц, 2H), 6.77

6.66 (m, 4H), 6.61 (t, 1=7.2

Гц, IH), 4.60 (br. s., 2H).

3.94 (s, 2H), 3.69 (s, 6H).

3.35 - 3.22 (m, 2H), 1.00 (t,

J=7.0 Гц, ЗН

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 7.47 - 7.33 (m, 4H).

7.27 (t, 1=8.3 Гц, IH), 6.67 d, 1=8.2 Гц, 2H), 4.30 (br.

s., 2H), 2.55 (s, 6H), 1.67 (br.

s., 5H), 1.58 (br. s., 2H), 1.34 (br. s., 2H)

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) 6 9.35 (br. s., IH), 7.88 d, 1=7.5 Гц, 2H), 7.64 - 7.41 m, 3H), 6.97-6.81 (m, 2H).

6.63 (br. s., IH), 4.71 (d,

J=4.5 Гц, 2H), 2.55 (s,6H),

2.26 - 1.97 (m, 2H), 1.421.28 (m, 2H), 1.16- 1.02 (m,

2H), 0.66 (1, 1=7.2 Гц, ЗН

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6 δ 9.34 (1, J=5 3 Гц, IH),

7.90 (d, 1=7.6 Гц, 2H), 7.63 7.45 (m, 3H), 7.22 (d, 1=8.1

Гц, IH), 7.07 - 6.90 (m, 2H).

4.78 (d, 1=5.2 Гц, 2H), 3.67 s, 3H), 2.92 - 2.78 (m, IH),

2.28 -2.06 (m, 2H), 1.441.31 (m, 2H), 1.18(1, 1=5.9

Гц, 6H), 1.12-1.02 (m, 2H).

0.65 (t, 1=7.2 Гц, ЗН)

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 11.37 (s, IH), 8.57 (d.

1=2.5 Гц, IH), 7.98 (dd,

1=8.4, 2.6 Гц, IH), 7.56 (d,

Гц, IH), 6.74 (d, 1=8.5 Гц.

2H), 4.59 (s, 2H), 4.01 (s,

2H), 3.70 (s, 6H), 3.38 (dd,

J=6.5, 3.4 Гц, 2H), 3.363,32 (m, 2H), 3,19 (s, 3H)

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 11.79 (br. s., IH), 11.41 s, IH), 7.97 (d, 1=8.0 Гц.

IH), 7.80 (d, 1=8.8 Гц, IH),

7.71 (d, 1=7.2 Гц, IH), 7.43 t, 1=7.3 Гц, IH), 7.40 - 7.32 m, IH), 6.73 (d, 1=8.5 Гц.

2H), 4.94 (s, 2H), 4.01 (s,

2H), 3.69 (s, 6H), 3.38 (br. s„

4H), 3.19 (s, 3H

- 66 034912

N-(] 5- б-(этоксиметил)2,4-дигидрокси-5-(2метоксифенил)пиридин

-3 -ил I -1,3,4-оксадиазол2-ил (метил (бензамид

3-{ 5-((1,2-бензоксазол3 -ил (метил -1,3,4оксадиазол-2-ил (-6(этоксиметил )-5-(2метоксифенил)пиридин

N-( 5-[6-бутил-5-(2,3диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил} метил (бензамид хлорфенил)метил];,4-оксадиазол-2-ил (-(этоксиметил )-5-(21НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 9.33 (br. s., 1H), 7.90 (d, >7.4 Гц, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 7.12-6.95 (m, 2H),

6.66 (d, >6.6 Гц, 1H), 4.72 (d, >5.0 Гц, 2H), 3.80 (s.

3H), 2.55 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.37 d, >6.9 Гц, 2H), 1.15-1.03

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 7.95 (d, >7.9 Гц, 1H),

7.78 (d, >8.2 Гц, 1H), 7.74 7.65 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m,

2H), 7.19-7.12 (m, 1H),

7.08 (d, >8.5 Гц, 1H), 7.01 6.93 (m, 1H), 4.92 (s, 2H).

4.09 -3.89 (m, 2H), 3.70 (s,

3H), 3.28 (quin, >6.7 Гц.

2H), 0.99 (t, >7.0 Гц, 4H

2-{ 5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипириди н-j ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил} -N- [(пиридин-3 ил )метил] ацетамид

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил} -Ν-( п ир ид ин-3 ил)ацетамид

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 7.50-7.31 (m, 5Н),

7.18-6.89 (m, ЗН), 4.36 (s,

2Н), 4.09 - 3.88 (m, 2Н),

3.70 (s, ЗН), 3.34-3.11 (m,

2Н), 0.99 (t, >6.9 Гц, ЗН

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 7.53 (d, >3.0 Гц, 1Н),

7.38 (t, >8.4 Гц, 1H), 7.29 d, >3.0 Гц, 1H), 6.75 (d.

J—8.3 Гц, 2H), 4.37 (s, 2H),

3.97 (s, 2H), 3.71 (s, 6H),

3.28 (q, >6.9 Гц, 2H), 1.00 t, >7.0 Гц, ЗН).

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6)6 10.78 (NH), 8.79 (br.

s„ 1H), 8.34 (br. s„ 1H), 8.07 (d, >7.9 Гц, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.37 (t, >8.5 Гц,

1H), 6.74 (d, >8.5 Гц, 2H).

4.28 (s, 2H), 3.70 (s, 6H),

2.16 (t, >7.2 Гц, 2H), 1.421.27 (m, 2H), 1.15 - 1.02 (m,

2H), 0.66 (t, >7.2 Гц, ЗН

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 9.43 - 9.30 (NH), 8.07 d, >7.9 Гц, 1H), 7.97 (d, >7.9 Гц, 1H), 7.55-7.50 m, 1H), 7.44 t, >7.5 Гц.

1H), 7.36 (t, >8.2 Гц, 1H),

6.74 (d, >8.5 Гц, 2H), 4.76 d, J=5.8 Гц, 2H), 4.11 (s.

2H), 3.69 (s, 6H), 2.16 (t, >7.5 Гц, 2H), 1.44- 1.29 m, 2H), 1.16- 1.03 (m, 2H).

0.67 (t, >7,3 Гц, ЗН)

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.92 (NH), 8.53 (s, 1H),

8.48 (d, >4.3 Гц, 1H), 7.74 d, >7.3 Гц, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 2H), 6.73 (d, >8.5 Гц.

2H), 4.38 (d, >5.5 Гц, 2H).

4.03 (s, 2H), 3.69 (s, 6H).

2.14 (d, >7.3 Гц, 2H), 1.41 1.27 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m,

2H), 0.67 (t, >7.2 Гц, ЗН

2-5-5-(2,6диметоксифенил)-6(этоксиметил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил -1,3,4-оксадиазол-2ил)ацетамид

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 9.26 (t, >5.5 Гц, 1Н).

7.90 (d, >7.6 Гц, 2H), 7.587.45 (m, 4Н), 7.30 - 7.21 (m.

1Н), 7.06 - 6.87 (ш, ЗН).

4.68 (d, >5.5 Гц, 2Н), 3.98 3.79 (ш, ЗН), 3.67 (s, ЗН),

3.27 (q, >6.6 Гц, 2Н), 1.070.90 (т, ЗН

М-[(1,3-бензотиазол-2ил)метил]-2-{ 5-(6оутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипириди н-э ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил( ацетамид

- 67 034912

- 68 034912

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол-2ηπ}-Ν-[(2хлорфенил)метил] ацета

МИД

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол-2_ИЛ}-Щ(4хлорфенил)метил] ацета

МИД

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил] -1,3,4-оксад иазол-2wi}-N-[2-(4хлорфенил)этил] ацетам ид

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил] -1,3,4-оксад иазол-2ил } -N- [(пиридин-4ил)метил] ацетамид

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол-2ηπ}-Ν-[(4метоксиф енил)метил ] а цетамид

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол-2ηπ}-Ν-{[4(д иметил амино)ф енил] метил } ацетамид

2-{ 5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}-Н-[(5-метил-1,3,4оксадиазол-2ил)метил] ацетамид

2-{ 5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил } -N- {[3 -(пропан-2ил)-1,2-оксазол-5ил ] метил } ацетамид

1Н ЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.90 (ΝΗ), 7.46 (d, >7.6 Гц, 2H), 7.40 - 7.25 (m, ЗН), 6.74 (d, >8.2 Гц, 2H), 4.41 (d, >5.8 Гц, 2Н), 4.08 (s, 2Н), 3.70 (s, 5Н),

2.16 (t, >7.5 Гц, 2Н), 1.39 -

1.28 (ш, 2Н), 1.15-0.99 (ш,

2Н), 0.67 (1, >7.2 Гц, ЗН)

1Н ЯМР (500 МГц, DMSOd6)6 8.90NH), 7.49-7.30 (m, 5Н), 6.74 (d, >8.2 Гц, 2Н), 4.33 (d, >5.5 Гц, 2Н),

4.04 (s, 2Н), 3.70 (s, 6Н),

2.18 (t, >1.0 Гц, 2Н), 1.43 -

1.28 (ш, >7.0 Гц, 2Н), 1.15 - 1.03 (ш, >7.0 Гц, 2Н),

0.67 (1, >7.2 Гц, ЗН)

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.41 (ΝΗ), 7.35 (d, >7.9 Гц, ЗН), 7.27 (d, >7.9 Гц, 2Н), 6.74 (d, >8.5 Гц, 2Н), 3.92 (br. s., 2Н), 3.70 (s, 6Н), 3.33 (q, >6.1 Гц, 2Н), 2.75 (t, >6.7 Гц, 2Н), 2.16 (t, >7.2 Гц, 2Н), 1.59- 1.49 (т, >10.7 Гц, 2Н), 1.39 1.30 (т, 2Н), 0.66 (t, >7.3 Гц, ЗН)

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.99 (ΝΗ), 8.51 (d, >4.9 Гц, 2H), 7.40 - 7.23 (m, ЗН), 6.71 (d, >8.2 Гц, 2Н), 4.37 (d, >5.8 Гц, 2Н), 4.04 (s, 2Н), 3.68 (s, 6Н),

2.11 (1, >7.0 Гц, 2Н), 1.381.27 (т, >7.5, 7.5 Гц, 2Н), 1.16-1.03 (т, 2Н), 0.66 (t, >7.2 Гц, ЗН)

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.77 (ΝΗ), 7.37 (t, >8.2 Гц, 1H), 7.24 (d, >8.2 Гц, 2H), 6.91 (d, >8.2 Гц, 2H), 6.74 (d, >8.2 Гц, 2Н), 4.27 (d, >5.5 Гц, 2Н), 4.05 3.96 (m, 2Н), 3.74 (s, ЗН),

3.70 (s, 6Н), 2.16 (t, >7.5 Гц, 2Н), 1.43 - 1.29 (ш, >7.3, 7.3 Гц, 2Н), 1.141.04 (m, 2Н), 0.67 (t, >7.3 _________Гц, ЗН)_________ 1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.68 (ΝΗ), 7.36 (t, >8.4 Гц, 1H), 7.13 (d, >7.9

Гц, 2H), 6.80 - 6.61 (m, >17.2, 8.1 Гц, 4H), 4.21 (d, >5.2 Гц, 2Н), 3.98 (s, 2Н),

3.70 (s, 6Н), 2.87 (s, 6Н),

2.16 (t, >7.3 Гц, 2Н), 1.38-

1.28 (ш, 2Н), 1.14-1.05 (ш,

2Н), 0.67 (t, >7.2 Гц, ЗН)

1.701 А

549.1

1.694 А

562.2

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 9.10 (NH), 7.37 (t, >8.2 Гц, 1Н), 6.74 (d, >8.2 Гц, 2Н), 4.54 (d, >5.5 Гц, 2Н), 4.05 (s, 2Н), 3.69 (s, 6Н), 2.48 (s, 3H),2.16(t, >7.5 Гц, 2Н), 1.38-1.27 (m, 2Н), 1.15 -0.99 (т, ЗН), 0.66 (t, >7.2 Гц, 4Н)

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 9.02 (t, >5.5 Гц, 1Н), 7.35 (t, >8.2 Гц, 1H), 6.73 (d, >8.2 Гц, 2H), 6.35 (s,

1H), 4.43 (d, >5.5 Гц, 2H),

4.04 (s, 2H), 2.97 (dt, >14.0, 7.2 Гц, 1H), 2.15 (t, >7.5

Гц, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H),

1.14-1.03 (m, 2H), 0.66 (t, >7.3 Гц, ЗН)

1.603 A

552.2

- 69 034912

(этоксиметил )пиридин3-{ 5-Г(5-хлорпиридин2-ил )метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил 1-5(2,6-дигидроксифенил)1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 8.95 (ΝΗ), 7.80 (d.

1=7.9Гц, 2H), 7.50 (d, J=7.9

Гц, 2H), 7.35 (t, >1.0Гц,

IH), 6.73 (d, J=8.5 Гц, 2H).

4.41 (d, 1=5.8Гц, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.15 (t.

1=7.6Гц, 2H), 1.38 - 1.27 m, J=7.3, 7.3 Гц, 2H), 1.13 1.03 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3

1НЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8.62 - 8.37 (m, IH), 7.73 7.55 (m, IH), 7.27 (m, 2H).

6.79 - 6.63 (m, IH), 6.56 6.38 (m, IH), 4.40-4.26 m,2H), 4.20-4.12 (m, 2H).

3.70 (s, 3H), 3.62-3.39 (m,

2H), 1.38 - 1.26 (m, 3H

1НЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ 12.06 - 11.78 (m, IH),

11.40 - 11.21 (m, IH), 9.26 9.05 (m, 2H), 8.69 - 8.45 (m.

IH), 8.11-7.82 (m, IH).

7.64 - 7.49 (m, IH), 7.04 6.90 (m, IH), 6.37 (d, J=8.0

Гц, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.04 (s,

2H), 3.33 (d, 1=6.9Гц, 2H),

1.03 (t, >6.9Гц, ЗН

1НЯМР (400 МГц, CDCh δ 8.40 (br. s., IH), 7.53 (br.

s., IH), 7.36 - 7.09 (m, 2H).

6.59 (d, 1=8.4Гц, IH), 6.43 (d, J=8.1 Гц, IH), 4.28 (br.

s., 2H), 4.14 (q, J=15.3 Гц,

2H), 3.53 - 3.38 (m, 2H).

2.75 (br. s., 2H), 1.22-1.15

3-{ 5-Г(5-хлорпиридин2-ил )метил]-1,3,4оксадиазол-2-ил 1-6(этоксиметил )-5-(2гидрокси-6метоксифенил)пиридин

-2,4-диол

2-{5-[6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)-2,4дигидроксипир идин-3 ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил -N-(4сульфамоилфенил)мети л ацетамид

3-] 5-1 (5-хлорпиридин2-ил)метил -1,3,4оксадиазол-2-ил 1-6(этоксиметил )-5-(2гидрокси-6метоксифенил)пиридин

-2,4-диол

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   или его фармацевтически приемлемая соль, где (alk)₀_2 представляет собой связь;

   кольцо А независимо выбрано из

   кольцо В независимо выбрано из и пиридинил;

   R¹ независимо выбран из Н, галогена, -(CH,)„OR^b. -(CH2)nNR^aR^a, -(CH2)nCN, -(CH2)_nC(=O)NR^aR^a, C_M алкила, -(СН₂)_п-С_3-6 карбоциклила;

   R² независимо выбран из C_1-5 алкила, С_2-5 алкенила и С_3-6 циклоалкила; при условии, что когда

   R² представляет собой С_1-5 алкил, атом углерода, кроме атома углерода, присоединенного непосредственно к пиридиновому кольцу, может быть заменен на О, N и S;

   R³ независимо выбран из -(CR⁴R⁴)rC(=O)OC1-4 алкила, -(CR⁴R⁴)rNR^aR^a, -(CR⁴R⁴)rC(=O)NR^aR^a, -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C1-4 алкила, замещенного 0-5 R^e, -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴ )_nOC_1-4 алкила, -(CR⁴R⁴)r-R⁵,

   - 70 034912

   -(CR⁴R⁴)_r-OR⁵,

   -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nR⁵ и

   -(cR⁴R⁴)rC(=o)NR^a(CR⁴R⁴)_nR⁵;

   R⁴ независимо выбран из Н, галогена, ^С1-4алкил)2, OC1-4 алкила и C1-4 алкила; или R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;

   R⁵ независимо выбран из фенила -(СН₂)_п-С_3-10 карбоцикла и -(СН^-гетероцикла, каждый замещен 0-3 R⁶;

   R⁶ независимо выбран из Н, галогена, =O, -(CH2)nOR^b, -(CH2)_nCN, -(CH₂)_nS(O)_pNR^aR^a, C1-5 алкила, замещенного 0-3 R^e, (СН2)_п-С_3-6 карбоциклила, замещенного 0-3 R^e и -(СН^-гетероциклила;

   R^a независимо выбран из Н, C1-6 алкила, замещенного 0-5 R^e, C2-6 алкинила; или R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 R^e;

   R^b независимо выбран из Н и C_1-6 алкила;

   R^d независимо выбран из Н и С_1-4алкила;

   R^e независимо выбран из F, Cl, Br и -(CH₂)_nO С_1-4алкила;

   n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

   r независимо выбран из 0, 1, 2 и 3; и р независимо выбран из 0, 1 и 2;

   причем гетероцикл, гетероциклил или гетероциклическая группа означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом; и причем гетероарил предназначен для обозначения стабильных 5-6-членных моноциклических ароматических углеводородов, которые включают по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и причем арил обозначает оноциклические или бициклические ароматические С_6-10 углеводороды.
2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу (II)

   R³

   (П) или его фармацевтически приемлемая соль, где

   R¹ независимо выбран из F, Cl, Br, -(CH2)nOR^b, -(CH2)nC(=O)NR^aR^a и С1-4 алкила;

   R² независимо выбран из C_1-5 алкила, С_2-5 алкенила и С_3-6 циклоалкила; при условии, что когда R² представляет собой С1-5 алкил, атом углерода, кроме атома углерода, присоединенного непосредственно к пиридиновому кольцу, может быть заменен на О и S;

   R³ независимо выбран из

   -(CR⁴R⁴)rC(=O)OC1-4 алкила,

   -(CR⁴R⁴)rNR^aR^a,

   -(CR⁴R⁴)rC(=O)NR^aR^a,

   -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)C1-4 алкила, замещенного 0-5 R^e,

   -(CR⁴R⁴)rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)nOC1-4 алкила,

   -(CR⁴R⁴)r-R⁵,

   -(CR⁴R⁴)r-OR⁵,

   44 a 44 5

   -(CR R )_rNR C(=O)(CR R )_nR , и

   44 a 44 5

   -(CR R )_rC(=O)NR (CR R )_nR ;

   R⁴ независимо выбран из H, F, Cl, ^С_1-4алкил)₂, OC_1-4 алкила и C_1-4 алкила; или R⁴ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;

   R⁵ независимо выбран из фенила, -(СН₂)_п-С_3-6 циклоалкила и -(СН^-гетероцикла, каждый замещен 0-3 R⁶;

   R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, CN, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, С1-4алкила, замещенного 03R^e и -(СН^-гетероциклила;

   R^a независимо выбран из Н, C1-6 алкила, замещенного 0-5 R^e; или R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 R^e; R^b независимо выбран из Н и C1-6 алкила;

   - 71 034912

   R^e независимо выбран из F, Cl, Br и -(CH₂)_nOCi_₄ алкила; n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3;

   r независимо выбран из 1, 2 и 3 и р независимо выбран из 0, 1 и 2.
3. 3. Соединение по любому из пп.1-2, имеющее формулу (V)

   (V) или его фармацевтически приемлемая соль, где

   R¹ независимо выбран из -СН₂ОН, -OCH₃, -OCF₃, CH₃, СН₂СН₃, СН(СН₃)₂ и циклопропила;

   R² независимо выбран из C_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_3-6 циклоалкила и СН₂О(СН₂)_1-3СН₃;

   R³ независимо выбран из

   -CH₂C(=O)OC_1-4 алкила,

   -CH₂NR^aR^a,

   -CH₂C(=O)NR^aR^a,

   -CHNHQ^^m алкила, замещенного 0-3 R^e,

   -CH2NR^aC(=O)(CH2)o-2ОС1-4 алкила,

   -CH2-R⁵,

   -CH2-OR⁵,

   -CH₂NR^aC(=O)(CH₂)_0-2R⁵ и

   -CH₂C(=O)NR^a(CH₂)_0-2R⁵;

   R⁵ независимо выбран из фенила, С_3-6 циклоалкила и гетероцикла, каждый замещен 0-3 R⁶;

   R⁶ независимо выбран из Н, F, Cl, Br, -OR^b, =O, CN, -(CH2)nS(O)pNR^aR^a, С1-4 алкила замещенного 0-3 R^e и -(СН₂Х-гетероциклила;

   R^a независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, замещенного 0-5 R^e; или R^a и R^a вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 R^e;

   n независимо выбран из 0, 1, 2 и 3.
4. 4. Соединение по п.1, имеющее структуру

   или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 5. Соединение по п.1, имеющее структуру он

   или его фармацевтически приемлемая соль.
6. 6. Соединение по п.1, имеющее структуру

   - 72 034912 или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 7. Соединение по п.1, имеющее структуру

   или его фармацевтически приемлемая соль.
8. 8. Соединение по п.1, имеющее структуру

   или его фармацевтически приемлемая соль.
9. 9. Соединение по п.1, имеющее структуру

   или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 10. Соединение по п.1, имеющее структуру

    или его фармацевтически приемлемая соль.
11. 11. Соединение по п.1, имеющее структуру

    или его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Соединение по п.1, имеющее структуру

    или его фармацевтически приемлемая соль.
13. 13. Соединение по п.1, имеющее структуру

    - 73 034912

    или его фармацевтически приемлемая соль.
14. 14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

    3-(5-бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    3-(5-бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметокси-4-метилфенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиридин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(2-фенилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(2-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(2-метоксифенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(3-метоксифенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

    6-бутил-3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(4-метоксифенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

    6-бутил-3-[5-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(1-фенилциклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

    6-бутил-3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(2-фенилпропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    3-(5-бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-(бут-3-ен-1-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(5-метил-1Ы-пиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-

    2,4-диол,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиразин-2-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиримидин-5-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

    6-бутил-3-{5-[(3 -хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

    6-бутил-3-{5-[дифтор(фенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

    3-[5-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметокси-4-метилфенил) пиридин-2,4-диол,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-(бут-3-ен-1-ил)-5-(2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(5-фенил-1,3-оксазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[2-(4-хлорфенил)пропан-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(4-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4- 74 034912 диол,

    6-бутил-3-{5-[(3,4-дихлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(2,4-дихлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

    4-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}метил)бензонитрил,

    6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} -5 -(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    6-бутил-3-(5-{[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[1-(4-хлорфенил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(4-фторфеноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(1Н-индазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

    4-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}метил)-1,2-дигидрофталазин-1-он,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[метокси(фенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[2-(1,3-бензоксазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(4-фтор-3-метоксифенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(1,3-тиазол-5-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

    6-бутил-3-[5-(3,4-дихлорфеноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{2-[3-(пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-[5-(4-хлорфеноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

    6-бутил-3-{5-[2-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил) пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол2-ил} пиридин-2,4-дио л,

    6-бутил-3-{5-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{2-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[2-(3,4-дихлорфенил)пропан-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(2-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2

    - 75 034912 ил}пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[4-(трифторметил)феноксиметил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-[5-(циклогексилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[2-(4-хлорфенил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(оксан-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(3-хлор-4-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-[5-(3,4-дифторфеноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -5 -(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[4-(трифторметил)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[2-(пиримидин-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-

    2,4-диол,

    3-{5-[2-(1,3-бензотиазол-2-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{2-[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(5-метил-2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-дихлорфенил)пиридин-2,4диол,

    6-бутил-3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-дихлорфенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(диметиламино)(4-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

    3 -{5-[(4-хлорфенил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил} -5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(5-метил-2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол2-ил} пиридин-2,4-дио л,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -6-циклопропил-5-(2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

    3 -{5-[(4-хлорфенил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил} -6-циклопропил-5 -(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2.4- диол,

    6-циклопропил-5 -(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

    6-циклопропил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-(5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-

    1.3.4- оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    - 76 034912 этил 2-{ 5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} ацетат,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

    3-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}метил)-1 -метилимидазолидин-2,4-дион,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(3-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(пиперидин-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    1 -({5-[6-бутил-5 -(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) пирролидин-2-он,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

    5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-(5-{[5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-

    1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6- бутил-3-{5-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    3 -{5-[(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5 -(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

    1-({5-[5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил } метил)пирролидин-2 -о н,

    3 -({5-[6-бутил-5 -(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) имидазолидин-2,4-дион,

    1-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-1,2-дигидропиридин-2-он,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-[5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4диол,

    3- ({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-1,3-оксазолидин-2-он,

    4- ({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)морфолин-3 -он, трет-бутил 2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}ацетат,

    1 -({5-[5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксипиридин-3 -ил] - 1,3,4-оксадиазол-2ил }метил)-1,2-дигидропиридин-2 -он, трет-бутил Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-

    2-ил}метил)карбамат, трет-бутил Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-

    2-ил} метил) -N-метилкарбамат,

    3 -{5-[(4-хлор-3 -фторфенил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5 -(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

    5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(3-фтор-4-метилфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиридин-2,4-диол,

    - 77 034912

    3 -{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5 -(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол2 -ил } пиридин-2,4-дио л,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-(5-{[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол2 -ил } пиридин-2,4-дио л,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3 -{ 5-[(6-фторпиридин-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} пиридин-2,4-диол,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[5-(1Ы-индазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    3-[5-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[5-(1Н-индазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(4-фторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

    5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-[5-(1Н-индол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиридин-2,4-диол,

    6- бутил-5-(3-этилфенил)-4-гидрокси-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-

    1,2-дигидропиридин-2-он,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-фенилпиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3-метоксифенил)пиридин-2,4диол,

    6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3-этилфенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(трифторметокси)фенил]пиридин-2,4-диол,

    5- [3-(бензилокси)фенил]-6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-

    2,4-диол,

    6- бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(гидроксиметил)фенил]пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-

    2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(пропан-2-ил)фенил]пиридин-

    2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(метоксиметил)фенил]пиридин-2,4-диол,

    3-(2-бутил-5-{5-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-4,6-дигидроксипиридин-3-ил)-Ы(пропан-2-ил)бензамид,

    6-бутил-4-гидрокси-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(пропан-2ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-2-он,

    3-(2-бутил-4-гидрокси-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-Ы-(пропан-2-ил)бензамид,

    6-бутил-5-(3 -циклопропилфенил)-4-гидрокси-3 -{ 5-[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1,2 -дигидропиридин-2 -о н,

    6-бутил-4-гидрокси-5-(3-метоксифенил)-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}-1,2-дигидропиридин-2-он,

    6-бутил-4-гидрокси-5-[3-(гидроксиметил)фенил]-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2 -ил}-1,2 -дигидропиридин-2 -он,

    6-бутил-4-гидрокси-3-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-[3-(пирролидин-1-ил)фенил] -1,2-дигидропиридин-2-он,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3-{5-[(метиламино)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4диол,

    Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) -N-метил-2-фенилацетамид,

    Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-3 -хлор-№метилбензамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-№метилпиридин-2-карбоксамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-2-метоксиацетамид,

    - 78 034912

    М-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-Ы-метилииридин-4-карбоксамид,

    Ы-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)пиридин-3 -карбоксамид,

    М-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксиииридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) -2 -хлор-N-метилбензамид,

    М-({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксиииридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-3 -хлорбензамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-4-хлорбензамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)пиридин-4-карбоксамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-И-метилпиридин-3 -карбоксамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-2-фенилацетамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-2,2-диметилпропанамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)пиридин-2-карбоксамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) -N,2,2 -триметилпропанамид,

    3- [5-(аминометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)бензамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) -N-метилбензамид, №({5-[5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}метил)бензамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-3-метилбутанамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)ацетамид, №({5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-2,2,2-трифторацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Н> диэтилацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Н(пиридин-2-илметил)ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Нметилацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Н(пропан-2-ил)ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Н> диметилацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Н-(4метоксифенил)ацетамид,

    4- (2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}ацетил)пиперазин-2-он,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(4метилпиперазин-1-ил)этан-1 -он, №бензил-2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Нэтилацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Нциклопропилацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Нпропилацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Н-(2

    - 79 034912 фторэтил)ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-(2,2дифторэтил)ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы(2,2,2-трифторэтил)ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-(2метоксиэтил)ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1(пирролидин-1 -ил)этан-1 -он,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1(пиперидин-1 -ил)этан-1 -он,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1(морфолин-4-ил)этан-1-он,

    Ы-бутил-2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ыпентилацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(3фторазетидин-1-ил)этан-1-он,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-(3,3дифторазетидин-1-ил)этан-1-он,

    2- {5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-(1,3тиазол-2-ил)ацетамид,

    3- (3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{3-[(4-хлорфенил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4диол,

    3-(5-бензил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-(5-{[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2,6диметоксифенил)пиридин-2,4 -дио л,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[5-(пиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-(5-{[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2,6диметоксифенил)пиридин-2,4 -дио л,

    3-{5-[(5-бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-бутил-5-(2,6диметоксифенил)пиридин-2,4 -дио л,

    6-бутил-3-(5-{[5-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2,6диметоксифенил)пиридин-2,4 -дио л,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[5-(пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    1-({5-[6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4оксадиазол-2-ил}метил)-1,2-дигидропиридин-2-он,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-дио л,

    1-({5-[6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)пирролидин-2-он,

    3-{5-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(4-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3,5-диметоксипиридин-4-ил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

    6-бутил-3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(3-фтор-2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(2-гидрокси-6-метоксифенил) пиридин-2,4-диол,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,6-диметилфенил)пиридин-2,4диол,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-бутил-5-(2,4,6-триметилфенил)пиридин- 80 034912

    2,4-диол,

    3-[5-(1,2-бензоксазол-3 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -6-бутил-5-(2,6-диэтилфенил)пиридин-2,4диол,

    6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-3 -(5-{[1,2]оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-илметил}-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиридин-2,4-диол,

    5- (2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-(5-{[1,2]оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-илметил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-дигидроксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(этиламино) метил] пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил) пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил}-6-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(4-хлорфенил)метил] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил} -5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-

    2,4-диол,

    Ы-({5-[5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-тиадиазол-2ил}метил)пиридин-2-карбоксамид,

    6- бутил-3 -{ 5-[(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)метил] -1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил) пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(2-метоксиэтокси)метил]пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(2-метоксиэтокси)метил]пиридин-2,4-диол,

    5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-3-{5-[(фениламино)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-диметоксифенил)-6-[(2-метоксиэтокси) метил] пиридин-2,4-диол,

    Ы-({5-[6-бутил-5-(2,5-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)бензамид,

    Ы-[(5-{6-бутил-2,4-дигидрокси-5-[2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]пиридин-3-ил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил] бензамид,

    3-{5-[(1,2-бензоксазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(2-метоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5-(2-метоксифенил)пиридин-

    2,4-диол,

    Ы-({5-[6-бутил-5-(2,3-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил) бензамид,

    Ы-({5-[6-(этоксиметил)-2,4-дигидрокси-5-(2-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} метил)бензамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы(пиридин-3 -ил)ацетамид,

    2-{5-[5-(2,6-диметоксифенил)-6-(этоксиметил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}-Ы-(1,3 -тиазол-2-ил)ацетамид,

    Ы-[(1,3-бензотиазол-2-ил)метил]-2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3ил] -1,3,4-оксадиазол-2 -ил}ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы[(пиридин-3 -ил)метил] ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы[(1,3-оксазол-2-ил)метил]ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[2(4-сульфамоилфенил)этил]ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[2- 81 034912 (2-хлорфенил)этил]ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(3хлорфенил)метил] ацетамид,

    Ы-бензил-2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}-Ы-метилацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ыметил-Ы-(2 -фе нилэтил)ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы(проп-2-ин-1-ил)ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-(3метил-1Н-пиразол- 5-ил)ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(2метилфенил)метил] ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(2хлорфенил)метил]ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(4хлорфенил)метил]ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[2(4-хлорфенил)этил]ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы[(пиридин-4-ил)метил]ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(4метоксифенил)метил] ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-{[4(диметиламино)фенил]метил}ацетамид,

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил] ацетамид, 271

    2-{5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-{[3(пропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]метил}ацетамид,

    2- {5-[6-бутил-5-(2,6-диметоксифенил)-2,4-дигидроксипиридин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-Ы-[(4сульфамоилфенил)метил] ацетамид,

    3- {5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5 -(2-гидрокси-6-метоксифенил)пиридин-2,4-диол,

    3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}-6-(этоксиметил)-5 -(2-гидрокси-6-метоксифенил)пиридин-2,4-диол, и

    3-{5-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-5-(2,6-дигидроксифенил)-6-(этоксиметил)пиридин-2,4-диол.
15. 15. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль.
16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-14 или композиции по п.15 для для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
17. 17. Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.15.
18. 18. Способ по п.17, где указанные сердечно-сосудистые заболевания представляют собой ишемическую болезнь сердца, инсульт, сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, диабетическую сердечную недостаточность, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию левого желудочка после инфаркта миокарда, гипертрофию сердца, ремоделирование миокарда, ремоделирования миокарда после инфаркта или после кардиохирургии и пороков клапана сердца.