JP6817305B2 - アペリン受容体アゴニストおよびその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は35U.S.C.§119(e)に従い、米国仮特許出願第62/263,106号(2015年12月4日出願)の優先権を有し、その開示の全体が引用により本明細書に援用される。
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を製造するための方法および中間体を提示する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提示する。
本発明の化合物は治療に用いられうる。
本発明の化合物は、担体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または1つ以上の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
I.本発明の化合物
第1の局面において、本開示は、とりわけ、式(I)の化合物:
[式中、
alkは1〜5個のR4で置換されたC1−6アルキルであり;
環Aは独立して、5または6員アリール、並びに炭素原子と、N、NR3a、O、およびSから選択される1−4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、それぞれ1−4個のR3で置換され;
環Bは独立して、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルから選択され、それぞれ1−4個のR1で置換され;
R1は独立して、H、ハロゲン、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、0−3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル;0−3個のReで置換されたC1−5アルケニル、0−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロシクリル、および0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC1−5アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリミジン環に結合したものを除いて、O、N、およびSで置き換えられていてもよく;
R3は独立して、H、ハロゲン、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R3aは独立して、H、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル、0−3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、Hおよび0−5個のReで置換されたC1−6アルキルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0−5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから独立して選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(適宜、ハロゲンおよびOHで置換されていてもよく)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択される。]
またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、および互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示する。
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、
および6員ヘテロアリールから選択され、それぞれ1−4個のR1で置換され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキルおよび0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロシクリル、およびC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC1−5アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリジン環に結合したものを除いて、O、N、およびSで置き換えられていてもよく;
R3は独立して、H、ハロゲン、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、−(CH2)nNHC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pRc、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0−5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル(適宜、ハロゲンおよびOHで置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択される。
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
R1は独立して、F、Cl、OH、およびOC1−4アルキルから選択され;
R1aは独立して、F、Cl、およびC1−2アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロアリール、C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R3aは独立して、H、CH3、0−3個のReで置換された−(CH2)n−アリール、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示する。
[式中、
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された6員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルおよびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、−OC1−4アルキル、S(O)2C1−4アルキルRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、並びに
から選択されるヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示する。
R3は独立して、Hおよび−(CH2)0−1NRaRaから選択され;
RaおよびRaはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択される。
環Aは独立して、
から選択され;
R1は独立して、F、Cl、OH、およびOC1−4アルキルから選択され;
R1aは独立して、F、Cl、およびC1−2アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された6員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3は独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、および0−3個のReで置換されたフェニルから選択され;
R3aは独立して、H、CH3、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−フェニルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択される。
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、
から選択され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された6員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルおよびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R3aは独立して、H、CH3、0−3個のReで置換された−(CH2)n−アリール、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R4は独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3から選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示する。
別の局面において、本発明は第8の局面の範囲内で、任意のサブセットの一覧の化合物から選択される化合物を提示する。
[式中、
alkは1−5個のR4で置換されたC1−6アルキルであり;
環Aは独立して、5または6員アリール、並びに炭素原子と、N、NR3a、O、およびSから選択される1−4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、それぞれは1−4個のR3で置換され;
環Bは独立して、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルから選択され、それぞれは1−4個のR1で置換され;
R1は独立して、H、ハロゲン、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、0−3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;0−3個のReで置換されたC2−5アルケニル、0−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロシクリル、1−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC1−5アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリミジン環に結合しているものを除いて、O、N、およびSで置き換えられていてもよく;
R3は独立して、H、ハロゲン、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、並びに炭素原子と、N、NR3a、O、およびSから選択される1−4個のヘテロ原子とを含む、0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R4は独立して、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReのC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、Hおよび0−5個のReで置換されたC1−6アルキルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、ハロゲン、OH、およびCNで置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1−5アルキル(適宜、ハロゲンおよびOHで置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され、あるいはRfおよびRfはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示する。
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、
および6員ヘテロアリールから選択され、それぞれ1−4個のR1で置換され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキルおよび0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロシクリル、およびC3−6シクロアルキルから選択され;R2がC1−5アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリミジン環に結合するものを除いて、O、N、およびSで置き換えられていてもよく;
R3aは独立して、H、C1−4アルキル、0−3個のReで置換された−(CH2)n−アリール、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、ハロゲン、OH、およびCNで置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1−5アルキル(適宜、ハロゲンおよびOHで置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択される。
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示し、ここで、
環Aは独立して、
から選択され;
R1は独立して、F、Cl、OH、C1−3アルキル、およびOC1−3アルキルから選択され;
R1aは独立して、F、Cl、およびC1−2アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロアリール、C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、並びに炭素原子と、N、NR3a、O、およびSから選択される1−4個のヘテロ原子とを含み、0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。
[式中、
R1は独立して、C1−3アルキルおよび−OC1−3アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、−OC1−4アルキル、S(O)2C1−4アルキルRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、
から選択されるC3−6カルボシクリル;並びに
から選択されるヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2H、およびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示する。
[式中、
R1は独立して、C1−3アルキルおよび−OC1−3アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル、1−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された5員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3bは独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;
R3cは独立して、H、−(CH2)nNRaRa、
から選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示する。
R1は独立して、C1−3アルキルおよび−OC1−3アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された5員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルおよびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3は独立して、Hおよび−(CH2)0−1NRaRaから選択され;
RaおよびRaは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで適宜置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択される。
環Aは独立して
から選択され;
R1は独立して、F、Cl、OH、およびOC1−4アルキルから選択され;
R1aは独立して、F、Cl、およびC1−2アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された5または6員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルおよびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3は独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、および0−3個のReで置換されたフェニルから選択され;
R3aは独立して、H、CH3、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−フェニルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択され;
他の変数は式(IIIa)において定義される通りである。
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、
から選択され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された5または6員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルおよびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R3aは独立して、H、CH3、0−3個のReで置換された−(CH2)n−アリール、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R4は独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3から選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示する。
[式中、
R1は独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、−CH2(CH2)1−3CH3、−CH2OCH(CH3)2、−(CH2)1−3C3−6シクロアルキル、
から選択される5員ヘテロアリール;およびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、C3−6アルキル、0−3個のReで置換されたフェニル、および0−3個のReで置換された5または6員のヘテロアリールから選択され;
R4は独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3から選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提示する。
[式中、
R1は独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、−CH2(CH2)1−3CH3、−CH2OCH(CH3)2、−(CH2)1−3C3−6シクロアルキル、
から選択される5員ヘテロアリール;およびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3bは独立して、HおよびFから選択され;
R3cは独立して、
から選択され;
R4は独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3から選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩s、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示する。
であり、環Bは
であり;R1は独立して、EtおよびOMeから選択され;R2は独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2OCH(CH3)2、−CH2OC3−6シクロアルキル、−CH2CH2C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル、
から選択され;R3bは独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;R3cは独立して、H、−OC1−4アルキル、NH2C(=O)C1−4アルキル、−C(=O)NHC1−4アルキル、−S(O)2C1−3アルキル、−S(O)2NH2、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、
から選択され;Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;nは独立して、0、1、2、および3から選択される。
であり、環Bは
であり;R1は独立して、EtおよびOMeから選択され;R2は独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2OCH(CH3)2、−CH2OC3−6シクロアルキル、−CH2CH2C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル、
から選択され;R3bは独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;R3cは−(CH2)0−1NRaRaであり、ここでRaおよびRaは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;Reはそれぞれ独立して、C1−3アルキル、F、Cl、およびBrから選択される。
であり;環Bは
であり;R1は独立して、EtおよびOMeから選択され;R2は独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2OCH(CH3)2、−CH2OC3−6シクロアルキル、−CH2CH2C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル、
から選択され;R3は
であり、Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、F、Cl、Br、およびCNから選択される。
から選択され、環Bは
であり;R1は独立して、EtおよびOMeから選択され;R2は独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2OCH(CH3)2、−CH2OC3−6シクロアルキル、−CH2CH2C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル、
から選択され;R3およびR3aは独立して、H、C1−4アルキル、および
から選択され、Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、F、Cl、Br、およびCNから選択される。
であり、環Bは
であり;R1は独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルから選択され;R2は独立して、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2OCH(CH3)2、−CH2OC3−6シクロアルキル、−CH2CH2C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル、
から選択され;R3bは独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;R3cは独立して、H、−OC1−4アルキル、NH2C(=O)C1−4アルキル、−C(=O)NHC1−4アルキル、−S(O)2C1−3アルキル、−S(O)2NH2、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、
から選択され;R4は独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3から選択され;Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;nは独立して、0、1、2、および3から選択される。
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (1)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (2)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (3)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (4)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (5)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[2−フルオロ−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (6)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(4−メタンスルホニルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (7)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (8)、
N−(4−{[2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}フェニル)アセトアミド (9)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (10)、
2−ブチル−5−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (11)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (13)、
2−ブチル−5−{[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (14)、
4−{[2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−N−エチルベンズアミド (15)、
N−(4−{[1−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}フェニル)アセトアミド (16)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (17)、
5−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (18)、
5−ベンジル−2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (19)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (20)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{[5−(4−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (21)、
2−ブチル−5−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (22)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (23)、
2−ブチル−5−{[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (24)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (25)、
2−ブチル−5−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (26)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (27)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (29)、
5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (30)、
5−{[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (31)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (32)、
5−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (33)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (34)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (35)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (36)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(4−(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(3H)−オン (37)、
2−シクロペンチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (38)、
2−(シクロブトキシメチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (39)、
2−(シクロプロポキシメチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (40)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (41)、
2−ブチル−5−{[4−(4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (42)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (43)、
5−({[1,1’−ビフェニル]−4−イル}メチル)−2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (45)、
2−ブチル−5−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェニル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (46)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[4−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (47)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (48)、
2−ブチル−5−{[4−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (49)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (50)、
2−シクロペンチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[4−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (51)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[4−(5−フルオロ−2−オキソ−1, 2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (52)、
5−{[4−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (53)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (54)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (55)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[4−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (56)、
5−{[4−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−2−(2−シクロプロピルエチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (57)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (58)、
5−{[4−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (60)、
2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン (61)、
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (62)、
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (63)、
2−ブチル−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (64)、
2−ブチル−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (65)、
2−ブチル−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (66)、
2−ブチル−5−[(4−シクロプロピルフェニル)メチル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (67)、
5−({[1,1’−ビフェニル]−4−イル}メチル)−2−ブチル−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (68)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (69)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (70)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (71)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (73)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (74)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (75)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[3−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (76)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (77)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (78)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (79)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[3−フルオロ−4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (80)、
4’−{[1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−2’,5−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド (81)、
4’−{[1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−2’,4−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド (82)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (83)、
4’−{[1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−2’,4−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド (84)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[2−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (86)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (87)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (88)、
4’−{[1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−3’,4−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド (89)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (90)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (91)、
4’−{[1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−2’,4−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド (92)、
2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (93)、
4’−{[2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−2’,4−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド (94)、
(S)−3−(1−(2−ブチル−5−(4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリミジン−1(4H)−イル)プロピル)ベンゾニトリル (95)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)プロピル]ベンゾニトリル (96)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)プロピル]ベンゾニトリル (98)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)プロピル]ベンゾニトリル (99)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−5−{[4−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)プロピル]ベンゾニトリル (100)、
3−[(1S)−1−{2−ブチル−5−[(4−シクロプロピルフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル}プロピル]ベンゾニトリル (101)、
3−[(1S)−1−{2−ブチル−5−[(4−シクロプロピルフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル}プロピル]ベンゾニトリル (102)、
2−ブチル−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1−[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (103)、
2−ブチル−5−{[4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1−[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (104)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (105)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (106)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (107)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (108)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (109)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (110)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (111)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (113)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (114)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (115)、
4’−({1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド (116)、
4’−{[2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド (117)、
5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (118)、
5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (119)、
2’,4−ジフルオロ−4’−{[6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド (120)、
3−フルオロ−5−[(1S)−1−(6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−4−オキソ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)−2−メチルプロピル]ベンゾニトリル (121)、
1−[(1R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (122)、
1−[(1R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (123)、
1−[(1R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−2−(エトキシメチル)−5−{[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (125)、
1−[(1R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−2−(エトキシメチル)−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (126)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[3−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (127)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[3−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (128)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[3−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (129)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[3−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (130)、
3’−({2−ブチル−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド (131)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル− 1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (132)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (133)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (134)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (135)、および
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン (136)。
別の局面において、本発明はAPJ hcAMPのEC50の有効範囲がAであるサブセットから選択される化合物を提示する。
別の局面において、本発明はAPJ hcAMPのEC50の有効範囲がBであるサブセットを提示する。
別の局面において、本発明はAPJ hcAMPのEC50の有効範囲がCであるサブセットを提示する。
別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を提示する。
別の実施態様において、本発明は薬学的に許容可能な担体、および少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提示する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物の製造方法を提示する。
。
本発明は、追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提示する。好ましい実施態様において、本発明は追加の治療剤が例えば、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬、利尿剤、アルドステロンアンタゴニストおよびジギタリス化合物である、医薬組成物を提示する。
別の実施態様において、本発明はAPJおよびアペリンに関連する多くの疾患または障害の治療および/または予防のための治療に用いるための本発明の化合物を提示する。
別の実施態様において、本発明はまた、APJおよびアペリンに関連する多くの疾患または障害の治療および/または予防のための治療剤の製造のための本発明の化合物の使用を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物と、APJおよびアペリンに関連する多くの疾患または障害の治療および/または予防に、同時に、別々に、または逐次用いるためのさらなる治療剤との組み合わせ製剤を提示する。
明細書および付属の特許請求の範囲を通して、所定の化学式または名前は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体およびラセミ体を含む。特に言及されない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内である。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、当該化合物に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス(またはEおよびZ)幾何異性体が記述され、異性体の混合物として、または分離された異性体の形態として単離されうる。当該化合物は光学活性な、またはラセミ体の形態で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割によって、または光学活性出発物質から合成することによって製造されうる。本発明の化合物の製造方法、およびその中で製造される中間体は、本発明の一部であると見なされる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造される場合、これらは従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。製造条件に応じて、本発明の最終生成物を遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離または塩の形態のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換され;塩は遊離化合物または別の塩に変換され;本発明の化合物の異性体混合物はそれぞれの異性体に分離されうる。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部分に転位され、その結果、分子の原子間の化学結合が再配置される、多くの互辺異性体で存在しうる。当然のことながら、全ての互変異性体は、それらが存在する場合、本発明に含まれる。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は−O−アルキル基をいう。例えば、「C1からC6アルコキシ」または「C1−6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n−プロポキシおよびイソプロポキシ)、およびt−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する、前記に定義されたアルキル基;例えば、メチル−S−およびエチル−S−を表す。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の1つがフェニル基で置換されたものをいう。
点線の環が環構造の内部に用いられる場合、これは環構造が飽和、部分飽和、または不飽和でありうることを示す。
置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合においてのみ許容可能である。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, Krosgaard Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); および
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley−VCH (2011)
式(I)の化合物は、以下のスキームおよび実施例、並びに当業者に用いられる関連する公開された文献の方法に記載される例示的な方法によって合成されうる。これらの反応の例示的な試薬および方法を以下、および実施例に示す。以下の方法における保護および脱保護は、当技術分野において一般に知られている方法によって実行されうる(例えば、Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)を参照されたい)。有機合成および官能基の変換の一般的な方法は、以下に示される:Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al, eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)、およびそれらの引用文献。
シアノ含有中間体化合物1cは、市販されているか、または当業者によって容易に合成されるかのいずれかである。対応する市販のカルボン酸1aからのそのような合成の1つをスキーム1に示す。酸からの一般式1bのアミノの形成を、当業者は容易に行う。そのような実施例の1つは、不活性化環境下で、塩基およびカップリング剤と、酸1aおよび塩化アンモニウムを反応させることによって行われる。好ましいカップリング剤としては、HOAt、HOBt、BOP、PyBOPが挙げられ、好ましい塩基としてはTEA、ヒューニッヒ塩基およびピリジンなどが挙げられる。好ましい溶媒は、DCM、THF、ジオキサン、エーテル、DMFおよびN−メチル−2−ピロリドンである。あるいは、カルボン酸1aは、塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させて、酸クロライド中間体を形成し、これをアンモニアと反応させて、式1bのアミドを得る。アミド1bからシアノ1cの変換のために、TFAA、POCl3などの様々な脱水剤を用いることができる。好ましい溶媒はエーテルおよびクロロ化溶媒である。
式2dの標的化合物の製造は一般に、スキーム2に記載される。アミンを含む式2aの化合物は、市販源から広く入手可能である。ステップ1は、式1cのシアノ(スキーム1)と式2aのアミンを、一般にルイス酸触媒、不活性環境下で、環境温度から高温において反応させることによる、式2bの中間体アミドの形成を記載する。好ましいルイス酸としては、トリメチルシリルトリフラート、アルミニウムおよびチタンに基づく試薬が挙げられ、好ましい溶媒は、エーテル、ジオキサン、THF、ジクロロエタンおよびトルエン等のクロロ化および炭化水素溶媒である。温度はR2/環Bに応じて、環境温度から120℃に変化しうる。
スキーム4は式2dのジヒドロキシピリミジンの合成のための別の方法を示す。式3bの二酸は、第一に対応する二酸クロライドに変換される。この変換のための好ましい試薬としては、塩化オキサリル、ゴーセス(Ghosez)試薬(Org.Synth.1979,59,26)が挙げられ、好ましい溶媒は、エーテル、ジクロロメタン、およびヘキサンなどの、クロロ化、エーテル、および炭化水素溶媒である。温度は環Aに応じて、0℃から60℃の間で変化しうる。酸クロライド形成が完了した時、同じ反応容器内で、塩基および式2bのアミジンを加えて、ジヒドロキシピリミジン2dを製造することができる。好ましい塩基は、ヒューニッヒ塩基、ホスファゼンなどの非プロトン性塩基であり、このステップの温度は0℃から60℃に変化しうる。
APJ受容体は、オーファンGタンパク質共役受容体(GPCR)として1993年に発見され、その後、内在性リガンドとしてアペリンペプチドを認識することが発見された。これはGPCRのクラスAに属し、従来の7回膜貫通ドメイン構造を有し、アンギオテンシンAT1受容体と最大の配列相同性を有する(総括として、Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3): 331-342 (2010)を参照されたい)。APJは様々な末梢組織およびCNSに発現し、胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞並びに心筋細胞において相対的に高発現している(Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211(2005))。アペリンペプチドはもともとウシ胃抽出物中で同定され、現在までに知られている唯一の内因性リガンドおよびAPJ受容体のアゴニストである(Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471−476 (1998))。アペリン遺伝子の組織発現は、APJの発現パターンを密接に反映しており、自己分泌または傍分泌の様式で機能すると考えられており、しばしば「アペリン−APJ系」に言及して例示される。アペリン遺伝子は77個のアミノ酸の前駆体ペプチドをコードし、これは切断されて成熟分泌ペプチドを生成し、さらにタンパク質分解切断を受けて、より短いC末端フラグメントを形成する。アペリン−36、−17、および−13は、心臓組織中に存在する最も安定で最も豊富な形態である、ピログルタメート型のアペリン−13を有する最も活性な形態を示す(Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54(3):598−604 (2009))。アペリンは循環中の半減期が非常に短く、5分未満であると推定されている(Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16): 1818−1827 (2010))。
、半減期、およびクリアランスなどの薬物動態特性;(b)薬剤特性;(c)必要用量;(d)血中薬物濃度の最高最低間の特性を減少させる因子;(e)受容体における活性な薬物の濃度を上昇させる因子;(f)臨床的な薬物−薬物相互作用の負荷を減少させる因子;(g)選択性対他の生物学的標的などの有害な副作用の可能性を減少させる因子;および(h)向上した治療指数。
本明細書で用いられる用語「対象」は、APJアゴニストによる治療から利益を得られる可能性のある、任意のヒトまたは非ヒト動物をいう。対象の例としては、心不全およびその後遺症の発達、アンギナ、虚血、心虚血、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成による再狭窄、高血圧、糖尿病、肥満もしくは内毒血症の血管合併症、脳卒中、並びにアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、急性冠症候群、並びに/または異脂肪血症の危険因子を有する、任意の年齢のヒトが挙げられる。
「治療上の有効量」は、単体でまたは組み合わせで投与された場合に、APJを調節する、および/または本明細書に列挙される障害を予防もしくは治療するのに有効である、本発明の化合物の分量を含むことが意図される。組み合わせに応用される場合、組み合わせ、連続、または同時の投与にかかわらず、当該用語は予防または治療に有効な効果を生じる活性成分の組み合わせの分量をいう。
細胞内cAMP蓄積アッセイ
ヒトAPJ受容体を安定して発現するHEK293細胞を用いて、化合物の活性を評価した。培養細胞を遊離させ、cAMP均一性時間分解蛍光(HTRF)アッセイ緩衝液(Cisbio cat; #62AM4PEJ)中に再懸濁させた。アッセイは384ウェルアッセイプレート(Perkin−Elmer; cat #6008289)において、製造者によって提供されるアッセイプロトコルに従って行われた。化合物を順次希釈したものを、0.2nM IBMXおよび2μM フォルスコリンを含むアッセイ緩衝液と共に、5,000細胞を含むそれぞれのウェルに加え、30分間室温でインキュベートした。順次、cAMP D2試薬を溶解緩衝液に加え、次いでEuK抗体(Cisbio; cat #62AM4PEJ)を加え、60分間インキュベートした。蛍光光度計を用いて、蛍光発光比を測定した。細胞内cAMP濃度(フォルスコリン介在性cAMP生成の、化合物刺激性阻害)を、既知のcAMP濃度を用いた標準曲線から推測することによって計算した。EC50値を、可変勾配を有する濃度応答シグモイド曲線にデータを適合させることによって得た。それぞれの化合物に関する、フォルスコリン誘導性cAMP濃度(Ymax)の達成可能な最大の阻害を、ピログルタメート化アペリン−13((Pyr1)アペリン−13)ペプチドを用いて得られる阻害を100%とした、相対的な阻害率で示した。
本発明の化合物はAPJ受容体アゴニストとしての活性を有し、そのため、APJ活性に関連する疾患の治療に用いられうる。そのため、これらに限定はされないが、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリック症候群およびそれらの後遺症、高血圧、肺高血圧、脳血管障害、心房細動、アンギナ、虚血、脳卒中、心筋梗塞、急性冠症候群、再灌流傷害、血管形成による再狭窄、糖尿病および肥満の血管合併症の治療、予防または進行の遅延などの様々な病状および障害の治療のために、本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
前記のアッセイによって決定される、本発明の例示的な化合物の生物学的活性を、それぞれの実施例の最後に示す。APJ cAMPEC50の有効範囲は以下である:A=0.01−10nM;B=10.01−100nM;C=100.01−300nM。
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、錠剤、カプセル(このそれぞれは持続放出性、または徐放性製剤)、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、スプレー乾燥分散液など)、シロップ、およびエマルジョンなどの経口投与;舌下投与;口腔内投与;皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射または注入技術(例えば、無菌で注入可能な水性または非水性溶液または懸濁液として)などの非経口投与;吸入スプレーなどの経鼻膜への投与などの経鼻投与;クリームまたは軟膏の形態などの局所投与;または坐薬の形態などの直腸投与によって、本明細書に記載されるいずれかの使用のために投与することができる。これらは単体で投与されうるが、一般に選択される投与経路および標準的な薬学規範に基づいて選択される薬学的な単体と共に投与される。
典型的な注射用製剤は、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)をバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、密閉することによって製造される。使用のために、バイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合し、注射用製剤を製造した。
本発明の化合物はまた、APJおよびアペリンに関する診断アッセイにおいても用いられうる。
以下の実施例は、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として、例示として提示され、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略語および化学記号は、特に言及されない限り、それらの通常の慣習的な意味を有する。特に言及されない限り、本明細書に記載される化合物は、本明細書に開示されるスキームおよび他の方法を用いて合成、単離、および同定され、あるいは、同様のものを用いて合成されうる。
[式中、R1、R2およびR3は前記で定義される通りである。]
に示すように、分子中のヒドロキシピリミジノンが2つの異なるエノール型に互変異性化しうることが当業者に理解されるため、構造が1つしか記載されていなくても、本開示は全ての可能な互変異性体を含むことが意図される。
方法A:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM NH4OAcを含む、5:95 ACN:水;移動相B:10mM NH4OAcを含む、95:5 ACN:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流量:1.11mL/分;検出:220nmのUV。
方法B:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 ACN:水;移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 ACN:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流量:1.11mL/分;検出:220nmのUV。
方法C:カラム:PHENOMENEX(登録商標) Luna 3μm C18(2.0×30mm);移動相A:0.1%TFAを含む、10:90 MeOH:水;移動相B:0.1%TFAを含む、90:10 MeOH:水;勾配:2分にわたり、0−100%B、次いで1分間、100%Bで保持;流量:1mL/分;検出:220nmのUV。
方法D:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む水;移動相B:0.1%TFAを含むACN;勾配:1分にわたり、2−98%B、次いで0.5分間、98%Bで保持;流量:0.8mL/分;検出:220nmのUV。
方法E:溶媒A(10%MeOH、90%水、0.1%TFA)および溶媒B(90%MeOH、10%水、0.1%TFA)を用いた直線状勾配;4分にわたり、0−100%の溶媒Bおよび次いで1分間、100%の溶媒B。カラム:PHENOMENEX(登録商標) Luna 3μm C18(2.0×50mm)。流速は0.8mL/分であった。
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン
化合物1a.2−エトキシアセトアミド
2−エトキシ酢酸(1.5g、14mmol)の0℃のDCM(20mL)中の攪拌溶液に、塩化オキサリル(8.7mL、17mmol)、次いでDMF(2滴)を加えた。反応液を室温まで昇温させて、3時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、DCM(20mL)中に溶解させた。アンモニア(20.6mL、144mmol)(MeOH中に7M)をゆっくりと加えて、反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、DCM中に溶解させ、濾過し、固体をさらにDCMで洗浄した。濾液を濃縮して、化合物1a(1g、9.7mmol、収率67%)を白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.51 (br s, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.94 (s、2H), 3.59 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物1a(1.0g、9.7mmol)のTHF(10mL)中の攪拌溶液に、0℃で、ピリジン(1.6mL、19mmol)、次いでTFAA(6.9mL、49mmol)を加えた。反応液を1時間攪拌した。NaHCO3水溶液を、pH=8になるまで反応混合物に慎重に加えた。反応混合物をDCM(2X)で抽出した。有機層を分離して、合わせて、さらに1N HClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物1b(0.80g、9.4mmol、収率97%)を黄色の液体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.24 (s、2H), 3.66 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
トリメチルアルミニウム(4.7mL、9.4mmol)を、氷浴で冷却しながら、2,6−ジメトキシアニリン(1.2g、7.8mmol)および化合物1b(0.80g、9.4mmol)のトルエン(10mL)中の溶液に滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を110℃に昇温させ、この温度で14時間攪拌した。冷却した反応混合物をロッシェル塩の飽和溶液およびEtOAcに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(120g)カラムに加え、0−20%の(20%MeOH/DCM)/(0.5%TEA/DCM)で溶出し、化合物1c(1.1g、4.5mmol、57%)を褐色の液体として得た。MS m/z = 239.0 (M+H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.01(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.88 (br s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.62−3.73 (m, 2H), 1.19−1.33 (m, 3H).
化合物1c(300mg、1.3mmol)およびジエチルマロネート(1.0mL、6.3mmol)のBuOH(5mL)中の溶液に、NaH(252mg、6.30mmol)を少しずつ加えた。ガスの発生が観測された。ガスの発生が止まった後、反応混合物を110℃で2時間攪拌し、次いで130℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却させ、残留物を真空で濃縮して、BuOHの体積を減少させた。得られた残留物を水およびDCMに溶解した。有機層を分離して、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(40g)カラムに加え、DCM中の0−20%MeOHで溶出し、化合物1d(100mg、0.30mmol、収率26%)を淡褐色の液体として得た。MS m/z = 239.0 (M+H). 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.47(t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(150mg、0.7mmol)のCHCl3(5mL)中の攪拌溶液に、塩化チオニル(0.16mL、2.2mmol)を加えた。反応混合物を78℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(24g)カラムに加え、ヘキサン中の20−100%EtOAc、次いでDCM中の0−20%MeOHで溶出して、化合物1e(150mg、0.70mmol、収率92%)を白色の固形物として得た。MS m/z = 222.0 (M+H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38−7.42 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 2.8, 6.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).
化合物1d(13mg、0.040mmol)および化合物1e(11.2mg、0.0500mmol)の、アセトン(1mL)および水(0.1mL)中の懸濁液に、炭酸リチウム(6.3mg、0.090mmol)およびTBAI(7.8mg、0.02mmol)を加えた。反応混合物を50℃で20時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を以下の条件を用いて、分取LC/MSで精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、10−55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流量:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例1(6.4mg、収率31%)を白色の固形物として得た。LCMS解析によって推定される純度は95%であった、HPLC 方法A、Rt = 1.27 分、MS m/z = 490.1 (M+H). 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.48−7.51 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H).ヒトAPJ cAMP EC50 有効範囲:C。実施例1’.O−アルキル化生成物実施例1’(5.0mg、24%)はまた、同様の反応から白色の固形物として単離した。LCMS解析によって推定された純度は95%であった、HPLC 方法A、Rt = 1.55 分、MS m/z = 490.1 (M+H)。2D NMR解析によって位置化学を決定した。1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(4−(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(3H)−オン
化合物37a.N−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−フルオロベンズイミドアミド
2,6−ジメトキシアニリン(0.5g、3mmol)および4−フルオロベンゾニトリル(0.5g、4mmol)のトルエン(10ml)中の溶液に、0℃で、TMS−OTf(0.65ml、3.6mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、110℃で15時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、1.5MのNa2HPO4(10mL)溶液で反応を停止させ、EtOAcで希釈した。有機層を1.5MのNa2HPO4溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得た。残留物をシリカゲル(80g)カラムで精製し、0−100%の(0.5%TEA/EtOAc)/DCMで溶出した。化合物37aを含む画分を合わせて、溶媒を留去して、37a(0.55g、2.0mmol、収率61%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (br s, 2H), 7.10 (br s, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.80 (s, 6H).
化合物37a(50mg、0.18mmol)およびジエチルマロネート(44mg、0.27mmol)のTEA(1.0ml、7.3mmol)中の混合物に、0℃でTMS−Cl(0.35ml、2.7mmol)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、100℃で3日間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、EtOAcで希釈した。有機層を0.1M HClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(12g)カラムに加え、ヘキサン中のEtOAcを10−90%で溶出した。化合物37bを含む画分を合わせて、溶媒を留去して、黄色の固形物(25mg、0.07mmol、収率40%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 5.3、8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.72 (s, 6H).
(4−ヨードフェニル)メタノール(250mg、1.07mmol)および5−フルオロピリジン−2−オール(121mg、1.07mmol)のジオキサン(2mL)中の混合物に、Cs2CO3(696mg、2.14mmol)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(141mg、1.60mmol)を加えた。混合物をアルゴンで20分間脱気した。ヨウ化銅(I)(203mg、1.07mmol)を加え、反応混合物を115℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(40g)カラムに加えて、DCM中の0−20%MeOHで溶出した。化合物37cを含む画分を合わせて、溶媒を留去して、灰白色の固形物を得た(46mg、0.21mmol、収率21%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37−7.40 (m, 1H), 7.31 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 5.4、9.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H).
化合物37c(46mg、0.21mmol)のCHCl3(5mL)中の攪拌溶液に、塩化チオニル(0.05mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を35℃で2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、DCMで希釈した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物にシリカゲル(12g)カラムを加え、ヘキサン中の0−100%EtOAcで溶出した。化合物37cを含む画分を合わせて、溶媒を留去して、白色の固形物を得た(40mg、0.17mmol、収率80%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 3.5, 6.9 Hz, 1H), 7.28−7.31 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 4.7, 9.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H).
化合物37b(15mg、0.040mmol)および化合物37d(12.5mg、0.0530mmol)の、アセトン(1mL)および水(0.1mL)中の懸濁液に、炭酸リチウム(6.48mg、0.0880mmol)およびTBAI(8.09mg、0.0220mmol)を加えた。反応混合物を室温で5日間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、濾過した。残留物を以下の条件を用いて、分取LC/MSで精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、10−55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流量:20mL/分。実施例37を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、白色の固形物を得た(2.2mg、収率10%)。LCMS解析によって推定した純度は95%であった、HPLC 方法A、Rt = 1.28 分、MS m/z = 544.3 (M+H).1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.90 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.22−7.34 (m, 5H), 7.06 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 4.9、10.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 6H).ヒトAPJ cAMP EC50 有効範囲:A.
2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン
化合物61a.メチル 1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
メチル 1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1.04g、8.25mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.42g、16.5mmol)およびNa2CO3(1.75g、16.5mmol)のDCE(30mL)中の攪拌溶液に、70℃、空気下で、2,2’−ビピリジン(1.29g、8.25mmol)および酢酸銅(II)(1.50g、8.25mmol)を加えた。反応液を70℃で8時間加熱した。反応液を室温に冷却させた。1mLのAcOHを加えて、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcで希釈した。有機層を1M HClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(120g)カラムに加え、ヘキサン中の0−100%EtOAcで溶出した。化合物61aを含む画分を回収して、溶媒を真空で留去し、透明な液体(1.05g、6.29mmol、収率76%)を得た。MS m/z = 167.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.85 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.13 − 1.06 (m, 2H), 1.06 − 0.97 (m, 2H).
化合物61a(1.01g、6.02mmol)のMeOH(10mL)中の攪拌溶液に、水酸化アンモニウム(3.91mL、30.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。1mLのAcOHを加え、反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NH4Clで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮して、化合物61b(0.89g、5.89mmol、収率98%)を白色の固形物として得た。MS m/z = 152.2 (M+H). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.65 (tt, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.21 − 1.17 (m, 2H), 1.11 − 1.05 (m, 2H).
化合物1b(0.99g、6.55mmol)のPOCl3(6.10ml、65.5mmol)中の攪拌溶液を、95℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。NH4OHを、pHが中性になるまで加えた。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層をH2Oで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(24g)カラムに加え、ヘキサン中の0−100%EtOAcで溶出した。化合物61cを含む画分を回収し、合わせて、溶媒を留去して、透明な液体を得た(610mg、4.58mmol、収率70%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.67 (tt, J=7.4, 3.9 Hz, 1H), 1.25 − 1.16 (m, 2H), 1.13 − 1.03 (m, 2H).
2,6−ジエチルアニリン(684mg、4.58mmol)および化合物61c(610mg、4.58mmol)のトルエン(5ml)中の溶液に、0℃で、TMS−OTf(1.08ml、5.96mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、室温に昇温させ、次いで110℃で16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、水を滴下して加えた。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(24g)カラムに加え、0−50%の(1%TEA/EtOAc)/DCMで溶出した。化合物61dを含む画分を回収し、溶媒を真空で留去して、黄色の固形物(1.31g、4.60mmol、収率100%)を得た。MS m/z = 152.2 (M+H). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 − 7.10 (m, 2H), 7.09 − 7.02 (m, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.66 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.71 − 2.42 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.23−1.15 (m, 2H), 1.13 − 1.04 (m, 2H).
磁気攪拌子およびN2注入口を備えた100mLフラスコ中で、NaH(0.537g、13.4mmol)をTHF(20mL)中に懸濁させた。ジエチルマロネート(2.33g、14.6mmol)を滴下して加え、激しくガスが発生した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、THF(10mL)中の1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(3.01g、11.2mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。モノ−およびビス−アルキル化生成物の混合物がLCMSによって観測された。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NH4Clで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(120g)カラムに加え、ヘキサン中の0−40%EtOAcで溶出した。化合物61eを含む画分を回収し、合わせて、真空で濃縮して、透明な液体(2.62g、7.55mmol、収率67%)を得た。MS m/z = 348.9 (M+H). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.52 − 7.41 (m, 1H), 7.02 (dd, J=9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J=1.4 Hz, 4H), 3.62 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H).
化合物61e(2.62g、7.55mmol)を、磁気攪拌子を備えた100mLフラスコ中のエタノール(12.5mL)および水(6.25mL)の混合物中に溶解させた。KOH(1.48g、26.4mmol)を加え、反応混合物を2時間攪拌した。反応混合物を3N HClで酸性にし、水層をEt2O(3x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮させて、化合物61f(1.95g、6.70mmol、収率89%)を白色の固形物として得た。MS m/z = 315.0 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.64 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.14 (d, J=7.9 Hz, 2H).
化合物61f(97.1mg、0.333mmol)を、磁気攪拌子およびN2注入口を備えた25mLフラスコ中で、DCM(5mL)中に懸濁させた。塩化オキサリル(0.333mL、0.667mmol)およびDMF(1滴)を加えて、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に、DCM(4mL)中の化合物61d(94.2mg、0.333mmol)、次いでEt3N(0.186mL、1.333mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで1時間濃縮して、残留物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NH4Clで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(12g)カラムに加え、ヘキサン中の0−100%EtOAcで溶出した。化合物61gを含む画分を回収し、合わせて、真空で濃縮して、淡黄色の液体を得た(112mg、0.208mmol、収率63%)。MS m/z = 536.9 (M+H). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.48 − 7.43 (m, 1H), 7.41 − 7.35 (m, 1H), 7.27 − 7.22 (m, 5H), 7.14 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.66 − 3.54 (m, 1H), 2.45 − 2.33 (m, 2H), 2.26 (dq, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.07−1.05 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 6H).
化合物61g(15mg、0.028mmol)、(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸(13mg、0.084mmol)およびPd−XPhos G3(1.772mg、2.093μmol)のTHF(1.8mL)溶液、およびリン酸カリウム塩(0.5M水溶液)(0.14mL、0.070mmol)を、1分間Arで脱気した。反応混合物を密閉して、120℃で45分間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を以下の条件を用いて、分取LC/MSで精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、10−55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流量:20mL/分。化合物61を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、白色の固形物(2.6mg、収率16.4%)を得た。LCMS解析によって推定される純度は100%であった、HPLC 方法A、Rt = 2.08分、MS m/z = 568.3 (M+H)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.11 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.40 − 7.26 (m, 2H), 7.26 − 7.02 (m, 5H), 6.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (td, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.31 − 2.11 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.82 − 0.70 (m, 2H), 0.61 (br s, 2H). APJ cAMP EC50 有効範囲: A。
(S)−3−(1−(2−ブチル−5−(4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリミジン−1(4H)−イル)プロピル)ベンゾニトリル
ペンタンニトリル(7.11g、86.1mmol)のエタノール(60ml)溶液に、0℃で、アセチルクロライド(30.4mL、428mmol)を滴下して加えた。冷却槽を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶媒を真空で留去して、残留物をEt2Oでトリチュレートした。生じたスラリーを濾過して、濾過ケーキをEt2Oで洗浄し、真空で乾燥させて、化合物95a(8.21g、収率58%)を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 12.36 (br s, 1H), 11.47 (br s, 1H), 4.64 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.76 − 1.66 (m, 2H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.45 − 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
1−(3−ブロモフェニル)プロパン−1−オン(950mg、4.46mmol)のDMF(10ml)溶液に、シアン化銅(I)(998mg、11.2mmol)を加えた。反応容器を密閉して、反応混合物を165℃で一晩攪拌した。反応混合物に30%NH4OHを加えて反応を停止させ、EtOAc(2×)で抽出した。EtOAc層を合わせて、混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中の0−60%のEtOAcで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物95b(400mg、収率56%)を灰白色の固形物として得た。MS m/z = 160.0 (M+H). 1H NMR (クロロホルム−d) δ: 8.26 (s, 1H), 8.21 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.58−1.61 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H).
化合物95b(400mg、2.51mmol)のTHF(10ml)中の溶液に、チタン(IV)エトキシド(1.15g、5.03mmol)および(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(335mg、2.76mmol)を加えた。反応混合物を75℃で4時間攪拌した。反応混合物を−48℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(380mg、10.1mmol)のTHF(4mL)中の−48℃の溶液に滴下して加えた。反応混合物を3時間かけて室温に昇温させて、次いでMeOHを添加して慎重に反応を停止させた。素早く攪拌して、反応混合物を同量のブラインに注ぎ、得られた懸濁液をセライトを介して濾過し、セライトケーキをEtOAcで洗浄した。二相の濾液を分離して、有機相をMgSO4で乾燥させて、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の0から100%EtOAcで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物95c(450mg、収率68%)を白色の固形物として得た。MS m/z = 265.1 (M+H). 1H NMR (クロロホルム−d) δ: 7.57−7.65 (m, 2H), 7.46−7.52 (m, 1H), 7.22−7.33 (m, 1H), 4.31−4.39 (m, 1H), 3.32−3.54 (m, 1H), 1.74−2.12 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H).
化合物95c(450mg、1.70mmol)のMeOH(5ml)中の溶液に、ジオキサン(0.85mL、3.4mmol)中の4N HClを加えて、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、化合物95d(335mg、収率100%)を白色の固形物として得た。MS m/z = 161.0 (M+H). 1H NMR (メタノール−d4) δ: 7.82−7.88 (m, 2H), 7.77−7.81 (m, 1H), 7.67−7.73 (m, 1H), 4.20−4.34 (m, 1H), 1.95−2.13 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H).
化合物95d(1.61g、8.19mmol)のMeOH(20ml)中の溶液に、化合物95a(2.44g、14.2mmol)およびDIEA(4.23g、32.7mmol)を加え、反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残留物を以下の条件を用いて分取HPLCで精製した:カラム:Phen Luna AXIA C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:10:90 MeOH:0.1%TFAを含む水;移動相B:90:10 MeOH:0.1%TFAを含む水;勾配:10分にわたり、0−100%B、次いで2分間、100%Bで保持;流量:40mL/分。95eを含む画分を合わせて、真空で濃縮し、残留物をDCMと1N NaOHとに分配した。化合物95eをDCM(2X)で抽出し、有機相を合わせて、混合物をMgSO4で乾燥させて、真空で濃縮して、白色の固形物(1.4g、収率70%)を得た。MS m/z = 244.2 (M+H). 1H NMR (クロロホルム−d) δ: 7.61−7.63 (m, 1H), 7.56−7.60 (m, 1H), 7.51−7.56 (m, 1H), 7.40−7.47 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.24 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.66−1.86 (m, 2H), 1.54−1.62 (m, 2H), 1.23−1.44 (m, 2H), 0.87−0.97 (m, 6H), 0.01−0.03 (m, 1H).
60%NaH(699mg、17.5mmol)のTHF(20ml)中の懸濁液に、ジエチルマロネート(2.0g、13mmol)を滴下して加えて、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却して、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(3.13g、12.5mmol)のTHF(5mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を昇温させて、室温で14時間攪拌した。反応混合物にEtOHを添加して反応を停止させ、セライトを介して濾過し、セライトケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、残留物を、ヘキサン中の0から70%EtOAcで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物95f(1.35g、収率33%)を無色の油状物として得た。MS m/z = 329.0 (M+H). 1H NMR (クロロホルム−d) δ: 7.38−7.52 (m, 2H), 7.07−7.20 (m, 2H), 4.09−4.37 (m, 4H), 3.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 6H), −0.01−0.05 (m, 1H).
化合物95f(500mg、1.52mmol)の、EtOH(2.5ml)および水(1.25mL)の混合物中の溶液に、KOH(298mg、5.32mmol)を加え、反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物を3N HClで酸性にし、生成物をEt2O(3×)で抽出した。有機相を合わせて、混合物をMgSO4で乾燥させて、真空で濃縮し、化合物395g(420mg、収率100%)を白色の固形物として得た。MS m/z = 272.9 (M+H). 1H NMR (クロロホルム−d) δ: 7.42−7.47 (m, 2H), 7.07−7.16 (m, 2H), 3.76 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J=7.4 Hz, 2H).
化合物95g(802mg、2.94mmol)のDCM(25ml)中の溶液に、DCM(2.94mL、5.87mmol)中の2M 塩化オキサリルおよびDMF(3滴)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をさらに精製を行わずに次のステップで用いた。
化合物95h(911mg、2.94mmol)に、DCM(8mL)中の化合物38e(550mg、2.26mmol)の溶液およびTEA(915mg、904mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残留物を、ヘキサン中の0から60%EtOAcで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物95i(501mg、収率46%)を淡黄色の固形物として得た。MS m/z = 480.2 (M+H). 1H NMR (クロロホルム−d) δ: 7.62 (br s, 1H), 7.52−7.59 (m, 2H), 7.43−7.52 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 4.84−4.96 (m, 1H), 3.73 (br s, 2H), 2.21−2.35 (m, 2H), 1.77−1.87 (m, 2H), 1.57−1.70 (m, 2H), 1.41−1.49 (m, 2H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.91−0.97 (m, 3H). ヒトAPJ cAMP EC50 有効範囲:B。
5mLのマイクロ波バイアルに、化合物95i(30.1mg、0.0620mmol)、(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸(29.1mg、0.187mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5mg、0.006mmol)、1.5M Na2CO3(0.125mL、0.187mmol)、およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、110℃、マイクロ波照射下で1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を以下の条件を用いて、分取LC/MSで精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、30−70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流量:20mL/分。化合物95を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、(13.9mg、収率43%)を白色の固形物として得た。LCMS分析によって推定した純度は99.2%であった、HPLC 方法B、RT = 2.03 分、MS m/z = 511.2 (M+H)。1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.70−7.80 (m, 2H), 7.62−7.70 (m, 1H), 7.49−7.62 (m, 2H), 7.14−7.35 (m, 4H), 6.98−7.08 (m, 1H), 5.23−5.59 (m, 1H), 3.38 (br s, 2H), 2.77−2.96 (m, 2H), 2.28−2.48 (m, 5H), 1.57−1.72 (m, 2H), 1.31−1.47 (m, 2H), 0.79−1.01 (m, 6H). ヒトAPJ cAMP EC50 有効範囲:A。
Claims (14)
- 式(I):
[式中、
alkは1−5個のR4で置換されたC1−6アルキルであり;
環Aは独立して、5または6員アリール、並びに炭素原子と、N、NR3a、O、およびSから選択される1−4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、それぞれは1−4個のR3で置換され;
環Bは独立して、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルから選択され、それぞれは1−4個のR1で置換され;
R1は独立して、H、ハロゲン、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、0−3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;0−3個のReで置換されたC2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロシクリル、および0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC2−5アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリミジン環に結合したものを除いて、O、N、およびSで置き換えられていてもよく;
R3は独立して、H、ハロゲン、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、並びに炭素原子と、N、NR3a、O、およびSから選択される1−4個のヘテロ原子とを含み、0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R3aは独立して、H、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル、0−3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R4は独立して、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、Hおよび0−5個のReで置換されたC1−6アルキルであり;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、ハロゲン、OH、およびCNで置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1−5アルキル(適宜ハロゲンおよびOHで置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 環Aが独立して、
から選択され;
環Bが独立して、
および6員のヘテロアリールから選択され、それぞれは1−4個のR1で置換され;
R1が独立して、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、および0−3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;
R2が独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロシクリル、およびC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC2−5アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリミジン環に結合したものを除いて、O、N、およびSで置き換えられていてもよく;
R3が独立して、H、ハロゲン、−(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、−(CH2)nNHC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pRc、0−3個のReで置換されたC1−5アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、並びに炭素原子と、N、NR3a、O、およびSから選択される1−4個のヘテロ原子とを含み、0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R3aがH、C1−4アルキル、0−3個のReで置換された−(CH2)n−アリール、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbがそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reがそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、ハロゲン、OH、およびCNで置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfがそれぞれ独立して、H、C1−5アルキル(適宜、ハロゲンおよびOHで置換されていてもよい)、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nが独立して、0、1、2および3から選択され;
pがそれぞれ独立して、0、1、および2から選択される、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(II):
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
R1は独立して、F、Cl、OH、C1−3アルキル、およびOC1−3アルキルから選択され;
R1aは独立して、F、Cl、およびC1−2アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロアリール、C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、並びに炭素原子と、N、NR3a、O、およびSから選択される1−4個のヘテロ原子とを含み、0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R3aは独立して、H、CH3、0−3個のReで置換された−(CH2)n−アリール、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよく)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(III):
[式中、
R1は独立して、C1−3アルキルおよび−OC1−3アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたアリール、0−3個のReで置換されたヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、−OC1−4アルキル、S(O)2C1−4アルキルRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、
から選択されるC3−6カルボシクリル;並びに
から選択されるヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよく)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(IIIa):
[式中、
R1は独立して、C1−3アルキルおよび−OC1−3アルキルから選択され;
R2は0−3個のReで置換されたC2−5アルキル、1−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された5員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3bは独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;
R3cは独立して、H、−(CH2)nNRaRa、
から選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2HおよびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項4に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - R2が独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたフェニル;0−3個のReで置換された5員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルおよびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3が独立して、Hおよび−(CH2)0−1NRaRaから選択され;
RaおよびRaが、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
Reがそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択される、
請求項5に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 環Aが独立して、
から選択され;
R1が独立して、F、Cl、OH、およびOC1−4アルキルから選択され;
R1aが独立して、F、Cl、およびC1−2アルキルから選択され;
R2が独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された5または6員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、およびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3が独立して、H、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、および0−3個のReで置換されたフェニルから選択され;
R3aが独立して、H、CH3、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−フェニルから選択され;
Reがそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択される、
請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(IV):
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、
から選択され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、0−3個のReで置換されたC2−5アルキル;C2−5アルケニル、1−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された5または6員ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルおよびCH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、0−3個のReで置換されたC1−4アルキル、0−3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R3aは独立して、H、CH3、0−3個のReで置換された−(CH2)n−アリール、および0−3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R4は独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3から選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaはそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0−5個のReで置換されたC1−6アルキル、0−5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0−5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0−5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよく)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(V):
[式中、
R1は独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、−CH2(CH2)1−3CH3、−CH2OCH(CH3)2、−(CH2)1−3C3−6シクロアルキル、
から選択される5員ヘテロアリール;CH2O(CH2)1−3CH3から選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、C3−6シクロアルキル、0−3個のReで置換されたフェニル、0−3個のReで置換された5または6員のヘテロアリールから選択され;
R4は独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3から選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2および3から選択される。]
を有する、請求項8に記載される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(VI):
[式中、
R1は独立して、H、F、Cl、Br、OC1−4アルキル、CN、およびC1−4アルキルから選択され;
R3bは独立して、HおよびFから選択され;
R3cは独立して、
から選択され;
R4は独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、およびCH2OCH3から選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1−6アルキル(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、およびCONH2から選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項9に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 以下:
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(1)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(2)、
2−ブチル−6−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(3)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(4)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(5)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[2−フルオロ−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(6)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(4−メタンスルホニルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(7)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(8)、
N−(4−{[2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}フェニル)アセトアミド(9)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(10)、
2−ブチル−5−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(11)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(12)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(13)、
2−ブチル−5−{[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(14)、
4−{[2−ブチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−N−エチルベンズアミド(15)、
N−(4−{[1−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}フェニル)アセトアミド(16)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(17)、
5−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(18)、
5−ベンジル−2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(19)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(20)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{[5−(4−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(21)、
2−ブチル−5−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(22)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(23)、
2−ブチル−5−{[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(24)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(25)、
2−ブチル−5−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(26)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(27)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(28)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(29)、
5−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(30)、
5−{[1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(31)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(32)、
5−{[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(33)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(34)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(35)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(36)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(4−(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(3H)−オン(37)、
2−シクロペンチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(38)、
2−(シクロブトキシメチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(39)、
2−(シクロプロポキシメチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(40)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(41)、
2−ブチル−5−{[4−(4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(42)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(43)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(44)、
5−({[1,1’−ビフェニル]−4−イル}メチル)−2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(45)、
2−ブチル−5−{[4−(5−クロロピリジン−2−イル)フェニル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(46)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[4−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(47)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(48)、
2−ブチル−5−{[4−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(49)、
2−ブチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(50)、
2−シクロペンチル−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[4−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(51)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[4−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(52)、
5−{[4−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(53)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(54)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(55)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[4−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(56)、
5−{[4−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−2−(2−シクロプロピルエチル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(57)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(58)、
3−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−{[4−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(59)、
5−{[4−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(60)、
2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(1H)−オン(61)、
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(62)、
1−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(63)、
2−ブチル−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(64)、
2−ブチル−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(65)、
2−ブチル−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(66)、
2−ブチル−5−[(4−シクロプロピルフェニル)メチル]−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(67)、
5−({[1,1’−ビフェニル]−4−イル}メチル)−2−ブチル−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(68)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(69)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(70)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(71)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(72)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(73)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(74)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(75)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[3−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(76)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(77)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(78)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(79)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[3−フルオロ−4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(80)、
4’−{[1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−2’,5−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(81)、
4’−{[1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−2’,4−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(82)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(83)、
4’−{[1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−2’,4−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(84)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(85)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[2−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(86)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(87)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(88)、
4’−{[1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−3’,4−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(89)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(90)、
1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(91)、
4’−{[1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−2’,4−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(92)、
2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(93)、
4’−{[2−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−2’,4−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(94)、
(S)−3−(1−(2−ブチル−5−(4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−4−オキソピリミジン−1(4H)−イル)プロピル)ベンゾニトリル(95)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)プロピル]ベンゾニトリル(96)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−5−{[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)プロピル]ベンゾニトリル(97)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)プロピル]ベンゾニトリル(98)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)プロピル]ベンゾニトリル(99)、
3−[(1S)−1−(2−ブチル−5−{[4−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)プロピル]ベンゾニトリル(100)、
3−[(1S)−1−{2−ブチル−5−[(4−シクロプロピルフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル}プロピル]ベンゾニトリル(101)、
3−[(1S)−1−{2−ブチル−5−[(4−シクロプロピルフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル}プロピル]ベンゾニトリル(102)、
2−ブチル−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1−[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(103)、
2−ブチル−5−{[4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1−[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(104)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(105)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(106)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(107)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(108)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(109)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(110)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(111)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(112)、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(113)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(114)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(115)、
4’−({1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−6−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(116)、
4’−{[2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(117)、
5−{[3−フルオロ−4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(118)、
5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(119)、
2’,4−ジフルオロ−4’−{[6−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(120)、
3−フルオロ−5−[(1S)−1−(6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−4−オキソ−2−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]−1,4−ジヒドロピリミジン−1−イル)−2−メチルプロピル]ベンゾニトリル(121)、
1−[(1R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(122)、
1−[(1R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−2−(エトキシメチル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(123)、
1−[(1R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−2−(エトキシメチル)−5−{[4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(124)、
1−[(1R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−2−(エトキシメチル)−5−{[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(125)、
1−[(1R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メトキシエチル]−2−(エトキシメチル)−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(126)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[3−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(127)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[3−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(128)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−5−{[3−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(129)、
2−ブチル−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−5−{[3−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(130)、
3’−({2−ブチル−1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−6−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(131)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(132)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(133)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(134)、
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−{[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−6−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(135)、および
1−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシ−5−{[4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}−1,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(136)
から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 薬学的に許容可能な担体、および請求項1〜11のいずれか1項に記載される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- 心血管疾患を治療するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記心血管疾患が、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左室機能不全、心筋梗塞後の左室機能不全、心肥大、心筋リモデリング、梗塞後もしくは心臓手術後の心筋リモデリング、または心臓弁膜症である、請求項13に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562263106P | 2015-12-04 | 2015-12-04 | |
US62/263,106 | 2015-12-04 | ||
PCT/US2016/064562 WO2017096130A1 (en) | 2015-12-04 | 2016-12-02 | Apelin receptor agonists and methods of use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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