CN108473466B - 爱帕琳肽受体激动剂及使用方法 - Google Patents

爱帕琳肽受体激动剂及使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108473466B
CN108473466B CN201680070774.9A CN201680070774A CN108473466B CN 108473466 B CN108473466 B CN 108473466B CN 201680070774 A CN201680070774 A CN 201680070774A CN 108473466 B CN108473466 B CN 108473466B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
hydroxy
dihydropyrimidin
phenyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680070774.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108473466A (zh
Inventor
孟巍
赵汉光
H·芬莱
R·M·劳伦斯
M·C·迈尔斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN108473466A publication Critical patent/CN108473466A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108473466B publication Critical patent/CN108473466B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种式(I)化合物：

Description

爱帕琳肽受体激动剂及使用方法
相关申请的交叉引用
本申请有权根据35U.S.C.§119(e)要求于2015年12月4日提交的第62/263,106号美国临时专利申请的优先权，其全部内容并入本文。
技术领域
本发明提供作为APJ激动剂的经取代羟基嘧啶酮及其类似物、含有它们的组合物及使用它们的方法，例如，用于治疗或预防心力衰竭、动脉粥状硬化、缺血性心脏病及相关病状。
背景技术
心力衰竭(HF)及相关并发症构成发达国家的主要健康负担，其中经估计仅在美国的流行率为5,700,000(Roger,V.L.等人，Circulation,125(1):e2-e220(2012))。尽管近二十年来取得了相当大的进展，但预后仍非常不良，在诊断5年内的存活率仅为约50％(Roger、V.L.等人，JAMA,292(3):344-350(2004))。除了不良存活外，生活质量受损及反复住院构成针对发展新颖治疗选项的明显未满足的医学需要。
HF为临床综合征，其特征为心脏失去递送足够血液和氧气供应来满足身体中器官的新陈代谢需求的能力。与HF相关联的主要症状包括由肺水肿引起的呼吸短促、疲劳、运动耐力降低及下肢水肿。HF的病原学高度复杂，具有多种相关联的风险因素和潜在病因。
HF的首要病因是冠状动脉疾病和心脏缺血、急性心肌梗塞、内源性心肌疾病及慢性不受控高血压。HF可急性(心肌梗塞后功能受损)发展或成为慢性病症，其特征为长期适应不良心脏组织重塑、肥大和心脏功能障碍(例如，由于不受控长期高血压所致)。根据心室功能障碍的诊断标准和类型，将HF分类成两个主要群组，“射血分数降低”的HF(HFrEF)或“射血分数正常”的HF(HFpEF)。两种类型皆与相似病征和症状相关联，但在心室功能受损的类型上有所差异(Borlaug,B.A.等人，Eur.Heart J.,32(6):670-679(2011))。
已暗示，APJ受体(APLNR)及其内源性肽配体爱帕琳肽(apelin)作为心血管功能的重要调节剂和用于治疗性干预HF的候选物(综述参见Japp,A.G.等人，Biochem.Pharmacol.,75(10):1882-1892(2008))。
来自临床前疾病模型和人类心力衰竭患者的累积证据暗示，爱帕琳肽和APJ激动作用在HF环境是有益的。缺乏爱帕琳肽或APJ基因的小鼠肌细胞收缩性已受损(Charo,D.N.等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.,297(5):H1904-H1913(2009))。在反式-主动脉收缩(TAC)模型中，爱帕琳肽基因敲除(KO)小鼠随年龄增加发展进行性心脏功能障碍且更易感HF(Kuba,K.等人，Circ.Res.,101(4):e32-42(2007))。慢性HF中的功能受损是对心脏的长期需求的结果且与适应性不良心脏重塑相关联，其表现为心脏肥大、发炎增加和间质性纤维化，最终导致心脏功能降低。
在正常状况下且还在心力衰竭模型中，急性给予爱帕琳肽增加啮齿动物的心输出量(Berry,M.F.,Circulation,110(11增刊1):II187-II193(2004))。增加心输出量是直接增大心脏收缩力及降低动脉和静脉床的外周血管阻力的结果(Ashley,E.A.,Cardiovasc.Res.,65(1):73-82(2005))。血管阻力的降低导致更低的心脏前负荷和后负荷且因此更低的工作负荷(Cheng,X.等人，Eur.J.Pharmacol.,470(3):171-175(2003))。类似于啮齿动物研究，急性输注爱帕琳肽至健康人类受试者和患有心力衰竭的患者产生增加心输出量及在外周和冠状动脉中增加血管舒张反应的类似血液动力学反应(Japp,A.G.等人，Circulation,121(16):1818-1827(2010))。
爱帕琳肽影响肌收缩力作用的潜在机理虽尚未很好地理解，但由于缺少心率增加显然不同于临床所用的β1-肾上腺素能激动剂(多巴酚丁胺(dobutamine))。爱帕琳肽的血管舒张作用主要经由内皮一氧化氮合成酶路径进行调节(Tatemoto,K.,Regul.Pept.,99(2-3):87-92(2001))。爱帕琳肽在缺氧条件下诱发，促进血管生成且显示在缺血-再灌注模型中限制梗塞大小(Simpkin,J.C.,Basic Res.Cardiol.,102(6):518-528(2007))。
除了评价急性给予爱帕琳肽的前述研究外，若干研究已经清楚证实长期给予爱帕琳肽在多种HF的慢性啮齿动物模型中的有益效应，所述模型包括血管紧张素II模型、TAC模型和大鼠Dahl盐敏感模型(Siddiquee,K.等人，J.Hypertens.,29(4):724-731(2011)；Scimia,M.C.等人，Nature,488(7411):394-398(2012)；Koguchi,W.等人，Circ.J.,76(1):137-144(2012))。在这些研究中，长期爱帕琳肽输注减少心脏肥大和心脏纤维化，且与心脏功能改善相关联。
基因证据还揭示，APJ基因的多态性(polymorphism)与减缓HF的进展相关联(Sarzani,R.等人，J.Card.Fail.,13(7):521-529(2007))。重要地，虽然APJ和爱帕琳肽的表达可随HF的进展而显著减少或改变，但爱帕琳肽的心血管血液动力学效应在已发展HF并接受标准医护治疗的患者中持续(Japp,A.G.等人，Circulation,121(16):1818-1827(2010))。
总而言之，存在大量证据表明，APJ受体激动作用在HF中起心脏保护作用且对HF患者而言将具潜在益处。爱帕琳肽在循环中非常短的半衰期限制其治疗效用，且因此，需要具有经改善的药物动力学和信号传导特征(signaling profile)同时保持或增强内源性APJ激动剂爱帕琳肽的有益作用的APJ受体激动剂。
发明内容
本发明提供可用作APJ激动剂的经取代的羟基嘧啶酮及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明化合物可用于治疗或预防与APJ相关联的多种疾病或病症，诸如心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、糖尿病及相关病状，包括但不限于急性冠状动脉综合征、心肌缺血、高血压、肺高血压、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、心绞痛、肾病、新陈代谢综合征和胰岛素抵抗。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制备用于治疗或预防与APJ相关联的多种疾病或病症的药物。
本发明化合物可单独使用、与本发明的其他化合物组合使用或与一或多种其他药剂组合使用。
本发明的其他特征和优点将从以下详细描述和权利要求变得显而易见。
具体实施方式
I.本发明化合物
在第一方面，本发明尤其提供一种式(I)化合物：
Figure BDA0001682238540000041
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
alk为经1至5个R4取代的C1-6烷基；
环A独立选自各经1至4个R3取代的5或6员芳基及包含碳原子和1至4个选自N、NR3a、O和S的杂原子的杂芳基；
环B独立选自各经1至4个R1取代的芳基、杂芳基和环烷基；
R1独立选自H、卤素、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的C1-5烯基、经0至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基和经0至3个Re取代的C3-6环烷基；条件为当R2为C1-5烷基时，碳原子及连接至其上的基团(除了连接至嘧啶环的基团)可由O、N和S替换；
R3独立选自H、卤素、-(CH2)nORb、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R3a独立选自H、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R4独立选自H、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc在每次出现时独立选自经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立选自经0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(任选经卤素和OH取代)、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与两者所连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
n独立选自0、1、2和3；且
p在每次出现时独立选自0、1和2。
在第二方面，本发明提供一种在第一方面中任一者的范围内的式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环A独立选自
Figure BDA0001682238540000051
Figure BDA0001682238540000061
环B独立选自各经1至4个R1取代的
Figure BDA0001682238540000062
和6员杂芳基；
R1独立选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基和经0至3个Re取代的C3-6环烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、C1-5烯基、经0至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基和C3-6环烷基；条件为当R2为C1-5烷基时，碳原子及连接至其上的基团(除了连接至嘧啶环的基团)可由O、N和S替换；
R3独立选自H、卤素、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、-(CH2)nNHC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R3a独立选自H、C1-4烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-芳基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立选自经0至5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(任选经卤素和OH取代)、C3-6环烷基和苯基；
n独立选自0、1、2和3；且
p在每次出现时独立选自0、1和2。
在第三方面，本发明提供一种在第一或第二方面的范围内的式(II)化合物：
Figure BDA0001682238540000071
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环A独立选自
Figure BDA0001682238540000072
R1独立选自F、Cl、OH和OC1-4烷基；
R1a独立选自F、Cl和C1-2烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、C2-5烯基、经1至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂芳基、C3-6环烷基和-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R3a独立选自H、CH3、经0至3个Re取代的-(CH2)n-芳基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H；且
n独立选自0、1、2和3。
在第四方面，本发明提供一种在第一、第二和第三方面中任一者的范围内的式(III)化合物：
Figure BDA0001682238540000081
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、C2-5烯基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的6员杂芳基、C3-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立选自H、F、Cl、Br、-OC1-4烷基、S(O)2C1-4烷基Rc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基和选自以下的杂环基：
Figure BDA0001682238540000091
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H；且
n独立选自0、1、2和3。
在第五方面，本发明提供一种在第一、第二、第三和第四方面中任一者的范围内的式(III)化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3独立选自H和-(CH2)0-1NRaRa；
Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
Figure BDA0001682238540000092
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H。
在第六方面，本发明提供一种在第一、第二和第三方面中任一者的范围内的式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环A独立选自
Figure BDA0001682238540000101
R1独立选自F、Cl、OH和OC1-4烷基；
R1a独立选自F、Cl和C1-2烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、C2-5烯基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的6员杂芳基、C3-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立选自H、经0至3个Re取代的C1-4烷基和经0至3个Re取代的苯基；
R3a独立选自H、CH3和经0至3个Re取代的-(CH2)n-苯基；且
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H。
在第七方面，本发明提供一种在第一方面的范围内的式(IV)化合物：
Figure BDA0001682238540000102
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环A独立选自
Figure BDA0001682238540000103
Figure BDA0001682238540000111
环B独立选自
Figure BDA0001682238540000112
R1独立选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、C2-5烯基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的6员杂芳基、C3-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R3a独立选自H、CH3、经0至3个Re取代的-(CH2)n-芳基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R4独立选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2和CH2OCH3；
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H；且
n独立选自0、1、2和3。
在第八方面，本发明提供一种选自所例示的实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供一种选自在第八方面的范围内的化合物的任意子组列表的化合物。
在另一方面，本发明提供一种式(Ia)化合物：
Figure BDA0001682238540000121
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
alk为经1至5个R4取代的C1-6烷基；
环A独立选自各经1至4个R3取代的5或6员芳基及包含碳原子和1至4个选自N、NR3a、O和S的杂原子的杂芳基；
环B独立选自各经1至4个R1取代的芳基、杂芳基和环烷基；
R1独立选自H、卤素、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、经0至3个Re取代的C2-5烯基、经1至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基和经0至3个Re取代的C3-6环烷基；条件为当R2为C1-5烷基时，碳原子及连接至其上的基团(除了连接至嘧啶环的基团)可由O、N和S替换；
R3独立选自H、卤素、-(CH2)nORb、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基及包含碳原子和1至4个选自N、NR3a、O、S的杂原子且经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R3a独立选自H、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R4独立选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Rc在每次出现时独立选自经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经卤素、OH和CN取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H、C1-5烷基(任选经卤素和OH取代)、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与两者所连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
n独立选自0、1、2和3；且
p在每次出现时独立选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(Ia)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
环A独立选自
Figure BDA0001682238540000141
环B独立选自各经1至4个R1取代的
Figure BDA0001682238540000142
和6员杂芳基；
R1独立选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基和经0至3个Re取代的C3-6环烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、C2-5烯基、经1至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基和C3-6环烷基；条件为当R2为C1-5烷基时，碳原子及连接至其上的基团(除了连接至嘧啶环的基团)可由O、N和S替换；
R3独立选自H、卤素、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、-(CH2)nNHC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基及包含碳原子和1至4个选自N、NR3a、O、S的杂原子且经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R3a独立选自H、C1-4烷基、经0至3个Re取代的-(CH2)n-芳基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经卤素、OH和CN取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H、C1-5烷基(任选经卤素和OH取代)、C3-6环烷基和苯基；
n独立选自0、1、2和3；且
p在每次出现时独立选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供一种式(II)化合物：
Figure BDA0001682238540000151
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
环A独立选自
Figure BDA0001682238540000152
Figure BDA0001682238540000161
R1独立选自F、Cl、OH、C1-3烷基和OC1-3烷基；
R1a独立选自F、Cl和C1-2烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C1-5烷基、C2-5烯基、经1至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂芳基、C3-6环烷基和-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基及包含碳原子和1至4个选自N、NR3a、O、S的杂原子且经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R3a独立选自H、CH3、经0至3个Re取代的-(CH2)n-芳基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H和CONH2；且
n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供一种式(III)化合物：
Figure BDA0001682238540000162
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1独立选自C1-3烷基和-OC1-3烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、C2-5烯基、经1至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂芳基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3独立选自H、F、Cl、Br、-OC1-4烷基、S(O)2C1-4烷基Rc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基、选自以下的C3-6碳环基：
Figure BDA0001682238540000171
和选自以下的杂环基：
Figure BDA0001682238540000172
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H和CONH2；且
n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供一种式(IIIa)化合物：
Figure BDA0001682238540000181
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1独立选自C1-3烷基和-OC1-3烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的5员杂芳基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；
R3b独立选自H、F、Cl和Br；
R3c独立选自H、-(CH2)nNRaRa、
Figure BDA0001682238540000182
Figure BDA0001682238540000183
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H和CONH2；且
n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供式(IIIa)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1独立选自C1-3烷基和-OC1-3烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、C2-5烯基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的5员杂芳基、C3-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立选自H和-(CH2)0-1NRaRa；
Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
Figure BDA0001682238540000191
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H。
在另一方面，本发明提供式(IIIa)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
环A独立选自
Figure BDA0001682238540000192
R1独立选自F、Cl、OH和OC1-4烷基；
R1a独立选自F、Cl和C1-2烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、C2-5烯基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的5或6员杂芳基、C3-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立选自H、经0至3个Re取代的C1-4烷基和经0至3个Re取代的苯基；
R3a独立选自H、CH3和经0至3个Re取代的-(CH2)n-苯基；且
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O和CO2H；
且其他变量如式(IIIa)中所定义。
在另一方面，本发明提供一种式(IV)化合物：
Figure BDA0001682238540000201
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
环A独立选自
Figure BDA0001682238540000202
环B独立选自
Figure BDA0001682238540000203
R1独立选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、C2-5烯基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的5或6员杂芳基、C3-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R3a独立选自H、CH3、经0至3个Re取代的-(CH2)n-芳基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
R4独立选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2和CH2OCH3；
Ra在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立选自H、经0至5个Re取代的C1-6烷基、经0至5个Re取代的C2-6烯基、经0至5个Re取代的C2-6炔基、经0至5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和经0至5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H和CONH2；且
n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供一种式(V)化合物：
Figure BDA0001682238540000211
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1独立选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立选自-CH2(CH2)1-3CH3、-CH2OCH(CH3)2、-(CH2)1-3C3-6环烷基、
Figure BDA0001682238540000221
选自
Figure BDA0001682238540000222
的5员杂芳基；和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立选自H、F、Cl、Br、C3-6烷基、经0至3个Re取代的苯基和经0至3个Re取代的5或6员杂芳基；
R4独立选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2和CH2OCH3；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H和CONH2；且
n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供一种式(VI)化合物：
Figure BDA0001682238540000223
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1独立选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立选自-CH2(CH2)1-3CH3、-CH2OCH(CH3)2、-(CH2)1-3C3-6环烷基、
Figure BDA0001682238540000224
选自
Figure BDA0001682238540000225
的5员杂芳基；和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3b独立选自H和F；
R3c独立选自
Figure BDA0001682238540000226
Figure BDA0001682238540000231
R4独立选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2和CH2OCH3；
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H和CONH2；且
n独立选自0、1、2和3。
在式(IIIa)的一非限制性实施方案中，环A为
Figure BDA0001682238540000232
环B为
Figure BDA0001682238540000233
R1独立选自Et和OMe；R2独立选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC3-6环烷基、-CH2CH2C3-6环烷基、C3-6环烷基、
Figure BDA0001682238540000234
Figure BDA0001682238540000235
R3b独立选自H、F、Cl和Br；R3c独立选自H、-OC1-4烷基、NH2C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NHC1-4烷基、-S(O)2C1-3烷基、-S(O)2NH2、经0至3个Re取代的C1-4烷基、
Figure BDA0001682238540000236
Figure BDA0001682238540000237
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H和CONH2；且n独立选自0、1、2和3。
在式(IIIa)的另一非限制性实施方案中，环A为
Figure BDA0001682238540000238
环B为
Figure BDA0001682238540000241
R1独立选自Et和OMe；R2独立选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC3-6环烷基、-CH2CH2C3-6环烷基、C3-6环烷基、
Figure BDA0001682238540000242
Figure BDA0001682238540000243
R3b独立选自H、F、Cl和Br；R3c为-(CH2)0-1NRaRa，其中Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成选自
Figure BDA0001682238540000244
Figure BDA0001682238540000245
的杂环；Re在每次出现时独立选自C1-3烷基、F、Cl和Br。
在式(IIIa)的另一非限制性实施方案中，环A为
Figure BDA0001682238540000246
环B为
Figure BDA0001682238540000247
R1独立选自Et和OMe；R2独立选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC3-6环烷基、-CH2CH2C3-6环烷基、C3-6环烷基、
Figure BDA0001682238540000248
Figure BDA0001682238540000249
R3为
Figure BDA00016822385400002410
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、F、Cl、Br和CN。
在式(IIIa)的另一非限制性实施方案中，环A独立选自
Figure BDA00016822385400002411
Figure BDA00016822385400002412
Figure BDA00016822385400002413
环B为
Figure BDA00016822385400002414
R1独立选自Et和OMe；R2独立选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC3-6环烷基、-CH2CH2C3-6环烷基、C3-6环烷基、
Figure BDA0001682238540000251
Figure BDA0001682238540000252
R3和R3a独立选自H、C1-4烷基和
Figure BDA0001682238540000253
Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、F、Cl、Br和CN。
在式(VI)的一非限制性实施方案中，环A为
Figure BDA0001682238540000254
环B为
Figure BDA0001682238540000255
R1独立选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；R2独立选自-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH(CH3)2、-CH2OC3-6环烷基、-CH2CH2C3-6环烷基、C3-6环烷基、
Figure BDA0001682238540000256
Figure BDA0001682238540000257
R3b独立选自H、F、Cl和Br；R3c独立选自H、-OC1-4烷基、NH2C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NHC1-4烷基、-S(O)2C1-3烷基、-S(O)2NH2、经0至3个Re取代的C1-4烷基、
Figure BDA0001682238540000258
Figure BDA0001682238540000259
Figure BDA00016822385400002510
R4独立选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2和CH2OCH3；Re在每次出现时独立选自C1-6烷基(任选经F和Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H和CONH2；且n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本发明提供选自以下的化合物：
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(1)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(2)、
2-丁基-6-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(3)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(4)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(5)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(6)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-[(4-甲磺酰基苯基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(7)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(8)、
N-(4-{[2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙酰胺(9)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(10)、
2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(11)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(12)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[3-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(13)、
2-丁基-5-{[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(14)、
4-{[2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-N-乙苯甲酰胺(15)、
N-(4-{[1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(3-甲基丁基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙酰胺(16)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(17)、
5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮(18)、
5-苄基-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(19)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮(20)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(21)、
2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(22)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[2-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(23)、
2-丁基-5-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(24)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(25)、
2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(26)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(27)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(28)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(29)、
5-[(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(30)、
5-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(31)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(32)、
5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(33)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(34)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(35)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(36)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-(5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苄基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮(37)、
2-环戊基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(38)、
2-(环丁氧基甲基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(39)、
2-(环丙氧基甲基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(40)、
2-(2-环丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(41)、
2-丁基-5-{[4-(4-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(42)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(43)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(44)、
5-({[1,1'-联苯]-4-基}甲基)-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(45)、
2-丁基-5-{[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(46)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(47)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(48)、
2-丁基-5-{[4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(49)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(50)、
2-环戊基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(51)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮(52)、
5-{[4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮(53)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮(54)、
2-(2-环丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(55)、
2-(2-环丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(56)、
5-{[4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-(2-环丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(57)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(58)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(59)、
5-{[4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(60)、
2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-(3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮(61)、
1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(62)、
1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(63)、
2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(64)、
2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(65)、
2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(66)、
2-丁基-5-[(4-环丙基苯基)甲基]-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(67)、
5-({[1,1'-联苯]-4-基}甲基)-2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(68)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(69)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(70)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(71)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(72)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(73)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(74)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(75)、
1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(76)、
1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(77)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(78)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(79)、
1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(80)、
4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(81)、
4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(82)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(83)、
4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-4-氧代-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(84)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(85)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[2-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(86)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(87)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(88)、
4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(89)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(90)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(91)、
4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(92)、
2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(93)、
4'-{[2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(94)、
(S)-3-(1-(2-丁基-5-(4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苄基)-6-羟基-4-氧代嘧啶-1(4H)-基)丙基)苄腈(95)、
3-[(1S)-1-(2-丁基-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基)丙基]苄腈(96)、
3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基)丙基]苄腈(97)、
3-[(1S)-1-(2-丁基-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基)丙基]苄腈(98)、
3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基)丙基]苄腈(99)、
3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基)丙基]苄腈(100)、
3-[(1S)-1-{2-丁基-5-[(4-环丙基苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基}丙基]苄腈(101)、
3-[(1S)-1-{2-丁基-5-[(4-环丙基苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基}丙基]苄腈(102)、
2-丁基-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(103)、
2-丁基-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(104)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(105)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(106)、
2-(2-环丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(107)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(108)、
2-(2-环丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(109)、
2-(2-环丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(110)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(111)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(112)、
2-(2-环丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(113)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(114)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(115)、
4'-({1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羟基-4-氧代-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-5-基}甲基)-4-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(116)、
4'-{[2-(2-环丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-4-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(117)、
5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(118)、
5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(119)、
2',4-二氟-4'-{[6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(120)、
3-氟-5-[(1S)-1-(6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-氧代-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-1-基)-2-甲基丙基]苄腈(121)、
1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(122)、
1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(123)、
1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(124)、
1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(125)、
1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(126)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[3-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(127)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[3-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(128)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[3-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(129)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[3-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(130)、
3'-({2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基}甲基)-4-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(131)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(132)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(133)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(134)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(135)、和
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(136)。
本发明可在不脱离其精神或基本属性下以其他特定形式实施。本发明还涵盖本文所提及的本发明替代性方面的所有组合。应理解，可采取本发明的任何及所有实施方案与任何其他实施方案结合来描述本发明的其他实施方案。此外，实施方案的任何要素(包括个别变量定义)意欲与来自任何实施方案的任何及所有其他要素组合描述其他实施方案。本发明还提供包含式I化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，使用本文所述的APJ hcAMP测定，本发明化合物具有EC50值≤10μM，优选地，EC50值≤5μM，更优选地，EC50值≤1μM，甚至更优选地，EC50值≤0.5μM，甚至更优选地，EC50值≤0.1μM，甚至更优选地，EC50值≤0.01μM。
在另一方面，本发明提供一种选自在本申请中所例示的化合物的任意子组列表的化合物。
在另一方面，本发明提供一种选自APJ hcAMP EC50效力范围为A的子组的化合物。
在另一方面，本发明提供一种选自APJ hcAMP EC50效力范围为B的子组的化合物。
在另一方面，本发明提供一种选自APJ hcAMP EC50效力范围为C的子组的化合物。
II.本发明的其他实施方案
在另一实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效剂量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的中间体。
本发明提供一种药物组合物，其另外包含其他治疗剂。在一个优选实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中所述其他治疗剂为例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂和毛地黄化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗和/或预防多种与APJ或爱帕琳肽活性相关联的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效剂量的至少一种本发明化合物单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合给予需要此治疗和/或预防的患者。
可根据本发明预防、调节或治疗的与APJ和爱帕琳肽活性相关的疾病或/病症的实例包括，但不限于，心力衰竭，诸如急性失偿型心力衰竭(ADHF)，心房颤动、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥状硬化、糖尿病、新陈代谢综合征、高血压、肺高血压、脑血管病症及其后遗症、心血管病症、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形再狭窄、糖尿病的血管并发症和肥胖。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗和/或预防以下的方法：心力衰竭、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥状硬化、糖尿病、新陈代谢综合征、高血压、肺高血压、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形再狭窄、糖尿病的血管并发症、肥胖，所述方法包括将治疗有效剂量的至少一种本发明化合物单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合给予需要此治疗和/或预防的患者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗和/或预防心力衰竭诸如ADHF的方法，其包括将治疗有效剂量的至少一种本发明化合物单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合给予需要此治疗和/或预防的患者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗和/或预防糖尿病和肥胖的方法，其包括将治疗有效剂量的至少一种本发明化合物单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合给予需要此治疗和/或预防的患者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗和/或预防高血压的方法，其包括将治疗有效剂量的至少一种本发明化合物单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合给予需要此治疗和/或预防的患者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗和/或预防肺高血压的方法，其包括将治疗有效剂量的至少一种本发明化合物单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合给予需要此治疗和/或预防的患者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗和/或预防急性冠状动脉综合征和心脏缺血的方法，其包括将治疗有效剂量的至少一种本发明化合物单独或任选与另一本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合给予需要此治疗和/或预防的患者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗中的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗中的本发明化合物，其用于治疗和/或预防多种与APJ和爱帕琳肽相关联的疾病或病症。
在另一实施方案中，本发明还提供一种本发明化合物的用途，其用于制造用于治疗和/或预防多种与APJ和爱帕琳肽相关联的疾病或病症的药物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗和/或预防多种与APJ和爱帕琳肽相关联的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效剂量的第一和第二治疗剂给予有此需要的患者，其中第一治疗剂为本发明化合物。优选地，第二治疗剂例如选自心肌收缩剂诸如β-肾上腺素激动剂(例如多巴酚丁胺)。
在另一实施方案中，本发明提供一种本发明化合物与其他治疗剂的组合制剂，其同时、分开或依序地用于治疗中。
在另一实施方案中，本发明提供一种本发明化合物与其他治疗剂的组合制剂，其同时、分开或依序地用于治疗和/或预防多种与APJ和爱帕琳肽相关联的疾病或病症中。
需要时，本发明化合物可与一或多种其他类型的心血管药剂和/或一或多种其他类型的治疗剂组合使用，其可呈相同剂型、呈分开口服剂型经口给药或通过注射进行给药。可任选与本发明APJ激动剂组合使用的其他类型的心血管药剂可为呈相同剂型经口给药、呈分开口服剂型经口给药或通过注射给药的一、二、三或更多种心血管药剂以产生其他药理学益处。
本发明化合物可与选自以下治疗剂中的一或多种，优选一至三种的其他治疗剂组合使用：抗高血压剂、ACE抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、血管紧张素受体阻断剂、钙离子通道阻断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、利尿剂、血管舒张剂诸如硝酸酯类(nitrates)、抗动脉粥状硬化剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血剂、抗血栓剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗缺血剂、钙离子通道阻断剂、抗肥胖剂、抗高脂血剂、抗高甘油三酯血剂、抗高胆固醇血剂、抗再狭窄剂、抗胰剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制药、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂、恶性肿瘤治疗剂和抗炎剂。
在另一实施方案中，在组合的药物组合物或组合的方法或组合的用途中所用的其他治疗剂选自以下治疗心力衰竭的治疗剂中的一或多种，优选一至三种：ACE抑制剂、β-阻断剂、利尿剂、盐皮质激素受体、肾素抑制剂、钙离子通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、硝酸酯类、毛地黄化合物、心肌收缩剂。
本发明可在不脱离其精神或基本属性下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所提及的本发明优选方面的所有组合。应理解，可采取本发明的任何及所有实施方案与任何其他实施方案结合来描述其他实施方案。还应理解，实施方案的各个别要素为其自身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与来自任何实施方案的任何及所有其他要素组合来描述其他实施方案。
III.化学
在整篇说明书和附随权利要求书中，所给定的化学式或化学名称应涵盖其所有立体和光学异构体及外消旋体，在此类异构体存在的情况下。除非另有指示，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)形式和外消旋形式在本发明的范围内。化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系等的许多几何异构体，且所有此类稳定异构体涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体经描述且其可经分离呈异构体的混合物或呈单独异构体形式。本发明化合物可经分离呈光学活性或外消旋形式。光学活性形式可通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始物质合成进行制备。用于制备本发明化合物的所有方法及其中制得的中间体视为本发明的一部分。当制备对映异构或非对映异构产物时，它们可通过常规方法(例如，通过色谱法或分段结晶)进行分离。根据制程条件，获得呈游离(中性)或盐形式的本发明最后产物。这些最后产物的游离形式和盐皆在本发明的范围内。若需要，化合物的一种形式可转化成另一种形式。游离碱或游离酸可转化成盐；盐可转化成游离化合物或另一种盐；本发明异构化合物的混合物可经分离呈个别异构体。本发明化合物、其游离形式及盐可呈多种互变异构形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分且分子的原子之间的化学键因此而重排。应理解，所有互变异构形式(只要它们存在)皆包含于本发明内。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C1至C12烷基”或“C1-12烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12烷基；“C4至C18烷基”或“C4-18烷基”(或亚烷基)旨在包括C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17和C18烷基。另外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代，其中至少一个氢由另一个化学基团替换。实例烷基包括，但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其旨在表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或分支链构型的烃链，其具有指定数量的碳原子和一或多个，优选一至两个可出现在该链的任何合适点位的碳-碳双键。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或分支链构型的烃链，其具有一或多个，优选一至三个可出现在该链的任何合适点位的碳-碳三键。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
除非另外说明，否则当使用术语“烃链”时，其旨在包括“烷基”、“烯基”和“炔基”。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示如上所定义的烷基，其中指定数量的碳原子经由硫桥连接；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”旨在包括具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团，其经1或多个卤素取代。卤代烷基的实例包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，其旨在包括经1或多个氟原子取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示如上所定义的卤代烷基，其中指定数量的碳原子经由氧桥连接。例如，“C1-6卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括，但不限于，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示如上所定义的卤代烷基，其中指定数量的碳原子经由硫桥连接；例如三氟甲基-S-个五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环化的烷基，其包括单环、双环或多环环系。例如，“C3至C6环烷基”或“C3-6环烷基”旨在包括C3、C4、C5和C6环烷基。实例环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。支链环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包含于“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化的烯基。C4-6环烯基旨在包括C4、C5和C6环烯基。实例环烯基包括，但不限于，环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8-员单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-员双环或三环烃环，其中任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香族的。此类碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，碳环的定义还包括桥联环(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另外说明，否则优选碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。当一或多个，优选一至三个碳原子连接两个非相邻碳原子时，出现桥联环。优选桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是使单环转化成三环。当环经桥联时，针对该环所例举的取代基也可存在于该桥上。
如本文所用，术语“双环碳环”或“双环碳环基”意指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定9-或10-员碳环环系。两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为5-或6-员碳环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的。双环碳环基可在导致稳定结构的任何碳原子处连接至其侧基。本文所述的双环碳环基可在任何碳上发生取代，只要所得化合物是稳定的。双环碳环基的实例为，但不限于，萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”基团是指单环或双环芳烃，其包括例如苯基和萘基。芳基部分已为公知且描述于例如Lewis,R.J.，编，Hawley's Condensed Chemical Dictionary，第15版，JohnWiley&Sons,Inc.,New York(2007)中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
如本文所用，术语“苄基”是指其中一个氢原子由苯基替换的甲基。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”旨在意指稳定3-、4-、5-、6-或7-员单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-员多环杂环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和的，且其包含碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；且包括任何多环基团，其中上文所定义的杂环中任一者稠合至苯环。氮和硫杂原子可任选经氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即，N或NR，其中R为H或另一取代基，若已经定义)。杂环可在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。本文所述的杂环可在碳或氮原子上发生取代，只要所得化合物是稳定的。杂环中的氮可任选经季胺化。当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子优选不彼此相邻。杂环中的S和O原子的总数优选不超过1。当使用术语“杂环”时，其旨在包括杂芳基。
杂环的实例包括，但不限于，吖啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基蝶啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上文杂环的稠合环和螺化合物。
5-至10-员杂环的实例包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-员杂环的实例包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括含有例如上文杂环的稠合环和螺化合物。
如本文所用，术语“双环杂环”或“双环杂环基团”意指含有两个稠合环且由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成的稳定9或10员杂环环系。两个稠合环中，一个环为5或6员单环芳族环，其包括各稠合至第二环的5员杂芳环、6员杂芳环或苯并环。第二环为5或6员单环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的，且包括5员杂环、6员杂环或碳环(条件为当第二环为碳环时，第一环不为苯并环)。
双环杂环基团可在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。本文所述的双环杂环基团可在碳或氮原子上发生取代，只要所得化合物是稳定的。当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子优选不彼此相邻。杂环中的S和O原子的总数优选不超过1。
双环杂环基团的实例为，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”旨在意指稳定的单环和多环芳族烃，其包含至少一个杂原子环成员诸如硫、氧或氮。杂芳基包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(即，N或NR，其中R为H或另一取代基，若已经定义)。氮和硫杂原子可任选经氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5至6员杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
桥联环也可包含于杂环基的定义中。当一或多个，优选一至三个原子(即，C、O、N或S)连接两个非相邻碳或氮原子时，出现桥联环。桥联环的实例包括，但不限于，一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是使单环转化成三环。当环经桥联时，针对该环所例举的取代基也可存在于该桥上。
使用术语“抗衡离子”表示诸如以下的带负电物质：氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根；或诸如以下的带正电物质：钠(Na+)、钾(K+)、铵(RnNHm+，其中n＝0至4且m＝0至4)等。
当在环结构中使用虚线环时，其指示该环结构可为饱和、部分饱和或不饱和的。
如本文所用，术语“胺保护基”意指有机合成技术中已知的用于保护胺基团的任何基团，其对于以下物质是稳定的：酯还原剂、经二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂。符合这些标准的此类胺保护基包括那些列于Wuts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)and ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology，第3卷，Academic Press,New York(1981)中的胺保护基，其公开内容以引用的方式并入本文中。胺保护基的实例包括，但不限于，以下基团：(1)酰基类型，诸如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，诸如苄氧羰基(Cbz)和经取代的苄氧羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴甲基甲氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯，诸如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类型，诸如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，诸如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基硅烷，诸如三甲基硅烷；(7)含硫醇类型，诸如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，诸如三苯基甲基、甲基和苄基；和经取代烷基类型，诸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基硅烷类型，诸如三甲基硅烷。
如本文所指，术语“经取代”意指至少一个氢原子由非氢基团替换，条件为维持正常价态且取代导致稳定化合物。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
若本发明化合物中存在氮原子(例如，胺)，则这些氮原子可通过使用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理转化成N-氧化物以获得本发明的其他化合物。因此，将所示及所要求保护的氮原子视为涵盖所示氮原子及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。
当任何变量出现在化合物的任何组分或化学式中超过一次时，其定义在每次出现时独立于其每个其他次出现的定义。因此，例如，若显示基团经0至3个R取代，则该基团可任选经至多三个R基团取代，且每次出现时，R独立选自R的定义。
当显示取代基的键跨过环中连接两个原子的键时，则此取代基可键和至该环上的任何原子。当所例举的取代基无指示该取代基键合至给定式化合物的剩余部分的原子时，则该取代基可经由该取代基上的任何原子进行键合。
只要取代基和/或变量的组合导致稳定化合物，就允许此类组合。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，适于与人体和动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和/或其他问题或并发症，符合合理效益/风险比值。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性基团(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；和酸性基团(诸如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括自例如非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如，此类非毒性盐包括那些衍生自以下无机酸的盐：诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和制备自以下有机酸的盐：诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙基磺酸等。
可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的药学上可接受的盐。一般而言，此类盐可通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量量的合适碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应进行制备；一般而言，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适盐的列表可见于Allen,Jr.,L.V.，编，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，其公开内容以引用的方式并入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。任何将在活体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的化合物是属于本发明的范围和精神内的前药。前药的多种形式是本领域公知的。对于此类前药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard,H.编，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人编，Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.第5章“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编，A Textbook of Drug Design and Development，第113至191页，Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；和
f)Rautio,J.编，Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其可通过在体内水解获得式I化合物本身而充作前药。此类前药优选经口给药，因为在许多情况下水解主要在消化酶的作用下发生。当酯本身为活性时，或在那些水解在血液中发生的情况中，可使用肠胃外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)及在(例如)青霉素和头孢菌素技术中所用的其他公知生理上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术进行制备。
前药制备是本领域公知的且描述于例如King,F.D.编，Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(第2版，再版(2006))；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA及Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.等人，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，Academic Press,San Diego,CA(2008)中。
本发明旨在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数但具有不同质量数的原子。举例而言但非限制地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。通常，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与那些本文所述类似的方法，使用适当同位素标记试剂代替否则使用的非标记试剂来制备本发明的同位素标记化合物。
术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一或多种溶剂分子(无论有机或无机)物理性缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况中，例如当将一或多种溶剂分子掺入至结晶固体的晶格中时，该溶剂化物能够分离。溶剂化物中的溶剂分子可呈规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包括化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物。例示性溶剂化物包括，但不限于，水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化的方法是本领域公知的。
如本文所用的缩写定义如下：“1x”为一次，“2x”为两次，“3x”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为当量浓度，“M”为摩尔浓度，“mmol”为毫摩尔，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“RT”为保留时间，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓，“aq”为“水溶液”，“sat”或“sat'd”为饱和，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“MS”或“Mass Spec”为质谱，“ESI”为电喷雾离子化质谱，“HR”为高解析度，“HRMS”为高分辨质谱，“LCMS”为液相色谱质谱，“HPLC”为高压液相色谱，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱，“NMR”为核磁共振谱，“nOe”为核奥弗豪泽效应谱，“1H”为质子，“δ”为德尔塔，“s”为单峰，“d”为双峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“Hz”为赫兹及“α”、“β”、“R”、“S”、“E”、“Z”和“ee”为本领域技术人员公知的立体化学命名。
AcOH或HOAc 乙酸
ACN 乙腈
Alk 烷基
BBr3 三溴化硼
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
BOP试剂 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
BuOH 正丁醇
t-BuOH 叔丁醇
Cbz 苄氧羰基
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DIEA、DIPEA或 二异丙基乙胺
许尼希碱
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et 乙基
Et3N或TEA 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HCl 盐酸
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢钾
LCMS 液相色谱质谱
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LG 离去基
Me 甲基
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OAc 乙酸铵
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)钯(0)
PG 保护基
Ph 苯基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
i-PrOH或IPA 异丙醇
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷鏻
Rt 保留时间
SiO2 氧化硅
SFC 超临界流体色谱
TBAI 碘化四丁铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TiCl4 四氯化钛
T3P 1-丙烷膦酸环酐
本发明化合物可以有机合成领域技术人员已知的许多方式制得。使用下文所述的方法，结合合成有机化学领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员所了解的其变化形式，可合成本发明化合物。优选方法包括，但不限于，下文所述的那些。反应优选在对所使用的试剂和材料而言适当且适于所实现的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应了解，分子中存在的官能度应与所提出的转化一致。有时需要判断是否修改合成步骤的顺序或选择特定制程方案代替另一者以获得所需的本发明化合物。
本发明新颖化合物可使用在此部分中所述的反应和技术制备。同样，在下文所述的合成方法的描述中，应理解，所有所提出的反应条件(包括溶剂选择、反应气压、反应温度、实验持续时间和后处理操作)经选择作为该反应的标准条件，其应容易为本领域技术人员所明了。本领域技术人员应容易明了与反应条件相容的取代基的限制且然后必须使用替代方法。
合成
式(I)化合物可通过以下方案和工作实施例中所述的例示性方法以及本领域技术人员所用的相关出版文献操作制备。用于这些反应的例示性试剂和操作出现在下文和工作实施例中。可通过本领域中公知的操作进行下文方法中的保护和脱保护(参见，例如，Wuts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007))。有机合成和官能团转化的一般方法可参见：Trost,B.M.等人，编，Comprehensive OrganicSynthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.等人，March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.第6版，Wiley&Sons,New York,NY(2007)；Katritzky,A.R.等人，编，Comprehensive Organic Functional GroupsTransformations II，第2版，Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1999)，及其中的参考文献。
方案1
Figure BDA0001682238540000491
含有氰基的中间化合物1c是市售或容易由本领域技术人员合成。此类自对应市售羧酸1a的制备中的一种示于方案1中。本领域技术人员可容易地自酸1a进行通式1b酰胺的形成。此类实例中的一种通过使酸1a和氯化铵与碱和偶联剂在惰性环境下反应。优选偶联剂包括HOAt、HOBt、BOP、PyBOP且优选碱包括TEA、许尼希碱和吡啶。优选溶剂为DCM、THF、二噁烷、醚、DMF和N-甲基-2-吡咯烷酮。或者，羧酸1a可与草酰氯或亚硫酰氯反应以形成酰氯中间体，其随后与氨反应以提供式1b酰胺。为了使酰胺1b转化为氰基1c，可使用多种脱水剂，诸如TFAA、POCl3。优选溶剂为醚和氯化溶剂。
方案2
Figure BDA0001682238540000501
目标式2d化合物的结构大体描述于方案2中。式2a含胺化合物可广泛购自商业来源。步骤1描述通过在惰性环境下在环境温度至高温使式1c氰基(方案1)与式2a胺通常由路易斯酸介导进行反应来形成中间体式2b脒。优选路易斯酸包括三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、铝和钛基试剂，且优选溶剂为醚、氯化和烃溶剂，诸如二噁烷、THF、二氯乙烷和甲苯。温度可根据R2/环B在环境温度至120℃之间变化。
步骤2描述自使式2b脒与丙二酸酯衍生物诸如丙二酸二乙酯反应形成式2c羟基嘧啶酮。改转化通常需要碱且优选碱为NaH、六甲基二硅叠氮化物基碱、叔丁醇盐基碱、乙醇盐基碱和甲醇盐基碱。优选溶剂为醚、氯化溶剂或醇溶剂且温度可根据R2/环B在环境温度至200℃之间变化。
步骤3描述通过使2c与通式1e卤烷反应来形成目标式2d经取代的羟基嘧啶酮。卤烷可广泛地购自商业来源且可容易由本领域技术人员制备。羟基嘧啶酮2d的形成通常需要碱性条件且优选碱为胺碱、碳酸盐碱、NaH、六甲基二硅叠氮化物基碱及磷腈碱。在这些反应条件下也可形成O-烷基化产物。用于该转化的优选溶剂为DMF、丙酮、醚、氯化溶剂、醇溶剂或水性溶剂且温度可根据R2/环B在环境温度至160℃之间变化。
建构所关注2d的二羟基嘧啶核心的替代性方法示于方案3和方案4中。方案3描述式3b烷基化丙二酸的产生。
方案3
Figure BDA0001682238540000511
式1e卤烷可广泛地购自商业来源且可容易由本领域技术人员制备。丙二酸二乙酯与1e在碱性条件下的烷基化作用导致式3a中间化合物。可通过首先使用合适碱(诸如NaH、六甲基二硅叠氮化物、烷基锂、碳酸盐碱、磷腈碱)在惰性溶剂(诸如THF、DMF、氯化溶剂和醚性溶剂)中在根据溶剂、碱和环A自-78℃至100℃变化的温度使丙二酸二乙酯去质子化进行该步骤。
步骤2描述酯3a水解至对应式3b二酸。该转化通常在碱性或酸性条件下进行且已在文献中广泛描述。优选试剂包括氢氧化物、碳酸盐、氢化物碱和酸诸如HCl、H2SO4。优选溶剂包括水性溶剂和醇溶剂，最常见有机溶剂且温度可根据溶剂、酸/碱和环A在0℃至100℃之间变化。
方案4
Figure BDA0001682238540000512
方案4描述形成式2d二羟基嘧啶的替代性方法。首先将式3b二酸转化成对应的二酰氯。用于该转化的优选试剂包括草酰氯、Ghosez试剂(Org.Synth.1979,59,26)，且优选溶剂为氯化溶剂、醚性溶剂和烃溶剂诸如醚、二氯甲烷和己烷。温度可根据环A在0℃至60℃之间变化。当酰氯形成完成时，在相同反应容器中，可添加碱和式2b脒以允许形成二羟基嘧啶2d。优选碱为非质子碱诸如许尼希碱、磷腈，且该步骤的温度可在0℃至60℃之间变化。
IV.生物学
APJ受体于1993年作为孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)被发现且随后发现其识别爱帕琳肽作为其内源性配体。其属于类型A的GPCR且具有典型7-跨膜域结构，这表现出对血管紧张素AT1受体的最强序列同源性(综述参见Pitkin,S.L.等人，Pharmacol.Rev.,62(3):331-342(2010))。APJ在多种外周组织和CNS中表达，且在胎盘、心肌、血管内皮细胞、平滑肌细胞以及心脏肌细胞中具有相对高的表达(Kleinz,J.M.等人，Pharmacol.Ther.,107(2):198-211(2005))。爱帕琳肽最初在牛胃提取物中被识别且至今仍为仅知的APJ受体的内源性配体和激动剂(Tatemoto,K.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,255:471-476(1998))。爱帕琳肽基因的组织表达紧密地反映APJ表达模式且据推测其以自分泌或副分泌方式起作用，通常参考“爱帕琳肽-APJ系统”举例说明。爱帕琳肽基因编码77个氨基酸前体肽，其裂解以形成成熟分泌肽，其经历进一步蛋白酶裂解而形成更短的C端片段。爱帕琳肽-36、-17和-13表示主要活化型，其中爱帕琳肽-13的焦谷氨酸酯化形式是存在于心脏组织中的最稳定且最丰富的形式(Maguire,J.J.等人，Hypertension,54(3):598-604(2009))。爱帕琳肽在循环中具有非常短的半衰期，经估计为少于5分钟(Japp,A.G.，等人，Circulation,121(16):1818-1827(2010))。
已知APJ受体的活化以百日咳毒素敏感性方式抑制经毛喉素刺激的环状AMP(cAMP)水平，其指示偶联至Gi蛋白质。据报道，爱帕琳肽的结合亲和力和cAMP测定中的EC50值在亚纳摩尔范围内(综述参见Pitkin,S.L.等人，Pharmacol.Rev.,62(3):331-342(2010))。除了cAMP抑制作用，APJ受体活化还导致β-抑制蛋白募集、受体内化和胞外调节激酶(ERK)活化(综述参见Kleinz,J.M.等人，Pharmacol.Ther.,107(2):198-211(2005))。目前尚不清楚这些信号传导机制中的何者有助于爱帕琳肽的下游生理效应的调节。已显示APJ受体与AT1受体相互作用。虽然爱帕琳肽不结合AT1且血管紧张素II不结合APJ，但是据假设，爱帕琳肽的某些生理作用(至少部分)经由血管紧张素II和AT1受体路径的功能性拮抗作用进行介导(Chun,A.J.等人，J.Clin.Invest.,118(10):3343-3354(2008))。
还期望且优选发现与已知HF治疗剂相比具有有利和改善特征的化合物，作为实例提供的以下类别中的一或多者，且无意于限制：(a)药物动力学性质，包括口服生物利用度、半衰期和清除率；(b)药学性质；(c)剂量需要；(d)降低血液药物浓度高峰至低谷特征的因素；(e)提高活性药物在受体处的浓度的因素；(f)降低临床上药物-药物相互作用的倾向的因素；(g)降低不良副作用的潜能的因素，包括相对其他生物靶标的选择性；和(h)改善的治疗指数。
如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本文所用，术语“受试者”是指可在使用APJ激动剂治疗中潜在受益的任何人类或非人类有机体。例示性受试者包括具有发展以下的风险因素的任何年龄的人类：心力衰竭及其后遗症、心绞痛、缺血、心脏缺血、心肌梗塞、再灌注损伤、血管形成再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症、中风以及动脉粥状硬化、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征和/或血脂异常。
如本文所用，术语“治疗”或“处置”涵盖哺乳动物(具体而言的人类)的疾病状态治疗，且包括：(a)抑制疾病状态，即，抑制其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即，引起疾病状态的退化。
如本文所用，术语“预防”或“防治”涵盖哺乳动物(具体而言的人类)的亚临床疾病状态的预防性治疗，其旨在降低临床疾病状态发生的概率。基于已知与一般群体比较增加罹患临床疾病状态的风险的因素选择患者的预防性治疗。“预防”治疗可分为(a)原发性预防和(b)继发性预防。原发性预防定义为对尚未呈现临床疾病状态的受试者进行治疗，而继发性预防定义为预防相同或相似临床疾病状态的二次发生。
如本文所用，术语“风险降低”涵盖降低发展临床疾病状态的发生率的治疗。因而，原发性和继发性预防治疗是风险降低的实例。
“治疗有效量”旨在包括在单独或组合给予以调节APJ和/或预防或治疗本文所列病症时有效的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语是指导致预防或治疗效果的活性成分的组合量，无论组合给药为连续或同时。
测定方法
细胞内cAMP积累测定
使用稳定表现人类APJ受体的HEK293细胞评估化合物的活性。分离经培养的细胞并再悬浮于cAMP均相时差式荧光(HTRF)测定缓冲液(Cisbio；目录号62AM4PEJ)中。根据生产商所提供的测定方案在384孔测定板(Perkin-Elmer；目录号6008289)中进行测定。将连续稀释的化合物与含有0.2nM IBMX和2μM毛喉素的测定缓冲液添加至各含有5,000个细胞的孔中并在室温培育30分钟。随后，将cAMP D2试剂添加至溶胞缓冲液接着添加EuK抗体(Cisbio；目录号62AM4PEJ)并培育60分钟。使用荧光计量测荧光发射比率。通过自使用已知cAMP浓度的标准曲线外推计算细胞内cAMP浓度(毛喉素介导的cAMP的产生的化合物刺激抑制作用)。通过将数据拟合至具有可变斜率的S型浓度-响应曲线获得EC50值。将各化合物的经毛喉素诱导的cAMP水平的最大可实现抑制(Ymax)表示为使用经焦谷氨酸酯化的爱帕琳肽-13((Pyr1)爱帕琳肽-13)肽所实现的抑制(设为100％)的相对百分比。
下文所公开的实施例于上文所述的APJ活体外检定中测试且发现它们具有人类APJ环状AMP(hcAMP)活性。各化合物的EC50值呈现于实施例描述的结尾。
本发明化合物具有作为APJ受体的激动剂的活性，且因此可用于治疗与APJ活性相关联的疾病。因此，本发明化合物可给予哺乳动物，优选人类，以治疗多种病况和病症，包括，但不限于，治疗、预防或减缓以下疾病的进展：心力衰竭、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥状硬化、糖尿病、新陈代谢综合征及其后遗症、高血压、肺高血压、脑血管病症、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形再狭窄、糖尿病的血管并发症和肥胖。
通过上述测定确定的本发明所例示化合物的生物活性示于各实施例的结尾。APJcAMP EC50效力范围如下：A＝0.01至10nM；B＝10.01至100nM；C＝100.01至300nM。
V.药物组合物、制剂和组合
本发明化合物可通过任何合适方式进行给予以供本文所述的任何用途用，例如：经口，诸如片剂、胶囊(其各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂(包括纳米悬浮剂、微米悬浮剂、喷雾干燥分散剂)、糖浆和乳剂；经舌下；经颊；肠胃外，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，呈无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；经鼻，包括给予至鼻黏膜，诸如通过吸入喷雾；经局部，诸如以乳膏或软膏的形式；或经直肠，诸如以栓剂的形式。它们可单独给予，但通常将与根据所选给药途径和标准药学实践所选择的药物载体一起给予。
术语“药物组合物”意指包括与至少一种其他药学上可接受的载体组合的本发明化合物的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域中普遍接受用于将生物学活性剂递送至动物(具体而言的，哺乳动物)的介质，其根据给药模式和剂型的性质包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。
药学上可接受的载体根据完全在本领域普通技术人员的视界内的多种因素进行调配。这些因素包括，但不限于：所调配的活性剂的类型和性质；含该药剂的组合物所给予的受试者；给予该组合物的预期途径；和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包含许多除活性剂外的不同成分和添加剂，此类其他成分出于本领域技术人员公知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等等)包含于制剂中。合适药学上可接受的载体及涉及它们的选择的因素的描述可参见多种容易获得的来源，诸如(例如)Allen,Jr.,L.V.等人，Remington:The Science andPractice of Pharmacy(2卷)，第22版，Pharmaceutical Press(2012)。
当然，本发明化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，诸如特定药剂的药效学特征及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的类型；治疗的频率；给药途径、患者的肾和肝功能、和期望的效果。
作为一般指导，当用于指示效果时，各活性成分的每日经口剂量在约0.001至约5000mg/天的范围内，优选在约0.01至约1000mg/天的范围内，且最佳在约0.1至约250mg/天的范围内。对于静脉内给药而言，最佳剂量在恒定速率输注期间约0.01至约10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可呈单一每日剂量给药，或总每日剂量可每日分二、三或四次剂量进行给药。
化合物通常与针对预期给药形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆)所适当选择并符合常规药学实践的合适药学稀释剂、赋形剂或载体(本文统称为药学载体)混合给予。
适于给药的剂型(药物组合物)可包含约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单元。在这些药物组合物中，活性成分通常将以基于该组合物的总重量约0.1至95重量％的量存在。
口服给药的典型胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。化合物通过60目网筛并包装至1号明胶胶囊中。
典型可注射制剂通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌地置于小瓶中、无菌地冷冻干燥并封装来制得。对于使用而言，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合以制得可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，其单独或与药学载体组合地包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明的其他化合物组合使用或与一或多种其他治疗剂(例如，心力衰竭治疗剂或其他药学活性物质)组合使用。
本发明化合物可与其他APJ激动剂或一或多种包括以下的适用于治疗前述病症的其他合适治疗剂组合使用：心力衰竭治疗剂、抗高血压剂、抗动脉粥状硬化剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血剂、抗血栓剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗缺血剂、抗肥胖剂、抗高脂血剂、抗高甘油三酯血剂、抗高胆固醇血剂、抗再狭窄剂、抗胰剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制药和外周动脉疾病治疗剂。
本发明化合物可与选自一或多种，优选一至三种以下治疗心力衰竭和冠状动脉疾病的治疗剂的其他治疗剂组合使用：ACE抑制剂、β-阻断剂、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙离子通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、硝酸盐、毛地黄化合物、心肌收缩剂和β-受体激动剂、抗高脂血剂、升血浆HDL剂、抗高胆固醇血剂、胆固醇生物合成抑制剂(诸如HMG CoA还原酶抑制剂)、LXR激动剂、普罗布考(probucol)、雷洛昔酚(raloxifene)、烟碱酸、烟碱酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂(诸如阴离子交换树脂或季胺(例如，消胆胺(cholestyramine)或考来替泊(colestipol)))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、苯佐贝特(benzofibrate)、西伯贝特(cipofibrate)、吉姆纤唑(gemfibrizol)、维生素B6、维生素B12、抗氧化剂维生素、抗糖尿病剂、血小板凝集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林(aspirin)和纤维酸衍生物。
本发明化合物可根据期望靶向治疗与一或多种，优选一至三种以下抗糖尿病剂组合使用。研究指示，糖尿病和高血脂症的调节可通过添加第二药剂至治疗方案进一步改良。抗糖尿病剂的实例包括，但不限于，磺酰脲类(诸如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲(tolazamide)、格列苯脲(glyburide)、格列齐特(gliclazide)、格列苯脲(glynase)、格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glipizide))、双胍类(例如二甲双胍)、噻唑烷二酮类(诸如噻格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))及相关胰岛素增敏剂类，诸如PPARα、PPARβ和PPARγ的选择性和非选择性活化剂；脱氢表雄固酮(也称为DHEA或其共轭硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(诸如西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin))、GLP-1激动剂或类似物(诸如艾塞那肽(exenatide))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose))、普兰林肽(人类激素胰淀素的合成类似物)、其他促胰岛素分泌剂(诸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)和那格列奈(nateglinide))、胰岛素，以及上述所讨论用于治疗心力衰竭和动脉粥状硬化的治疗剂。
本发明化合物可与一或多种，优选一至三种选自以下的以下抗肥胖剂组合使用：苯丙醇胺、苯丁胺(phentermine)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、马吲哚(mazindol)、氟苯丙胺(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、非利拉明(phentiramine)、β3-肾上腺素能受体激动剂；西布曲明(sibutramine)、胃肠脂酶抑制剂(例如奥利司他(orlistat))和瘦素。用于治疗肥胖或肥胖相关病症的其他药剂包括神经肽Y、肠抑素、胆囊收缩素、铃蟾素、胰淀素、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质素释放因子、甘丙肽和γ氨基丁酸(GABA)。
当与本发明化合物组合使用时，上述其他治疗剂可(例如)以那些于Physicians'Desk Reference中所指示的量、如本发明上文所阐述的量或如由本领域技术人员以其他方式确定的量使用。
具体而言，当提供为单一剂量单元时，在经组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能。出于此原因，当本发明化合物和第二治疗剂组合至单一剂量单元时，它们经调配使得虽然活性成分组合至单一剂量单元，但是活性成分之间的物理接触经最小化(即，减少)。例如，一种活性成分可经肠衣包覆。通过对活性成分中的一种进行肠衣包覆，不仅能够最小化经组合的活性成分之间的接触，而且可控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放，使得这些组分中的一种不在胃中释放而在肠中释放。活性成分中的一种还可经实现整个胃肠道持续释放且还用于最小化经组合的活性成分之间的物理接触的材料包覆。此外，持续释放组分可另外经肠衣包覆，使得该组分的释放仅在肠中发生。又另一方法将涉及组合产品的调配，其中一种组分经持续和/或肠释放聚合物包覆，且另一组分也经诸如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或如本领域已知的其他适当物质的聚合物包覆，以进一步分离活性组分。聚合物包覆用于形成与另一组分相互作用的额外屏障。
一旦使用本发明，本领域技术人员将容易明了这些以及其他最小化本发明组合产品的组分之间的接触的方式，不管是呈单一剂型进行给药或是呈分离形式但以相同方法在相同时间进行给药。
本发明的化合物可单独给药或与一或多种其他治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指本发明化合物与一或多种其他治疗剂同时给予所治疗的哺乳动物。当组合给药时，各组分可在相同时间进行给药或在不同时间内以任何顺序依序给药。因此，各组分可分开但在时间上足够接近地进行给药以便提供期望治疗效果。
本发明化合物还可用作标准或参考化合物，例如在涉及APJ受体和爱帕琳肽活性的测试或测定中作为质量标准或对照。此类化合物可提供于商用试剂盒中，例如用于涉及APJ和爱帕琳肽或抗心力衰竭活性的药学研究中。例如，本发明化合物可用作其已知活性与具有未知活性的化合物比较的测定中的参考。此将确保实验者正确进行测定且提供用于比较的基准，尤其是当测试化合物为参考化合物的衍生物时。当开发新颖测定或方案时，本发明化合物可用于测试它们的有效性。
本发明化合物还可用于涉及APJ和爱帕琳肽的诊断测定。
本发明还涵盖制品。如本文所用，制品意在包括，但不限于，试剂盒和套装。本发明制品包括：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含第一治疗剂，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)阐述该药物组合物可用于治疗和/或预防多种与APJ和爱帕琳肽相关疾病或病症(如前文所定义)的包装插页。在另一实施方案中，包装插页阐述药物组合物可用于与第二治疗剂组合来治疗和/或预防多种与APJ和爱帕琳肽相关的疾病或病症。制品可进一步包括：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一和第二容器内意指各自容器在其边界内装有该物品。
第一容器是用于装药物组合物的储器。该容器可用于制造、储存、运送和/或个别/批发出售。第一容器意在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)，或用于制造、装持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器是一种用于装第一容器和任选包装插页的容器。第二容器的实例包括，但不限于，盒(例如纸板或塑胶)、板条箱(crates)、纸盒(cartons)、袋(例如纸袋或塑胶袋)、囊和包。包装插页可经由胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理附接至第一容器的外侧，或其可置于第二容器内而无任何物理方式附接至第一容器。或者，包装插页位于第二容器的外侧。当位于第二容器的外侧时，包装插页优选经由胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理附接。或者，其可邻近或接触第二容器的外侧而无物理附接。
包装插页为详述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标记、标签、标志等。所详述的信息通常将由管理出售制品所在领域的监管机构(例如，美国食品和药物管理局)确定。优选地，包装插页明确详述该药物组合物已经核准所针对的适应症。包装插页可由任意材料制得，在该材料上人可阅读包含于其中或其上的信息。优选地，包装插页为可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、背胶纸或塑料等)，其中所需信息已形成(例如，印刷或施覆)于其上。
本发明的其他特征将于以下例示性实施方案的描述过程中变得显而易见，提供所述实施方案用于说明本发明而非旨在限制本发明。
VI.实施例
提供以下说明性实施例作为本发明的部分范围和特定实施方案且不意于限制本发明范围。除非另有指示，否则缩写和化学符号具有其常见和惯用意义。除非另有指示，否者使用方案和本文所公开的其他方法制备、分离和表征本文所述化合物或其可使用相同方法制备。
如本领域普通技术人员所能够理解，分子中的羟基嘧啶酮可如以下等式所示互变异构化成两种不同烯醇形式，其中R1、R2和R3如上所定义，本发明旨在涵盖所有可能互变异构体，即使结构仅描绘它们中的一种。
Figure BDA0001682238540000591
分析型LCMS方法的描述：
方法A：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95ACN:水(含10mM NH4OAc)；流动相B：95:5ACN:水(含10mM NH4OAc)；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：220nm UV。
方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95ACN:水(含0.1％TFA)；流动相B：95:5ACN:水(含0.1％TFA)；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：220nm UV。
方法C：柱：
Figure BDA0001682238540000601
Luna 3μm C18(2.0x 30mm)；流动相A：10:90MeOH:水(含0.1％TFA)；流动相B：90:10MeOH:水(含0.1％TFA)；梯度：0-100％B历时2分钟，随后在100％B保持1分钟；流速：1mL/min；检测：220nm UV。
方法D：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：含0.1％TFA的水；流动相B：含0.1％TFA的ACN；梯度：2-98％B历时1分钟，随后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV。
方法E：使用溶剂A(10％MeOH，90％水，0.1％TFA)和溶剂B(90％MeOH，10％水，0.1％TFA)的线性梯度；0-100％溶剂B历时4分钟且随后100％溶剂B历时1分钟。柱：
Figure BDA0001682238540000603
Luna 3μm C18(2.0x 50mm)。流速为0.8mL/min。
实施例1
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮
Figure BDA0001682238540000602
化合物1a.2-乙氧基乙酰胺
在0℃，将草酰氯(8.7mL，17mmol)添加至经搅拌的2-乙氧基乙酸(1.5g，14mmol)溶于DCM(20mL)中的溶液，接着添加DMF(2滴)。允许反应达到室温并搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物并溶解于DCM(20mL)中。缓慢添加氨(20.6mL，144mmol)(7M的MeOH溶液)并搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物，溶解于DCM中，过滤并用DCM进一步清洗固体。浓缩滤液以获得呈白色固体的化合物1a(1g，9.7mmol，67％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.51(br s,1H),5.46(br s,1H),3.94(s,2H),3.59(q,J＝6.8Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物1b.2-乙氧基乙腈
在0℃，将吡啶(1.6mL，19mmol)添加至经搅拌的化合物1a(1.0g，9.7mmol)溶于THF(10mL)中的溶液，接着添加TFAA(6.9mL，49mmol)。搅拌反应1小时。将NaHCO3水溶液小心地添加至反应混合物直到pH值＝8。用DCM(2X)萃取反应混合物。分离有机层，合并并进一步用1N HCl清洗。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩以获得呈黄色液体的化合物1b(0.80g，9.4mmol，97％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.24(s,2H),3.66(q,J＝6.9Hz,2H),1.27(t,J＝6.9Hz,3H)。
化合物1c.N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基乙脒
将三甲基铝(4.7mL，9.4mmol)逐滴添加至2,6-二甲氧基苯胺(1.2g，7.8mmol)和化合物1b(0.80g，9.4mmol)溶于甲苯(10mL)中的溶液，同时在冰浴中冷却。添加完成后，加热反应混合物至110℃并在该温度搅拌14小时。将经冷却的反应混合物分配在罗谢尔盐的饱和溶液与EtOAc之间。分离有机相，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物添加至硅胶(120g)柱并用0-20％的20％MeOH/DCM含于0.5％TEA/DCM中洗脱以获得呈棕色液体的化合物1c(1.1g，4.5mmol，57％)。MS m/z＝239.0(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.01(t,J＝8.3Hz,1H),6.62(d,J＝7.7Hz,2H),5.32(s,2H),4.88(br s,2H),4.31(s,2H),3.82(s,6H),3.62-3.73(m,2H),1.19-1.33(m,3H)。
化合物1d.1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
将NaH(252mg，6.30mmol)逐份添加至化合物1c(300mg，1.3mmol)和丙二酸二乙酯(1.0mL，6.3mmol)溶于BuOH(5mL)中的溶液。观察到气体逸出。气体逸出停止后，在110℃搅拌反应混合物2小时，随后在130℃搅拌6小时。允许反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩残余物以减少BuOH的体积。将所得残余物溶解于水和DCM中。分离有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物添加至硅胶(40g)柱并用0-20％MeOH含于DCM洗脱以获得呈浅棕色液体的化合物1d(100mg，0.30mmol，26％产率)。MS m/z＝239.0(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.47(t,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),5.52(s,1H),4.05(s,2H),3.81(s,6H),3.39(q,J＝6.9Hz,2H),1.08(t,J＝6.9Hz,3H)。
化合物1e.1-(4-(氯甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
将亚硫酰氯(0.16mL，2.2mmol)添加至经搅拌的1-(4-(羟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.7mmol)溶于CHCl3(5mL)中的溶液。加热反应混合物至78℃持续2小时。允许反应混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物添加至硅胶(24g)柱并用20-100％EtOAc含于己烷洗脱，随后用0-20％MeOH含于DCM洗脱以获得呈白色固体的化合物1e(150mg，0.70mmol，92％产率)。MS m/z＝222.0(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.38-7.42(m,3H),7.32(dd,J＝2.8,6.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(t,J＝8.0Hz,1H),4.63(s,2H)。
实施例1.3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮
将碳酸锂(6.3mg，0.090mmol)和TBAI(7.8mg，0.02mmol)添加至化合物1d(13mg，0.040mmol)和化合物1e(11.2mg，0.0500mmol)含于丙酮(1mL)和水(0.1mL)中的悬浮液。加热反应混合物至50℃持续20小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化残余物：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：10-55％B历时25分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥以获得呈白色固体的实施例1(6.4mg，31％产率)。由LCMS分析的估计纯度为95％，HPLC方法A，Rt＝1.27min，MS m/z＝490.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝6.7Hz,1H),7.48-7.51(m,1H),7.41(t,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.29(t,J＝5.8Hz,1H),3.90(s,2H),3.75(s,6H),3.66(s,2H),3.26(q,J＝7.0Hz,2H),0.97(t,J＝7.0Hz,3H)。人类APJ cAMP EC50效力范围：C。实施例1'.还自相同反应分离出呈白色固体的O-烷基化产物实施例1'(5.0mg，24％)。由LCMS分析的估计纯度为95％，HPLC方法A，Rt＝1.55min，MS m/z＝490.1(M+H)。通过2D NMR分析确定区域选择性化学(regiochemistry)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(dt,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(t,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),6.50(d,J＝9.2Hz,1H),6.34(t,J＝7.3Hz,1H),5.76(s,1H),5.36(s,2H),3.98(s,2H),3.76(s,6H),3.33(q,J＝7.0Hz,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)。
如针对实施例1所给出的一般操作中所述般制备实施例2至36。
Figure BDA0001682238540000641
Figure BDA0001682238540000651
Figure BDA0001682238540000661
Figure BDA0001682238540000671
Figure BDA0001682238540000681
Figure BDA0001682238540000691
Figure BDA0001682238540000701
Figure BDA0001682238540000711
Figure BDA0001682238540000721
Figure BDA0001682238540000731
Figure BDA0001682238540000741
实施例37
3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-(5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苄基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0001682238540000751
化合物37a.N-(2,6-二甲氧基苯基)-4-氟苯甲脒
在0℃，将TMS-OTf(0.65ml，3.6mmol)逐滴添加至2,6-二甲氧基苯胺(0.5g，3mmol)和4-氟苄腈(0.5g，4mmol)溶于甲苯(10ml)的溶液。在0℃搅拌所得混合物10分钟并加热至110℃持续15小时。使反应混合物冷却至0℃，用1.5M Na2HPO4(10mL)溶液淬灭并用EtOAc稀释。用1.5M Na2HPO4溶液清洗有机层并通过硫酸钠干燥，浓缩以获得棕色油。通过硅胶(80g)柱纯化残余物并用0-100％0.5％TEA/EtOAc含于DCM洗脱。合并含有化合物37a的级分并移除溶剂以获得呈灰白色固体的37a(0.55g，2.0mmol，61％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(br s,2H),7.10(br s,2H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.7Hz,2H),4.68(brs,2H),3.80(s,6H)。
化合物37b.1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
在0℃，将TMS-Cl(0.35ml，2.7mmol)添加至化合物37a(50mg，0.18mmol)和丙二酸二乙酯(44mg，0.27mmol)含于TEA(1.0ml，7.3mmol)中的混合物。在室温搅拌化合物10分钟并加热至100℃持续3天。在真空中浓缩反应混合物并用EtOAc稀释。用0.1M HCl清洗有机层。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物添加至硅胶(12g)柱并用10-90％EtOAc含于己烷洗脱。合并含有化合物37b的级分并移除溶剂以获得黄色固体(25mg，0.07mmol，40％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.21(t,J＝8.6Hz,2H),6.90(t,J＝8.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(s,1H),3.72(s,6H)。
化合物37c.5-氟-1-(4-(羟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
将Cs2CO3(696mg，2.14mmol)和N,N-二甲基乙二胺(141mg，1.60mmol)添加至(4-碘苯基)甲醇(250mg，1.07mmol)和5-氟吡啶-2-醇(121mg，1.07mmol)含于二噁烷(2mL)的混合物。用氩气使混合物脱气20分钟。添加碘化亚铜(I)(203mg，1.07mmol)并使反应混合物加热至115℃持续16小时。允许反应混合物冷却至室温，过滤并在真空中浓缩。将残余物添加至硅胶(40g)柱并用0-20％MeOH含于DCM洗脱。合并含有化合物37c的级分并移除溶剂以获得灰白色固体(46mg，0.21mmol，21％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.40(m,1H),7.31(t,J＝4.0Hz,1H),6.66(dd,J＝5.4,9.5Hz,1H),4.79(s,2H)。
化合物37d.1-(4-(氯甲基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)-酮
将亚硫酰氯(0.05mL，0.6mmol)添加至经搅拌的化合物37c(46mg，0.21mmol)溶于CHCl3(5mL)的溶液。加热反应混合物至35℃持续2小时。在真空中浓缩反应混合物并用DCM稀释。使用饱和NaHCO3清洗有机层。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物添加至硅胶(12g)柱并用0-100％EtOAc含于己烷洗脱。合并含有化合物37d的级分并移除溶剂以获得白色固体(40mg，0.17mmol，80％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(dd,J＝3.5,6.9Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),6.67(dd,J＝4.7,9.4Hz,1H),4.65(s,2H)。
实施例37.3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-(5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苄基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮
将碳酸锂(6.48mg，0.0880mmol)和TBAI(8.09mg，0.0220mmol)添加至化合物37b(15mg，0.040mmol)和化合物37d(12.5mg，0.0530mmol)含于丙酮(1mL)和水(0.1mL)中的悬浮液。在室温搅拌反应混合物5天。在减压下浓缩反应混合物并过滤。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化残余物：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：10-55％B历时25分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有实施例37的级分并经由离心蒸发进行干燥以获得白色固体(2.2mg，10％产率)。由LCMS分析的估计纯度为95％，HPLC方法A，Rt＝1.28min，MS m/z＝544.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90(br s,1H),7.65(br s,1H),7.41(br s,2H),7.22-7.34(m,5H),7.06(br s,2H),6.60(d,J＝7.3Hz,2H),6.50(dd,J＝4.9,10.0Hz,1H),3.72(s,2H),3.66(s,6H)。人类APJ cAMP EC50效力范围：A。
如实施例37所给出的一般操作中所述制备实施例38至60。
Figure BDA0001682238540000781
Figure BDA0001682238540000791
Figure BDA0001682238540000801
Figure BDA0001682238540000811
Figure BDA0001682238540000821
Figure BDA0001682238540000831
Figure BDA0001682238540000841
Figure BDA0001682238540000851
Figure BDA0001682238540000861
实施例61.
2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-(3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
Figure BDA0001682238540000871
化合物61a.1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在70℃于空气中，将2,2'-联吡啶(1.29g，8.25mmol)和乙酸铜(II)(1.50g，8.25mmol)添加至经搅拌的1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.04g，8.25mmol)、环丙基硼酸(1.42g，16.5mmol)和Na2CO3(1.75g，16.5mmol)溶于DCE(30mL)的溶液。加热反应至70℃持续8小时。允许反应冷却至室温。添加1mL AcOH并在真空中浓缩反应混合物并用EtOAc稀释残余物。用1M HCl清洗有机层。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物添加至硅胶(120g)柱并用0-100％EtOAc含于己烷洗脱。收集含有化合物61a的级分并在真空中移除溶剂以获得澄清液体(1.05g，6.29mmol，76％产率)。MS m/z＝167.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),3.85(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H),3.78(s,3H),1.13-1.06(m,2H),1.06-0.97(m,2H)。
化合物61b.1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将氢氧化铵(3.91mL，0.6mmol)添加至经搅拌的化合物61a(1.01g，6.02mmol)溶于MeOH(10mL)中的溶液。加热反应混合物至100℃持续16小时。允许反应混合物冷却至室温。添加1mL AcOH并在真空中浓缩反应混合物并用EtOAc稀释。使用饱和NH4Cl清洗有机层。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩以获得呈白色固体的化合物61b(0.89g，5.89mmol，98％产率)。MS m/z＝152.2(M+H)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(d,J＝2.5Hz,1H),3.65(tt,J＝7.3,3.7Hz,1H),1.21-1.17(m,2H),1.11-1.05(m,2H)。
化合物61c.1-环丙基-1H-吡唑-3-甲腈
将经搅拌的化合物1b(0.99g，6.55mmol)溶于POCl3(6.10ml，65.5mmol)中的溶液加热至95℃持续2小时。允许反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。添加NH4OH直到pH值为中性。用EtOAc稀释反应混合物。使用H2O清洗有机层。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物添加至硅胶(24g)柱并用0-100％EtOAc含于己烷洗脱。收集含有化合物61c的级分，合并并移除溶剂以获得澄清液体(610mg，4.58mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),3.67(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),1.25-1.16(m,2H),1.13-1.03(m,2H)。
化合物61d.1-环丙基-N-(2,6-二乙基苯基)-1H-吡唑-3-甲脒
在0℃，将TMS-OTf(1.08ml，5.96mmol)逐滴添加至2,6-二乙苯胺(684mg，4.58mmol)和化合物61c(610mg，4.58mmol)溶于甲苯(5ml)中的溶液。在0℃搅拌所得混合物10分钟并加热至室温持续16小时。使反应混合物冷却至0℃并逐滴添加水。用EtOAc稀释反应混合物。使用饱和NaHCO3清洗有机层。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物添加至硅胶(24g)柱并用0-50％1％TEA/EtOAc含于DCM洗脱。收集含有化合物61d的级分并在真空中移除溶剂以获得黄色固体(1.31g，4.60mmol，100％产率)。MS m/z＝152.2(M+H)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.09-7.02(m,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),3.66(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H),2.71-2.42(m,4H),1.20(t,J＝7.6Hz,6H),1.23-1.15(m,2H),1.13-1.04(m,2H)。
化合物61e.2-(4-溴-3-氟苄基)丙二酸二乙酯
在配有磁力搅拌器和N2进口的100mL烧瓶中，将NaH(0.537g，13.4mmol)于THF(20mL)中浆液化。逐滴添加丙二酸二乙酯(2.33g，14.6mmol)，其导致大量气体逸出。在室温搅拌混合物1小时，接着逐滴添加含于THF(10mL)中的1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(3.01g，11.2mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。通过LCMS观察到单烷基化产物与双烷基化产物的混合物。在真空中浓缩反应混合物并用EtOAc稀释。使用饱和NH4Cl清洗有机层。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物添加至硅胶(120g)柱并用0-40％EtOAc含于己烷洗脱。收集含有化合物61e的级分，合并并在真空中浓缩以获得澄清液体(2.62g，7.55mmol，67％产率)。MS m/z＝348.9(M+H)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.52-7.41(m,1H),7.02(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),4.20(d,J＝1.4Hz,4H),3.62(t,J＝7.8Hz,1H),3.20(d,J＝7.7Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H)。
化合物61f.2-(4-溴-3-氟苄基)丙二酸
在配有磁力搅拌器的100mL烧瓶中，将化合物61e(2.62g，7.55mmol)溶解于乙醇(12.5mL)与水(6.25mL)的混合物中。添加KOH(1.48g，26.4mmol)并搅拌反应混合物2小时。用3N HCl酸化反应混合物并用Et2O(3x)萃取水性部分。通过MgSO4干燥经合并的有机部分，过滤并在真空下浓缩滤液以获得呈白色固体的化合物61f(1.95g，6.70mmol，89％产率)。MSm/z＝315.0(M+Na)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(dd,J＝9.9,1.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),3.64(t,J＝7.7Hz,1H),3.14(d,J＝7.9Hz,2H)。
化合物61g.5-(4-溴-3-氟苄基)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
在配有磁力搅拌器和N2进口的25mL烧瓶中，将化合物61f(97.1mg，0.333mmol)于DCM(5mL)中浆液化。添加草酰氯(0.333mL，0.667mmol)和DMF(1滴)并在室温搅拌反应混合物1小时。将含于DCM(4mL)中的化合物61d(94.2mg，0.333mmol)添加至反应混合物，接着添加Et3N(0.186mL，1.333mmol)。搅拌反应混合物1小时，随后在真空中浓缩并用EtOAc稀释残余物。使用饱和NH4Cl清洗有机层。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物添加至硅胶(12g)柱并用0-100％EtOAc含于己烷洗脱。收集含有化合物61g的级分，合并并在真空中浓缩以获得浅黄色液体(112mg，0.208mmol，63％产率)。MS m/z＝536.9(M+H)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.48-7.43(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.27-7.22(m,5H),7.14(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),3.84(s,2H),3.66-3.54(m,1H),2.45-2.33(m,2H),2.26(dq,J＝15.1,7.6Hz,2H),1.09(m,2H),1.07-1.05(m,2H),1.05(t,J＝7.6Hz,6H)。
实施例61.2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-(3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮
使用氩气(Ar)对化合物61g(15mg，0.028mmol)、(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)硼酸(13mg，0.084mmol)和Pd-XPhos G3(1.772mg，2.093μmol)溶于THF(1.8mL)和磷酸钾盐(0.5M水溶液)(0.14mL，0.070mmol)的溶液进行脱气1分钟。密封反应混合物并在微波反应器中于120℃加热45分钟。过滤反应混合物并在减压下浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化残余物：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：10-55％B历时25分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有化合物61的级分并经由离心蒸发进行干燥以获得白色固体(2.6mg，16.4％产率)。由LCMS分析的估计纯度为100％，HPLC方法A，Rt＝2.08min，MS m/z＝568.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝4.9Hz,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),7.26-7.02(m,5H),6.20(d,J＝1.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.67(td,J＝7.4,3.8Hz,1H),2.31-2.11(m,4H),2.05(s,3H),0.93(t,J＝7.5Hz,6H),0.82-0.70(m,2H),0.61(br s,2H)。APJ cAMP EC50效力范围：A。
如针对实施例61所给出的一般操作中所述制备实施例62至94。
Figure BDA0001682238540000911
Figure BDA0001682238540000921
Figure BDA0001682238540000931
Figure BDA0001682238540000941
Figure BDA0001682238540000951
Figure BDA0001682238540000961
Figure BDA0001682238540000971
Figure BDA0001682238540000981
Figure BDA0001682238540000991
Figure BDA0001682238540001001
Figure BDA0001682238540001011
Figure BDA0001682238540001021
Figure BDA0001682238540001031
实施例95.
(S)-3-(1-(2-丁基-5-(4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苄基)-6-羟基-4-氧代嘧啶-1(4H)-基)丙基)苄腈
Figure BDA0001682238540001041
化合物95a.戊酰亚胺乙酯盐酸盐
在0℃，将乙酰氯(30.4mL，428mmol)逐滴添加至戊腈(7.11g，86.1mmol)溶于乙醇(60mL)中的溶液。移除冷却浴并在室温搅拌反应混合物过夜。在真空下移除反应溶剂并用Et2O研磨残余物。过滤所得浆液并用Et2O清洗滤饼并在真空下干燥以获得呈白色固体的化合物95a(8.21g，58％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ12.36(br s,1H),11.47(br s,1H),4.64(q,J＝7.2Hz,2H),2.74(t,J＝7.7Hz,2H),1.76-1.66(m,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H),1.45-1.37(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
化合物95b.3-丙酰基苄腈
将氰化亚铜(I)(998mg，11.2mmol)添加至1-(3-溴苯基)丙-1-酮(950mg，4.46mmol)溶于DMF(10ml)中的溶液。密封反应器并于165℃搅拌反应混合物过夜。通过添加30％NH4OH淬灭反应混合物并用EtOAc(2X)萃取。合并EtOAc层并用盐水清洗复合物(composite)，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法使用0至60％EtOAc含于己烷洗脱来纯化残余物以获得呈灰白色固体的化合物95b(400mg，56％产率)。MS m/z＝160.0(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.26(s,1H),8.21(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.86(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.58-1.61(m,1H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H)。
化合物95c.(S)-N-((S)-1-(3-氰基苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将乙醇钛(IV)(1.15g，5.03mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(335mg，2.76mmol)添加至化合物95b(400mg，2.51mmol)溶于THF(10ml)中的溶液。在75℃搅拌反应混合物4小时。使反应混合物冷却至-48℃并将其逐滴添加至-48℃的硼氢化钠(380mg，10.1mmol)溶于THF(4mL)中的溶液。允许反应混合物历时3小时温热至室温并随后通过添加MeOH小心地使其淬灭。在快速搅拌下，将反应混合物倒入同体积的盐水，通过硅藻土过滤所得悬浮液并用EtOAc清洗硅藻土滤饼。分离两相滤液并通过MgSO4干燥有机相并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法使用0至100％EtOAc含于己烷洗脱来纯化残余物以获得呈白色固体的化合物95c(450mg，68％产率)。MS m/z＝265.1(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ:7.57-7.65(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.22-7.33(m,1H),4.31-4.39(m,1H),3.32-3.54(m,1H),1.74-2.12(m,2H),1.26(s,9H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)。
化合物95d.(S)-3-(1-氨基丙基)苄腈
将4N HCl的二噁烷溶液(0.85mL，3.4mmol)添加至化合物95c(450mg，1.70mmol)溶于MeOH(5ml)中的溶液，并在室温搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物以获得呈白色固体的化合物95d(335mg，100％产率)。MS m/z＝161.0(M+H)。1H NMR(甲醇-d4)δ:7.82-7.88(m,2H),7.77-7.81(m,1H),7.67-7.73(m,1H),4.20-4.34(m,1H),1.95-2.13(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
化合物95e.(S)-N-(1-(3-氰基苯基)丙基)戊脒
将化合物95a(2.44g，14.2mmol)和DIEA(4.23g，32.7mmol)添加至化合物95d(1.61g，8.19mmol)溶于MeOH(20ml)中的溶液，在室温搅拌反应混合物14小时。在减压下浓缩反应混合物并经由制备型HPLC使用以下条件纯化残余物：柱：Phen Luna AXIA C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：10:90MeOH:水(含0.1％TFA)；流动相B：90:10MeOH:水(含0.1％TFA)；梯度：0-100％B历时10分钟，随后在100％B保持2分钟；流速：40mL/min。合并含有95e的级分，在减压下浓缩并将残余物分配在DCM与1N NaOH之间。使用DCM(2X)萃取化合物95e，合并有机相并通过MgSO4干燥复合物并在减压下浓缩以获得白色固体(1.4g，70％产率)。MSm/z＝244.2(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ:7.61-7.63(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.40-7.47(m,1H),5.32(s,1H),2.24(t,J＝7.8Hz,2H),1.66-1.86(m,2H),1.54-1.62(m,2H),1.23-1.44(m,2H),0.87-0.97(m,6H),0.01-0.03(m,1H)。
化合物95f.2-(4-溴苄基)丙二酸二乙酯
将丙二酸二乙酯(2.0g，13mmol)逐滴添加至60％NaH(699mg，17.5mmol)含于THF(20ml)中的浆液并在室温搅拌反应混合物1小时。使反应混合物冷却至0℃并逐滴添加1-溴-4-(溴甲基)苯(3.13g，12.5mmol)溶于THF(5mL)的溶液。允许加热反应混合物并在室温搅拌14小时。通过添加EtOH使反应混合物淬灭，通过硅藻土过滤并用EtOAc清洗硅藻土滤饼。在减压下浓缩滤液并通过硅胶色谱法使用0至70％EtOAc含于己烷洗脱来纯化残余物以获得呈无色油的化合物95f(1.35g，33％产率)。MS m/z＝329.0(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.38-7.52(m,2H),7.07-7.20(m,2H),4.09-4.37(m,4H),3.59(t,J＝7.8Hz,1H),3.16(d,J＝7.9Hz,2H),1.56(s,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,6H),-0.01-0.05(m,1H)。
化合物95g.2-(4-溴苄基)丙二酸
将KOH(298mg，5.32mmol)添加至化合物95f(500mg，1.52mmol)溶于EtOH(2.5ml)与水(1.25mL)的混合物中的溶液并在室温搅拌反应混合物14小时。用3N HCl酸化反应混合物并用Et2O(3X)萃取产物。合并有机相，经MgSO4干燥复合物并在减压下浓缩，获得呈白色固体的化合物95g(420mg，100％产率)。MS m/z＝272.9(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.42-7.47(m,2H),7.07-7.16(m,2H),3.76(t,J＝7.4Hz,1H),3.28(d,J＝7.4Hz,2H)。
化合物95h.2-(4-溴苄基)丙二酰氯
将2M草酰氯的DCM溶液(2.94mL，5.87mmol)和DMF(3滴)添加至化合物95g(802mg，2.94mmol)溶于DCM(25ml)中的溶液。在室温搅拌反应混合物1小时。反应混合物无需进一步纯化即可用于下一反应步骤中。
化合物95i.(S)-3-(1-(5-(4-溴苄基)-2-丁基-6-羟基-4-氧代嘧啶-1(4H)-基)丙基)苄腈
将化合物38e(550mg，2.26mmol)溶于DCM(8mL)中的溶液和TEA(915mg，904mmol)添加至化合物95h(911mg，2.94mmol)，并在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法使用0至60％EtOAc含于己烷洗脱来纯化残余物以获得呈浅黄色固体的化合物95i(501mg，46％产率)。MS m/z＝480.2(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.62(br s,1H),7.52-7.59(m,2H),7.43-7.52(m,2H),7.30-7.39(m,2H),4.84-4.96(m,1H),3.73(brs,2H),2.21-2.35(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.57-1.70(m,2H),1.41-1.49(m,2H),1.02(t,J＝6.9Hz,3H),0.91-0.97(m,3H)。人类APJ cAMP EC50效力范围：B。
实施例95.(S)-3-(1-(2-丁基-5-(4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苄基)-6-羟基-4-氧代嘧啶-1(4H)-基)丙基)苄腈
将化合物95i(30.1mg，0.0620mmol)、(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)硼酸(29.1mg，0.187mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5mg，0.006mmol)、1.5M Na2CO3(0.125mL，0.187mmol)和THF(1mL)添加至5mL微波小瓶。使用氩气对反应混合物进行脱气并在110℃于微波辐照下搅拌1小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化残余物：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：30-70％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有化合物95的级分并经由离心蒸发进行干燥，获得白色固体(13.9mg，43％产率)。由LCMS分析的估计纯度为99.2％，HPLC方法B，RT＝2.03min，MS m/z＝511.2(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.70-7.80(m,2H),7.62-7.70(m,1H),7.49-7.62(m,2H),7.14-7.35(m,4H),6.98-7.08(m,1H),5.23-5.59(m,1H),3.38(br s,2H),2.77-2.96(m,2H),2.28-2.48(m,5H),1.57-1.72(m,2H),1.31-1.47(m,2H),0.79-1.01(m,6H)。人类APJ cAMP EC50效力范围：A。
如针对实施例95所给出的一般操作中所述制备实施例96至136。
Figure BDA0001682238540001081
Figure BDA0001682238540001091
Figure BDA0001682238540001101
Figure BDA0001682238540001111
Figure BDA0001682238540001121
Figure BDA0001682238540001131
Figure BDA0001682238540001141
Figure BDA0001682238540001151
Figure BDA0001682238540001161
Figure BDA0001682238540001171
Figure BDA0001682238540001181
Figure BDA0001682238540001191
Figure BDA0001682238540001201
Figure BDA0001682238540001211

Claims (18)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003458100630000011
或其药学上可接受的盐，其中：
alk为经1至5个R4取代的C1-6烷基；
环A独立选自各经1至4个R3取代的5或6员芳基及包含碳原子和1至4个选自N、NR3a、O和S的杂原子的5或6员杂芳基；
环B为经1至4个R1取代的苯基；
R1独立选自H、卤素、-(CH2)nORb、-(CH2)nCN和经0至3个Re取代的C1-4烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、经1至3个Re取代的6员芳基、经0至3个Re取代的C4-6杂环基和经0至3个Re取代的C3-6环烷基；条件为当R2为C2-5烷基时，除了连接至嘧啶环的基团，碳原子及连接至其上的基团可由O替换；
R3独立选自H、卤素、-(CH2)nORb、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，及包含碳原子和1至4个选自N、NR3a、O、S的杂原子且经0至3个Re取代的-(CH2)n-C4-6杂环基；
R3a独立选自H、经0至3个Re取代的C1-5烷基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基；
R4为经0至3个Re取代的C1-5烷基；
Ra在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的4至6员杂环；
Rb在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；
Rc在每次出现时为经0至5个Re取代的C1-6烷基；
Rd在每次出现时为H；
Re在每次出现时独立选自任选经卤素、OH和CN取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-6员芳基、F、Cl、＝O、-(CH2)nORf和C(＝O)NRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H、任选经卤素和OH取代的C1-5烷基、和C3-6环烷基；
n独立选自0、1、2和3；且
p在每次出现时独立选自0、1和2。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环A独立选自
Figure FDA0003458100630000021
环B为经1至4个R1取代的苯基；
R1独立选自H、F、Cl、-(CH2)nORb、-(CH2)nCN和经0至3个Re取代的C1-4烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、经1至3个Re取代的6员芳基、经0至3个Re取代的C4-6杂环基，和C3-6环烷基；条件为当R2为C2-5烷基时，除了连接至嘧啶环的基团，碳原子及连接至其上的基团可由O替换；
R3独立选自H、卤素、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、-(CH2)nNHC(＝O)NRaRa、经0至3个Re取代的C1-5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，及包含碳原子和1至4个选自N、NR3a、O、S的杂原子且经0至3个Re取代的-(CH2)n-C4-6杂环基；
R3a独立选自H、C1-4烷基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-6员芳基；
Ra在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的4至6员杂环；
Rb在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立选自任选经卤素、OH和CN取代的C1-6烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-6员芳基、F、Cl、＝O、-(CH2)nORf和C(＝O)NRfRf；
Rf在每次出现时独立选自H、任选经卤素和OH取代的C1-5烷基、和C3-6环烷基；
n独立选自0、1、2和3；且
p在每次出现时独立选自0、1和2。
3.权利要求2的化合物，其具有式(II)：
Figure FDA0003458100630000031
或其药学上可接受的盐，其中：
环A独立选自
Figure FDA0003458100630000032
R1独立选自F、Cl、OH、C1-3烷基和OC1-3烷基；
R1a独立选自F、Cl和C1-2烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、经1至3个Re取代的6员芳基、经0至3个Re取代的C4-6杂芳基和C3-6环烷基；
R3独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基，及包含碳原子和1至4个选自N、NR3a、O、S的杂原子且经0至3个Re取代的-(CH2)n-C4-6杂环基；
R3a独立选自H、CH3和经0至3个Re取代的-(CH2)n-6员芳基；
Ra在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的4至6员杂环；
Rb在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立选自任选经F和Cl取代的C1-6烷基、OH、OCH3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-6员芳基、F、Cl和＝O；且
n独立选自0、1、2和3。
4.权利要求3的化合物，其具有式(III)：
Figure FDA0003458100630000041
或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立选自C1-3烷基和-OC1-3烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基；经1至3个Re取代的6员芳基、经0至3个Re取代的C4-6杂芳基和C3-6环烷基；
R3独立选自H、F、Cl、Br、-OC1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基、选自以下的C3-6碳环基：
Figure FDA0003458100630000042
和选自以下的C4-6杂环基：
Figure FDA0003458100630000043
Figure FDA0003458100630000051
Ra在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的4至6员杂环；
Re在每次出现时独立选自任选经F和Cl取代的C1-6烷基、OH、OCH3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-6员芳基、F、Cl和＝O；且
n独立选自0、1、2和3。
5.权利要求4的化合物，其具有式(IIIa)：
Figure FDA0003458100630000052
或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立选自C1-3烷基和-OC1-3烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的5员杂芳基和C3-6环烷基；
R3b独立选自H、F、Cl和Br；
R3c独立选自H、
Figure FDA0003458100630000053
Figure FDA0003458100630000054
Figure FDA0003458100630000061
Re在每次出现时独立选自任选经F和Cl取代的C1-6烷基、OH、OCH3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-6员芳基、F、Cl和＝O；且
n独立选自0、1、2和3。
6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的5员杂芳基和C3-6环烷基；
Re在每次出现时独立选自任选经F和Cl取代的C1-6烷基、OH、OCH3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-6员芳基、F、Cl和＝O。
7.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环A独立选自
Figure FDA0003458100630000062
R1独立选自F、Cl、OH和OC1-3烷基；
R1a独立选自F、Cl和C1-2烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的5或6员杂芳基和C3-6环烷基；
R3独立选自H、经0至3个Re取代的C1-4烷基和经0至3个Re取代的苯基；
R3a独立选自H、CH3和经0至3个Re取代的-(CH2)n-苯基；且
Re在每次出现时独立选自任选经F和Cl取代的C1-6烷基、OH、OCH3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-6员芳基、F、Cl和＝O。
8.权利要求1的化合物，其具有式(IV)：
Figure FDA0003458100630000071
或其药学上可接受的盐，其中：
环A独立选自
Figure FDA0003458100630000072
环B为
Figure FDA0003458100630000073
R1独立选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立选自经0至3个Re取代的C2-5烷基、经1至3个Re取代的苯基、经0至3个Re取代的5或6员杂芳基、C3-6环烷基和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、经0至3个Re取代的C1-4烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和经0至3个Re取代的-(CH2)n-C4-6杂环基；
R3a独立选自H、CH3和经0至3个Re取代的-(CH2)n-6员芳基；
R4独立选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2和CH2OCH3；
Ra在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；或Ra和Ra与两者所连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的4至6员杂环；
Rb在每次出现时独立选自H和经0至5个Re取代的C1-6烷基；
Re在每次出现时独立选自任选经F和Cl取代的C1-6烷基、OH、OCH3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-6员芳基、F、Cl和＝O；且
n独立选自0、1、2和3。
9.权利要求8的化合物，其具有式(V)：
Figure FDA0003458100630000081
或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R2独立选自-CH2(CH2)1-3CH3、
Figure FDA0003458100630000082
选自
Figure FDA0003458100630000083
Figure FDA0003458100630000084
的5员杂芳基；和CH2O(CH2)1-3CH3；
R3独立选自H、F、Cl、Br、C3-6环烷基、经0至3个Re取代的苯基和经0至3个Re取代的5或6员杂芳基；
R4独立选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2和CH2OCH3；
Re在每次出现时独立选自任选经F和Cl取代的C1-6烷基、OH、OCH3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-6员芳基、F、Cl和＝O；且
n独立选自0、1、2和3。
10.权利要求8的化合物，其具有式(VI)：
Figure FDA0003458100630000085
或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立选自H、F、Cl、Br、OC1-4烷基、CN和C1-4烷基；
R3b独立选自H和F；
R3c独立选自
Figure FDA0003458100630000091
R4独立选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2和CH2OCH3；
Re在每次出现时独立选自任选经F和Cl取代的C1-6烷基、OH、OCH3、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-6员芳基、F、Cl和＝O；且
n独立选自0、1、2和3。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，或其或药学上可接受的盐，其中Re为CF3。
12.一种化合物，或其或药学上可接受的盐，其选自：
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(1)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(2)、
2-丁基-6-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(3)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(4)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(5)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(6)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-[(4-甲磺酰基苯基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(7)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(8)、
N-(4-{[2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙酰胺(9)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(10)、
2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(11)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(12)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[3-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(13)、
2-丁基-5-{[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(14)、
4-{[2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}-N-乙苯甲酰胺(15)、
N-(4-{[1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-(3-甲基丁基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙酰胺(16)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(17)、
5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮(18)、
5-苄基-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(19)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮(20)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(21)、
2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(22)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[2-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(23)、
2-丁基-5-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(24)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(25)、
2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(26)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(27)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(28)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(29)、
5-[(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(30)、
5-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(31)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(32)、
5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(33)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(34)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(35)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(36)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-(5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苄基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮(37)、
2-环戊基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(38)、
2-(环丁氧基甲基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(39)、
2-(环丙氧基甲基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(40)、
2-(2-环丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(41)、
2-丁基-5-{[4-(4-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(42)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(43)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(44)、
5-({[1,1'-联苯]-4-基}甲基)-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(45)、
2-丁基-5-{[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(46)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(47)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(48)、
2-丁基-5-{[4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(49)、
2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(50)、
2-环戊基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(51)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮(52)、
5-{[4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮(53)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮(54)、
2-(2-环丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氢嘧啶-4-酮(55)、
2-(2-环丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(56)、
5-{[4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-(2-环丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(57)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-5-{[4-(5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(58)、
3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(59)、
5-{[4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(60)、
2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-(3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-羟基嘧啶-4(1H)-酮(61)、
1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(62)、
1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(63)、
2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(64)、
2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(65)、
2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(66)、
2-丁基-5-[(4-环丙基苯基)甲基]-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(67)、
5-({[1,1'-联苯]-4-基}甲基)-2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(68)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(69)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(70)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(71)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(72)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(73)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(74)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(75)、
1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(76)、
1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(77)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(78)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(79)、
1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(80)、
4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2',5-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(81)、
4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(82)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(83)、
4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-4-氧代-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(84)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(85)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[2-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(86)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(87)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-4-酮(88)、
4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-3',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(89)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(90)、
1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(91)、
4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(92)、
2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(93)、
4'-{[2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(94)、
(S)-3-(1-(2-丁基-5-(4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苄基)-6-羟基-4-氧代嘧啶-1(4H)-基)丙基)苄腈(95)、
3-[(1S)-1-(2-丁基-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基)丙基]苄腈(96)、
3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基)丙基]苄腈(97)、
3-[(1S)-1-(2-丁基-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基)丙基]苄腈(98)、
3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基)丙基]苄腈(99)、
3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基)丙基]苄腈(100)、
3-[(1S)-1-{2-丁基-5-[(4-环丙基苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基}丙基]苄腈(101)、
3-[(1S)-1-{2-丁基-5-[(4-环丙基苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-1-基}丙基]苄腈(102)、
2-丁基-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(103)、
2-丁基-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(104)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(105)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(106)、
2-(2-环丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(107)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(108)、
2-(2-环丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(109)、
2-(2-环丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(110)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(111)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(112)、
2-(2-环丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(113)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(114)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(115)、
4'-({1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羟基-4-氧代-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-5-基}甲基)-4-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(116)、
4'-{[2-(2-环丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-4-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(117)、
5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(118)、
5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氢嘧啶-4-酮(119)、
2',4-二氟-4'-{[6-羟基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氢嘧啶-5-基]甲基}-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(120)、
3-氟-5-[(1S)-1-(6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-氧代-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氢嘧啶-1-基)-2-甲基丙基]苄腈(121)、
1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(122)、
1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(123)、
1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(124)、
1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(125)、
1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(126)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[3-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(127)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[3-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(128)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-5-{[3-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(129)、
2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[3-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(130)、
3'-({2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基}甲基)-4-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(131)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(132)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羟基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(133)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(134)、
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羟基-1,4-二氢嘧啶-4-酮(135)、和
1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羟基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氢嘧啶-4-酮(136)。
13.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1至12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求13的药物组合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述心血管疾病为冠心病、中风、心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障碍、心脏肥大、心肌重塑和心脏瓣膜病。
16.权利要求14的用途，其中所述心血管疾病为收缩期心力衰竭、舒张期心力衰竭、糖尿病性心力衰竭和射血分数正常的心力衰竭。
17.权利要求14的用途，其中所述心血管疾病为心肌梗塞后的左心室功能障碍。
18.权利要求14的用途，其中所述心血管疾病为梗塞后或心脏手术后的心肌重塑。
CN201680070774.9A 2015-12-04 2016-12-02 爱帕琳肽受体激动剂及使用方法 Active CN108473466B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562263106P 2015-12-04 2015-12-04
US62/263,106 2015-12-04
PCT/US2016/064562 WO2017096130A1 (en) 2015-12-04 2016-12-02 Apelin receptor agonists and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108473466A CN108473466A (zh) 2018-08-31
CN108473466B true CN108473466B (zh) 2022-04-19

Family

ID=57570463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680070774.9A Active CN108473466B (zh) 2015-12-04 2016-12-02 爱帕琳肽受体激动剂及使用方法

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11390616B2 (zh)
EP (1) EP3383860B1 (zh)
JP (1) JP6817305B2 (zh)
CN (1) CN108473466B (zh)
AR (1) AR106948A1 (zh)
AU (1) AU2016365340B2 (zh)
BR (1) BR112018010720A8 (zh)
CA (1) CA3007280A1 (zh)
CL (1) CL2018001478A1 (zh)
CO (1) CO2018006662A2 (zh)
EA (1) EA037257B1 (zh)
ES (1) ES2858312T3 (zh)
HK (1) HK1255162A1 (zh)
IL (1) IL259660B (zh)
MX (1) MX2018006217A (zh)
PE (1) PE20181269A1 (zh)
TW (1) TW201722920A (zh)
UY (1) UY37005A (zh)
WO (1) WO2017096130A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
RS60353B1 (sr) 2015-05-20 2020-07-31 Amgen Inc Agonisti triazola apj receptora
ME03474B (me) 2015-06-03 2020-01-20 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj agonisti za primenu u lečenju kardiovaskularnih poremećaja
WO2017066402A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists
JP6948322B2 (ja) 2015-12-16 2021-10-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ａｐｊ受容体のａｐｊアゴニストとしてのヘテロアリールヒドロキシピリミジノン
MX2018011194A (es) 2016-03-24 2019-01-10 Squibb Bristol Myers Co 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxamidas como agonistas del receptor de apelina (apj).
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
WO2017218337A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CN109311821B (zh) * 2016-06-14 2022-10-14 百时美施贵宝公司 作为apj激动剂的6-羟基-5-(苯基/杂芳基磺酰基)嘧啶-4(1h)-酮
CN109641843B (zh) 2016-06-14 2022-07-19 百时美施贵宝公司 作为apj激动剂的4-羟基-3-磺酰基吡啶-2(1h)-酮
WO2018071622A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol apj agonists
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
ES2927019T3 (es) 2017-03-28 2022-11-02 Gilead Sciences Inc Combinaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades hepáticas
WO2019089335A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
US11724997B2 (en) 2018-03-01 2023-08-15 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
EP3788037A1 (en) * 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
SG11202107434PA (en) 2019-01-15 2021-08-30 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3927683A1 (en) 2019-02-19 2021-12-29 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693477A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-24 Basf Aktiengesellschaft Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung
EP1903052A2 (en) * 2006-07-28 2008-03-26 Faust Pharmaceuticals SA APJ receptor ligands and uses thereof
WO2014044738A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Sanofi Benzoimidazole-carboxylic acid amide derivatives as apj receptor modulators

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2263639A (en) 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted pyrimidinones as neurotensin antagonists
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5985884A (en) 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CN1208326C (zh) 1998-04-23 2005-06-29 雷迪实验室有限公司 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物
CA2416248A1 (en) 2000-07-18 2002-01-24 Neurogen Corporation 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
BR0307584A (pt) 2002-02-22 2005-02-01 Upjohn Co Pirimidinonas e pirimidinationas substituìdas
JP2006524223A (ja) 2003-04-23 2006-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｃｒｆアンタゴニストとしての置換されたピリミジノンおよびピリミジンチオン
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007518711A (ja) 2003-12-19 2007-07-12 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
JP5144532B2 (ja) 2005-11-30 2013-02-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔ阻害剤及び用法
EP2604260B1 (en) 2010-08-10 2017-05-10 Shionogi&Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition containing same
US20140005181A1 (en) 2012-06-21 2014-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule antagonists of the apelin receptor for the treatment of disease
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
ME03474B (me) 2015-06-03 2020-01-20 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj agonisti za primenu u lečenju kardiovaskularnih poremećaja
WO2017066402A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists
JP6948322B2 (ja) 2015-12-16 2021-10-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ａｐｊ受容体のａｐｊアゴニストとしてのヘテロアリールヒドロキシピリミジノン
MX2018011194A (es) 2016-03-24 2019-01-10 Squibb Bristol Myers Co 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxamidas como agonistas del receptor de apelina (apj).
CN109311821B (zh) 2016-06-14 2022-10-14 百时美施贵宝公司 作为apj激动剂的6-羟基-5-(苯基/杂芳基磺酰基)嘧啶-4(1h)-酮
CN109641843B (zh) 2016-06-14 2022-07-19 百时美施贵宝公司 作为apj激动剂的4-羟基-3-磺酰基吡啶-2(1h)-酮
WO2018071622A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol apj agonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693477A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-24 Basf Aktiengesellschaft Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung
EP1903052A2 (en) * 2006-07-28 2008-03-26 Faust Pharmaceuticals SA APJ receptor ligands and uses thereof
WO2014044738A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Sanofi Benzoimidazole-carboxylic acid amide derivatives as apj receptor modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"targeting drugs to APJ receptor: the prospect of treatment of hypertension and other cardiovascular diseases";CAO JIANGANG等;《CURRENT DRUG TARGETS》;20150201;第16卷(第2期);148-155页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20210198246A1 (en) 2021-07-01
ES2858312T3 (es) 2021-09-30
AU2016365340B2 (en) 2021-05-27
US11390616B2 (en) 2022-07-19
CA3007280A1 (en) 2017-06-08
AU2016365340A1 (en) 2018-07-19
BR112018010720A2 (pt) 2018-11-21
TW201722920A (zh) 2017-07-01
CN108473466A (zh) 2018-08-31
IL259660A (en) 2018-07-31
EA037257B1 (ru) 2021-02-26
AR106948A1 (es) 2018-03-07
PE20181269A1 (es) 2018-08-03
CO2018006662A2 (es) 2018-07-10
MX2018006217A (es) 2018-08-01
EA201891344A1 (ru) 2018-12-28
HK1255162A1 (zh) 2019-08-09
CL2018001478A1 (es) 2018-09-14
EP3383860A1 (en) 2018-10-10
WO2017096130A1 (en) 2017-06-08
UY37005A (es) 2017-06-30
BR112018010720A8 (pt) 2019-02-26
US20220315569A1 (en) 2022-10-06
IL259660B (en) 2021-01-31
JP6817305B2 (ja) 2021-01-20
KR20180086251A (ko) 2018-07-30
EP3383860B1 (en) 2021-01-20
JP2018535999A (ja) 2018-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108473466B (zh) 爱帕琳肽受体激动剂及使用方法
CN108602813B (zh) 作为apj受体激动剂的杂芳基羟基嘧啶酮
KR102384668B1 (ko) Apj 효능제로서의 6-히드록시-5-(페닐/헤테로아릴술포닐)피리미딘-4(1h)-온
KR102066336B1 (ko) 심혈관 장애의 치료에 사용하기 위한 4-히드록시-3-(헤테로아릴)피리딘-2-온 apj 효능제
KR102433280B1 (ko) Apj 효능제로서의 6-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
CN108368087B (zh) 作为apj激动剂的2，4-二羟基-烟酰胺
KR102521956B1 (ko) 3-술포닐-5-아미노피리딘-2,4-디올 apj 효능제
CN106061968B (zh) 四唑酮-取代的二氢吡啶酮mgat2抑制剂
CN106068265B (zh) 用于治疗代谢病症的二氢吡啶酮mgat2抑制剂
KR102678264B1 (ko) 아펠린 수용체 효능제 및 사용 방법
US11498903B2 (en) 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant