MX2009001279A - Analogos de niacina no eritematosos, y metodos para utilizar los mismos. - Google Patents

Analogos de niacina no eritematosos, y metodos para utilizar los mismos.

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Abstract

Un aspecto de la presente invención se relaciona con piridina sustituida y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que son activas contra una variedad de enfermedades en mamíferos. Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se relaciona con métodos para el tratamiento de una variedad de enfermedades o condiciones en mamíferos, incluyendo de manera enunciativa hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, deficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, agina, pelagra, síndrome de Hartnup, síndrome carcinoide, enfermedad oclusiva arterial, obesidad, hipotiroidismo, vasoconstricción, osteoartritis, artritis reumatoide, diabetes, enfermedad de Alzheimer, lipodistrofia o dislipidemia, aumentando los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en suero y disminuyendo los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) en suero.

Description

ANÁLOGOS DE NIACINA NO ERITEMATOSOS, Y MÉTODOS PARA UTILIZAR LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con piridina sustituida y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que son activas contra una variedad de enfermedades en mamíferos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hiperlipidemia e hipercolesterolemia son condiciones que tienen una correlación bien establecida con riesgo aumentado de otras condiciones, tales como ataques cardiacos, aterosclerosis y otras dolencias nocivas. Existen muchos agentes disponibles para disminuir los niveles de colesterol y lípidos, incluyendo gemfibrizol, probucol, y, más recientemente, las "estatinas" por ejemplo, lobastatina. La niacina (ácido nicotínico y/o nicotinamida ) , una vitamina de complejo B soluble en agua, se utiliza oralmente para el tratamiento de la hiperlipidemia. La niacina ha mostrado ser efectiva en la reducción de colesterol (c) total en plasma, lipoproteínas de baja densidad LDL-C y triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (triglicéridos VLDL) , todos asociados con riesgos para la salud. Simultáneamente, la niacina aumenta los niveles en suero de lipoproteinas de alta densidad (HDL-C, por sus siglas en inglés), que se consideran una lipoproteina "saludable", en pacientes con hiperlipoproteinemia tipos I, II, III, IV, y V. Aunque el mecanismo mediante el cual la niacina altera los perfiles de lipidos no ha quedado bien definido, se ha mostrado que sus mecanismos de acción incluyen la inhibición de la liberación de ácido graso libre a partir de tejido adiposo (véase Carlson, L. A., Froberg, S. O. and Nye, E. R. , Nicotinic acid in the rat . 11. Acute effects of nicotinic acid on plasma, liver, heart, and muscle lipids, Acta Med Scand 180: 571-579, 1966), y la actividad aumentada de lipasa en lipoproteina (véase, 'Priego, J. G., Pina, ., Armijo, M . , Sunkel, C. and Maroto, M. L., Action of etofibrate, clofibrate and nicotinic acid on the metabolism of lipids in normolipemic rats. Short term effects and method of action, Arch Farmacol Toxicol 5: 29-42, 1979) . Más de 30 millones de norteamericanos tiene niveles elevados de LDL-C en sangre. Los inhibidores de reductasa HMG-CoA (estatina) son la clase de fármacos utilizados más ampliamente para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de LDL-C. La .niacina, sin embargo, es el único fármaco recomendado por la asociación americana del corazón para la mejora de HDL en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares además de disminuir LDL-C. La terapia con niacina no es sólo de costo redituable como una monoterapia, sino que también es benéfica como una terapia de combinación debido a que complementa los efectos de otras clases de fármacos para disminución de lipidos. Sin embargo, la niacina es una segunda o tercera elección para la hipercolesterolemia, aislada debido a una alta incidencia de efectos secundarios asociados con la terapia oral con niacina. No obstante, tiene una ventaja terapéutica como una monoterapia cuando se desea la reducción tanto de LDL-C como de triglicéridos, tal como para pacientes con hiperlipidemia severa combinada. La niacina también se ha utilizado en combinación con otros agentes para . disminuir el colesterol, tales como las "estatinas", para aumentar al máximo la actividad para disminución de lipidos. Un estudio mostró que una combinación de niacina/lovastatina es bastante efectiva para disminuir LDL-C, triglicéridos y lipoproteina a[Lp(a)] mientras que mantiene la potencia de la niacina en el aumento de HDL-C (Kashyap, M. L. , Evans R., Simmons, P. D. , Kohler, R. M. and McGoven, M. E . , New combination niacin/statin formulation shows pronounced effects on major lipoproteins and well tolerated, J Am Coll Card Suppl. A 35: 326', 2000) . La niacina se ha utilizado ampliamente para reducir los niveles de colesterol sérico debido a que se considera una terapia de costo redituable. Dosis orales diarias de 2-3 g de niacina en seres humanos reducen los niveles de C total y LDL-C en un promedio del 20% hasta el 30%, reducen los niveles de triglicérido del 35% al 55%, aumentan HDL-C del 20% hasta el 35%, y reducen Lp(a). La niacina también reduce la mortalidad total asi como también la mortalidad a partir de la: enfermedad de la arteria coronaria (véase, The Coronary Drug Project Research Group, JAMA 231 : 360-381, 1975; and Canner, P. L., Berge, K. G., Wenger, N. K. , Stamler, J. , Friedman, L., Prineas, R. J. and Friedewald, ., Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin, J Am Coll Cardiol 8: 1245- 1255, 1986). Y ayuda a disminuir o invertir el progreso de la aterosclerosis (véase Blankenhorn, D. H., Nessim, S. A., Johnson, R. L., Samnarco, M. E., Azen, S. P. and Cashin-Hemphill, L., Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapi on coronary atheroscloerosis and coronary venous bypass grafts, JAMA 257: 3233-3240, 1987.; and Cashin-Hemphill L.; Mack, W. J. , Pogoda, J. M., Samnarco, M. E., Azen, S. P. and Blankenhorn, D. H., Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis . A 4-year follow-up, JAMA 264: 3013-3017, 1990). Desafortunadamente, la terapia oral con niacina tiene efectos secundarios que limitan su utilidad. Aunque la niacina es una vitamina, se debe utilizar en dosis terapéuticas para disminuir el colesterol. A estas dosis, la niacina tanto de liberación inmediata como de liberación sostenida puede tener diversos efectos secundarios. El efecto secundario más común de la niacina es que produce eritema, una sensación de calor en la piel por lo general asociada con enrojecimiento y algunas veces comezón. El eritema no es peligroso, aunque la mayoría de los pacientes lo encuentran muy incómodo, lo cual limita seriamente la adaptabilidad del paciente con la terapia de niacina. El eritema inducido por la niacina se puede atenuar sustancialmente mediante pre-tratamiento con inhibidores de ciclooxigenasa, lo que sugiere que la vasodilatación se provoca por un mecanismo suministrado por prostaglandina (véase Carlson, L. A., Nicotinic acid and inhibition of fat mobilizing lipolysis. Present status, of effects on lipid metabolism, Adv Exp Med Biol 109: 225-23 8, 1978). Las pruebas de la función hepática siempre se supervisan en pacientes que están tomando niacina debido a que la elevación de los niveles de transaminasa sérica se ha asociado con el tratamiento de niacina, y las formulaciones de niacina de liberación sostenida se han asociados con problemas hepáticos más graves (véase, cKenney, J. M., Proctor, J. D., Harris, S., and Chinchili, V. M., A comparison of the efficacy and toxic effects of sustained- vs immediate-release niacin in hypercholesterolemic patients, JAMA 271 : 672-777, 1994; and Stafford, R. S., Blumenthal, D. and Pasternak, R. C, Variations in cholesterol management practices of U.S. physicians, J Am Coll Cardiol 29: 139-146, 1997).. Otros efectos secundarios conocidos de la terapia oral con niacina incluyen la activación de úlceras pépticas, gota, y empeoramiento del control de la diabetes. Por consiguiente, la seguridad y eficacia de la terapia oral con niacina está debilitada por la necesidad de una supervisión clínica cuidadosa y el perfil de efectos secundarios del compuesto.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se relaciona con piridinas sustituidas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que son activas contra una gama de enfermedades en mamíferos. En ciertas modalidades, las piridinas o sales de las mismas comprenden en la posición 3 o la posición 5 un sustituyente que comprende un grupo funcional que es prácticamente aniónico a pH fisiológico. En ciertas modalidades, las piridinas o sales de las mismas comprenden en la posición 2 o la posición 6 un sustituyente que comprende un grupo funcional que es donador de electrones al anillo de piridina. · En ciertas modalidades, las piridinas o sales de las mismas comprenden en la posición 5 un sustituyente que comprende un grupo funcional que es prácticamente aniónico a pH fisiológico; y en la posición 2 un sustituyente que comprende un grupo funcional que es donador de electrones al anillo de piridina. Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Todavía otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la niacina; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno y probucol; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la niacina; una estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se relaciona con un método para tratar la hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, deficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, angina, pelagra, síndrome de Hartnup, síndrome carcinoide, enfermedad oclusiva arterial, obesidad, hipotiroidismo, vasoconstricción, osteoartritis, ' artritis reumatoide, diabetes, enfermedad de Alzheimer, lipodistrofia, o dislipidemia, que comprende el paso de administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en suero, que comprende el paso de administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención. Todavía otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para disminuir los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) en suero, que comprende el paso de administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 representa diversos análogos de niacina de .la presente ¦ invención . La figura 2 tabula los efectos de diversos análogos de niacina de la presente invención sobre la liberación de PGD2 y la inhibición de la absorción de HDL. La figura 3 representa diversos análogos de niacina de la presente invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención ahora se describirá de manera más completa haciendo referencia a los ejemplos anexos, en los cuales se muestran ciertas modalidades preferidas de la invención. Sin embargo, esta invención se puede incorporar en muchas formas diferentes y no se debe interpretar como limitación a las modalidades establecidas en la presente; en lugar de eso, estas modalidades se proporcionan de tal forma que la exposición será total y completa, y transmitirá totalmente el alcance de la invención a aquellos expertos en la técnica.
Perspectiva general Un aspecto de la invención se relaciona con análogos de- niacina para utilizarse en aumentar los niveles de HDL en suero en mamíferos. Los compuestos de la invención tienen igual o mayor capacidad para aumentar la HDL que la niacina mientras que tengan menos o ninguna propensión a inducir eritema, un efecto secundario no deseado de la niacina misma duando se utiliza en dosis suficientes para aumentar los niveles de HDL en suero. En ciertas modalidades, las características estructurales clave parecen incluir la colocación de un grupo cargado negativamente a una distancia mayor del anillo de piridina en una configuración trans-restringida estéricamente con relación al anillo y/o la ausencia de un átomo de oxígeno en carbonilo en la posición análoga a la ocupada por el grupo carboxilo en la niacina. Por ejemplo, el ácido 4-piridin-3-il-but-3-enoico (2035) reduce la absorción dé la HDL mediante las células Hep-G2, que es un ensayo que sirve como representante para la actividad de aumento de la HDL, esencialmente así como también la niacina y todavía tiene mucho menos capacidad para inducir la liberación de PDG2 mediante los macrófagos THP-1, que es un ensayo que sirve como representante para la actividad de inducción de eritematosis (figura 1 y tabla 1) mientras que los compuestos 2040, 2038, y 2230A estructuralmente muy similares (figura 1) no tienen actividad para aumentar la HDL, incluso son más potentes que la niacina misma para indúcir eritema (tabla 1). Los resultados también indican que la niacina con actividad para aumentar la HDL y por lo tanto de los análogos de niacina similares a 2235 se pueden mejorar mediante las sustituciones al anillo de niacina en la posición para al grupo carboxilato como se ilustra por 2230C (figura 1, y tabla 1). 2030C es niacina con una sustitución para al grupo carboxilato. Los resultados de la tabla 1 muestran que esta molécula es mejor que la niacina misma en aumentar la HDL. Sin embargo, mantiene la capacidad para generar eritematosis. Se propone que se puede construir un análogo mejorado de niacina que tenga una mayor actividad para aumentar la HDL que la niacina y reducir en gran medida la propensión para generar eritematosis al agregar un sustituyente en la posición para de 2230C a 2035.
Compuestos de la invención En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la estructura A, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi , alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, . aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2')4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-; R" representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aral'quilo, o heteroaralquilo; y n es l, 2, 3 ó 4. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino, o carboxilato. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente . aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteróaralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, ~(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, o aralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde los dos casos de R' tomados juntos representa ~(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2)5- o -(CH2)6-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables . de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2) -. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y n es 2.
En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)4-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)4-; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H o alquilo; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la estructura B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: B en donde R representa independientemente para cada- caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alqulniltio, formilo, acilo, foraiiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, fortnilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; R" representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y m es 1 , 2 ó 3. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino, o carboxilato. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente, invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los . compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R' representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo .
En ciertas modalidades, la presente' invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H; y R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R" representa H; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H; R" representa H; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; y R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos me'ncionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura B o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; R" representa H; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con un compuesto representando por la estructura C, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: C en donde : R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan - (CH2) 2 _ , -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-; R" representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; R3 representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; n es 1, 2, 3 ó 4; y m es 1 , 2 ó 3. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-. En ciertas modalidades, . la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo o aralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde los dos casos de R' tomados juntos representa ~(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R3 representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R3 representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona- con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R3 representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y R3 representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R" representa H; y R3 representa independientemente para cada caso H.
En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2) 4-; R" representa H o alquilo; y R3 representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H; y R3 representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos merícionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; lós dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2) 4-; R" representa H o alquilo; R3 representa independientemente para cada caso H o alquilo; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2) 4-; R" representa H; R3 representa independientemente para cada caso H; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R3 representa independientemente para cada caso H; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente ' para cada caso H; R" representa H o alquilo; R3 representa independientemente para cada caso H o alquilo; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R" representa H; R3 representa independientemente para cada caso H; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4~; R" representa H o alquilo; R3 representa independientemente para cada caso H o alquilo; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H; R3 representa independientemente para cada caso H; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H o alquilo; R3 representa independientemente para cada caso H o alquilo; n es 2; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura C o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H; R3 representa independientemente para cada caso H; n es 2; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con un compuesto representando, por la estructura D, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde; X representa -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH- , o -CH=CHCH=CH- ; Y representa - C02R", - S03H, -S02NH2; -B(OH)2, -P03H2, o 5-tetrazolilo; R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, ß? ???ßµ??oxilo, arilsulfoxiló, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi , alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada cas H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo aralquilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi , alqueniloxi alquiniloxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, arilamino heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo heteroaralquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2--(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-; R" representa independientemente para cada cas H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo aralquilo, o heteroaralquilo; y n es l, 2, 3 Ó 4. En ciertas modalidades, la presente invención s relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R". En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -CO2R"; y R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6_. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, o aralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-.
En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde los dos casos de R' tomados juntos representa _(CH2)2- _(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6- En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde los dos casos de R' tomados juntos representan - (CH2)4-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde n es 2. En ciertas . modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de . los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan - (CH2) 4-; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, "(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-# o -(CH2)6-; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2) 4-; y R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H o alquilo; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2) 4-; R" representa H; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R" representa H; R representa independientemente para cada caso H; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa - C02R"; R" representa H; R representa independientemente para cada caso H; y los dos casos de R' tomados juntos representan - (CH2)4-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R" representa H; R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa - CO2R"; R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa - C02R"; R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ' o heteroaralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-/ -(CH2)5-, o -(CH2)6-; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa - C02R"; R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa - C02R"; R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2) -; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H o alquilo; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura D o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con un compuesto representando por la estructura E, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: E en donde; X representa -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH- , o -CH=CHCH=CH- ; Y representa -C02R", -S03H, -S02NH2; -B(OH)2, -P03H2, o 5-tetrazolilo; R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, forniiloxi,' aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi , alqueniloxi, alquiniloxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alqüinilamino, formilamino, acilamino, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R" representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y , n es 1 , 2 , 3 ó 4. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R". En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; y R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, o aralquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R" representa H; R representa independientemente para cada caso H; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados' anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H; ' R" representa H o alquilo; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura E o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con un compuesto representando por la estructura F, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: X representa -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH- o -CH=CHCH=CH- ; Y representa -C02R", - S03H, -S02NH2; -B(OH)2, -P03H2, o 5-tetrazolilo; R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; y R" representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R". En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; y R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, el cloruro, el bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y' las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R" representa H; R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, el cloruro, el bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R" representa H; R representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; R" representa H; R representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura F o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde Y representa -C02R"; y R" representa H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con un compuesto representando por la estructura G, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: Y representa -S03H, -S02NH2; -B(OH)2, -P03H2, o 5-tetrazolilo; R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi , alqueniloxi, alquiniloxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan - (CH2) 2" , -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-; y n es 1, 2, 3, o 4.
En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, el cloruro, el bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y ¦ las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, "(CH2)5-, -(CH2)6-; En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, o aralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los · mismos y las limitaciones concurrentes, en donde los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de . los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura G o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)4-; y n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona a un compuesto representado por la estructura H, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: H en donde : Y representa -S03H, -S02NH2; -B(OH)2, -P03H2, o 5-tetrazolilo; R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, cianó, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilp, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,- heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y m es 1 , 2 ó 3. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura H o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, el cloruro, el bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato.
En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura H o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura H o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura H o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura H o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura H o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura H o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R' representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura H o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con un compuesto representando por la estructura I, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: I en donde: Y representa -S03H, -S02NH2; -B(OH)2, -P03H2, o 5-tetrazolilo; R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-; R3 representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; n es 1, 2, 3 ó 4 ; y m es 1 , 2 ó 3. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)2-, "(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6_. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, o aralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde los dos casos de R' tomados juntos representan - (CH2)4. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R3 representa independientemente para cada caso H o alquilo. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R3 representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde n es 2. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; y R3 representa independientemente para cada caso H. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; R3 representa independientemente para cada caso H; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4_ R3 representa independientemente para cada caso H; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; R3 representa independientemente para cada caso H o alquilo; n es 2; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente representados por la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las limitaciones concurrentes, en donde R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)4-; R3 representa independientemente para cada caso H; n es 2; y m es 1. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; niacina; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatinas, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; niacina; estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol; y un excipiente farmacéuticamente aceptable . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde la estatina es lovastatina o atorvastatina.
En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una glitazona seleccionada del grupo que consiste de troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; niacina; un glitazona seleccionado del grupo que consiste de troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un fibrato seleccionado del grupo que consiste de fenofibrato y bezafibrato; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; niacina; un fibrato seleccionado del grupo que consiste de fenofibrato y bezafibrato; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Métodos de la invención Un método para el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, deficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, angina, pelagra, síndrome de Hartnup, síndrome carcinoide, enfermedad oclusiva arterial, obesidad, hipotiroidismo, vasoconstricción, osteoartritis, artritis reumatoide, diabetes, enfermedad de Alzheimer, lipodistrofia, o dislipidemia, que comprende el paso de: administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Un método para el tratamiento de hiperlipidemia, que comprende el paso de: administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Un método para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en suero, que comprende el paso de: administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Un método para disminuir los niveles de lipoproteina de baja densidad (LDL) en suero, que comprende el paso de: administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Un método para disminuir los niveles de lipoproteina (a) (Lp(a)) en suero, que comprende el paso de: administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Un método para el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, deficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, angina, pelagra, síndrome de Hartnup, síndrome carcinoide, enfermedad oclusiva arterial, obesidad, hipotiroidismo, vasoconstricción, osteoartritis , artritis reumatoide, diabetes, enfermedad de Alzheimer, lipodistrofia, o dislipidemia, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que. necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; y una cantidad terapéuticamente efectiva de niacina.
Un método para el tratamiento de hiperlipidemia, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; y una cantidad terapéuticamente efectiva de niacina. Un método para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en suero en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; y una cantidad terapéuticamente efectiva de niacina. Un método para disminuir los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) en suero en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; y una cantidad terapéuticamente efectiva de niacina. Un método para disminuir los niveles de lipoproteína (a) (Lp(a)) en suero en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; y una cantidad terapéuticamente efectiva de niacina. Un método para el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, deficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, angina, pelagra, síndrome de Hartnup, síndrome carcinoide, enfermedad oclusiva arterial, obesidad, hipotiroidismo, vasoconstricción, osteoartritis, artritis reumatoide, diabetes, enfermedad de Alzheimer, lipodistrofia, o dislipidemia, que comprende el paso de:. co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; y una cantidad terapéuticamente efectiva de estatina seleccionada del grupo que consiste del grupo de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol. Un método para el tratamiento de hiperlipidemia, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; y una cantidad terapéuticamente efectiva de estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol . Un método para aumentar los niveles de lipoproteina de alta densidad (HDL) en suero en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; y una cantidad terapéuticamente efectiva de estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol . Un método para disminuir los niveles de lipoproteina de baja densidad (LDL) en suero en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; y una cantidad terapéuticamente efectiva de estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol . Un método para disminuir los niveles de lipoproteina (a) (Lp(a)) en suero en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; y una cantidad terapéuticamente efectiva de estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol . Un método para el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis , enfermedad de la arteria coronaria, deficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, angina, pelagra, síndrome de Hartnup, síndrome carcinoide, enfermedad oclusiva arterial, obesidad, hipotiroidismo, vasoconstricción, osteoartritis, artritis reumatoide, diabetes, enfermedad de Alzh'eimer, lipodistrofia, o dislipidemia, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; una cantidad terapéuticamente efectiva de niacina; y una cantidad terapéuticamente efectiva de estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol . Un método para el tratamiento de hiperlipidemia, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; una cantidad terapéuticamente efectiva de niacina; y una cantidad terapéuticamente efectiva de estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol . Un método para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en suero en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; una cantidad terapéuticamente efectiva de niacina; y . una cantidad terapéuticamente efectiva de estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol . Un método para disminuir los niveles de lipoproteina de baja densidad (LDL) en suero en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención; una cantidad terapéuticamente efectiva de niacina; y una cantidad terapéuticamente efectiva de estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol . Un método para disminuir los niveles de lipoproteina (a) (Lp(a)) en suero en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de . la presente invención; una cantidad terapéuticamente efectiva de niacina; y una cantidad terapéuticamente efectiva de estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde la estatina es lovastatina o atorvastatina . Un método para el tratamiento de diabetes en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una glitazona seleccionada del grupo que consiste de troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona . Un método para el tratamiento de diábetes en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; niacina; y una glitazona seleccionada del grupo que consiste de troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona. Un método para el tratamiento de diabetes en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un fibrato seleccionado del grupo que consiste fenofibrato · y bezafibrato. Un método para el tratamiento de diabetes en un mamífero, que comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; niacina; y un fibrato seleccionado del grupo que consiste de fenofibrato y bezafibrato. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el mamífero es un primate, bovino, ovino, roedor, equino, canino o felino. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el mamífero es un ser humano. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran mediante inhalación . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran oralmente. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran intravenosamente. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran sublingualmente En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran ocularmente. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran transdéricamente . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran rectalmente. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran vaginalmente . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran tópicamente. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran intramuscularmente . En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran subcutáneamente. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran bucalmente. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente y las limitaciones concurrentes, en donde el compuesto o compuestos se administran nasalmente.
Definiciones Por conveniencia, en la presente se recolectan ciertos términos empleados en la especificación, ejemplos, y reivindicaciones anexas. Los artículos "un" y "uno", se utilizan en la presente para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objetivo gramatical del artículo. A manera de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento. Los términos "co-administración" y "coadministrar" hacen referencia tanto a una administración concurrente (administración de dos o más agentes terapéuticos al mismo tiempo) como a la administración variada en tiempo (administración de uno o más agentes terapéuticos a un tiempo diferentes_ del de la administración de un agente o agentes terapéuticos adicionales) , siempre y cuando los agentes terapéuticos estén presentes en el paciente a algún grado al mismo tiempo . El término "grupo extractor de electrones", se reconoce en la técnica, y denota la tendencia de un sustituyente para atraer electrones de valencia de átomos vecinos, es decir, el sustituyente es electronegativo con respecto a los átomos vecinos. Una cuantificación del nivel de capacidad de extracción de electrones se proporciona por la constante Hammett sigma (s) . Esta constante bien conocida se describe en muchas referencias, por ejemplo, J. arch, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (edición 1977) pp. 251-259. Los valores de la constantes Hammett en general son negativos para grupos donadores de electrones (s[?] = -0.66 para NH2) y positivos para grupos extractores de electrones (s [P] = 0.78 para un grupo nitro), s[?] indica una sustitución para. Los grupos extractores de electrones ilustrativos incluyen nitro, acilo, formilo, sulfonilo, trifluorometilo, ciano, cloruro, y lo semejante. Los grupos donadores de electrones ilustrativos incluyen amino, metoxi, y lo semejante. El término "alifático" es un término reconocido en la técnica e incluye alcanos, alquenos o alquilos lineales, ramificados y cíclicos. En ciertas modalidades, los grupos alifáticos en la presente invención son lineales o ramificados y tienen de 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. El término "alquilo" se reconoce en la técnica, e incluye grupos alifáticos saturados, entre los que se incluyen grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (aliciclicos ) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo . En ciertas modalidades, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene aproximadamente 30 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, Ci-C30 para la cadena recta, C3-C30 para la cadena ramificada) , y alternativamente, aproximadamente 20 o menos. Asimismo, los cicloalquilos tienen de aproximadamente . 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y alternativamente aproximadamente 5, 6 ó 7 átomos de carbono en la estructura de anillo. A menos que se especifique de otra manera el número de átomos de carbono, "alquilo inferior", se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, aunque tiene de uno a diez átomos de carbono, alternativamente de uno a aproximadamente seis átomos de ' carbono en su estructura. Asimismo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes similares de cadena. El término "anillo biciclo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillos con puente, tal como una quinuclidina (mostrada enseguida) .
El término "aralquilo", se reconoce en técnica, e incluye grupos alquilo sustituidos con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático) . Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se reconocen en- la técnica, e incluyen grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución con los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente. El término "heteroátomo" , se reconoce en la técnica, e incluye un átomo de cualquier elemento distinto al carbono o hidrógeno. Los heteroátomos ilustrativos incluyen boro, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre y selenio, y alternativamente oxigeno, nitrógeno o azufre. El término "arilo", se reconoce en la técnica, e incluye grupos aromáticos de un solo anillo de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno, pireno, pirrólo, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y lo semejante. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo también se pueden denominar como "heteroarilo" o "heteroaromáticos" . El anillo aromático se puede sustituir en una o más posiciones en el anillo con estos sustituyentes como se describió anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, · sulfidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromáticas, fluoroalquilo (tal como, triflurometilo) , ciano, o lo semejante. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policiclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, el otro de los anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos , arilos y/o heterociclilos. Los términos orto (o-), meta (m-) y para (p-) se reconocen en la técnica y se aplican a bencenos 1,2-, a 1,3- y 1 , -disustituido, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1 , 2-dimetilbenceno, orto-dimetilbenceno y o-dimetilbenceno son sinónimos. Los términos "heterociclilo" y "grupo heterocíclico" se reconocen en la técnica, e incluyen estructuras de anillo de 3 hasta aproximadamente 10 miembros, tales como anillos de 3 hasta aproximadamente 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos . Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinoleina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiacina, furazan, fenoxazina, pirrolidin, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como, acetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y lo semejante. El anillo heterociclico se puede sustituir en una o más posiciones con estos sustituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, éster, un heterociclilo, una porción aromática o heteroaromática, fluoroalquilo (tal como triflurometilo) , ciano, o lo semejante. Los términos "policiclilo" y "grupo policiclico" se reconocen en la técnicá, e incluye estructuras con dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos , cicloalquenilos , cicloalquinilos , arilos y/o heterociclilos ) en los cuales son comunes dos' o más átomos de carbono para dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes, por ejemplo, tres o más átomos son comunes para ambos anillos, se denominan anillos "de puente". Cada uno de los anillos del policiclico se puede sustituir con estos sustituyentes como se describió anteriormente, al igual que por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, una porción aromática o heteroaromática, fluoroalquilo (tal como triflurometilo) , ciano, o lo semejante. El término "carbociclo" se reconoce en la técnica e incluye un anillo aromático o no aromático en el cual cada átomo del anillo es carbono. Los siguientes términos reconocidos en la técnica tiene los siguientes significados: "nitro" significa -N02; el término "halógeno" designa -F, -Cl, -Br o -I; el término "sulfidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" significa -S02". Los términos "amina" y "amino" se reconocen en la técnica e incluyen aminas tanto sin sustituir como sustituidas, por ejemplo, una porción que se puede representar por las fórmulas generales: en donde R50, R51 y R52 cada uno independientemente representan un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61, o R50 y R51, tomados junto con el átomo de N al cual están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 hasta 8 átomos en la estructura de anillo; R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero que varia de 1 hasta 8. En ciertas modalidades, sólo uno de R50 o R51 puede ser un carbonilo, por ejemplo, R50, R51 y el átomo de nitrógeno conjuntamente no forma una imida. En otras modalidades, R50 y R51 (y opcionalmente 'R52) cada uno independientemente representan un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2)m-R61. De esta forma, el término "alquilamina" incluye un grupo amina, como se definió anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o sin sustituir unido al mismo, es decir, al menos uno de R50 y de R51 es un grupo alquilo. El término "acilamino", se reconoce en la técnica e incluye una porción que se puede representar por la fórmula . general O -N- -R54 R50 en donde R50 es como se definió anteriormente, y R54 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m_R61, donde m y R61 son como se definieron anteriormente . El término "amido" se reconoce en la técnica como un carbonilo amino-sustituido e incluye una porción que se puede representar por la fórmula general: en donde R50 y R51 son como se definió anteriormente. Ciertas modalidades de la amida en la presente invención no incluirán amida que puedan ser inestables . El término "alquiltio", se reconoce en la técnica e incluye un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical azufre unido al mismo. En ciertas modalidades, la porción "alquiltio" se representa por una de -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, y -s (CH2) m-R61 , en donde m y R61 se definieron anteriormente. Los grupos alquiltios representativos incluyen metiltio, etiltio, y lo semejante. El término "carbonilo" se reconoce en la técnica e incluye aquellas porciones que se puedan representar por las fórmulas generales: en donde X50 es un enlace o representa un átomo de oxigeno o uno de azufre, y R55 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61 o una sal farmacéuticamente aceptable, R56 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61, donde m y R61 se definieron anteriormente. Donde X50 es un átomo de oxigeno y R55 no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Donde X50 es un átomo de oxigeno, y R55 es como se definió en primer lugar anteriormente, la porción se denomina en la presente como un grupo carboxilo, y en particular cuando R55 es un átomo de hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxilico" . Donde X50 es un átomo oxigeno, y R56 es un átomo de hidrógeno, la fórmula representa un "formiato". En general, cuando el átomo de oxigeno de la fórmula anterior se reemplaza por azufre, la fórmula representa un grupo "tiocarbonilo" . Cuando X50 es un átomo de azufre y R55 ó R56 no es hidrógeno, la fórmula representa un "tioéster." Cuando X50 es un átomo de azufre y R55 es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiocarboxilico" . Cuando X50 es un átomo de azufre y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "tioformiato . " Por otro, lado, cuando X50 es un enlace, y R55 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". Cuando X50 es un enlace, y R55 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehido". Los términos "oxima y "oxima éter" se reconocen en la técnica- y hacen referencia a porciones que se pueden representar por la fórmula general: en donde R75 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, o -(CH2)m-R61. La porción es una "oxima" cuando R representa independientemente para cada caso H; y es una "oximaéter" cuando R es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, o- (CH2 ) m~R61. Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se reconocen en la técnica e incluyen un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical oxigeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, ter-butoxi y lo semejante. Un "éter" tiene dos hidrocarburos unidos covalentemente- mediante un átomo de oxigeno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que hace que el alquilo y éter sea o asemeje un alcoxilo, tal como se puede representar por uno de -O-alquilo, -0-alquenilo, -0-alquinilo, -0- (CH2) m-R61 , donde m y R61 son como se describió anteriormente. El término "sulfonato" se reconoce en la técnica e incluye una porción que se puede representar por la fórmula general: en la cual R57, es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o arilo. El término "sulfato" se reconoce en la técnica e incluye una porción que se puede representar por la fórmula general : O -o- -OR57 O en la cual R57 es como se definió anteriormente. El término "sulfonamido" se reconoce en la técnica e incluye una porción que se puede representar por la fórmula general: O -N- -OR56 R50 O en la cual R50 y R56 son como se definió anteriormente . El término "sulfamoilo" se reconoce en la técnica e incluye una porción que se puede representar por la fórmula general: en la cual R50 y R51 son como se definió anteriormente . El término "sulfonilo" se reconoce en la técnica e incluye una porción que se puede representar por la fórmula general: en la cual R58 es uno de los siguientes: hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. El término "sulfóxido" se reconoce en la técnica e incluye una porción que se puede representar por la fórmula general: en la cual R58 se definió anteriormente. El término "fosforilo" se reconoce en la técnica y en general se puede representar por la fórmula: en donde Q50 representa S u 0, y R59 representa hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo. Cuando se utiliza para sustituir, por ejemplo, un alquilo, el grupo fosforilo. del fosforilalquilo se puede representar por las fórmulas generales: en donde Q50 y R59, cada uno independientemente, se definieron anteriormente, y Q51 representa 0, S o N. Cuando Q50 es S, la porción fosforilo es un "fosforotioato" . El término "fosforamidita" se reconoce en la técnica e incluye porciones representadas por las fórmulas generales : en donde Q51, R50, R51 y R59 son como sé definió anteriormente . El término "fosfonamidita" se reconoce en la técnica e incluye porciones representadas por las fórmulas generales : R60 R60 .Q51 — p o Q51 — P-OR59 N / \ R50 R51 en donde Q51, R50, R51 y R59 son como se definió anteriormente, y R60 representa un alquilo inferior o un arilo. El término "selenoalquilo" se reconoce en la técnica y hace referencia a un grupo alquilo que tiene un grupo seleno sustituido unido al mismo. Los "selenoéteres" ilustrativos que se pueden sustituir en el alquilo se seleccionan de uno de -Se-alquilo, -Se-alquenilo, -Se-alquinilo, y -Se (CH2)m_R61, m y R61 que se definieron anteriormente . Los términos triflilo, tosilo, mesilo, y nonaflilo se reconocen en la técnica y se refieren a grupos trifluorometansulfonilo, p-toluensulfonilo, metansulfonilo y nonafluorobutansulfonilo, respectivamente. Los términos triflato, tosilato, mesilato, y nonaflato se reconocen en la técnica y se refieren a grupos funcionales de trifluorometansulfonatoéster, p-toluensulfonatoéster, metansulfonatoéster, y nonafluorobutansulfonatoéster , y las moléculas que contienen esos grupos, respectivamente. Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometansulfonilo, nonafluorobutansulfonilo, p-toluenosulfonilo y metansulfonilo, respectivamente. Una lista más completa de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos con experiencia normal en la técnica aparece en la primera emisión de cada volumen del Journal of Organic Chemistry; esta lista típicamente se presenta en una tabla titulada lista estándar de abreviaturas. Ciertos compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. Además, los polímeros de la presente invención también pueden ser ópticamente activos. La presente invención contempla todos estos compuestos, entre los que se incluyen cis- y tran-isómeros , R- y S-enantiómeros , diastómeros, (D) -isómeros, (L) -isómeros, las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, según queden dentro del alcance de la invención. En un sustituyente tal como un grupo alquilo pueden estar presentes, átomos de carbono asimétricos adicionales. Todos estos isómeros, así como también las mezclas de los mismos, se pretende que estén incluidos en esta invención. Por ejemplo, si se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención éste, se puede preparar mediante síntesis asimétrica, o mediante derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como un amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo adecuado, seguido por la resolución de los diastereómeros asi formados mediante cristalización fraccional o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y posterior recuperación de los enantiómeros puros. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición explícita de que esta sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da por resultado en un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta expontáneamente una transformación tal como mediante redisposición, ciclización, eliminación, u otra reacción. El término "sustituido" también se contempla para que incluya todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y sin ramificar, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en 1 presente en lo anterior. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno más y los mismos o diferentes para compuestos orgánicos adecuados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos descritos en la presente que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Esta invención no pretende estar limitada de ninguna manera por los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. Se pueden realizar sustituciones análogas a grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos , tioalquenilos, tioalquinilos , alquenilos o aquinilos carbonilo-sustituidos . La definición de cada expresión, por ejemplo alquilo, m, n, etc., cuando se presenta más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en otra parte en la misma estructura a menos que se indique expresamente o mediante el contexto de otra manera . Para los fines de la invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 67ava edición., 1986-87, cubierta interna.
Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos descritos anteriormente, formulados junto con uno o más portadores (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se describirá en detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular especialmente para administración en forma sólida o liquida, incluyendo aquellas adaptadas para las siguientes: (1) administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), tabletas, por ejemplo, aquellas destinadas para la absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento, o un parche o roció de liberación controlada aplicado a la piel; (4) intravaginal o intra-rectalmente, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdérmicamente; (8) nasalmente; (9) pulmonar; o (10) intratecalmente . La frase "cantidad terapéuticamente efectiva", en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa aquella cantidad de un compuesto, material, o composición que comprenda un compuesto de la presente invención que sea efectiva para producir algún efecto terapéutico deseado en al menos una subpoblación de células en un animal a una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que queden, dentro del juicio médico responsable, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, excesiva, u otro problema o complicación, de acuerdo con una proporción razonable de beneficio/riesgo. La frase "farmacéuticamente aceptable" en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un material de relleno, diluyente, excipiente, auxiliar de fabricación liquido o sólido (por ejemplo, lubrificante, magnesio en talco, estearato de calcio o zinc, o ácido esférico) , o un material encapsulante de solvente, implicado para portar o transportar el compuesto de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como, lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como, almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto pulverizado; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y cera para supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilenglicol ; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como, oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguantes, tales comó hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones con pH amortiguado; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhidirdos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas. Como se estableció anteriormente, ciertas modalidades de los compuestos de la presente pueden contener un grupo funcional básico, tal como, · amino o alquilamino, y de esta forma son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto a esto, hace referencia a sales de adición de ácido inorgánicos y orgánicos relativamente no tóxicos, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ en el vehículo de administración o el proceso para la elaboración de la forma de dosificación, o al hacer reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislar la sal así formada durante una purificación posterior. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naptilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato y lo semejante. (Véase, por ejemplo, Berge et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci .66 : 1-19. ) Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen las sales no toxicas convencionales o sales de amonio cuaternario de los compuestos, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, estas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídricos, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y lo semejante; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, saliciclico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isotiónico, y lo semejante. En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, de esta forma, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos hace, referencia a las sales de adición de base inorgánica y orgánica, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales así mismo se pueden preparar in si tu en el vehículo de administración o el proceso para la elaboración de la forma de dosificación, o al hacer reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el catión de hidróxido, carbonato o bicarbonato o un metal farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptables. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio y lo semejante. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y lo semejante. (Véase, por ejemplo, Berge et al., supra.) En las composiciones también pueden estar presentes agentes humectantes, emulsionantes y lubrificantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, asi como también agentes colorantes, agentes para desmoldar, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes . Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteina, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y lo semejante; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA, por sus siglas en inglés) , hidroxitolueno butilado (BHT, por sus siglas en inglés), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y lo semejante; y (3) agentes quelantes metálicos, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamintetraacético (EDTA, por sus siglas en inglés) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y lo semejante. Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones convenientemente se pueden presentar en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedero que será tratado, el modo de administración particular. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación individual en general será aquella cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. En general, sin contar el cien por ciento, esta cantidad variará entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente noventa y nueve por ciento del ingrediente activo, de preferencia entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 70 por ciento, de mayor preferencia de aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 30 por ciento. En ciertas modalidades, una formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado de grupo que consiste de ciclodextrinas, celulosa, liposomas, agentes formadores de núcelas, por ejemplo, ácidos biliares, y portadores poliméricos, por ejemplo, poliésteres y polianhidridos ; y un compuesto de la presente invención. En ciertas modalidades, una formulación mencionada anteriormente hace que un compuesto de la presente invención sea biodisponible oralmente. Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan al poner en asociación uniforme e intimamente un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, conformar el producto. Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, sellos, pildoras, tabletas, pastillas (utilizando una base con sabor, por lo general, sacarosa y acacia o tragacanto) , polvos, gránulos, o una solución o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión aceite en agua o agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como lavados bucales o lo semejante, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un- ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta. En las formas sólidas de dosificación de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos-, trociscos y lo semejante) , el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) materiales de relleno o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, tales como poloxámero y laurilsulfato de sodio; (7) agentes humectantes, tales como, alcohol cetilico, monoestearato de glicerol, y/o tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubrificantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico, y mezclas del mismo; (10) agentes colorantes; y (11) agentes para liberación controlada, tales como crospovidona o etilcelulosa, en el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como agentes de relleno en cápsulas de gelatina con envoltura suave y dura, utilizando excipientes tales como, lactosa o azúcares lácteos, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y lo semejante. Una tableta se puede producir mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa ) , lubrificante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada) , agentes tensioactivos o dispersantes. Las tabletas moldeadas se pueden producir al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente liquido inerte. Las tabletas, y otras formas sólidas de dosificación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como, grageas, cápsulas, pildoras y gránülos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Las mismas se pueden formular para que proporcionen una liberación baja o controlada del ingrediente activo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil deseado de liberación, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas . Los mismos se pueden formular para liberación rápida, por ejemplo, liofilizados . Los mismos se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro para retención de bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de utilizarse. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición de tal forma que libere los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también estar en forma microcapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente. "Las formas liquidas de dosificación para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas liquidas de dosificación pueden contener diluyentes inertes utilizados por lo general en la técnica, tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, aromatizantes y conservadores. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como por ejemplo, alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y las mezclas de los mismos. Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar al mezclar uno o más de los compuestos de la invención con uno o más excipientes soportadores no irritantes adecuados, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , una cera para supositorio o salicilato, y que sea sólido a temperatura ambiente, pero liquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en el funda en el recto o cavidad vaginal y liberará el compuesto activo . Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contengan estos portadores como son bien conocidos en la técnica y que son adecuados. Las formas de dosificación para administración tópico transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, tampones o propelentes que se puedan requerir. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de. celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rocíos pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos adicionalmente pueden contener, propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden producir al disolviendo o dispersar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana controladora de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel. También se contempla que estén dentro del alcance de esta invención, formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos, soluciones y lo semejante. Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuada para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se puedan reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de utilizarse, que puedan contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacterioestatos, solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del recipiente destinado o agente de suspensión o espesantes. Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen: agua, etanol, pedióles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol y lo semejante), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos . Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como, agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos sobre los compuestos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antihongos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, y lo semejante. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y lo semejante en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede provocar mediante la inclusión de agentes con absorción retardada, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es conveniente disminuir la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular.
Este resultado se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo que tenga deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se lleva a cabo al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se producen al formar matrices micro-encapsuladas de los compuestos en polímeros biodegradables, tales como pol.iláctidos-poliglicólido . Dependiendo de la proporción del fármaco a polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones inyectables de depósito también se pueden preparar al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal. Cuando los compuestos de la presente invención se administren como farmacéuticos, a seres humanos y animales, los mismos se pueden administrar per se como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, de 0.1 hasta 99% (de mayor preferencia, de 10 hasta 30%) del ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Las preparaciones de la presente invención se pueden administrar oral, parenteral, tópica, o rectalmente. Las mismas por supuesto se proporcionan en formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, las mismas se administran en forma de tabletas o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción para los ojos, ungüentos, supositorio, administración mediante inyección, infusión o inhalación; tópica mediante loción o ungüento; y rectal mediante supositorios. Se prefieren las administraciones orales. Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente" en el sentido en el que se utilizan en la presente, significan las formas de administración distintas a la administración enteral y tópica, por lo general mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intra-arterial , intratecal, intracapsular , intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular , intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraspinal e intrasternal . Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente", en el sentido en el que se utilizan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material distinto que se administra directamente en el sistema nervioso central, de tal forma que ingrese al sistema del paciente y, de esta forma, se someta a metabolismo y a otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea. Los compuestos se pueden administrar a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, entre las que se incluyen oral, nasalmente, mediante por ejemplo, un rocío, rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y tópicamente, como mediante polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucal y sublingualmente . Sin importar la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los niveles reales de dosificación de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar de tal forma que se obtenga una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición, y modo de administración, sin que sea tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionada dependerá de una variedad de factores entre los que se incluyen la actividad del compuesto particular empleado de la presente invención, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción o metabolismo del compuesto particular que será empleado, la velocidad y grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo., peso, condición, salud general e historial médico anterior del paciente que será tratado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Un médico o veterinario que tenga experiencia normal en la técnica, puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles menores que los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se alcance el efecto deseado. En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será aquella cantidad del compuesto que sea la menor dosis efectiva para producir un efecto terapéutico. Esta dosis efectiva en general dependerá de los factores descritos anteriormente. En general, las dosis orales intravenosas, intracerebro, ventriculares y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se utilizan para los efectos analgésicos indicados, variarán de aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día. Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas por separado a intervalos adecuados a lo largo del dia, opcionalmente, en formas unitarias de dosificación. La dosificación preferida es una administración al dia. Mientras que es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, se prefiere administrar el compuesto como una formulación (composición) farmacéutica . Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para administración en cualquier forma conveniente para utilizarse en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros farmacéuticos. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos, según se describió anteriormente, formulados junto con uno o más portadores (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se describirá en detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular especialmente para administración en forma sólida o liquida, incluyendo aquellas adaptadas para las siguientes: (1) administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), tabletas, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua; (2) administración- parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa tal como por ejemplo, una solución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como crema, ungüento o rocío aplicado a la piel, lengua o membranas mucosas,; o (4) intravaginal o intra-rectalmente, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingual o bucalmente; (6) ocularmente; (7) transdérmicamente; o (8) nasalmente. El término "tratamiento" pretende abarcar también la profilaxis, terapia y cura. El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluyendo primates, en particular seres humanos, y otros mamíferos, tales como equinos, cabras, cerdos y ovejas; y aves de corral y mascotas en general. El compuesto de la invención se puede administrar como tal o en combinaciones con portadores farmacéuticamente aceptables y también se puede administrar junto con agentes antimicrobianos tales como penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos y glicopéptidos . La terapia conjuntiva, de. esta forma incluye administración secuencial, simultánea y por separado del compuesto activo en tal forma que los efectos terapéuticos de la primera administrada no desaparezcan por completo cuando se administre la posterior.
Mlcelas La tecnología de microemulsificaciones mejoran la biodisponibilidad de algunos agentes farmacéuticos lipofílicos (insolubles en agua) . Los ejemplos incluyen trimetrina (Dordunoo, S. K. , et al., Drug Development and Industgrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 and REV 5901 (Sheen, P.C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). Entre otras cosas, la microemulsificación proporciona biodisponibilidad mejorada al dirigir de preferencia la absorción al sistema linfático en lugar del sistema circulatorio, con lo cual se desvía al hígado, y evita la destrucción de los compuestos en la circulación hepatobiliar .
Mientras que se contemplan todos los portadores anfifilicos adecuados, los portadores actualmente preferidos en general son aquellos que tienen un estado en General Reconocido como Seguro (GRAS, por sus siglas en inglés) , y que tanto puede solubilizar el compuesto de la presente invención y microemulsionarlo a ¦ una etapa posterior cuando la solución se pone en contacto con una fase acuosa compleja (tal como, una encontrada en el tracto gastrointestinal humano) . Por lo general, los ingredientes anfifilicos que satisfacen este requerimiento tienen valores HLB (equilibrio hidrofilico a lipofilico) de 2-20, y sus estructuras contienen radicales alifáticos de cadena recta en la variación de C-6 hasta C-20. Los ejemplos son: glicéridos grasos, polietileno-glicolizados y polietilenglicoles . En particular se contemplan portadores anfifilicos comercialmente disponibles, entre los que se incluyen, la serie Gelucire, Labrafil, Labrasol, o Lauroglycol (todos fabricados y distribuidos por Gattefosse Corporation, Saint Priest, Francia) , PEG-mono-oleato, PEG-di-oleato, PEG-mono-laurato y di-laurato, lecitina, Polysorbate 80, etc. (producidos y distribuidos por varias compañías de Estados Unidos alrededor del mundo) .
Polímeros Los polímeros hidrofílicos adecuados para utilizarse en la presente invención son aquellos que sean fácilmente solubles en agua, que se puedan unir covalentemente a un lípido formador de vesículas, y que se toleren in vivo sin efectos tóxicos (es decir, que sean biocompatibles ) . Los polímeros adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), ácido poliláctico (también denominado polilactida) , poliglicólico (también denominado poliglicólido) , un copolímero de ácido poliláctico-poliglicólico, y alcohol polivinílico . Los polímeros preferidos son aquellos que tienen un peso molecular de aproximadamente 100 ó 120 daltons hasta aproximadamente 5.000 ó 10.000 daltons, y de mayor preferencia de aproximadamente 300 daltons hasta aproximadamente 5.000 daltons. En una modalidad particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 5.000 daltons, y de mayor preferencia que tiene un peso molecular de aproximadamente 300 hasta aproximadamente 5.000 daltones. En una modalidad particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol de 750 daltons (PEG (750) ) . Los polímeros también se pueden definir por el número de monómeros en los mismos; una modalidad preferida de la presente invención utiliza polímeros de al menos aproximadamente tres monómeros, tales como polímeros PEG que consisten de tres monómeros (aproximadamente 150 daltons) . Otros polímeros hidrpfílicos que pueden ser adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen; polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropilmetacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, y celulosas derivadas tales como hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa . En ciertas modalidades, una formulación de la presente invención comprende un polímero biocompatible seleccionado del grupo que consiste de poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, polímeros polivinílicos , poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos y copolímeros de los mismos, celulosas, polipropileno, polietilenos , poliestireno, polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídirdos , poli (orto) ésteres, poli (ácido butico) , poli (ácido valeriánico), poli (lactido-co-caprolactona) , polisacáridos, proteínas, ácidos polihialurónicos, policianoacrilatos, y combinaciones, mezclas, los copolímeros de los mismos.
Clclodextrlnas Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos , que consisten de 6, 7 u 8 unidades de glucosa, designados por las letras griegas alfa, beta y gamma, respectivamente. Las unidades de glucosa se enlazan mediante enlaces alfa 1,4 glucosidicos . Como una consecuencia de la conformación de cadena de las unidades de azúcar, todos los grupos hidroxilo secundarios (en C-2,. C-3) se ubican en un costado del anillo, mientras que todos los grupos hidroxilo primarios en C-6 se ubican en el otro costado. Como resultado, las caras externas son hidrofilicas , haciendo que las ciclodextrinas sean solubles en agua. Por el contrario, las cavidades de las ciclodextrinas son hidrofóbicas, debido a que se realizan por el hidrógeno de los átomos C-3 y C-5, y los oxígenos similares a éter. Estas matrices permiten la complej ación con una variedad de compuestos relativamente hidrofóbicos, entre los que se incluyen, por ejemplo, compuestos esferoides tales como 17-beta-estradiol (véase, por ejemplo, van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)). La complejación se lleva a cabo mediante interacciones Van der Waals y mediante las formaciones de un enlace de hidrógeno. Para una revisión general de la química de las ciclodextrinas, véase, Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl . , 33:803-822 (1994). Las propiedades fisicoquímicas de los derivados de ciclodextrina dependen en gran medida del tipo y grado de sustitución. Por ejemplo, su solubilidad en agua varia de insoluble (por ejemplo, triacetil-beta-ciclodextrina) a 147% soluble (p/v) (G-2-beta-ciclodextrina) . Además, son solubles en muchos solventes orgánicos. Las propiedades de las ciclodextrinas permiten el control sobre la solubilidad de diversos componentes de la formulación al aumentar o disminuir su solubilidad. Se han descrito muchas ciclodextrinas y métodos para su preparación. Por ejemplo, Parmeter (I), et al., (patente de los Estados Unidos No. 3,453,259; incorporado como referencia) y Gramera, et al., (patente de los Estados Unidos No. 3,459,731; incorporado como referencia) describen ciclodextrinas electroneutrales . Otros derivados incluyen ciclodextrinas con propiedades catiónicas [Parmeter (II), patente de los Estados Unidos No. 3.453.257; incorporado como referencia], ciclodextrinas reticuladas insolubles (Solms, patente de los Estados Unidos No. 3,420,788; incorporado como referencia), y ciclodextrinas con propiedades aniónicas [Parmeter (III), patente de los Estados Unidos No. 3,426,011; incorporado por la referencia] . Entre los derivados de ciclodextrina con propiedades aniónicas, se han anexado a la ciclodextrina original, ácidos carboxilicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfinosos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfónicos, ácidos tiosulfinicos y ácidos sulfónicos [véase, Parmeter (III), supra] . Además, se han descrito por Stella, et al., (Patente de los Estados Unidos No. 5,134,127; incorporado como referencia) derivados de sulfoalquiléter ciclodextrina.
Liposomas Los liposomas consisten de al menos una membrana de bicapa lipidica que encierra un compartimiento interno acuoso. Los liposomas se pueden caracterizar por tipo de membrana y por tamaños. Pequeñas vesículas unilaminares (SUV, por sus siglas en inglés) tienen una sola membrana y varían típicamente entre 0.02 y 0.05 µ?? de diámetro; grande vesículas unilaminares (LUVS, por sus siglas en inglés) típicamente son más grande que 0.05 µ??. Grandes vesículas oligolamelares y vesículas multilamelares tienen múltiples capas membranosas, por lo general concéntrica, y típicamente son mayores de 0.1 µ??. Los liposomas con varias membranas no concéntricas, es decir, varias vesículas más pequeñas contenidas dentro de una gran vesículas, se denominan vesículas multivesiculares . Un aspecto de la presente invención se relaciona con formulaciones que comprenden liposomas que contienen un compuesto de la presente invención, en donde la membrana liposomal se formula para proporcionar un liposoma con capacidad portadora aumentada. Alternativamente o además, el compuesto de la présente invención puede estar contenido dentro, o adsorbido sobre, la bicapa liposomal del liposoma. El compuesto de la presente invención se puede agregar con un tensioactivo lipido y se puede portar dentro del espacio interno de liposomas; en estos casos, la membrana liposomal se formula para que resista los efectos bio-reactivos del agregado del tensioactivo con el agente activo. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la bicapa lipidica de un liposoma contiene lipidos derivados con polietilenglicol (PEG) , de tal forma que las cadenas PEG se extiendan desde la superficie interna de la bicapa lipidica en el espacio interior encapsulado por el liposoma, y se extiendan desde el exterior de la bicapa lipidica en el entorno circundante. Los agentes activos contenidos dentro de los liposomas de la presente invención están en forma solubilizada . Los agregados del tensioactivo y el agente activo (tales como, emulsiones o micelas que contienen el agente activo de interés) se pueden atrapar dentro del espacio interior de los liposomas de acuerdo con la presente invención. Un tensioactivo actúa para dispersar y solubilizar el agente activo, y se puede seleccionar de cualquier tensioactivo alifático, cicloalifático o aromático adecuado, incluyendo de manera enunciativa lisofosfatidilcolinas biocompatibles (LPC, por sus siglas en inglés) con longitudes variables de cadena (por ejemplo, de aproximadamente C14 hasta aproximadamente C20) . También se pueden utilizar lipidos derivados de polímeros tales como lipidos PEG para la formación de micelas y actuarán para inhibir la fusión de micela/membrana, ya que la adición de un polímero a moléculas de tensioactivo disminuye el CMC del tensioactivo y ayuda en la formación de micelas. Se prefieren tensioactivos con los CMC en la variación micromolar; se pueden utilizar tensioactivos con CMC mayores para preparar las micelas atrapadas dentro de los liposomas de la presente invención, sin embargo, los monómeros de tensioactivo micelar podrían afectar la estabilidad de la bicapa liposomal y podrían ser un factor en el diseño de un liposoma de una estabilidad deseada. Los liposomas útiles en la presente invención se pueden preparar mediante cualquiera de una variedad de técnicas que son bien conocidas en este campo. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 4,235,871; las solicitudes publicadas del PCT WO 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), páginas 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993. Por ejemplo, los liposomas útiles en la presente invención se pueden preparar al difundir un lipido derivado con un polímero hidrofílico en liposomas preformados, tal como al exponer los liposomas preformados a micelas compuestas de polímeros con lípidos injertados, a concentraciones de lípidos que correspondan al porcentaje molar final del lipido derivado que se desea en el liposoma. Los liposomas que contienen un polímero hidrofílico también se pueden formar mediante homogeneización, hidratación en campo de lípidos, o técnicas de extrusión, como se conoce en la técnica. En un aspecto de la presente invención, los liposomas tienen tamaños sustancialmente homogéneos en una variación de tamaño seleccionados. Un método efectivo de clasificación implica la extrusión de una suspensión acuosa de los liposomas a través de una serie de membranas de policarbonato que tengan un tamaño de poro uniforme seleccionados el tamaño de poro de la membrana corresponderá aproximadamente a los tamaños mayores de los liposomas producidos mediante extrusión a través de esa membrana. Véase por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 4,737,323 (12 de abril, 1988).
Modificadores de liberación Las características de liberación de una formulación de la presente invención dependen del material encapsulante, la concentración del fármaco encapsulado, y la presencia de modificadores de liberación. Por ejemplo, la liberación se puede manipular para que el pH dependa de la utilización de un recubrimiento sensible al pH que se libere únicamente a un pH bajo, como en el estómago, o un pH mayor, como en el intestino. Se puede utilizar un .recubrimiento entérico para evitar que se presente una liberación después del paso a través del estómago. Se pueden utilizar múltiples recubrimientos o mezclas de cianamida encapsulada en diferentes materiales para obtener una liberación inicial en el estómago, seguida por una liberación posterior en el intestino. La liberación se puede manipular mediante la inclusión de sales o agentes formadores de poro, que pueden aumentar la absorción de agua o la liberación del fármaco mediante difusión desde la cápsula. Los excipientes que modifican la solubilidad del fármaco también se pueden utilizar para controlar la velocidad de liberación. También se pueden incorporar agentes que intensifiquen la degradación de la matriz o liberación de la matriz. Los mismos se pueden agregar al fármaco, se pueden agregar como una fase por separado (es decir, como partículas), o se pueden co-disolver en la fase polimérica dependiendo del compuesto. En todos los casos la cantidad debe estar entre 0.1 y treinta por ciento (p/p del polímero) . Los tipos de intensificadores de degradación incluyen sales inorgánicas, tales como sulfato de amonio y cloruro de amonio, ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, ácido benzoico, y ácido ascórbico, bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de zinc, e hidróxido de zinc, y bases orgánicas, tales como, sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina y tensioactivos, tales como Tween® y Pluronic®. Los agentes formadores de poro que agregan microestructura a las matrices (es decir, compuestos solubles en agua, tales como sales inorgánicas y azúcares) se agregan como partículas. La variación debe estar entre uno y treinta por ciento (p/p del polímero) . La porción también se puede manipular al alterar el tiempo de residencia de las partículas en el intestino. Esto se puede alcanzar, por ejemplo, al recubrir la partícula con un polímero adhesivo mucosal o al seleccionar el mismo como el material encapsulante . Los ejemplos incluyen la mayoría de polímeros con grupos carboxilo libres, tales como quitosana, celulosa, y en especial poliacrilatos (en el sentido en el que se utiliza en la presente, poliacrilatos hace referencia a polímeros que incluyen grupos acrilato y grupos de acrilato modificado tales como cianoacrilatos y metacrilatos ) .
EJEMPLIFICACIÓN La invención que en general se describirá ahora, se entenderá más fácilmente al hacer referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen simplemente para fines de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de la presente invención, y no pretenden limitar la invención.
Ejemplo 1 Síntesis del ácido 4-piridin-3-il-but-3-enoico (compuesto 2035) Compuesto 2035 Condiciones de reacción: (a) acrilato de etilo, pH3P, n-hexanol, 140°C, 4 horas, 55%; (b) : NaOH, MeOH-H20, 98%. El compuesto buscado ácido 4-piridin-3-il-but-3-enoico (compuesto 2035) se preparó mediante dos pasos que inician del 3-piridincarboxaldehído disponible comercialmente . La reacción de este aldehido con acrilato de etilo y trifenilfosfina en un tubo sellado durante 4 horas a 140°C proporcionó el 4-piridin-3-il-3-butenoato de etilo en un rendimiento del 55%. Kirby, Anthony J. ; Walwyn, David R. Effective molarities for intramolecular hydride transfer. Reduction by 1 , 4-dihydropyridines of the neighboring [alpha] -ketoester group. Gazzetta Chimica Italiana (1987), 117(11), 667-80. Esta reacción es una reacción ittig auto-cebadora y el rendimiento no se optimizó. Gilbert Stork, R. A. Kretchmer, R. H.
Schlessinger .. The Stereospecific Total Synthesis of dl-Lycopodine. J. Am. Chem. Soc. (1968), 90, 1647. La hidrólisis del éster utilizando la condición de rutina y la posterior purificación con HPLC preparativa proporcionó el compuesto buscado 2035 con rendimiento casi cuantitativo.
Ejemplo 2 Síntesis del ácido 4- [6- (2-pirrolidin-l-il-etil) - piridin-3-il] -but-3-enoico (Compuesto 2035B) Compuesto 2035B Condiciones de reacción: (a) LiAlH4, ' THF, 0°C, 4 horas, 80%; b) Mn02, CH2C12, r. t., 18 horas, 60%; c) acrilato de etilo, Ph3P, n-hexanol, 140°C, 4 horas; d) NaOH, MeOH-H20, 4% de rendimiento para los dos pasos.
El compuesto buscado ácido 4- [ 6- (2-pirrolidin-l-il-etil) -piridin-3-il] -but-3-enoico (compuesto 2035B) se preparó mediante cuatro pasos que inician de la 6- [2-(pirrolidin-l-il) etil] piridina 1, disponible comercialmente . En primer lugar, la reducción del ácido 1 con hidruro de litio-aluminio se realizó en THF a 0°C durante 4 horas, proporcionando el alcohol 2 en un rendimiento del 80%. El compuesto 2 luego se oxidó al aldehido 3 correspondiente utilizando óxidos de manganeso (IV) como el reactivo en un rendimiento del 60%. Delarue, S.; Girault, S.; Maes, L.; Debreu-Fontaine, M.-A.; Labaeid, .; Grellier, P.; Sergheraert, C. Synthesis and in Vitro and in Vivo Antimalarial Activity of New 4-Anilinoquinolines. J. Med. Chem. 2001, 44(17), 2827-2833. La reacción de este aldehido con acrilato de etilo y trifenilfosfina en un tubo sellado durante 4 horas a 140°C proporcionó el ácido 4- [6- (2-pirrolidin-l-il-etil) -piridin-3-il] -but-3-enoico de etilo, el cual en una hidrólisis posterior utilizando condiciones de rutina seguida por purificación con HPLC preparativa proporcionó el compuesto buscado 2035B como una sal de TFA con un rendimiento del 4%. Kirby, Anthony J. ; Walwyn, David R. Effective molarities for intramolecular hydride transfer. Reduction by 1, 4-dihydropyridines of the neighboring a-ketoester group. Gazzetta Chimica Italiana (1987), 117(11), 667-80.
Sin embargo, los rendimientos no se optimizaron.
Ejemplo 3 Síntesis del compuesto 2035C Reactivos: i) piruvato de etilo; ii) (-)-8-fenilmentol; iii) L-selectrido; iv) base.
C9H9NO3 Masa exacta: 179.06 Datos de LC/MS para 2035C - el valor máximo a 7.3 minutos mostró: 180 [M+H] . Gradiente: 0-5 minutos: 0% ACN; 5-15 minutos: 0-5% ACN; 15-25 minutos: 5-98% ACN.
Ejemplo 4 Síntesis del compuesto 2035D Reactivos: i) PI 3 PCH2CH2CO2H .
C10H11N1O2 P = 179 Datos de LC/ S para 2035D el valor máximo a 17.4 minutos mostró: 178 [M+H] . Gradiente: 0-5 minutos: 2% de ACN; 5-20 minutos: 2-15% de ACN; 20-30 minutos: 15-98% de ACN.
Ejemplo 5 Síntesis del compuesto 2805 Reactivos: i) Ácido metanborónico, 16%; ii) acrilato de etilo; iii) NaOH, 35% de rendimiento para los últimos dos pasos.
Datos de LC/ S de 2805 - el P calculado es 177; observado (el valor máximo a 11.2 minutos, TIC): 178 [M+H] . Gradiente: 0-5 minutos: 5% de ACN; 5-20 minutos: 5-10% de ACN; 20-30 minutos: 10-98%.
Ejemplo 6 Síntesis del compuesto 2805B Reactivos: i) ácido 1-etanborónico, 43%; ii) acrilato de etilo; iii) NaOH, 30% de rendimiento para los últimos dos pasos.
Datos de LC/MS 2805B - preparación confirmada del compuesto buscado. Gradiente: 0-5 minutos: 5% de ACN%; 5-20 minutos: 5-15% de ACN; 20-30 minutos: 15-98% de ACN.
Ejemplo 7 Síntesis del compuesto 2805C Reactivos: i) ácido 1-propanborónico, 31%; ii) acrilato de etilo; iii) NaOH, el rendimiento total de los últimos dos pasos fue ~24% Datos de LC/MS de 2805C - PM calculado es 205; observado (el valor máximo a 13.4 minutos, TIC): 206 [M+H] . Gradiente: 0-5 minutos: 10% de ACN; 5-20 minutos: 10-30% de ACN.
Ejemplo 8 Síntesis del compuesto 2805D Reactivos: i) ácido 1-butanborónico, 55%; ii) acrilato de etilo; iii) NaOH, el rendimiento total de los últimos dos pasos fue -60%.
Datos de LC/MS de 2805D - el PM calculado es 219; observado (el valor máximo de 20.9 minutos): 220 [M+H]. Gradiente: 0-5 minutos: 2% de ACN; 5-20 minutos: -30% de ACN; 20-35 minutos: 30-98% de ACN.
Ejemplo 9 Configuración del protocolo experimental del ensayo celular con Hep G2 • se fraccionaron células HepG2 en placas de 24 cavidades 2~3 días antes del tratamiento con niacina, se agregaron por cavidad 0.5 mi de medio DMEM completo • las células se preincubaron con niacina (1 mM) durante 24~48 horas • lavado de las células HepG2 3 veces con PBS • incubar las células HepG2 en 250 mi de medio C (DMEM que contiene 5 mg/ml de BSA libre de ácido graso) , que contiene HDL marcado con 125I (5~10 mg/ml con especificidad de 300-500 cpm/ng de proteina HDL. Durante 16 horas • aspirar el medio y lavar las células con 0.5 mi de 0.1 mg/ml de BSA-PBS dos veces, y con PBS dos veces. • las células se digirieron en 250 mi de NaOH 1 N a temperatura ambiente durante la noche • para conteo gamma se utilizaron 100 mi del lisado celular • para el ensayo de proteínas mediante el método BCA se utilizaron 100 mi del lisado celular • la actividad de absorción de HDL se expresa como "CPM de absorción de HDL con 125I/mg de la proteina celular .
Ejemplo 10 Configuración del protocolo experimental del ensayo con PGD2 • Se desarrollaron células THP-1 en medio completo de RPMI • en un matraz de 24 cavidades de 2xl06 células/cavidad se sembraron en medio libre de suero que contuvo 16 nM/mL de PMA. Las células se dejaron diferenciar en macrófagos durante 12 horas • el medio se reemplazó con medio completo de RPMI y la incubación se continuó durante 5 horas • después de la incubación, el medio se aspiró y las células se trataron con niacina y análogos de niacina en 1 mi de medio de RPMI libre de suero • se recolectaron 100 mi del medio incubado durante 30 minutos, se derivó el PGD2 secretado en un derivado MOX estable • se ensayó el PGD2 en la muestra al utilizar un equipo de ensayo PGD2 de Cayman Chemicals.
INCORPORACIÓN COMO REFERENCIA Todas las patentes de los Estados Unidos y publicaciones de solicitudes de patente de los Estados Unidos citadas en la presente se incorporan en la presente como referencia.
EQUIVALENTES Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de indagar, utilizando no más de una experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las modalidades especificas de la invención descrita en la presente. Se pretende que estos equivalentes estén abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto representado por la estructura A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: caracterizado porque: R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; o los dos casos de R tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-; R" representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; y n es 1, 2, 3 ó 4. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H, o alquilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación . 1, caracterizado porque R' . representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o los dos casos de R' tomado junto representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, o aralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R" representa H o alquilo . 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R" representa H. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; y n es 2. 13. El compuesto de conformidad con la-reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; y los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4~; y n es 2. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y n es 2. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-; y R" representa H o alquilo. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque · R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y R" representa H o alquilo. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y R" representa H o alquilo . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H o alquilo; y n es 2. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H; y n es 2. 22. Un compuesto representado por la estructura B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: B caracterizado porque: R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; R" representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y m es 1, 2 ó 3. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H o alquilo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R' representa independientemente para cada caso H o alquilo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R' representa independientemente para cada caso H. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R" representa H o alquilo . 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R" representa H. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque m es 1. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; y R' representa independientemente para cada caso H. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo . 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R' representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R' representa independientemente para cada caso H; y R" representa H. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; y m es 1. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y m es 1. 38. El compuesto de conformidad . con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; R" representa H; y m es 1. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R' representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y m es 1. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R' representa independientemente para cada caso H; R" representa H; y m es 1. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo . 42. El compuesto. de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; y R" representa H. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y m es 1. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; R' representa independientemente para cada caso H; R" representa H; y m es 1. 45. Un compuesto representado por la estructura D, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: D caracterizado porque: X representa -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH- , o -CH=CHCH=CH- ; Y representa -C02R", - S03H, -S02NH2; -B(OH)2, -P03H2, o 5-tetrazolilo; R representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitro, ciano, ácido sulfónico, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, heteroarilsulfoxilo, aralquilsulfoxilo, heteroaralquilsulfoxilo, alquenilsulfoxilo, alquinilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi , alqueniloxi, alquiniloxi, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, alqueniltio, alquiniltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, carboxilato, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, carboxamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilo, heteroaralquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, aralquilamino, heteroaralquilamino, alquenilamino, alquinilamino, formilamino, acilamino, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo o heteroaralquilaminocarbonilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan- (CH2) 2-, "(CH2)3-, -(CH2)4-, "(CH2)5-, o -(CH2)6-; R" representa independientemente . para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y n es 1, 2, 3, o 4. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -C02R" . 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -C02R"; y R" representa H. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H, alquilo, fluoruro, cloruro, bromuro, nitro, ciano, ácido sulfónico, hidroxilo, alcoxilo, tiol, alquiltio, formilo, acilo, formiloxi, aciloxi, formiltio, aciltio, amino, alquilamino, formilamino, acilamino o carboxilato. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H, o alquilo. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, "(CH2)4-, -(CH2)5-, o - (CH2) 6-. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, o aralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-. 5 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R" representa H o alquilo . 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R" representa H. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque n es 2. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; y n es 2. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; y los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y n es 2. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo . 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y n es 2. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2) 2-, "(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- ° -(CH2) 6-; y R" representa H o alquilo. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y R" representa H o alquilo. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y R" representa H o alquilo . 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H o alquilo; y n es 2. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H; y n es 2. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -CO2R"; R" representa H; R representa independientemente para cada caso H; y n es 2. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -C02R"; R" representa H; R representa independientemente para cada caso H; y los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2) . 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -C02R"; R" representa H; R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y n es 2. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, ' caracterizado porque Y representa -CO2R"; R representa independientemente para cada caso H; y R" representa H o alquilo. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H; R" representa H o alquilo; y n es 2. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; R' representa independientemente para cada caso H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)2-, "(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)6-; y R" representa H o alquilo. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H, o alquilo; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; y R" representa H o alquilo. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan - (CH2) -; y R" representa H o alquilo. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan - (CH2)4-; R" representa H o alquilo; y n es 2. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Y representa -C02R"; R representa independientemente para cada caso H; los dos casos de R' tomados juntos representan -(CH2)4-; R" representa H; y n es 2. » 78. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-77; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 79. Un método para el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis , enfermedad de la arteria coronaria, deficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, angina, pelagra, síndrome de Hartnup, síndrome carcinoide, enfermedad oclusiva arterial, obesidad, hipotiroidismo, vasoconstricción, osteoartritis , artritis reumatoide, diabetes, enfermedad de Alzheimer, lipodistrofia, o dislipidemia, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-77. 80. Un método para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en suero, caracterizado porque comprende los pasos de: administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-77. 81. Un método para disminuir los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) en suero o disminuir los niveles de lipoproteína (a) (Lp(a)) en suero, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-77. 82. Un método para el tratamiento de hiperlipidemia , hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, deficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, angina, pelagra, síndrome de Hartnup, síndrome carcinoide, enfermedad oclusiva arterial, obesidad, hipotiroidismo, vasoconstricción, osteoartritis, artritis reumatoide, diabetes, enfermedad de Alzheimer, lipodistrofia, o dislipidemia, caracterizado porque comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-77; y una cantidad terapéuticamente efectiva de una estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol. 83. Un método para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en suero, caracterizado porque comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquier de las reivindicaciones 1-77; y una cantidad terapéuticamente efectiva de una , estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina , lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol. 84. Un método para disminuir los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) en suero o disminuir los niveles de lipoproteína (a) (Lp(a)) en suero, caracterizado porque comprende el paso de: co-administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-77; y una cantidad terapéuticamente efectiva de una estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, gemcabeno, y probucol.
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