KR20090035034A - 홍조화를 유발하지 않는 니아신 유사체, 및 이의 사용 방법 - Google Patents

홍조화를 유발하지 않는 니아신 유사체, 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090035034A
KR20090035034A KR1020097004319A KR20097004319A KR20090035034A KR 20090035034 A KR20090035034 A KR 20090035034A KR 1020097004319 A KR1020097004319 A KR 1020097004319A KR 20097004319 A KR20097004319 A KR 20097004319A KR 20090035034 A KR20090035034 A KR 20090035034A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
independently represents
aralkyl
independently
Prior art date
Application number
KR1020097004319A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101403887B1 (ko
Inventor
윌리암 더블유. 바쵸브친
헝-센 라이
Original Assignee
트러스티즈 오브 터프츠 칼리지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 filed Critical 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지
Publication of KR20090035034A publication Critical patent/KR20090035034A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101403887B1 publication Critical patent/KR101403887B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 일면은 소정 범위의 포유동물 질병에 대해 활성인 치환된 피리딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 일면은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 심장동맥병, 울혈성심부전, 심혈관 질환, 고혈압, 관상동맥질환, 협심증, 펠라그라병, 하르트누프 증후군, 유암종 증후군, 동맥폐색질환, 비만, 갑상선기능저하증, 혈관수축, 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 알츠하이머병, 지방이영양증, 또는 지질대사이상을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 소정 범위의 포유동물의 질병 또는 질환을 치료하고, 혈청 고밀도 지질단백질(HDL) 수준을 증가시키고, 혈청 저밀도 지질단백질(LDL) 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

홍조화를 유발하지 않는 니아신 유사체, 및 이의 사용 방법 {NON-FLUSHING NIACIN ANALOGUES, AND METHODS OF USE THEREOF}
본 출원은 2006년 8월 3일자 출원된 미국 가출원 시리얼 넘버 60/835,194호를 우선권 주장한다.
고지혈증(hyperlipidemia) 및 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)은 심장마비(heart attacks), 죽상경화증(atherosclerosis) 및 기타 위독한 병과 같은, 다른 질환의 위험성을 증대시키는 것과 관련되어 있음이 널리 확립된 질환이다. 콜레스테롤 및 지질 수준을 감소시키는 데 이용될 수 있는 제제는 다수 존재하며, 이로는 겜피브리졸(gemfibrizol), 프로부콜(probucol), 및 보다 최근에는 "스타틴(statin)", 예를 들어, 로바스타틴(lovastatin)이 포함된다.
수용성 비타민 B군 복합체인 니아신(niacin)(니코틴산 및/또는 니코틴아미드)은 고지혈증의 치료를 위해 경구적으로 사용된다. 니아신은 건강 위험(health risk)과 관련된, 총 혈장 콜레스테롤(C), 저밀도 지질단백질 LDL-C 및 초저밀도 지질단백질 트리글리세라이드(VLDL-트리글리세라이드)를 감소시키는 데 효과적인 것으로 나타났다. 동시에, 니아신은 타입 II, III, IV 및 V 과지단백증(hyperlipoproteinemia)이 있는 환자에게서, "건강한" 지질단백질인 것으로 간주 되는 고밀도 지질단백질(HDL-C)늬 혈청 수준을 증가시킨다.
니아신이 지질 프로파일을 변경시키는 메카니즘이 널리 정립되어 있지는 않지만, 이의 작용 메카니즘은 지방 조직(adipose tissue)으로부터 유리 지방산의 방출을 억제하는 것(Carlson, L. A., Froberg, S. O. and Nye, E. R., Nicotinic acid in the rat. 11. Acute effects of nicotinic acid on plasma, liver, heart, and muscle lipids, Acta Med Scand 180: 571-579, 1966)과, 증가된 지질단백질 리파아제 활성(Priego, J. G., Pina, M., Armijo, M., Sunkel, C. and Maroto, M. L., Action of etofibrate, clofibrate and nicotinic acid on the metabolism of lipids in normolipemic rats. Short term effects and method of action, Arch Farmacol Toxicol 5: 29-42, 1979)을 포함하는 것으로 나타났다. 3천만명이 넘는 미국인들이 상승된 혈중 LDL-C 수준을 갖는다. HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴)은 상승된 LDL-C 수준을 지닌 환자를 치료하기 위해 가장 널리 사용되는 약물 부류이다. 그러나, 니아신은 LDL-C을 낮추는 것 이외에 심혈관 질병의 일차적 예방에서 HDL 개선을 위한 미국심장협회(American Heart Association)에 의해 권장되는 유일한 약물이다. 니아신 요법은 단일요법으로서 비용 효과적일 뿐만 아니라, 다른 부류의 지질 저하 약물의 효과를 보충하기 때문에 병행 요법으로서도 유리하다. 그러나, 니아신은 경구 니아신 요법과 관련된 부작용의 빈도가 높기 때문에 유일한(isolated) 고콜레스테롤 혈증에 대한 제 2 또는 제 3 선택안이다. 그럼에도 불구하고, 심각한 복합성 고지혈증이 있는 환자에 대해서와 같이 LDL-C 및 트리글리세라이드 둘 모두의 감소가 요망되는 경우에는, 니아신이 단일요법으로서 치료적 이점을 갖는다.
또한, 니아신은 지질 저하 활성을 최대화하기 위한 "스타틴"과 같은 그 밖의 콜레스테롤 저하제와 병용하여 사용될 수 있다. 일 연구에서는, 니아신/로바스타틴 병용이 HDL-C를 증가시키는 데 있어서 니아신의 효능을 유지시키면서 LDL-C, 트리글리세라이드 및 지질단백질 a[Lp(a)]을 저하시키는 데 매우 효과적인 것으로 나타났다(Kashyap, M. L., Evans R., Simmons, P. D., Kohler, R. M. and McGoven, M. E., New combination niacin/statin formulation shows pronounced effects on major lipoproteins and well tolerated, J Am Coll Card Suppl. A 35: 326, 2000).
니아신은 경제적인 요법으로 간주되기 때문에 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시키는 데 널리 사용되어 왔다. 사람의 니아신 2-3g의 매일 경구 투여량은 총 C 및 LDL-C의 수준을 20% 내지 30% 감소시키고, 트리글리세라이드 수준을 35% 내지 55% 감소시키고, HDL-C 수준을 20% 내지 35% 증가시키고, Lp(a)를 감소시킨다. 니아신은 또한 전체 사망률 뿐만 아니라 심장동맥병(coronary artery disease)으로부터의 사망율을 감소시키고(The Coronary Drug Project Research Group, JAMA 231 : 360-381, 1975; and Canner, P. L., Berge, K. G., Wenger, N. K., Stamler, J., Friedman, L., Prineas, R. J. and Friedewald, W., Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin, J Am Coll Cardiol 8: 1245-1255, 1986.), 죽상경화증의 진행을 늦추거나 반전시키는 것을 도와준다(Blankenhorn, D. H., Nessim, S. A., Johnson, R. L., Samnarco, M. E., Azen, S. P. and Cashin-Hemphill, L., Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atheroscloerosis and coronary venous bypass grafts, JAMA 257: 3233-3240, 1987.; and Cashin-Hemphill L.; Mack, W. J., Pogoda, J. M., Samnarco, M. E., Azen, S. P. and Blankenhorn, D. H., Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis. A 4-year follow-up, JAMA 264: 3013-3017, 1990).
불행하게도, 경구 니아신 요법은 그 유용성을 제한하는 부작용을 갖는다. 니아신이 비타민이지만, 콜레스테롤을 낮추기 위한 치료 용량으로 사용되어야 한다. 이러한 용량에서, 즉방형 및 서방형 니아신 둘 모두는 몇몇 부작용을 가질 수 있다. 니아신의 가장 보편적인 부작용은 보통 붉어짐 및 때로는 가려움이 동반되는 피부의 더운 느낌인 홍조화(flushing)이다. 홍조화는 위험하지는 않지만, 대부분의 환자가 매우 불쾌하게 느껴, 이것이 니아신 요법에 대한 환자의 순응성을 심각하게 제한한다. 니아신 유도 홍조화는 시클로옥시게나제 억제제로의 사전치료(pretreatment)에 의해 상당히 약화될 수 있으며, 이는 혈관확장이 프로스타글라딘(prostaglandin) 매개 메카니즘에 의해 유발됨을 암시한다(Carlson, L. A., Nicotinic acid and inhibition of fat mobilizing lipolysis. Present status, of effects on lipid metabolism, Adv Exp Med Biol 109: 225-23 8, 1978).
혈청 트랜스아미나제 수준의 증가가 니아신 치료와 연관되어 있고, 서방형 니아신 제형이 보다 심각한 간 문제점과 연관되어 있기 때문에 니아신을 복용한 환자에게서 항상 간 기능 시험이 모니터링된다(McKenney, J. M., Proctor, J. D., Harris, S., and Chinchili, V. M., A comparison of the efficacy and toxic effects of sustained- vs immediate-release niacin in hypercholesterolemic patients, JAMA 271 : 672-777, 1994; and Stafford, R. S., Blumenthal, D. and Pasternak, R. C, Variations in cholesterol management practices of U.S. physicians, J Am Coll Cardiol 29: 139-146, 1997). 경구 니아신 요법의 그 밖의 공지된 부작용은 소화성 궤양의 활성화, 통풍, 및 당뇨병 조절의 악화가 포함된다. 따라서, 경구 니아신 요법의 안전성 및 효능은 주의깊은 임상 모니터링에 대한 필요성 및 화합물의 부작용 프로파일에 의해 손상된다.
발명의 개요
본 발명의 일면은 소정 범위의 포유동물 질병에 대해 활성인 치환된 피리딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 상기 피리딘 또는 이의 염은 3-위치 또는 5-위치에, 생리적 pH에서 실질적으로 음이온성인 작용기를 포함하는 치환기를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 피리딘 또는 이의 염은 2-위치 또는 6-위치에, 피리딘 고리에 전자를 공여하는 작용기를 포함하는 치환기를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 피리딘 또는 이의 염은 5-위치에, 생리적 pH에서 실질적으로 음이온성인 작용기를 포함하는 치환기를 포함하고; 2-위치에, 피리딘 고리에 전자를 공여하는 작용기를 포함하는 치환기를 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 일면은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 니아신; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 일면은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 겜카벤(gemcabene), 및 프로부콜(probucol)로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 니아신; 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 심장동맥병, 울혈성심부전(congestive heart failure), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 고혈압(hypertension), 관상동맥질환(coronary heart disease), 협심증(angina), 펠라그라병(pellagra), 하르트누프 증후군(Hartnup's syndrome), 유암종 증후군(carcinoid syndrome), 동맥폐색질환(arterial occlusive disease), 비만, 갑상선기능저하증(hypothyroidism), 혈관수축(vasoconstriction), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 당뇨병(diabetes), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 지방이영양증(lipodystrophy), 또는 지질대사 이상(dyslipidemia)의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 일면은 혈청 고밀도 지질단백질(HDL) 수준의 증가를 필요로 하는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 HDL 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 일면은 혈청 저밀도 지질단백질(LDL) 수준의 감소를 필요로 하는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 LDL 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 다양한 니아신 유사체를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 다양한 니아신 유사체의 PGD2 방출 및 HDL 흡수 억제에 대한 효과를 표로 작성한 것이다.
도 3은 본 발명의 다양한 니아신 유사체를 도시한 것이다.
본 발명은 이하에서 본 발명의 특정 바람직한 구체예를 나타내는, 수반되는 실시예를 참조하여 더욱 자세히 기술될 것이다. 그러나, 본 발명은 많은 상이한 형태로 구체화될 수 있는 바, 본원에서 언급된 구체예로 제한되지 않아야 하며, 오히려 이러한 구체예는 본 명세서가 완전하게 되고, 본 발명의 범위가 당업자들에게 완전하게 전달될 수 있도록 제시되는 것이다.
개요
본 발명의 일면은 포유동물의 혈청 HDL 수준을 증가시키는 데 사용하기 위한 니아신 유사체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 혈청 HDL 수준을 증가시키기에 충분한 용량으로 사용되는 경우에 니아신 그 자체의 바람직하지 않은 부작용인 홍조화를 유도하는 경향이 덜하거나 전혀 없으면서 니아신과 동등하거나 그 보다 큰 HDL 증가 능력을 갖는다. 특정 구체예에서, 주요 구조적 특징은 피리딘 고리에 대해 입체적으로 구속되는 트랜스 형태로 피리딘 고리로부터 보다 멀리에 음하전된 기가 배치되고/거나 니아신 중의 카르복실기에 의해 점유되는 것과 유사한 위치에서 카르복실 산소가 부재하는 것을 포함하는 것으로 보인다.
예를 들어, 4-피리딘-3-일-부트-3-에노산 (2035)은 Hep-G2 세포에 의한 HDL 흡수를, 기본적으로는 니아신 만큼, 감소시키고(이러한 검정은 HDL 증가 활성을 알려주는 검정이다), THP-1 마크로파지에 의한 PDG2 유도 능력을 매우 적게 갖는 반면(이러한 검정은 홍조 유발 활성을 알려주는 검정이다), 구조적으로 매우 유사한 화합물인 화합물 2040, 2038, 및 2230A (도 1)은 HDL 증가 활성이 전혀 없지만, 홍조화 유발에 있어서는 니아신 자체 보다 더욱 효능적이다(표 1). 이러한 결과는 또한 HDL 상승 활성 니아신 및 이에 따른 화합물(2235)와 같은 니아신 유사체가 화합물 2230C(도 1 및 표 1)에 의해 설명되는 바와 같이 카르복실레이트 기에 대해 파라 위치에서 니아신 고리에 대한 치환에 의해 개선될 수 있음을 나타낸다. 화합물 2030C는 카르복실레이트기에 대해 파라 위치에서 치환기를 갖는 니아신이다. 표 1의 결과는 이러한 분자가 HDL을 증가시키는 데 있어서 니아신 그 자체보다 우수하다는 것을 보여준다. 그러나, 상기 화합물은 홍조를 발생시킬 수 있다. 본 발명자들은 개선된 니아신 유사체가 니아신보다 더 큰 HDL 증가 활성을 지니며, 화합물 2230C 내지 2035의 파라 위치에서 치환기를 부가함으로써 홍조 발생 경향을 크게 감소시킬 수 있음을 제안한다.
본 발명의 화합물
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 구조식 A로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009012455460-PCT00001
상기 식에서,
R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 포르밀, 아실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내거나; 두개의 R'는 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고;
R"는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H, 또는 알킬을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 또는 아르알킬을 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 H를 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 n이 2인 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2인 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; n이 2인 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H를 나타내고; n이 2인 구조식 A로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 구조식 B로 표현되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009012455460-PCT00002
상기 식에서
R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
R"는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
m은 1, 2, 또는 3이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 m이 1인 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; m이 1인 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; m이 1인 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내고; m이 1인 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; m이 1인 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내고; m이 1인 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내는 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; m이 1인 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내고; m이 1인 구조식 B로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 구조식 C로 표현되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009012455460-PCT00003
상기 식에서,
R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 포르밀, 아실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내거나; 두개의 R'는 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고;
R"는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
R3는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 1, 2, 또는 3이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬 또는 아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6- 을 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 H를 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R3가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R3가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 n이 2인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 m이 1인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; R3이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H를 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H를 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내고; m이 1인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; m이 1인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내고; m이 1인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; m이 1인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H를 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내고; m이 1인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2이고; m이 1인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H를 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2이고; m이 1인 구조식 C로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 구조식 D로 표현되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009012455460-PCT00004
상기 식에서,
X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-, 또는 -CH=CHCH=CH-을 나타내고;
Y는 -CO2R", -SO3H, -SO2NH2; -B(OH)2, -PO3H2, 또는 5-테트라졸릴을 나타내고;
R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 포르밀, 아실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내거나; 두개의 R'는 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고;
R"는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 또는 아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 H를 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H를 나타내고; n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H를 나타내고; n이 2인 구조식 D로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 구조식 E, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009012455460-PCT00005
상기 식에서,
X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-, 또는 -CH=CHCH=CH-을 나타내고;
Y는 -CO2R", -SO3H, -SO2NH2; -B(OH)2, -PO3H2, 또는 5-테트라졸릴을 나타내고;
R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 포르밀, 아실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
R"는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 또는 아르알킬을 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 H를 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 n이 2인 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2인 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2인 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 E로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 구조식 F에 의해 표현되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009012455460-PCT00006
상기 식에서,
X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-, 또는 -CH=CHCH=CH-을 나타내고;
Y는 -CO2R", -SO3H, -SO2NH2; -B(OH)2, -PO3H2, 또는 5-테트라졸릴을 나타내고;
R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
R"는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타낸다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R"가 H를 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 F로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 구조식 G로 표현되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009012455460-PCT00007
상기 식에서,
Y는 -SO3H, -SO2NH2; -B(OH)2, -PO3H2, 또는 5-테트라졸릴을 나타내고;
R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 포르밀, 아실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내거나; 두개의 R'는 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 또는 아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 n이 2인 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2인 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; n이 2인 구조식 G로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 구조식 H로 표현되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009012455460-PCT00008
상기 식에서,
Y는 -SO3H, -SO2NH2; -B(OH)2, -PO3H2, 또는 5-테트라졸릴을 나타내고;
R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
m은 1, 2, 또는 3이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 구조식 H로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 H로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 H로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 H로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 H로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 m이 1인 구조식 H로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 H로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; m이 1인 구조식 H로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 구조식 I로 표현된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009012455460-PCT00009
상기 식에서,
Y는 -SO3H, -SO2NH2; -B(OH)2, -PO3H2, 또는 5-테트라졸릴을 나타내고;
R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 포르밀, 아실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내거나; 두개의 R'는 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고;
R3는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 1, 2, 또는 3이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 또는 아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R3가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R3가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 n이 2인 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 m이 1인 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내는 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내고; m이 1인 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내고; m이 1인 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2이고; m이 1인 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R3가 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2이고; m이 1인 구조식 I로 표현되는 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 니아신; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 니아신; 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 스타틴이 로바스타틴 또는 아토르바스타틴인 상기 언급된 약제 조성물 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존; 및 약제학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 글리타존을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 니아신; 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존으로 이루어진 군으로부터 선택된 글리타존; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 페노피브레이트(fenofibrate) 및 베자피브레이트(bezafibrate)로 이루어진 군으로부터 선택된 피브레이트를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 니아신; 페노피브레이트 및 베자피브레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 피브레이트; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 방법
본 발명은 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 심장동맥병, 울혈성심부전, 심혈관 질환, 고혈압, 관상동맥질환, 협심증, 펠라그라병, 하르트누프 증후군, 유암종 증후군, 동맥폐색질환, 비만, 갑상선기능저하증, 혈관수축, 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 알츠하이머병, 지방이영양증, 또는 지질대사이상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 고지혈증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 고지혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 고밀도 지질단백질 (HDL) 수준의 증가를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 고밀도 지질단백질 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 저밀도 지질단백질 (LDL) 수준의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 저밀도 지질단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 지질단백질 (a) (Lp(a)) 수준의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 지질단백질 (a) (Lp(a)) 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 심장동맥병, 울혈성심부전, 심혈관 질환, 고혈압, 관상동맥질환, 협심증, 펠라그라병, 하르트누프 증후군, 유암종 증후군, 동맥폐색질환, 비만, 갑상선기능저하증, 혈관수축, 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 알츠하이머병, 지방이영양증, 또는 지질대사이상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 치료학적 유효량의 니아신을 병용 투여하는 단계를 포함하여 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 고지혈증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 치료학적 유효량의 니아신을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 고지혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 고밀도 지질단백질 (HDL) 수준의 증가를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 치료학적 유효량의 니아신을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 고밀도 지질단백질 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 저밀도 지질단백질 (LDL) 수준의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 치료학적 유효량의 니아신을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 저밀도 지질단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 지질단백질 (a) (Lp(a)) 수준의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 치료학적 유효량의 니아신을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 지질단백질 (a) (Lp(a)) 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 심장동맥병, 울혈성심부전, 심혈관 질환, 고혈압, 관상동맥질환, 협심증, 펠라그라병, 하르트누프 증후군, 유암종 증후군, 동맥폐색질환, 비만, 갑상선기능저하증, 혈관수축, 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 알츠하이머병, 지방이영양증, 또는 지질대사이상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 치료학적 유효량의, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 고지혈증 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 치료학적 유효량의, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로부터 선택된 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 고지혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 고밀도 지질단백질 (HDL) 수준의 증가를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 치료학적 유효량의, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 고밀도 지질수준을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 저밀도 지질단백질 (LDL) 수준의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 치료학적 유효량의, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여 혈청 저밀도 지질단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 지질단백질 (a) (Lp(a))의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 치료학적 유효량의, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 지질단백질 (a) (Lp(a)) 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 심장동맥병, 울혈성심부전, 심혈관 질환, 고혈압, 관상동맥질환, 협심증, 펠라그라병, 하르트누프 증후군, 유암종 증후군, 동맥폐색질환, 비만, 갑상선기능저하증, 혈관수축, 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 알츠하이머병, 지방이영양증, 또는 지질대사이상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 치료학적 유효량의 니아신; 및 치료학적 유효량의, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 고지혈증 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 치료학적 유효량의 니아신; 및 치료학적 유효량의, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 고지혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 고밀도 지질단백질 (HDL) 수준의 증가를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 치료학적 유효량의 니아신; 및 치료학적 유효량의, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 고밀도 지질단백질 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 저밀도 지질단백질 (LDL) 수준의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 치료학적 유효량의 니아신; 및 치료학적 유효량의, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 저밀도 지질단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈청 지질단백질 (a) (Lp(a)) 수준의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물; 치료학적 유효량의 니아신; 및 치료학적 유효량의, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 지질단백질 (a) (Lp(a)) 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 스타틴이 로바스타틴 또는 아토르바스타틴인 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명은 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존으로 이루어진 군으로부터 선택된 글리타존을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 니아신; 및 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존으로 이루어진 군으로부터 선택된 글리타존을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 페노피브레이트 및 베자피브레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 피브레이트를 병용 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 니아신; 및 페노피브레이트 및 베자피브레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 피브레이트를 병용 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 포유동물이 영장류, 소, 양, 설치류, 말, 갯과류(canine), 또는 고양잇과 동물(feline)인, 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 포유동물이 인간인 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 흡입 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 경구 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 정맥내 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 설하 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 안구 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 경피 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 직장 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 질내 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 국소 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 근육내 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 피하 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 협측 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 화합물들이 비강으로 투여되는 상기 언급된 방법 중 어느 하나에 관한 것이다.
정의
예를 들어, 본 명세서, 실시예, 및 첨부된 청구항에서 사용되는 특정 용어들은 하기에 정리하였다.
본원에서 사용되는 단수는 하나 또는 하나를 초과하는(즉, 적어도 하나의) 문법적 대상을 칭하는 것이다. 예를 들어, "하나의 성분(an element)"은 하나의 성분 또는 하나를 초과하는 성분을 의미한다.
용어 "병용 투여(co-administration)" 및 "병용 투여하는(co-administering)"은 치료제가 환자에게서 어느 정도까지 동시에 존재하는 한, 동시 투여(concurrent administration) (두개 이상의 치료제를 동시에 투여) 및 시간변화 투여(time varied administration)(하나 이상의 치료제를 추가적인 치료제 또는 치료제들의 투여 시간과 다른 시간에 투여) 둘 모두를 칭한다.
용어 "전자-끄는 기(electron-withdrawing group)"는 당해 분야에 인지되는 것으로서, 인접 원자들로부터 원자가 전자를 끌어당기려는 치환기의 경향을 의미하는 것이며, 즉 치환기가 인접 원자에 비해 음전기성을 갖는다. 전자-끄는 능력의 수준의 정량화는 하메트 시그마(Hammett sigma) (σ) 상수에 의해 제공된다. 이러한 널리 알려진 상수는 수많은 참고문헌, 예를 들어 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977 edition) pp. 251-259]에 기재되어 있다. 함메트 상수 수치는 일반적으로 공여 기(NH2에 대해 σ[P] = - 0.66)에 대해 네가티브이고, 끄는 기(니트로기에 대해 σ [P] = 0.78)에 대해 포지티브이며, σ [P]는 파라 치환을 명시하는 것이다. 대표적인 전자 끄는 기는 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 클로라이드 등을 포함한다. 대표적인 전자-공여 기는 아미노, 메톡시 등을 포함한다.
용어 "지방족"은 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 선형, 분지형, 및 환형 알칸, 알켄 또는 알킨을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명에서 지방족 기는 선형 또는 분지형이고, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알킬"은 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 포화된 지방족기, 예를 들어 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (지환족)기, 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 주쇄에서 약 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C30, 분지쇄에 대해 C3-C30)를 가지고, 대안적으로는 약 20개 이하의 원자를 갖는다. 마찬가지로, 시클로알킬은 이들의 고리 구조에 약 3 내지 약 10개의 탄소원자를 가지고, 대안적으로는 고리 구조에 약 5, 6 또는 7개의 탄소원자를 갖는다.
탄소의 수가 달리 특정되지 않는 한, "저급 알킬"은 상기에 규정된 바와 같이 알킬기를 칭하지만, 이의 주쇄 구조에 1 내지 10개의 탄소를 가지고, 대안적으로는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "비시클로-고리(bicyclo-ring)"는 브릿징된(bridged) 고리 시스템, 예를 들어 퀴누클리딘 (하기 도시됨)을 칭한다.
Figure 112009012455460-PCT00010
용어 "아르알킬"은 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 아릴 기(예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족기)로 치환된 알킬기를 포함한다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 상술된 알킬에 대해 길이 및 가능한 치환에서 유사한 불포화된 지방족기를 포함하지만, 각각 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다.
용어 "헤테로원자"는 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 대표적인 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄을 포함하며, 대안적으로는 산소, 질소 또는 황을 포함한다.
용어 "아릴"은 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원, 및 7원 단일-고리 방향족기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 피렌, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함할 수 있다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 이러한 아릴기는 또한 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 칭할 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상술된 바와 같은 이러한 치환기, 예를 들어, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부분, 플루오로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 시아노 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 두개의 인접 고리(adjoining ring)(고리는 "융합된 고리"임)에 두개 이상의 탄소를 공동으로 가지는 두개 이상의 환형 고리를 갖는 폴리사이클 고리 시스템을 포함하며, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 예를 들어 다른 환형 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
용어 오르토(o-), 메타(m-) 및 파라(p-)는 당해 분야에서 인지된 것으로서, 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠 오르토-디메틸벤젠 및 o-디메틸벤젠은 동의어이다.
용어 "헤테로시클릴" 및 "헤테로사이클 기"는 당해 분야에서 인지된 것으로서, 3원 내지 약 10원 고리 구조, 예를 들어 3원 내지 약 7원 고리를 포함하며, 여기서 고리 구조는 하나 내지 네개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 예를 들어, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예를 들어 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 포함한다. 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 위치에 상술된 이러한 치환기, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐 , 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부분, 플루오로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 시아노 등으로 치환될 수 있다.
용어 "폴리시클릴" 및 "폴리사이클 기"는 당해 분야에서 인지된 것으로서, 두개의 인접 고리(예를 들어, 고리는 "융합된 고리"임)에 두개 이상의 탄소를 공동으로 갖는 두개 이상의 고리(예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 갖는 구조를 포함한다. 비인접한 고리를 통해 결합되는, 예를 들어 두개의 고리에 세개 이상의 원자가 공동으로 존재하는 고리는 "브릿징된(bridged)" 고리라 칭한다. 폴리시클릴의 고리 각각은 상술된 이러한 치환기, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부분, 플루오로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 시아노 등으로 치환될 수 있다.
용어 "카르보사이클"은 당해 분야에서 인지된 것으로서, 고리 중의 각 원자가 탄소인 방향족 또는 비방향족 고리를 포함한다. 하기 당해 분야에 인지딘 용어들은 하기 의미를 갖는다: "니트로"는 -NO2를 의미하며; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하며; 용어 "설프히드릴"은 -SH를 의미하며; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미하며; 용어 "설포닐"은 -SO2 -을 의미한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당해 분야에서 인지된 것으로서, 둘 모두 비치환되고 치환된 아민, 예를 들어 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00011
상기 식에서, R50, R51 및 R52 각각은 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61이거나, R50 및 R51은 이에 결합된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며; m은 0 또는 1 내지 8의 정수이다. 특정 구체예에서, R50 또는 R51 중 단 하나는 카르보닐일 수 있으며, 예를 들어 R50, R51 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 다른 구체예에서, R50 및 R51 (및 임의적으로 R52) 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R61이다. 따라서, 용어 "알킬아민"은 상기 정의된 바와 같이, 이에 결합된 치환되거나 비치환된 알킬을 갖는 아민 기를 포함하며, 즉 R50 및 R51 중 적어도 하나는 알킬기이다.
용어 "아실아미노"는 당해 분야에서 인지된 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00012
상기 식에서, R50은 상기에서 정의된 바와 같으며, R54는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R6이며, 여기서 m 및 R61은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "아미도"는 당해 분야에서 아미노-치환된 카르보닐로서 인지된 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00013
상기 식에서, R50 및 R51은 상기에서 정의된 바와 같다. 본 발명에서 아미드의 특정 구체예는 불안정할 수 있는 아미드를 포함하지 않을 것이다.
용어 "알킬티오"는 당해 분야에서 인지된 것으로서, 황 라디칼이 결합된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 포함한다. 특정 구체예에서, "알킬티오" 부분은 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, 및 -S-(CH2)m-R61 중 하나로 나타내며, 여기서 m 및 R61은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬티오 기는 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.
용어 "카르보닐"은 당해 분야에서 인지된 것으로서, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00014
상기 식에서, X50은 결합이거나, 산소 또는 황이며, R55는 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61 또는 약제학적으로 허용된느 염이며, R56은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R61이며, 여기서, m 및 R61은 상기에서 정의된 바와 같다. X50이 산소이고, R55가 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X50이 산소이고, R55가 상기에 정의된 바와 같은 경우, 이러한 부분은 본원에서 카르복실기라 칭하며, 특히 R55가 수소인 경우, 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다. X50이 산소이고, R56이 수소인 경우, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 대개, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 치환되는 경우, 화학식은 "티오카르보닐"기를 나타낸다. X50이 황이고, R55 또는 R56이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "티오에스테르"를 나타낸다. X50이 황이고, R55가 수소인 경우, 화학식은 "티오카르복실산"을 나타낸다. X50이 황이고, R56이 수소인 경우, 화학식은 "티오포르메이트"를 나타낸다. 한편, X50이 결합이고, R55가 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤"기를 나타낸다. X50이 결합이고, R55가 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데히드"기를 나타낸다.
용어 "옥심" 및 "옥심 에테르"는 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 칭한다:
Figure 112009012455460-PCT00015
상기 식에서, R75는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 또는 -(CH2)m-R61이다. 이러한 부분은 R이 각 경우에 대해 독립적으로 H인 경우 "옥심"이며; R이 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 또는 -(CH2)m-R61인 경우 "옥심 에테르"이다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 상기에 정의된 바와 같이, 산소 라디칼이 결합된 알킬기를 포함한다. 대표적인 알콕실기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 3차-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 두개의 탄화수소이다. 따라서, 이러한 알킬을 제공하는 알킬의 치환기, 에테르는 알콕실이거나 이와 유사하고, 예를 들어 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R61 [여기서, m 및 R61은 상기에서 정의된 바와 같다.] 중 하나로 나타낼 수 있다.
용어 "설포네이트"는 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00016
상기 식에서, R57은 전자 쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
용어 "설페이트"는 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00017
상기 식에서, R57은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "설폰아미도"는 당해 분야에서 인지되는 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00018
상기 식에서, R50 및 R56은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "설파모일"은 당해 분야에서 인지된 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00019
상기 식에서, R50 및 R51은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "설포닐"은 당해 분야에서 인지된 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00020
상기 식에서, R58은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 중 하나이다.
용어 "설폭시도"는 당해 분야에서 인지된 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00021
상기 식에서, R58은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "포스포릴"은 당해 분야에서 인지된 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00022
상기 식에서, Q50은 S 또는 O이며, R59는 수소, 저급 알킬 또는 아릴이다. 예를 들어 알킬을 치환하기 위해 사용할 때, 포스포릴 알킬의 포스포릴기는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure 112009012455460-PCT00023
상기 식에서, Q50 및 R59는 각각 독립적으로 상기에서 정의된 바와 같으며, Q51은 O, S 또는 N이다. Q50이 S인 경우, 포스포릴 부분은 "포스포로티오네이트"이다.
용어 "포스포라미디트"는 당해 분야에서 인지된 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00024
상기 식에서, Q51, R50, R51 및 R59는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "포스포나미디트"는 당해 분야에서 인지된 것으로서, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112009012455460-PCT00025
상기 식에서, Q51, R50, R51 및 R59는 상기에서 정의된 바와 같으며, R60은 저급 알킬 또는 아릴이다.
용어 "셀레노알킬"은 당해 분야에서 인지된 것으로서, 치환된 셀레노기가 결합된 알킬기를 칭한다. 알킬 상에 치환될 수 있는 대표적인 "셀레노에테르"는 Se-알킬, -Se-알케닐, -Se-알키닐, 및 -Se-(CH2)m-R61 [m 및 R61은 상기에서 정의된 바와 같다] 중 하나로부터 선택된다.
용어 트리플릴, 토실, 메실, 및 노나플릴은 당해 분야에서 인지된 것으로서, 각각 트리플루오로메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 및 노나플루오로부탄설포닐기를 칭한다. 용어 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 및 노나플레이트는 당해 분야에서 인지된 것으로서, 각각 트리플루오로메탄설포네이트 에테르, p-톨루엔설포네이트 에스테르, 메탄설포네이트 에스테르, 및 노나플루오로부탄설포네이트 에스테르 작용기 및 상기 기들을 함유한 분자들을 칭한다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당해 분야의 유기 화학자에 의해 사용되는 약어의 더욱 포괄적인 리스트는 유기화학 저널(Journal of Organic Chemistry)의 각 볼륨(volume)의 제 1 이슈(issue)에 기재되어 있으며; 이러한 리스트는 통상적으로 표준 약어 리스트(Standard List of Abbreviations)라 명명된 표에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정 화합물들은 특정의 기하학적 또는 입체이성질 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 중합체는 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트란스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세믹 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 포함하며, 이는 본 발명의 범위내에 속한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 이의 혼합물들은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망되는 경우, 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제로의 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 얻어진 부분입체이성질 혼합물은 분리되고 보조적 기가 분리되어 요망되는 순수한 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로는, 분자가 염기성 작용기, 예를 들어, 아미노, 또는 산성 작용기, 예를 들어 카르복실기를 함유하는 경우, 부분입체이성질 염은 적절한 광학적-활성 산 또는 염기로 형성된 후에 이에 따라 형성된 부분입체이성질체를 당해 분야에 널리 알려진 분별결정 또는 크로마토그래프 수단을 분리하고, 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
"치환" 또는 "(으)로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의해 자발적으로 변형을 수행하지 않는 안정한 화합물을 초래하는 내포적인 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 또한 유기 화합물의 허용되는 모든 치환기를 포함하는 것으로 예상된다. 광범위한 일면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 지환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 대표적인 치환기는 예를 들어 본원에서 상기 기술된 것을 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상일 수 있거나 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로원자, 예를 들어 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
유사한 치환기는 알케닐 및 알키닐기로 제조되어 예를 들어, 아미노알케닐 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐을 형성시킬 수 있다.
각각의 표현, 예를 들어 알킬, m, n 등의 정의는, 임의의 구조에서 1회가 넘게 일어나는 경우, 자세히 또는 문맥에 의해 달리 명시하지 않는 한 동일한 구조에서 다른 장소에서 독립적으로 이의 정의를 갖는 것으로 의도된다.
본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 원소 주기율표[Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 커버 안쪽]에 따라 식별된다.
약제 조성물
다른 일면에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된, 치료학적 유효량의 하나 이상의 상기 기술된 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에서 상세히 기술되는 바와 같이, 본 발명의 약제 조성물은 특히 하기 투여를 위해 적합한 형태를 포함하는 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어, 물약 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위해 정제화된 정제, 환제, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방형 제형으로서 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 국소 적용, 예를 들어, 크림, 연고, 또는 조절된-방출 패치 또는 피부에 적용되는 스프레이; (4) 질내 또는 직장내, 예를 들어 패서리(pessary), 크림 또는 폼; (5) 설하로; (6) 안구로; (7) 경피로; (8) 비강으로; (9) 폐로; 또는 (10) 포막내.
본원에서 사용되는 표현 "치료학적 유효량"은 본원에서 임의의 의학적 치료에 대해 적용가능한 적절한 유익/위험 비율로 동물에서의 세포의 적어도 서브-집단에서 약간의 요망되는 치료학적 효과를 형성시키기에 효과적인 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 화합물, 또는 물질의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 표현 "약제학적으로 허용되는"은 정상적인 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증을 나타내지 않으면서 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합하거나 적절한 유익/위험 비가 적합한 이러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 칭한다.
본원에서 사용되는 표현 "약제학적으로 허용되는 담체"는 하나의 기관, 또는 신체의 일부에서 다른 기관, 또는 신체의 일부로 대상 화합물을 운반하거나 이동시키는데 수반되는, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제(manufacturing aid)(예를 들어, 윤활제, 탈크 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 구성성분과의 양립가능성의 측면에서 "허용가능하여야"하며, 환자에게는 해롭지 않아야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공할 수 있는 몇몇 물질의 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예를 들어, 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈; (2) 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로즈, 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들어, 땅콩유, 목화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 식용유, 및 콩기름; (10) 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가(agar); (14) 완충제, 예를 들어 마그네슘 히드록사이드 및 알루미늄 히드록사이드; (15) 알긴산; (16) 발열-부재수; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충된 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 다가무수물(polyanhydride); 및 (22) 약제학적 제형에서 사용되는 양립가능한 다른 비독성 물질.
상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예는 염기성 작용기, 예를 들어 아미노 또는 알킬아미노를 함유할 수 있으며, 이에 따라 약제학적으로 허용되는 산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 측면에서 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성, 무기 및 유기 산 부가염을 칭한다. 이러한 염들은 동일계 반응으로(in situ) 투여 비히클 또는 투약 형태 제조 공정으로, 또는 별도로 이의 자유 염기 형태의 정제된 본 발명의 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시키고, 후속 정제 동안에 이에 따라 형성된 염을 분리하므로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J Pharm. ScL 66:1-19].
대상 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 비독성 유기 또는 무기산으로부터의 본 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염은 무기산, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등로부터 유도된 염을 포함하며; 이러한 염들은 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된다.
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 이에 따라 약제학적으로 허용되는 염기를 지닌 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 예에서 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 비교적 비독성, 무기 또는 유기 염기 부가염을 칭한다. 이러한 염들은 마찬가지로 동일계 반응으로 투여 비히클 또는 투약 형태 제조 공정으로, 또는 별도로 이의 자유 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 히드록시, 카르보네이트 또는 비카르보네이트와, 또는 암모니아와, 또는 약제학적으로 허용되는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시키므로써 제조될 수 있다. 대표적인 알킬리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염을 형성시키기 위해 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다[Berge et al., 상기]
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 방출조절제, 코팅제, 감미, 착향 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 항산화제의 예로는 (1) 수용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 나트륨 비설페이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 설파이트, 등; (2) 오일-가용성 항산화제, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 렉시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예를 들어 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 제형은 경구, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여를 위해 적합한 제형을 포함한다. 이러한 제형들은 통상적으로 단일 투약 형태로 존재할 수 있고, 약제 분야에서 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 형성시키기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특별한 투여 모드에 따라 변경될 것이다. 단일 투약 형태를 형성시키기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 대개 치료 효과를 형성시키는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 기준으로, 이러한 양은 약 0.1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 활성 성분의 범위일 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 시클로덱스트린, 셀룰로즈, 리포좀, 미셸 형성제, 예를 들어 담즙산(bile acid), 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 다가무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 언급된 제형은 경구로 생체이용가능한 본 발명의 화합물을 제공한다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을, 담체 및 임의적으로 하나 이상의 보조 구성성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 대개, 이러한 제형은 본 발명의 화합물을, 액체 담체, 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균질하고 친밀하게 결합시킨 후, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써제조된다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 교갑(cachets), 알약, 정제, 로젠지(착색된 베이스, 대개 수크로즈 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 분말제, 과립제, 또는 수성 또는 비수성 중의 용액 또는 현택액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 파스텔(pastille)(불활성 베이스, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세척제 등의 형태를 지닐 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 환제, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투약 형태(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말제, 과립제, 트로치 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 임의의 하기 담체와 혼합된다: (1) 충전제 또는 연장제, 예를 들어, 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨, 및/또는 규산(silicic acid); (2) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로즈 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예를 들어 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카르보네이트; (5) 용액 지연제(solution retarding agent), 예를 들어 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예를 들어 폴록사머 및 나트륨 라우릴 설페이트; (7) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 및 이의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 방출 조절제, 예를 들어 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로즈. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 약제 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-쉘을 갖는 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 구성성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈), 표면-활성 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된(moistened) 분말화된 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물의 정제, 및 다른 고체 투약 형태, 예를 들어 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 임의적으로 선이 그어지거나 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용 코팅 및 약제학적-제형 분야에서 널리 알려진 다른 코팅을 제조될 수 있다. 이것들은 또한 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로즈를 비율을 변경시키면서 사용하여 활성 성분의 느리거나 조절된 방출을 제공하기 위해 제형화되어, 요망되는 방출 프로필, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 제공할 수 있다. 이것들은 빠른 방출을 위해 제형될 수 있으며, 예를 들어 냉동 건조된다. 이들은 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용직전에 멸균 수, 또는 일부 다른 주사가능한 멸균 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균화 제를 도입하므로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들이 위장관의 특정 부분에 임의적으로 지연된 방식으로 단지 또는 우선적으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포함된 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우, 하나 이상의 상기 기술된 부형제를 지닌 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투약 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 검, 올리브, 캐스터 및 참기름), 글리콜, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애주번트, 예를 들어 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 착향제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타히드록시, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약제 조성물의 제형은 좌제로서 존재할 수 있으며, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 비자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이며, 이에 따라 직장 또는 질 공동에서 용해되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형은 또한 당해 분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체와, 및 요망될 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 옥사이드, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예를 들어, 락토즈, 탈크, 규산, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실리케이트, 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예를 들어 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예를 들어 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가적인 잇점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 가로질러 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 막을 조절하거나 중합체 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산시키는 속도를 제공함으로써 조절될 수 있다.
점안용 제형, 안연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범위내에 존재하는 것으로 예상된다.
비경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 전에 주사가능한 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하며, 이는 당, 알코올, 항산화제, 완충제, 세균발육 저지제, 의도된 수령체의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 용질 또는 현탁 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질, 예를 들어 렉시틴의 사용에 의해, 분산액이 경우에 요망되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물들은 또한 애주번트, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에서 미생물의 작용에 대한 예방은 다양한 항박테리아제 및 항균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 등의 포함에 의해 확립될 수 있다. 또한 조성물에 등장제, 예를 들어 당, 나트륨 클로라이드 등을 포함시키는 것이 요망될 수 있다. 또한, 주사가능한 약제학적 형태의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 시킴으로써 이루어질 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 지연시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 요망될 수 있다. 이러한 결과는 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 수행될 수 있다. 이후 약물의 흡수율은 결정 크기 및 결정질 형태에 의존적일 수 있는 분해 속도에 따른다. 대안적으로는, 비경구-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 수행된다.
주사가능한 데폿(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜라이드에 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비, 및 사용된 특정 중합체의 특징에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 주사가능한 데폿 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포집함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 약제로서 인간 또는 동물에 투여될 때, 이것들은 그 자체로 제공되거나 예를 들어 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 0.1 내지 99% (더욱 바람직하게는 10 내지 30%)의 활성 성분을 함유한 약제 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제조는 경구적으로, 비경구적으로, 국소적으로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이것들은 물론 각 투여 경로에 대해 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이것들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입으로 투여되고, 점안 로션, 연고, 좌제로 주사, 주입 또는 흡입으로 투여되고; 국소적으로 로션 또는 연고로 투여되고; 직장으로 좌제로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에서 사용되는 표현 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 대개 주사에 의해, 장 및 국소적으로 투여된 것 이외의 투여 모드를 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 포막내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 피부내, 복막내, 경기관지(transtracheal), 피하내, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막, 척수강 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만 이에 의해 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 표현 "전신 투여" "전신으로 투여된," "말초 투여" 및 "말초적으로 투여된"은 중추신경계에 직접적인 것 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여를 의미하는 것으로서, 이는 환자의 시스템에 유입되고, 이에 따라 대사 또는 다른 유사 공정 예를 들어 피하 투여를 수행하도록 한다.
화합물들은 경구, 비강으로, 예를 들어 스프레이에 의한 것으로서, 직장으로, 질내로, 비경구적으로, 저장기내로, 및 국소적으로, 분말, 연고 또는 드롭에 의한 것으로서, 협측 및 설하를 포함한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 치료를 위한 인간 및 다른 동물에 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와는 무관하게, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 약제 조성물은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 투약 형태로 제형화된다.
본 발명의 약제 조성물에서 활성 성분의 실제 투약 수준은 특정 환자에 대한 요망되는 치료학적 반응, 조성, 투여 모드를 환자에 대한 독성없이 달성하기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 변경될 수 있다.
선택된 투약 수준은 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출율 또는 대사, 흡수율 및 범위, 치료 기간, 사용된 특정화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 나이, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 치료할 환자의 이전 의학적 이력 및 의학 분야에서 널리 공지된 유사한 인자를 포함한 여러 인자에 따를 것이다.
당해분야의 일반적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 요망되는 약제 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 규정할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 요망되는 치료효과를 달성하기 위해 요망되는 투약량 보다 낮은 수준으로 약제 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 개시하고, 요망되는 효과가 달성될 때까지 투약량을 점진적으로 증가시킨다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 형성시키기 위해 효과적인 가장 낮은 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 효과적인 용량은 대개 상기 기술된 인자에 따를 것이다. 대개, 명시된 진통 효과를 위해 사용되는 경우, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 (intracerebro ventricular) 및 피하 용량은 일일당 체중 1 kg에 대해 약 0.0001 내지 약 100 mg의 범위일 것이다.
경우에 따라, 활성 화합물의 효과적인 일일 용량은 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 나누어 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 서브-용량으로 임의적으로 단위 투약 형태로 투여된다. 바람직한 투약량은 일일 당 1회 투여하는 것이다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하나, 본 화합물을 약제 제형(조성물)으로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 수의학에서 사용하기 위한 임의의 통상적인 방식으로, 다른 약제와 유사하게 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화되는, 치료학적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 하기 자세히 기술되는 바와 같이, 본 발명의 약제 조성물은 하기에 대해 적합한 것들을 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여용으로 특별하게 제형화된다: (1) 경구 투여, 예를 들어, 물약(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 환제, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서, 예를 들어 피하, 근내 또는 정맥내 주사에 의해; (3) 국소 적용, 예를 들어, 크림, 연고, 또는 피부, 폐 또는 점막에 적용되는 스프레이로서; 또는 (4) 질내 또는 직장내, 예를 들어, 패서리(pessary), 크림 또는 포움으로서; (5) 설하 또는 협측으로; (6) 안구로; (7) 경피로; 또는 (8) 비강으로.
용어 "치료"는 또한 예방법(prophylaxis), 요법 및 치유를 포함하는 것으로 의도된다.
이러한 치료를 수용하는 환자는 영장류, 특히, 사람, 및 그 밖의 포유 동물, 예컨대, 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적인 가금류 및 애완동물을 포함하여, 치료를 필요로 하는 임의의 동물이다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 투여될 수 있으며, 또한 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 아미노글리코사이드 및 글리코펩티드와 같은 항균제와 함께 투여될 수 있다. 이에 따라, 연합 요법은 제일 먼저 투여된 것의 치료적 효과가 그 다음의 것이 투여될 때 전부 사라지지 않는 방식으로 활성 활성을 순차적, 동시적 및 개별적 투여를 포함한다.
미셸(Micelle)
마이크로에멀젼화(microemulsification) 기법은 일부 친유성(수불용성) 약학적 제제의 생체이용율을 개선시킨다. 이의 예로는 트리메트린(Trimetrine)(Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991) 및 REV 5901 (Sheen, P. C, et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991)이 포함된다. 특히, 마이크로에멀젼화는 순환계 대신에 림프계에 우선적으로 흡수를 유도하고, 이로써 간을 우회함으로써 생체이용율을 개선시키고, 간담도계 순환(hepatobiliary circulation)에서 화합물의 파괴를 예방한다.
모든 적합한 양친성 담체가 고려되지만, 본 발명에 바람직한 담체는 일반적으로 안전하다고 인정되는(Generally-Recognized-as-Safe: GRAS) 상태를 지니며, 본 발명의 화합물을 용해시킬수 있고, 용액이 복합 수상(complex water phase) (사람 위장관에서 발견되는 것과 같은)과 접촉하게 되는 경우 후기 단계에서 마이크로에멀젼화될 수 있는 것들이다. 보통, 이러한 요건을 만족시키는 양친성 성분은 HLB (친수성 대 친유성 균형(hydrophilic to lipophilic balance)) 값이 2 내지 20이고, 구조에 C-6 내지 C-20 범위의 직쇄의 지방족 라디칼을 함유한다. 예를 들어, 폴리에틸렌-글리콜화된 지방 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
구입가능한 양친성 담체로 특히 고려되는 것으로는 글루시레-계열(Gelucire-series), 라브라필(Labrafil), 라브라졸(Labrasol), 또는 라우로글리콜(Lauroglycol)(이들 모두 가테포쎄 코포레이션(Gattefosse Corporation, Saint Priest, France))에 의해 제조되어 유통됨), PEG-모노-올레에이트, PEG-디-올레에이트, PEG-모노-라우레이트 및 디-라우레이트, 렉시틴(Lecithin), 폴리소르베이트(Polysorbate 80), 등(미국 및 전세계의 많은 회사에 의해 생산되어 유통됨)이 포함된다.
중합체
본 발명에 사용하기에 적합한 친수성 중합체는 용이하게 물에 용해되고, 비히클 형성 지질에 공유적으로 결합될 수 있으며, 독성 효과 없이 생체내 허용되는(즉, 생적합성인) 것들이다. 적합한 중합체에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리락트산(또한 폴리락타이드라 함), 폴리글리콜산(또한, 폴리글리콜라이드라 함), 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체, 및 폴리비닐 알코올이 포함된다. 바람직한 중합체는 분자량이 약 100 또는 120 달톤(Dalton) 내지 약 5,000 또는 10,000 달톤, 및 보다 바람직하게는 약 300 달톤 내지 약 5,000 달톤인 것들이다. 특히 바람직한 구체예에서, 중합체는 분자량이 약 100 내지 약 5,000달톤, 및 보다 바람직하게는 분자량이 약 300 내지 약 5,000달톤인 폴리에틸렌글리콜이다. 특히 바람직한 구체예에서, 중합체는 750달톤의 폴리에틸렌글리콜(PEG(750))이다. 또한, 중합체는그 안의 단량체의 수에 의해 정의될 수 있으며; 본 발명의 바람직한 구체예는 약 3개의 이상의 단량체로 된 중합체, 예컨대 세개의 단량체로 이루어진 PET 중합체(대략 150달톤)를 사용한다.
본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 그 밖의 친수성 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리메톡사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 및 유도체화된 셀룰로즈, 예컨대, 히드록시메틸셀룰로즈 또는 히드록시에틸셀룰로즈가 포함된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리글리콜라이드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 이들의 공중합체, 셀룰로즈, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 락트산과 글리콜산의 중합체, 다가무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부트산), 폴리(발레산), 폴리(락티드-코-카프롤락톤), 폴리사카라이드, 단백질, 폴리히알루론산, 폴리시아노아크릴레이트, 및 이들의 블렌드, 혼합물 또는 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 생체적합성 중합체를 포함한다.
시클로덱스트린
시클로덱스트린은 그리스어 알파, 베타 및 감마에 의해 각각 명명되는, 6, 7또는 8개의 글루코즈 단위로 이루어진 시클릭 올리고사카라이드이다. 글루코즈 단위는 알파-1,4-글루코사이드 결합에 의해 연결된다. 당 단위의 체어(chair) 형태에 따라, 모든 2차 히드록실 기(C-2, C-3에서)는 고리의 어느 한 측에 위치하고, C-6에 있는 모든 1차 히드록실기는 다른 측에 위치한다. 이에 따라, 바깥면은 친수성이여서 시클로덱스트린을 수용성이게 한다. 대조적으로, C-3 및 C-5 수소 원자에 의해, 그리고 에테르성 산소에 의해 라이닝되어 있기 때문에, 시클로덱스크린의 캐비티(cavity)는 소수성이다. 이러한 매트릭스는 여러 비교적 소수성인 화합물, 예를 들어 17-베타-에스트라디올과 같은 스테로이드 화합물과의 착화를 허용한다(참고예: van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)). 이러한 착화는 반데르 발스 상호작용 및 수소 결합 형성에 의해 발생한다. 시클로덱스트린의 화학반응에 대한 전반적인 고찰은 문헌(Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994))을 참조하라.
시클로덱스트린 유도체의 물리-화학 특성은 치환기의 종류 및 치환도에 크게 의존한다. 예를 들어, 시클로덱스트린 유도체의 수중의 용해도는 불용성(예를 들어, 트리아세틸-베타-시클로덱스트린) 내지 147% 가용성(w/v)(G-2-베타-시클로덱스트린)의 범위이다. 또한, 시클로덱스트린 유도체는 많은 유기 용매에 가용성이다. 시클로덱스트린의 특성은 용해도를 증가시키거나 감소시킴으로써 여러 제형 성분의 용해도를 조절할 수 있다.
많은 시클로덱스트린 및 이의 제조 방법은 개시되어 있다. 예를 들어, 파라미터(I) 등(미국 특허 제 3,453,259호; 참고로 포함됨) 및 그라메라(Gramera) 등(미국 특허 제 3,459,731; 참고로 포함됨)은 전기중성(electroneutral) 시클로덱스트린을 기술하고 있다. 그 밖의 유도체로는 양이온성 특성을 지닌 시클로덱스트린([Parmeter (II), 미국 특허 제 3,453,257; 참고로 포함됨], 불용성의 가교된 시클로덱스트린(Solms, 미국 특허 제 3,420,788; 참고로 포함됨), 및 음이온 특성을 지닌 ([Parmeter (III), 미국 특허 제 3,426,011; 참고로 포함됨]이 포함된다. 음이온 특성을 지닌 시클로덱스트린 유도체 중에서, 카르복실산, 아인산, 포스핀산, 포스폰산, 인산, 티오포스폰산, 티오설핀산, 및 설폰산이 모(parent) 시클로덱스트린에 부착되어 있다[참고: 상기 Parmeter (III)]. 또한, 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체가 스텔라(Stella) 등 (미국 특허 제 5,134,127; 참고로 포함됨)에 의해 기술되어 있다.
리포좀
리포좀은 수성의 내부 구획을 둘러싸는 하나 이상의 지질 이중층 막으로 이루어진다. 리포좀은 막 타입 및 크기에 의해 특징될 수 있다. 작은 단일막 리포좀(small unilamellar vesicle: SUV)은 단일막을 지니며, 직경이 0.02 내지 0.05 ㎛이고; 큰 단일막 소포(large unilamellar vesicle: LUV)는 일반적으로 직경이 0.05㎛보다 크다. 큰 올리고라멜라 소포(oligolamellar large vesicles) 및 다중막 소포는, 다수개의 보통, 동심의 막층을 지니며, 일반적으로 직경이 0.1㎛보다 크다. 여러개의 비동심 막을 지닌 리포좀, 즉 큰 소포내에 함유된 수개의 보다 작은 소포는 다중소포성 소포(multivesicular vesicle)로 불린다.
본 발명의 일면은 본 발명의 화합물을 함유하는 리포좀을 포함하는 제형으로서, 리포좀 막이 리포좀에 증가된 운반 능력을 제공하도록 제형화되는 제형에 관한 것이다. 다르게는 또는 추가로, 본 발명의 화합물은 리포좀의 피포솜 이중막내에 또는 상에 함유될 수 있다. 본 발명의 화합물은 지질 계면활성제로 합쳐져서 리포좀 내부 공간내에 보유될 수 있으며, 이러한 경우, 리포좀 막은 활성제-계면활성제 집합체의 분열 효과에 저항하도록 제형화된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 리포좀의 지질 이중층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 유도체화된 지질을 함유하여 PEG 사슬이 지질 이중층의 내측 표면으로부터 리포좀에 의해 캡슐화된 내부 공간까지 연장되게 하고, 지질 이중층의 외부로부터 주위 환경까지 연장되게 한다.
본 발명의 리포좀내에 함유되는 활성제는 가용화된 형태로 존재한다. 계면활성제와 활성제의 집합체(주목되는 활성제를 함유하는 에멀젼 또는 미셸과 같은)가 본 발명에 따라 리포좀의 내부 공간내에 포집될 수 있다. 계면활성제는 활성제를 분산시키고 용해시키는 작용을 하며, 다양한 사슬 길이(예를 들어, 약 C14 내지 약 C20)의 생체적합성 리소포스파티딜콜린(LPC)을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌, 임의의 적합한 지방족, 지환족 또는 방향족 계면활성제로부터 선택될 수 있다. PEG-지질과 같은 중합체 유도체화된 지질은 또한 미셸/막 융합을 억제하도록 작용할 것이고, 중합체의 계면활성제 분자로의 첨가가 계면활성제의 CMC를 감소시켜 미셸 형성을 보조하기 때문에 미셸 형성을 위해 사용될 수 있다. 마이크로몰 범위로 CMC를 지닌 게면활성제가 바람직하고, 보다 높은 CMC 계면활성제가 본 발명의 리포좀내 포집되어 있는 미셸을 제조하는 데 이용될 수 있으나, 미셸 계면활성제 단량체는 리포좀 이중층 안정성에 영향을 미칠 수 있어, 요망되는 안정성의 리포좀을 설계함에 있어서 인자가 될 것이다.
본 발명에 유용한 리포좀은 당해 공지된 여러 기술중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다[참조예: 미국 특허 제 4,235,871호; PCT 출원 공개 WO 96/14057호; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993].
예를 들어, 본 발명에 유용한 리포좀은 리포좀내에서 요망되는 유도체화된 지질의 최종 몰%에 상응하는 지질 농도로, 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 사전형성된 리포좀에 확산시킴으로써, 예컨대 사전형성된 리포좀을 지질-그라프팅된(lipid-grafted) 중합체로 구성된 미셸에 노출시킴으로써 제조될 수 있다. 친수성 중합체를 함유하는 리포좀은 또한 당해 공지되어 있는 바와 같은 균질화, 지질계 수화(lipid-field hydration), 또는 압출 기술에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 일면에서, 리포좀은 실질적으로 선택된 크기 범위에서 균질한 크기를 갖는다. 한 효과적인 사이징 방법은 선택된 균일한 기공 크기를 갖는 일련의 폴리카르보네이트 막을 통해 리포좀의 수성 현탁액을 압출시키는 것을 포함하며; 막의 기공 크기는 그러한 막을 통한 압출에 의해 생성되는 리포좀의 최대 크기와 대략적으로 상응할 것이다(참조예: 미국 특허 제 4,737,323호 (Apr. 12, 1988)).
방출 조절제(release modifier)
본 발명의 제형의 방출 특징은 캡슐화 물질, 캡슐화된 약물의 농도, 방출 조절제의 존재에 의존한다. 예를 들어, 방출은 위에서와 같이 낮은 pH 또는 장에서와 같이 높은 pH에서만 이형되는 pH 민감성 코팅을 사용하여 pH 의존적이 되도록 조절될 수 있다. 장코팅(enteric coating)이 장을 통과한 후까지 방출이 일어나지 않도록 하는데 사용될 수 있다. 상이한 물질로 캡슐화된 시안아미드의 혼합물 또는 다중 코팅이 사용되어 위에서 초기 방출되고, 이후 장에서 추후 방출될 수 있다. 방출은 또한 캡슐로부터 확산에 의해 물 흡수 또는 약물의 방출을 증가시킬 수 있는, 염 또는 기공 형성제(pore forming agent)를 내포함으로써 조절될 수 있다. 약물의 용해도를 수정하는 부형제 또한 방출 속도를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 매트릭스의 분해 또는 매트릭스로부터의 방출을 증진시키는 제제 또한 혼입될 수 있다. 이들 제제는 약물에 첨가되거나, 별도의 상으로서(즉, 미립물질로서) 첨가되거나, 화합물에 의존하는 중합체 상에 공동 용해될 수 있다. 모든 경우에, 양은 0.1 내지 30%(w/w 중합체)이어야 한다. 분해 증강제의 유형은 예컨대, 암모늄 설페이트 및 암모늄 클로라이드와 같은 무기 염, 예컨대, 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산과 같은 유기 산, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산아연, 및 수산화아연과 같은 무기 염기, 및 프로타민 설페이트(protamine sulfate), 스페르민(spermine), 콜린(choline), 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 트리에탄올아민과 같은 유기 염기, 및 트윈®(Tween®) 및 플루로닉®(Pluronic®)과 같은 계면활성제를 포함한다. 매트릭스에 미소구조를 부가하는 기공형성제(즉, 수용성 화합물, 예컨대 무기 염 및 당)가 미립물질로서 첨가된다. 양은 0.1 내지 30%(w/w 중합체) 범위이어야 한다.
또한, 흡수는 장에서 입자의 체류 시간을 변경시킴으로써 조절될 수 있다. 이는 예를 들어, 입자를 캡슐화 물질로서 점막 유착성 중합체로 코팅하거나, 캡슐화 물질로서 점막 유착성 중합체를 선택함으로써 달성될 수 있다. 예로는 유리 카르복실기를 지닌 대부분의 중합체, 예컨대 키토산, 셀룰로즈, 및 특히 폴리아크릴레이트(본원에서 사용되는, 폴리아크릴레이트는 아크릴레이트 기 및 개질된 아크릴레이트 기, 예컨대 시아노아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함하는 중합체를 말한다)를 포함한다.
지금까지 일반적으로 기술된 본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 용이하게 이해될 것이며, 이는 다만 본 발명의 특정 일면 및 구체예의 설명을 목적으로 포함된 것으로서, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
4-피리딘-3-일-부트-3-엔산(화합물 2035)의 합성
Figure 112009012455460-PCT00026
반응 조건: (a) 에틸 아크릴레이트, Ph3P, n-헥산올,
140℃, 4시간, 55%; (b) NaOH, MeOH-H2O, 98%
구입가능한 3-피리딘카르복스알데히드로부터 출발하여 두개의 단계에 걸쳐 표적 화합물 4-피리딘-3-일-부트-3-엔산(화합물 2035)을 제조하였다. 밀봉된 튜브에서 이러한 알데히드를 에틸 아크릴레이트 및 트리페닐포스핀과 140℃에서 4시간 동안 반응시켜 에틸 4-피리딘-3-일-3-부테노에이트를 55% 수율로 수득하였다[Kirby, Anthony J.; Walwyn, David R. Effective molarities for intramolecular hydride transfer. Reduction by 1,4-dihydropyridines of the neighboring α-ketoester group. Gazzetta Chimica Italiana (1987), 117(11), 667-80]. 이러한 반응은 자체-프라이밍 위티그(self-priming Wittig) 반응이며, 수율은 최적화되지 않았다[Gilbert Stork, R. A. Kretchmer, R. H. Schlessinger. The Stereospecific Total Synthesis of dl-Lycopodine. J. Am. Chem. Soc. (1968), 90, 1647]. 일반적인 조건을 이용하여 에스테르를 가수분해한 후 제조용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(2035)을 거의 정량의 수율로 수득하였다.
실시예 2
4-[6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-부트-3-엔산(화합물 2035B)의 합성
Figure 112009012455460-PCT00027
반응 조건: (a) LiAlH4, THF, 0℃, 4시간, 80%; b) MnO2, CH2Cl2,
실온, 18시간, 60%; c) 에틸 아크릴레이트, Ph3P, n-헥산올, 14O℃,
4시간; d) NaOH, MeOH-H2O, 두 단계에 대해 4% 수율.
구입가능한 6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘(1)으로부터 출발하여 4 단계에 걸쳐 표적 화합물 4-[6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-부트-3-엔산 (화합물 2035B)을 제조하였다. 먼저, THF 중, 0℃에서 산(1)을 리튬 알루미늄 히드라이드로 4 시간 동안 환원시켜 알코올(2)을 80% 수율로 수득하였다. 이후 화합물(2)을 시약으로서 망간(IV) 옥사이드를 사용하여 대응하는 알데히드(3)로 산화시켰다(수율 60%)[Delarue, S.; Girault, S.; Maes, L.; Debreu- Fontaine, M.-A.; Labaeid, M.; Grellier, P.; Sergheraert, C. Synthesis and in Vitro and in Vivo Antimalarial Activity of New 4-Anilinoquinolines. J. Med. Chem. 2001, 44(17), 2827-2833]. 밀봉된 튜브에서 140℃로 이러한 알데히드를 에틸 아크릴레이트 및 트리페닐포스핀과 4 시간 동안 반응시켜 에틸 4-[6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-부트-3-엔산을 수득하였으며, 후속하여 일반적인 조건을 이용하여 가수분해한 후 제조용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(2035B)을 TFA염으로서 수득하였다(수율 4%)[Kirby, Anthony J.; Walwyn, David R. Effective molarities for intramolecular hydride transfer. Reduction by 1,4-dihydropyridines of the neighboring α-ketoester group. Gazzetta Chimica Italiana (1987), 117(11), 667-80]. 그러나, 수율은 최적화되지 않았다.
실시예 3
화합물 2035C의 합성
시약: i) 에틸 피루베이트; ii) (-)-8-페닐멘톨; iii) L-셀렉트라이드; iv) 염기.
Figure 112009012455460-PCT00028
2035C에 대한 LC/MS 데이타 - 7.3분에서의 피크에서 나타남: 180[M+H].
구배: 0-5분; 0% ACN; 5-15분:5% ACN; 15-25분:5-98% ACN.
실시예 4
화합물 2035D의 합성
시약: i) Ph3PCH2CH2CO2H.
Figure 112009012455460-PCT00029
2035D에 대한 LC/MS 데이타 - 17.4분에서의 피크에서 나타남: 178[M+H].
구배: 0-5분; 2% ACN; 5-20분:2-15% ACN; 20-30분:15-98% ACN.
실시예 5
화합물 2805의 합성
시약: i) 메탄붕산, 16%; ii) 에틸 아크릴레이트; iii) NaOH, 마지막 두 단계에 대해 35% 수율.
Figure 112009012455460-PCT00030
2805에 대한 LC/MS 데이타 - MW 이론치는 177이고; 실험치(11.2분에서의 피크, TIC)는 178 [M+H]임.
구배: 0-5분: 5% ACN; 5-20 분: 5-10% ACN; 20-30 분:10-98%.
실시예 6
화합물 2805B의 합성
시약: i) 1-에탄붕산, 43%; ii) 에틸 아크릴레이트 ; iii) NaOH, 마지막 두 단계에 대해 30% 수율.
Figure 112009012455460-PCT00031
2805B의 LC/MS 데이타 - 표적 화합물의 제조를 확인시킴
구배: 0-5 분: 5% ACN; 5-20 분: 5-15% ACN; 20-30 분: 15-98% ACN.
실시예 7
화합물 2805C의 합성
시약: i) 1-프로판붕산, 31%; ii) 에틸 아크릴레이트 ; iii) NaOH, 두 단계의 총 수율은 ~24%였다.
Figure 112009012455460-PCT00032
2805C의 LC/MS 데이타 - MW 이론치는 205이며; 실험치 (13.4 분에서의 피크, TIC)는 206 [M+H]임.
구배: 0-5 분: 10% ACN; 5-20 분: 10-30% ACN.
실시예 8
화합물 2805D의 합성
시약: i) 1-부탄붕산, 55%; ii) 에틸 아크릴레이트 ; iii) NaOH, 두 단계의 전체 수율은 ~60%였다.
Figure 112009012455460-PCT00033
2805D의 LC/MS 데이타 - MW 이론치는 219이며; 실험치 (20.9 분에서의 피크, TIC)는 220 [M+H]임.
구배: 0-5 분: 2% ACN; 5-20 분: 2-30% ACN; 20-35 분: 30-98% ACN.
실시예 9
Hep G2 세포 검정 실험 프로토콜의 개략
● 니아신 처리 2 내지 3일 전에 24 웰 플레이트에서 HepG2 세포를 분리하고, 0.5 mL DMEM 완전 배지를 각 웰에 첨가함.
● 세포를 니아신 (1 mM)과 함께 24 시간 내지 48 시간 동안 사전 인큐베이션시킴.
● HepG2 세포를 PBS로 3회 세척함
● 125I-라벨링된 HDL (300-500 cpm/ng HDL 단백질의 특이도를 갖는 5~10 mg/mL)를 함유한 250 mL 배지 C(5 mg/mL 지방산 유리 BSA를 함유한 DMEM)에서 HepG2 세포를 16 시간 동안 인큐베이션시킴.
● 배지를 흡인하고, 세포를 0.5 mL의 0.1 mg/mL BSA-PBS로 2회 PBS로 2회 세척함.
● 세포를 250 mL의 1N NaOH에서 실온에서 하룻밤 동안 다이제스팅(digesting)시킴.
● 100 mL의 세포 용해물을 감마-카운팅용으로 사용함.
● 100 mL의 세포 용해물을 BCA 방법에 의한 단백질 검정용으로 사용함.
● HDL 흡수 활성을 "125I-HDL 흡수의 cpm/세포 단백질이 mg"으로서 표시함.
실시예 10
PGD2 검정 실험 프로토콜의 개략
● THP-1 세포를 RPMI 완전 배지에서 성장시킴.
● 24 웰 플라스크에서 2x106 세포/웰을 16 nM/mL의 PMA를 함유한 혈청 부재 배지에서 시딩함. 세포를 대식세포로 12시간 동안 분화시킴.
● 배지를 RPMI 완전 배지로 교체하고, 5 시간 동안 계속 인큐베이션시킴.
● 인큐베이션 후에, 배지를 흡인하고 세포를 1 mL의 혈청 부재 RPMI 배지에서 니아신 및 니아신 유사체로 처리함.
● 30분 동안 인큐베이션시킴. 100 mL의 배지를 수집함, 분비된 PGD2를 안정한 MOX 유도체로 유도시킴.
● 샘플 중의 PGD2를 Cayman chemicals로부터의 PGD2 검정 키트를 이용하여 검정함.
참고문헌으로 포함
본원에 인용된 모든 미국특허 및 미국특허출원공개는 본원에 참고문헌으로 포함된다.
균등물
당업자는 단지 일반적인 실험을 이용하여 본원에 기술된 본 발명의 특정 구체예에 대한 수많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있다. 이러한 균등물은 하기 청구항으로 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (84)

  1. 하기 구조식 A로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009012455460-PCT00034
    상기 식에서,
    R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아 실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
    R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 포르밀, 아실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내거나; 두개의 R'는 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고;
    R"는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H, 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 또는 아르알킬을 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R"가 H를 나타내는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; n이 2인 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H를 나타내고; n이 2인 화합물.
  22. 하기 구조식 B로 표현되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009012455460-PCT00035
    상기 식에서
    R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알 킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
    R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
    R"는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
    m은 1, 2, 또는 3이다.
  23. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 화합물.
  24. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  25. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 화합물.
  26. 제 22항에 있어서, R'가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  27. 제 22항에 있어서, R'가 독립적으로 각각 H를 나타내는 화합물.
  28. 제 22항에 있어서, R"가 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  29. 제 22항에 있어서, R"가 독립적으로 각각 H를 나타내는 화합물.
  30. 제 22항에 있어서, m이 1인 화합물.
  31. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내는 화합물.
  32. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  33. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내는 화합물.
  34. 제 22항에 있어서, R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  35. 제 22항에 있어서, R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내는 화합물.
  36. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; m이 1인 화합물.
  37. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; m이 1인 화합물.
  38. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내고; m이 1인 화합물.
  39. 제 22항에 있어서, R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; m이 1인 화합물.
  40. 제 22항에 있어서, R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내고; m이 1인 화합물.
  41. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  42. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내는 화합물.
  43. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; m이 1인 화합물.
  44. 제 22항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H를 나타내고; m이 1인 화합물.
  45. 하기 구조식 D로 표현되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009012455460-PCT00036
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-, 또는 -CH=CHCH=CH-을 나타내고;
    Y는 -CO2R", -SO3H, -SO2NH2; -B(OH)2, -PO3H2, 또는 5-테트라졸릴을 나타내고;
    R은 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 알킬설폭실, 아릴설폭실, 헤테로아릴설폭실, 아르알킬설폭실, 헤테로아르알킬설폭실, 알케닐설폭실, 알키닐설폭실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 카르복실레이트, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 카르복사미도, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내고;
    R'는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 헤테로아릴옥실, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 포르밀, 아실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로아르알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 또는 헤테로아르알킬아미노카르보닐을 나타내거나; 두개의 R'는 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고;
    R"는 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
  46. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내는 화합물.
  47. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내는 화합물.
  48. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H, 알킬, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트로, 시아노, 설폰산, 히드록실, 알콕실, 티올, 알킬티오, 포르밀, 아실, 포르밀옥시, 아실옥시, 포르밀티오, 아실티오, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 또는 카르복실레이트를 나타내는 화합물.
  49. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  50. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내는 화합물.
  51. 제 45항에 있어서, R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 화합물.
  52. 제 45항에 있어서, R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 또는 아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 화합물.
  53. 제 45항에 있어서, 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내는 화합물.
  54. 제 45항에 있어서, 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 화합물.
  55. 제 45항에 있어서, R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  56. 제 45항에 있어서, R"가 H를 나타내는 화합물.
  57. 제 45항에 있어서, n이 2인 화합물.
  58. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2인 화합물.
  59. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 화합물.
  60. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; n이 2인 화합물.
  61. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  62. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 화합물.
  63. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  64. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  65. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  66. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 화합물.
  67. 제 45항에 있어서, R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H를 나타내고; n이 2인 화합물.
  68. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; n이 2인 화합물.
  69. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내는 화합물.
  70. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R"가 H를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; n이 2인 화합물.
  71. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  72. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 화합물.
  73. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; R'가 독립적으로 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나; 두개의 R'가 함께 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  74. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H 또는 알킬을 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  75. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  76. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H 또는 알킬을 나타내고; n이 2인 화합물.
  77. 제 45항에 있어서, Y가 -CO2R"를 나타내고; R이 독립적으로 각각 H를 나타내고; 두개의 R'가 함께 -(CH2)4-을 나타내고; R"가 H를 나타내고; n이 2인 화합물.
  78. 제 1항 내지 제 77항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  79. 고지혈증(hyperlipidemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 죽상경화증(atherosclerosis), 심장동맥병(coronary artery disease), 울혈성심부전(congestive heart failure), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 고혈압(hypertension), 관상동맥질환(coronary heart disease), 협심증(angina), 펠라그라병(pellagra), 하르트누프 증후군(Hartnup's syndrome), 유암종 증후군(carcinoid syndrome), 동맥폐색질환(arterial occlusive disease), 비만, 갑상선기능저하증(hypothyroidism), 혈관수축(vasoconstriction), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 당뇨병(diabetes), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 지방이영양증(lipodystrophy), 또는 지질대사이상(dyslipidemia)의 치료가 필요한 포유 동물에게 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 77항 중의 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법.
  80. 혈청 고밀도 지질단백질(HDL) 수준의 증가를 필요로 하는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 77항 중의 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 HDL 수준을 증가시키는 방법.
  81. 혈청 저밀도 지질단백질(LDL) 수준의 감소 또는 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 수준의 감소를 필요로 하는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 77항 중의 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 LDL 또는 Lp(a) 수준을 감소시키는 방법.
  82. 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 심장동맥병, 울혈성심부전, 심혈관 질환, 고혈압, 관상동맥질환, 협심증, 펠라그라병, 하르트누프 증후군, 유암종 증후군, 동맥폐색질환, 비만, 갑상선기능저하증, 혈관수축, 골관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 알츠하이머병, 지방이영양증, 또는 지질대사이상의 치료가 필요한 포유 동물에게 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 77항 중의 어느 한 항의 화합물 및 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 겜카벤(gemcabene), 및 프로부콜(probucol)로 이루어진 군으로부터 선택된 치료학적 유효량의 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법.
  83. 혈청 고밀도 지질단백질(HDL) 수준의 증가를 필요로 하는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 77항 중의 어느 한 항의 화합물 및 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 치료학적 유효량의 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 HDL 수준을 증가시키는 방법.
  84. 혈청 저밀도 지질단백질(LDL) 수준의 감소 또는 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 수준의 감소를 필요로 하는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 77항 중의 어느 한 항의 화합물 및 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 겜카벤, 및 프로부콜로 이루어진 군으로부터 선택된 치료학적 유효량의 스타틴을 병용 투여하는 단계를 포함하여, 혈청 LDL 또는 Lp(a) 수준을 감소시키는 방법.
KR1020097004319A 2006-08-03 2007-08-01 홍조화를 유발하지 않는 니아신 유사체, 및 이의 사용 방법 KR101403887B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83519406P 2006-08-03 2006-08-03
US60/835,194 2006-08-03
PCT/US2007/074960 WO2008016968A2 (en) 2006-08-03 2007-08-01 Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090035034A true KR20090035034A (ko) 2009-04-08
KR101403887B1 KR101403887B1 (ko) 2014-06-20

Family

ID=38997834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097004319A KR101403887B1 (ko) 2006-08-03 2007-08-01 홍조화를 유발하지 않는 니아신 유사체, 및 이의 사용 방법

Country Status (12)

Country Link
US (4) US8377971B2 (ko)
EP (1) EP2054386B1 (ko)
JP (1) JP5270545B2 (ko)
KR (1) KR101403887B1 (ko)
CN (1) CN101522623B (ko)
AU (1) AU2007281212B8 (ko)
BR (1) BRPI0714793A2 (ko)
CA (1) CA2659747C (ko)
IL (1) IL196763A (ko)
MX (1) MX2009001279A (ko)
NO (1) NO20090908L (ko)
WO (1) WO2008016968A2 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008016968A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Trustees Of Tufts College Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
JP5925770B2 (ja) * 2010-06-24 2016-05-25 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ ナイアシン模倣体、およびその使用方法
CN103096895B (zh) * 2010-06-24 2016-06-01 塔夫茨大学信托人 烟酸模拟物及其使用的方法
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2861643C (en) * 2012-01-06 2020-10-06 Charles L. Bisgaier Methods of reducing risk of cardiovascular disease
CA2988147C (en) 2015-06-03 2023-06-13 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one apj agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders
BR112018007857A2 (pt) 2015-11-06 2018-10-30 Gemphire Therapeutics Inc combinações de gemcabene para o tratamento de doença cardiovascular
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
EP0013153B1 (en) * 1978-12-27 1982-12-22 Beecham Group Plc 6-amino pyridine carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
CA2080127A1 (en) * 1990-04-10 1991-10-11 Peter Zimmermann Pyridines as medicaments
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
WO2000015639A1 (en) 1998-09-16 2000-03-23 Icos Corporation Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors
JPWO2003011812A1 (ja) 2001-08-01 2004-11-18 持田製薬株式会社 ヒト−β−トリプターゼ阻害活性を有する新規アミン誘導体およびそれを含有する医薬
WO2003028724A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
US20090286791A1 (en) 2001-11-27 2009-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide Compounds
TW200418835A (en) * 2003-01-24 2004-10-01 Tanabe Seiyaku Co A pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same
JP2007531753A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
US7649009B2 (en) * 2004-07-07 2010-01-19 Merck & Co., Inc. Pyrazole amide derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
JP2006056884A (ja) * 2004-07-23 2006-03-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
CN101056635A (zh) * 2004-11-04 2007-10-17 默克公司 烟酸受体激动剂、含有该化合物的组合物及治疗方法
WO2006057922A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
CA2608248A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble epoxide hydrolase inhibitors and methods of using same
SG159561A1 (en) * 2005-05-09 2010-03-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Thiazole compounds and methods of use
DE102005062379A1 (de) 2005-12-23 2007-06-28 Basf Ag Carbamatgruppenhaltiger Co-Vernetzer
WO2008016968A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Trustees Of Tufts College Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0714793A2 (pt) 2015-06-16
WO2008016968A3 (en) 2008-12-18
IL196763A (en) 2014-05-28
EP2054386A4 (en) 2010-03-17
US8889720B2 (en) 2014-11-18
CN101522623B (zh) 2013-06-12
WO2008016968A2 (en) 2008-02-07
JP5270545B2 (ja) 2013-08-21
CA2659747A1 (en) 2008-02-07
AU2007281212B2 (en) 2012-11-01
CN101522623A (zh) 2009-09-02
AU2007281212A1 (en) 2008-02-07
NO20090908L (no) 2009-05-04
US9193708B2 (en) 2015-11-24
MX2009001279A (es) 2009-02-11
CA2659747C (en) 2015-09-08
US20130217714A1 (en) 2013-08-22
EP2054386A2 (en) 2009-05-06
US20150099787A1 (en) 2015-04-09
US20090312355A1 (en) 2009-12-17
US20160151343A1 (en) 2016-06-02
AU2007281212B8 (en) 2013-02-28
IL196763A0 (en) 2009-11-18
US8377971B2 (en) 2013-02-19
US9511060B2 (en) 2016-12-06
EP2054386B1 (en) 2014-10-08
AU2007281212A8 (en) 2013-02-28
KR101403887B1 (ko) 2014-06-20
JP2009545616A (ja) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101403887B1 (ko) 홍조화를 유발하지 않는 니아신 유사체, 및 이의 사용 방법
RU2449996C2 (ru) СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ Bcl С ПАРТНЕРАМИ СВЯЗЫВАНИЯ
AU2011270726B2 (en) Niacin mimetics, and methods of use thereof
JP5925770B2 (ja) ナイアシン模倣体、およびその使用方法
WO2010135976A1 (zh) 1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2-（1h）吡啶酮化合物及其盐，其制备方法及其用途
RU2588133C2 (ru) Ниациновые миметики и способ их использования
AU2015203711A1 (en) Niacin mimetics, and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee