KR20180073597A - 혼합 이상지질혈증의 치료 - Google Patents

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찰스 엘 비스가이어
다니엘라 카르멘 오니시우
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젬파이어 세러퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

IIb형 고지혈증을 갖는 대상체에서 증가된 수준의 지질 및 아포지질단백질 B를 감소시키기 위한 방법 및 제형. IIb형 고지혈증, NAFLD 및 NASH를 비롯한, 지질 장애의 합병증을 예방, 지연 또는 퇴행시키기 위한 방법. 1차 및 2차 심혈관 사건을 예방 또는 지연시키는 방법. 이러한 방법에 유용한 키트. 간 섬유증을 감소시키는 방법. 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법.

Description

혼합 이상지질혈증의 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 11월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/252,195호, 및 2015년 11월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/252,147호에 대한 우선권 이익을 주장하며, 이들 둘 모두의 개시 내용은 이들의 전문이 참고로 포함된다.
발명은 혼합 이상지질혈증의 치료를 위한 젬카빈(gemcabene)과 병용하여 스타틴을 사용하는 것에 관한 것이다.
고지혈증을 위한 프레드릭슨 분류 시스템(Fredrickson classification system)은 혈장 외관, 총 콜레스테롤 및 트라이글리세리드 값을 사용하여 고지혈증의 5가지 유형 중 하나를 갖는 환자를 특징규명한다. 5가지 유형은 I형, II형, III형, IV형 및 V형이다. II형은 IIa형 및 IIb형으로 추가로 세분되고, 이에 의해서 두 유형 모두는 증가된 총 콜레스테롤 및 LDL-C를 갖고, IIb형은 또한 증가된 트라이글리세리드와 함께 나타난다.
보고들은 인구에서 IIb형 고지혈증(IIb형)의 유병률이 약 10%라고 추산한다. IIb형은 LDL-C, 트라이글리세리드, 및 아포지질단백질 B 수준의 증가, 고저밀도 지질단백질 콜레스테롤(VLDL-C), 중간 밀도 지질단백질 콜레스테롤(IDL), 및 작고 조밀한 LDL의 증가된 수준을 특징으로 한다.
IIb형 고지혈증은 획득된 조합된 고지혈증 및 가족력의 조합된 고지혈증(FCHL)을 포함한다. FCHL은 인구의 대략 0.3 내지 2%에서 일어나는, 유전적 병태이지만, 인구의 5.7%만큼 높은 추정치가 보고되어 있다. IIb형 고지혈증을 갖는 개인은 심혈관 질환의 증가된 비율을 갖고, FCHL을 갖는 개인은 조기 관상 동맥 질환의 높은 발생률을 갖는다. 또한, IIb형 환자는 간 트라이글리세리드 과잉 생산 및 축적으로 인해서 발생하는, 지방간의 형태인, IIa형이 없는 환자에서보다 더 높은 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비-알코올성 지방증 간염(NASH)의 발생률을 갖는다. NAFLD, NASH 또는 지방간은 간 효소의 증가, 섬유증, 경변증, 간세포 암종, 및 간부전을 비롯한 대사 합병증으로 이어질 수 있다. 간부전은 생명을 위협하고, 따라서 발생을 지연시키거나, 형성을 예방하거나, 지방간의 병태를 반전시키기 위한 요법을 개발하려는 긴급한 요구가 존재한다.
IIb형 고지혈증을 위한 현재 치료 선택은 제한된다. 스타틴은 LDL-C를 낮추는 데 있어서 매우 효과적이지만, 일반적으로 그것은 트라이글리세리드 수준을 낮추는 데 있어서는 매우 효과적인 것은 아니다. 고용량 수준에서 일부 스타틴, 예를 들어 80㎎에서 아토바스타틴은 트라이글리세리드 수준을 상당히 낮춘다. 그러나, 고용량 스타틴 요법은 근육 통증(근육통)을 유발할 수 있고, 이것은 보통 환자에 의해서 양호하게 용인되지 않는다. 또한, 고용량 스타틴 요법은 심각한 근육 독성, 예컨대 횡문근융해증(rhabdomyolysis)에 대해서 증가된 위험을 갖는다.
추가로, 특정 스타틴은 또한 다른 약물의 대사를 매개하는 사이토크롬 P450 효소에 의해서 대사되기 때문에, 더 높은 용량의 스타틴의 사용은 특정 약물과 함께 사용하는 것이 금지될 수 있다. 젬카빈 및 스타틴의 저용량 내지 중간 용량의 조합물이 트라이글리세리드(TG)의 저하에 있어서 놀라운 상승작용을 유발한다는 본 출원에 개시된 발견은, 더 저용량의 스타틴의 사용을 허용하고, 따라서 더 양호한 안전성 프로파일을 허용할 수 있다는 것이다.
IIb형 고지혈증을 위한 치료는 LDL-C 수준 및 트라이글리세리드 수준을 낮추는 것에 초점을 맞추고 있다. 치료는 전형적으로 콜레스테롤 저하제(cholesterol lowering agent), 예컨대 스타틴, 및 트라이글리세리드 저하제, 예컨대 피브레이트, 티아신 또는 어유의 조합물을 투여하는 단계를 포함한다. 그러나, 일반적으로 사용되는 트라이글리세리드 저하제는 편리하지 않을 수 있거나, 또는 널리 용인되지 않을 수 있고, 예를 들어, 피브레이트는 근육통 및 근육 독성의 증가된 위험과 연관되고, 어유는 매일 수회 복용될 필요가 있고, 티아신은 특히 스타틴과의 조합물로 투여되는 경우 플러싱(flushing)을 유발한다. 특정 피브레이트는 일부 스타틴이 작용하는 바와 같은 이의 이화 과정의 일부로서 사이토크롬 P450 3A4 아이소폼을 사용하거나 또는 활성화시키고, 조합물의 이 약물의 투여는 근육통 및 근육 손상의 위험을 증가시킬 수 있다. 의사는, 이 조합물을 사용할 때 근육 손상의 더 높은 위험에 대한 우려로 인해서, 스타틴과 피브레이트를 조합하는 것을 회피할 수 있다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 전세계, 특히 서양 국가에서 상당히 일반적이다. 미국에서, 그것은 만성 간 질환의 가장 일반적인 형태이고, 이는 추정치로 8천만 내지 1억명의 사람에게 영향을 준다. 비알코올성 지방간 질환은 알코올을 거의 마시기 않거나 전혀 마시지 않는 사람에게 영향을 주는 다양한 간 병태에 대한 포괄적 용어이다. 그 이름이 의미하는 바와 같이, 비알코올성 지방간 질환의 주요 특징은 간 세포에 저장된 과도한 지방이다. 약간의 지방을 함유하는 것은 간에 대해서 일반적이다. 그러나, 간의 중량의 5% 내지 10%가 지방인 경우, 그러한 상태는 지방간(지방증)이라 지칭된다. NAFLD는 비만, 인슐린 저항성, 2형 진성 당뇨병, 및 이상지질혈증을 비롯한, 대사 증후군의 특징과 강하게 연관되고; 그것은 이러한 증후군의 간 징후라고 간주된다.
소아 NAFLD는 현재 어린이에서 간 질환의 주요 형태이다. 연구는 복부 비만 및 인슐린 저항성이 NAFLD의 발생에 주요 기여인자인 것으로 생각된다는 것을 입증하였다. 비만은 전 세계에서 점점 더 일반적인 문제가 되고 있기 때문에, NAFLD의 유병률이 동시에 증가하고 있다. 소아 NAFLD에서 엄밀히 효과적인 것으로 보이는 유일한 치료는 체중 감소이다.
NAFLD의 보다 심각한 형태는 비-알코올성 지방간염(NASH)이라 지칭된다. NASH는 간을 팽윤시켜 손상시킨다. NASH는 과체중 또는 비만이거나, 당뇨병, 고콜레스테롤 또는 고트라이글리세리드 또는 염증성 병태를 갖는 사람에서 발생하는 경향이 있다. 질환의 잠재적으로 심각한 형태인, NASH는 간세포 풍선화(hepatocyte ballooning) 및 간 염증에 의해서 표시되고, 이것은 반흔(scarring) 및 비가역적인 손상으로 진행할 수 있다. 이러한 손상은 과도한 알코올 사용에 의한 손상과 유사하다. 거시적으로 및 미시적으로, NASH는 소엽 및/또는 문맥 염증을 특징으로 하며, 이는 섬유증, 간세포사 및 병리학적 혈관신생 정도가 상이하다. 이의 가장 심각한 것에서, NASH는 경변증, 간세포 암종 및 간부전으로 진행할 수 있다. 현재, NAFLD 및 NASH는 예를 들어, 다이어트, 인슐린 저항성의 치료 또는 비타민, 예컨대 비타민 E 또는 D의 투여에 의해서 치료되고 있다. 불행하게도, 현재 NAFLD 또는 NASH의 치료를 위해서 승인된 약물은 존재하지 않는다.
NAFLD 활성도 점수(NAS)는 클라인더(Kleiner)의 기준에 따라서 계산될 수 있다(Kleiner DE. et al., Hepatology, 2005; 41:1313). NAS 점수 0 내지 2는 NASH에 대한 진단인 것으로 고려되지 않고, 3 내지 4의 NAS 점수는 NASH에 대한 진단, 경계 또는 양성으로 간주되는 반면, 5 내지 8의 NAS 점수는 NASH에 대한 진단인 것으로 상당히 간주된다. NASH에 대한 치료 효과는 질환 진행 속도의 퇴행, 안정화 또는 감소를 포함한다. NASH를 가질 수 있는 환자로부터의 순차적인 간 생검을 사용하여 NAS 점수의 변화를 평가할 수 있고, 질환 상태의 변화의 표시로서 사용할 수 있다. 증가한 점수는 진행을 제안하고, 변경되지 않은 점수는 안정화를 제안하지만, 감소된 점수는 NASH의 퇴행을 제안한다. 제어된 임상 시험에서, 6개월 내지 2년의 기간에 걸쳐서 통상적으로 평가된, 위약과 시험 물품 치료군 간의 NAS 점수의 차이는, 두 군이 진행중임에도 불구하고, 치료 효과를 나타낼 수 있다. 정의된 지점 확산은 통상적으로 NASH의 의미있는 변화를 입증하기 위해서 규제 기관에서 필요하다.
피브리노겐(인자 I)은 혈병의 형성에서 중요한 역할을 하는 포유동물 당단백질이다. 피브리노겐은 혈병 형성 동안 트롬빈에 의해서 피브린으로 전환된다. 피브리노겐은 간 간세포에서 합성된다. 다양한 질환이 피브리노겐의 증가된 수준과 연관되며, 이는 NASH, 미세혈관 질환, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 말초 동맥 페쇄성 질환에서의 중증 하지 허혈(critical limb ischemia), 신규-발병 관상 죽상경화증, 암, 예컨대 유방암, 장 세포 암종, 전립선암 환자에서의 감소된 생존을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 증가된 피브리노겐 수준은 또한 음성 패혈증 결과, 당뇨병, 대사 증후군, 및 아급성 갑상선염, 혈장 트라이글리세리드, 비만, 초음파 내장 지방, 확장기 혈압, 인슐린 저항성, LDL-콜레스테롤 및 흡연과 연관된다. 폐쇄성 수면 무호흡증의 중증도는 다른 건강한 환자에서 상승된 혈장 피브리노겐과 연관된다.
따라서, 피브리노겐은 다수의 질환에 대한 예후 지표 또는 혈액 마커일 수 있고, 또한 질환 상태의 발병 및 진행에 영향을 줄 수 있다. 상승된 수준을 갖는 환자에서 피브리노겐을 감소시키기 위한 의학적 필요성이 존재한다.
치료 선택은 IIb형 고지혈증을 갖는 환자에 제한되기 때문에, 그리고 현재 치료가 심각한 부작용의 위험을 증가시킬 수 있거나 양호하게 용인될 수 없기 때문에, IIb형 고지혈증을 앓고 있는 환자를 치료하기에 안전하고 효과적인 추가 치료에 대한 필요성이 존재한다. 추가로, NAFLD 및 NASH에 대한 현재 치료는 제한되며, NAFLD 및 NASH를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 안전하고 효과적인 더 양호한 치료 선택에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 이러한 필요성을 다룬다. 본 발명자들은 IIb형 고지혈증을 갖는 환자를 특정 용량의 젬카빈과 저용량 내지 중간 용량의 스타틴의 조합물로 치료하는 것이, 각각의 작용제 단독의 효과와 비교할 때, LDL-C의 감소 및 가산적인 감소보다 예기치 않게 더 높은 트라이글리세리드(TG)의 감소 둘 모두를 나타낸다는 것을 발견하였다. 젬카빈은 약제학적 작용제의 대사에 관여되는, 주요 사이토크롬 P450 효소의 활성도 및 발현에 상당하게 영향을 미치는 것은 아니다. 따라서, 젬카빈은 고용량 스타틴의 사용에 대한 필요성을 감소시켜서, 부작용 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 제1 양상은 대상체에게 저용량 또는 중간 용량의 스타틴과 조합하여 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제1 양상의 일부 실시형태에서 젬카빈 및 스타틴은 고정 용량 조합물(fixed dose combination)로서 투여된다.
본 발명의 제2 양상은 젬카빈을 단독으로 또는 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 지방간의 축적을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 제2 양상의 일부 실시형태에서, 방법은 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 치료 또는 예방 방법이다. 제2 양상의 또 다른 실시형태는 지방증의 치료 또는 예방 방법이다. 일부 실시형태에서 방법은 간 질환의 치료 또는 예방 방법이며, 여기서 간 질환은 비-알코올성 지방간염(NASH)이다.
본 발명의 제3 양상은 젬카빈 및 스타틴의 특정 고정 용량 조합물을 제공한다.
제4 양상은 젬카빈, 스타틴 및 사용 지시서를 포함하는 IIb형 고지혈증 및/또는 NASH를 갖는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다.
본 발명의 제5 양상은 젬카빈을 단독으로 또는 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 섬유증을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 제6 양상은 젬카빈을 단독으로 또는 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 상승된 혈액 혈장 피브리노겐 수준을 갖는 대상체의 혈액 혈장 수준에서 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
제1 양상의 일 실시형태는 대상체에게 저용량 또는 중간 용량의 스타틴과 조합하여 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
제1 양상의 또 다른 실시형태는 대상체에게 약 50㎎ 내지 약 750㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 약 1㎎ 내지 약 60㎎의 스타틴의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
제2 양상의 일 실시형태는 간지방의 축적 감소를 필요로 하는 대상체에게 약 50㎎ 내지 약 750㎎의 1일 용량의 젬카빈을 투여하고, 약 1㎎ 내지 약 80㎎의 1일 용량의 스타틴을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 간지방의 축적을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 제4 양상의 실시형태는 약 1㎎ 내지 약 60㎎의 스타틴 및 약 300㎎ 내지 약 600㎎의 젬카빈을 포함하는 고정 용량 조합물; 및 이의 사용 지시서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴 및 피타바스타틴; 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 스타틴은 아토바스타틴이다.
제5 양상의 일 실시형태는 섬유증 감소를 필요로 하는 대상체에게 약 50㎎ 내지 약 750㎎의 1일 용량의 젬카빈을 투여하고, 약 1㎎ 내지 약 80㎎의 1일 용량의 스타틴을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 섬유증을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 제6 양상의 일 실시형태는 대상체에게, 젬카빈을 단독으로 또는 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 300㎎/㎗ 초과의 피브리노겐 수준을 갖는 대상체에서 피브리노겐의 혈액 혈장 수준을 감소시키는 방법이다. 대상체는 높은 LDL-C 수준을 가질 수 있다. 대상체는 관상 심장 질환이 발생될 위험이 있을 수 있거나, 또는 1종 이상의 심장 사건을 이미 지니고 있을 수 있다.
하기 도면은 예의 방식으로 제공되며, 청구된 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
도 1a는 아토바스타틴의 농도에 대한 젬카빈의 효과를 나타낸 그래프(여기서 인간 대상체에서 교차 연구에서 아토바스타틴은 80㎎의 단독으로(채워진 원), 300㎎의 젬카빈과 조합하여(빈 원), 또는 900㎎의 젬카빈과 조합하여(채워진 사각형) 투여됨).
도 1b는 아토바스타틴 락톤의 농도에 대한 젬카빈의 효과를 나타낸 그래프(여기서 인간 대상체에서 교차 연구에서 아토바스타틴은 80㎎의 단독으로(채워진 원), 300㎎의 젬카빈과 조합하여(빈 원), 또는 900㎎의 젬카빈과 조합하여(채워진 사각형) 투여됨).
도 1c는 오쏘-하이드록시 아토바스타틴의 농도에 대한 젬카빈의 효과를 나타낸 그래프(여기서 인간 대상체에서 교차 연구에서 아토바스타틴은 80㎎의 단독으로(채워진 원), 300㎎의 젬카빈과 조합하여(빈 원), 또는 900㎎의 젬카빈과 조합하여(채워진 사각형) 투여됨).
도 1d는 오쏘-하이드록시 아토바스타틴 락톤의 농도에 대한 젬카빈의 효과를 나타낸 그래프(여기서 인간 대상체에서 교차 연구에서 아토바스타틴은 80㎎의 단독으로(채워진 원), 300㎎의 젬카빈과 조합하여(빈 원), 또는 900㎎의 젬카빈과 조합하여(채워진 사각형) 투여됨).
도 1e는 파라-하이드록시 아토바스타틴의 농도에 대한 젬카빈의 효과를 나타낸 그래프(여기서 인간 대상체에서 교차 연구에서 아토바스타틴은 80㎎의 단독으로(채워진 원), 300㎎의 젬카빈과 조합하여(빈 원), 또는 900㎎의 젬카빈과 조합하여(채워진 사각형) 투여됨).
도 1f는 파라-하이드록시 아토바스타틴 락톤의 농도에 대한 젬카빈의 효과를 나타낸 그래프(여기서 인간 대상체에서 교차 연구에서 아토바스타틴은 80㎎의 단독으로(채워진 원), 300㎎의 젬카빈과 조합하여(빈 원), 또는 900㎎의 젬카빈과 조합하여(채워진 사각형) 투여됨).
도 1g는 인간 대상체에서 교차 연구에서 HMG-Co A 리덕타제 저해제 농도의 활성도에 의해서 측정된 바와 같은 80㎎의 단독으로(채워진 원) 또는 900㎎ 젬카빈과 조합하여(빈 원) 투여된 아토바스타틴의 약동학에 대한 젬카빈의 효과를 나타낸 그래프.
도 1h는 인간 대상체에서 교차 연구에서 HMG-Co A 리덕타제 저해제 농도의 활성도에 의해서 측정된 바와 같은 80㎎의 단독으로(채워진 원) 또는 900㎎ 젬카빈과 조합하여(빈 원) 투여된 심바스타틴의 약동학에 대한 젬카빈의 효과를 나타낸 그래프.
도 2a 및 도 2b는 실시예 4에 기술된 연구에 따른, 위약; 10㎎ 아토바스타틴(스타틴); 300㎎, 600㎎, 또는 900㎎의 젬카빈(gem); 또는 10㎎ 아토바스타틴과 300㎎, 600㎎, 또는 900㎎의 젬카빈이 투여된 IIb형 환자에서 LDL의 기준선, 기준선 트라이글리세리드, 및 기준선 ApoB 수준으로부터의 중간 백분율(2a) 및 평균 백분율(2b) 변화를 나타낸 막대 그래프.
도 2c 및 도 2d는 실시예 4에 기술된 연구에 따른, 위약; 40㎎ 아토바스타틴(스타틴); 300㎎, 600㎎, 또는 900㎎의 젬카빈(gem); 또는 40㎎ 아토바스타틴과 300㎎, 600㎎, 또는 900㎎의 젬카빈이 투여된 IIb형 환자에서 LDL의 기준선, 기준선 트라이글리세리드, 및 기준선 ApoB 수준으로부터의 중간 백분율(2c) 및 평균 백분율(2d) 변화를 나타낸 막대 그래프.
도 2e 및 도 2f는 실시예 4에 기술된 연구에 따른, 위약; 80㎎ 아토바스타틴(스타틴); 300㎎, 600㎎, 또는 900㎎의 젬카빈(gem); 또는 80㎎ 아토바스타틴과 300㎎, 600㎎, 또는 900㎎의 젬카빈이 투여된 IIb형 환자에서 LDL의 기준선, 기준선 트라이글리세리드, 및 기준선 ApoB 수준으로부터의 중간 백분율(2e) 및 평균 백분율(2f) 변화를 나타낸 막대 그래프.
도 3은 혈장 콜레스테롤, 간 콜레스테롤 및 간 트라이글리세리드 합성에 대한 100㎎/㎏에서의 젬카빈(Gem) 및 3㎎/㎏에서의 심바스타틴(Simva)의 효과를 나타낸 막대 그래프.
도 4는 치료 시작 후 일수의 함수로서의 당뇨병 마우스 NASH 모델의 평균 체중의 변화 및 투여된 용량을 나타낸 그래프.
도 5a는 치료 종결일에 당뇨병 마우스 NASH 모델의 체중을 나타낸 플롯.
도 5b는 치료 종결일에 당뇨병 마우스 NASH 모델의 간 질량을 나타낸 플롯.
도 5c는 치료 종결일에 당뇨병 마우스 NASH 모델의 간 질량 대 체중비를 나타낸 플롯.
도 6a는 종결 3일 전 및 공복 8시간 후 당뇨병 마우스 NASH 모델의 공복 전혈 혈당 수준을 나타낸 플롯.
도 6b는 종결 3일 전 및 공복 8시간 후 당뇨병 마우스 NASH 모델의 공복 혈장 혈당 수준을 나타낸 플롯.
도 7a는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 전혈 혈당 수준을 나타낸 플롯.
도 7b는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 혈장 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준을 나타낸 플롯.
도 7c는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 혈장 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 수준을 나타낸 플롯.
도 7d는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 혈장 혈장 알파 리포산(ALP) 수준을 나타낸 플롯.
도 7e는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 혈장 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 수준을 나타낸 플롯.
도 7f는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 혈액 요소 질소(BUN) 수준을 나타낸 플롯.
도 7g는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 혈장 크레아티닌 수준을 나타낸 플롯.
도 7h는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 혈장 전체 빌리루빈 수준을 나타낸 플롯.
도 7i는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 혈장 케톤체 수준을 나타낸 플롯.
도 7j는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 간 트라이글리세리드 수준을 나타낸 플롯.
도 8은 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 점수를 나타낸 플롯.
도 9a는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 지방증 점수를 나타낸 플롯.
도 9b는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 소엽 염증 점수를 나타낸 플롯.
도 9c는 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 풍선화 변성 점수를 나타낸 플롯.
도 10은 종결 시 당뇨병 마우스 NASH 모델의 섬유증 면적(% 시리어스 레드-양성 면적(sirius red-positive area))을 나타낸 플롯.
도 11a는 젬피브로질 또는 젬카빈으로의 치료 후에 수컷 스프라규-도리 래트(Sprague-Dawley rat)에서 간 트라이글리세리드 수준을 나타낸 막대 그래프.
도 11b는 젬피브로질 또는 젬카빈으로의 치료 후에 수컷 스프라규-도리 래트에서 간 비에스터화된 콜레스테롤을 나타낸 막대 그래프.
도 12는 젬피브로질 또는 젬카빈으로의 치료 후에 수컷 스프라규-도리 래트에서 혈장 피브리노겐 수준의 수준을 나타낸 막대 그래프.
정의
"API"는 활성 약제학적 성분에 대한 약어이다.
스타틴은 효소 HMG-CoA 리덕타제를 저해하고, 환자에서 LDL 콜레스테롤을 낮춘다고 일반적으로 공지된 약물의 부류이다. 스타틴의 예는 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴 및 피타바스타틴을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "IIb형 고지혈증" 또는 "IIb형" 환자 집단은 130㎎/㎗ 이상의 공복 LDL 콜레스테롤 혈액 혈장 수준 및 150㎎/㎗ 이상의 공복 트라이글리세리드 혈액 혈장 수준을 갖는 환자 집단을 의미한다. LDL-C, 트라이글리세리드 또는 ApoB 수준에 대한 언급은 달리 명백하게 제시되지 않은 한 공복 수준이다. IIb형 고지혈증은 또한 IIb형 고지질단백질혈증이라 공지되어 있다. 일부 문헌에서 IIb형 고지혈증은 혼합 이상지질혈증이라 지칭되거나 혼합 이상지질혈증의 하위세트로서 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "젬카빈"은 하기 화학식을 갖는 화합물, 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸헥산산)을 지칭한다:
Figure pct00001
.
젬카빈 칼슘은 젬카빈의 모노칼슘 염을 지칭한다. 젬카빈 칼슘은 젬카빈과 상호 교환 가능하게 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "지방증"은 간에서의 지방의 축적인 "지방간"과 상호 교환 가능하다.
투여량 및 용량을 언급하는 경우, 투여량 및 용량은 API의 중량을 기준으로 계산된다. 일부 실시형태에서, API는 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 투여될 수 있다. API가 염으로서 투여되는 경우, 용량은 여전히 API를 기준으로 계산된다. 예를 들어 80㎎의 용량의 아토바스타틴 칼슘에 대한 언급은 80㎎의 아토바스타틴과 동등한 아토바스타틴 칼슘의 용량을 의미하고, 300㎎의 용량의 젬카빈 칼슘의 언급은 300㎎의 젬카빈에 동등한 젬카빈 칼슘의 용량을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단일 용량 제형" 또는 "고정 용량 조합물"은 사용을 위해서 판매되고, 성분 또는 포장재(예를 들어, 캡슐 쉘)로서 간주될 수 없는 다른 임의적인 재사용 불가능한 물질과 함께, 2종 이상의 API의 혼합물 및 1종 이상의 부형제와 제형화된 형태의 약제학적 조성물을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단일 용량 제형" 및 "고정 용량 조합물"은 상호 교환 가능하게 사용된다. 일반적인 단일 용량 제형은 환제, 정제 또는 캡슐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "대상체" 및 "환자"는 상호 교환 가능하게 사용된다. 대상체는 포유동물일 수 있고, 포유동물은 예를 들어, 인간일 수 있고, 인간 대상체는 성인, 청소년 및 소아 대상체를 포함한다.
"지방증" 및 "간 지방증"은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
"혈액 혈장" 및 "혈장"은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
하기 표는 다수의 스타틴에 대한 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용량 카테고리를 제공한다.
Figure pct00002
본 발명은 IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 실시예 3에 보다 상세하게 기술된 바와 같이, 8-주, 이중-맹검, 무작위, 위약-대조, 용량-범위 연구를 수행하여 고콜레스테롤혈증 환자의 치료에서 단일요법으로서 또는 아토바스타틴과 조합하여 투여된 젬카빈의 효능 및 안전성을 평가하였다. 첫 번째 목적은 저콜레스테롤혈증 환자(프레드릭슨 IIa형 및 IIb형)에게 단일요법으로서 또는 아토바스타틴 10, 40, 및 80㎎/일과 조합하여 투여된 젬카빈 300, 600, 및 900㎎/일의 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮추는 효능 및 용량 반응을 평가하는 것이었다. 두 번째 목적은 젬카빈에 의한 고감도 c-반응성 단백질(hsCRP), 고-밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL), 및 트라이글리세리드(TG), 및 아포지질단백질　B(ApoB)의 조절을 평가하는 것이었다.
대상체를 무작위화하여 이들에게 8주 동안 위약, 단일요법으로서의 작용제, 또는 다양한 용량 수준으로 조합된 작용제를 제공하였다. 치료 기간 전에 그리고 치료 마지막에, 혈장 트라이글리세리드, LDL-C 및 apo B 수준을 비롯한, 안정성 및 지질 변수를 평가하였다.
130㎎/㎗ 이상의 LDL-C 수준 및 150㎎/㎗ 이상의 트라이글리세리드 수준을 갖는 대상체(IIb형)에서 LDL-C 및 TG의 하위군 분석은 최대 용량(80㎎)보다 적은 아토바스타틴과 젬카빈(300, 600, 또는 900㎎)이 제공된 환자에서 예상치 못한 트라이글리세리드 감소를 나타내었다. 시험된 아토바스타틴의 다른 용량에서, 조합 요법으로의 트라이글리세리드의 감소는 아토바스타틴 또는 젬카빈 단일요법으로의 감소보다 훨씬 더 컸다. 또한, 이들 조합물은 또한 아토바스타틴 또는 젬카빈 단독을 투여하는 것보다 LDL-C 및 apo B의 추가 감소를 유발하였다.
젬카빈과의 조합물에서 저용량 내지 중간 용량의 스타틴을 사용하는 것이 대상체의 이러한 군에서 TG를 놀랍게 낮춘다는 발견은, 가능하게는 안정성 이점을 제공한다.
사이토크롬 P450 효소는 인간에서 약물 대사를 매개한다. 예를 들어 일부 스타틴 및 피브레이트는 이들의 이화 과정의 일부로서 사이토크롬 P450 3A4 아이소폼을 사용하거나 활성화시킨다. 함께 제공되는 경우, 일부 스타틴 및 피브레이트는 사이토크롬 P450 3A4 아이소폼에 대해서 경쟁하여, 약물-약물 상호작용이 혈액 혈장에서 각각의 작용제의 수준에 영향을 준다.
예로서, 베이콜(Baycol)로 판매되는 스타틴은 횡문근융해증 및 환자 사망을 유발하는 젬피브로질(피브레이트)과의 심각한 약물-약물 상호작용(DDI) 이후에 시장에서 철수되었다.
하기 실시예 1에 추가로 기술된 바와 같이, 최대 1500μM의 농도에서 시험된 사이토크롬 P450 아이소폼 중 어느 것에 대해서도 상당한 저해의 증거가 존재하지 않았는데, 이는 젬카빈과 스타틴 간의 대사 기반 임상 상호작용이 젬카빈의 치료 농도에서는 거의 일어나지 않을 것이라는 것을 시사한다.
또한, 최대 1500㎎ 단일 용량 및 900㎎ 다중 용량으로 인간에게 제공된 젬카빈 단일요법에서는, 근골격 부작용의 수가 위약과 유사하거나 더 적은 반면, 스타틴 단일요법은 위약과 비교할 때 근골격 부작용의 증가를 나타내었다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 젬카빈과 스타틴의 공동-투여는 스타틴 단독을 사용할 때 인지되는 근골격 부작용을 증가시키지 않았다.
Figure pct00003
실시형태
본 발명의 제1 양상은 대상체에게 저용량 또는 중간 용량의 스타틴과 조합하여 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 실시형태에서 젬카빈 및 스타틴은 고정 용량 조합물로서 투여된다. 본 발명의 제3 양상은 젬카빈 및 스타틴의 특정 고정 용량 조합물을 제공한다. 제4 양상은 IIb형 고지혈증 및/또는 NASH를 갖는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 제5 양상은 젬카빈을 단독으로 또는 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 섬유증을 감소시키는 방법을 제공한다.
젬카빈은 일반적으로 모노칼슘 염(젬카빈 칼슘)으로서 투여된다.
제1 양상의 일 실시형태는 대상체에게 저용량 또는 중간 용량 강도의 스타틴과 조합하여 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태는 대상체에게 약 50㎎ 내지 약 750㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 약 1㎎ 내지 약 60㎎의 스타틴의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 또 다른 실시형태는 대상체에게 약 50㎎ 내지 약 900㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 스타틴의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴이다. 또 다른 실시형태는 대상체에게 약 150㎎ 내지 약 600㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 스타틴의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴이다. 추가의 또 다른 실시형태는 대상체에게 약 150㎎ 내지 약 450㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 스타틴의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴이다.
추가의 또 다른 실시형태는 대상체에게, 젬카빈의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법이다.
추가의 또 다른 실시형태는 대상체에게 약 50㎎ 내지 약 600㎎, 또는 약 150㎎ 내지 약 600, 또는 약 150㎎ 내지 약 450㎎, 또는 약 150㎎ 내지 약 300㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 스타틴의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴이고:
a. 스타틴은 아토바스타틴이고, 아토바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 60㎎ 또는 약 5㎎ 내지 약 60㎎이거나;
b. 스타틴은 로수바스타틴이고, 로수바스타틴의 1일 용량은 약 5㎎ 내지 약 20㎎ 또는 약 2.5㎎ 내지 약 30㎎이거나;
c. 스타틴은 심바스타틴이고, 심바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 40㎎ 또는 약 5㎎ 내지 약 60이거나;
d. 스타틴은 프라바스타틴이고, 프라바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 80㎎ 또는 약 5㎎ 내지 약 60㎎이거나;
e. 스타틴은 로바스타틴이고, 로바스타틴의 1일 용량은 약 20㎎ 내지 약 40㎎ 또는 약 10㎎ 내지 약 60㎎이거나;
f. 스타틴은 플루바스타틴이고, 플루바스타틴의 1일 용량은 약 20㎎ 내지 약 80㎎ 또는 약 1㎎ 내지 약 60㎎이거나; 또는
g. 스타틴은 피타바스타틴이고, 피타바스타틴의 1일 용량은 약 1㎎ 내지 약 4㎎이다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 젬카빈의 1일 용량은 약 50㎎ 내지 약 600㎎이다. 상기 실시형태 중 일부에서, 젬카빈의 1일 용량은 50㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 300㎎, 400㎎, 450㎎, 500㎎, 또는 600㎎이다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 실시형태 중 일부에서, 아토바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 40㎎이다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 실시형태 중 일부에서, 로수바스타틴의 1일 용량은 약 10 내지 약 20㎎이다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 실시형태 중 일부에서, 심바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 20㎎이다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 실시형태 중 일부에서, 프라바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 40㎎이다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 실시형태 중 일부에서, 로바스타틴의 1일 용량은 약 40㎎이다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 실시형태 중 일부에서, 플루바스타틴의 1일 용량은 약 20㎎ 내지 약 40㎎이다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 실시형태 중 일부에서, 피타바스타틴의 1일 용량은 약 1㎎ 내지 약 3㎎이다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 실시형태 중 임의의 것에서, 스타틴 및 젬카빈은 고정 용량 조합물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서 대상체는 가족력의 조합된 고지혈증(FCHL)을 갖는다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 일부 실시형태에서, 대상체의 혈장 트라이글리세리드 수준은 젬카빈 및 스타틴을 투여한지 8주 이내에 150㎎/㎗ 미만으로 감소된다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 다른 실시형태에서, 대상체의 혈장 LDL 콜레스테롤 수준은 젬카빈 및 스타틴을 투여한지 8주 이내에 130㎎/㎗ 미만으로 감소된다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 추가의 다른 실시형태에서, 젬카빈 및 스타틴을 투여한지 8주 이내에 대상체의 혈장 트라이글리세리드 수준은 150㎎/㎗ 미만으로 감소되고, LDL 콜레스테롤 수준은 130㎎/㎗ 미만으로 감소된다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 일부 실시형태에서, 대상체의 HDL 콜레스테롤 수준은 치료 이후에 증가된다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 일부 실시형태에서, 대상체의 근질환 위험은 스타틴 단독을 고용량으로 투여하는 것의 위험으로부터 감소된다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 일부 실시형태에서, 대상체의 근염 위험은 스타틴 단독을 고용량으로 투여하는 것의 위험으로부터 감소된다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 일부 실시형태에서, 대상체의 횡문근융해증 위험은 스타틴 단독을 고용량으로 투여하는 것의 위험으로부터 감소된다.
본 발명의 방법의 실시형태 중 임의의 것에서 대상체는 추가적인 콜레스테롤 저하제가 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서 추가적인 콜레스테롤 저하제는 콜레스테롤 흡수 저해제이다. 일부 실시형태에서 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티밉이다. 일부 실시형태에서 콜레스테롤 저하제는 PCKS9 저해제이다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 일부 실시형태에서, 1차 심혈관 사건을 가질 대상체의 위험이 감소된다.
IIb형 고지혈증을 갖는 대상체의 치료 방법의 일부 실시형태에서, 2차 심혈관 사건을 가질 대상체의 위험이 감소된다. 또 다른 실시형태는 대상체에게 약 150㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 또는 60㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토바스타틴의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
추가로 또 다른 실시형태는 대상체에게 약 300㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 또는 60㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토바스타틴의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
추가의 또 다른 실시형태는 대상체에게 약 450㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 또는 60㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토바스타틴의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
또 다른 실시형태는 대상체에게 약 600㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 또는 60㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토바스타틴의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 발명의 제2 양상은 젬카빈을 단독으로 또는 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 지방간의 양 또는 지방간의 축적을 감소시키는 방법을 제공한다. 제2 양상의 일부 실시형태에서, 방법은 젬카빈을 단독으로 또는 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 지방증의 감소 또는 예방을 위해서 대상체를 치료하는 방법이다. 제2 양상의 일 실시형태는 젬카빈을 단독으로 또는 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 지방간 질환을 치료하는 방법이다. 또 다른 실시형태는 간 질환의 치료 방법이며, 여기서 간 질환은 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다. 제2 양상의 일부 실시형태에서, 방법은 간 질환의 진행 속도를 예방 또는 감소시키기 위해서 대상체를 치료하는 방법이다. 일부 실시형태에서 간 질환은 비-알코올성 간 지방증(NASH)이다. 일부 실시형태에서 간 질환은 알코올성 간 지방증이다. 본 발명의 제2 양상의 일부 실시형태에서, 대상체는 IIb형 고지혈증을 갖는다. 일부 실시형태에서 환자는 FCHL을 갖는다. 제2 양상의 실시형태 중 임의의 것에서, 대상체는 지방간(지방증)의 발생을 위한 위험 인자를 가질 수 있고, 여기서 위험 인자는 대상체가 대사 증후군, 2형 당뇨병, 손상된 내당능(glucose tolerance), 비만, 이상지질혈증, 간염 B, 간염 C, HIV 감염, 또는 대사 장애, 예컨대 윌슨병, 글리코겐 저장 장애, 또는 갈락토스혈증을 갖는 것이다. 일부 실시형태에서 환자는 당뇨병을 갖는다. 일부 실시형태에서 환자는 염증성 병태를 갖는다. 일부 실시형태에서 환자는 성별, 연령 및 신장에 대해서 일반적인 것을 초과하는 상승된 체질량 지수를 갖는다.
제2 양상의 일부 실시형태에서, 방법은 단일요법으로서의 젬카빈을 환자에게 투여함으로써 환자에서 간지방의 축적을 감소시키는 방법이다. 일부 실시형태에서 젬카빈은 1종 이상의 추가적인 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서 1종 이상의 추가적인 치료제는 스타틴이다. 일부 실시형태에서 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴이다.
제2 양상의 실시형태 중 임의의 것에서 대상체에서 간지방의 축적을 예방 또는 감소시키는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 젬카빈을 약 50㎎ 내지 약 900㎎의 1일 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
제2 양상의 또 다른 실시형태는 간지방의 축적의 예방 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 약 50㎎ 내지 약 900㎎의 1일 용량의 젬카빈을 약 1㎎ 내지 약 80㎎의 1일 용량의 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 간지방의 축적을 예방 또는 감소시키는 방법이다.
제2 양상의 또 다른 실시형태는 간지방의 축적의 감소를 필요로 하는 대상체에게 젬카빈을 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 간지방의 축적을 감소시키는 방법이며, 여기서 대상체에게 투여되는 젬카빈의 1일 용량은 1일당 약 50㎎ 내지 약 900㎎이고, 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴이다.
대상체에서 간지방의 축적을 예방 또는 감소시키는 방법의 실시형태 중 임의의 것에서, 젬카빈의 1일 용량은 약 50㎎ 내지 약 900㎎이다.
대상체에서 간지방의 축적을 예방 또는 감소시키는 방법의 임의의 실시형태에서, 젬카빈의 1일 용량은 150㎎, 300㎎, 450㎎, 또는 600㎎이다.
대상체에서 간지방의 축적을 감소시키는 방법의 실시형태 중 임의의 것에서, 아토바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 80㎎이다.
대상체에서 간지방의 축적을 감소시키는 방법의 임의의 실시형태에서, 로수바스타틴의 1일 용량은 약 5 내지 약 40㎎이다.
간지방의 축적을 감소시키는 방법의 임의의 실시형태에서, 심바스타틴은 약 10㎎ 내지 약 20㎎이다.
간지방의 축적을 감소시키는 방법의 임의의 실시형태에서, 프라바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 40㎎이다.
간지방의 축적을 감소시키는 방법의 임의의 실시형태에서, 로바스타틴의 1일 용량은 약 20 내지 약 40㎎이다.
간지방의 축적을 감소시키는 방법의 임의의 실시형태에서,플루바스타틴의 1일 용량은 약 20㎎ 내지 약 40㎎이다.
간지방의 축적을 감소시키는 방법의 임의의 실시형태에서, 피타바스타틴의 1일 용량은 약 1㎎ 내지 약 3㎎이다.
간지방의 축적을 감소시키는 방법의 임의의 실시형태에서 스타틴 및 젬카빈은 고정 용량 조합물로서 투여될 수 있다.
간지방의 축적을 감소시키는 방법의 일부 실시형태에서 간 질환이 발생될 대상체의 위험이 감소된다.
간지방의 축적을 감소시키는 방법의 일부 실시형태에서, 대상체는 간 질환을 갖는다.
간지방의 축적을 감소시키는 방법의 일부 실시형태에서, 지방은 트라이글리세리드이다.
일부 실시형태에서, 간 질환은 비알코올성 지방간염(NASH)이다.
일부 실시형태에서, 간 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다.
일부 실시형태에서, 간 질환은 간 섬유증이다.
일부 실시형태에서, 간 질환은 간의 염증이다.
일부 실시형태에서, 간 질환은 간의 경변증이다.
본 발명의 제2 양상의 일 실시형태에서 대상체는 약 75㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 1 내지 80㎎의 1일 용량의 스타틴의 1일 용량이 투여된다.
제2 양상의 특정 실시형태에서 대상체는 약 150㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 60㎎ 또는 80으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다.
제2 양상의 또 다른 특정 실시형태에서 대상체는 약 300㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 또는 60㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다.
제2 양상의 특정 실시형태에서 대상체는 약 450㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 또는 60㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다.
제2 양상의 또 다른 특정 실시형태에서 대상체는 약 600㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 또는 60㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다.
제2 양상의 또 다른 특정 실시형태에서 대상체는 약 900㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 또는 60㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다.
본 발명의 제2 양상의 바람직한 실시형태에서 대상체는 약 450㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎의 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서 대상체는 약 450㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 20㎎의 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서 대상체는 약 450㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 40㎎의 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다.
본 발명의 제2 양상의 바람직한 실시형태에서 대상체는 약 300㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎의 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서 대상체는 약 300㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 20㎎의 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서 대상체는 약 300㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 40㎎의 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다.
본 발명의 제2 양상의 바람직한 실시형태에서 대상체는 약 150㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 10㎎의 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서 대상체는 약 150㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 20㎎의 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서 대상체는 약 150㎎의 젬카빈의 1일 용량 및 40㎎의 선택된 아토바스타틴의 1일 용량이 투여된다.
제2 양상의 일부 실시형태에서 방법은 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 추가적인 작용제는 NASH를 치료하기 위한 약물이다. 일부 실시형태에서 추가적인 작용제는 심투주맙, GS-4997, GS-974, GS-0976, INT―47 오베티클산, 또는 세니크리비록이다.
제2 양상의 실시형태 A에서, 본 발명은 지방증, NAFLD, 또는 NASH의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 지방증, NAFLD, 또는 NASH의 치료 또는 예방 방법을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
식 중,
(a) m의 각각의 존재는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
(b) n의 각각의 존재는 독립적으로 3 내지 7의 정수이고;
(c) X는 -(CH2)z-, -O-, -CH(OH)-, CH(CH2OH)-, -NH- 또는 -S-이고, 여기서 z는 0 내지 4의 정수이고;
(d) R1 및 R2의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, 페닐, 벤질이거나, 또는 R1과 R2 및 이들 모두가 부착된 탄소는 함께 (C3-C7)사이클로알킬기를 형성하고;
(e) R11 및 R12의 각각의 존재 및 이들 모두가 부착된 탄소는 함께 (C3-C7)사이클로알킬기를 형성하고;
(f) Y1 및 Y2의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C6)알킬, OH, COOH, COOR3, SO3H,
Figure pct00005
이고.
여기서,
(i) R3은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, 페닐 또는 벤질이고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, OH, (C1-C6)알콕시 또는 페닐기로 치환되고,
(ii) R4의 각각의 존재는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일이고, 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 할로, OH, C1-C6 알콕시 또는 페닐기로 치환되고;
(iii) R5의 각각의 존재는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일이다.
화학식 I의 예시적인 화합물에서, Y의 각각의 존재는 독립적으로 OH, COOR3, 또는 COOH이다.
화학식 I의 다른 화합물은 m이 0인 것이다.
화학식 I의 다른 화합물은 m이 1인 것이다.
화학식 I의 다른 화합물은 n이 4인 것이다.
화학식 I의 다른 화합물은 n이 5인 것이다.
화학식 I의 다른 화합물은 z가 0인 것이다.
화학식 I의 다른 화합물은 z가 1인 것이다.
화학식 I의 다른 화합물은 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬인 것이다.
화학식 I의 다른 화합물은 Y1 및 Y2가 각각 메틸인 것이다.
화학식 I의 다른 화합물은 각각의 존재 R1과 R2 및 이들 모두가 부착된 탄소는 함께 (C3-C7) 사이클로알킬기를 형성한다.
본 발명의 제2 양상의 실시형태 B는 지방증, NAFLD, 또는 NASH의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 지방증, NAFLD, 또는 NASH의 치료 또는 예방 방법이다:
[화학식 II]
Figure pct00007
식 중,
(a) m의 각각의 존재는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
(b) n의 각각의 존재는 독립적으로 3 내지 7의 정수이고;
(c) X는 -(CH2)z-, -O-, -CH(OH)-, CH(CH2OH)-, -NH- 또는 -S-이고, 여기서 z는 0 내지 4의 정수이고;
(d) R1 및 R2의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, 페닐, 벤질이거나, 또는 R1과 R2 및 이들 모두가 부착된 탄소는 함께 (C3-C7)사이클로알킬기를 형성하고;
(e) R11 및 R12의 각각의 존재 및 이들 모두가 부착된 탄소는 함께 (C3-C7)사이클로알킬기를 형성하고;
(f) Y1 및 Y2의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C6)알킬, OH, COOH, COOR3, SO3H,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
이고.
여기서,
(i) R3은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, 페닐 또는 벤질이고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, OH, (C1-C6)알콕시 또는 페닐기로 치환되고,
(ii) R4의 각각의 존재는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일이고, 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 할로, OH, C1-C6 알콕시 또는 페닐기로 치환되고;
(iii) R5의 각각의 존재는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일이다.
화학식 II의 예시적인 화합물에서, Y의 각각의 존재는 독립적으로 OH, COOR3, 또는 COOH이다.
화학식 II의 다른 화합물은 n이 4인 것이다.
화학식 II의 다른 화합물은 n이 5인 것이다.
화학식 II의 다른 화합물은 z가 0인 것이다.
화학식 II의 다른 화합물은 z가 1인 것이다.
화학식 II의 다른 화합물은 Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬인 것이다.
화학식 II의 다른 화합물은 Y1 및 Y2가 각각 메틸인 것이다.
화학식 II의 다른 화합물은 각각의 존재 R1과 R2 및 이들 모두가 부착된 탄소는 함께 (C3-C7) 사이클로알킬기를 형성한다.
실시형태 B에 따른 일 실시형태에서, 화합물은 벰페도익산이다.
실시형태 B에 따른 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00010
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 갖는다.
실시형태 B에 따른 또 다른 실시형태에서, 화합물은 젬카빈 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
실시형태 B에 따른 또 다른 실시형태에서, 화합물은 젬카빈의 모노칼슘 염이다.
실시형태 B에 따른 추가로 또 다른 실시형태에서, 화합물은 젬카빈의 모노칼슘 염의 수화물이다.
실시형태 B에 따른 또 다른 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 담체를 추가로 포함하는 조성물로 존재한다.
실시형태 B에 따른 추가 실시형태에서, 조성물은 경구 투여를 위해서 제형화된다.
실시형태 B에 따른 더 추가의 실시형태에서, 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다.
실시형태 B에 따른 일 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 50㎎ 내지 약 900㎎의 양으로 조성물로 존재한다.
실시형태 B에 따른 일 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 1㎎ 내지 약 1,000㎎의 양으로 조성물로 존재한다.
본 발명의 제3 양상은 젬카빈 및 스타틴의 고정 용량 조합물이다.
스타틴과 젬카빈의 고정 용량 조합물은 IIb형 고지혈증, 고간지방, NAFLD, 또는 NASH, 및 이들 병태와 연관된 합병증뿐만 아니라 LDL-C 및/또는 트라이글리세리드 수준의 저하가 필요한 다른 병태 중 하나를 갖는 대상체의 예방 및 치료에 유용하다. 고정 용량 조합물을 사용함으로써 용량의 각각의 구성성분의 방출 속도가 제어될 수 있다. 이러한 스타틴, 특히 고용량 스타틴은 안정성에 관련된 합병증으로 이어질 수 있고, 스타틴의 조절되고 느린 방출이 이익이며, 더 고용량의 스타틴과 연관된 골격근 안정성의 위험을 완화시킬 수 있다. 고정 용량 조합물은 또한 섭취가 편리하고, 다수의 의약을 복용하는 경우 부정확하게 투여하는 위험을 감소시키고, 순응도를 증가시킬 수 있다.
본 개시 내용의 고정 용량 조합물은 젬카빈 및 스타틴을 특정량으로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 고정 용량 조합물은 본 명세서에 기술된 바와 같이 별개로 투여되는 경우 동일한 투여량의 API를 제공한다.
본 발명의 제3 양상의 일 실시형태는 약 50㎎ 내지 약 750㎎의 젬카빈의 양 및 약 1㎎ 내지 약 60㎎의 스타틴의 양을 포함하는 고정 용량 조합물이다.
고정 용량 조합물의 일 실시형태에서 젬카빈의 양은 약 150㎎ 내지 약 600㎎이고, 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴이고:
a. 아토바스타틴의 양은 약 10㎎ 내지 약 60㎎이거나;
b. 로수바스타틴의 양은 약 5㎎ 내지 약 20㎎이거나;
c. 심바스타틴의 양은 약 10㎎ 내지 약 40㎎이거나;
d. 프라바스타틴의 양은 약 10㎎ 내지 약 80㎎이거나;
e. 로바스타틴의 양은 약 20㎎ 내지 약 40㎎이거나;
f. 플루바스타틴의 양은 약 20㎎ 내지 약 80㎎이거나; 또는
g. 피타바스타틴의 양은 약 1㎎ 내지 약 4㎎이다.
본 발명의 제3 양상의 일부 실시형태에서 젬카빈의 양은 약 300㎎ 내지 약 600㎎이다.
일부 실시형태에서 젬카빈의 양은 300㎎ 또는 600㎎이다.
일부 실시형태에서 아토바스타틴의 양은 약 10㎎ 내지 약 40　㎎이다.
다른 실시형태에서 로수바스타틴의 양은 약 10 내지 약 20㎎이다.
추가의 다른 실시형태에서 심바스타틴의 양은 약 10㎎ 내지 약 20㎎이다.
일부 실시형태에서 프라바스타틴의 양은 약 10㎎ 내지 약 20　㎎이다.
다른 실시형태에서 로바스타틴의 양은 약 40㎎이다.
다른 실시형태에서 플루바스타틴의 양은 약 20㎎ 내지 약 40　㎎이다.
다른 실시형태에서 피타바스타틴의 양은 약 1㎎ 내지 약 3㎎이다.
일부 실시형태에서 고정 용량 조합물은 300㎎의 젬카빈 및 10㎎의 아토바스타틴을 포함한다. 일부 실시형태에서 고정 용량 조합물은 300㎎의 젬카빈 및 20㎎의 아토바스타틴을 포함한다. 일부 실시형태에서 고정 용량 조합물은 300㎎의 젬카빈 및 40㎎의 아토바스타틴을 포함한다.
일부 실시형태에서 고정 용량 조합물은 600㎎의 젬카빈 및 10㎎의 아토바스타틴을 포함한다. 일부 실시형태에서 고정 용량 조합물은 600㎎의 젬카빈 및 20㎎의 아토바스타틴을 포함한다. 일부 실시형태에서 고정 용량 조합물은 600㎎의 젬카빈 및 40㎎의 아토바스타틴을 포함한다.
일부 실시형태에서 고정 용량 조합물은 900㎎의 젬카빈 및 10㎎의 아토바스타틴을 포함한다. 일부 실시형태에서 고정 용량 조합물은 900㎎의 젬카빈 및 20㎎의 아토바스타틴을 포함한다. 일부 실시형태에서 고정 용량 조합물은 900㎎의 젬카빈 및 40㎎의 아토바스타틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고정 용량 조합물은 정제의 형태로 존재한다.
제형.
본 발명에서 유용한 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화되어, 선택된 투여 경로, 즉 경구, 경피, 및 비경구에 맞게 개작된 다양한 형태로 대상체, 예컨대 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.. 예를 들어, 젬카빈에 대한 전형적인 제형은 미국 특허 제5,648,387호에 기술되어 있다. 일 실시형태에서, 젬카빈은 일반적인 부형제 및 담체, 예컨대 전분, 결합제, 희석제와 함께 단독으로 또는 스타틴과 조합하여 제형화되고, 정제로 캡슐화되거나, 또는 편리한 경구 투여를 위해서 젤라틴 캡슐로 캡슐화된다.
본 발명의 제4 양상은 약 1㎎ 내지 약 60㎎의 스타틴 및 약 150㎎ 내지 약 900㎎의 젬카빈을 포함하는 고정 용량 조합물; 및 이의 사용 지시서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴 및 피타바스타틴; 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 스타틴은 아토바스타틴이다.
본 발명의 제5 양상은 젬카빈을 단독으로 또는 스타틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 섬유증을 감소시키는 방법을 제공한다. 제5 양상의 일 실시형태는 대상체에게 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, 간 섬유증의 감소를 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증을 감소시키는 방법이다. 제5 양상의 또 다른 실시형태는 대상체에게 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, 간 섬유증의 감소를 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증을 감소시키는 방법이고, 여기서 대상체는 NASH를 갖는다. 제5 양상의 일부 실시형태에서 투여되는 젬카빈의 1일 용량은 약 50㎎ 내지 약 900㎎이다. 또 다른 실시형태에서 젬카빈의 1일 용량은 약 150㎎ 내지 약 600㎎이다.
추가의 또 다른 실시형태에서 젬카빈의 1일 용량은 150㎎, 300㎎, 450, 또는 600㎎이다.
제5 양상의 또 실시형태는 대상체에게 스타틴과 조합하여 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, 간 섬유증의 감소를 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증을 감소시키는 방법이다.
다양한 실시형태에서 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴이다.
본 발명의 제6 양상은 대상체에게 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 제6 양상의 일 실시형태는 젬카빈을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈액 혈장 피브리노겐 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈액 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법이며, 여기서 대상체의 피브리노겐 수준은 300㎎/㎗ 초과이다. 본 발명의 제6 양상의 또 다른 실시형태는 젬카빈을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈액 혈장 피브리노겐 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈액 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법이며, 여기서 대상체의 피브리노겐 수준은 400㎎/㎗ 초과이다. 제6 양상의 일부 실시형태에서 방법은 대상체에게 50㎎ 내지 900㎎의 젬카빈의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서 젬카빈은 150 내지 600㎎의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서 젬카빈의 용량은 50, 75, 150, 300, 450, 600 또는 900㎎이다. 제6 양상의 실시형태는 대상체에게 스타틴과 조합하여 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, 혈액 혈장 피브리노겐 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈액 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법이다. 또 다른 실시형태는 스타틴과 조합하여 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법이며, 여기서 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴이다. 제6 양상의 또 다른 실시형태는 대상체에게 50㎎ 내지 900㎎의 1일 용량의 젬카빈 및 1㎎ 내지 80㎎의 1일 용량의 스타틴을 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 피브리노겐 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법이다. 추가로 또 다른 실시형태는 대상체에게 300㎎, 600㎎ 또는 900㎎의 1일 용량의 젬카빈 및 10㎎, 40㎎, 또는 80㎎의 1일 용량의 아토바스타틴을 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 피브리노겐 수준 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법이다. 추가의 또 다른 실시형태는 대상체에게 600㎎의 1일 용량의 젬카빈 및 10㎎의 1일 용량의 아토바스타틴을 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 피브리노겐 수준 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법이다.
제6 양상의 실시형태 중 일부에서 대상체는 1차 심혈관 사건에 대한 대상체의 위험이 감소된다. 제6 양상의 다른 실시형태에서 대상체는 2차 심혈관 사건에 대한 대상체의 위험이 감소된다. 제6 양상의 실시형태 중 임의의 것에서, 대상체는 추가적인 치료제가 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서 추가적인 치료제는 항응고제 또는 지질 조절제이다. 일부 실시형태에서 항응고제는 아스피린, 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반 글로피도그렐, 티에노피리딘, 와파린(쿠마딘) 아세노쿠마롤, 펜프로쿠몬, 아트로멘틴, 페닌다이온, 에독사반 베트릭사반, 레탁사반 에리박사반 히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 아르가트로반, 다비가트란. 자이멜라가트란, 바트록소빈, 헤멘틴, 헤파린(들) 및 비타민 E이다. 제6 양상의 또 다른 실시형태는 대상체에게 50㎎ 내지 900㎎의 1일 용량의 젬카빈 및 1㎎ 내지 80㎎의 1일 용량의 스타틴을 투여하여 당뇨병, 손상된 내당능, 대사 증후군, 비만, 암, 패혈증, 수면 무호흡, 심방 세동, 심부정맥 혈전증, 뇌졸중, 응고항진 상태, 심근경색, 폐색전, 재협착증, 과트라이글리세리드혈증, 고혈압, NAFLD, NASH 또는 심혈관 질환을 갖는 대상체에서 응고 합병증을 감소시키거나 치료하는 단계를 포함하는, 혈장 피브리노겐 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법이다.
제6 양상의 또 다른 실시형태는 대상체에게 50㎎ 내지 900㎎의 1일 용량의 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 피브리노겐의 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈장 피브리노겐 수준을 감소시켜 혈액 응고를 감소시키는 방법이다. 제6 양상의 또 다른 실시형태는 대상체에게 50㎎ 내지 900㎎의 1일 용량의 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 피브리노겐의 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈장 피브리노겐 수준을 감소시켜 혈액 응고를 예방적으로 감소시키는 방법이다. 일부 실시형태에서 젬카빈은 스타틴과 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴이고, 스타틴의 1일 용량은 1㎎ 내지 80㎎이다. 제6 양상의 일 실시형태는, 50㎎ 내지 900㎎의 1일 용량의 젬카빈을 투여하여 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 미세혈관 질환, 말초 동맥 페쇄성 질환 또는 중증 하지 허혈을 치료하는 단계를 포함하는, 혈장 피브리노겐의 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈장 피브리노겐을 감소시키는 방법이다.
실시예
실시예 1
사이토크롬 P450 효소는 인간에서 약물 및 생체이물 대사를 매개한다.
예를 들어 일부 스타틴 및 피브레이트는 이들의 이화 과정의 일부로서 사이토크롬 P450 3A4 아이소폼을 사용하거나 활성화시킨다. 함께 제공되는 경우, 스타틴 및 피브레이트는 사이토크롬 P450 3A4 아이소폼에 대해서 경쟁하여, 약물-약물 상호작용이 혈액 혈장에서 각각의 작용제의 수준에 영향을 준다.
젬카빈이 유사한 약물-약물 상호작용을 가질 수 있는지의 여부를 조사하기 위해서, 인간에서 약물 및 생체이물 대사를 매개하는, 7종의 주요 사이토크롬 P450 효소인, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, 및 CYP3A4를 저해하는 100, 300, 및 1500mM에서의 젬카빈의 능력을 아이소폼 선택적인 마커 기질 및 인간 간 마이크로솜 제제를 사용하여 조사하였다.
일련의 프로브 기질을 사용하여 프로브 기질의 사이토크롬 P450 의존성, 아이소폼 선택성 대사 경로에 대한 젬카빈의 저해 활성도를 평가하였다. 인간 간, HLM141, HLM143, 및 HLM144를 본 연구를 위해서 워싱턴 대학 인간 간 은행(University of Washington Human Liver Bank)으로부터 선택하였다. 마이크로솜을 제조하였고, 이의 Km에서 프로브 기질 각각의 정의된 대사 경로를 저해하는 젬카빈(100, 300, 및 1500mM 또는 30.2, 90.7, 및 453.6mg/㎖)의 능력을 결정하였다. 유일한 예외는 CYP1A2였고, 여기서 사용된 농도, 0.5mM은 Km보다 낮은, 약 1.5mM이었다. 다른 프로브 각각에 대해서 사용된 실제 농도는 하기에 명시되어 있다. 실험 대조군은 젬카빈의 부재 하에서 프로브 기질과 함께 완전 마이크로솜 인큐베이션으로 이루어졌다. 측정은 대조군에 대해서 그리고 상이한 젬카빈 농도 각각에 대해서 3회 수행하였다. 초기 조사에 대해서 선택된 젬카빈의 농도는 마이크로솜 농도가 생체내에서 경험될 것이라고 예상될 젬카빈의 농도와 동일하거나 그 농도를 상당히 초과할 범위를 포함할 것을 보장하도록 설계되었다. 특이적 아이소폼 활성을 모니터링하는 데 사용되는 프로브 각각의 7종의 아이소폼 및 대사 경로는 하기에 열거된다:
CYP1A2: 고농도(0.5mM)의 (R)-와파린의 6-하이드록실화. 내부 표준품으로서 6-하이드록시와파린-(d5-페닐)을 사용하여 정량분석 기체 크로마토그래피/질량 분광계(GC/MS)에 의해서 반응을 모니터링한다.
CYP2A6: 쿠마린의 7-하이드록실화(4μM). 반응을 형광 검출법을 사용하여 HPLC에 의해서 모니터링한다.
CYP2C9: (S)-와파린의 7-하이드록실화(4μM). 내부 표준품으로서 7-하이드록시와파린-(d5-페닐)을 사용하여 반응을 정량분석 GC/MS에 의해서 모니터링한다.
CYP2C19: (S)-메페닐토인의 4'-하이드록실화(50μM). 내부 표준품으로서 메페닐토인-(d3-메틸)을 사용하여 반응을 정량분석 GC/MS에 의해서 모니터링한다.
CYP2D6: 덱스트로메토판의 O-탈메틸화(5μM). 반응을 형광 검출법을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해서 모니터링한다.
CYP2E1: p-나이트로페놀로부터의 p-나이트로카테콜의 형성(40μM). 형성된 생성물의 양을 HPLC에 의해서 모니터링한다.
CYP3A4: (R)-와파린의 10-하이드록실화(0.5mM). 내부 표준품으로서 10-하이드록시와파린-(d5-페닐)을 사용하여 반응을 정량분석 GC/MS에 의해서 모니터링한다.
젬카빈은 3개의 농도(100, 300, 및 1500μM 또는 각각 30.2, 90.7, 및 453.6㎍/㎖)에서 관찰된 7종의 인간 사이토크롬 P450 아이소폼 중 어느 것도 유의하게 저해하지 않는 것으로 보였다. 혈장-단백질 결합은 인간에서 비선형이지만, 본 연구에서 사용된 젬카빈의 농도는 결합 연구에서 사용된 것을 4-배 양만큼 초과한다. 사용된 최고 농도(1500μM)에서, CYP2A6, CYP2D6, 및 CYP2C9에 대해서 약간의 미미한 (10% 내지 20%) 저해성이 존재하는 것으로 보였다. 이에 반해서, CYP2E1은 약간 (약 20%) 향상된 것으로 보였다. 이러한 결과는, 젬카빈과 다른 약물(클리어런스가 시험된 사이토크롬 P450 아이소폼 중 하나에 의존성임) 간의 대사 기반 임상 상호작용이 젬카빈의 치료 농도에서 거의 일어나지 않을 것이라는 것을 시사한다.
표 3에 나타난 바와 같이, 주요 인간 간 사이토크롬 P450 아이소폼에 대한 IC50 값은 1500μM(453.6㎍/㎖) 초과이다.
Figure pct00011
실시예 2
수컷 래트의 조직에서 방사성동위원소 표지된 젬카빈의 분포.
방사성동위원소 표지된 젬카빈 투여된 래트에서 흡수, 분포, 대사 및 제거 연구는, 거의 모든 약물이 젬카빈 대사 및 제거에 관여되는 기관인 간 및 신장에서 분포되고, 근육에는 거의 분포되지 않거나 전혀 분포되지 않는다는 것을 입증한다.
47.3μCi/㎎의 특이적 활성도를 갖는 [14C] 젬카빈을 사용하여 연구를 수행하였다. 표지(*)의 위치를 보여주는 [14C] 젬카빈의 구조를 하기에 나타낸다.
Figure pct00012
에탄올 0.45㎖ 및 물 중의 0.5% 메틸셀룰로스 4.05㎖ 중에 표지된 약물을 용해시킴으로써 투여 용액을 제조하였다. 비표지된 젬카빈을 첨가하여 10㎎/㎏ 용액을 얻었다. 투여 용액의 최종 특이적 활성도는 10.37μCi/㎎이었다.
202g의 평균 체중을 갖는 수컷 위스타(Wistar) 래트를 투여 전에 밤새 굶겼다. 동물에게 10.0㎎/㎏ [14C] 젬카빈(대략 21μCi/래트)의 단일 단위 경구(PO) 용량을 제공하였고, 2마리 동물/시간 지점을 투여 후 1, 4, 8, 24, 48, 96, 또는 192시간에 강력한 할로에탄 마취에 의해서 희생시켰다. 시체를 드라이 아이스/헥산 혼합물 중에서 신속하게 동결시키고, 전신 절편화(sectioning) 및 방사능 사진 촬영을 위해서 준비하였다. 50μm 두께의 절편을 -20C에서 공기 건조시키고, 바이오맥스(BioMax) 과학 영상화 필름(이스트만 코닥(Eastman Kodak), 미국 뉴욕주 로체스터 소재) 또는 방사선 사진 촬영을 위한 인광체 영상화 플레이트(몰레큘러 다이나믹스(Molecular Dynamics), 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)에 적용하였다. 탄소-14 표준품(어메리칸 라디오레이블드 케미컬즈(American Radiolabeled Chemicals), 미국 세인트 루이스 소재)을 분석기의 검정을 위해서 대표적인 필름 및 플레이트 상에 포함시켰다. 가공된 필름을 분석기 스캐너(로츠 인쿼리 이미지 어날리시스 시스템, 로츠 어소시에이트(Loats INQUIRY image analysis system, Loats Associates), 미국 메릴랜드주 웨스트민스터 소재로 수치화하고, 조직에 남아있는 방사능을 디지털 영상의 정량분석적 비디오 농도 분석법(quantitative video densitometric analysis)에 의해서 측정하였다. 영상화 플레이트를 1-노출 후에 스캐닝하였다. 생성된 전자 영상을 분포의 예비 평가를 위해서 사용하였다.
표 4는 10㎎/㎏ PO 용량 이후 조직에 남아있는 [14C]젬카빈 방사능당량(radioequivalent)을 나타낸다.
Figure pct00013
실시예 3
아토바스타틴의 약동학에 대한 스타틴과 젬카빈 간의 잠재적인 상호작용.
스타틴과 젬카빈 간의 잠재적인 상호작용을 추가로 조사하기 위해서, 아토바스타틴(80㎎ QD)의 정상-상태 약동학에 대한 다중-용량 젬카빈(300 및 900㎎ 1일 1회[QD])의 효과를 연구하였다.
시험은 건강한 대상체에서 공개 실험(open-label), 다회 투여, 1-시퀀스, 3 치료, 교차 연구였다.
20명의 대상체에게 하기 치료를 제공하였다: (치료 1) 5일 동안 80㎎ 아토바스타틴 QD; (치료 2) 11일(6일 내지 16일) 동안 300㎎ 젬카빈 QD와 함께 80㎎ 아토바스타틴 QD; 및 (치료 3) 11일(17일 내지 27일) 동안 900㎎ 젬카빈 QD와 함께 80㎎ 아토바스타틴. 의약을 각각의 치료일과 대략 동일한 시기에 경구로 투여하였다. 각각의 용량을 물 8oz.와 함께 투여하였다.
5, 16, 및 27일의 투여(들) 이후에, 아토바스타틴 및 아토바스타틴 대사산물 분석물의 연속 혈액 샘플을 24시간 동안 수집하였다. 3밀리리터의 정맥 혈액을 나트륨 헤파린을 함유하는 혈액 수집 튜브에 배출시켰다. 혈액 샘플을 투여 전에 그리고 5, 16, 및 27일에 투여 후 0.33, 0.66, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 24시간에 배출시켰다. 각가의 수집 이후에, 혈액 샘플을 가능한 빨리 원심분리하고, 혈장 분리하고, 아토바스타틴 농도에 대해서 검정될 때까지 70℃에서 동결 저장하였다.
단독으로 또는 300 및 900㎎ 젬카빈과 조합하여 투여된 80㎎의 아토바스타틴은 건강한 지원자에 의해서 양호하게 용인되었다. 아토바스타틴뿐만 아니라 아토바스타틴 대사산물에 대한 C최대, t최대, AUC(0-24) 및 t1/2 값의 비교를 기준으로, 젬카빈은 아토바스타틴 약동학에 대해서 임상적으로 중요한 효과를 갖지 않는다. 아토바스타틴에 대한 약동학 데이터를 표　5에 나타내고, 아토바스타틴 총 분석물(아토바스타틴과 이의 대사물)에 대한 약동학 데이터를 표 6에 나타낸다.
Figure pct00014
아토바스타틴의 약동학에 대한 젬카빈의 효과를 측정하는 것에 더하여, 대사산물의 약동학에 대한 젬카빈의 효과를 마찬가지로 측정하였다. AUC(0-24) 값을 기반으로, 300 또는 900㎎의 젬카빈과 함께 80㎎의 아토바스타틴을 투여한 이후 아토바스타틴 총 분석물에 대한 노출은 80㎎의 아토바스타틴 단독의 것과 유사하였다. 평균 AUC(0-24) 값의 차이는 7% 미만이었다. Log 변환을 기반으로 한, 시험/기준 치료 AUC(0-24) 값의 비에 대한 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 범위 이내였는데, 이는 총 분석물 약동학에 대해서 젬카빈의 상호작용이 존재하지 않음을 나타낸다. 총 분석물 농도를 M 단위로 표현하거나 또는 활성 분석물인 아토바스타틴, o-하이드록시 아토바스타틴, 및 p-하이드록시 아토바스타틴 만을 분석 전에 조합한 경우 유사한 결과가 관찰되었다.
Figure pct00015
아토바스타틴 혈장 농도, 아토바스타틴 락톤 농도, 오쏘-하이드록시 아토바스타틴, 오쏘-하이드록시 아토바스타틴 락톤, 파라-하이드록시 아토바스타틴 및 파라-하이드록시 아토바스타틴 락톤에 대한 평균 정상-상태 아토바스타틴 혈장 농도-시간 프로파일 프로파일을 도 1a 내지 도 1e에 그래프 형태로 나타낸다. 평균 정상 상태 아토바스타틴과 대사산물 혈장 농도-시간 프로파일을 도 1g에 그래프 형식으로 나타낸다(80㎎ 아토바스타틴 단독(채워진 원), 300㎎ 젬카빈과 80㎎ 아토바스타틴(빈 원) 및 900㎎ 젬카빈과 80㎎ 아토바스타틴(채워진 사각형)).
심바스타틴 약동학에 대한 젬카빈의 효과.
건강한 성인 남성 및 여성 대상체를 15일 동안 1일-1회 경구 심바스타틴 투여 및 4-주 약효세척(약효 세척) 기간에 의해서 분리된, 15일 동안 1일-1회 경구 심바스타틴 및 젬카빈 투여로 치료하였다.
혈액 수집(심바스타틴) ― 10밀리리터의 정맥 혈액을 15일 및 57일에 심바스타틴 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 24시간에 EDTA를 함유하는 진공 혈액 수집 튜브에 수집하였다. 각각의 시간 지점에서, 혈장을 수확하고, 2개의 분취물로 분리하였는데, 하나는 LC/MS/MS 검정용이고, 나머지는 EIA 검정용이다. 혈액 수집 후, 샘플을 원심분리하고, 혈장을 분리하고, 약물 농도의 분석 시까지 -80℃에서 동결 저장하였다.
혈액 수집(젬카빈) ― 5밀리리터의 정맥 혈액을 15 또는 57일에 젬카빈 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 및 24시간에 나트륨 헤파린 72USP 단위를 함유하는 유리 진공 혈액 수집 튜브에 배출시켰다. 혈액 수집 후, 샘플을 원심분리하고, 혈장을 분리하고, 분석 시까지 -20℃에서 동결 저장하였다.
표 7은 80㎎ 심바스타틴 단독(기준) 및 900㎎ 젬카빈(CI-1027)(시험) 투여 후 HMG-Co-A 리덕타제 저해제 약동학 파라미터 값의 요약을 제공한다.
Figure pct00016
도 1h는 심바스타틴(80㎎) 단독(채원진 상징) 또는 젬카빈(600㎎)과 조합된 심바스타틴(빈 상징)의 투여 후 평균 활성 HMG-Co-A 리덕타제 저해제 농도를 나타낸다. 이 결과는 젬카빈이 C최대를 낮추지만, AUC에 대해서는 효과를 갖지 않는다는 것을 나타낸다. 심바스타틴을 고강도로 투여한 경우 심바스타틴 또는 심바스타틴 대사산물의 이화작용에 대해서 약간의 효과가 관찰되었다(활성 HMG-Co-A 리덕타제 저해제에 대한 농도 및 파라미터 값은 본 검정법에서 사용된 표준품인, 심바스타틴 산에 대한, ng-당량/㎖로서 기록함).
실시예 4
혈장 LDL-C, TG, 및 ApoB의 수준을 낮추는 데 있어서의 젬카빈과 스타틴의 조합물의 효과
8-주, 이중-맹검, 무작위화, 위약-제어된, 용량-범위 연구를 수행하여 고콜레스테롤혈증 환자의 치료에서 단일요법으로서 또는 아토바스타틴과 조합하여 투여된 젬카빈의 효능 및 안전성을 평가하였다. 첫 번째 목적은 저콜레스테롤혈증 환자(프레드릭슨 IIa형 및 IIb형)에게 단일요법으로서 또는 아토바스타틴 10, 40, 및 80㎎/일과 조합하여 투여된 젬카빈 300, 600, 및 900㎎/일의 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮추는 효능 및 용량 반응을 평가하는 것이었다. 두 번째 목적은 젬카빈에 의한 고감도 c-반응성 단백질(hsCRP), 고-밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL), 및 트라이글리세리드(TG), 및 아포지질단백질　B(apoB)의 조절을 평가하는 것이었다.
대상체를 무작위화하여 이들에게 8주 동안 위약, 단일요법으로서의 작용제, 또는 다양한 용량 수준으로 조합된 작용제를 제공하였다. 치료 기간 전에 그리고 치료 마지막에, 혈장 트라이글리세리드, LDL-C 및 apo B 수준을 비롯한, 안정성 및 지질 변수를 평가하였다.
130㎎/㎗ 이상의 LDL-C 수준 및 150㎎/㎗ 이상의 트라이글리세리드 수준을 갖는 대상체(IIb형)에서 LDL-C 및 TG의 하위군 분석은 80㎎ 미만의 아토바스타틴과 젬카빈(300, 600, 또는 900㎎)이 제공된 환자에서 트라이글리세리드의 상가적 감소를 초과하는 감소를 나타내었다. 조합 요법으로의 트라이글리세리드의 감소는 아토바스타틴 또는 젬카빈 단일요법으로의 감소보다 훨씬 더 컸다. 또한, 이들 조합물은 또한 LDL-C 및 apo B의 추가 감소를 유발하였다.
연구는 고콜레스테롤혈증 환자에서 병렬군, 4 Х 4 요인 설계, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 다기관 연구였다. 하기 표는 IIb형 저콜레스테롤혈증을 갖는 것으로 분류된 대상체의 하위세트를 반영한다.
표 8은 8-주, 이중-맹검 치료 기간에서 사용된 4 x 4 요인 설계를 나타낸다.
Figure pct00017
연구는 3개의 기간을 가졌다: (1) 필요한 경우 지질 의약 약효세척 방문; (2) 정성 기간; 및 (3) 8-주 이중-맹검 치료 기간. 환자를 동일한 확률로 무작위화하여 상기에 상술된 바와 같은 다양한 용량의 젬카빈 및/또는 아토바스타틴 및/또는 위약을 포함하는 16종의 약물 치료 중 하나를 제공하였다(표 6). 연구 의약을 아침에 1일 1회(QD) 경구로 복용하게 하였다. 환자, 현장 연구원 및 후원자는 8-주 치료 기간 동안 치료 및 혈장 지질 수준을 알지 못했다. 상기 표에서 "n"은 기준선(IIb형 환자)에서 130㎎/㎗ 이상의 LDL-C 및 150㎎/㎗ 초과의 TG를 갖는 연구에서의 환자의 수를 나타낸다.
연구 의약을 별개의 1일 할당량으로 7-일 트레이로 4-주 간격으로 분배하였다. 환자에게 아침에 적절한 1일 할당량에 해당하는 모든 정제를 투여하도록 지시하였다. 젬카빈은 매칭 위약과 함께 300-㎎ 정제로서 공급하였다. 아토바스타틴은 매칭 위약과 함께 10- 또는 40-㎎ 정제로서 공급하였다. 연구 의약을 1일당 6개의 정제를 함유하는 별개의 1일 할당량으로 7-일 블리스터 포장재에 포장하였다.
기본적인 지질 평가를 각각의 병원 방문 시에 수집된 혈액 샘플에 대해서 수행하였다. 총 콜레스테롤, LDL-C, HDL-C, 및 트라이글리세리드의 경우, 기준선 및 기준선으로부터의 백분율 변화를 교차 ANOVA 모델을 사용하여 분석하였다. 잠재적인 기간 효과로 인해서, 제1 기간 데이터 및 제2 기간 데이터를 또한 치료 효과 만 일치하는 ANOVA 모델을 사용하여 별개로 분석하였다.
결과를 도 2a 내지 도 2f에 나타낸다.
10㎎ 아토바스타틴과 300 및 600㎎의 젬카빈 조합물은 TG 수준을 아토바스타틴 단독보다 각각 추가로 10.5% 및 17.3% 낮췄다(중간 % 변화). 300, 600 및 900의 용량의 젬카빈은 10㎎의 아토바스타틴 단독과 비교할 때 LDL-C 및 ApoB를 추가로 낮췄다.
40㎎ 아토바스타틴과 300, 600 및 900㎎의 젬카빈의 조합물은 TG 수준을 아토바스타틴 단독보다 각각 추가로 42.6%, 31.7% 및 21.8% 낮췄다(중간 % 변화).
실시예 5
1차 래트 간세포 배양물에서 콜레스테롤 및 트라이글리세리드 합성에 대한 젬카빈, 아토바스타틴 및 아세틸-CoA. 카복실라제(ACC) 저해제의 효과
모든 실험은 문헌[Ramharack R., et al., J Lipid Res 1995;36:1294-304]으로부터 개작된 바와 같이 단리 및 배양된 1차 래트 간세포(스프라규-도리)의 배양물을 사용하였다. 플레이팅 후 1일에, 세포를 1%의 최종 농도의 DMSO를 갖는, 6-웰 플레이트에서 웰당 1.0㎖의, 소태아 혈청을 뺀 실질 세포 배지(parenchymal cell media)에서 제시된 농도에서, 화합물과 함께 3회 인큐베이션시켰다. 세포를 2시간 동안 37℃에서 95%O2/5% CO2 조직 배양 인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간 마지막에, 배지를 웰당 1.0㎖의, 소태아 혈청을 뺀 실질 세포 배지 중의 제시된 농도의 화합물 및 30μCi의 1-[14C]아세테이트(아머샴(Amersham))로 이루어진 표지 배지로 변화시키고, 조직 배양 인큐베이터에서 4시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 표지 기간 마지막에, 세포를 웰당 2.0㎖의 실온 D-PBS로 세척하고, 반응을 1.0㎖ 0.75N HCl로 중단시켰다. 세포를 긁어내고, 15 x 45㎜ 유리 바이알(1드램 크기)로 옮겼다. 웰을 1.0㎖의 메탄올로 세척하고, 긁어낸 세포에 첨가하고, 그 다음 2.0㎖의 클로로폼을 첨가하였다. 바이알 뚜껑을 닫고, 5초 동안 보텍싱하고, 베크만(Beckman) GS 6KR 원심분리기에서 3,600rpm으로 15분 동안 실온에서 원심분리하여 상을 분리하였다. 바닥 클로로폼 상을 리액티뱁(ReactiVap) 증발기에서 37℃에서 질소 기체 하에서 건조된 새로운 15 x 45㎜ 유리 바이알로 옮겼다. 바이알을 실온으로 냉각시키고, 샘플을 5초 동안 보텍싱함으로써 130㎕의 n-헵탄:클로로폼, 4:1 중에 재현탁시켰다. 샘플을 20 x 20㎝ 와트만(Whatman) LK6D 실리카겔 60 A TLC 플레이트 상에 스팟팅하고, 80℃ 그래비티 컨벡션 오븐(gravity convection oven)에서 15 내지 20분 동안 건조시켰다. 플레이트를 실온으로 냉각시키고, 아이소옥탄:다이에틸 에터:빙초산, 75:25:2 중에서 실온에서 60분 동안 크로마토그래피하였다. 플레이트를 30분 동안 80℃ 그래비티 컴벡션 오븐에서 건조시키고, 실온으로 냉각시키고, 사란(Saran)(상표명) 랩으로 감쌌다. 플레이트를 밤새 포스포이미저 플레이트(phosphorimager plate)에 노출시키고, 타이푼 포스포이미저(Typhoon PhosporImager)(몰레큘러 다이나믹스(Molecular Dynamics)) 상에서 스캐닝하고, 이미지퀀트(Imagequant) 소프트웨어(몰레큘러 다이나믹스)를 사용하여 분석하였다.
결과
젬카빈으로의 1차 래트 간세포의 치료는 콜레스테롤 합성을 10μM 및 30μM의 농도에서 각각 61.5 ± 1.8(SEM)%(p <1.8 10-8), 및 90.0 ± 0.8%(p <1.0 10- 10)만큼 상당하고 농도-의존적으로 감소시켰다(표 7). 트라이글리세리드 합성은 또한 10μ 및 30μM의 농도에서 각각 8.9 ± 4.5%(p <0.12) 및 72.1 ± 2.9%(p <4.1 10-8)만큼 용량-의존적으로 감소되었지만, 단지 30μM 용량이 통계적 유의성에 도달하였다. 이러한 세포에서 HMG-CoA 리덕타제 저해제인, 아토바스타틴은 트라이글리세리드 합성에 영향을 주지 않으면서, 1μM의 용량에서 콜레스테롤 합성을 93.7 ± 0.4%(p <3.0 10- 10)만큼 상당히 감소시켰다. 아세틸 CoA 카복실라제(ACC) 저해제인, CE 156860은 3μM에서 콜레스테롤 합성을 상당히 저해하지 않았지만, 트라이글리세리드 합성을 87.6 ± 0.6%(p <0.0031)만큼 상당히 감소시켰다(표 7).
이 데이터는, 젬카빈이 1차 래트 간세포 배양물에서 콜레스테롤 및 트라이글리세리드 둘 모두의 합성의 저해에 효과적이라는 것을 나타낸다. 젬카빈의 이러한 효과는, 콜레스테롤 합성을 저해하는 스타틴인, 아토바스타틴 및 트라이글리세리드 합성을 저해하는, ACC 저해제인, CE 156860과 상이하다. 젬카빈의 저해 프로파일은, 그것이 콜레스테롤 합성 경로와 트라이글리세리드 합성 경로 또는 두 합성 경로 모두에 영항을 주는 공통 경로에 개별적으로 영향을 줄 수 있음을 시사한다.
Figure pct00018
실시예 6
C57/BL6, apoB100/Lp(a) 마우스에서 혈장 및 간 콜레스테롤 및 트라이글리세리드 합성의 저해.
수컷 마우스 8 내지 12주령을 모든 연구에서 사용하였다. apoB100/Lp(a)(인간 apoB100이 유전자 이식된 마우스와 인간 apo(a) 마우스의 교배)를 찰스 리버(Charles River)로부터 입수하였다. 치료군당 8마리가 존재하였다.
본 연구에서 젬카빈을 30 및/또는 100㎎/㎏으로 투여하였다. 심바스타틴을 3㎎/㎏으로 투여하였다. 약물을 폴리트론(polytron)에 의해서, 보텍싱하지 않고 비히클(1.5% 카복시메틸셀룰로스, 0.15% 트윈(Tween) 20(상표명), 나머지 물) 중에서 제조하고, 0.1㎖/10g 체중의 용량 부피를 사용하여 경구 투여하였다.
마우스를 시험 약물 또는 비히클의 제1 용량의 투여 전에 반대 12시간 낮/12시간 밤 사이클에 최소 7일 동안 적응시켰다. 시험 약물 및 비히클을 경구 위관영양법(oral gavage)에 의해서 깊은 밤 기간의 약 2시간 전에 투여하였다. 시험 약물 및 비히클을 1일 1회 제공하였다. 제8 용량 30분 후에, 12.5μCi [14C] 아세트산나트륨을 투여하였다. [14C] 아세트산나트륨 투여 4시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 혈장 수집을 위해서 심장 천자에 의해서 채혈하였다. 전체 혈액 샘플을 EDTA 첨가된 원심분리 튜브에 넣고, 원심분리함으로써 개별 혈장 샘플을 획득하였다. 혈장을 새로운 튜브로 옮기고, [14C] 표지된 콜레스테롤에 대한 검정 시까지 -20℃에서 저장하였다.
간 샘플을 액체 질소 중에서 급냉시키고, [14C] 표지된 콜레스테롤 및 트라이글리세리드에 대한 검정 시까지 -80℃에서 저장하였다.
혈장 [ 14 C] 표지된 콜레스테롤에 대한 검정. 동결된 혈장 샘플(0.2 내지 0.4㎖ 부피)을 해동시키고, 생리 식염수를 사용하여 1㎖ 총 부피로 조정하였다. 추가로, 0.025μCi [14H] 콜레스테롤(퍼킨 엘머 라이프 사이언시스 인크.(Perkin Elmer Life Sciences Inc. Boston), 미국 매사추세츠주)을 7-㎖ 신틸레이션 바이알에서 각각의 샘플 및 2 내지 3 스파이크 대조군에 추출 내부 표준품으로서 첨가하였다. 이어서, 새로 제조된 10% KOH 용액을 샘플당 2.5㎖로 첨가하였다. 샘플을 보텍싱하고, 75℃에서 1시간 동안 비누화하였다. 샘플을 냉각시킨 후 μCi [14C] 표지된 콜레스테롤을 샘플당 2.5㎖의 석유 에터로 추출하고, 10분 동안 진탕하고, 이어서 10분 동안 0℃에서 원심분리하였다. 이어서, 유기상을 신틸레이션 바이알로 옮기고, 37℃ 헤드 블록(head block)에서 질소 기체 하에서 증발시켰다. 이어서, 각각의 샘플을 초음파처리에 의해서 2부의 클로로폼 대 1부의 메탄올 0.25㎖ 중에 용해시켰다. 5㎖의 신틸런트(scintillant)를 각각의 샘플에 첨가하고, 직접 [3H] 및 [14C] 분당 손상(deteriorations per minute: DPM)을 위해서 스파이크 대조군을 패커드(Packard) 2500TR 트라이-카브 리퀴드 신틸레이션 어날라이저(Tri-Carb Liquid Scintillation Analyzer)를 사용하여 기록한다. 각각의 샘플에서 [3H] 콜레스테롤의 회수를 스파이크 대조군에서의 전체 평균과 비교하여 [14C] 카운트 추출 편차의 백분율 보정을 결정하였다.
간 [ 14 C] 표지된 콜레스테롤 및 트라이글리세리드에 대한 검정. 동결된 간 샘플을 샘플 칭량 절차 및 검정 제조 동안 드라이 아이스 상에서 유지시켰다. 각각의 샘플을 얼음-냉각된 메탄올; 0.5N 아세트산의 용액 중에서 균질화시켰다. 균질화된 샘플을 유리 바이올로 옮기고, 총 1 x 105 DPM을 위해서 에탄올 중의 50㎕ [3H] 및 15㎖ 클로로포름을 각각의 샘플에 첨가하였다. 이어서 샘플을 보텍싱하고, 20분 동안 3000rpm으로 실온에서 원심분리하여 상을 분리하였다. 하부의 클로로폼 층을 새로운 바이알로 옮겼다. 남아있는 상부 수성상을 15㎖ 클로로폼을 사용하여 유사한 방식으로 2회 더 추출하였다. 클로로폼상을 각각의 샘플에 대해서 풀링시키고, 이어서 15㎖ 0.88% KCL로 2회 세척하고, 20초 보텍싱하고, 20분 동안 원심분리하였다. 수성상을 폐기하고, 클로로폼상을 15㎖의 1부 메탄올 대 1부의 물을 사용하여 유사한 방식으로 2회 세척하고, 수성상을 폐기하였다. 클로로폼 샘플을 질소 기체 하에서 증발시키고, 600㎕ 클로로폼 및 30㎕ 중에 재현탁시키고, 신틸레이션 카운팅을 위해서 제거하였다. 총 간 중량을 기준으로 한 로드(load)에 대해서 수정된 백분율 회수율 및 계산된 부피에 대해서 샘플 부피를 보정하였다. 계산된 부피를 TLC 플레이트 상에 스팟팅하고, 80℃ 오븐에서 건조시켰다. 플레이트를 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 각각 102㎖ 아이소옥탄:다이에틸 에터:빙초산, 75:25:2 중에서 전개시켰다. 플레이트를 80℃ 오븐에서 건조시키고, 실온으로 냉각시키고, 플라스틱 랩으로 감싸고, 포스포이미저 스크린에 노출시켰다. 이미지퀀트 소프트웨어를 사용하여 콜레스테롤 및 트라이글리세리드 밴드를 정량분석하였다.
혈장에서 측정된 바와 같이, 100㎎/㎏의 젬카빈은 콜레스테롤 합성을 60%만큼 상당히 저해하였고, 3㎎/㎏의 심바스타틴은 콜레스테롤 합성을 59%만큼 저해하였다(도 3). 이러한 결과는 간 조직에서 100㎎/㎏의 젬카빈이 새로 합성되는 콜레스테롤을 65%만큼 그리고 트라이글리세리드를 66%만큼 저해하였지만, 3㎎/㎏의 심바스타틴은 콜레스테롤 합성 만을 82%만큼 낮춘다는 것을 나타낸다(도 3 및 표 10).
도 3에 나타낸 값은 평균 ± SEM이고, 군당 n = 8이다. Veh = 비히클 대조군, Gem = 100㎎/㎏ 젬카빈, simva = 3㎎/㎏ 심바스타틴. + p-값 <0.05, % 변화의 경우 1-인자 ANOVA 내의 2-테일드 t-시험을 기반으로 함, * p-값 <0.05, [14C] 콜레스테롤에 대해서 비히클에 대한 2-테일드 t-시험을 기반으로 함. apoB100/Lp(a) 마우스 간 트라이글리세리드 및 콜레스테롤 합성에 대한 젬카빈 및 심바스타틴의 효과를 나타난 데이터([14C] 아세트산나트륨)를 표 10에 제공한다.
Figure pct00019
간 지질의 감소, 특히 간 TG의 감소는, NASH의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 젬카빈은 지방간의 발생에 대한 경향성을 추가로 감소시키는 지방산의 산화를 증가시킨다.
실시예 7
비-알코올성 지방간염(NASH)의 STAM 모델에서 젬카빈의 생체내 효능 연구
물질 및 방법
시험 물질: 젬카빈은 젬파이어 쎄라퓨틱스 인크.(Gemphire Therapeutics Inc.)에 의해서 제공되었다. 투여 용액을 제조하기 위해서, 젬카빈을 칭량하고, 제형 지시에 따라서 비히클[순수한 물]로 용해시켰다. 텔미사탄(미카디스(Micardis)(등록상표))은 베링거 인겔하임 게엠베하(Boehringer Ingelheim GmbH)(독일 소재)로부터 구입하였고, 이것을 순수한 물 중에 용해시켰다.
NASH의 유도
200㎍의 스트렙토조토신(STZ, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미국 소재) 용액을 태어난지 2일 후에 단일 피하 주사하고, 4주령 이후에 고지방 식이(HFD, 57 kcal% 지방, Cat# HFD32, 클레아 재팬(CLEA Japan), 일본 소재)를 먹임으로써 40마리 수컷 마우스에서 NASH를 유도시켰다.
약물 투여 경로
비히클(대조군)을 10㎖/㎏의 부피로 경구로 투여하였다.
젬카빈을 10㎖/㎏의 부피로 경구로 투여하였다.
텔미사탄을 10 ㎖/㎏의 부피로 경구로 투여하였다.
치료 용량:
젬카빈을 30, 100 및 300㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 투여하였다.
텔미사탄을 10㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 투여하였다.
동물: C57BL/6 마우스(14-일-임신한 암컷)를 재팬 에스엘씨, 인크.(Japan SLC, Inc.)(일본 소재)로부터 입수하였다. 연구에서 사용된 모든 동물을 가두고, 동물 사용을 위한 일본 약리학회 가이드라인(Japanese Pharmacological Society Guidelines for Animal Use)에 따라서 돌봤다.
환경: 동물을 온도(23　±　2℃), 습도(45　±　10%), 조명(12-시간 인공 낮 및 밤 사이클, 8:00 내지 20:00 낮)의 제어된 조건 하에서 그리고 공간 공기 교환하면서 SPF 설비에서 유지시켰다. 실험 공간을 가압하여 설비의 오염을 예방하였다.
동물 사육: 동물을 케이지당 최대 4마리로 TPX 케이지(클레아 재팬(CLEA Japan)에 가두었다. 멸균된 페이퍼-클린(Sterilized Paper-Clean)(재팬 에스엘씨(Japan SLC)을 잠자리를 위해서 사용하였고, 주 1회 교체하였다.
음식 및 음료:멸균된 고체 고-지방 식이(HFD)를 케이지 상부 상의 금속 뚜껑 내에 놓고 자유식(ad libitum)으로 제공하였다. 순수한 물을 고무 마개 및 시퍼 튜브(sipper tube)가 장치된 수통으로부터 자유식으로 제공하였다. 수통을 주 1회 교체하고, 세척하고, 오토클레이브에서 멸균하고, 재사용하였다.
동물 및 케이지 식별: 마우스를 이어 펀치에 의해서 식별하였다. 각각의 케이지를 특정 식별 코드로 표지하였다.
전혈 및 혈장 생화학: 8-시간 공복 혈액 샘플을 종결 3일 전에 안면 정맥으로부터 수집하였다.
8-시간 공복 혈당을 라이프 체크(Life Check)(에이디아 코. 엘티디(EIDIA Co. Ltd.), 일본 소재)를 사용하여 전혈에서 측정하였다. 혈장 생화학을 위해서, 8-시간 공복 혈액을 항응고제(노보-헤파린(Novo-Heparin), 모치다 파마슈티컬(Mochida Pharmaceutical), 일본 소재)를 갖는 폴리프로필렌 튜브에서 수집하고, 1,000 xg에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 사용시까지 -80℃에서 저장하였다. 혈장 인슐린 수준을 울트라 센서티브 마우스 인슐린(Ultra Sensitive Mouse Insulin) ELISA 키트(모리나가 인스티튜트 오브 바이올로지컬 사이언스, 인크.(Morinaga Institute of Biological Science, Inc.), 일본 소재)에 의해서 정량분석하였다.
종결 일에, 비-공복 혈당을 라이프 체크를 사용하여 전혈 중에서 측정하였다. 혈장 생화학을 위해서, 비-공복 혈액을 항응고제(노보-헤파린)를 갖는 폴리프로필렌 튜브에서 수집하고, 1,000 xg에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 사용시까지 -80℃에서 저장하였다. 혈장 ALT, AST, ALP, GGT, BUN, 크레아티닌 및 총 빌리루빈 수준을 후지 드리-켐(FUJI DRI-CHEM) 7000(후지필름 코퍼레이션(Fujifilm Corporation), 일본 소재)에 의해서 측정하였다. 혈장 케톤체 수준을 엔자이크롬(EnzyChrom)(상표명) 케톤체 분석 키트(바이오어세이 시스템즈(BioAssay Systems), 미국 소재)에 의해서 정량분석하였다.
간 생화학의 측정
간 트라이글리세리드 함량의 측정: 간 총 지질-추출물을 폴치법(Folch's method)(Folch J. et al., J. Biol. Chem. 1957; 226: 497)에 의해서 입수하였다. 간 샘플을 클로로폼-메탄올(2:1, v/v) 중에서 균질화시키고, 실온에서 밤새 인큐베이션시켰다. 클로로폼-메탄올-물(8:4:3, v/v/v)로 세척한 후, 추출물을 건조물로 증발시키고, 아이소프로판올 중에 용해시켰다. 간 트라이글리세리드 함량을 트라이글리세리드 E-시험에 의해서 측정하였다(와코 퓨어 케미컬 인더스트리즈(Wako Pure Chemical Industries)).
간 하이드록시프롤린 함량의 측정: 간 하이드록시프롤린 함량을 정량분석하기 위해서, 동결된 간 샘플을 하기와 같이 알칼린-산 가수분해에 의해서 가공하였다. 간 샘플을 100% 아세톤으로 탈지처리하고, 공기 중에서 건조시키고, 65℃에서 2N NaOH 중에 용해시키고, 121℃에서 20분 동안 오토클레이빙시켰다. 용해된 샘플(400㎕)을 6N HCl 400㎕로 121℃에서 20분 동안 산-가수분해시키고, 10㎎/㎖ 활성탄을 함유하는 400㎕의 4N NaOH로 중화시켰다. AC 완충액(2.2M 아세트산/0.48M 시트르산, 400㎕)을 샘플에 첨가한 후, 원심분리하여 상청액을 수집하였다. 하이드록시프롤린의 표준 곡선을 16㎍/㎖에서 출발하여 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린(시그마-알드리치)의 연속 희석으로 작제하였다. 제조된 샘플 및 표준품(각각 400㎕)을 400㎕ 클로르아민 T 용액(와코 퓨어 케미컬 인더스트리즈(Wako Pure Chemical Industries))과 혼합하고, 25분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 샘플을 에를리히 용액(Ehrlich's solution)(400㎕)과 혼합하고, 65℃에서 20분 동안 가열하여 색상을 현상하였다. 샘플을 얼음 상에서 냉각시키고, 원심분리하여 침전물을 제거한 후, 각각의 상청액의 광학 밀도를 560㎚에서 측정하였다. 하이드록시프롤린의 농도를 하이드록시프롤린 표준 곡선으로부터 계산하였다. 간 샘플의 단백질 농도를 BCA 단백질 검정 키트(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 미국 소재)를 사용하여 측정하였고, 이를 사용하여 계산된 하이드록시프롤린 값을 정규화시켰다. 간 하이드록시프롤린 수준을 ㎎ 단백질당 ㎍으로서 표현하였다.
조직학적 분석: HE 염색을 위해서, 절편을 부양 용액(Bouin's solution) 중에서 미리 고정된 간 조직의 파라핀 블록으로부터 절단하고, 릴리-메이어스 헤마톡실린(Lillie-Mayer's Hematoxylin)(뮤토 퓨어 케미컬스 코., 엘티디.(Muto Pure Chemicals Co., Ltd.), 일본 소재) 및 에오신 용액(와코 퓨어 케미컬 인더스트리즈)으로 염색하였다. NAFLD 활성도 점수(NAS)는 클라인더(Kleiner)의 기준에 따라서 계산하였다(Kleiner DE. et al., Hepatology, 2005; 41:1313). 콜라겐 침착을 가시화하기 위해서, 부양 고정된(Bouin's fixed) 간 절편을 피크로-시리어스 레드 용액(발데크(Waldeck), 독일 소재)을 사용하여 염색하였다.
섬유증 면적의 정량 분석을 위해서, 시리어스 레드-염색된 절편의 명시야 상을 디지탈 카메라(DFC295; 레이카(Leica), 독일 소재)를 사용하여 200-배 배율로 중심 정맥 주변에서 캡쳐하고, 5 필드/절편의 양성 면적을 이미지제이(ImageJ) 소프트웨어(내셔널 인스티튜트 오프 헬쓰(National Institute of Health), 미국 소재)를 사용하여 측정하였다.
그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 6(그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad Software Inc.), 미국 소재) 상에서 벤페로니 다중 비교 시험(Bonferroni Multiple Comparison Test)을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. P값이 0.05 미만이면 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었다. 결과를 평균 ± SD로 표현하였다.
실험 설계 및 치료
연구군
군 1: 정상에서의 비히클
8마리의 정상 마우스(스트렙토조토신 투여하지 않음)에게 비히클[순수한 물]을 1일 1회 10㎖/㎏의 부피로 6주령부터 9주령까지 경구 투여하였다.
군 2: NASH의 스트렙토조토신 유도된 모델에서의 비히클
8마리의 NASH 마우스에게 비히클을 1일 1회 10㎖/㎏의 부피로 6주령부터 9주령까지 경구 투여하였다.
군 3: NASH의 스트렙토조토신 유도된 모델에서의 젬카빈 30㎎/㎏
8마리의 NASH 마우스에게 젬카빈이 보충된 비히클을 1일 1회 30㎎/㎏의 용량으로 6주령부터 9주령까지 투여하였다.
군 4: NASH의 스트렙토조토신 유도된 모델에서의 젬카빈 100㎎/㎏
8마리의 NASH 마우스에게 젬카빈이 보충된 비히클을 1일 1회 100㎎/㎏의 용량으로 6주령부터 9주령까지 투여하였다.
군 5: NASH의 스트렙토조토신 유도된 모델에서의 젬카빈 300㎎/㎏
8마리의 NASH 마우스에게 젬카빈이 보충된 비히클을 1일 1회 300㎎/㎏의 용량으로 6주령부터 9주령까지 투여하였다.
군 6: NASH의 스트렙토조토신 유도된 모델에서의 텔미사탄 10㎎/㎏
8마리의 NASH 마우스에게 텔미사탄이 보충된 순수한 물을 1일 1회 10㎖/㎏의 용량으로 6주령부터 9주령까지 투여하였다.
하기 표 11은 치료 스케줄을 요약한다:
Figure pct00020
동물 모니터링 및 희생
생존력, 임상 징후 및 거동을 매일 모니터링하였다. 체중을 치료 전에 기록하였다. 각각의 치료 후 대략 60분에 마우스를 독성, 빈사상태(moribundity) 및 사망의 유의한 임상 징후에 대해서 관찰하였다. 동물을 9주령에 아이소플루란 마취제(파이자 인크.(Pfizer Inc.)) 하에서 직접 심장 천자를 통한 채혈에 의해서 희생시켰다.
결과
체중 변화 및 일반적인 상태
NASH 군에서 비히클의 평균 체중은 치료 기간 동안 정상군에서 비히클의 평균 체중보다 상당히 낮았다. 텔미사탄 군의 평균 체중은 10일부터 21일까지 NASH 군에서 비히클의 평균 체중보다 상당히 낮았다. NASH군에서의 비히클과 젬카빈 치료군 간에는 치료 기간 동안 평균 체중에서 상당한 변화가 있는 것은 아니었다(도 4). 치료 기간 동안, 텔미사탄 군에서 21일에 도달하기 전에 1마리의 마우스가 죽은 것을 발견하였다.
종결일의 체중
NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 종결일에 평균 체중에서 상당한 감소를 나타냈다. 텔미사탄 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 종결일에 평균 체중에서 상당한 감소를 나타냈다. NASH군에서의 비히클과 젬카빈 치료군 간에는 종결일에 평균 체중에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 5a 및 표 13).
간 중량 및 간 중량-대-체중비
NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 평균 간 중량에서 상당한 증가를 나타냈다. 젬카빈 100 및 300㎎/㎏ 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 평균 간 중량에서 상당한 증가를 나타냈다. 텔미사탄 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 평균 간 중량에서 상당한 감소를 나타냈다. NASH군에서의 비히클과 젬카빈 30㎎/㎏ 군 간에는 평균 간 중량에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 5b 및 표 13).
NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 평균 간 중량-대-체중 비에서 상당한 증가를 나타냈다. 젬카빈 100 및 300㎎/㎏ 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 평균 간 중량-대-체중에서 상당한 증가를 나타냈다. NASH군에서의 비히클과 다른 치료군 중 임의의 것 간에는 평균 간 중량-대-체중 비에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 5c 및 표 12).
Figure pct00021
생화학
종결 3일 전 공복 8시간 후
공복 전혈 혈당: NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 공복 전체 혈장 수준에서 상당한 증가를 나타냈다. 텔미사탄 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 공복 전혈 혈당 수준에서 상당한 증가를 나타냈다. NASH군에서의 비히클과 젬카빈 치료군 간에는 공복 전혈 혈당 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 6a 및 표 13).
공복 혈장 인슐린: NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 공복 혈장 인슐린 수준에서 상당한 감소를 나타냈다. NASH군에서의 비히클과 다른 치료군 중 임의의 것 간에는 공복 혈장 인슐린 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 6b 및 표 13).
종결 시
전혈 혈당: NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 전체 혈장 수준에서 상당한 증가를 나타냈다. 텔미사탄 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 전혈 혈당 수준에서 상당한 증가를 나타냈다. NASH군의 비히클과 젬카빈 치료군 간에는 전혈 혈당 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7a 및 표 13).
혈장 ALT: NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 혈장 ALT 수준에서 상당한 증가를 나타냈다. 젬카빈 100㎎/㎏ 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 혈장 ALT 수준에서 상당한 감소를 나타냈다. NASH군에서의 비히클과 다른 치료군 중 임의의 것 간에는 혈장 ALT 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7b 및 표 13).
혈장 AST: NASH군에서의 비히클과 치료군 중 임의의 것 간에는 혈장 AST 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7c 및 표 13).
혈장 ALP: 젬카빈 100 및 300㎎/㎏ 군 및 텔미사탄 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 혈장 ALP 수준에서 상당한 증가를 나타냈다. NASH군에서의 비히클과 다른 치료군 중 임의의 것 간에는 혈장 ALP 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7d 및 표 13).
혈장 GGT: NASH군에서의 비히클과 치료군 중 임의의 것 간에는 혈장 GGT 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7e 및 표 13).
혈장 BUN: 텔미사탄 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 혈장 BUN 수준에서 상당한 증가를 나타냈다. NASH군에서의 비히클과 다른 치료군 중 임의의 것 간에는 혈장 BUN 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7f 및 표 13).
혈장 크레아티닌: NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 혈장 크레아티닌 수준에서 상당한 감소를 나타냈다. 젬카빈 300㎎/㎏ 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 혈장 크레아티닌 수준에서 상당한 증가를 나타냈다. NASH군에서의 비히클과 다른 치료군 중 임의의 것 간에는 혈장 크레아티닌 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7g 및 표 13).
혈장 총 빌리루빈: NASH군에서의 비히클과 치료군 중 임의의 것 간에는 혈장 총 빌리루빈 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7h 및 표 13).
혈장 케톤체: NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 혈장 케톤체 수준에서 상당한 증가를 나타냈다. NASH군에서의 비히클과 다른 치료군 중 임의의 것 간에는 혈장 케톤체 수준에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7i 및 표 13).
간 트라이글리세리드: NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 간 트라이글리세리드 함량에서 상당한 증가를 나타냈다. 텔미사탄 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 간 간 트라이글리세리드 함량에서 상당한 감소를 나타냈다. NASH군의 비히클과 젬카빈 치료군 간에는 간 트라이글리세리드 함량에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7j 및 표 13).
간 하이드록시프롤린: NASH군에서의 비히클과 치료군 중 임의의 것 간에는 간 하이드록시프롤린 함량에서 상당한 차이가 있는 것은 아니었다(도 7k 및 표 13).
Figure pct00022
Figure pct00023
조직학적 분석
HE 염색 및 NAFLD 활성도 점수
NASH는 간 생검에 대한 특정 조직학적 이상의 존재 및 패턴에 의해서 정의된다. NAFLD 활성도 점수(NAS)는, 치료 시도 동안 NAFLD에서의 변화를 측정하기 위한 툴로서 개발된 복합 점수이다. NAS는 지방증, 소엽 염증 및 간세포 풍선화에 대한 점수를 포함하는 3가지 구성성분으로 구성된 복합 점수이다(표 14). NAS 점수는 지방증, 소엽 염증 및 간세포 풍선화에 대한 점수의 비가중 합으로서 정의되었다. 지방증 등급은 지방 소적을 함유하는 간세포의 백분율로서 정량분석된다. 간의 섬유증 단계는 간 소엽의 주심 영역에서 콜라겐의 시리어스 레드 염색의 강도의 조직학적 평가에 의해서 NAS와 별개로 평가된다.
NASH 군에서의 비히클로부터의 간 절편은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 미세- 및 거대혈관 지방 침착, 간세포 풍선화 및 염증성 세포 침윤을 나타내었다. NASH 군에서의 비히클은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 NAS에서 상당한 증가를 나타내었다. 젬카빈 30 및 300㎎/㎏ 군 및 텔미사탄 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 NAS에서 상당한 감소를 나타내었다(도 8 및 9a 내지 9c, 및 표 14).
Figure pct00024
Figure pct00025
간 섬유증
시리어스 레드 염색
시리어스 레드-염색된 간 절편을 평가하여 간 섬유증을 결정하였다. NASH 군에서의 비히클로부터의 간 절편은 정상군에서의 비히클과 비교할 때 간 소엽의 주심 영역에서 증가된 콜라겐 침착을 나타내었다. 모든 군은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 섬유증 면적에서 상당한 감소를 나타내었다(도 10 및 표 15).
Figure pct00026
요약 및 논의
텔미사탄은 STAM 마우스에서 항-지방증, 항-염증 및 함-섬유증 효과를 가졌기 때문에, 이것을 본 연구에서 양성 대조군으로 사용하였다. 텔미사탄으로의 치료는 SMC 실험실의 과거 데이터와 일치하는 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 간 트라이글리세리드 함량, NAS 및 섬유증 면적을 상당히 감소시켰다.
젬카빈은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 섬유증 면적을 상당히 감소시켰는데, 이는 본 연구에서 항-섬유증 효과를 입증하였다. 중간 용량 및 고용량의 젬카빈은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 혈장 ALP 수준을 증가시켰다. 고용량의 젬카빈은 또한 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 혈장 크레아티닌 수준을 증가시켰다. 혈장 ALT 수준은 젬카빈 치료군에서 감소하였고, 젬카빈 군의 중간 용량에서 통계학적 유의성을 가졌다. 저용량 및 고용량의 젬카빈은 NASH 군에서의 비히클과 비교할 때 NAS를 감소시켰다. NAS 중에서, 고용량의 젬카빈은 텔미사탄과 대등한 정도로 지방증 및 풍선화 점수를 감소시켰다. 간세포 풍선화는 산화성 스트레스-유도된 간세포 손상으로부터 유래된다고 생각되고, NASH의 질환 진행과 연관되기 때문에(Fujii H et al. J. Atheroscler. Thromb. 2009;16:893, Rangwala F et al. J. Pathol. 2011; 224:401), 젬카빈은 간세포 손상 및 팽창 세포 형성을 저해함으로써 NASH 병리학을 개선시킨다는 것을 시사한다. 함께, 본 연구에서, 젬카빈은 모든 시험된 용량에서 항-섬유증 효과를 나타내었고, 이는 마찬가지로 STAM 마우스의 간 병리학에 대한 항-NASH 및 간보호 효과를 입증하였다. 이들 데이터는 젬카빈이 간 개선을 유발하고, 염증- 및/또는 대사-관련 분자에 긍정적으로 영향을 줄 수 있다는 것을 시사하며, 이는 특정 표적에 대한 간 유전자 발현 분석 또는 면역조직화학에 의해서 평가될 수 있다.
실시예 8
젬피브로질 또는 젬카빈으로 치료된 수컷 스프라규-도리 래트에서의 간 지질.
56마리의 수컷 스프라규-도리 래트를 찰스 리버 래보러토리스로부터 입수하였다. 모든 동물은 오전 6시에 낮이 시작되는 12-시간 낮, 12-시간 밤 사이클 하에서, 온도-제어되는 공간에서 정상 래트 차우(normal rat chow)(랄스톤-퓨리나(Ralston-Purina)) 및 물에 자유식으로 접근 가능하였다. 래트를 군당 8마리 래트의 7개의 군으로 분포시켰다. 래트에게 매일 오전 6시 내지 10시 사이에 경구 위관영양법에 의해서 1.5%의 카복시메틸 셀룰로스와 0.2% 트윈-20(비히클)의 현탁액 비히클을 사용하여 투여하였다. 대조군 동물에게 비히클 만을 제공하였다. 투여 비히클 부피는 체중의 0.25%를 나타내었다. PD 72953은 젬카빈이다. CI-719는 젬피브로질이다. 화합물을 표 16에 나타낸 14일의 연속적인 일수 동안 매일 7개의 치료군에 투여하였다.
Figure pct00027
마지막 날에 동물을 희생시키고, 간 지질을 추출하고, 트라이글리세리드 및 콜레스테롤을 문헌[Homan and Anderson, Journal of Chromatography B, 708 (1998), 21-26]에 의해서 측정하였다. 대략 500㎎의 간 조각을 지질 및 간 단백질의 측정을 위해서 추출하였다.
데이터를 비히클로 치료된 래트(대조군) 또는 제시된 용량의 젬피브로질 또는 젬카빈으로 치료된 래트에 대해서 ㎍ 간 트라이글리세리드/㎎ 간 단백질(도 11a) 또는 ㎍ 간 비에스터화된 콜레스테롤/㎎ 간 단백질(도 11 b)의 평균 ± SEM로서 나타낸다. 통계 분석은 포스트-호크 피셔(post-hoc Fisher) PLSD를 사용한 ANOVA였다(*p<0.05, ** p<0.01).
실시예 9
래트에서의 피브리노겐 수준
희생 시에 실시예 8에서의 래트로부터 혈액 혈장을 수집하였다. 혈장 피브리노겐 혈장 수준을 전자 면역검정법에 의해서 측정하였다. 100㎎/㎏/일에서의 젬피브로질 및 30㎎/㎏/일 및 100㎎/㎏/일에서의 PD 72953은 대조군과 비교할 때 혈장 피브리노겐 수준에서 각각 31, 52 및 57%의 상당한 감소를 나타내었다. 데이터를 대조군 피브리노겐 수준의 백분율의 평균 ± SEM으로서 도 12에 나타낸다. *p<0.001, 양측 비짝지움 t-시험, 대조군에 대한 비교.
실시예 10
인간에서의 피브리노겐 수준
고콜레스테롤혈증 환자의 치료에서 단일요법으로서 또는 아토바스타틴과 조합하여 투여된 젬카빈(CI-1027)의 효능 및 안전성의 8-주, 이중-맹검, 무작위화, 위약-제어된, 용량-범위 연구로부터의 피브리조겐의 포스트 호크 분석(연구 A4141001). 피브리노겐을 측정하기 위한 혈액 샘플을 시작(방문 T5; 0주) 및 마지막(방문 T8, 8주)에 수집하였다.
본래 연구 A4141001에서 사용된 공분산의 분석(ANCOVA) 방법을 이들 분석에서 다시 사용하였다. 피브리노겐의 경우, 기준선을 마지막 예비처리 방문으로서 정의하였고, 종점은 의약의 마지막 투여 후 그 날을 포함한 그 날까지의 마지막 방문이었다. 피브리노겐에서 기준선으로부터의 변화에 대한 최소-제곱 평균 및 p-값을 기준선 지질 값 및 치료의 효과와 함께 ANCOVA 모델을 사용하여 계산하였다. 또한, 중간값 및 p-값은 기준선으로부터의 백분율 변화이다.
피브리노겐 분석에 포함된 모든 환자를 무작위화하고, 환자에게 연구 의약의 적어도 1회 용량을 제공하였다. 추가로, 이들 환자는 기준선 및 적어도 1개의 평가 가능한 기준선 이후 측정치를 가져야 한다. 이는, 결론적으로, 변형된 전체 치료(modified intent-to treat)(MITT) 집단에 대한 정의였다.
젬카빈 300, 600 및 900mg 단일요법은 위약의 경우의 37.2와 비교할 때 각각 24.2, 23.6 및 12.9의 평균 변화로, 기준선으로부터 종점까지 피브리노겐을 증가시켰다. 랭크-변형 데이터는 표 17에 나타낸 바와 같이 젬카빈과 위약 사이에서 상당한 차이를 나타낸 것은 아니었다.
Figure pct00028
600㎎ 젬카빈과 용량 범위를 넘어 응집된 아토바스타틴의 공동-투여는 표 18에 나타낸 바와 같이 아토바스타틴 단일요법보다 -31.6(p=0.0177)만큼 피브리노겐의 감소를 나타내었다. 300 및 900㎎ 젬카빈과 아토바스타틴의 공동-투여에서 더 작은 감소가 관찰되었다.
Figure pct00029
피브리노겐의 정상 범위는 약 150 내지 300㎎/㎗이다. 피브리노겐의 정상 범위를 초과하는 피브레이트 수준을 갖는 대상체에서 젬카빈 단일요법 또는 아토바스타틴과 조합된 젬카빈의 효과를 확인하기 위해서, 400㎎/㎗를 초과하는 피브리노겐 기준선 수준을 갖는 대상체의 하위군에 대한 데이터를 조사하였다. 표 19는 기준선 피브리노겐 수준의 변화에 대한 다양한 용량의 젬카빈 단독, 아토바스타틴 단독 또는 젬카빈과 아토바스타틴의 다양한 용량의 조합물의 효과를 나타낸다. 10, 40 또는 80㎎의 아토바스타틴의 스타틴과 조합된 600㎎의 젬카빈의 조합물로의 치료는 각각 22.5, 10.8 및 16.8%의 감소를 유발하였다.
Figure pct00030
표 20은 용량 중 임의의 것에서 젬카빈과 아토바스타틴 각각의 용량에 대한 데이터를 나타낸다. 아토바스타틴과 조합된 600㎎의 젬카빈은 17.1%의 감소를 나타낸다.
Figure pct00031
표 21은 300, 600 및 900㎎에서 젬카빈(Gem) 단일요법에 대한 데이터를 나타낸다.
Figure pct00032
표 22는 위약 및 젬카빈(gem)의 각각의 용량에 대한 합쳐진 아토바스타틴(Ator.) 용량에 대한 데이터를 나타낸다. 아토바스타틴과 조합하여 젬카빈을 낮추는 것은 아토바스타틴 단독과 비교할 때 91.7㎎/㎗의 상당한 감소를 나타내었다(p=0.0002).
Figure pct00033
실시예 11
고정 용량 조합물의 대표적인 실시예를 표　16에 제공한다.
[표 16]
Figure pct00034
본 개시 내용에 지칭된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 간행물 또는 특허 출원이 참고로 포함되어 있다고 구체적이고 개별적으로 제시된 바와 같은 동일한 정도로 참고로 본 명세서에 포함된다. 참고로 포함된 특허 또는 간행물 중 임의의 것에서 용어의 의미가 본 개시 내용에서 사용된 용어의 의미와 상충되면, 본 개시 내용의 용어의 의미가 우선시되도록 의도된다. 추가로, 상기 논의는 본 발명의 단지 예시적인 실시형태를 개시 및 기술한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 이러한 논의 및 첨부된 도면 및 청구범위로부터 다양한 변화, 개질 및 변경이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 행해질 수 있다는 것을 쉽게 인지할 것이다

Claims (88)

  1. IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 저용량 또는 중간 용량의 스타틴과 조합하여 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 투여되는 젬카빈의 1일 용량은 약 50㎎ 내지 약 900㎎이고, 상기 투여되는 스타틴의 1일 용량은 약 1㎎ 내지 약 60㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 젬카빈의 상기 1일 용량은 약 50㎎ 내지 약 900㎎/일이고,
    a. 상기 스타틴은 아토바스타틴이고, 상기 아토바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 60㎎이거나;
    b. 상기 스타틴은 로수바스타틴이고, 상기 로수바스타틴의 1일 용량은 약 5㎎ 내지 약 30㎎이거나;
    c. 상기 스타틴은 심바스타틴이고, 상기 심바스타틴의 1일 용량은 약 5㎎ 내지 약 60㎎이거나;
    d. 상기 스타틴은 프라바스타틴이고, 상기 프라바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 60㎎이거나;
    e. 상기 스타틴은 로바스타틴이고, 상기 로바스타틴의 1일 용량은 약 20㎎ 내지 약 60㎎이거나;
    f. 상기 스타틴은 플루바스타틴이고, 상기 플루바스타틴의 1일 용량은 약 20㎎ 내지 약 40㎎이거나; 또는
    g. 상기 스타틴은 피타바스타틴이고, 상기 피타바스타틴의 1일 용량은 약 1㎎ 내지 약 4㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 젬카빈의 1일 용량은 약 150㎎ 내지 약 600㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 젬카빈의 1일 용량은 150㎎, 300㎎, 450㎎, 600㎎, 또는 900㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 40㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  7. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로수바스타틴의 1일 용량은 약 10 내지 약 20㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  8. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 20㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  9. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프라바스타틴의 1일 용량은 약 10㎎ 내지 약 40㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  10. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로바스타틴의 1일 용량은 약 20 내지 약 40㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  11. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루바스타틴의 1일 용량은 약 40㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  12. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피타바스타틴의 1일 용량은 약 1㎎ 내지 약 3㎎인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 가족력의 조합된 고지혈증, 대사 증후군, 손상된 내당능(glucose tolerance), 염증성 장애, 비만, NASH, NAFLD, 알코올성 간 질환, 또는 1차 담즙성 경변증 중 하나 이상을 갖는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  14. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스타틴 및 젬카빈은 고정 용량 조합물(fixed dose combination)로서 투여되는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 혈장 트라이글리세리드 수준은 젬카빈 및 스타틴을 투여한지 8주 이내에 150㎎/㎗ 미만으로 감소되는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 혈장 LDL 콜레스테롤 수준은 젬카빈 및 스타틴을 투여한지 8주 이내에 130㎎/㎗ 미만으로 감소되는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 ApoB 수준은 젬카빈 및 스타틴을 투여한지 8주 이내에 120㎎/㎗ 미만으로 감소되는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 근질환 위험은 스타틴 단독을 투여하는 위험으로부터 증가되지 않는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 근염 위험은 스타틴 단독을 투여하는 위험으로부터 증가되지 않는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 횡문근융해증(rhabdomyolysis) 위험은 스타틴 단독을 투여하는 위험으로부터 증가되지 않는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 추가적인 지질 저하제(lipid lowering agent), PCSK9 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, ACC 저해제, ApoC-III 저해제, ACL 저해제, 처방 어유, 또는 CETP 저해제가 투여되는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 추가적인 지질 저하제는 에제티밉인, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 심혈관 사건을 가질 상기 대상체의 위험이 감소되는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 심혈관 사건을 가질 상기 대상체의 위험이 감소되는, IIb형 고지혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  25. 약 50㎎ 내지 약 900㎎의 젬카빈의 양 및 약 1㎎ 내지 약 60㎎의 스타틴의 양을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴이고,
    a. 상기 아토바스타틴의 양은 약 10㎎ 내지 약 60㎎이거나;
    b. 상기 로수바스타틴의 양은 약 5㎎ 내지 약 30㎎이거나;
    c. 상기 심바스타틴의 양은 약 10㎎ 내지 약 60㎎이거나;
    d. 상기 프라바스타틴의 양은 약 10㎎ 내지 약 60㎎이거나;
    e. 상기 로바스타틴의 양은 약 20㎎ 내지 약 40㎎이거나;
    f. 상기 플루바스타틴의 양은 약 20㎎ 내지 약 60㎎이거나; 또는
    g. 상기 피타바스타틴의 양은 약 1㎎ 내지 약 4㎎인, 고정 용량 조합물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 젬카빈의 양은 약 150㎎ 내지 약 600㎎인, 고정 용량 조합물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 젬카빈의 양은 약 150 내지 약 300인, 고정 용량 조합물.
  29. 제27항에 있어서, 젬카빈의 양은 약 300㎎ 내지 약 450㎎인, 고정 용량 조합물.
  30. 제26항에 있어서, 상기 젬카빈의 양은 150㎎, 300㎎, 450㎎, 600㎎인, 고정 용량 조합물.
  31. 제30항에 있어서,
    h. 상기 아토바스타틴의 양은 10㎎, 20㎎ 또는 40㎎이거나;
    i. 상기 로수바스타틴의 양은 10㎎ 또는 20㎎이거나;
    j. 상기 심바스타틴의 양은 10㎎ 또는 20㎎이거나;
    k. 상기 프라바스타틴의 양은 10㎎ 또는 20㎎이거나;
    l. 상기 로바스타틴의 양은 20㎎ 또는 40㎎이거나;
    m. 상기 플루바스타틴의 양은 20㎎ 또는 40㎎이거나; 또는
    n. 상기 피타바스타틴의 양은 1㎎, 2㎎ 또는 3㎎인, 고정 용량 조합물.
  32. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 150㎎의 젬카빈 및 10㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  33. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 150㎎의 젬카빈 및 20㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  34. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 150㎎의 젬카빈 및 40㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  35. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 300㎎의 젬카빈 및 10㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  36. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 300㎎의 젬카빈 및 20㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  37. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 300㎎의 젬카빈 및 40㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  38. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 600㎎의 젬카빈 및 10㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  39. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 600㎎의 젬카빈 및 20㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  40. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 600㎎의 젬카빈 및 40㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  41. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 900㎎의 젬카빈 및 10㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  42. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 900㎎의 젬카빈 및 20㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  43. 제30항에 있어서, 상기 고정 용량 조합물은 900㎎의 젬카빈 및 40㎎의 아토바스타틴을 포함하는, 고정 용량 조합물.
  44. 간 지방증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 간 지방증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는, 간 지방증을 치료 또는 예방하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00035

    식 중,
    (a) m의 각각의 존재는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    (b) n의 각각의 존재는 독립적으로 3 내지 7의 정수이고;
    (c) X는 -(CH2)z-, -O-, -CH(OH)-, CH(CH2OH)-, -NH- 또는 -S-이되, z는 0 내지 4의 정수이고;
    (d) R1 및 R2의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, 페닐, 벤질이거나, 또는 R1과 R2 및 이들 모두가 부착된 탄소는 함께 (C3-C7)사이클로알킬기를 형성하고;
    (e) R11 및 R12의 각각의 존재 및 이들 모두가 부착된 탄소는 함께 (C3-C7)사이클로알킬기를 형성하고;
    (f) Y1 및 Y2의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C6)알킬, OH, COOH, COOR3, SO3H,
    Figure pct00036

    Figure pct00037
    이되,
    (i) R3은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, 페닐 또는 벤질이고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, OH, (C1-C6)알콕시 또는 페닐기로 치환되고,
    (ii) R4의 각각의 존재는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일이고, 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 할로, OH, C1-C6 알콕시 또는 페닐기로 치환되고; 그리고
    (iii) R5의 각각의 존재는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일이다.
  45. 간 지방증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 간 지방증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는, 간 지방증을 치료 또는 예방하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00038

    식 중,
    (a) m의 각각의 존재는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    (b) n의 각각의 존재는 독립적으로 3 내지 7의 정수이고;
    (c) X는 -(CH2)-, -O-, -CH(OH)-, CH(CH2OH)-, -NH- 또는 -S-이고, 여기서 z는 0 내지 4의 정수이고;
    (d) R1 및 R2의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, 페닐, 벤질이거나, 또는 R1과 R2 및 이들 모두가 부착된 탄소는 함께 (C3-C7)사이클로알킬기를 형성하고;
    (e) R11 및 R12의 각각의 존재 및 이들 모두가 부착된 탄소는 함께 (C3-C7)사이클로알킬기를 형성하고;
    (f) Y1 및 Y2의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C6)알킬, OH, COOH, COOR3, SO3H,
    Figure pct00039

    Figure pct00040
    이되;
    (i) R3은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, 페닐 또는 벤질이고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로, OH, (C1-C6)알콕시 또는 페닐기로 치환되고,
    (ii) R4의 각각의 존재는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일이고, 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 할로, OH, C1-C6 알콕시 또는 페닐기로 치환되고;
    (iii) R5의 각각의 존재는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일이다.
  46. 제45항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는, 간 지방증을 치료 또는 예방하는 방법:
    Figure pct00041
    .
  47. 간지방 축적에 대한 위험이 있는 대상체에서 간지방의 축적을 감소시키는 방법으로서, 젬카빈을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 대상체는 간 지방증을 갖는, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  49. 제47항 또는 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 IIb형 고지혈증 또는 가족력의 조합된 고지혈증을 갖는, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여되는 젬카빈의 1일 용량은 약 50㎎ 내지 약 900㎎인, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 젬카빈의 1일 용량은 약 150㎎ 내지 약 600㎎인, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 용량 젬카빈의 1일 용량은 150㎎, 300㎎, 450, 또는 600㎎인, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 젬카빈은 스타틴과 조합하여 투여되는, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴인, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  55. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 간 질환이 발생될 상기 대상체의 위험이 감소되는, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  56. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 간 질환을 갖는, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 간 질환은 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 알코올성 간 지방증인, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  58. 제47항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 추가적인 콜레스테롤 저하제가 투여되는, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 추가적인 지질 저하제는 콜레스테롤 흡수 저해제, PCSK9 저해제, ACC 저해제, ApoC-III 저해제, ACL-저해제, 처방 어유, 또는 CETP 저해제인, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하제는 콜레스테롤 흡수 저해제이고, 그리고 상기 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티밉인, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 간 지방증은 NAFLD, 또는 NASH인, 간지방의 축적을 감소시키는 방법.
  62. 대상체에서 NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 투여되는 젬카빈의 1일 용량은 약 50㎎ 내지 약 900㎎인, NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 젬카빈의 1일 용량은 약 150㎎ 내지 약 600㎎인, NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 젬카빈의 1일 용량은 150㎎, 300㎎, 450, 또는 600㎎인, NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  66. 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 젬카빈은 스타틴과 조합하여 투여되는, NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴인, NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  68. 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 NAS의 지방증 구성성분의 진행을 둔화시키거나, 지방증 구성성분을 안정화시키거나, 감소시키는 단계를 포함하는, NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  69. 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 NAS의 소엽 염증 구성성분의 진행을 둔화시키거나, 소엽 염증 구성성분을 안정화시키거나 또는 감소시키는 단계를 포함하는, NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  70. 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 NAS의 간세포 풍선화 구성성분의 진행을 둔화시키거나, 간세포 풍선화(ballooning) 구성성분을 안정화시키거나 또는 감소시키는 단계를 포함하는, NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  71. 제62항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, NAS는 젬카빈으로 치료한지 6개월 후에 1.5 포인트 이상이 상이한, NAFDL 활성도 점수(NAS)를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  72. 감 섬유증의 감소를 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, 간 섬유증을 감소시키는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 대상체는 NASH를 갖는, 간 섬유증을 감소시키는 방법.
  74. 제72항에 있어서, 상기 대상체는 1차 담즙성 경변증을 갖는, 간 섬유증을 감소시키는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 투여되는 젬카빈의 1일 용량은 약 50㎎ 내지 약 900㎎인, 간 섬유증을 감소시키는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 젬카빈의 1일 용량은 약 150㎎ 내지 약 600㎎인, 간 섬유증을 감소시키는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 젬카빈의 1일 용량은 150㎎, 300㎎, 450, 또는 600㎎인, 간 섬유증을 감소시키는 방법.
  78. 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 젬카빈은 스타틴과 조합하여 투여되는, 간 섬유증을 감소시키는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴인, 간 섬유증을 감소시키는 방법.
  80. 혈장 피브리노겐 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 젬카빈을 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 대상체의 피브리노겐 수준은 300㎎/㎗ 초과인, 젬카빈을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 대상체의 피브리노겐 수준은 400㎎/㎗ 초과인, 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법.
  83. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 젬카빈의 1일 용량은 50㎎ 내지 900㎎인, 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법.
  84. 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 젬카빈은 스타틴과 조합하여 투여되는, 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 스타틴은 아토바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 또는 피타바스타틴인, 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 스타틴의 1일 용량은 1㎎ 내지 80㎎인, 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법.
  87. 제86항에 잇어서, 상기 젬카빈의 1일 용량은 300㎎, 600㎎ 또는 900㎎이고, 그리고 스타틴은 10㎎, 40㎎, 또는 80㎎의 1일 용량으로 투여되는 아토바스타틴인, 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 젬카빈의 1일 용량은 600㎎이고, 그리고 상기 아토바스타틴의 1일 용량은 10㎎인, 혈장 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법.
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