JP2018027953A

JP2018027953A - 膵炎を治療するためのゲムカベンおよび誘導体

Info

Publication number: JP2018027953A
Application number: JP2017169145A
Authority: JP
Inventors: チャールズエル．ビズゲイール; L Bisgaier Charles
Original assignee: Gemphire Therapeutics LLC
Current assignee: Neurobo Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-12-27
Filing date: 2017-09-04
Publication date: 2018-02-22
Also published as: EP2658536A1; AU2011352449A1; CA2822921A1; DK2658536T3; US20120165411A1; CN103442707A; MX2013007310A; HK1250484A1; JP2016028075A; HUE031004T2; PT2658536T; PL2658536T3; AU2011352449B2; MX337593B; JP6207560B2; WO2012092103A1; JP2014509305A; CA2822921C; CN107648210A; EP3170495B1

Abstract

【課題】膵炎の発症するリスクを減少させる方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表されるカルボキシアルキルエーテルであるゲムカベンは、対象の膵炎の治療及び防止に有効である。本化合物は、遊離酸、薬学的に許容される塩、又は原位置で、ゲムカベンにその遊離酸又は塩として加水分解、乃至は別の方法で代謝されるエステル若しくはプロドラッグとして、有効用量で投与され得る。（Ｒ１〜Ｒ４は夫々独立にアルキル、アルケニル又はアルキニル或いはＲ１とＲ２と及びＲ３とＲ４とは夫々結合する炭素と共に炭素環を形成しても良い、Ｙ１及びＹ２は夫々独立にＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾール又はＣＯＯＲ５；Ｒ５はアルキル、アルケニル又はアルキニル）【選択図】なし

Description

関連出願（複数可）の相互参照
本願は、２０１０年１２月２７日に出願された米国仮出願第６１／４２７，２３６号に対する優先権を主張する。米国仮出願第６１／４２７，２３６号の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

膵炎は、膵臓の炎症である。それには様々な原因がある。この腺は一旦炎症を起こすと、腺および周辺の血管の膨張、出血、感染、および腺への損傷へと状態が進行する。消化液が閉じ込められ、膵臓自体を「消化」し始める。この損傷が続くと、腺は正常な機能を行うことができない可能性がある。

膵炎は、急性（新規、短期）または慢性（継続的、長期）であり得る。急性膵炎は、かなりの罹患および死亡を引き起こす一般的な疾患である。いずれの場合も非常に重度であり、重大な合併症をもたらす可能性がある。慢性膵炎は、急性膵炎として発症する。急性膵炎の発作の間に膵臓が瘢痕化する場合、その正常な状態に戻ることができない。腺への損傷が続き、時間と共に悪化する。

急性膵炎は通常、膵臓への損傷が始まった直後に発症する。発作は典型的に、非常に軽度である。軽度の発作は、短時間続く場合があり、膵臓がその正常状態に戻ると、通常完全に消失する。１回の発作のみの人もいれば、２回以上の発作を経験する人もいる。しかしながら、症例の約２０％は非常に重度である。米国において、年間３００，０００人を超える患者が膵炎のため入院し、これらの患者のうちの約２０，０００人が本疾患により死亡するという報告がある。膵炎は、全ての年齢の人に生じるが、小児においては非常に稀である。膵炎は男性および女性に生じるが、慢性膵炎は、女性よりも男性においてより一般的である。

アルコール乱用および胆石が膵炎の主な原因の２つであり、全症例の８０〜９０％を占める。アルコール摂取からの膵炎は、通常、少なくとも５〜７年間の長期アルコール飲酒者である患者に生じる。慢性膵炎の大半の症例は、アルコール乱用による。膵炎は、本人が医師の診断を最初に求める頃には（通常、重度の痛みのため）既に慢性である場合が多い。胆石は、胆嚢内に物質が蓄積することにより形成される。胆石は、膵管を遮断し、膵臓内部に消化液を閉じ込める。胆石による膵炎は、ほとんどの場合、５０歳以上の女性に生じる傾向にある。

膵炎の症例の残りの１０〜２０％の原因は様々であり、以下を含む：薬物、ある化学物質への曝露、自動車事故で起こるような、またはひどい転倒により腹部外傷をもたらす傷害（外傷）、遺伝疾患、手術およびある医療処置、流行性耳下腺炎等の感染（一般的ではない）、膵臓もしくは腸の異常、または血中の高脂肪レベル。急性膵炎の症例の約１５％および慢性膵炎の症例の４０％において、原因は不明である。

高レベルのトリグリセリドは、急性膵炎ならびに大幅な罹患率および死亡率と関係する。２００２年９月、国立保健研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅａｌｔｈ）は、成人における高血中コレステロールの検出、評価、および治療に対する専門委員会の第３報告書（成人治療パネルＩＩＩ、またはＡＴＰＩＩＩガイドライン）を公表した。この報告書の焦点は、ＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコレステロールレベルに対してであるが、高トリグリセリドレベルを有する患者の治療に関する手引きも提供している。報告書は、以下のトリグリセリドレベルの分類を採用している：正常なトリグリセリド：１５０ｍｇ／ｄＬ以下、境界域〜高トリグリセリド：１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ、高トリグリセリド：２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ、および非常に高いトリグリセリド：≧５００ｍｇ／ｄＬ。全ての群に関して、ガイドラインは、療法の主な目的がＬＤＬコレステロールに関する標的目標に達することであることを示している。境界域または高トリグリセリドレベルの患者に関して、ガイドラインは、治療が体重減少、身体運動の増加、ＬＤＬ低下剤を用いた治療に焦点を置くべきであると推奨しており、適切な注意を払って使用するならば、ＶＬＤＬコレステロールをさらに低下させることによって非ＨＤＬコレステロール目標を達成するためのニコチン酸またはフィブラートを添加することができる。ガイドラインは、トリグリセリドが非常に高い（≧５００ｍｇ／ｄＬ）これらの症例において、療法の主な目的がトリグリセリド低下を通して急性膵炎を防止することであることを明確にしている。ガイドラインは、このアプローチは非常に低い脂肪食、体重減少、身体運動の増加、および通常トリグリセリド低下剤（フィブラートまたはニコチン酸）が必要とすることを推奨している。

フィブラートは、一般に、ほとんどの人において忍容性が高いが、既知の副作用と関係する。このクラスの全薬物は、コレステロール胆石の可能性を増加させるようである。加えて、フィブラートは、血清アルブミンに強く結合するため、アルブミンと結合する他の薬物を移動させる可能性がある。例えば、フィブラートは、そのアルブミン結合部位からワルファリンを移動させ、それによって、ワルファリンの抗凝固作用を増加させる。フィブラートは、主に腎臓によって排出され、したがって、腎不全の人に生じる血清レベルの上昇および筋障害のリスクは、一般に増加する。フィブラートゲムフィブロジルはＣＹＰ３Ａ４基質であり、そのため、アルトバスタチン、ロバスタチン、およびシンバスタチンを含む一部のスタチンの代謝を阻害する。この競合は、薬物の代謝速度を低下させ、その蓄積をもたらす。この作用は、横紋筋融解症をもたらす場合がある筋障害のリスクを増加させる。フィブラートは、ＣＹＰ３Ａ４の基質および阻害剤の両方であるプロテアーゼ阻害剤であるインジナビル、リトナビル、サキナビル、およびネルフィナビルの代謝とも干渉する。ゲムカベンはＣＹＰ３Ａ４の阻害のレベルが低いことを示してきたが、シンバスタチン（ａＣＹＰ３Ａ４基質）を用いた薬物−薬物干渉研究においては臨床的に関係のある作用を示さなかった。

脂質異常症は、高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）を受けているＨＩＶ感染の人に一般的であり、典型的なパターンは、著しく上昇する場合がある総コレステロール、ＬＤＬ、およびトリグリセリドの上昇を含む。高トリグリセリド血症は、プロテアーゼ阻害剤を用いた治療に関係するようである。ＨＩＶ治療における治療判断は複雑であり、脂質低下薬物の選択を考慮して、複数の薬物−薬物相互作用の可能性を考慮しなければならない。スタチンは、依然としてＬＤＬコレステロールの低下に最も有効な薬物となっているが、フィブラートおよびあるスタチンならびにプロテアーゼ阻害剤はＣＹＰ３Ａ４基質であるため、併用療法は筋障害の発生の増加に関連するスタチンのレベルの増加をもたらす可能性がある。

ニコチン酸は副作用にも関係する。血清グルコースの上昇を伴う人において、ニコチン酸は高血糖を悪化させる場合があり、トリグリセリドは実際増加する場合がある。ニコチン酸で治療された一部の患者は、重度の肝毒性を発症する。

現在、膵炎に対する有効な治療上の処置がない。現在の治療は、感染を治療または防止するための抗生物質の投与、鎮痛剤、および食事の変更を含む。よって、膵炎を発症するリスクの患者において、例えばトリグリセリドレベルは≧５００ｍｇ／ｄＬである。膵炎が生じる前に、または再発する前に予防的にリスクのある患者を治療し、また膵炎の患者を治療することが望ましい。現在の治療の不足を考えると、高グリセリドレベルの患者を治療するための療法の改善が望まれる。

本開示は、対象の膵炎を発症するリスクを減少させる方法を提供し、対象に有効量の式（Ｉ）
のカルボキシアルキルエーテル、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは原位置でその活性カルボキシアルキルエーテル酸もしくは塩に代謝されるその前駆体（プロドラッグ）を投与することを含み、式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｎ、およびｍは、本明細書に定義される通りである。

本開示は、膵炎に罹患する対象において膵炎を治療するための方法も提供し、哺乳類に有効量の式（Ｉ）
のカルボキシアルキルエーテル、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは原位置でその活性カルボキシアルキルエーテル酸もしくは塩に代謝されるその前駆体（プロドラッグ）を投与することを含み、式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｎ、およびｍは、本明細書に定義される通りである。

初期の血漿トリグリセリドレベルが５００ｍｇ／ｄＬを超える患者の血漿トリグリセリドおよびＨＤＬ−Ｃに対する、１５０ｍｇ／日のゲムカベンでの治療の作用を示すグラフである。血漿トリグリセリドレベルに対する、１日当り１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および９００ｍｇの用量レベルのプラセボまたはゲムカベンでの治療の作用を示すグラフである。血漿ＨＤＬ−Ｃレベルに対する、１日当り１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および９００ｍｇの用量レベルのプラセボまたはゲムカベンでの治療の作用を示すグラフである。血漿ＡｐｏＡ−Ｉレベルに対する、１日当り１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および９００ｍｇの用量レベルのプラセボまたはゲムカベンでの治療の作用を示すグラフである。血漿ＡｐｏＣ−ＩＩＩレベルに対する、１日当り１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および９００ｍｇの用量レベルのプラセボまたはゲムカベンでの治療の作用を示すグラフである。血漿ＶＬＤＬ−Ｃレベルに対する、１日当り１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および９００ｍｇの用量レベルのプラセボまたはゲムカベンでの治療の作用を示すグラフである。血漿ｈｓＣＲＰレベルに対する、１日当り１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および９００ｍｇの用量レベルのプラセボまたはゲムカベンでの治療の作用を示すグラフである。血漿ＡｐｏＢレベルに対する、１日当り１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および９００ｍｇの用量レベルのプラセボまたはゲムカベンでの治療の作用を示すグラフである。

本明細書で使用される、用語「カルボキシアルキルエーテル」とは、その遊離酸、薬学的に許容される塩、およびエステル、ならびにその遊離酸、または塩もしくは水和物に変換されるそのプロドラッグを含む。そのような化合物ならびにその合成および製剤は当該技術分野において公知である。

「対象」または「患者」は互換的に使用される。

用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」もしくは「治療する」等の本用語の他の形態は、本明細書において、本発明の化合物の投与が宿主の疾患もしくは障害を緩和する、および／または疾患に関連する特別の特徴もしくは事象を減少させる、阻害する、または排除する（例えばステロイド産生の減少）ことを意味するために使用される。よって、用語「治療」は、特に宿主が障害に罹患しやすい場合、宿主において障害が生じるのを防止する、障害を阻害する、および／または障害を軽減するもしくは反転させることを含む。本発明の方法が障害を防止することを目的とする場合、用語「防止する」は、疾患状態が完全に阻止されることを必要としないことを理解する。むしろ、本明細書で使用される、用語「防止する」とは、当業者が障害にかかりやすい集団を同定する能力を指し、そのため本発明の化合物の投与は疾患の発症前に生じてもよい。本用語は、疾患状態が完全に回避されることを暗示しない。

「ＨＤＬ−Ｃ」は、高密度リポタンパク質コレステロールの略語である。

「ＬＤＬ−Ｃ」は、低密度リポタンパク質コレステロールの略語である。

「ＶＬＤＬ−Ｃ」は、非常に低密度のリポタンパク質コレステロールの略語である。

「ａｐｏＡ−Ｉ」は、アポリポタンパク質Ａ−Ｉの略語である。

「ＡｐｏＡ−ＩＩ」は、アポリポタンパク質Ａ−ＩＩの略語である。

「ＡｐｏＡ−Ｖ」は、アポリポタンパク質Ａ−Ｖの略語である。

「ＡｐｏＢ」は、アポリポタンパク質Ｂの略語である。

「ＡｐｏＣ−Ｉ」は、アポリポタンパク質Ｃ−Ｉの略語である。

「ＡｐｏＣ−ＩＩ」は、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩの略語である。

「ＡｐｏＣ−ＩＩＩ」は、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩの略語である。

「ＡｐｏＥ」は、アポリポタンパク質Ｅの略語である。

「ｈｓＣＲＰ」は、高感度Ｃ反応性タンパク質の略語である。

本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」等の本用語の他の形態は、これらに限定されないが、例えば他の添加剤、構成要素、整数、またはステップを含むことを意味し、それらを除外することを意図しない。

本明細書で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に文脈上明確に示されない限り、複数の参照を含む。

本明細書に使用される「〜の間」は包括的であり、例えば「１ｍｇ〜５０００ｍｇ」は１ｍｇおよび５０００ｍｇを含む。

数字と組み合わせて使用されるとき、「約」は、その数字自体を含み、例えば「１ｍｇ〜約５０００ｍｇ」は、「１ｍｇ〜５０００ｍｇ」の範囲を含む。

本明細書で使用される、「から」は包括的であり、例えば「１ｍｇ〜５０００ｍｇ」は１ｍｇおよび５０００ｍｇを含む。

本明細書で使用される、「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキルは、直鎖状または分枝状であり得る。

本明細書で使用される、「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素を指す。アルキルと同様、アルケニルは、直鎖状または分枝状であり得る。

本明細書で使用される、「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族炭素を指す。アルキルと同様、アルキニルは、直鎖状または分枝状であり得る。

用語「炭素環式環」は、シクロアルキル環およびシクロアルケニル環を包含する。炭素環式環は、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）等の１つ以上の置換基と任意に置換され得る。

本明細書で使用される、「有効用量」とは、膵炎を治療もしくは防止するのに有効である化合物またはその薬学的に許容される組成物の量である。

本発明の一実施形態は、対象の膵炎を発症するリスクを減少させる方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）
の化合物であって、式中、ｎおよびｍは、独立して、２〜９の整数であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４のそれぞれの発生は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであるか、またはＲ_１およびＲ_２が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成するか、あるいはＲ_３およびＲ_４が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成し、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール、および−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである化合物、あるいはそのエステルもしくは塩、または生体内で式（Ｉ）の化合物に代謝されるその前駆体、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物を投与することを含む。

別の実施形態は、膵炎に罹患する対象の膵炎を治療する方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）
の化合物であって、式中、ｎおよびｍは、独立して、２〜９の整数であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４のそれぞれの発生は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであるか、またはＲ_１およびＲ_２が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成するか、あるいはＲ_３およびＲ_４が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成し、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール、および−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである化合物、あるいはそのエステルもしくは塩、または生体内で式（Ｉ）の化合物に代謝されるその前駆体、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物を投与することを含む。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は遊離酸として投与される。他の実施形態では、投与される化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。また他の実施形態では、投与される化合物は、式（Ｉ）の化合物のエステルである。一部の実施形態では、投与される化合物は、生体内で式（Ｉ）の活性カルボキシアルキルエーテル酸または塩に代謝される式（Ｉ）の前駆体（プロドラッグ）である。

一部の実施形態では、ｎは２であるか、ｎは３であるか、ｎは４であるか、ｎは５であるか、ｎは６であるか、ｎは７であるか、ｎは８であるか、ｎは９である。一部の実施形態では、ｍは２であるか、ｍは３であるか、ｍは４であるか、ｍは５であるか、ｍは６であるか、ｍは７であるか、ｍは８であるか、ｍは９である。一部の実施形態では、ｎおよびｍは、両方とも２であるか、ｎおよびｍは、両方とも３であるか、ｎおよびｍは、両方とも４であるか、ｎおよびｍは、両方とも５であるか、ｎおよびｍは、両方とも６であるか、ｎおよびｍは、両方とも７であるか、ｎおよびｍは、両方とも８であるか、ｎおよびｍは、両方とも９である。

一部の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、全てＣ_１−Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、独立して、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、独立して、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、−ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、全てＣ_２−Ｃ_６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ４は、全てＣ_２−Ｃ_６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成する。他の実施形態では、Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成する。

一部の実施形態では、Ｙ_１およびＹ_２は、両方とも−ＣＯＯＨである。一部の実施形態では、Ｙ_１およびＹ_２は、両方とも−ＣＨＯである。一部の実施形態では、Ｙ_１およびＹ_２は両方とも−テトラゾールである。一部の実施形態では、Ｙ_１およびＹ_２は、両方ともＣＨ_２（ＯＨ）である。一部の実施形態では、Ｙ_１およびＹ_２は、両方とも−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｙ_１およびＹ_２は、両方とも−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５は、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｙ_１およびＹ_２は、両方とも−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである。

別の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、ｎおよびｍは、同じ整数であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。また別の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は同一であり、かつ−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２はＣＯＯＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、メチルであり、ｎおよびｍは同一であり、かつ２、３、４、または５から選択される整数であり、好ましくは、ｎおよびｍは同一であり、かつ４または５である。最も好ましくは、ｎおよびｍは４である。さらに別の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は−ＣＯＯＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎおよびｍは４である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は−ＣＯＯＨであり、ｎおよびｍは４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、メチルである。別の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は−ＣＯＯＨであり、ｎおよびｍは５であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ４は、メチルである。また別の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は−ＣＨ_２ＯＨであり、ｎおよびｍは４である。別の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は−ＣＨ_２ＯＨであり、ｎおよびｍは４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、メチルである。

本発明の別の実施形態は、対象の膵炎を発症するリスクを減少させる方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、式中、ｎおよびｍはそれぞれ４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４のそれぞれの発生は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成するか、またはＲ_３およびＲ_４が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成し、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール、および−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである化合物、またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、対象の膵炎を発症するリスクを減少させる方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、式中、ｎおよびｍは、同一、かつ３、４、または５であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４のそれぞれの発生は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｙ_１およびＹ_２は、同一であり、かつ−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、もしくはテトラゾールである化合物、またははそのエステルもしくは薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、対象の膵炎を発症するリスクを減少させる方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、式中、ｎおよびｍは、同一であり、かつ３、４、または５であり、Ｒ_１およびＲ_２は、同一であり、かつＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３およびＲ_４は、同一であり、かつＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｙ_１およびＹ_２は、同一であり、かつ−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、もしくはテトラゾールである化合物、またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、対象の膵炎を発症するリスクを減少させる方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、式中、ｎおよびｍは、それぞれ４であり、Ｒ_１およびＲ_２は、同一であり、かつＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ３およびＲ_４は、同一であり、かつＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｙ_１およびＹ_２は、同一であり、かつ−ＣＯＯＨである化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、膵炎に罹患する対象の膵炎を治療する方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、式中、ｎおよびｍはそれぞれ４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４のそれぞれの発生は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成するか、またはＲ_３およびＲ_４が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成し、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール、および−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである化合物、またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、膵炎に罹患する対象の膵炎を治療する方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、式中、ｎおよびｍは、同一、かつ３、４、または５であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４のそれぞれの発生は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｙ_１およびＹ_２は、同一であり、かつ−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、もしくはテトラゾールである化合物、またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、膵炎に罹患する対象の膵炎を治療する方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、式中、ｎおよびｍは、同一、かつ３、４、または５であり、Ｒ_１およびＲ_２は、同一であり、かつＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３およびＲ_４は、同一であり、かつＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｙ_１およびＹ_２は、同一であり、かつ−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、もしくはテトラゾールである化合物、またはそのエステルもしくは薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、膵炎に罹患する対象の膵炎を治療する方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、式中、ｎおよびｍならびには、それぞれ４であり、Ｒ_１およびＲ_２は、同一であり、かつＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ３およびＲ_４は、同一であり、かつＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｙ_１およびＹ_２は、同一であり、かつ−ＣＯＯＨであるか、またはその薬学的に許容される塩である。

式（Ｉ）の化合物は、一般に、カルボキシアルキルエーテルと称され得る。カルボキシアルキルエーテルは、米国特許第５，６４８，３８７号のＢｉｓｇａｉｅｒら、および米国特許第６，８６１，５５５号のＡｎｄｏら（両特許は、参照により本明細書に組み込まれる）によって説明される化合物のクラスである。これらの化合物は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルの上昇を含むいくつかの生物学的活性を有するものとして説明され、心血管障害、糖尿病、および他の医学的状態を治療するのに有用であると言われているが、いずれの特許も膵炎を治療するためのゲムカベンの使用を記載していない。化合物は、例えば、米国特許公開第２００２／０１０３２５２号（参照により本明細書に組み込まれる）のＢｉｓｇａｉｅｒらによって説明されるように、単独で、またはスタチン等の他の薬剤と併用して使用され得る。

本発明の一実施形態では、式（Ｉ）のカルボキシアルキルエーテルは、「ＣＩ−１０２７」、「ゲムカベン」、および「ＰＤ７２９５３」として知られる化合物である（Ｂａｙｓｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００３；９２：５３８−５４３、参照により本明細書に組み込まれる）。本化合物の化学名は、６，６’−オキシビス−（２，２’−ジメチルヘキサン酸、または代替的に６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸である。

別の実施形態では、ゲムカベンは、薬学的な塩として投与される。また別の実施形態では、ゲムカベンは、カルシウム塩として投与される。

別の実施形態では、ゲムカベンは、無水一カルシウム塩として投与される。ゲムカベンの無水一カルシウム塩の構造は、
である。

ある実施形態では、ゲムカベンは、水和物として投与される。別の実施形態では、ゲムカベンは、米国特許第６，８６１，５５５号に記載されるように、一カルシウム塩の水和物として投与される。ゲムカベンの一カルシウム塩の水和物の構造は、
である。

別の実施形態では、ゲムカベンは、結晶形態で投与される。

本開示のカルボキシアルキルエーテルの前駆体またはプロドラッグであるいくつかの化合物、即ち対象に投与されると、その遊離酸、塩、もしくは水和物として生体内でカルボキシアルキルエーテルに代謝される、ないしは別の方法で変換される化合物が公知である。Ｇｏｅｌの米国特許第７，３４５，１９０号の「Ｃａｒｎｉｔｉｎｅｃｏｎｊｕｇａｔｅｓａｓｄｕａｌｐｒｏｄｒｕｇｓａｎｄｕｓｅｓｔｈｅｒｅｏｆ」（参照として本明細書に組み込まれる）を参照されたい。原位置で代謝される他の化合物は、米国特許第６，４１０，８０２号、第６，４５９，００３号、第６，６４５，１７０号、第６，７１３，５０７号、第６，７９０，９５３号、および第７，１９２，９４０号に記載されるものを含み、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。

よって、別の実施形態は、対象の膵炎を発症するリスクを減少させる方法であり、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む。特定の実施形態では、対象の膵炎を発症するリスクを減少させる方法は、それを必要とする対象に有効用量のゲムカベンのプロドラッグを投与することを含む。

有効日用量は、典型的に、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。ヒト対象に投与するために典型的に利用される日用量は、約２５〜約１２００ｍｇ、または約５０〜約１０００ｍｇ、または約５０〜約９００ｍｇ、または約１００〜約９００ｍｇ、または約１００〜約６００ｍｇ、または約１５０〜約６００ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または１０〜１５００ｍｇ、または２５〜１２００ｍｇ、または５０〜１０００ｍｇ、または５０〜９００ｍｇ、または１００〜９００、または１００〜６００ｍｇ、または１５０〜６００ｍｇ、または１５０ｍｇ、または３００ｍｇ、または６００ｍｇ、または９００ｍｇである。日用量は、非限定的な実施例として、２５ｍｇ、または３０ｍｇ、または３５ｍｇ、または４０ｍｇ、または４５ｍｇ、または５０ｍｇ、または５５ｍｇ、または６０ｍｇ、または６５ｍｇ、または７０ｍｇ、または７５ｍｇ、または８０ｍｇ、または８５ｍｇ、または９０ｍｇ、または９５ｍｇ、または１００ｍｇ、または１２５ｍｇ、または１５０ｍｇ、または１７５ｍｇ、または２００ｍｇ、または２２５ｍｇ、または２５０ｍｇ、または２７５ｍｇ、または３００ｍｇ、または３２５ｍｇ、または３５０ｍｇ、または３７５ｍｇ、または４００ｍｇ、または４２５ｍｇ、または４５０ｍｇ、または４７５ｍｇ、または５００ｍｇ、または５２５ｍｇ、または５５０ｍｇ、または５７５ｍｇ、または６００ｍｇ、または６２５ｍｇ、または６５０ｍｇ、または６７５ｍｇ、または７００ｍｇ、または７２５ｍｇ、または７５０ｍｇ、または７７５ｍｇ、または８００ｍｇ、または８２５ｍｇ、または８５０ｍｇ、または８７５ｍｇ、または９００ｍｇ、または９２５ｍｇ、または９７５ｍｇ、または１０００ｍｇ、または１０２５ｍｇ、または１０５０ｍｇ、または１０７５ｍｇ、または１１００ｍｇ、または１１２５ｍｇ、または１１５０ｍｇ、またはまたは１１７５ｍｇ、または１２００ｍｇであり得る。

ゲムカベンに関して、好ましい日用量は、１５０ｍｇ、または３００ｍｇ、または６００ｍｇである。最も好ましくは、ゲムカベンの日用量は、１５０ｍｇまたは３００ｍｇである。

本開示の化合物は、１日１回、２回、３回、４回、または５回投与され得る。好ましくは、化合物は、１日１回または２回投与される。最も好ましくは、化合物は、１日１回投与される。

任意の特定の患者に関する特定の投与量および治療レジメンは、利用されるある化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および治療する医師の判断、ならびに治療される特定の疾患の重篤度を含む、様々な要因に依存することも理解するべきである。投与される化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。

膵炎の原因には、食事および過剰なアルコール摂取が含まれるが、普通の食事を取り、アルコール依存者ではない、膵炎に罹患する、または膵炎を発症するリスクにある多くの対象が、それでもなお、重度の上昇した血中トリグリセリドのレベル、例えば１０００ｍｇ／ｄｌ以上のレベルを有する。循環トリグリセリドの高上昇の原因は、本来遺伝的でもある。酵素リポタンパク質リパーゼ中の遺伝的変異を有する対象は、循環トリグリセリド豊富リポタンパク質を分解する能力が正常未満である場合があり、循環トリグリセリドの上昇をもたらすことはよく知られている。血漿ａｐｏＣ−Ｉ、ａｐｏＣ−ＩＩ、およびａｐｏＣ−ＩＩＩレベルの上昇はトリグリセリド豊富リポタンパク質のクリアランスを阻害し、一方、ａｐｏＥのレベルの上昇はトリグリセリド豊富リポタンパク質のクリアランスを促進することができることも知られている。ａｐｏＣ−ＩＩはリポタンパク質リパーゼおよびその欠乏の活性化因子であり、稀な遺伝子状態がトリグリセリドの高上昇をもたらすことも知られている。ＡｐｏＡ−Ｖは、リポタンパク質リパーゼの活性化因子でもあり、ａｐｏＡ−Ｖの変異形態であるａｐｏＡ−ＶＳ１９Ｗ多型は、著しいトリグリセリドの上昇に関係する。よって、循環トリグリセリドの上昇は、遺伝的要因、環境的要因、または遺伝的および環境的要因の組み合わせにより起こる場合がある。本発明の別の態様は、１０００ｍｇ／ｄｌ以上の血中トリグリセリドレベルを有する対象の膵炎を治療または防止するための方法であり、そのような対象に有効用量のゲムカベンを投与することを含む。

本発明に有用な化合物は、医薬組成物として製剤化され、選択された投与経路に適合される様々な形態で、即ち、経口的、経皮、および非経口的、静脈内、筋肉内、または皮下経路により、ヒト対象等の対象に投与され得る。そのような組成物およびそれらの調製方法は周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができる。例えば、ゲムカベンの典型的な製剤は、米国特許第５，６４８，３８７号に記載されている。一実施形態では、ゲムカベンは、デンプン、結合剤、希釈剤等の一般的な賦形剤および担体と共に製剤化され、錠剤に成形されるか、またはゼラチンカプセルにカプセル封入され、全て経口投与に簡便である。ゲムカベンは、シロップ、エリキシル剤、徐放ロゼンジ剤、および他の一般的な経口製剤形態としての製剤を可能にする優れた物理的特性を有する。ゲムカベンは、静脈内経路、腹腔内、および類似する非経口経路による投与用の生理食塩水および他の一般的な賦形剤と共にさらに製剤化することができる。経皮パッチは、結合剤および一般的なアジュバントで作製することができ、薬学的に許容されるワックスを用いた直腸製剤は、医薬製剤の当業者に周知である一般的な製剤技法を利用して作製することができる。

本発明の化合物は、単独で、またはさらなる薬剤と併用して投与され得る。そのような療法は、本発明の化合物およびさらなる薬剤の同時または遂次投与を含むが、これらに限定されない。例えば、本発明の化合物は、コレステロール低下剤（アルトバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ピタスタチン（ｐｉｔａｓｔａｔｉｎ）等のスタチンを含むが、これに限定されない）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、ネルフィナビル、ブレカナビル、アタザナビル硫酸塩等）、コレステロール吸収阻害剤（ゼチーア等）、胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｒｙａｍｉｎｅ）等）、およびａｐｏＢ合成阻害剤（ＩＳＩＳ３０１０１２（ａｐｏＢアンチセンス）等）を含むが、これらに限定されない薬物と共に投与され得る。本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物がＬＤＬを減少させるための処置、例えばａｐｏＢ血漿交換と併用して投与される実施形態も含む。

以下の実施例は、単に例示的であり、本発明を制限するものと決して解釈されない。
実施例１

ＨＤＬコレステロールレベルが<３５ｍｇ／ｄＬの患者におけるゲムカベンの有効性および忍容性を評価するために、無作為二重盲検プラセボ対照研究を行った。平均血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルが<２００ｍｇ／ｄＬまたは≧２００ｍｇ／ｄＬであったか否かに基づき、患者を層化した。それぞれのＴＧ層内で、１日１回、１２週間、１５０、３００、６００、もしくは９００ｍｇのゲムカベン、またはプラセボのいずれかを受けるように、患者を無作為に割り付けた。

血清ＨＤＬコレステロール、血清ＬＤＬコレステロール、ＴＧ、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ｂ、Ｃ−ＩＩＩ、およびＥ、ｈｓＣＲＰ、ならびに非ＨＤＬコレステロールレベルのベースラインレベルからのパーセント変化に関して患者を評価した。スクリーニング無作為化時、および−８、−４、−２週ベースライン、ならびに研究薬の開始２、４、および１２週間後に血液サンプルを測定した。加えて、研究薬の開始２および４週間前に、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、およびＴＧレベルを測定した。ＢａｙｓＨ．Ｅ．ｅｔａｌ．ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ（２００３）ｖｏｌ．９２，ｐｐ５３８−５４３は、この研究の一所見を説明しているが、データを開示せず、またＴＧレベルが５００ｍｇ／ｄＬを超える特定のサブセットの患者に対するゲムカベンの作用を論じなかった。

ＴＧレベルが５００ｍｇ／ｄＬを超える、研究に参加したサブセットの患者に関してデータを検討したとき、トリグリセリドレベルが≧２００ｍｇ／ｄＬの境界域の患者群と比較して、意外にも、ゲムカベンで治療されたこれらの患者に関するＴＧレベルの大幅な減少が見られた。ＴＧレベルが>５００ｍｇ／ｄＬの２７人の患者が本研究において評価された。

図１は、治療の約８、４、および２週間前ベースライン、ならびに１５０ｍｇ／日のゲムカベンでの治療２、４、８、および，１２週間後の時点でのこれらの患者のうちの１人についての血清ＴＧおよびＨＤＬ−Ｃの変化を示すグラフである。治療開始時、患者のＴＧレベルは５５０ｍｇ／ｄＬであった。データは、患者のトリグリセリドレベルがこの期間の間に２１０ｍｇ／ｄＬ（６２％）に劇的低下し、ＨＤＬ−Ｃレベルが２７％増加したことを示す。

図２ａ〜ｅ、３ａ〜ｅ、４ａ〜ｅ、５ａ〜ｅ、６ａ〜ｅ、７ａ〜ｅ、および８ａ〜ｅは、ベースラインならびに１５０、３００、６００、および９００ｍｇ／日の用量のゲムカベンまたはプラセボで治療した１２週間後の個々の患者に関するＴＧ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ−Ｉ、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ｈｓＣＲＰ、およびＡｐｏＢの血清レベルを図示するグラフである。

表１〜７は、試験をした用量のそれぞれでのこれらのパラメータのそれぞれに関して、平均パーセントおよび必要に応じて平均パーセント減少または増加として示されるデータを提供する。

データにより示されるように、ＴＧレベルが>５００ｍｇ／ｄＬのこれらの患者において、ゲムカベンは、トリグリセリドレベルの減少において、１５０および３００ｍｇ用量で最も有効であり、ＴＧにおいて、それぞれ、５２％および６１％の平均減少を示す。１５０および３００ｍｇ用量は、ＨＤＬ−Ｃの増加、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ、およびＶＬＤＬ−Ｃの減少にも最も有効である。これらの用量でのトリグリセリドレベルの変化の規模は、１５０および３００ｍｇ用量について、それぞれ、２６．６％および３８．９％のトリグリセリドレベルの減少を示したＢａｙｓらにおいて報告されたデータに基づく予測より大きい。
実施例２
経口製剤

上記の成分は、均質に混合され、膵炎を治療または防止するために対照に投与される錠剤に成形される。
実施例３

ＡＰＩ、ラクトース、および１５０ｇのコーンスターチを水中のゼラチンの溶液と混合した。湿った顆粒をスクリーニングし、乾燥させ、再スクリーニングする。乾燥させた顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび残りのコーンスターチと混合し、混合物を５００ｍｇの錠剤に圧縮した。それぞれの錠剤は、３００ｍｇのＡＰＩを含んだ。
実施例４

モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンは、ポリソルベート６０またはＴｗｅｅｎ６０等の製品であり得る。複合体ケイ酸マグネシウム−アルミニウムは、ゲル形成剤である。ビーガムＨ．Ｖ．等の製品が使用され得る。この物質は、１０ｃｃの蒸留水中で一晩水和される。混合物は、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、擬チェリー香料、３０ｃｃの蒸留水、およびジアルキルエーテルから調製され、破砕機に通される。激しく攪拌しながら、砂糖、グリセリン、クエン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、次いで水和した複合体ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、および２ｃｃの水中の赤色色素の溶液を添加する。得られた懸濁液を均質化し、クエン酸でｐＨ５．０に調節し、蒸留水で１００ｃｃの最終容量に希釈する。この懸濁液の５５−ｃｃの経口投与量単位は、１５０ｍｇのジアルキルエーテルを含む。所望する場合、赤色色素および擬チェリー香料は省かれるか、または他の着色剤および風味剤に置き換えることができる。
実施例５

６６歳の男性患者は、年１回の定期検診として、血液試験を受け、これは、患者が２００ｍｇ／ｄｌのＬＤＬ−Ｃレベルおよび１０３０ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドレベルを有することを明らかにする。この高トリグリセリドレベルは、患者を、膵炎を発症するリスクにさらす。ＡＴＰＩＩＩガイドラインによると、患者の治療は、初めに高トリグリセリドレベルに対処することを標的とする。患者は、１日１回３００ｍｇの用量でゲムカベンを投与され、低脂肪食が課される。１２週目の経過観察の面会時に、患者のトリグリセリドレベルは、３６３ｍｇ／ｄｌと測定され、患者が膵炎を発症するリスクが著しく減少することを示す。

Claims

対象の膵炎を発症するリスクを減少させる方法であって、それを必要とする対象に有効用量の式（Ｉ）
の化合物を投与することを含み、式中、ｎおよびｍは、独立して、２〜９の整数であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４のそれぞれの発生は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであるか、またはＲ_１およびＲ_２が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成するか、あるいはＲ_３およびＲ_４が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成し、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール、および−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである、化合物、
あるいはそのエステルもしくは塩、または生体内で式（Ｉ）の化合物に代謝されるその前駆体、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物を投与することを含む、方法。
膵炎に罹患する対象の膵炎を治療するための方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）
の化合物であって、式中、ｎおよびｍは、独立して、２〜９の整数であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４のそれぞれの発生は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであるか、またはＲ_１およびＲ_２が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成するか、あるいはＲ_３およびＲ_４が、それらが結合する炭素と一緒に３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成し、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール、および−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである、化合物、
あるいはそのエステルもしくは塩、または生体内で式（Ｉ）の化合物に代謝されるその前駆体、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物を投与することを含む、方法。
ｎおよびｍは４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４のそれぞれの発生は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｙ_１およびＹ_２は、両方とも−ＣＯＯＨであるか、またはＹ_１およびＹ_２は、両方とも−ＣＯＯＲ_５である、請求項１または請求項２に記載の方法。
前記対象は、血中トリグリセリドレベルが５００ｍｇ／ｄｌ以上である、請求項１、２、または３のいずれか一項に記載の方法。
前記対象は、血中トリグリセリドレベルが１０００ｍｇ／ｄｌ以上である、請求項４に記載の方法。
前記対象は、ＬＤＬコレステロールレベルが１００ｍｇ／ｄＬを超える、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記対象は、ＬＤＬコレステロールレベルが２５０ｍｇ／ｄＬを超える、請求項６に記載の方法。
投与される前記化合物の量は、約１５０〜約６００ｍｇ／日である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
投与される前記化合物の量は、１５０、３００、または６００ｍｇ／日である、請求項８に記載の方法。
前記化合物は、１日１回投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物は、コレステロール低下剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸隔離剤、またはＡｐｏＢ合成阻害剤から選択される薬剤と併用して投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
前記薬剤は、スタチンである、請求項１１に記載の方法。
前記化合物は、プロテアーゼ阻害剤と併用して投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物は、ゲムカベンである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
投与されるゲムカベンの量は、１５０または３００ｍｇ／日である、請求項１４に記載の方法。