CN107648210A - 用于治疗胰腺炎的吉卡宾和衍生物 - Google Patents

用于治疗胰腺炎的吉卡宾和衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗胰腺炎的吉卡宾和衍生物。吉卡宾，一种羧基烷基醚，可有效地治疗和预防受试者中胰腺炎。可将化合物以有效剂量作为游离酸、药学上可接受的盐或其酯或前药来施用，该酯或前药水解或原位代谢为吉卡宾的游离酸或其盐。

Description

用于治疗胰腺炎的吉卡宾和衍生物
本申请为分案申请，原申请的申请日为2011年12月22日，申请号为201180063038.8(PCT/US2011/066736)，发明名称为“用于治疗胰腺炎的吉卡宾和衍生物”。
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年12月27日提交的美国临时申请序列号61/427,236的优先权。美国临时申请序列号61/427,236的全部内容据此通过引用并入本文中。
发明背景
胰腺炎是胰腺的炎症。它有多种病因。一旦腺体发炎，则病症可发展为腺体和周围血管肿胀、出血、感染和对腺体的损害。消化液无法排出，并开始“消化”胰腺本身。如果这种损害持续，则腺体可能无法进行正常功能。
胰腺炎可以为急性(新出现、短期)或慢性(持续、长期)。急性胰腺炎是导致显著发病率和死亡率的常见疾病。任一种类型均可非常严重，并导致严重并发症。慢性胰腺炎由急性胰腺炎开始。如果胰腺在急性胰腺炎发作期间留下疤痕，则它无能恢复到其正常状态。对腺体的损害持续，则随着时间推移会恶化。
在对胰腺的损伤开始之后急性胰腺炎通常立即开始。发作通常非常轻微。轻微发作可持续较短时间，并通常在胰腺恢复其正常状态时完全复原。一些人仅发作一次，而其他人可发作多于一次。然而，约20％的病例非常严重。报道称在美国每年有超过300,000名患者因胰腺炎入院治疗，而这些患者中约20,000名死于该疾病。胰腺炎可出现在所有年龄阶段的人群中，但很少在小孩中出现。胰腺炎在男性和女性中均出现，但慢性胰腺炎在男性中出现较女性更常见。
酗酒和胆石是胰腺炎的两个主要病因，占据所有病例的80％-90％。由饮酒引起的胰腺炎通常出现在长期饮酒至少五至七年的患者中。慢性胰腺炎的大部分病例由酗酒所致。胰腺炎通常已经由人们寻求医疗护理(通常由于急剧疼痛)的第一次开始发展为慢性。胆石由胆囊内物质累积形成。胆石可堵塞胰管，截留消化液在胰腺内。由胆石所致胰腺炎更倾向于发生在大于50岁年龄的妇女身上。
胰腺炎的剩余10％-20％的病例具有各种病因，包括以下：药物，暴露于某些化学品，可在车祸或导致腹部创伤的重摔中可发生的损伤(外伤)，遗传性疾病，手术和某些医疗工序，诸如腮腺炎(不常见)的感染，胰腺或肠道的异常情况，或者在血液中高脂肪水平。在约15％的急性胰腺炎病例和40％的慢性胰腺炎病例中，病因尚未知。
甘油三酯的高水平与急性胰腺炎和相当高的发病率和死亡率相关。在2002年9月中，美国国立卫生研究院(National Institute ofHealth)出版专家委员会对成年人的高血胆固醇的检测评估和治疗的第三次报告。(成年人治疗小组III或ATPIII指南)。尽管该报告聚焦LDL-胆固醇和HDL-胆固醇水平，但它也提供对具有高甘油三酯水平的患者的治疗指南。该报告采用以下甘油三酯水平的分类：正常甘油三酯：低于150mg/dL；边缘高甘油三酯：150-199mg/dL之间；高甘油三酯：200-499mg/dL之间；以及非常高甘油三酯≥500mg/dL。对于所有组，指南表明治疗的主要目标是到达LDL胆固醇的靶目标。对于具有边缘或高甘油三酯水平的患者，指南建议治疗应当关注重量降低、增加体力活动、使用降低LDL药物治疗，并且如果小心使用的话，可将烟酸或贝特类加入以通过进一步降低VLDL胆固醇来达到非HDL胆固醇目标。指南明确，在甘油三酯非常高(≥500mg/dL)的那些情况下，治疗的首要目标是通过降低甘油三酯来预防急性胰腺炎。指南建议，该途径需要非常低脂肪饮食、重量减轻、增加体力活动，并且通常需降低甘油三酯药物(贝特类或烟酸)。
尽管在大部分人中贝特类通常耐受良好，但它们通常与非常确定的副作用相关。在该类中所有药物呈现出增加胆固醇胆石的可能性。此外，因为贝特类强烈结合血清白蛋白，所以它们可替代结合白蛋白的其他药物。例如，贝特类由它的白蛋白结合位点替代华法林，从而增加华法林的抗凝效应。贝特类主要由肾脏排泄；结果，在肾衰竭的人身上出现血清水平升高以及患上肌病的危险大大增加。贝特类吉非贝齐是CYP3A4底物，并且本身抑制包括阿伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀的一些他汀类的代谢。该竞争降低药物的代谢速率，导致它们累积。该作用增加肌病的危险，这可导致横纹肌溶解。贝特类也干扰蛋白酶抑制剂，茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦(saquimavir)和那非那韦的代谢，它们是CYP3A4的底物和抑制剂。已经显示吉卡宾(Gemcabene)具有CYP3A4的低水平的抑制，但是在使用辛伐他汀(CYP3A4底物)的药物-药物相互作用研究中，其显示没有临床相关作用。
血脂异常在使用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的具有HIV感染的人中常见，常见方式包括升高的总胆固醇、LDL和甘油三酯，其可显著升高。高甘油三酯血症呈现出与使用蛋白酶抑制剂的治疗相关。在HIV治疗中治疗决策复杂，并且必须在选择降低脂质药物中必须考虑多种可能的药物-药物相互作用。他汀类仍旧是降低LDL胆固醇最有效药物，但是因为贝特类和某些他汀类以及蛋白酶抑制剂是CYP3A4底物，联合治疗可导致与肌病增加的发病率相关的他汀类的水平增加。
烟酸也与副作用相关。在具有增加的血清葡萄糖的人中，烟酸可恶化高血糖，并且甘油三酯可实际上增加。一些使用烟酸治疗的患者出现严重肝毒性。
目前尚没有对胰腺炎的有效治疗方法。目前治疗包括给予抗生素以治疗或预防感染、镇痛药和改变饮食。因此，在有危险患上胰腺炎的患者中，例如，具有≥500mg/dL的甘油三酯水平者，需要在胰腺炎出现或复发之前预防性治疗危险患者，也需要治疗患有胰腺炎的患者。鉴于目前治疗上的不足，对治疗具有高甘油三酯水平的患者的改善疗法有需求。
发明概要
本公开提供用于降低受试者罹患胰腺炎危险的方法，其包括向受试者施用有效量的式(I)的羧基烷基醚：
或其药学上可接受的盐或酯或其原位代谢为活性羧基烷基醚酸或其盐的前体(前药)，其中Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、n和m如本文所定义。
本公开也提供在罹患胰腺炎的受试者中治疗胰腺炎的方法，其包括向哺乳动物施用有效量的式(I)的羧基烷基醚：
或其药学上可接受的盐或酯或其原位代谢为活性羧基烷基醚酸或其盐的前体(前药)，其中Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、n和m如本文所定义。
附图简述
图1是显示使用吉卡宾，150mg/天对具有大于500mg/dL的初始血浆甘油三酯水平的受试者的血浆甘油三酯和HDL-C的治疗作用的曲线图。
图2a-e是显示使用安慰剂或每日150mg、300mg、600mg和900mg剂量水平的吉卡宾对血浆甘油三酯水平的治疗作用的曲线图。
图3a-e是显示使用安慰剂或每日150mg、300mg、600mg和900mg剂量水平的吉卡宾对血浆HDL-C水平的治疗作用的曲线图。
图4a-e是显示使用安慰剂或每日150mg、300mg、600mg和900mg剂量水平的吉卡宾对血浆ApoA-I水平的治疗作用的曲线图。
图5a-e是显示使用安慰剂或每日150mg、300mg、600mg和900mg剂量水平的吉卡宾对血浆ApoC-III水平的治疗作用的曲线图。
图6a-e是显示使用安慰剂或每日150mg、300mg、600mg和900mg剂量水平的吉卡宾对血浆VLDL-C水平的治疗作用的曲线图。
图7a-e是显示使用安慰剂或每日150mg、300mg、600mg和900mg剂量水平的吉卡宾对血浆hsCRP水平的治疗作用的曲线图。
图8a-e是显示使用安慰剂或每日150mg、300mg、600mg和900mg剂量水平的吉卡宾对血浆ApoB水平的治疗作用的曲线图。
发明详述
如本文所使用，术语“羧基烷基醚”包括游离酸、药学上可接受的盐及其酯、及其转化为游离酸或其盐或水合物的前药。这些化合物以及它们的合成和配制是本领域已知的。
“受试者”或“患者”可互换使用。
术语“治疗(treating)”或单词的其他形式，例如“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”在本文中用于表示施用本发明的化合物减轻宿主中疾病或疾患和/或减少、抑制或消除与疾患相关的特定症状或事件(例如，减少类固醇生成)。因此，术语“治疗”包括预防由宿主中出现疾患，特别是当宿主容易患上疾患时；抑制疾患；和/或缓解或使疾患好转。因此，由于本发明的方法涉及预防疾患，应当理解，术语“预防”并不需要疾病状况完全逆转。而且，如本文所使用，术语使预防是指熟练技术人员识别易受疾患感染人群的能力，使得可在疾病暴发之前施用本发明的化合物。术语并不暗示疾病状况完全消失。
“HDL-C”是高密度脂蛋白胆固醇的缩略语。
“LDL-C”是低密度脂蛋白胆固醇的缩略语。
“VLDL-C”是极低密度脂蛋白胆固醇的缩略语。
“apo A-I”是载脂蛋白A-I的缩略语。
“Apo A-II”是载脂蛋白A-II的缩略语。
“Apo A-V”是载脂蛋白A-V的缩略语。
“Apo B”是载脂蛋白B的缩略语。
“Apo C-I”是载脂蛋白C-I的缩略语。
“Apo C-II”是载脂蛋白C-II的缩略语。
“Apo C-III”是载脂蛋白C-III的缩略语。
“Apo E”是载脂蛋白E的缩略语。
“hs CRP”是高敏C反应蛋白的缩略语。
在本说明书的描述和权利要求中，单词“包括(comprise)”和单词的其他形式，例如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”意思包括但不限于，并旨在排除例如其他添加剂、组分、整数或步骤。
如本文所使用，除非文本中明确另有说明，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。
如本文所使用的“介于……之间”，例如，“介于1mg和5000mg之间”包括1mg和5000mg。
当连同数值一起使用时，“约”包括数值本身，例如，“从约1mg至约5000mg”包括范围“1mg至5000mg”。
如本文所使用的“从……”是包括式，例如，“从1mg至5000mg”包括1mg和5000mg。
如本文所使用，“烷基”是指含有1-6个碳原子的饱和脂肪烃。烷基可以为直链或支链。
如本文所使用，“烯基”是指含有2-6个碳原子以及至少一个双键的脂肪族碳。类似于烷基，烯基可以为直链或支链。
如本文所使用，“炔基”是指含有2-6个碳原子以及至少一个三键的脂肪族碳。类似于烷基，炔基可以为直链或支链。
术语“碳环”涵盖环烷基和环烯基环。碳环可任选被一个或多个取代基，例如脂肪族(例如，烷基、烯基或炔基)取代。
如本文所使用，“有效剂量”是化合物或其药学上可接受的组合物有效地治疗或预防胰腺炎的量。
本发明的一个实施方案是降低受试者罹患胰腺炎的危险的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物：
其中n和m独立地为2至9的整数；R1、R2、R3和R4每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或者R1和R2连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环，或者R3和R4连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环；Y1和Y2独立地为-COOH、-CHO、四唑、-COOR5；R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；或其酯或盐或其体内代谢为式(I)的化合物或其游离酸、其盐或水合物的前体。
另一实施方案时在罹患胰腺炎的受试者中治疗胰腺炎的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物：
其中n和m独立地为2至9的整数；R1、R2、R3和R4每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或者R1和R2连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环，或者R3和R4连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环；Y1和Y2独立地为-COOH、-CHO、四唑、-COOR5；R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；或其酯或盐或其体内代谢为式(I)的化合物或其游离酸、其盐或水合物的前体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物作为游离酸施用。在其他实施方案中，所施用的化合物是式(I)的化合物的药学上可接受的盐。在又一其他实施方案中，所施用的化合物是式(I)的化合物的酯。一些实施方案中，所施用的化合物是体内代谢为活性羧基烷基醚酸或式(I)的盐的式(I)的前体(前药)。
在一些实施方案中，n是2，或n是3，或n是4，或n是5，或n是6，或n是7，或n是8，或n是9。在一些实施方案中，m是2，或n是3，或m是4，或m是5，或m是6，或m是7，或m是8，或m是9。在一些实施方案中，n和m均是2，或者n和m均是3，或者n和m均是4，或者n和m均是5，或者n和m均是6，或者n和m均是7，或者n和m均是8，或者n和m均是9。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4全部是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地是C2-C6烯基。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地是C2-C6炔基。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是-CH3。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是–CH2CH3。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4是–CH2CH2CH3。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4全部是C2-C6烯基。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4全部是C2-C6炔基。在一些实施方案中，R1和R2连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环。在其他实施方案中，R3和R4连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环。
在一些实施方案中，Y1和Y2均为–COOH。在一些实施方案中，Y1和Y2均为–CHO。在一些实施方案中，Y1和Y2均为–四唑。在一些实施方案中，Y1和Y2均为CH2(OH)。在一些实施方案中，Y1和Y2均为-COOR5以及R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，Y1和Y2均为-COOR5以及R5是C2-C6烯基。在一些实施方案中，Y1和Y2均为-COOR5以及R5是C2-C6炔基。
在另一实施方案中，化合物是式I的化合物，其中n和m是相同整数，以及R1、R2、R3和R4独立地是C1-C6烷基。在又一实施方案中，化合物是式I的化合物，其中Y1和Y2相同以及为-COOH或-COOR5，以及R5是C1-C6烷基。在优选的实施方案中，化合物是式I的化合物，其中Y1和Y2是COOH，R1、R2、R3和R4是甲基，以及n和m相同以及为选自2、3、4或5的整数，优选地n和m相同以及为4或5。最优选地，n和m为4。在又一实施方案中，化合物是式I的化合物，其中Y1和Y2是COOH，以及R1、R2、R3和R4独立地为C1-C6烷基，以及n和m为4。在另一实施方案中，化合物是式I的化合物，其中Y1和Y2是-COOH，n和m是4，R1、R2、R3和R4为甲基。在另一实施方案中，化合物是式I的化合物，其中Y1和Y2是COOH，n和m为5，R1、R2、R3和R4为甲基。在又一实施方案中，化合物是式I的化合物，其中Y1和Y2是–CH2OH，以及n和m为4。在另一实施方案中，化合物是式I的化合物，其中Y1和Y2是–CH2OH，n和m为4以及R1、R2、R3和R4为甲基。
本发明的另一实施方案是降低受试者罹患胰腺炎的危险的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物，其中n和m各自为4；R1、R2、R3和R4每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或者R1和R2连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环，或者R3和R4连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环；Y1和Y2独立地为-COOH、-CHO、四唑和-COOR5；R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；或其酯或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是降低受试者罹患胰腺炎的危险的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物，其中n和m相同以及为3、4或5；R1、R2、R3和R4每次出现时独立地为C1-C6烷基；Y1和Y2相同以及为-COOH、-CHO或四唑；或其酯或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是降低受试者罹患胰腺炎的危险的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物，其中n和m相同以及为3、4或5；R1和R2相同以及为C1-C6烷基；R3和R4相同以及为C1-C6烷基；Y1和Y2相同以及为-COOH、-CHO或四唑；或其酯或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是降低受试者罹患胰腺炎的危险的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物，其中n和m各自为4；R1和R2相同以及为C1-C6烷基；R3和R4相同以及为C1-C6烷基；Y1和Y2相同以及为-COOH；或其药学上可接受的盐。
另一实施方案是在罹患胰腺炎的受试者中治疗胰腺炎的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物，其中n和m各自为4；R1、R2、R3和R4每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或者R1和R2连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环，或者R3和R4连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环；Y1和Y2独立地为-COOH、-CHO、四唑和-COOR5；R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；或其酯或药学上可接受的盐。
另一实施方案是在罹患胰腺炎的受试者中治疗胰腺炎的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物，其中n和m相同以及为3、4或5；R1、R2、R3和R4每次出现时独立地为C1-C6烷基；Y1和Y2相同以及为-COOH、-CHO或四唑；或其酯或药学上可接受的盐。
另一实施方案是在罹患胰腺炎的受试者中治疗胰腺炎的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物，其中n和m相同以及为3、4或5；R1和R2相同以及为C1-C6烷基；R3和R4相同以及为C1-C6烷基；Y1和Y2相同以及为-COOH、-CHO或四唑；或其酯或药学上可接受的盐。
另一实施方案是在罹患胰腺炎的受试者中治疗胰腺炎的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物，其中n和m各自为4；R1和R2相同以及为C1-C6烷基；R3和R4相同以及为C1-C6烷基；Y1和Y2相同以及为-COOH；或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物通常称为羧基烷基醚。羧基烷基醚是由Bisgaier等人在美国专利号5,648,387中、以及由Ando等人在美国专利号6,861,555中描述的一类化合物，两篇专利均通过引用方式并入本文中。这些化合物描述为具有高生物活性，包括增加高密度脂蛋白(HDL)水平，以及据认为它可用于治疗心血管疾患、糖尿病及其他医学症状，但两篇专利均未描述吉卡宾用于治疗胰腺炎。所述化合物可单独使用或者联合诸如他汀类的其他试剂使用，例如通过Bisgaier等人在美国专利公开号2002/0103252中所描述，其通过引用方式并入本文中。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的羧基烷基醚是称为“CI-1027”、称为“吉卡宾”和称为“PD 72953”的化合物(Bays等人Am.J.Cardiol.2003；92:538-543，通过引用方式并入本文中)。该化合物的化学名称为6,6’-氧基双-(2,2’-二甲基己酸)或者称为6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸。
在另一实施方案中，将吉卡宾作为药物盐施用。在又一实施方案中，将吉卡宾作为钙盐施用。
在另一实施方案中，将吉卡宾作为无水一钙盐施用。吉卡宾的无水一钙盐结构为：
在一实施方案中，将吉卡宾作为水合物施用。在另一实施方案中，如在美国专利号6,861,555中所描述，将吉卡宾作为一钙盐的水合物来施用。吉卡宾的一钙盐的水合物结构为：
在另一实施方案中，将吉卡宾作为晶体形式来施用。
已知多种化合物为本公开的羧基烷基醚的前体或前药，即，当向受试者施用时，代谢或体内转化为羧基烷基醚的游离酸、盐或其水合物的化合物。参见Goel，美国专利7,345,190“Carnitine conjugates as dual prodrugs and uses thereof”，通过引用方式并入本文中。原位代谢的其他化合物包括在美国专利号6,410,802；6,459,003；6,645,170；6,713,507；6,790,953；和7,192,940中描述的那些，其全部通过引用方式并入本文中。
因此，另一实施方案是降低受试者罹患胰腺炎的危险的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物的前药。在特定的实施方案中，降低受试者罹患胰腺炎的危险的方法包括向需要其的受试者施用有效剂量的吉卡宾的前药。
有效日剂量通常为约0.1mg/kg至约100mg/kg。向人受试者施用通常所利用的日剂量为介于约25至约1200mg之间；或介于约50至约1000mg之间；或介于约50至约900mg之间；或介于约100至约900mg之间；或介于约100至约600mg之间；或介于约150至约600mg之间；或约150mg；或约300mg；或约600mg；或约900mg；或介于10至1500mg之间；或介于25至1200mg之间；或介于50至1000mg之间；或介于50至900mg之间；或介于100至900之间；或介于100至600mg之间；或介于150至600mg之间；或150mg；或300mg；或600mg；或900mg。日剂量的非限制性例子可以为25mg或30mg或35mg或40mg或45mg或50mg或55mg或60mg或65mg或70mg或75mg或80mg或85mg或90mg或95mg或100mg、125mg或150mg或175mg或200mg或225mg或250mg或275mg或300mg或325mg或350mg或375mg或400mg或425mg或450mg或475mg或500mg或525mg或550mg或575mg或600mg或625mg或650mg或675mg或700mg或725mg或750mg或775mg或800mg或825mg或850mg或875mg或900mg或925mg或975mg或1000mg或1025mg或1050mg或1075mg或1100mg或1125mg或1150mg或1175mg或1200mg。
对于吉卡宾，优选的日剂量为150mg或300mg或600mg。最优选地，吉卡宾的日剂量为150mg或300mg。
本公开的化合物可以每日施用1、2、3、4或5次。优选地，每日施用化合物1或2次。最优选地，每日施用化合物1次。
也应当理解，特定患者的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物联用和治疗医生的判断以及待治疗的特定疾病的严重程度。所施用的所述化合物的量也取决于在组合物中特定化合物。
尽管胰腺炎的病因包括饮食和过度饮酒，但具有正常饮食并且不饮酒的许多患有胰腺炎或者可能发展为胰腺炎的受试者具有显著增加的血甘油三酯水平，例如1000mg/dl或更高的水平。显著增高循环甘油三酯的病因也是源于遗传。众所周知，在酶脂蛋白脂肪酶中具有遗传改变的受试者可具有代谢循环富含甘油三酯脂蛋白低于正常的能力，并导致循环甘油三酯增加。也已知，升高的血浆apo C-I、apo C-II和apo C-III水平抑制富含甘油三酯的脂蛋白的清除，但是apo E的高水平可便于清除富含甘油三酯的脂蛋白。也已知，apoC-II是脂蛋白脂肪酶的激活剂，并且它的缺乏，一种罕见的遗传症状导致显著升高的甘油三酯。Apo A-V也是脂蛋白脂肪酶的激活剂，并且apo A-V的变化形式，apo A-V S19W多晶型与显著升高的甘油三酯相关。因此，升高的循环甘油三酯可源于遗传因素、环境因素或遗传和环境因素的组合。本发明的另一方面是在具有1000mg/dl或更高的血甘油三酯水平的受试者中治疗或预防胰腺炎的方法，其包括向这些受试者施用有效剂量的吉卡宾。
可将本发明中使用的化合物配制为药物组合物以及以各种适于所选择施用途径(即，口服、透皮和胃肠外、静脉内、肌肉内或皮下)途径的方式向受试者，例如人受试者施用。这些组合物和制备它们的方法是众所周知以及可在例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)中找到。例如，吉卡宾的常见制剂描述在美国专利号5,648,387中。在一个实施方案中，使用常见的赋形剂和载体来配制吉卡宾，例如淀粉、胶结剂、稀释剂等，并成型为片剂，或者囊封至明胶胶囊内，这些都是为了便于口服。吉卡宾具有极佳的物理性质，能够将它配制为糖浆剂、酏剂、缓释锭剂和其他常见口服制剂类型。另外可使用盐水和用于静脉内途径、腹膜内和类似胃肠外途径施用的其他常见赋形剂来配制吉卡宾。使用胶结剂和常见佐剂可制备透皮贴剂，并且利用药物配制领域熟练技术人员众所周知的常见配制技术可制备使用药学上可接受的蜡的直肠制剂。
可单独或联合另外的试剂来施用本发明的化合物。这些治疗包括、但不限于同时或连续施用本发明的化合物和另外的试剂。例如，可与以下药物一起施用本发明的化合物，这些药物包括但不限于降低胆固醇药物(包括但不限于他汀类，例如阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀)；蛋白酶抑制剂，例如安泼那韦、替拉那韦、茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、膦沙那韦、利托那韦、地瑞纳韦、那非那韦、布瑞那韦(brecanavir)、硫酸阿扎那韦；胆固醇吸收抑制剂，例如Zetia；胆汁酸螯合剂，例如消胆胺；和apoB合成抑制剂，例如ISIS 301012(apoB反义)。本发明的方法也包括实施方案，其中连同降低LDL的工序，例如，apoB血浆取出法来施用式(I)的化合物。
实施例
以下实施例仅示意，并且不应将其解释为对本发明任意方面限制。
实施例1
进行随机、双盲、安慰剂对照研究以评估在具有HDL胆固醇水平<35mg/dL的患者中吉卡宾的功效和耐受性。根据平均血浆甘油三酯(TG)水平<200mg/dL或≥200mg/dL来分组患者。在各TG组内，使患者随机接受150、300、600或900mg的吉卡宾或安慰剂，每日一次，12周。
评估患者血浆HDL胆固醇、血浆LDL胆固、TG、载脂蛋白A-I、A-II、B、C-III和E、hsCRP以及非-HDL胆固醇水平由基线水平起的变化百分比。在筛选、随机和开始药物研究之后-8、-4、-2周、基线和2、4和12周处测定血液样本。此外，在开始药物研究之前2和4周测定HDL-C、LDL-C和TG水平。Bays H.E.等人Am J Cardiol(2003)vol.92,pp 538-543描述对该研究的一种观点，但未公开数据，也未讨论吉卡宾对具有大于500mg/dL的TG水平的患者的具体小组的作用。
当检查具有大于500mg/dL的TG水平的入选研究的受试者小组的数据时，与具有甘油三酯水平≥200mg/dL的患者较多的组相比可观察到使用吉卡宾治疗的那些患者的TG水平出人意料之外的大幅度降低。在该研究中评估具有TG水平>500mg/dL的二十七名患者。
图1是显示在使用150mg/天的吉卡宾治疗之前约8、4和2周、基线和治疗之后2、4、8和12周的时间点下这些患者中一名的血浆TG和HDL-C水平的改变的曲线图。在治疗开始时，患者的TG水平为550mg/dL。数据显示在这段时间内患者的甘油三酯水平显著下降至210mg/dL(下降了62％)以及HDL-C水平增加了27％。
图2a-e、3a-e、4a-e、5a-e、6a-e、7a-e和8a-e是图示在基线处和在使用150、300、600和900mg/天剂量的吉卡宾或者安慰剂治疗之后12周下各名患者的TG、HDL-C、ApoA-I、ApoC-III、VLDL-C、hs CRP和ApoB的血浆水平。
表1-7提供在各测试剂量下根据需要分别用于这些参数的表示为平均百分比和平均百分比降低或升高的数据。
如通过数据所示，在具有TG水平>500mg/dL的这些患者中，在150和300mg剂量下吉卡宾最有效地降低甘油三酯水平，它分别显示52％和61％的TG平均降低。150和300mg剂量也最有效地增加HDL-C，降低ApoC-III和VLDL-C。在这些剂量下对甘油三酯水平改变的幅度大于基于Bays等人报道的数据所预期的改变，他们显示150和300mg剂量分别为26.6％和38.9％的甘油三酯水平降低。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
实施例2
口服制剂
将以上成分均匀混合以及成型为待向受试者施用以治疗或预防胰腺炎的片剂。
实施例3
将API、乳糖和150g的玉米淀粉与在水中明胶的溶液共混。湿式制粒法筛选、干燥和重新筛选。将干燥的颗粒与硬脂酸镁和剩余的玉米淀粉共混，并将混合物压缩为500mg片剂。各片剂含有300mg的API。
实施例4
聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯可以为产品，例如聚山梨醇酯60或吐温60。络合硅酸镁铝是凝胶形成剂。可使用诸如Veegum H.V.的产品。将该物质在10cc蒸馏水中水合过夜。由聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯、模拟樱桃调味剂、30cc的蒸馏水和二烷基醚制备混合物，并通过均化器。一边剧烈搅拌，一边将糖、甘油、柠檬酸钠、苯甲酸钠和羧基甲基纤维素钠加入，随后加入水合的络合硅酸镁铝和在2cc的水中红色染料的溶液。将所得悬浮液均匀化，使用柠檬酸调节至pH 5.0，并使用蒸馏水稀释至100cc的最终体积。该悬浮液的55-cc口服剂量单位含有150mg的二烷基醚。如果需要，可省略红色染料和模拟樱桃调味剂或者通过其他着色剂和调味剂来替代。
实施例5
为66岁的男性患者进行血液测试，这是常规每年体检的一部分，其揭示患者具有200mg/dl的LDL-C水平和1030mg/dl的甘油三酯水平。该高甘油三酯水平使他处于容易发展为胰腺炎的高危险下。根据ATPIII指南，患者治疗首先应主要解决高甘油三酯水平。使患者每日一次施用300mg剂量的吉卡宾，并使其进食低脂肪饮食。在12周随访时，患者的甘油三酯水平测定值为363mg/dl，这表明他发展为胰腺炎的危险显著降低。

Claims (15)

1.一种用于降低受试者罹患胰腺炎的危险的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式(I)的化合物：
其中n和m独立地为2至9的整数；R1、R2、R3和R4每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或者R1和R2连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环，或者R3和R4连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环；Y1和Y2独立地为-COOH、-CHO、四唑和-COOR5；R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
或其酯或盐或其体内代谢为式(I)的化合物或其游离酸、其盐或水合物的前体。
2.一种用于在罹患胰腺炎的受试者中治疗胰腺炎的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物：
其中n和m独立地为2至9的整数；R1、R2、R3和R4每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或者R1和R2连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环，或者R3和R4连同它们连接的碳一起形成具有3至6个碳的碳环；Y1和Y2独立地为-COOH、-CHO、四唑、-COOR5；R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
或其酯或盐或其体内代谢为式(I)的化合物或其游离酸、其盐或水合物的前体。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中n和m是4，R1、R2、R3和R4每次出现时独立地为C1-C6烷基，以及Y1和Y2均为–COOH，或者Y1和Y2均为-COOR5。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其中所述受试者具有500mg/dl或更高的血甘油三酯水平。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者具有1000mg/dl或更高的血甘油三酯水平。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于100mg/dL的LDL-胆固醇水平。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者具有大于250mg/dL的LDL-胆固醇水平。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所施用的所述化合物的量介于约150与约600mg/天之间。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所施用的所述化合物的量为150、300或600mg/天。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中一日一次施用所述化合物。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中联合选自以下的试剂来施用所述化合物：降低胆固醇试剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂或ApoB合成抑制剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述试剂是抑制素。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中联合蛋白酶抑制剂来施用所述化合物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述化合物是吉卡宾。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所施用的吉卡宾的量为150或300mg/天。
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