MX2013007310A - Gemcabeno y derivados para tratar la pancreatitis. - Google Patents

Abstract

Gemcabeno, un carboxialquiléter, es eficaz en el tratamiento y la prevención de pancreatitis en pacientes. El compuesto puede ser administrado en una dosis eficaz como el ácido libre, una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o profármaco que se hidroliza o metaboliza de otra forma in situ en gemcabeno como el ácido libre o la sal de este.

Description

GEMCABENO Y DERIVADOS PARA TRATAR LA PANCREATITIS Antecedentes de la Invención La pancreatitis es una inflamación del páncreas. Esta tiene varias causas. Una vez que la glándula se inflama, la afección puede avanzar a hinchazón de la glándula y de los vasos sanguíneos circundantes, sangrado, infección y daño de la glándula. Los jugos gástricos quedan atrapados y comienzan a "digerir" al propio páncreas. Si este daño es persistente, la glándula puede no tener la capacidad de llevar a cabo sus funciones normales.

La pancreatitis puede ser aguda (reciente, corta duración) o crónica (en curso, larga duración) . La pancreatitis aguda es una enfermedad común que causa una morbilidad y una mortalidad significativas. Cualquiera de los tipos puede ser grave y llevar a complicaciones serias. La pancreatitis crónica comienza como pancreatitis aguda. Si aparecen cicatrices en el páncreas durante el ataque de pancreatitis aguda, no puede retornar a su estado normal. El daño a la glándula continúa empeorando con el tiempo.

Frecuentemente, la pancreatitis aguda comienza poco después de que comienza el daño en el páncreas . Los ataques son, normalmente, muy leves. Los ataques leves pueden durar un momento corto y frecuentemente se solucionan completamente cuando el páncreas regresa a su estado normal . Algunas ef. -241951 personas pueden tener solo un ataque, mientras que otras personas pueden tener más de un ataque. Alrededor del 20 % de los casos, sin embargo, son muy graves. Existen informes que sostienen que más de 300,000 pacientes por año son ingresados por pancreatitis en los Estados Unidos y alrededor de 20,000 de esos pacientes mueren a causa de la enfermedad. La pancreatitis puede ocurrir en personas de todas las edades, si bien es muy rara en niños. La pancreatitis ocurre en hombres y mujeres, si bien la pancreatitis crónica es más común en hombres que en mujeres.

El alcoholismo y los cálculos biliares son las dos causas principales de pancreatitis, responsables del ;80 %-90 % de todos los casos. La pancreatitis causada por el alcoholismo sucede frecuentemente en pacientes que han sido bebedores a largo plazo durante al menos cinco a siete años. La mayoría de los casos de pancreatitis crónica se deben al alcoholismo. Frecuentemente, la pancreatitis ya es crónica cuando la persona busca atención médica (muchas veces por dolor grave) por primera vez. Los cálculos biliares se forman a partir de una acumulación de material dentro de la vesícula. Un cálculo biliar puede bloquear el conducto pancreático y con ello atrapar los jugos gástricos dentrp del páncreas. La pancreatitis debida a los cálculos biliares tiende a ocurrir más frecuentemente en mujeres mayores de 50 años .

El 10 %-20 % restante de los casos de pancreatitis tiene causas serias que incluyen las siguientes: medicación, exposición a ciertas sustancias químicas, lesión (traumatismo) , tal como puede suceder en un accidente automovilístico o una mala caída que resulte en traumatismo abdominal, enfermedad hereditaria, cirugía y determinados procesos médicos, infecciones tales como paperas (no es común) , anomalías del páncreas o del intestino o altos niveles de grasa en sangre. En alrededor del 15 % de los casos de pancreatitis aguda y en el 40 % de los casos de pancreatitis crónica se desconoce la causa.

Se asocia la presencia de altos niveles de triglicéridos con la pancreatitis aguda y con una morbilidad y una mortalidad considerable. En setiembre de 2002, el Instituto Nacional de Salud publicó su tercer informe del Panel de expertos en detección, evaluación y tratamiento sobre niveles altos de colesterol en sangre en adultos (Panel de tratamiento en adultos III o clasificación de la ATPIII) . Si bien el informe se centra en los niveles de colesterol LDL y de colesterol HDL, también proporciona una guía para el tratamiento de los pacientes que tienen niveles altos de triglicéridos. El informe adopta una clasificación para los niveles de triglicéridos: triglicéridos normales: por debajo de 150mg/dL, límite de triglicéridos: entre 150-199 mg/dL, triglicéridos altos: entre 200-499 mg/dL y triglicéridos muy altos: =500 mg/dL. Se indica para todos los grupos que el fin primario del tratamiento es alcanzar el objetivo para el colesterol LDL. Para pacientes con niveles límite o de triglicéridos altos se recomienda que el tratamiento se enfoque en bajar peso, en una actividad física mayor, en un tratamiento con fármacos que disminuyan LDL y, si se utilizan con la precaución adecuada, puede agregarse ácido nicotxnico o fibrato para lograr el objetivo para el colesterol no HDL mediante la disminución adicional del colesterol VLDL. Las recomendaciones plantean con claridad que en aquellos casos en que los triglicéridos sean muy altos (=500 mg/dL) , el fin inicial del tratamiento es prevenir la pancreatitis aguda mediante la disminución de triglicéridos. Se recomienda que este enfoque exija dietas muy bajas en grasas, pérdida de peso, mayor actividad física y, normalmente, un fármaco que disminuya los triglicéridos (fibrato o ácido nicotínico) .

Si bien los fibratos son, generalmente, bien tolerados por la mayoría de las personas, se asocian con efectos secundarios establecidos. Todos los fármacos de esta clase parecen incrementar la probabilidad de cálculos de colesterol. Adicionalmente, dado que los fibratos se:; unen fuertemente a la albúmina en suero, pueden desplazar potros fármacos que se unen con la albúmina. Por ejemplo,; los fibratos desplazan warfarina de sus sitios de unión " a la albúmina, incrementando de ese modo el efecto anticoagülante de la warfarina. Los fibratos se excretan, principalmente, mediante los ríñones; por consiguiente, se observan niveles elevados en suero en personas con insuficiencia renal y aumenta en gran medida el riesgo de miopatía. El fibrato gemfibrozil es un sustrato CYP3A4 y como tal inhibe el metabolismo de algunas estatinas que incluyen atorvastatina, lovastatina y simvastatina . Esta competencia disminuye la velocidad de metabolismo de los fármacos, lo cual resulta en su acumulación. Este efecto aumenta el riesgo de miopatía, el cual puede conducir a la rabdomiolisis . Además, los fibratos interfieren con el metabolismo de los inhibidores de proteasa, indinavir, ritonavir, saquimavir y nelfinavir, tanto sustratos como inhibidores de CYP3A4. El gemcabeno ha demostrado tener un nivel bajo de inhibición de CYP3A4 , sin embargo un estudio de interacción fármaco- fármaco con simvastatina (un sustrato de CYP3A4) no mostró efectos clínicamente relevantes.

La dislipemia es común en personas con infección por VIH en tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART, por sus siglas en inglés) , el patrón típico incluye colesterol total, LDL y triglicéridos elevados, los cuales pueden encontrarse acentuadamente elevados . La hipertrigliceridemia parece encontrarse relacionada cón el tratamiento con inhibidores de proteasas. Las decisiones sobre el tratamiento en cuanto a tratamientos de VIH son complejas y deben incluir la consideración de múltiples interacciones f rmaco- fármaco potenciales en vista de la selección de fármacos que disminuyan los lípidos. Las estatinas siguen siendo los fármacos más eficaces para la reducción del colesterol LDL, sin embargo, dado que los fibratos y determinadas estatinas e inhibidores de proteasas son sustratos de CYP3A4 , un tratamiento combinado puede conducir a niveles aumentados de estatina que se asocian con una incidencia aumentada de miopatía.

El ácido nicotínico también se encuentra asociado a efectos secundarios. En personas con glucosa en sangre elevada, el ácido nicotínico puede empeorar la hiperglicemia y puede que en realidad aumenten los triglicéridos . Algunos pacientes tratados con ácido nicotínico desarrollan una toxicidad grave a nivel de hígado.

No existen actualmente tratamientos terapéuticos eficaces para la pancreatitis. Los tratamientos actuales incluyen la administración de antibióticos para tratar o prevenir infecciones, analgésicos y cambios en la dieta;. Por lo tanto, en pacientes con riesgo de desarrollar pancreatitis, por ejemplo, con niveles de triglicéridos de =500 mg/dL. Es deseable tratar profilácticamente a pacientes con riesgo antes de que la pancreatitis suceda, o vuelva a suceder, y también a pacientes con pancreatitis. Dadas las faltas de adecuación del tratamiento actual, existe una necesidad de tener tratamientos mejorados para tratar pacientes que tienen un alto nivel de triglicéridos .

Breve Descripción de la Invención La presente descripción proporciona métodos para disminuir el riesgo de un paciente de desarrollar pancreatitis que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un carboxialquiléter de fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de este, o un precursor (profármaco) de este que metaboliza in situ el ácido carboxialquiléter activo o una sal de este, donde Y1# Y2, Ri, 2, R3, R4, n y m son tal como se define en la presente.

La presente descripción también proporciona métodos para tratar la pancreatitis en un sujeto que sufre de pancreatitis que comprende la administración a un mamífero de una cantidad eficaz de un carboxialquiléter de fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de este, o un precursor (profármaco) de este que metaboliza in situ el ácido carboxialquiléter activo o una sal de este, donde Yi, Y2, Ri R2» n y m son tal como se define en la presente .

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica que ilustra el efecto del tratamiento con gemcabeno, 150 mg/día, en triglicéridos y colesterol HDL en plasma de un paciente con un nivel de triglicéridos en plasma inicial mayor que 500 mg/dL.

Las Figuras 2a-2e son gráficas que muestran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosificación de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg por día en niveles de triglicéridos en plasma.

Las Figuras 3a-3e son gráficas que ilustran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosificación de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg por día en niveles de colesterol HDL en plasma.

Las Figuras 4a-4e son gráficas que ilustran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosificación de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg por día en niveles de ApoA-l en plasma.

Las Figuras 5a- 5e son gráficas que ilustran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosificación de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg por día en niveles de ApoC-III en plasma.

Las Figuras 6a- 6e son gráficas que ilustran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de g dosificación de 150rag, 300 mg, 600 mg y 900 mg por día en niveles de colesterol VLDL en plasma.

Las Figuras 7a- e son gráficas que ilustran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosificación de 150mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg por día en niveles de hsCRP en plasma.

Las Figuras 8a-8e son gráficas que ilustran el efecto del tratamiento con placebo o gemcabeno a niveles de dosificación de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg por día en niveles de la ApoB en plasma.

Descripción Detallada de la Invención Tal como se utiliza en la presente, el término "carboxialquiléter" incluye el ácido libre, ésteres y esales farmacéuticamente aceptables de este, y profármacos de este que se convierten al ácido libre o una sal o hidrato de estos. Tales compuestos son conocidos en la técnica, así como su síntesis y formulación. I "Sujeto" o "Paciente" se utilizan de ; forma intercambiable.

El término "que trata" u otras formas de la palabra tales como "tratamiento" o "tratar" se utilizan en la presente con el significado de que la administración "de un compuesto de la presente invención mitiga una enfermedad o trastorno en un huésped y/o reduce, inhibe o elimina una característica o evento particular asociado con un trastorno (por ejemplo, esteroidogénesis reducida) . Por lo tanto, el término "tratamiento" incluye prevenir que un trastorno ocurra en un huésped, particularmente cuando el huésped tiene predisposición a adquirir el trastorno, inhibir el trastorno y/o aliviar o revertir el trastorno. En la medida en que los métodos de la presente invención se dirijan a prevenir trastornos, se entiende que el término "prevenir" no requiere que el estado de la enfermedad se revierta completamente. En vez de eso, tal como se utiliza en la presente, el término previene hace referencia a la capacidad del experto en la técnica de identificar una población susceptible a trastornos, de modo tal que la administración de los compuestos de la presente invénción pueda ocurrir antes de que se presente la enfermedad. El término no implica que el estado de la enfermedad se evite completamente.

"Colesterol HDL" es una forma abreviada de colesterol de lipoproteínas de alta densidad. ¦ "Colesterol LDL" es una forma abreviada de cole$terol de lipoproteínas de baja densidad.

"Colesterol VLDL" es una forma abreviada de colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad. "apo A-I" es una forma abreviada de apolipoproteína A-i .

"Apo A- II" es una forma abreviada de apolipoproteína A- II .

"Apo A-V" es una forma abreviada de apolipoprotelna A- V.

"Apo B" es una forma abreviada de apolipoproteína B.

"Apo C-I" es una forma abreviada de apolipoprotelna C- "Apo C-II" es una forma abreviada de apolipoproteína C- II "Apo C-III" es una forma abreviada de apolipoproteína C-III.

"Apo E" es una forma abreviada de apolipoproteína E. "hs CRP" es una forma abreviada de proteína C reactiva de alta sensibilidad.

A lo largo de la descripción y las reivindicacioñes de la presente descripción, la palabra "comprender" y otras formas de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende," significan, de modo no taxativo, y que no pretende ser excluyente, por ejemplo, otros aditivos, componentes, enteros o etapas.

Tal como se utiliza en la presente, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen sus referencias plurales a menos que el contexto claramente indique lo contrario.

"Entre" tal como se utiliza en la presente incluye, por ejemplo, "entre 1 mg y 5000 mg" incluye 1 mg y 5000 mg.

Cuando se utiliza "Alrededor de" junto con un número, incluye ese mismo número, por ejemplo, "de alrededor de 1 mg a alrededor de 5000 mg" incluye el intervalo "de 1 mg a 5000 mg" .

"De" tal como se utiliza en la presente es inclusivo. Por ejemplo, "de 1 mg a 5000 mg" incluye 1 mg y 5000 mg.

Tal como se utiliza en la presente, "alquilo" hace referencia a un hidrocarburo alifático saturado que contiene de 1-6 átomos de carbono. Un alquilo puede ser lineal o ramificado .

Tal como se utiliza en la presente, "alquenilo" hace referencia a un carbono alifático que contiene de 2-6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Tal como un alquilo, un alquenilo puede ser lineal o ramificado.

Tal como se utiliza en la presente, "alquinilo" hace referencia a un carbono alifático que contiene de 2-6 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Tal como un alquilo, un alquinilo puede ser lineal o ramificado.

El término "anillo carbocíclico" comprende anillos cicloalquilo y cicloalquenilo . Los anillos carbocíclicos puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes , tales como alifáticos (por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo) .

Tal como se utiliza en la presente, una "dosis eficaz" es la cantidad de compuesto, o composición farmacéuticamente aceptable de este, que es eficaz para tratar o prevenir la pancreatitis .

Una modalidad de la invención es un método para disminuir el riesgo de un sujeto de desarrollar pancreatitis que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) : donde n y m son independientemente enteros de 2 a 9;! cada aparición de Ri, R2, 3 y R4 es independientemente alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o Ri y R2 tomados junto con el carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos, ó R3 y R junto con el carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos,-Yx e Y2 son independientemente -COOH, -CHO, tetrazoi y -COOR5 ; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-CG, alquinilo C2-C6 o un éster o una sal de estos, o un precursor de estos que metaboliza in vivo el compuesto de la fórmula (I) o un ácido libre, una sal o un hidrato de estos.

Otra modalidad es un método para tratar la pancreatitis en un sujeto que padece pancreatitis que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) : donde n y m son independientemente enteros de 2 a 9 ; cada aparición de Ri, R2, R3 y R es independientemente alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o Ri y R2 tomados junto con el carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos, o R3 y R4 junto con el carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; Yi e Y2 son independientemente -COOH, -CHO, tetrazol y -COOR5; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o un éster o una sal de estos, o un precursor de estos que metaboliza in vivo el compuesto de la fórmula (I) o un ácido libre, una sal o un hidrato de estos.

En algunas modalidades el compuesto de la fórmula (I) se administra como un ácido libre. En otras modalidades el compuesto administrado es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) . En aun otras modalidades el compuesto administrado es un éster de un compuesto de la fórmula (I) . En algunas modalidades el compuesto administrado es un precursor (profármaco) de la fórmula (I) que metaboliza in vivo el ácido carboxialquiléter activo o una sal de la fórmula (I) .

En algunas modalidades, n es 2, ó n es 3, ó n es 4, ó n es 5, ó n es 6, ó n es 7, ó n es 8, ó n es 9. En algunas modalidades, m es 2, ó m es 3, ó m es 4, ó m es 5, 6 m es 6, ó m es 7, ó m es 8, ó m es 9. En algunas modalidades, n y m son los dos 2, ó n y m son los dos 3, ó n y m son los dos 4, ó n y m son los dos 5, ó n y m son los dos 6, ó n y m son los dos 7, 6 n y m son los dos 8, ó n y m son los dos 9.

En algunas modalidades Ri, R2, R3 y R4: son independientemente alquilo Ci-C6. En algunas modalidades Ri, R2, 3 y R4 son todos alquilo Ci-C6. En algunas modalidades Ri, R2, R3 y R4 son independientemente alquenilo C2-C6. En algunas modalidades Ri, R2, R3 y R4 son independientemente alquinilo C2-C6. En algunas modalidades Rx, R2, 3 y R4 son -CH3. En algunas modalidades R1( R2, R3 y R4 son -CH2CH3. En algunas modalidades Ri, R2, R3 y R4 son -CH2CH2CH3. En algunas modalidades R1( R2, R3 y R4 son todos alquenilo C2-G6. En algunas modalidades Ri( R2, R3 y R4 son todos alquinilo !C2-C6. En algunas modalidades Ri y R2 tomados junto con el carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo carbocíclido que tiene de 3 a 6 carbonos . En otras modalidades R3 y R4 tomados junto con el carbono al cual se encuentran unidos forman n anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos.

En algunas modalidades Yi e Y2 son los dos -COOH. En algunas modalidades Yi e Y2 son los dos -CHO. En algunas modalidades Yx e Y2 son los dos -tetrazol. En algunas modalidades Yi e Y2 son los dos CH2 (OH) . En algunas modalidades Y e Y2 son los dos -COOR5 y R5 es alquilo Ci-C3. En algunas modalidades Yx e Y2 son los dos -COOR5 y R5 es alquenilo C2-C6. En algunas modalidades Yi e Y2 son los dos -COOR5 y R5 es alquinilo C2-C6.

En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de fórmula I, donde n y m son el mismo entero, y ¾, R2, R3; y R4 son independientemente alquilo Ci-C6. En aun otra modalidad, el compuesto es un compuesto de fórmula I, donde Yx e Y2 son iguales y son -COOH o -COOR5, y R5 es alquilo Ci-C6. En una modalidad preferida, el compuesto es un compuesto de fórmula I, donde Yi e Y2 son COOH, Rlf R2, R3 y R4 son metilo, y h y m son iguales y son un entero seleccionado de 2, 3, 4 o 5, preferentemente n y m son iguales y son 4 o 5. Más preferentemente n y m son 4. En aun otra modalidad, el compuesto es un compuesto de fórmula I, donde Yx e Y2 son -COOH, y Ri, R2, R3 y R4 son independientemente alquilo Ci-;Ce, y n y m son 4. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de fórmula I, donde Yi e Y2 son -COOH, y n y m son 4, R^, R2, R3 y R4 metilo. En otra modalidad el compuesto es un compüesto de fórmula I, donde Yi e Y2 son -COOH, n y m son 5, Rif R2 , R3 , y R4 son metilo. En aun otra modalidad, el compuesto es un compuesto de fórmula I, donde Yi e Y2 son -CH20H, y n y m son . En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula I, donde Yi e Y2 son -CH2OH, n y m son 4 y Rlf R2/ R3 y R4 son metilo.

Otra modalidad de la invención es un método para disminuir el riesgo de un sujeto de desarrollar pancreatitis que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) , donde n y m son cada uno 4; cada aparición de R1# R2, R3 y R4 es independientemente alquilo Ci-C6/ alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o R y R2 tomados junto al carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos, o R3 y R4 junto al carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; Yi e Y2 son independientemente -COOH, -CHO, tetrazol y -COOR5; R5 es alquilo C!-C6í alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; o un éster o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Otra modalidad de la invención es un método,; para disminuir el riesgo de un sujeto de desarrollar pancreatitis que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) , donde n y ,m son iguales y son 3, 4 o 5; cada aparición de Rlf R2, R3 y ' R4 es independientemente alquilo Ci-C6; Yi e Y2 son iguales y ;son -COOH, -CHO o tetrazol; o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Otra modalidad de la invención es un método" para disminuir el riesgo de un sujeto de desarrollar pancreatitis que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) , donde n y m son iguales y son 3, 4 o 5 ; Ri y R2 son iguales y son alquilo Ci-C6; R3 y R4 son iguales y son alquilo Ci-C6; Yi e Y2 son iguales y son -COOH, -CHO o tetrazol; o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Otra modalidad es un método para disminuir el riesgo de un sujeto de desarrollar pancreatitis que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I), donde n y m son cada uñó 4; Ri y R2 son iguales y son alquilo Ci-C6; R3 y R4 son iguales y son alquilo Ci-C6; Yi e Y2 son iguales y son -COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.

Otra modalidad es un método para tratar la pancreatitis en un paciente que padece de pancreatitis que comprende administrar a una sujeto que lo necesita una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I), donde n y m son cada uno 4 ;; cada aparición de R1( R2, R3 y R4 es independientemente alquilo Cj.-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, o Ri y R2 tomados junto al carbono al que están unidos forman un anillo carbocícliqo que tiene de 3 a 6 carbonos, o R3 y R4 junto al carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; Yi e Y2 son independientemente -COOH, -CHO, tetrazol y -COOR5; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de ellos.

Otra modalidad es un método para tratar la pancreatitis en un paciente que padece pancreatitis que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I), donde n y m son iguales y son 3, 4 o 5; cada aparición de Rl7 R2, R3 y R es independientemente alquilo Ci-C6; Yi e Y2 son iguales y son -COOH, -CHO o tetrazol; o un éster o sal f rmacéuticamente aceptable de ellos .

Otra modalidad es un método para tratar la pancreatitis en un paciente que padece pancreatitis que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I), donde n y m son iguales y son 3, 4 o 5; Ri y R2 son iguales y son alquilo Ci-C6; R3 y R4 son iguales y son alquilo Ci-CG; Yi e Y2 son iguales y son -"COOH, -CHO o tetrazol; o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de ellos.

Otra modalidad es un método para tratar la pancreatitis en un paciente que padece pancreatitis que compirende administrar a un sujeto que lo necesita una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I), donde n y m son cada uno 4;'; Ri y R2 son iguales y son alquilo Ci-Cg; R3 y R4 son iguales y son alquilo Ci-C6; ?? e Y2 son iguales y son -COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.

En general, es posible hacer referencia a " los compuestos de Fórmula (I) como carboxialquiléteres. ¦ Los carboxialquiléteres son una clase de compuestos descritos por Bisgaier et ál. en la patente estadounidense N. ° 5,648,387 y por Ando et ál. en la patente estadounidense N.° 6,861,555, ambas patentes incorporadas a la presente mediante esta referencia. Se describen estos compuestos como compuestos que tienen una variedad de actividades biológicas que incluyen aumentar niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y se cree que son útiles para tratar trastornos cardiovasculares, diabetes y otras afecciones médicas. Ninguna de las patentes describe el uso de gemcabeno para tratar pancreatitis. Los compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes tales como estatinas, por ejemplo, tal como lo describen Bisgaier et ál . en la publicación de patente estadounidense N. ° 2002/0103252, que se incorpora en la presente mediante esta referencia.

En una modalidad de esta invención, i; el carboxialquiléter de fórmula (I) es un compuesto conocido como "CI-1027", como "gemcabeno" y como "PD 72953" (Bays et. ál. Am. J. Cardiol. 2003; 92:538-543, que se incorpora; a la presente mediante esta referencia) . El nombre químico de este compuesto es ácido 6 , 6 ' -oxibis- (2 , 2 ' -dimetilhexanoico) ó, de manera alternativa, ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi);-2 , 2-dimetilhexanoico .

En otra modalidad, se administra gemcabeno como una sal farmacéutica. En aun otra modalidad, se administra gemcabeno como una sal de calcio.

En otra modalidad, se administra gemcabeno como la sal monocálcica anhidra. La estructura de la sal monocálcica anhidra de gemcabeno es : En una modalidad, se administra gemcabeno como un hidrato. En otra modalidad, se administra gemcabeno como el hidrato de la sal monocálcica tal como se describe en la patente estadounidense N.° 6,861,555. La estructura del hidrato de la sal monocálcica de gemcabeno es: En otra modalidad, se administra gemcabeno en ¦ forma cristalina.

Se conocen muchos compuestos que son precursores o profármacos de los carboxialquiléteres de la presente descripción, a saber, compuestos que al ser administrados a un sujeto son metabolizados o convertidos de otra forma in vivo al carboxialquiléter como ácido libre, sal o hidrato de ellos. Véase Goel, patente estadounidense 7,345,190 "Carnitine conjugates as dual prodrugs and uses thereof", que se incorpora a la presente mediante esta referencia. Otros compuestos que se metabolizan in situ incluyen aquellos descritos en las patentes estadounidenses N.° 6,410,802; 6,459,003; 6,645,170; 6,713,507; 6,790,953 y 7,192,940, que se incorporan en la presente mediante esta referencia.

Por lo tanto, otra modalidad es un método para disminuir el riesgo de que un paciente desarrolle pancreatitis que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una dosis eficaz de un profármaco de un compuesto de fórmula (I) . En una modalidad particular, el método para disminuir el riesgo de que un paciente desarrolle pancreatitis comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una dosis eficaz de un profármaco de gemcabeno .

Normalmente, la dosis eficaz diaria es de alrededor de 0.1 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg. La dosis diaria normalmente utilizada para ser administrada a un sujeto humano es de entre alrededor de 25 y alrededor de 1200 mg, o de entre alrededor de 50 y alrededor de 1000 mg, o de fentre alrededor de 50 y alrededor de 900 mg, o de entre alrededor de 100 y alrededor de 900 mg, o de entre alrededor de 100 y alrededor de 600 mg, o de entre alrededor de 150 y alrededor de 600 mg, o alrededor de 150 mg, o alrededor de 300 mg, o alrededor de 600 mg, o alrededor de 900 mg, o entre 10 y 1500 mg, o entre 25 y 1200 mg, o entre 50 y 1000 mg, o éntre 50 y 900 mg, o entre 100 y 900, o entre 100 y 600 mg, o entre 150 y 600 mg, o 150 mg, o 300 mg, o 600 mg, o 900 mg.' Por ejemplo, de modo no taxativo, la dosis diaria puede ser de 25 mg, o 30 mg, o 35 rag, o 40 mg, o 45 mg, o 50 mg, o 55 mg, o 60 mg, o 65 mg, o 70 mg, o 75 mg, o 80 mg, o 85 mg, o 90 mg, o 95 mg, o 100 mg, 125 mg, o 150 mg, o 175 mg, o 200 mg, o 225 mg, o 250 mg, o 275 mg, o 300 mg, o 325 mg, o 350 mg( o 375 mg, o 400 mg, o 425 mg, o 450 mg, o 475 mg, o 500 mg, o 525 mg, o 550 mg, o 575 mg, o 600 mg, o 625 mg, o 650 mg, o 675 mg, o 700 mg, o 725 mg, o 750 mg, o 775 mg, o 800 mg, o 825 mg, o 850 mg, o 875 mg, o 900 mg, o 925 ' mg, o 975 mg, o 1000 mg, o 1025 mg, o 1050 mg, o 1075 mg, o 1100 mg, o 1125 mg, o 1150 mg, o 1175 mg, o 1200 mg.

La dosis diaria preferida para gemcabeno es de 150 mg o 300 mg o 600 mg . Más preferentemente, la dosis diaria de gemcabeno es de 150 mg o 300 mg.

Los compuestos de la presente descripción pueden ser administrados 1, 2, 3, 4 o 5 veces al día. Preferentemente, los compuestos se administran 1 o 2 veces al día;. Más preferentemente, los compuestos se administran i vez al 'idia.

También se debería entender que una dosificación y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico tratante, y la gravedad de la enfermedad particular que se trata. La cantidad de compuesto administrada también dependerá del compuesto particular en la composición.

Aunque las causas de la pancreatitis incluyen la dieta y el consumo excesivo de alcohol, muchos sujetos que padecen pancreatitis o que tienen riesgo de desarrollarla llevan dietas normales y no son alcohólicos, pero igualmente presentan niveles muy elevados de triglicéridos en sangre, por ejemplo, niveles de 1000 mg/dl o superiores. La caüsa de triglicéridos circulantes muy elevados también tiene órigen genético. Es sabido que sujetos con variaciones genéticas en la enzima lipoproteinlipasa pueden presentar una capacidad menor a la normal para catabolizar lipoproteínas circulantes ricas en triglicéridos circulantes y ello lleva a triglicéridos circulantes elevados. También se sabe que niveles elevados en plasma de apo C-I, apo C-II y apo ;C-III inhiben la eliminación de lipoproteínas ricas; en triglicéridos, mientras que niveles elevados de apo E pueden facilitar la eliminación de lipoproteínas ricas en triglicéridos. También se sabe que apo C-II es un activador de lipoproteinlipasa y su deficiencia, una afección genética rara, lleva a triglicéridos muy elevados. Apo A-V también es un activador de lipoproteinlipasa y una forma variante de apo A-V, el polimorfismo apo A-V S19W, se asocia a triglicéridos notablemente elevados. Por lo tanto, triglicéridos circulantes elevados pueden originarse debido a factores genéticos, factores ambientales o una combinación de factores genéticos y ambientales. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar o prevenir pancreatitis en sujetos que tienen niveles elevados de triglicéridos en sangre de 1000 mg/dl o más que comprende administrar a tal sujeto una dosis eficaz de gemcabeno.

Los compuestos útiles en la presente invención pueden ser formulados como composiciones farmacéuticas y administrados a un sujeto, tal como un sujeto humano, en una variedad de formas adaptadas para la vía de administración elegida, es decir, oralmente, transdérmica y parenteralmente, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Las composiciones y métodos para su preparación son conocidos y pueden ser encontrados, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Püblishing Company, 1995) . Por ejemplo, se describen formulaciones usuales de gemcabeno en la patente estadounidense N. ° 5,648,387. En una modalidad, se formula gemcabeno con excipientes y portadores comunes tales como almidón, aglutinantes, diluyentes y similares, y se moldea en forma de comprimidos o se encapsula en forma de cápsulas de gelatina, todo ello para una administración oral adecuada. Gemcabeno tiene excelentes propiedades físicas que permiten la formulación como jarabes, elíxires, pastillas de liberación lenta y otros tipos comunes de formulación oral. Además, Gemcabeno puede formularse con solución salina y otros excipientes comunes para su administración por vía intravenosa, intraperitoneal y vías parenterales similares. Pueden producirse parches transdérmicos con aglutinantes y adyuvantes comunes, y formulaciones rectales con ceras farmacéuticamente aceptables mediante tecnologías de formulación comunes que son conocidas por los expertos en la técnica de la formulación farmacéutica.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con un agente adicional. Tales terapias incluyen, de modo no taxativo, la administración simultánea o consecutiva del compuesto de la presente invención y el agente adicional. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser administrados con fármacos que incluyen, de modo no taxativo, fármacos para disminuir el colesterol que incluyen, de modo no taxativo, estatinas tales como atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pitastatina,- inhibidores de proteasas tales como sulfato de atazanavir, amprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir, fosamprenavir, ritonavir, darunavir, nelfinavir, brecanavir; inhibidores de la absorción del colesterol tales como Zetia; secuestrantes de ácidos biliares tales como colestriamina; e inhibidores de la síntesis de apoB, tal como ISIS 301012 (un apoB antisentido) . Los métodos de la presente invención también incluyen modalidades en las que un compuesto de fórmula (I) se administra en conjunto con un proceso para reducir LDL, por ejemplo, plasmaféresis de apoB .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos tienen carácter únicamente ilustrativo y no debería interpretarse que ellos cumplen la función de limitar la invención en forma alguna.

Ejemplo 1 Se llevó a cabo un estudio aleatorio doble ciego, controlado por placebo, para evaluar la eficacia y tolerabilidad de gemcabeno en pacientes con niveles de colesterol HDL < 35 mg/dL. Se estratificó a los pacientes según si sus niveles promedio de triglicéridos (TG) en suero fueron < 200 mg/dL o = 200 mg/dL. Dentro de cada estrato de TG, los pacientes recibieron 150, 300, 600 o 900 mg de gemcabeno o de placebo una vez al día durante 12 semanas, en forma aleatoria.

Los pacientes fueron evaluados para determinar el cambio porcentual respecto a los niveles de referencia de colesterol HDL en suero, colesterol LDL en suero,' TG, apolipoproteínas A-I, A-II, B, C-III y E, niveles de hs CRP y de colesterol no HDL. Se tomaron medidas de las muestras de sangre durante el análisis, la aleatorización y a -8, -4: y -2 semanas, en el punto de referencia y 2, 4 y 12 semanas después del comienzo de la medicación estudiada. De manera adicional, se midieron los niveles de colesterol HDL, colesterol LDL y TG 2 y 4 semanas antes de empezar la medicación estudiada. Bays H.E. et ál . , Am J Cardiol (2003) vol. 92, págs. 538-543, describen un punto de vista de este estudio pero no divulga datos o discute el efecto de gemcabeno sobre el subconjunto específico de pacientes con niveles de TG mayores que 500 mg/dL.

Cuando se examinaron los datos del subconjunto de pacientes que participaron del estudio con niveles de TG mayores que 500 mg/dL, se observó una disminución inesperadamente grande en los niveles de TG de aquellos pacientes tratados con gemcabeno en comparación con el grupo más amplio de pacientes con niveles de triglicéridos = 200 mg/dL. En el estudio se evaluaron 27 pacientes con niveles >500 mg/dL.

La Figura 1 es una gráfica en la que se muestra el cambio de TG en suero y niveles de colesterol HDL dé ü|no de estos pacientes en momentos de alrededor de 8, 4 y 2 semanas antes del tratamiento, punto de referencia y 2, 4, 8. y 12 semanas después del tratamiento con 150 mg/día de gemcábano. Al iniciar el tratamiento, el nivel de TG del paciente era de 550 mg/dL. Los datos muestran que el nivel de triglicéridos del paciente disminuyó notoriamente durante este período de tiempo hasta 210 mg/dL (en un 62 %) y los niveles de colesterol HDL aumentaron en 27 %.

Las Figuras 2a-2e, 3a-3e, 4a-4e, 5a-5e, 6a-6e, 7a-7e y 8a-8e son gráficas que ilustran los niveles de TG en suero, colesterol HDL, ApoA-I, ApoC-III, colesterol VLDL, hs CRP y ApoB de pacientes individuales en el punto de referencia y 12 después del tratamiento con dosis de 150, 300, 600 y 900 mg/día de gemcabeno o placebo.

Las tablas 1-7 proporcionan datos expresados como porcentaje promedio y aumento o disminución porcentual promedio, según sea adecuado, para cada uno de estos parámetros en cada una de las dosis evaluadas.

Tal como lo demuestran los datos, gemcabeno és más eficaz para reducir los niveles de triglicéridos en dosis de 150 y 300 mg en estos pacientes con niveles de TG >500 mg/dL, los que muestran una disminución porcentual ; de TG de 52 % y 61 %, respectivamente. Asimismo, las dosis de 150 y 300 mg son las más eficaces para aumentar el colesterol HDL, disminuir ApoC-III y colesterol VLDL. La magnitud del cambio en los niveles de triglicéridos con estas dosis es mayor de lo que se esperaría de conformidad con los datos informados en Bays et ál . que muestran una reducción de los niveles de triglicéridos de 26.6 % y 38.9 % para las dosis de 150 y 300 mg, respectivamente.

Tabla 1 Tabla 2 Tabla 4 5 Tabla 5 15 Tabla 6 20 25 Tabla 7 Ejemplo 2 Formulación oral Los ingredientes antemencionados se mezclan : hasta obtener una mezcla uniforme y se moldean en forfna de comprimido que se administra a un sujeto para tratar o prevenir la pancreatitis .

Ejemplo 3 Se mezclan API, lactosa y 150 g de almidón de maíz con una solución de la gelatina en el agua. Se analiza, se seca y se vuelve a analizar el granulado húmedo. Se mezclan los granulos secos con el estearato de magnesio y el almidón de maíz restante, y se comprime la mezcla en comprimidos de 500 mg. Cada comprimido contiene 300 mg de API.

Ejemplo 4 El monoestearato de sorbitán polioxietilenado puede ser un producto tal como polisorbato 60 o Tween 60. El silicato complejo de aluminio-magnesio es un agente formador de geles. Puede utilizarse un producto tal como Veegum H.V. Esta sustancia se hidrata durante la noche en 10 ce de agua destilada. Se prepara una mezcla de monoestearato de sorbitán polioxietilenado, sabor imitación a cereza, 30 ce de agua destilada y el dialquiléter, y se pasó a través de un homogeneizador . Se agregan azúcar, glicerina, citrato de sodio, benzoato de sodio y carboximetilcelulosa de sodio con agitación vigorosa. Luego se agregan el silicato complejo de aluminio-magnesio hidratado y una solución del tinte rpjo en 2 ce de agua. Se homogeiniza la suspensión resultante, se ajusta a pH 5.0 con ácido cítrico y se diluye hasta un volumen final de 100 ce con agua destilada. Una unidad de dosis oral de 55 ce de esta suspensión contiene 150 mg del dialquiléter. Si se desea, es posible omitir el tinte ¡rojo y el sabor imitación a cereza o reemplazarlos con otros agentes colorantes y saborizantes .

Ejemplo 5 : Como parte de un control anual, se realizan,; a un paciente masculino de 66 años análisis de sangre que revelan que el paciente tiene un nivel de LDL-C de 200 mg/dl y un nivel de triglicéridos de 1030 mg/dl. Este nivel elevado de triglicéridos hace que presente riesgo elevado de desarrollo de pancreatitis. De conformidad con las directivas de ATPIII, en un principio, el tratamiento para el paciente se centra en el nivel elevado de triglicéridos . Se administra gemcabeno al paciente en una dosis de 300 mg una vez al día y se le indica una dieta baja en grasas. En una revisión de control 12 semanas después, se midió un nivel de triglicéridos de 363 mg/dl, lo que indica que su riesgo de desarrollar pancreatitis se redujo en forma significativa.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para disminuir el riesgo de que un paciente desarrolle pancreatitis, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) : donde n y m son cada uno independientemente números enteros de 2 a 9; cada aparición de Ri, R2, R3 y R4 es independientemente alquiloCi-C6 , alqueniloC2-C6, alquiiiloC2-Cs, o Rx y R2 tomados junto al carbono al que están .unidos forman un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos, o 3 y junto al carbono al que están unidos forman un .anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; Yi e Y2 son independientemente -COOH, -CHO, tetrazol y -COOR5; '. R5 es alquiloCi-C6, alqueniloC2-C3, alquiniloC2-C6; o un éster o sal de ellos, o un precursor de ellos que metaboliza in vivo el compuesto de fórmula (I) o el ácido libre, una sal o un hidrato de ella.

2. Un método para tratar la pancreatitis en un sujeto que padece pancreatitis, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) donde n y m son cada uno independientemente números enteros de 2 a 9; cada aparición de Ri( R2, R3 y R es independientemente alquiloCi-C6 , alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, o Ri y R2 tomados junto al carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos, o R3 y R4 junto al carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; Yi e Y2 son independientemente -COOH, -CHO, tetrazol y -COOR5; R5 es alquiloCi-C6 , alqueniloC2-C6 , alquiniloC2-C6 ; o un éster o sal de ellos, o un precursor de ellos que metaboliza in vivo el compuesto de fórmula (I) o el' ácido libre, una sal o un hidrato de ella.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque n y m son 4, y cada aparición de Rlf R2, R3 y R es independientemente alqüiloCi-Cs, e Yi e Y2 son ambas -COOH, o Yi e Y2 son ambas -COORs>

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el sujeto tiene un nivel de triglicéridos en sangre de 500 mg/dl o mayor .

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el sujeto tiene un nivel de triglicéridos en sangre de 1000 mg/dl o mayor.

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el sujeto tiene un nivel de colesterol-LDL mayor que 100 mg/dL.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el sujeto tiene un nivel de colesterol-LDL mayor que 250 mg/dL.

8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la cantidad de compuesto administrado se encuentra entre alrededor de 150 y alrededor de 600 mg/día.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la cantidad del compuesto administrado es de 150, 300 o 600 mg/día. :

10. El método de conformidad con cualquiera 4e ^as reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el compuesto se administra una vez al día.

11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el compuesto se administra en combinación con un agente seleccionado de: un agente para disminuir el colesterol, un inhibidor de la absorción del colesterol, un secuestrante de ácidos biliares o un inhibidor de la síntesis de ApoB.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente es una estatina.

13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque el compuesto se administra en combinación con un inhibidor de proteasa.

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el compuesto es gemcabeno .

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad del gemcabeno administrada es de 150 o 300 mg/día.