JP2004529069A - コレステロール管理用のエーテル化合物及び組成物ならびに関連する使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規エーテル化合物、エーテル化合物を含有する組成物、ならびに心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症及びグルコース代謝障害を治療及び予防するために有用な方法であって、エーテル化合物を含む組成物を投与することを含む方法に関する。本発明の化合物、組成物及び方法はまた、アルツハイマー病、X症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症及び不能症を治療及び予防するためにも有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物及び方法は、その他の治療法、例えば、コレステロール低下剤及び血糖降下剤との複合治療にも有用である。
Description
【0001】
1 .発明の分野
本発明は、エーテル化合物、そのエーテル化合物を含む組成物、ならびに例えば、心臓血管疾患、異脂肪症;異常リポタンパク血症;グルコース代謝障害;アルツハイマー病;X症候群;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害;敗血症;血栓障害;肥満;膵炎;高血圧症;腎臓疾患;癌;炎症;及び不能症などの疾患又は障害を治療又は予防する方法に関する。本発明の化合物は、胃腸疾患、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)、関節炎(慢性関節リウマチ、骨関節炎)、自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスなど)、硬皮症、強直性脊椎炎、痛風及び偽痛風、筋肉痛:多発性筋炎/リウマチ性多発筋痛/結合組織炎;感染及び関節炎、若年性慢性関節リウマチ、腱炎、滑液嚢炎及び他の軟組織リウマチなどの炎症プロセス及び疾患を治療又は予防することもできる。本発明のエーテル化合物及び組成物を用いて、家畜における肉の脂肪含有量を低減し、卵のコレステロール含有量を低減することもできる。
【0002】
2 .発明の背景
肥満、高脂血症及び糖尿病は、現在西欧社会における罹病率のかなりの割合を占めるアテローム性動脈硬化性心臓血管疾患の原因となることが明らかになっている。さらに、「X症候群」又は「代謝症候群」と称されるあるヒト疾患は、グルコース代謝不良(インシュリン耐性)、血圧上昇(高血圧症)及び血中脂質の不均衡状態(異脂肪症)によって発現される(例えば、Reaven, 1993, Annu. Rev. Med. 44: 121−131参照)。
【0003】
高血清コレステロールを冠動脈心臓疾患に結びつける証拠が非常に多くある。循環コレステロールは、血中で脂質を輸送する複雑な脂質及びタンパク質組成物の粒子である血漿リポタンパク質によって運搬される。低密度リポタンパク質(LDL)及び高密度リポタンパク質(HDL)は、主要なコレステロール−キャリアタンパク質である。LDLは、肝臓から身体の肝臓外組織へのコレステロールの送達を担当すると考えられており、コレステロールは肝臓で合成されるか食事源から得られる。
【0004】
「逆コレステロール輸送」という用語は、コレステロールの肝臓外組織から肝臓への輸送を説明するものであり、コレステロールは肝臓で異化され、排出される。血漿HDL粒子は、組織コレステロールのスカベンジャーとして作用して、逆輸送プロセスで主要な役割を果たすものと考えられている。HDLはまた、非コレステロール脂質、酸化コレステロール及び他の酸化型産生物の血流からの除去も担当する。
【0005】
例えばアテローム性動脈硬化は、動脈壁内でのコレステロールの蓄積を特徴とするゆっくり進行する疾患である。アテローム性動脈硬化性病巣で沈着する脂質は、主としてカイロミクロン類、VLDL、IDL及びLDLなどの血漿アポリポタンパク質B(アポB)含有リポタンパク質に由来するものであることが、確固たる証拠で裏付けられている。アポB含有リポタンパク質、特にLDLは、「悪玉」コレステロールとして広く知られるようになった。それとは対照的にHDLの血清レベルは、冠動脈心臓疾患と逆相関の関係にある。実際、高レベルの血清HDLは、負の危険因子と見なされる。高レベルの血漿HDLは、冠動脈疾患に対して保護的であるだけでなく、実際にアテローム性動脈硬化性プラークの減少も誘発できると仮定されている(例えば、Badimon et al., 1992, Circulation 86: (Suppl. III) 86−94; Dansky and Fisher, 1999, Circulation 100: 1762−3参照)。そこでHDLは、「善玉」コレステロールとして広く知られるようになった。
【0006】
2.1. コレステロール輸送
脂肪輸送系は、腸から吸収されたコレステロール及びトリグリセリド類についての外因性のものならびに肝臓及び他の非肝臓組織から血流に入るコレステロール及びトリグリセリド類についての内因性のものという2つの経路に分類することができる。
【0007】
外因性経路では、食事の脂肪はカイロミクロン類と称されるリポタンパク質粒子にまとめられ、それが血流に入り、貯蔵用に脂肪組織に、エネルギー供給のための酸化用に筋肉にトリグリセリドを送る。コレステリルエステルを含むカイロミクロンの残余部分は、肝細胞にのみ認められる特異的な受容体によって循環から除去される。そしてそのコレステロールは、血漿リポタンパク質として、細胞代謝あるいは肝臓外組織への循環に再度利用可能となる。
【0008】
内因性経路では、肝臓が大型で非常に低密度のリポタンパク質粒子(VLDL)を血流中に分泌する。VLDLの核部分は、ほとんどが肝臓で合成されたトリグリセリドからなり、肝臓で合成されたりカイロミクロンから循環されたコレステリルエステル類がそれより少量を構成している。VLDLの表面では、アポリポタンパク質B−100(アポB−100)及びアポリポタンパク質E(アポE)という2種類の支配的なタンパク質が示される。ただし、アポリポタンパク質CIII(アポCIII)及びアポリポタンパク質CII(アポCII)などの他のアポリポタンパク質も存在する。VLDLが脂肪組織又は筋肉の毛細血管に到達すると、それのトリグリセリドが抽出される。それによって、中間密度リポタンパク質(IDL)又はVLDL残存物と称される新たな種類の粒子が形成され、それはVLDLと比較して粒径が小さくコレステリルエステル豊富であるが、2種類のアポタンパク質を保持している。
【0009】
ヒトにおいては、約半数のIDL粒子が、通常、形成から2〜6時間以内で、急速に循環から除去される。それは、IDL粒子が肝細胞に強固に結合し、その細胞がIDLコレステロールを抽出して新たなVLDL及び胆汁酸を作り出すからである。肝臓によって取り込まれなかったIDLは、肝細胞上のプロテオグリカンに結合した酵素である肝性リパーゼによって異化される。アポEはIDLから解離しながら、LDLに変換される。アポB−100はLDLの唯一のタンパク質である。
【0010】
本来的に肝臓は、循環コレステロールを取り込み、それをコレステロール代謝の最終産生物である胆汁酸まで分解する。コレステロール含有粒子の取り込みには、肝細胞に高濃度で存在するLDL受容体が介在する。LDL受容体はアポE及びアポB−100の両方と結合し、IDL及びLDLの両方の循環からの結合及び除去を担当する。さらに、残った受容体はカイロミクロン及びVLDL残余部分(すなわちIDL)の排除を担当する。しかしながら、アポEのLDL受容体に対する親和性は、アポB−100の親和性より高い。その結果、LDL粒子はIDL粒子よりかなり長い循環寿命を有する。LDLは、肝臓及び他の組織でLDL受容体に結合するまでに、平均で2.5日にわたり循環する。「悪玉」コレステロールであるLDLの血清レベルが高いことが、冠動脈心臓疾患と正の相関関係にある。例えばアテローム性動脈硬化では、循環LDL由来のコレステロールが動脈壁に蓄積する。その蓄積が嵩高いプラークを形成し、それが血液の流れを妨害して最終的には血塊を形成し、それが動脈を塞ぎ、心臓発作や卒中の原因となる。
【0011】
最終的に、LDLから放出された細胞内コレステロールの量が、細胞コレステロール代謝を制御する。VLDL及びLDL由来の細胞コレステロールの蓄積は、3種類のプロセスを制御する。第1にそれは、コレステロール生合成経路における重要な酵素であるHMGCoAレダクターゼの合成を停止することで、細胞がそれ自体のコレステロールを作る能力を低下させる。第2に、入って来るLDL由来コレステロールが、コレステロールを貯蔵小滴中に堆積されるコレステリルエステルに変換する細胞酵素であるACATの作用によって、コレステロールの貯蔵を促進する。第3に、細胞内でのコレステロール蓄積によって、新たなLDL受容体の細胞合成を妨害するフィードバック機序が動く。従って細胞は、LDL受容体の補充を調節することで、過剰供給を生じることなく、代謝上の必要性を満たす上で十分なコレステロールが得られるようになる(総説については、Brown & Goldstein, In, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8th Ed. Goodman & Gilman, Pergamon Press, New York, 1990, Ch. 36, pp. 874−896参照)。
【0012】
高レベルのアポB含有リポタンパク質は、動脈の内皮下空間に捕捉され、酸化を受ける可能性がある。酸化されたリポタンパク質は、マクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識される。酸化リポタンパク質のスカベンジャー受容体への結合によって、LDL受容体とは独立に、マクロファージがコレステロール及びコレステリルエステル豊富となり得る。マクロファージはまた、ACATの作用によってコレステリルエステルを産生することもできる。LDLはまた、ジスルフィド架橋を介して、アポ(a)とも称されるアポリポタンパク質(a)という名称の高分子量糖タンパク質と複合体を形成し得る。LDL−アポ(a)複合対は、リポタンパク質(a)又はLp(a)と称される。高レベルのLp(a)は有害であり、アテローム性動脈硬化、冠動脈心臓疾患、心筋梗塞、卒中、脳梗塞及び血管形成術後再狭窄に関連している。
【0013】
2.2. 逆コレステロール輸送
末梢(非肝臓)細胞は主として、VLDL及びLDLからの前形成されたステロールの局所合成と取り込みの組み合わせからコレステロールを得る。マクロファージ及び平滑筋細胞などのスカベンジャー受容体を発現する細胞は、酸化アポB含有リポタンパク質からもコレステロールを得ることができる。それとは対照的に、逆コレステロール輸送(RCT)は肝臓外組織への循環、肝臓貯蔵又は腸への胆汁分泌のために肝臓に末梢細胞コレステロールを戻すことができる経路である。RCT経路は、ほとんどの肝臓外組織からコレステロールを排除する唯一の手段を代表するものであり、身体におけるほとんどの細胞の構造及び機能の維持において必須である。
【0014】
RCT経路に関与する血中の酵素であるレシチン:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)が、細胞由来コレステロールをコレステリルエステルに変換し、それは除去されるHDLに封鎖される。LCATは主として肝臓で産生され、HDL画分に関連する血漿中で循環する。コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)及び別の脂質転移タンパク質、リン脂質転移タンパク質(PLTP)が、循環HDL群をさらに再構成する上で寄与する(例えば、Bruce et al., 1998, Annu. Rev. Nutr. 18 : 297−330参照)。PLTPは、HDLにレシチンを供給し、CETPはLCATによって作られたコレステリルエステルを他のリポタンパク質、特にVLDLなどのアポB含有リポタンパク質に移動させることができる。HDLトリグリセリドは、細胞外肝性トリグリセリドリパーゼによって異化され得るものであり、リポタンパク質コレステロールはいくつかの機序を介して肝臓によって除去される。
【0015】
各HDL粒子は、少なくとも1分子、そして通常は2〜4分子のアポリポタンパク質(アポA−I)を含む。アポA−Iは、急速に開裂して243アミノ酸残基を有する成熟ポリペプチドを生成するプロタンパク質として分泌されるプレプロアポリポタンパク質として、肝臓及び小腸によって合成される。アポA−Iは主として、ヘリックス破壊プロリン残基によって隔たった22アミノ酸繰り返し部分からなる。アポA−Iは、脂質と3種類の安定な構造を形成する。それは、プレ−β−1HDLと称される小型の脂質欠乏複合体;極性脂質(例:リン脂質及びコレステロール)のみを含む、プレ−β−2HDLと称される扁平な円盤状粒子;ならびに球形もしくは成熟HDL(HDL3及びHDL2)と称される極性及び非極性の両方の脂質を含む球形粒子である。循環群中のほとんどのHDLが、アポA−I及び第2の主要なHDLタンパク質であるアポA−IIの両方を含む。このアポA−I及びアポA−II含有画分は本明細書において、HDLのAI/AII−HDL画分と称する。しかしながら、本明細書においてAI−HDL画分と称されるアポA−Iのみを含むHDLの画分が、RCTにおいてより有効であるように思われる。ある疫学的研究は、AI−HDL画分が抗アテローム形成性であるという仮説を裏付けるものである(Parra et al., 1992, Arterioscler. Thromb. 12: 701−707; Decossin et al., 1997, Eur. J. Clin. Invest. 27: 299−307)。
【0016】
細胞表面からのコレステロール転移の機序は未解明であるが、脂質欠乏複合体であるプレ−β−1HDLが、RCTに関与する末梢組織から転移してくるコレステロールに対して好ましい受容体であると考えられている。細胞表面から新たにプレ−β−1HDLに転移したコレステロールは、円盤状プレ−β−2HDLで認められる。PLTPは、円盤形成の速度を高め得るが(Lagrost et al., 1996, J. Biol. Chem. 271: 19058−19065)、RCTにおけるPLTPの役割を示すデータはない。LCATは円盤状及び球形HDLと優先的に反応して、レシチン又はホスファチジルエタノールアミンの2−アシル基を脂肪族アルコール、特にはコレステロールの遊離ヒドロキシ残基に変換してコレステリルエステル(HDLで保持)及びリゾレシチンを形成する。LCAT反応では、活性化剤としてアポA−I又はアポA−IVなどのアポリポタンパク質が必要である。アポA−Iは、LCATの天然補因子の一つである。コレステロールのそのHDL封鎖エステルへの変換によってコレステロールの細胞への再進入が防止されて、最終的に細胞コレステロールが除去される。AI−HDL画分の成熟HDL粒子におけるコレステリルエステルは、AI/AII−HDL画分由来のものより効果的に、肝臓によって除去され、処理されて胆汁となる。それは一部には、AI−HDLの肝細胞膜へのより有効な結合によるものである可能性がある。いくつかのHDL受容体が確認されており、そのほとんどがスカベンジャー受容体B類I型(SR−BI)であると特性決定されている(Acton et al., 1996, Science 271: 518−520)。SR−BIは、ステロイド形成組織(例:副腎)及び肝臓で最も多く発現される(Landshulz et al., 1996, J. Clin. Invest. 98: 984−995; Rigotti et al., 1996, J. Biol. Chem. 271 : 33545−33549)。他の提唱されているHDL受容体には、HB1及びHB2などがある(Hidaka and Fidge, 1992, Biochem J. 15: 161−7 ; Kurata et al., 1998, J. Atherosclerosis and Thrombosis 4: 112−7)。
【0017】
CETPがVLDL由来及びLDL由来脂質の代謝に関与することについては合意があるが、それのRCTにおける役割については議論の余地がある。しかしながら、CETP活性又はそれの受容物質であるVLDL及びLDLにおける変化は、HDL群の「再構成」において何らかの役割を果たす。例えば、CETPが存在しないと、HDLは大型の粒子となり、それは循環からあまり除去されない(RCT及びHDLに関する総説については、Fielding & Fielding, 1995, J. Lipid Res. 36: 211−228; Barrans et al., 1996, Biochem. Biophys. Acta. 1300: 73−85 ; Hirano et al., 1997, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17 : 1053−1059参照)。
【0018】
2.3. 他の脂質の逆輸送
HDLは、コレステロールの逆輸送に関与しているだけでなく、他の脂質の逆輸送、すなわち異化及び排泄のための細胞、臓器及び組織から肝臓への脂質の輸送において何らかの役割も果たす。そのような脂質には、スフィンゴミエリン、酸化脂質及びリソホスファチジコリンなどがある。例えばロビンスらは(Robins and Fasulo (1997, J. Clin. Invest. 99: 380−384)、HDLが肝臓による植物性ステロールの胆汁分泌への輸送を刺激することを明らかにしている。
【0019】
2.4. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体経路
ペルオキシソーム増殖因子は、構造的に多様な化合物群であり、齧歯類に投与すると、肝臓及び腎臓のペルオキシソームの大きさ及び数の大幅な増加、ならびにβ−酸化サイクルに必要な酵素の発現増加を介したペルオキシソームが脂肪酸を代謝する能力の同時上昇を誘発する(Lazarow and Fujiki, 1985, Ann. Rev. Cell Biol. 1: 489−530; Vamecq and Draye, 1989, Essays Biochem. 24: 1115−225; and Nelali et al., 1988, Cancer Res. 48: 5316−5324)。この群に含まれる化合物は、フィブレート類の低脂血薬、除草剤及びフタレート系可塑剤である(Reddy and Lalwani, 1983, Crit. Rev. Toxicol. 12: 1−58)。ペルオキシソーム増殖は、高脂肪食及び低温馴致などの食事上の因子又は生理的因子によっても誘発することができる。
【0020】
ペルオキシソーム増殖因子がその多面発現効果を発揮する機序についての知見が、それらの化合物によって活性化される核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員を確認することで得られた(Isseman and Green, 1990, Nature 347: 645−650)。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα)と称されるこの受容体はその後、各種の中鎖及び長鎖脂肪酸によって活性化されることが明らかになった。PPARαは、レチノイドX受容体(RXR)とのヘテロダイマーの形を有するペルオキシソーム増殖因子応答要素(PPRE)と称されるDNA配列要素に結合することで転写を活性化させる。RXRは、9−シスレチノイン酸によって活性化される(Kliewer et al., 1992, Nature 358: 771−774; Gearing et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 1440−1444, Keller et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2160−2164; Heyman et al., 1992, Cell 68: 397−406及びLevin et al., 1992, Nature 355: 359−361参照)。PPARαの発見以降、PPARの別のイソ形が確認されており、例えば類似の機能を有し、同様に調節されるPPARβ(PPARδとも称される)及びPPARγがある。
【0021】
脂質代謝を調節する多くの遺伝子コードタンパク質の促進剤で、PPRE類が確認されている。そのタンパク質には、脂肪酸のペルオキシソームβ−酸化に必要な3種類の酵素、すなわちアポリポタンパク質A−I;ミトコンドリアβ−酸化における重要な酵素である中鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ;及び専ら脂肪細胞で発現される脂質結合タンパク質であるP2などがある(総説はKeller and Whali, 1993, TEM, 4: 291−296にある。Staels and Auwerx, 1998, Atherosclerosis 137 Suppl: S19−23も参照)。脂肪酸及び低脂血薬によるPPAR類の活性化と相まったPPAR標的遺伝子の性質は、脂質ホメオスタシスにおけるPPAR類の生理的役割を示唆するものである。
【0022】
市販のコレステロール管理薬で、血中での脂質、リポタンパク質、インシュリン及びグルコースのレベルを調節する上で汎用性を有するものがないことは明らかである。そこで、これらの用途のうちの1以上を有する化合物が必要とされていることは明らかである。さらに、血清コレステロール低下、HDL血清レベルの上昇、冠動脈心臓疾患の予防及び/又はアテローム性動脈硬化、肥満、糖尿病ならびに脂質代謝及び/又は脂質レベルによって影響される他の疾患のような既存の疾患の治療において有効であるより安全な薬剤を開発する必要があることは明らかである。さらに、他の脂質変化をもたらす治療法とともに相乗的に使用することができる薬剤を開発することが必要であることも明らかである。さらに、溶解度及び親水性/親油性バランス(HLB)を容易に変動させることができる有用な治療薬を提供することも必要とされている。
【0023】
本願のセクション2における参考文献の引用又は確認は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
【0024】
発明の概要
本発明は、エーテル化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物;該エーテル化合物を含む組成物、及び哺乳動物、特にヒトにおける障害を治療又は予防するための方法に関する。
【0025】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という表現は、式I、Ia−Id、II、IIa、III,及びIVで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又は立体異性体の混合物を集合的に意味する。
【0026】
本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造及び/又は化学名で同定される。化合物が化学構造と化学名の双方によって言及される場合であって、化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造がその化合物を決定する。
【0027】
本発明の一実施形態において、式I:
【化28】
〔式中:
(a) Zは、それぞれ独立して、(CH2)m、(CH=CH)t又はフェニルであり、ここでm及びtは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) Gは、(CH2)x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2−フェニル−CH2又はフェニルであり、ここでxは、2、3又は4であり;
(c) W1及びW2は独立して C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V、C(R3)(R4)−(CH2)c−C(R5)(R6)−(CH2)n−Y又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) R3及びR4は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(f) R5は、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2又はCF3であり;
(g) R6は、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2又はCF3であり;
(h) Vは、
【化29】
であり、
(i) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化30】
であり;
(j) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(k) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(1) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
好ましくは、式Iの化合物において:
(i) Gが(CH2)xであるとき、W1及びW2は双方ともC(R1)(R2)−CHOではなく、又は双方とも
【化31】
ではなく、
(ii) Gがフェニルであるとき、W1及びW2は、双方ともC(R1)(R2)−COOHではなく、双方ともC(R1)(R2)−CH2OHではなく、双方ともC(R1)(R2)−COOR7ではなく、双方とも(CH2)3−C(H)(OH)−CH20Hではなく、双方とも(CH2)2−C(H)(OH)−CH20Hではなく、双方ともC(R1)(R2)−CHOではなく、又は双方とも
【化32】
ではなく、
(iii) すべてのZがフェニルであるとき、W1及びW2は、双方とも、C(R1)(R2)−OHではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物が提供される。
【0028】
好ましくは、式Iの化合物において、W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V、C(R3)(R4)−(CH2)c−C(R5)(R6)−Y又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vである。より好ましくは、W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH)n−Y基であり、ここでYは独立してOH、COOR7又はCOOHである。
【0029】
mが1〜4の整数であり、tが1である式Iの化合物もまた好ましい。
【0030】
別の実施形態において、本発明は、式1a:
【化33】
〔式中:
(a)Zは、それぞれ独立して、(CH2)m又は(CH=CH)tであり、ここでm及びtは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) Gは、(CH2)x、CH2CH=CHCH2又はCH=CHであり、ここでxは、2、3又は4であり;
(c) W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Vは、
【化34】
であり、
(f) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化35】
であり;
(g) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;そして
(i) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【0031】
好ましくは、式1aの化合物において、Gが、(CH2)xであるとき、W1及びW2は双方ともC(R1)(R2)−CHOではなく、又は双方とも
【化36】
ではない。
【0032】
また別の実施形態において、本発明は、式Ib:
【化37】
〔式中:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) nは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、2、3又は4であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化38】
であり;
(f) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(i) ただしYはいずれもCHOではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【0033】
同一の炭素に結合するR1及びR2が、異なる化学基である場合、* 1及び* 2は、独立したキラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なR構造、実質的なS構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式Ibの化合物は光学活性である。
【0034】
式Ibで表される化合物の別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0035】
別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0036】
また別の実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0037】
もう一つの実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0038】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【0039】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、S2)又は実質的な(S1、S2)の立体化学構造をとる。
【0040】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、R2)又は実質的な(S1、R2)の立体化学構造をとる。
【0041】
また別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、R2)又は実質的な(R1、R2)の立体化学構造をとる。
【0042】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、S2)又は実質的な(R1、S2)の立体化学構造をとる。
【0043】
別の実施形態において、本発明は式Ic:
【化39】
〔式中:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) xは、2、3又は4であり;
(c) Vは、
【化40】
である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【0044】
さらに別の実施形態において、本発明は、式Id:
【化41】
〔式中:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) nは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、2、3又は4であり;
(d) R1は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Yは、それぞれ、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化42】
であり;
(f) R7は、H、(C1−C4)アルキル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)−アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;(h) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;
(i) R10及びR11は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C6)アリール、(C6)アリールオキシ、CN又はNO2、N(R7)2である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物に関する。
【0045】
式Idにおいて、記号* 1及び* 2は、キラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なR構造、実質的なS構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式Idの化合物は光学活性である。
【0046】
式Idで表される化合物の別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0047】
別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0048】
また別の実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0049】
もう一つの実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0050】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【0051】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、S2)又は実質的な(S1、S2)の立体化学構造をとる。
【0052】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、R2)又は実質的な(S1、R2)の立体化学構造をとる。
【0053】
また別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、R2)又は実質的な(R1、R2)の立体化学構造をとる。
【0054】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、S2)又は実質的な(R1、S2)の立体化学構造をとる。
【0055】
別の実施形態において、本発明は、式II:
【化43】
式中:
(a) Zは、それぞれ独立して、(CH2)m、(CH=CH)t又はフェニルであり、ここでm及びtは、それぞれ独立して、1〜5の整数であり;
(b) Gは、(CH2)x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2−フェニル−CH2又はフェニルであり、ここでxは、1〜4の整数であり;
(c) W1及びW2は、独立して C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは、1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Vは、
【化44】
であり;
(f) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化45】
であり;
(g) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(i) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(j) pは、それぞれ独立して、0又は1であり、ここで破線は1又は2の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは1又は2の炭素−炭素二重結合を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【0056】
好ましくは、式IIの化合物において、W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH2)n−Y基であり、Yは、それぞれ独立して、OH、COOR7又はCOOHである。式IIの化合物の一実施形態において、pは0であり、別の実施形態では、pは1である。式IIの化合物のさらに別の実施形態では、tは、1である。
【0057】
別の実施形態携帯において、本発明は、式IIa:
【化46】
〔式中:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜5の整数であり;
(b) xは、1〜4の整数であり;
(c) W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH2) n−Y、V又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは、1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Vは、
【化47】
であり;
(f) Yは、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化48】
であり;
(g) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(i) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルキル又は(C2−C6)アルキニルであり、;そして
(f) pは、それぞれ独立して、0又は1である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【0058】
さらに別の実施形態において、本発明は、式III:
【化49】
〔式中:
(a) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;又はR1、R2及びそれら双方が結合する炭素が一緒になって(C3−C7)シクロアルキル基を形成し;
(b) mは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、それぞれ独立して、2又は3であり;
(d) W1及びW2は、独立して、OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R7、C(O)OR7、SO3H、
【化50】
であり;
(e) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(f) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(h) pは、0又は1であり、ここで破線は1又は2の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは1又は2の炭素−炭素二重結合を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【0059】
好ましくは、式IIIの化合物において、W1及びW2は独立して、OH、COOR7又はCOOHである。
【0060】
式IIIにおける環構造は、飽和であるか又は1もしくは2個の二重結合を含んでいてもよい。例えば、式IIIの化合物における環構造は:
【化51】
である。
【0061】
好ましくは、式IIIの化合物において、W1及びW2は、独立して、OH、COOR7又はCOOHである。
【0062】
式IIIの化合物のもう一つの実施形態では、pは、0であり、別の実施形態では、pは、1である。
【0063】
式IIIの化合物のまた別の実施形態では、破線は存在しない。
【0064】
式IIIの化合物のさらに別の実施形態では、R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(CrC6)アルキニル、フェニル又はベンジルである。
【0065】
式IIIの化合物において、同一の炭素に結合するR1及びR2が、異なる化学基である場合、* 1及び* 2は、キラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なR構造、実質的なS構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式IIIの化合物は光学活性である。
【0066】
式IIIで表される化合物の別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0067】
別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0068】
また別の実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0069】
もう一つの実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0070】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【0071】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、S2)又は実質的な(S1、S2)の立体化学構造をとる。
【0072】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、R2)又は実質的な(S1、R2)の立体化学構造をとる。
【0073】
また別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、R2)又は実質的な(R1、R2)の立体化学構造をとる。
【0074】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、S2)又は実質的な(R1、S2)の立体化学構造をとる。
【0075】
別の実施形態において、本発明は、式IV:
【化52】
〔式中:
(a) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;又はR1、R2及びそれら双方が結合する炭素が一緒になって(C3−C7)シクロアルキル基を形成し;
(b) mは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、それぞれ独立して、0又は1であり;
(d) W1及びW2は、独立して、OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R7、C(O)OR7、SO3H、
【化53】
であり;
(e) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(f) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(h) pは、それぞれ独立して、0又は1であり、ここで破線は、1、2又は3の追加の炭素−炭素二重結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは、シクロアルケニル基、シクロジエニル基又はフェニル基を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【0076】
式IVの化合物において、同一の炭素に結合するR1及びR2が、異なる化学基である場合、* 1及び* 2は、独立したキラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なR構造、実質的なS構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式IVの化合物は光学活性である。
【0077】
式IVで表される化合物の別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0078】
別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0079】
また別の実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0080】
もう一つの実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0081】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【0082】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、S2)又は実質的な(S1、S2)の立体化学構造をとる。
【0083】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、R2)又は実質的な(S1、R2)の立体化学構造をとる。
【0084】
また別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、R2)又は実質的な(R1、R2)の立体化学構造をとる。
【0085】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、S2)又は実質的な(R1、S2)の立体化学構造をとる。
【0086】
式IVにおける環構造は、飽和であってもよく又は1、2もしくは3個の二重結合を含んでいてもよい。当然のことながら、3個の二重結合を有する場合、該環構造はフェニル基である。例えば、式IVの化合物における環基は、独立して:
【化54】
でありうる。
【0087】
好ましくは、化合物IVにおける環構造は、フェニル環である。
【0088】
好ましくは、式IVの化合物において、W1及びW2は、独立して、OH、COOR7又はCOOHである。
【0089】
式IVの化合物の別の実施形態では、R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルである。
【0090】
式IVの化合物のまた別の実施形態では、pは0であり、別の実施形態では、pは、1である。
【0091】
式IVの化合物のもう一つの実施形態では、破線は存在しない。
【0092】
別の実施形態において、式IVの化合物は、式:
【化55】
を有する。
【0093】
そして、また別の実施形態では、式IVの化合物は、式:
【化56】
を有する。
【0094】
本発明の化合物は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症を予防又は治療するために有用である。
【0095】
本発明はさらに、本発明の化合物の1種以上又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物、及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤、及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0096】
このような医薬組成物は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症からなる群から選択される疾患又は障害を、治療又は予防するために有用である。このような医薬組成物はまた、家畜の肉における脂肪含有量を低減させるため、及び卵におけるコレステロール含有量を低減させるために有用である。
【0097】
本発明は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症を予防又は治療する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【0098】
本発明は、患者における、卒中、末梢血管疾患、リウマチ性多発筋痛(polymylagia rheumatica)、多発性筋炎、結合組織炎、胃腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、喘息、脈管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎病、Wegener肉芽腫症、全身性エリテマト−デス、多発性硬化症、自己免疫性慢性肝炎、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、腱炎、滑液嚢炎、全身紅はん症、エリテマトーデス、硬皮症、強直性脊椎炎、痛風、偽痛風、インシュリン非依存型糖尿病、多嚢胞卵巣、高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性複合高脂血症、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、過トリグリセリド血症、高αリポタンパク血症、高コレステロール血症、糖尿病に関連したリポタンパク質異常、肥満に関連したリポタンパク質異常、アルツハイマー病に関連したリポタンパク質異常、高レベル血中トリグリセリド、高レベル低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルアポリポタンパク質B、高レベルリポタンパク質Lp(a)コレステロール、高レベル超低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルフィブリノーゲン、高レベルインシュリン、高レベルグルコース、低レベル高密度リポタンパク質コレステロール又はNIDDMを治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【0099】
さらに、本発明は、家畜の肉における脂肪含有量を低減させる方法であって、そのような脂肪含有量の低減が必要な家畜に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【0100】
本発明は、鳥類の卵におけるコレステロール含有量を低減させる方法であって、鳥類種に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【0101】
本発明は、本発明を限定するものではない実施形態を説明するための詳細な説明及び実施例を参照することにより理解できる。
【0102】
4 .図面の簡単な説明
図1は、化合物A、化合物B又はロバスタチンで処理した一次ラット肝細胞における、ケン化及び非ケン化脂質の脂質合成速度を表す。
【0103】
5 .発明の詳細な説明
本発明は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症、胃腸疾患を治療又は予防するの有用な新規化合物を提供する。この点に関し、本発明の化合物は、担体、添加剤、希釈剤又はこれらの混合物を含む医薬組成物内に組み込まれたときに、特に有用である。本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、追加の成分、例えば、添加剤を含む必要はない。従って、一実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に許容される添加剤及び希釈剤を省略することができ、そして、ゲルキャップ又薬物送達デバイス中に入れて送達することができる。
【0104】
従って、本発明は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又は組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【0105】
本発明の特定の実施形態においては、本発明の化合物は、別の治療薬と組み合わせて投与する。別の治療薬は、本発明の化合物を単独で投与する場合と比べて、追加の又は相乗的な効果を提供する。該治療薬は、ロバスタチン、チアオゾリジンジオン(thiazolidinedion)又はフィブレート(fibrate)、胆汁酸結合樹脂、ナイアシン、抗肥満薬、ホルモン、チロホスチン(tyrophostine)、スルホニルウレアベースの薬物、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポリポタンパク質A−Iアゴニスト、アポリポタンパク質E、心臓血管薬、HDL上昇薬、HDL増強剤又はアポリポタンパク質A−I、アポリポタンパク質A−IV及び/もしくはアポリポタンパク質遺伝子調節剤でありうる。
【0106】
本発明の化合物の例を以下の表1にいくつか示すが、これらに限定されるものではない。
【0107】
表 1: 本発明の化合物
【化57】
4−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−エトキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール
【化58】
4−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化59】
4−[2−(3−カルボキシ−3−メチル−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−酪酸
【化60】
4−[2−(3,3−ジメチル−4−オキソ−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール
【化61】
4−[2−(3−メトキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化62】
2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−エトキシ]−酪酸フェニルエステル
【化63】
ベンジル−2,2,2’,2’−テトラメチル−4,4’−[エチレンビス(オキサジル)]ジブチレート(dibutryrate)
【化64】
2,2’−ジメチル−4,4’−[エチレンビス(オキサジル)]ジブタン−2−スルホン酸
【化65】
リン酸モノ−{3−[2−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}エステル
【化66】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル))−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジオン
【化67】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)]−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジチオン
【化68】
2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−シアノカルバモイル−ブトキシ)−エトキシ]−N−シアノ−ブチルアミド
【化69】
アミドリン酸モノ−(3−{2−[3−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)エステル
【化70】
{1,1−ジメチル−3−[2−(3−メチル−3−ホスホンアミド−ブトキシ)−エトキシ]−プロピル}−ホスホン酸アミド
【化71】
1−{3−[2−(3−メチル−3−{(1H)−テトラゾール−1−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−1H−テトラゾール
【化72】
5−{3−[2−(3−メチル−3−{(1H)テトラゾール−5−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−1H−テトラゾール
【化73】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化74】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化75】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン
【化76】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−4−チオキソ−2−オン
【化77】
1−{3−[2−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5 イソキサゾール
【化78】
1−{3−[2−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−4−イル)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−4−イソキサゾール
【化79】
3−{3−[2−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−3−イル−4−オン)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化80】
2−{3−(2−[3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−2−イル−4−オン)−ブトキシ]−エトキシ)}−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化81】
2−{3−[2−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−3−イル−4−オン)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化82】
1−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−2−{2−[2−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}エタン
【化83】
4−{2−[2−(4−オキセタン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン
【化84】
3−{2−[2−(3−オキセタン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン
【化85】
5−{2−[2−(5−ジヒドロ−フラン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化86】
4−{2−[2−(4−ジヒドロ−フラン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化87】
3−{2−[2−(3−ジヒドロ−フラン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化88】
2−{2−[2−(2−{2−[4−(カルボキシ−メチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エトキシ}−エトキシ)−エチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル}−酢酸
【化89】
2,2’−[エチレンビス (オキサジル)]ジエタン−6−δ−バレロラクトン
【化90】
2,2’−[エチレンビス(オキサジル)]ジエタン−5−δ−バレロラクトン
【化91】
2,2’−[エチレンビス(オキサジル)]ジエタン−4−δ−バレロラクトン
【化92】
2,2’−[エチレンビス (オキサジル)]ジエタン−3−δ−バレロラクトン
【化93】
3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタノール
【化94】
3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタン酸
【化95】
3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタナール
【化96】
メチル−3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタノエート
【化97】
フェニル−3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタノエート
【化98】
ベンジル−3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)ジペンタノエート
【化99】
4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサノール
【化100】
4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサン酸
【化101】
4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサナール
【化102】
メチル−4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレン−(オキサジル)]−ジヘキサノエート
【化103】
フェニル−4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサノエート
【化104】
ベンジル−4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサノエート
【化105】
2,2,2’,2’−テトラメチル−4,4’−[エチレンビス(オキサジル)]ジブタンスルホン酸
【化106】
リン酸モノ−{4−[2−(3,3−ジメチル−4−ホスホノオキシ−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}エステル
【化107】
5−{4−[2−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオキソ)ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3,3a−ジヒドロ3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化108】
5−{4−[2−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオキソ)ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3,3a−ジヒドロ3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化109】
5−[2−(3,3−ジメチル−4−シアノカルバモイル−ブトキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ペンタン酸−アミド
【化110】
アミドリン酸モノ−(4−{2−[4−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)エステル
【化111】
{4−[2−(3,3−ジメチル−4−ホスホンアミド−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−ホスホンアミド
【化112】
1−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{1H−テトラゾール−1−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化113】
5−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{1H−テトラゾール−5−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化114】
5−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化115】
4−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化116】
2−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化117】
2−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−2−イル}−ブチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化118】
3−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化119】
1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化120】
1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化121】
1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2−チオキソ−4−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン
【化122】
1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2−オキソ−4−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化123】
3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタンスルホン酸
【化124】
リン酸モノ−{1,1−ジメチル−3−[2−(3−メチル−3−ホスホノオキシ−ブトキシ)−エトキシ]−プロピル}エステル
【化125】
5−(5−{2−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化126】
5−(5−{2−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化127】
6−[2−(3,3−ジメチル−5−シアノ−カルバモイル−ブトキシ)−エトキシ]−4,4−ジメチル−N−シアノ−ヘキサン酸−アミド
【化128】
アミドリン酸モノ−(5−{2−[5−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)エステル
【化129】
{5−[2−(3,3−ジメチル−5−ホスホンアミド−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−ホスホンアミド
【化130】
1−{[2−(3,3−ジメチル−5−テトラゾール−1−イル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化131】
5−{5−[2−(3,3−ジメチル−5−テトラゾール−1−イル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化132】
5−{5−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−イソキサゾール−3−オール
【化133】
4−{5−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−イソキサゾール−3−オール
【化134】
3−{5−[2−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル}−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチル]−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化135】
2−{5−[2−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル}−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチル]−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化136】
3−{5−[2−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラン−3−イル}−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチル]−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化137】
1−エチル−3−(5−{2−[5−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化138】
1−エチル−3−(5−{2−[5−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化139】
1−エチル−3−(5−{2−[5−(1−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン
【化140】
1−エチル−3−(5−{2−[5−(1−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化141】
4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール
【化142】
4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化143】
4−[4−(3−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ)−2,2−ジメチル−酪酸
【化144】
4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール
【化145】
4−[4−(3,3−ジメチル−3−カルボキシメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化146】
2,2−ジメチル−4−[4−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−酪酸フェニルエステル
【化147】
4−[4−(3−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【化148】
2,2’−ジメチル−4,4’−[ビニルビス(オキサジル)]ジブタン−2−スルホン酸
【化149】
リン酸モノ−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−メチル−3−ホスホノオキシ−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−プロピル}エステル
【化150】
2,2’−ジメチル−4,4’−[ビニルビス(オキサジル)]ジブタノール
【化151】
4−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化152】
4−[2−(3−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸
【化153】
4−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール
【化154】
4−[2−(3,3−ジメチル−3−カルボキシメチル−3−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化155】
2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−酪酸フェニルエステル
【化156】
2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−ベンジルオキシカルボニル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−酪酸ベンジルエステル
【化157】
4−[2−(3,3−ジメチル−3−スルホノ−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2−メチル−ブタン−2−スルホン酸
【化158】
リン酸モノ−{3−[2−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}エステル
【化159】
4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール
【化160】
4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化161】
4−[4−(3−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−酪酸
【化162】
4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール
【化163】
4−[4−(3,3−ジメチル−3−カルボキシメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化164】
2,2−ジメチル−4−[4−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−フェノキシ]−酪酸フェニルエステル
【化165】
4−[4−(3−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【化166】
4−[4−(3,3−ジメチル−3−スルホノ−ブトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−スルホン酸
【化167】
4−[4−(3,3−ジメチル−3−オキシホスホノ−ブトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オキシリン酸
【化168】
4−[3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール
【化169】
4−[3−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化170】
4−[3−(3−カルボキシ−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸
【化171】
4−[3−(3,3−ジメチル−4−オキソ−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール
【化172】
4−[3−(3−メトキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化173】
4−[3−(3,3−ジメチル−4−オキソ−5−フェニル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸フェニルエステル
【化174】
4−[3−(3−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【化175】
2−メチル−4−[3−(3−メチル−3−スルホ−ブトキシ)−プロポキシ]−ブタン−2−スルホン酸
【化176】
リン酸モノ−{1,1−ジメチル−3−[3−(3−メチル−3−ホスホノオキシ−ブトキシ)−プロポキシ]−プロピル}エステル
【化177】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル))−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジオン
【化178】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル))−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジチオン
【化179】
2,2−ジメチル−4−[3−(3−メチル−3−シアノ−カルバモイル−ブトキシ)−プロピル]−N−シアノ−酪酸−アミド
【化180】
アミドリン酸モノ−(3−{3−[3−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3−メチル−ブトキシ]−プロピル}−1,1−ジメチル−プロピル)エステル
【化181】
{1,1−ジメチル−3−[3−(3−(メチル−3−ホスホンアミド−ブトキシ)−プロポキシ)−プロピル]−ホスホンアミド
【化182】
1−{3−[3−(3−メチル−3−テトラゾール−1−イル−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−1H−テトラゾール
【化183】
5−{3−[3−(3−メチル−3−テトラゾール−5−イル−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−(1H)−テトラゾール
【化184】
5−{3−[3−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−3−メチル−イソキサゾール
【化185】
4−{3−[3−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−4−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−3−メチル−イソキサゾール
【化186】
3−{3−[3−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−3−イル−4−オン)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化187】
2−{3−[3−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−2−イル−4−オン)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化188】
3−{3−[3−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−2−イル−4−オン)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化189】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジチオン
【化190】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジチオン
【化191】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化192】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン
【化193】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化194】
1−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−2−{2−[2−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−エトキシ]−プロポキシ}エタン
【化195】
4−{2−[3−(オキセタン−4−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン
【化196】
3−{2−[3−(オキセタン−3−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン
【化197】
5−{2−[3−(ジヒドロ−フラン−5−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化198】
4−{2−[3−(ジヒドロ−フラン−4−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化199】
3−{2−[3−(ジヒドロ−フラン−3−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化200】
[2−(2−{3−[2−(4−カルボキシメチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−エトキシ]−プロポキシ}−エチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−酢酸
【化201】
2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−6−δ−バレロラクトン
【化202】
2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−5−δ−バレロラクトン
【化203】
2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−4−δ−バレロラクトン
【化204】
2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−3−δ−バレロラクトン
【化205】
5−[3−(5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化206】
5−[3−(4−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸
【化207】
5−[3−(3,3−ジメチル−5−オキソ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタナール
【化208】
5−[3−(4−メトキシカルボニル−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
【化209】
5−[3−(3,3−ジメチル−4−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル
【化210】
5−[3−(4−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル
【化211】
4−[3−(3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−スルホン酸
【化212】
リン酸モノ−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−ホスホノオキシ−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}エステル
【化213】
5−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオキソ)ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3,3a−ジヒドロ 3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化214】
5−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオキソ)ペンチルオキシ)−プロポキシ)−2,2−ジメチル−ブチル}−3,3a−ジヒドロ 3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン
【化215】
5−[3−(3,3−ジメチル−4−シアノ−カルバモイル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ペンタン酸−アミド
【化216】
アミドリン酸モノ−(5−{2−[4−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ペンチル)エステル
【化217】
{4−[3−(3,3−ジメチル−4−ホスホンアミド−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−ホスホンアミド
【化218】
1−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(1H−テトラゾール−1−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化219】
5−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化220】
5−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化221】
4−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化222】
2−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化223】
2−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−2−イル}−ブチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化224】
3−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化225】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化226】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化227】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン
【化228】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化229】
5−[3−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2−メチル−ペンタン−2−オール
【化230】
5−[3−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化231】
5−[3−(4−カルボキシ−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化232】
5−[3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタナール
【化233】
5−[3−(4−メトキシカルボニル−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
【化234】
5−[3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−6−フェニル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル
【化235】
4−{3−[1−(2−ベンジルオキシカルボニル−2−メチル−プロピル)−ビニルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ペンタ−4−エン酸ベンジルエステル
【化236】
2−メチル−5−[3−(4−メチル−4−スルホ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−ペンタン−2−スルホン酸
【化237】
リン酸モノ−{1,1−ジメチル−4−[3−(4−メチル−4−ホスホノオキシ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−ブチル}エステル
【化238】
5−(5−{3−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化239】
5−(5−{3−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン
【化240】
5−{3−[4−N−シアノ−カルバモイル−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ]−2,2−ジメチル−N−シアノ−ペンタン酸−アミド
【化241】
アミドリン酸モノ−[3−(3−{1−[2−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−2−メチル−プロピル]−ビニルオキシ}−プロポキシ)−1,1−ジメチル−ブタ−3−エニル]エステル
【化242】
{1,1−ジメチル−4−[3−(4−メチル−4−ホスホンアミド−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−ブチル}−ホスホンアミド
【化243】
1−4−[3−(4−{1H−テトラゾール−1−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化244】
5−{4−[3−(4−{1H−テトラゾール−5−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化245】
5−{4−[3−(4−{3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−3−メチル−イソキサゾール
【化246】
4−{4−[3−(4−{3−メチル−イソキサゾール−4−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−3−メチル−イソキサゾール
【化247】
3−{4−[3−(4−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化248】
2−{4−[3−(4−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化249】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化250】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化251】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン
【化252】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化253】
2−{3−[3−(3−{テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロポキシ}−テトラヒドロ−ピラン
【化254】
4−{3−[3−(3−{オキセタン−2−オン−4−イル}プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−オキセタン−2−オン
【化255】
3−{3−[3−(3−{オキセタン−2−オン−3−イル}プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−オキセタン−2−オン
【化256】
5−{3−[3−(3−{ジヒドロ−フラン−2−オン−5−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化257】
4−{3−[3−(3−{ジヒドロ−フラン−2−オン−4−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化258】
3−{3−[3−(3−{ジヒドロ−フラン−2−オン−3−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化259】
{2−[3−(3−{3−[4−カルボキシメチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロポキシ}−プロポキシ)−プロピル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−酢酸
【化260】
6−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−6−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン
【化261】
5−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−5−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン
【化262】
4−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−4−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン
【化263】
3−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−3−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン
【化264】
6−[3−(6−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化265】
6−[3−(5−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸
【化266】
6−[3−(4,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサナール
【化267】
6−[3−(5−メトキシカルボニル−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル
【化268】
6−[3−(4,4−ジメチル−5−フェノキシカルボニル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸シクロヘキシルエステル
【化269】
6−[3−(5−ベンジルオキシカルボニル−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル
【化270】
5−[3−(4,4−ジメチル−5−スルホ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−スルホン酸
【化271】
5−[3−(4,4−ジメチル−5−ホスホ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−ホスホン酸
【化272】
5−{5−[3−(5−{3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−3−ペンチル}−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化273】
5−{5−[3−(5−{3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−3−ペンチル}−3,3a−ジヒドロ−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン
【化274】
6−[3−(5−シアノ−カルバモイル−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ヘキサン酸−アミド
【化275】
アミドリン酸モノ−(6−{2−[5−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)エステル
【化276】
{5−[3−(4,4−ジメチル−5−ホスホンアミド−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−ホスホンアミド
【化277】
1−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化278】
5−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化279】
5−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化280】
4−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化281】
2−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化282】
2−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化283】
3−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化284】
3−{4−[3−(5−{3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−2,4−ジチオン
【化285】
3−{4−[3−(5−{3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化286】
3−{4−[3−(5−{3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン
【化287】
3−{4−[3−(5−{3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化288】
6−[3−(5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2−メチル−ヘキサン−2−オール
【化289】
6−[3−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化290】
6−[3−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化291】
6−[3−(5,5−ジメチル−6−オキソ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサナール
【化292】
6−[3−(5−メトキシカルボニル−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル
【化293】
6−[3−(5,5−ジメチル−6−オキソ−7−フェニル−ヘプチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル
【化294】
6−[3−(5−ベンジルオキシカルボニル−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル
【化295】
2−メチル−6−[3−(5−メチル−5−スルホ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−ヘキサン−2−スルホン酸
【化296】
リン酸モノ−{1,1−ジメチル−5−[3−(5−メチル−5−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−ペンチル}エステル
【化297】
5−(5−{3−[4−(4,6−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化298】
5−(5−{3−[4−(4,6−ジチオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン
【化299】
6−[3−(4−N−シアノ−カルバモイル−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−N−シアノ−ヘキサン酸−アミド
【化300】
アミドリン酸モノ−(5−{3−[5−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)エステル
【化301】
{1,1−ジメチル−5−[3−(5−メチル−5−ホスホンアミド−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−ペンチル} ホスホンアミド
【化302】
1−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−1−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化303】
5−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−5−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化304】
5−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化305】
4−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化306】
3−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化307】
2−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化308】
1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化309】
1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化310】
1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン
【化311】
1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−5−チオキソ−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化312】
2−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブトキシ}−テトラヒドロ−ピラン
【化313】
4−{4−[3−(4−{オキセタン−2−オン−4−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−オキセタン−2−オン
【化314】
3−{4−[3−(4−{オキセタン−2−オン−3−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−オキセタン−2−オン
【化315】
5−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−フラン−2−オン−5−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロフラン−2−オン
【化316】
4−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−フラン−2−オン−4−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロフラン−2−オン
【化317】
3−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−フラン−2−オン−3−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロフラン−2−オン
【化318】
[2−(4−{3−[4−(4−カルボキシメチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブトキシ]−プロポキシ}−ブチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−酢酸
【化319】
6−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−6−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン
【化320】
5−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−5−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン
【化321】
4−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−4−イル}−ブトキシ)プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン
【化322】
3−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−3−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン
【化323】
7−[3−(7−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘプチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン−1−オール
【化324】
7−[3−(6−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸
【化325】
7−[3−(5,5−ジメチル−6−オキソ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタナール
【化326】
7−[3−(6−メトキシカルボニル−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル
【化327】
7−[3−(5,5−ジメチル−6−フェノキシカルボニル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸フェニルエステル
【化328】
7−[3−(6−ベンジルオキシカルボニル−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸ベンジルエステル
【化329】
6−[3−(5,5−ジメチル−6−スルホ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−スルホン酸
【化330】
リン酸モノ−{6−[3−(5,5−ジメチル−6−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−エステル
【化331】
5−(6−{3−[6−(4,6−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化332】
5−(5−{3−[4−(4,6−ジチオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン
【化333】
7−[3−(6−N−シアノ−カルバモイル−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ヘプタン酸−アミド
【化334】
アミドリン酸モノ−{7−[2−(6−{アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ヘプチル}エステル
【化335】
{6−[3−(5,5−ジメチル−6−ホスホンアミド−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2,−ジメチル−ヘキシル}−ホスホンアミド
【化336】
1−{6−[3−(6−{1H−テトラゾール−1−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−1H−テトラゾール
【化337】
5−{6−[3−(6−{1H−テトラゾール−5−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−1H−テトラゾール
【化338】
5−{6−[3−(6−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化339】
4−{6−[3−(6−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化340】
2−{6−[3−(6−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化341】
2−{6−[3−(6−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化342】
3−{6−[3−(6−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化343】
1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化344】
1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化345】
1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン
【化346】
1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化347】
6−[3−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化348】
6−[3−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化349】
6−[3−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化350】
5−[3−(4−カルボキシ−4−メチル−ペンチルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化351】
5−[3−(4−カルボキシ−4−メチル−ペンチルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化352】
5−[3−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化353】
5−[2−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化354】
5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化355】
5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化356】
5−(6−{3−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化357】
5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化358】
5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化359】
5−(6−{3−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化360】
6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化361】
6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化362】
6−(6−{3−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化363】
6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化364】
6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化365】
6−(6−{3−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化366】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化367】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化368】
6−(6−{2−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化369】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化370】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化371】
6−(6−{2−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化372】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化373】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化374】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化375】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化376】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化377】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化378】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化379】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化380】
6−(6−{2−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化381】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化382】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化383】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化384】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化385】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化386】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化387】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化388】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化389】
6−(6−{2−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化390】
5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化391】
5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化392】
5−(5−{3−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化393】
5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化394】
5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化395】
5−(5−{3−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化396】
6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化397】
6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化398】
6−(5−{3−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化399】
6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール【化400】
6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化401】
6−(5−{3−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化402】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化403】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化404】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化405】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化406】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化407】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化408】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化409】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化410】
5−(5−{2−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化411】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化412】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化413】
5−(5−{2−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化414】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化415】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化416】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化417】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化418】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化419】
5−(5−{2−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化420】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール【化421】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化422】
5−(5−{2−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化423】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化424】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化425】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化426】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化427】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化428】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化429】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−エチル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化430】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−エチル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化431】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−エチル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化432】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化433】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化434】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化435】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−エチル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化436】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−エチル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化437】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−エチル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化438】
5−[6−(4−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−4H−ピラン−2−イル]−3,3−ジメチル−ペンタン酸
【化439】
4−[6−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−4H−ピラン−2−イル]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化440】
3−{3−[3−(2−カルボキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸
【化441】
1−{3−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−プロパン−2−オール
本発明の好ましい化合物の例をいくつか以下の表2に挙げる。
【0108】
表 2: 本発明の好ましい化合物
【化442】
4−[3−(3−カルボキシ−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸
【化443】
3−{3−[3−(2−カルボキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−phentyl}−2,2−ジメチル−プロピオン酸
【化444】
5−[2−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化445】
5−[6−(4−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−4H−ピラン−2−イル]−3,3−ジメチル−ペンタン酸
【化446】
4−[6−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−4H−ピラン−2−イル]−2,2−ジメチル−ブタン−オール
【化447】
1−{{3−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−プロパン−2−オール
【0109】
5.1. 略称の定義
アポ(a):アポリポタンパク質(a)
アポA−I:アポリポタンパク質A−I
アポB:アポリポタンパク質B
アポE:アポリポタンパク質E
FH:家族性高コレステロール血症
FCH:家族性複合高脂血症
GDM:妊娠糖尿病
HDL:高密度リポタンパク質
IDL:中間密度リポタンパク質
IDDM:インシュリン依存型糖尿病
LDH:乳酸デヒドロゲナーゼ
LDL:低密度リポタンパク質
Lp(a):リポタンパク質(a)
MODY:若年者成人発症型糖尿病
NIDDM:インシュリン非依存型糖尿病
PPAR:ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
RXR:レチノイドX受容体
VLDL:超低密度リポタンパク質。
【0110】
本発明の化合物は、1以上のキラル中心及び/又は二重結合を有する場合があることから、二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、エナンチオマー類又はジアステレオマー類などの立体異性体として存在する場合がある。本発明によれば、本明細書に示した化学構造、従って本発明の化合物は、本発明の化合物のラセミ型ならびに全てのエナンチオマー及び立体異性体、すなわち立体化学的に純粋な形(例えば、幾何異性体的に純粋、エナンチオマー的に純粋、又はジアステレオマー的に純粋)とエナンチオマー的及び立体異性体的な混合物の両方を包含するものである。
【0111】
本発明の化合物は、その化合物が約90%ee(エナンチオマー過剰)以上である場合、好ましくは特定のキラル中心に関して95%ee以上である場合に、キラル中心に関して光学活性又はエナンチオマー的に純粋(すなわち、実質的にR型又は実質的にS型)であると見なされる。本発明の化合物は、その化合物が約80%eeより大きい、好ましくは約より大きいエナンチオマー過剰を有する場合に、エナンチオマー豊富型であると見なされる。本明細書で使用される場合、ラセミ混合物とは、その分子の全てのキラル中心に関して一方のエナンチオマー約50%及びそれの相当するエナンチオマー約50%を意味する。そこで本発明は、全てのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー豊富な、そしてラセミ混合物である式I、Ia〜Id、II、IIa、III及びIVの化合物を包含するものである。
【0112】
エナンチオマー混合物及び立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化あるいは化合物のキラル溶媒中での結晶化などの公知の方法によって、それらの構成成分であるエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、公知の不斉合成法によって、立体化学的又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬及び触媒から得ることもできる。
【0113】
患者に投与する場合、例えば獣医学的用途又は家畜改良用途で動物に、あるいは臨床的用途でヒトに投与する場合、本発明の化合物は、単離型で、あるいは医薬組成物中の単離型として投与される。本明細書で使用される場合の「単離(された)」とは、本発明の化合物が(a)植物又は細胞、好ましくは細菌培養物などの天然入手源あるいは(b)合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されることを意味する。好ましくは、従来の技術により、本発明の化合物を精製する。本明細書で使用される場合の「精製(された)」とは、単離された場合に、得られた単離物が、単離物の重量基準で少なくとも95%、好ましくは少なくとも98%の本発明の単一のエーテル化合物を含むことを意味する。
【0114】
「治療上有効な量」という用語は、獣医、医師その他の臨床関係者が治療を行う哺乳動物で生物学又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。
【0115】
「予防上有効」又は「予防的」という用語は、獣医、医師その他の臨床関係者が予防、防止又は緩和を試みている医薬的状態を有する哺乳動物における苦痛を予防もしくは防止あるいは苦痛を緩和する本発明の化合物の量を意味する。
【0116】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という表現は、本発明の化合物に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を含むものであるが、それに限定されるものではない。性質上塩基性である化合物は、各種の無機酸及び有機酸と非常に多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するのに用いることができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理上許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。それには例えば、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモエート(すなわち、1,1′−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩))などがあるが、これらに限定されるものではない。アミノ部分を有する本発明の化合物は、上記の酸以外に、各種アミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。性質上酸性である本発明の化合物は、各種の薬理上許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にはカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、鉄塩などがある。
【0117】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はそれの塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、無毒性及び/又は微量であればヒトへの投与において許容されるものである。
【0118】
本明細書で使用される場合「水和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物又はそれの塩を意味する。
【0119】
「包接化合物」という用語は、内部に捕捉されたゲスト分子(例:溶媒又は水)を有する空間(例:チャンネル)を有する結晶格子の形での本発明の化合物又はそれの塩を意味する。
【0120】
「脂質代謝の変化」とは、総血中脂質含有量、血中HDLコレステロール、血中LDLコレステロール、血中VLDLコレステロール、血中トリグリセリド、血中Lp(a)、血中アポA−I、血中アポE及び血中非エステル化脂肪酸など(これらに限定されるものではない)の脂質代謝の少なくとも1側面における観察可能な(測定可能な)変化を指す。
【0121】
「グルコース代謝の変化」とは、総血中グルコース含有量、血中インシュリン、血中インシュリン/血中グルコース比、インシュリン感受性及び酸素消費など(これらに限定されるものではない)のグルコース代謝の少なくとも1側面における観察可能な(測定可能な)変化を指す。
【0122】
本明細書で使用される場合、「アルキル基」という用語は、飽和で1価の未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルなどの(C1−C6)アルキル基、ならびにヘプチル及びオクチルなどのそれより長いアルキル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていることができる。
【0123】
「アルケニル基」とは、1以上の二重結合を有する1価で未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、未共役であるか、別の不飽和基と共役していることができる。好適なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、4−(2−メチル−3−ブテン)−ペンテニルなどの(C2−C6)アルケニル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていることができる。
【0124】
「アルキニル基」とは、1以上の三重結合を有する1価で未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、未共役であるか、別の不飽和基と共役していることができる。好適なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニル及び4−ブチル−2−ヘキシニルなどの(C2−C6)アルキニル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていることができる。
【0125】
「アリール基」とは、炭素原子及び水素原子を含む単環式又は多環式の芳香族基を意味する。好適なアリール基の例には、フェニル、トリル、アントラセニル(anthacenyl)、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチル、ならびに5,6,7,8−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分などがあるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていることができる。好ましくはアリール基は、本明細書において「(C6)アリール」と称される、環が6個の炭素原子を有する単環式の環である。
【0126】
「ヘテロアリール基」とは、炭素原子、水素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される1以上のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又は多環式の芳香環を意味する。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3)−及び(1,2,4)−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フィエニル(phienyl)、イソオキサゾリル及びオキサゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていることができる。好ましくはヘテロアリール基は、本明細書において「(C2−C5)ヘテロアリール」と称される、環が2〜5個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を有する単環式の環である。
【0127】
「シクロアルキル基」とは、炭素原子及び水素原子を有し、炭素−炭素多重結合を持たない単環式又は多環式の飽和環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの(C3−C7)シクロアルキル基、ならびに飽和環状及び二環式のテルペン類などがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはシクロアルキル基は、単環式環又は二環式環である。
【0128】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、炭素原子及び水素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を有し、不飽和を持たない単環式又は多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ及びピラニルなどがある。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはヘテロシクロアルキル基は、本明細書において(C1−C6)ヘテロシクロアルキル基と称される、3〜6個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式の環、より好ましくは単環式の環である。
【0129】
本明細書で使用される場合「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環」とは、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を意味する。
【0130】
「アルコキシ基」という用語は、アルキルが上記で定義の通りである−O−アルキル基を意味する。アルコキシ基は非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはアルキルオキシ基のアルキル鎖は、長さが1〜6炭素原子のものであり、本明細書においては「(C1−C6)アルコキシ”」と称する。
【0131】
「アリールオキシ基」という用語は、アリールが上記で定義の通りである−O−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはアリールオキシ基のアリール環は、環が6個の炭素原子を有する単環式の環であり、本明細書では「(C6)アリールオキシ」と称される。
【0132】
「ベンジル」という用語は、−CH2フェニルを意味する。
【0133】
「フェニル」という用語は、−C6H5を意味する。フェニル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【0134】
「フェニレン」という用語は、2価の−C6H5−基を意味する。フェニレン基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【0135】
「ヒドロカルビル」基は、1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル及び(C2−C8)アルキニルから選択される1価基を意味する。好ましくはヒドロカルビル基の炭化水素鎖は、長さが1〜6炭素原子のものであり、本明細書においては「(C1−C6)ヒドロカルビル」と称する。
【0136】
「カルボニル」基は、式−C(O)−の二価の基である。
【0137】
「アルコキシカルボニル」基は、式−C(O)−アルコキシの1価基を意味する。好ましくは、アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は、長さが1〜8炭素原子のものであり、本明細書においては「低級アルコキシカルボニル」基と称する。
【0138】
「カルバモイル」基は−C(O)N(R’)2基を意味し、R’は水素、アルキル及びアリールからなる群から選択される。
【0139】
本明細書で使用される場合の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。それに応じて、「ハロ」及び「Hal」という用語の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【0140】
本明細書で使用される場合、「好適な置換基」とは、本発明の化合物又はそれの製造に有用な中間体の合成上又は医薬上の有用性を障害しない基を意味する。好適な 置換基の例には、(C1−C8)アルキル;(C1−C8)アルケニル;(C1−C8)アルキニル;アリール;(C2−C5)ヘテロアリール;(C1−C6)ヘテロシクロアルキル;(C3−C7)シクロアルキル;O−(C1−C8)アルキル;O−(C1−C8)アルケニル;O−(C1−C8)アルキニル;O−アリール;CN;OH;オキソ;ハロ;C(O)OH;COハロ;O(CO)ハロ;CF3;N3;NO2;NH2;NH((C1−C8)アルキル);N((C1−C8)アルキル)2;NH(アリール);N(アリール)2;(CO)NH2;(CO)NH((C1−C8)アルキル);(CO)N((C1−C8)アルキル)2;(CO)NH(アリール);(CO)N(アリール)2;O(CO)NH2;NHOH;NOH((C1−C8)アルキル);NOH(アリール);O(CO)NH((C1−C8)アルキル);O(CO)N((C1−C8)アルキル)2;O(CO)NH(アリール);O(CO)N(アリール)2;CHO;CO((C1−C8)アルキル);CO(アリール);C(O)O((C1−C8)アルキル);C(O)O(アリール);O(CO)((C1−C8)アルキル);O(CO)(アリール);O(CO)O(C1−C8)アルキル);O(CO)O(アリール);S−(C1−C8)アルキル;S−(C1−C8)アルケニル;S−(C1−C8)アルキニル;及びS−アリールなどがあるが、これらに限定されるものではない。当業者であれば、本発明の化合物の安定性ならびに薬理的及び合成的な活性に基づいて、好適な置換基を容易に選択することができる。
【0141】
5.2. 合成
本発明の化合物は、標準的な合成方法によって得ることができる。簡便な方法をいくつか、スキーム1〜9に示してある。本発明の化合物及びそれの中間体を製造する上で有用な原料は、市販されているか、あるいは公知の合成方法及び試薬を用いて市販の材料から製造することができる。
【0142】
【化448】
【化449】
【化450】
【化451】
【化452】
【化453】
【化454】
スキーム1には、nが0〜4の範囲の整数であり、R1及びR2が上記で定義の通りである式Xのモノ保護ジオールの合成を示してある。スキーム1には最初に、nが0であるモノ保護ジオールXの合成を示してあって、エステルVIIを第1の((R1)p−M)、そして第2の((R2)p−M)有機金属試薬と順次に反応させて、それぞれケトンVIII及びアルコールIXを得る。Mは金属基であり、pは金属の価数である(例えば、Liの価数は1であり、Znの価数は2である)。好適な金属にはZn、Na、Li及び−Mg−Hal(Halはヨウ素、臭素又は塩素から選択されるハライドである)などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Mは−Mg−Halであり、その場合、有機金属試薬(R1)p−Mg−Hal及び(R2)p−Mg−Halはグリニャール試薬として当業界では知られている。エステルVIIは市販されているか(例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは公知の合成方法によって、例えば適切な5−ハロ吉草酸(市販品、例えばAldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)のエステル化を介して製造することができる。(R1)p−M及び(R2)p−Mのいずれも市販されているか(例えばAldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは公知の方法によって製造することができる(例えば、Kharasch et al., Grignard Reactions of Non−Metallic Substances; Prentice−Hall, Englewood Cliffs, NJ, pp. 138−528 (1954)及びHartley; Patai, The Chemistry of the Metal Carbon Bond, Vol. 4, Wiley: New York, pp. 159−306 and pp. 162−175 (1989);いずれの引用文献も参照によって本明細書に組み込まれる)。第1((R1)p−M)及び第2((R2)p−M)の有機金属試薬のエステルVIIとの反応は、マーチの著作及びパタイの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 920−929 and Eicher, Patai, The Chemistry of the Carbonyl Group, pt. 1, pp. 621−693; Wiley: New York, (1966);参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている一般的手順を用いて行うことができる。例えば、コミンスらの報告(Comins et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1085;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の合成手順を用いることができる。1例として、(R1)p−M(約0.5〜約1当量)の有機溶液を、不活性雰囲気下に(例:窒素)、エステルVIIを含む溶液を冷却しながら(約0℃〜約−80℃)撹拌したものに加えることで、その反応を行って、ケトンVIIIを含む反応混合物を得ることができる。好ましくは(R1)p−Mは、反応混合物温度が、最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析方法を用いて追跡することができる。次に、(R2)p−M(約0.5〜約1当量)の有機溶液を、(R1)p−Mの添加に用いたのと同様の方法で、ケトンVIIIを含む反応混合物に加える。アルコールIXを与える反応が実質的に完了した後、反応混合物の反応停止を行うことができ、生成物を後処理によって単離することができる。アルコールIXを得る上で好適な溶媒には、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素系溶媒(例:ペンタン、ヘキサン及びヘプタン)ならびにこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくはその有機溶媒は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。次に、公知のウィリアムソンのエーテル合成を用いて、アルコールIXをモノ保護ジオールX(nは0である)に変換する。そこでは、−O−PG(−PGはヒドロキシ保護基である)とアルコールIXを反応させる。ウィリアムソンのエーテル合成に関する一般的な議論については、マーチの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 386−387)を参照し、ウィリアムソンのエーテル合成で有用な手順及び試薬のリストについては、ラロックの著作(Larock Comprehensive Organic Transformations ; VCH: New York, 1989, pp. 446−448)を参照する(これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる)。本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ部分に可逆的に結合して、その後の反応時にそのヒドロキシ部分を非反応性とし、それの保護の目的が果たされたら、選択的に開裂させてヒドロキシ部分を再生することができる基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、グリーンらの著作に記載されている(Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., pp. 17−237 (1999);参照によって本明細書に組み込まれる)。好ましくは、ヒドロキシ保護基は、塩基性反応媒体中で安定であるが、酸によって開裂させることができる。本発明での使用に好適である好適な塩基安定性酸不安定性ヒドロキシ保護基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、o−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル及びトリイソプロピルシリルなどのエーテル類;ならびにピバリン酸エステル、アダマンタン酸エステル及び2,4,6トリメチル安息香酸エステルなどのエステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。エーテル類が好ましく、特にはメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス(2−クロロエトキシ)メチルエーテルなどの直鎖エーテル類が好ましい。好ましくは−PGは、メトキシメチル(CH3OCH2−)である。ウィリアムソンのエーテル合成の条件下でのアルコールIXと−O−PGとの反応では、ヒドロキシ基の保護が必要である。アルコールIXは塩基不安定性保護基で保護されるが、次の段階で使用されるNaH、Naその他の金属の求核剤存在下では安定である。この段階に推奨される保護基は、ピバリン酸エステル、2,4,6トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)、炭酸アルキルメチルその他のグリーンの著作(Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., pp. 170−187 (1999))に記載の同様の試薬である。代表的な実験では、好適な塩基、好ましくはピリジン又はジメチルアミノ−ピリジン存在下、−20〜100℃の温度範囲、好ましくは0℃で、数時間ないし数日にわたる多様な期間にて、酸塩化物もしくは酸無水物でアルコールIXを処理することで、ヒドロキシ保護基GGによってIXを保護する。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で、一つのものとして作用する塩基触媒を用いて行うことができるか、あるいは溶媒が必要な場合には、塩化メチレン、テトラクロロエチレン及びトルエンが好ましい。次に、保護されたアルコールIXAについて、約0℃〜約80℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持された、HO−PG(例:メトキシメタノール)を含む撹拌有機溶液に塩基を加える操作を行うウィリアムソンのエーテル合成を行う。好ましくはその塩基は、反応混合物温度が最初の反応混合物温度のほぼ1〜2℃以内となるような速度で加える。塩基は、有機溶液として、あるいは未希釈で加えることができる。好ましくは塩基は、プロトンを脱プロトン化するだけの塩基強度を有するものであり、その場合にプロトンは約15より大きい、好ましくは約20より大きいpKa値を有する。当業界で公知であるようにpKaは、式pKa=−logKa(Kaはプロトン転移の平衡定数である)による、酸H−Aの酸度の尺度である。酸H−Aの酸度は、それの共役塩基−Aの安定性に比例する。各種有機酸類についてのpKa値を挙げた表ならびにpKa測定についての考察に関しては、マーチの報告を参照する(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 248−272;参照によって本明細書に組み込まれる)。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。アルコールIXAを−OPGと反応させる上で好適な溶媒には、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エーテル類及びそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではなく、好ましくはテトラヒドロフランである。塩基を加えた後、反応混合物を約0℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節することができ、アルコールIXAは好ましくは、反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加えることができる。アルコールIXAは、有機溶媒で希釈することができるか、あるいは未希釈で加えることができる。得られた反応混合物は、適切な分析方法を用いることで、好ましくはガスクロマトグラフィーによって測定して反応が実質的に完結するまで撹拌し、次に後処理及び精製によって、ビス保護ジオールIXBを単離することができる。ビス保護ジオールIXBはさらに、好適な塩基又は求核剤で処理して、GG保護を脱離させる。それに関して好ましい試薬は、−20〜50℃の範囲の温度及び1時間〜24時間の反応時間で、溶媒としてTHF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル又は溶媒混合物を用いての水素化リチウムアルミニウムである。そのような手順は、グリーンらの著作に詳細に記載されている(Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., pp. 170−187 (1999))。薄層クロマトグラフィー又はHPLCなどの適切な分析方法を用いることで確認される脱保護が完結されたら、得られた反応混合物の後処理を行う。アルコールIXは、当業界で公知の方法によって、反応混合物から単離される。
【0143】
次に、スキーム1にはnが1であるモノ保護ジオールXの合成に有用な方法を示してある。最初に、Eが好適な脱離基である化合物XIを、R1及びR2が上記で定義の通りであり、R8がH、(C1−C6)アルキル又は(C6)アリールである化合物XIIと反応させて、化合物XIIIを得る。好適な脱離基は当業界で公知であり、例えば、塩素、臭素及びヨウ素などのハライド類;アリール−もしくはアルキルスルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ(例:トシルオキシ又はメシルオキシ);置換アルキルスルホニルオキシ(例:ハロアルキルスルホニルオキシ);フェノキシ又は置換フェノキシ;ならびにアシルオキシ基などがあるがこれらに限定されるものではない。化合物XIは市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいはブタンジオールのハロゲン化又はスルホン化などの公知の方法によって製造することができる。化合物XIIも市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、ラロックの著作(Larock Comprehensive Organic Transformations ; Wiley VCH: New York, 1999, pp. 1754−1755 and 1765)に挙げられたものなどの公知の方法によって製造することができる。XII型のエステルのアルキル化に関する総説が、ミュルツァーの著作(J. Mulzer in Comprehensive Organic Functional Transformations, Pergamon, Oxford 1995, pp. 148−151)に記載されており、化合物XIを化合物XIIと反応させる合成手順の例が米国特許第5648387号第6欄及びアカリーらの報告(Ackerly, et al., 1995, J. Med. Chem. 1608)(これらの引用文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。この反応では、好適な塩基の存在が必要である。好ましくは好適な塩基は、約25より大きい、より好ましくは約30より大きいpKa値を有する。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、
sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド塩基が好ましい。好ましくは、化合物XIを化合物XIIと反応させるには、約1〜約1.2当量の好適な塩基の溶液を、エステルXII及び好適な有機溶媒を含む撹拌溶液に、不活性雰囲気下にて、溶液を約−95℃〜ほぼ室温、好ましくは約−78℃〜約−20℃の範囲内の一定温度に維持しながら加える。好ましくは塩基は、好適な有機溶媒で希釈してから添加する。好ましくは塩基は、約1.5モル/時の速度で加える。化合物XIの化合物XIIとの反応に好適な有機溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素系溶媒(例:ペンタン、ヘキサン及びヘプタン)、ならびにこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。塩基添加後、反応混合物を約1〜約4時間撹拌し、化合物XI、好ましくは好適な有機溶媒に溶かしたものを、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。化合物XIを加えた後、反応混合物温度を、約−20℃〜ほぼ室温の温度範囲内、好ましくはほぼ室温に調節することができ、適切な分析方法、好ましくは薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーを用いて確認して、反応が実質的に完結するまで、反応混合物を撹拌する。次に、反応混合物を反応停止し、nが1である化合物XIIIを、後処理によって単離することができる。次に、アルコールIXと−O−PGとの反応についての前述のプロトコールに従って、化合物XIIIと−O−PGを反応させることで、化合物XIVを合成する。次に化合物XIVを、好適な還元剤を用いて化合物XIVのエステル基をアルコール基に還元することで、nが1であるモノ保護ジオールXに変換することができる。そのようなエステルのアルコールへの還元には、非常に多様な試薬を用いることができ、例えばハドリキーの著作(M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed., 1996 pp. 212−217;参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する。好ましくはその還元は、水素化物型還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウムトリエチル、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化リチウムアルミニウムトリメトキシ又は水素化ナトリウムアルミニウムビス(2−メトキシ)を用いて行う。エステルのアルコールへの還元手順の例については、文献を参照する(Nystrom et al., 1947, J. Am. Chem. Soc. 69: 1197; and Moffet et al., 1963, Org Synth., Collect. 834(4), lithium aluminum hydride; Brown et al., 1965, J. Am. Chem. Soc. 87: 5614, lithium trimethoxyaluminum hydride, Cerny et al., 1969, Collect. Czech. Chem. Commun. 34: 1025, sodium bis(2−methoxy) aluminum hydride; Nystrom et al., 1949, J. Am. Chem. 71: 245, lithium borohydride; and Brown et al., 1980, J. Org. Chem. 45: 1, lithium triethyl borohydride;これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。好ましくはこの還元は、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウム及び有機溶媒を含む撹拌混合物に、化合物XIVの有機溶液を加えることで行う。添加の際、反応混合物は約−20℃〜約80℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持する。XIIIと−OPGとを反応させる上で好適な有機溶媒には、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。添加後、適切な分析方法、好ましくは薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーを用いた確認で、反応が実質的に完了するまで、反応混合物をほぼ室温〜約60℃の範囲内の一定温度で撹拌する。次に、反応混合物を反応停止することができ、nが1であるモノ保護ジオールXを後処理及び精製によって単離することができる。
【0144】
スキーム1には次に、モノ保護ジオールXの同族体化のための3段階合成手順であって、(a)ハロゲン化(−CH2OHの−CH2−Halへの変換);(b)カルボニル化(−Halの−CHOによる置き換え);及び(c)還元(−CHOの−CH2OHへの変換)を有し、(a)、(b)及び(c)の反応手順によってnの値が1ずつ増える合成手順を示してある。段階(a)では、保護ハロアルコールXV(Halは、塩素、臭素もしくはヨウ素の群から選択されるハライド、好ましくはヨウ素である)を、公知の方法を用いることでモノ保護ジオールXをハロゲン化することによって製造することができる(アルコールのハライドへの各種変換方法の考察については、マーチの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 431−433;参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する)。例えば、保護ヨードアルコールXVは、モノ保護ジオールXを原料とし、Ph3/I2/イミダゾール(Garegg et al., 1980, J. C. S. Perkin I 2866);1,2−ジフェニレンホスホクロライド/I2(Corey et al., 1967, J. Org. Chem. 82: 4160);又は好ましくはMe3SiCl/NaI(Olah et al., 1979, J. Org Chem. 44: 8, 1247)で処理することで合成することができる(引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。段階(b);保護ハロアルコールXVなどのアルキルハライドのカルボニル化については、総説がある(Olah et al., 1987, Chem Rev. 87: 4,671; and March, J., Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp.483−484;これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。保護ハロアルコールXVは、文献(Maddaford et al., 1993, J. Org Chem. 58: 4132; Becker et al., 1982, J. Org. Chem. 3297 ;又はMyers et al., 1992, J. Am. Chem. Soc. 114: 9369)に記載の手順を用いてLi(BF3・Et2O)/HCONMe2で、あるいは別法として、文献(Olah et al., 1984, J. Org. Chem. 49: 3856又はVogtle et al., 1987, J. Org. Chem. 52: 5560)に記載の手順を用いて有機金属/N−ホルミルモルホリンでカルボニル化することができる(これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。オラーらの報告(Olah et al., 1984, J. Org. Chem. 49: 3856)に記載の方法が好ましい。アルデヒドXVIからのモノ保護ジオールXの合成に有用な還元段階(c)は、アルデヒドの相当するアルコールへの還元について当業界で公知の方法によって、例えば接触水素化することで(例えばCarothers, 1949, J. Am. Chem .Soc. 46: 1675参照)、又は好ましくはアルデヒドXVIを水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤と反応させることで(例えば、文献(Chaikin et al., 1949, J. Am. Chem. Soc. 71: 3245; Nystrom et al., 1947, J. Am. Chem. Soc. 69: 1197;及びNystrom et al., 1949, J. Am. Chem. 7 1: 3245)に記載の手順参照)、行うことができる(考察については、ハドリキーの著作(M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed., 1996 pp 137−139)参照)(これら文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。水素化リチウムアルミニウムによる還元が好ましい。
【0145】
スキーム2には、R1、R2、Z及びmが上記で定義の通りである保護アルコールXVIIIaの合成方法を示してある。保護アルコールXVIIIaは、式W(1)(2)−Zm−OPG(式中、W(1)(2)はC(R1)(R2)(CH2)n−Yである)の化合物に相当する。
【0146】
Yが−C(O)OH基を有するO−保護アルコールXVIIは、1級アルコールをカルボン酸に酸化する上で好適な薬剤でモノ保護ジオールXを酸化することによって合成することができる(考察については、ハドリキーの著作(M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, pp. 127−130;参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する)。好適な酸化剤には、ジクロム酸ピリジニウム(Corey et al., 1979, Tetrahedron Lett. 399);二酸化マンガン(Ahrens et al., 1967, J. Heterocycl. Chem. 4: 625);過マンガン酸ナトリウム・1水和物(Menger et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1655);及び過マンガン酸カリウム(Sam et al., 1972, J. Am. Chem. Soc. 94: 4024)(これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい酸化試薬は、ジクロム酸ピリジニウムである。別の合成手順では、文献(Bailey et al., 1990, J. Org. Chem. 55: 5404及びYanagisawa et al., 1994, J. Am. Chem. Soc. 116: 6130;これら2文献は参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、Xがヨウ素であるO−保護ハロアルコールXVをCO又はCO2で処理することで、Yが−C(O)OH基を有する保護アルコールXVIIを合成することができる。R7OH存在下でのモノ保護ジオールXの酸化によって、Yが−C(O)OR7(R7は上記で定義の通りである)を有する保護アルコールXVIIを合成することができる(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 1196参照)。そのような酸化の手順の例は、文献に記載されている(Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23: 4647 (HOCl); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627(O3/KOH); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47: 1360(t−BuOOH/Et3N);及びWilliams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 5087 (Br2);これら4文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。好ましくは、Yが−C(O)OR7基を有するO−保護アルコールXVIIは、R7OHでエステル化することで、相当するカルボン酸(すなわち、Yが−C(O)OHを有するXVII)から合成される(例えば、マーチの著作(March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p.393−394)参照;参照によって本明細書に組み込まれる)。別の合成では、Yが−C(O)OR7を有する保護アルコールXVIIを、遷移金属錯体を用いるカルボニル化によって、保護ハロアルコールXVから製造することができる(例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 484−486;Urata et al., 1991, Tetrahedron Lett. 32: 36, 4733;及びOgata et al., 1969, J. Org. Chem. 3985参照;これら3文献は、参照によって本明細書に組み込まれる)。
【0147】
Yが−OC(O)R7(R7は上記で定義の通りである)を有するO−保護アルコールXVIIは、アシルハライド(すなわち、R7C(O)−Hal(Halはヨウ素、臭素又は塩素である);例えばMarch, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 392及びOrg. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 142, 144, 167, and 187 (1955)参照)又は無水物(すなわち、R7C(O)−O−(O)CR7;March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 392−393及びOrg. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 11, 127, 141, 169, 237, 281, 428, 432, 690 and 833 (1955);これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)などのカルボキシレート等価物でモノ保護ジオールXをアシル化することで製造することができる。好ましくはその反応は、モノ保護ジオールX、カルボキシレート等価物及び有機溶媒を含む溶液に塩基を加えることで行い、その溶液は好ましくは0℃〜ほぼ室温の範囲内の一定温度に維持する。モノ保護ジオールXをカルボキシレート等価物と反応させる上で好適な溶媒には、塩化メチレン、トルエン及びエーテル、好ましくは塩化メチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの水酸化物源;又はトリエチルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンなどのアミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を用いて追跡することができ、実質的に完了している場合には、生成物は後処理によって単離することができ、所望に応じて精製することができる。
【0148】
Yが下記のリン酸エステル基のいずれかを有する保護アルコールXVII
【化455】
(式中、R8は上記で定義の通りである)は、公知の方法に従って、モノ保護ジオールXをリン酸化することで製造することができる(概論については、Corbridge Phosphorus: An Outline of its Chemistry, Biochemistry, and Uses, Studies in Inorganic Chemistry, 3rd ed., pp. 357−395 (1985); Ramirez et al., 1978, Acc. Chem. Res. 11: 239; and Kalckare Biological Phosphorylations, Prentice−Hall, New York (1969); J. B. Sweeny in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth−Cohn and C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 2, pp. 104−109参照;これら4文献は、参照によって本明細書に組み込まれる)。Yが下記式のモノリン酸エステル基を有する保護アルコールXVII
【化456】
(式中、R8は上記で定義の通りである)は、約2時間〜約24時間にわたり、約100℃〜約150℃の範囲内の一定温度で、キシレン又はトルエンなどの好適な溶媒中、オキシ塩化リンでモノ保護ジオールXを処理することで製造することができる。適切な分析方法を用いることで反応が実質的に完了したと考えられたら、反応混合物をR8−OHで加水分解する。好適な手順は、ホウベン−ベイルの著作(Houben−Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 143−210 and 872−879;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。別法として、両方のR8が水素である場合、モノ保護ジオールXをシリルポリホスフェートと反応させることで(Okamoto et al., 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393;参照によって本明細書に組み込まれる)、あるいはそのベンジルエステル又はフェニルエステルの加水分解によって(Chen et al., 1998, J. Org. Chem. 63: 6511;参照によって本明細書に組み込まれる)合成することができる。別法では、R8が(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルである場合、モノ保護ジオールXを適切に置換されたホスホルアミダイト(phophoramidite)と反応させ、次に得られた中間体をm−クロロ過安息香酸で酸化することで(Yu et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 979;参照によって本明細書に組み込まれる)、あるいはモノ保護ジオールXをジアルキルもしくはジアリール置換ホスホロクロリデートと反応させることで(Pop et al, 1997, Org. Prep. and Proc. Int. 29: 341)、モノリン酸エステルを製造することができる。ホスホルアミダイトは市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは文献法に従って容易に製造される(例えば、Uhlmann et al. 1986, Tetrahedron Lett. 27: 1023及びTanaka et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 199参照;いずれも参照によって本明細書に組み込まれる)。ホスホロクロリデートも市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは文献法に従って容易に製造される(例えば、Gajda et al, 1995, Synthesis 25: 4099)。さらに別の合成では、Yがモノリン酸エステル基を有し、R8がアルキル又はアリールである保護アルコールXVIIは、ストウェルの報告(Stowell et al., 1995, Tetrahedron Lett. 36: 11, 1825)に記載の手順に従って、モノ保護ジオールXとIP+(OR8)3を反応させることで、あるいは保護ハロアルコールXVを適切なリン酸ジアルキルもしくはジアリールでアルキル化することで(例えば、Okamoto, 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393;参照によって本明細書に組み込まれる)製造することができる。
【0149】
Yが下記式の二リン酸エステル基を有する保護アルコールXVII
【化457】
(式中、R8は上記で定義の通りである)は、ホウベン−ベイルの著作(Houben−Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 881−885)に記載の方法に従って、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド存在下に、下記式の上記モノリン酸エステル:
【化458】
を下記式のリン酸エステル:
【化459】
(市販されている。例えばAldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)と反応させることで合成することができる。同様にして、Yが下記式のトリホスフェート基:
【化460】
を有する保護アルコールXVIIは、上記の方法に従って、下記式の上記の二リン酸エステル保護アルコール:
【化461】
を、下記式のリン酸エステル:
【化462】
と反応させることで合成することができる。別法として、R8がHである場合、Yがトリホスフェートを有する保護アルコールXVIIは、モノ保護ジオールXをサリチルホスホロクロリダイト及び次にピロリン酸エステルと反応させ、ルートビッヒの報告(Ludwig et al., 1989, J. Org. Chem. 54: 631;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従ってその後にそうして得られた付加物をピリジン中ヨウ素で開裂させることで製造することができる。
【0150】
Yが−SO3H又は下記のもの:
【化463】
からなる群から選択されるヘテロ環基である保護アルコールXVIIは、保護ハロアルコールXVからのハライド置換によって製造することができる。そこでYが−SO3Hである場合、保護アルコールXVIIは、文献(Gilbert Sulfonation and Related Reactions; Wiley: New York, 1965, pp. 136−148 and pp. 161−163;Org. Synth. Coll. Vol. II, Wiley, NY, 558, 564 (1943);及びOrg. Synth. Coll. Vol. IV, Wiley, NY, 529 (1963);これら3文献は参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、保護ハロアルコールXVを亜硫酸ナトリウムと反応させることで合成することができる。Yが上記のヘテロ環のいずれかである場合、保護アルコールXVIIは、塩基存在下に保護ハロアルコールXVを相当するヘテロ環と反応させることで製造することができる。これらのヘテロ環は市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは公知の合成方法によって製造される(Ware, 1950, Chem. Rev. 46: 403−470に記載の手順参照;参照によって本明細書に組み込まれる)。好ましくはこの反応は、ほぼ室温〜約100℃の範囲内、好ましくは約50℃〜約70℃の範囲内の一定温度で、約10〜約48時間にわたり、XV、ヘテロ環及び溶媒を含む混合物を撹拌することで行う。好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの水酸化物塩基などがある。好ましくは、保護アルコールXVIIの形成で使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド;ホルムアミド;ジメチルスルホキシド;メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類;及びそれらの混合物から選択される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析方法を用いることで追跡することができ、実質的に完了したら、後処理によって生成物を単離することができ、所望に応じて精製することができる。
【0151】
Yが下記のもの:
【化464】
から選択されるヘテロアリール環である保護アルコールXVIIは、好適なヘテロアリール環を金属化し、次に得られた金属化ヘテロアリール環を保護ハロアルコールXVと反応させることで製造することができる(総説に関しては、Katritzky Handbook of Heterocyclic Chemisty, Pergamon Press: Oxford 1985参照)。ヘテロアリール環は市販されているか、あるいは公知の合成方法によって製造される(例えば、Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., 1995;De Sarlo et al., 1971, J. Chem. Soc. (C) 86;Oster et al., 193, J. Org. Chem. 48: 4307;Iwai et al., 1966, Chem. Pharm. Bull. 14: 1277;及び米国特許第3152148号参照;これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。本明細書で使用される場合、「金属化」という用語は、結合が実質的にイオン性の特性を有し得る炭素−金属結合の形成を意味する。金属化は、好適な有機溶媒及びヘテロ環を含む混合物に、好ましくは約25以上のpKa値、より好ましくは約35より大きいpKa値を有する約2当量の強有機金属塩基を加えることで行うことができる。2当量の塩基が必要である。1当量の塩基が−OH基又は−NH基の脱プロトンを行い、第2の当量はヘテロアリール環を金属化する。別法として、ヘテロアリール環の水酸基をグリーンの著作(Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition 17−237 (1999);参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のような塩基安定性で酸不安定性の保護基で保護することができる。水酸基を保護する場合、1当量のみの塩基が必要である。好適な塩基安定性・酸不安定性の水酸基保護基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、o−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなどのエーテル類;ピバリン酸エステル、アダマンタン酸エステル及び2,4,6トリメチル安息香酸エステルなどのエステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。エーテル類が好ましく、特にはメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス(2−クロロエトキシ)メチルエーテルなどの直鎖エーテル類である。好ましくは塩基のpKaは、脱プロトン化されるヘテロ環のプロトンのpKaより高い。各種ヘテロアリール環のpKaのリストについては、フレーザーらの報告(Fraser et al., 1985, Can. J. Chem. 63: 3505;参照によって本明細書に含まれる)を参照する。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、有機金属塩基をN,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン又はヘキサメチルホスホルアミドなどの錯形成剤で活性化することができる(1970, J. Am. Chem. Soc. 92: 4664;参照によって本明細書に組み込まれる)。Yがヘテロアリール環である保護アルコールXVIIを合成する上で好適な溶媒には、ジエチルエーテル;テトラヒドロフラン;及びペンタンなどの炭化水素などがあるが、これらに限定されるものではない。概して金属化は、ヘテロ原子の誘導効果のために、ヘテロ原子に対してα位で起こる。しかしながら、当業者が塩基及び溶媒の種類、試薬添加の順序、試薬添加時間ならびに反応温度及び添加温度などの条件を変更することで、所望の金属化位置を達成することができる(例えば、Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., 1995, pp. 30−42参照;参照によって本明細書に組み込まれる)。別法として、金属化が望まれるヘテロアリール環の位置にハロゲンがあるハロゲン化ヘテロアリール基を用いることで、金属化の位置を制御することができる(例えば、Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., 1995, p. 33及びSaulnier et al., 1982, J. Org. Chem. 47: 757参照;これら2つの引例は、参照によって本明細書に組み込まれる)。ハロゲン化ヘテロアリール基は市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは公知の合成方法によって製造することができる(例えば、Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., 1995, pp. 78, 85, 122, 193, 234, 261, 280, 308参照;参照によって本明細書に組み込まれる)。金属化後、金属化ヘテロアリール環を含む反応混合物を約0℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節し、保護ハロアルコールXV(溶媒で希釈したもの、あるいは未希釈のもの)を、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。保護ハロアルコールXVを加えた後、反応混合物をほぼ室温〜ほぼ溶媒の沸点の範囲内の一定温度で撹拌し、反応の進行を適切な分析技術、好ましくは薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。反応が実質的に完了したら、保護アルコールXVIIを後処理及び精製によって単離することができる。理解すべき点として、保護ハロアルコールXV、塩基、溶媒の種類、試薬添加の順序、時間及び温度などの条件を当業者が変更して、収率及び選択性を至適化することができる。そのような変換で使用可能な手順の例が、文献に記載されている(Shirley et al., 1995, J. Org. Chem. 20: 225; Chadwick et al., 1979, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2845; Rewcastle, 1993, Adv. Het. Chem. 56: 208; Katritzky et al., 1993, Adv. Het. Chem. 56: 155; and Kessar et al., 1997, Chem. Rev. 97: 721)。
【0152】
Yが
【化465】
である場合、保護アルコールXVIIは、ベルタイアらの報告(Belletire et al, 1988, Synthetic Commun. 18: 2063)に記載のような相当するカルボン酸誘導体(XVII(Yは−CO2Hである))から、あるいはスキナーらの報告(Skinner et al., 1995, J. Am. Chem. Soc. 77: 5440)に記載のような相当するアシルクロライド(XVII(Yは−CO−ハロである))から製造することができる(両文献とも参照によって本明細書に組み込まれる)。アシルハライドは、マーチの著作(March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 437−438;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のものなどの公知の手順によって、カルボン酸から製造することができる。Yが
【化466】
(R9は上記で定義の通りである)である場合、最初にコソラポフの報告(Kosolapoff, 1951, Org. React. 6: 273)に記載の手順に従って保護ハロアルコールXVを亜リン酸トリアルキルと反応させ、次にスミスらの報告(Smith et al., 1957, J. Org. Chem. 22: 265)に記載の手順に従って、誘導されたホスホン酸ジエステルをアンモニアと反応させることで、保護アルコールXVIIを製造することができる(両文献とも参照によって本明細書に組み込まれる)。Yが
【化467】
である場合、保護アルコールXVIIは、文献(Sianesi et al., 1971, Chem. Ber. 104: 1880及びCampagna et al., 1994, Farmaco, Ed. Sci. 49: 653;いずれも参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、それのスルホン酸誘導体(すなわち、Yが−SO3HであるXVII)をアンモニアと反応させることで製造することができる。
【0153】
スキーム2にさらに示したように、保護アルコールXVIIを脱保護して、アルコールXVIIIaを得ることができる。その脱保護方法は、アルコール保護基の種類によって決まる(例えば、グリーンの著作(Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition 17−237 (1999);参照によって本明細書に組み込まれる)、特に48〜49頁に挙げられた手順を参照)。当業者であれば、適切な脱保護手順を容易に選択することができよう。アルコールをエーテル官能基(例えば、メトキシメチルエーテル)として保護する場合、アルコールは好ましくは、水系又はアルコール性の酸で脱保護する。好適な脱保護試薬には、塩酸水溶液、p−トルエンスルホン酸のメタノール溶液、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムのエタノール溶液、メタノール中のアンバーリスト(Amberlyst)H−15、ホウ酸のエチレングリコールモノエチルエーテル溶液、酢酸の水−テトラヒドロフラン混合物溶液などがあるが、これらに限定されるものではない。塩酸水溶液が好ましい。そのような手順の例はそれぞれ、ベルナディの報告(Bernady et al., 1979, J. Org. Chem. 44: 1438)、ミヤシタらの報告(Miyashita et al., 1977, J. Org. Chem. 42: 3772)、ジョンストンらの報告(Johnston et al., 1988, Synthesis 393)、ボンギニらの報告(Bongini et al., 1979, Synthesis 618)、ホイヤーらの報告(Hoyer et al., 1986, Synthesis 655)、ギグらの報告(Gigg et al., 1967, J. Chem. Soc. C, 431)及びコーリーらの報告(Corey et al., 1978, J. Am. Chem. Soc. 100: 1942)(これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。
【0154】
スキーム3には、保護ラクトンアルコールXXII及びラクトンアルコールXVIIIbの合成を示してある。化合物XXII及びXVIIIbはそれぞれ、式W(1)(2)−Zm−OPG及びW(1)(2)−Zm−OHの化合物に相当し、W(1)(2)は下記のものから選択されるラクトン基である。
【0155】
【化468】
保護ラクトンアルコールXXIIは、公知の縮合反応及びマイケル反応の変法を用いることで、式XIX、XX又はXXIの化合物から製造することができる。ラクトン合成方法は、文献(Multzer in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth−Cohn and C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161−173;参照によって本明細書に組み込まれる)に開示されている。モノ保護ジオールXIX、求電子性保護アルコールXX及びアルデヒドXXIは、市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)、あるいは公知の合成手順によって得られる。
【0156】
W(1)(2)が下記式:
【化469】
のβ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、文献(Masamune et al., 1976, J. Am. Chem. Soc. 98: 7874 and Danheiser et al., 1991, J. Org. Chem. 56: 1176;これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる)の手順に従って、ワンポット付加−ラクトン形成によって、それぞれアルデヒドXXI及び求電子保護アルコールXXから製造することができる。このワンポット付加−ラクトン形成方法については、総説が出されている(Multzer in Comprehensive Organic Functioizal Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth−Cohn and C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161;参照によって本明細書に組み込まれる)。W(1)(2)が下記式:
【化470】
のγ−又はδ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、公知の合成方法に従って、アルデヒドXXIから製造することができる(例えば、Masuyama et al., 2000, J. Org. Chem. 65: 494; Eisch et al., 1978, J. Organometall. Chem. C8 160; Eaton et al., 1947, J. Org. Chem. 37: 1947; Yunker et al., 1978, Tetrahedron Lett. 4651; Bhanot et al., 1977, J. Org. Chem. 42: 1623; Ehlinger et al., 1980, J. Am. Chem. Soc. 102: 5004; and Raunio et al., 1957, J. Org. Chem. 22: 570(いずれも参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法)。例えば、マスヤマの報告(Masuyama et al., 2000, J. Org. Chem. 65: 494)に記載の方法に従って、好適な有機溶媒中、好ましくは約25以上のpKa、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基でアルデヒドXXIを処理して、反応混合物を得ることができる。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0157】
反応混合物温度を約0℃〜約100℃、好ましくはほぼ室温〜約50℃の範囲内に調節し、下記式:
【化471】
のハライド(zは1又は2である)(溶媒で希釈したもの、又は未希釈のもの)を加える。反応混合物を約2時間〜約48時間、好ましくは約5〜約10時間にわたって撹拌し、その間に薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析方法を用いることで反応の進行を追跡することができる。反応が実質的に完了していると考えられたら、保護ラクトンアルコールXXIIを後処理によって単離し、所望に応じて精製することができる。W(1)(2)が下記式:
【化472】
のγ−又はδ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、相当するラクトンを強塩基で脱プロトンしてラクトンエノレートを形成し、そのエノレートを求電子性保護アルコールXXと反応させることで合成することができる(ラクトン類などの活性メチレン化合物のエノレート形成に関する詳細については、House Modern Synthetic Reactions ; W. A. Benjamin, Inc. Philippines 1972 pp. 492−570を参照し、ラクトンエノレートとカルボニル化合物などの求電子剤との反応に関する説明については、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 944−945を参照;これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。ラクトン−エノレート形成は、好適な有機溶媒及びラクトンを含む混合物に、好ましくは約25以上のpKa、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基を加えることで行うことができる。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドなどがあるが、これらに限定されるものではない。ラクトン−エノレート形成に好適な溶媒には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。エノレート形成後、反応混合物温度を約−78℃〜ほぼ室温、好ましくは約−50℃〜約0℃の範囲内に調節し、求電子保護アルコールXX(溶媒で希釈したもの、又は未希釈のもの)を、好ましくは反応−混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。反応混合物を約15分〜約5時間にわたって撹拌し、その間に反応の進行を薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を用いることで追跡することができる。反応が実質的に完了していると考えられたら、保護ラクトンアルコールXXIIを後処理によって単離し、所望に応じて精製することができる。W(1)(2)が下記式:
【化473】
のラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、米国特許第4622338号(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の手順に従って、アルデヒドXXIから製造することができる。
【0158】
W(1)(2)が下記式:
【化474】
のγ−又はδ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、3段階手順に従って製造することができる。第1の段階は、コハク酸エステル(すなわち、R9O2CCH2CH2CO2R9(R9はアルキルである))又はグルタル酸エステル(すなわち、R9O2CCH2CH2CH2CO2R9(R9はアルキルである))と求電子性保護アルコールXXとの塩基介在反応によって下記式XXIV:
【化475】
(xは1又は2であり、それはγ−ラクトン基又はδ−ラクトン基のいずれが所望されるかで決まる)のジエステル中間体を得る段階を有する。この反応は、好適な有機溶媒及びコハク酸エステル又はグルタル酸エステルを含む混合物に、好ましくは約25以上のpKa、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基を加えることで行うことができる。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。エノレート形成後、反応混合物温度を約−78℃〜ほぼ室温、好ましくは約−50℃〜約0℃の範囲内に調節し、求電子保護アルコールXX(溶媒で希釈したもの、又は未希釈のもの)を、好ましくは反応−混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。反応混合物を約15分〜約5時間にわたって撹拌し、その間に反応の進行を薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を用いることで追跡することができる。反応が実質的に完了していると考えられたら、ジエステル中間体を後処理によって単離し、所望に応じて精製することができる。第2の段階では、中間体ジエステルを水素化物還元剤で還元して、式XXVのジオールを得ることができる。
【化476】
この還元は、マーチらの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 1214;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の手順に従って行うことができる。好適な還元剤には、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素リチウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。第3の段階では、文献(Yoshikawa et al., 1986, J. Org. Chem. 51: 2034及びYoshikawa et al., 1983, Tetrahedron Lett. 26: 2677;いずれも参照によって本明細書に組み込まれる)の手順に従って、ジオールをRuH2(PPh3)4と酸化的に環化させて、保護ラクトンアルコールXXIIを生成することができる。W(1)(2)が下記式:
【化477】
のラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、トミオカらの報告(Tomioka et al., 1995, Tetrahedron Lett. 36: 4275;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、触媒量の1−ジメチルアミノアセチル)ピロリジン−2−イル)メチルジアリールホスフィン−銅(I)ヨウ素錯体存在下に、Eがハライドである求電子保護アルコールXXのグリニャール塩を市販の5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)と反応させることで合成することができる。
【0159】
スキーム4には、保護アルコールXXVIIIの合成方法を示してある。nが1〜4の範囲の整数である化合物XXVIIIは、示した一般的な合成戦略を用い、スキーム1で説明したものからの合成プロトコールを修正して、化合物XVから製造することができる。
【0160】
次にスキーム4には、nが0である化合物XXVIIIの合成の一般的戦略を示してある。最初に、R8が上記で定義の通りであるエステルXXXIを、R8OH存在下でのモノ保護ジオールXの酸化によって合成する(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p.1196参照)。そのような酸化の手順の例は、文献に記載されている(Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23: 4647 (HOCl); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627(O3/KOH); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47: 1360(t−BuOOH/Et3N);及びWilliams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 5087 (Br2);これら4文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。化合物XXXIを、スキーム1に示した合成手順を修正することで、nが0である化合物XXVIIIに変換する。
【0161】
スキーム5には、それぞれW(1)(2)−Zm−OPG及びW(1)(2)−Zm−OH(W(1)(2)−はC(R1)(R2)−(CH2)c(R5)(R6)−Yである)に相当する保護アルコールXXXII及びアルコールXVIIIcの合成方法について示してある。原料XXVIII、XXX及びXXXIの合成についてスキーム4に示してあり、その合成方法及び手順は、スキーム2に示したものから修正することができる。
【0162】
スキーム6には、保護ラクトンアルコールXXXIV及びラクトンアルコールXVIIIdの合成を示してある。化合物XXXIV及びXVIIIdは、化合物W(1)(2)−Zm−OH(W(1)(2)はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、Vは下記のもの:
【化478】
から選択される基である)に相当する式の化合物に相当する。
【0163】
スキーム6に示したように、保護ラクトンアルコールXXXIV及びラクトンアルコールXVIIIdは、スキーム3で前述の方法及び手順に修正を加えることで、式X、XV又はXVIの化合物から合成することができる。
【0164】
スキーム7には、化合物Iの合成を示してある。最初の段階では、ウィリアムソンのエーテル合成の条件下で化合物XVIII(化合物XVIIIa、b、c及びdはXVIIIに包含される)と化合物XXXVを反応させることで、化合物XXXVIを合成する。アルコーIXからのモノ保護ジオールXの合成について上記スキーム1で説明した条件及び方法を、化合物XXXVIの合成用に修正することができる。Eが上記で定義の好適な脱離基、好ましくは塩素又は臭素である化合物XXXVは、市販されているか(例:Aldrich Chemical Co. Milwaukee WI)、あるいは公知の合成方法によって得られる。化合物Iは、ウィリアムソンのエーテル合成の条件下で化合物XXXVIを化合物XVIIと反応させることで得られる。好ましいウィリアムソンの手順では最初に、約0℃〜約80℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持したアルコールXVIIIを含む撹拌有機溶液に、塩基を加える。好ましくはその塩基は、反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。塩基は、有機溶液として加えることができるか、あるいは未希釈で加えることができる。好ましくは塩基は、約15以上のpKaを有する。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。好適な溶媒には、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エーテル類及びそれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基添加後、反応混合物を約0℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節し、化合物XXXVを、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃の範囲内に維持されるような速度で加える。化合物XXXVは有機溶媒で希釈することができるか、あるいは未希釈で加えることができる。適切な分析方法を用いることで、好ましくはガスクロマトグラフィーによって測定して反応が実質的に完了するまで、得られた反応混合物をほぼ室温〜ほぼ溶媒の沸点の範囲内の一定温度で加熱する。生成物Iは後処理及び精製によって単離することができる。
【0165】
【化479】
【化480】
【化481】
スキーム8には、化合物IIa、すなわち二重結合が環に存在しない式IIの化合物の合成を示してある。第1の段階では、上記のスキーム1〜6で示した方法に従って製造した化合物XVIIIを、1級アルコールのアルデヒド基への標準的な酸化によって、化合物XLに変換することができる。そのような酸化は、ハドリキーの著作(M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, pp. 114−127;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。次の段階では、XLのXLIへのグリニャール反応とそれに続く標準的なOH保護によってXLIIIを得る。化合物XLIは市販されているか(例えば、Aldrich Chemical Co. Milwakee, WIから)、あるいは標準的な合成方法によって容易に製造される。グリニャール反応の手順の例については、マーチの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 920−929;参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する。同様に次の段階で、XLIIIのグリニャール塩をXLIVと縮合させて、XLVを得る。次に、XLVを環化させてXLVIとする。pが1である場合、環化法の例が文献にある(Friedrichsen, W. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, W. C.; Scriven, E. F. V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 2, p351, and Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Rees, W. C. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3.;これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。pが0である場合、環化法が文献に記載されている(Hepworth, J. D. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, W. C.; Scriven, E. F. V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 5, p 351 and Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Rees, W. C. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3;これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。
【0166】
中間体XLV及びLを、ジオールとして環化させることができるか、あるいは新たに導入されたアルコール部分を最初に酸化してケトンとし、次にヒドロキシ保護ケトンについて上記の文献(Hepworth, J. D. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ; Katritzky, A. R.; Rees, W. C.; Scriven, E. F. V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 5, p 386)に記載の方法に従って環化を行う。WがHO(CH2)n−R1R2である化合物IIの場合、最初に水酸基をグリーンの著作(Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition (1999))に記載の方法に従って保護する。Yが酸、アルデヒドなどの基である他の構造の場合、保護が必要である(酸はエステル、好ましくはピバロイルエステルとして;アルデヒドはTIPSなどのシリル誘導体として;これらは塩基性及び酸性の両方の条件で安定である)。W(1)(2)がラクトンである場合、それは上記のスキーム3に記載の方法に従って導入することができる。
【0167】
スキーム9aには、化合物IIb、すなわち二重結合が5員環に存在する化合物IIの合成を示してある。第1段階では、公知の合成方法により、適切なヘテロ環をアルキルリチウム塩基(アルキル−Li(例:ブチルリチウム)又はアルキルリチウムとカリウムt−ブトキシドの混合物(Wakefield, B. J., Organolithium Methods, Academic Press: London, 1998)でリチウム化する(総説については、Katritzky Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford 1985参照)。フラン型ヘテロ環は、専ら2位でリチウム化されて化合物LIを与え、それを次に求電子剤LIIと反応させて、誘導体LIIIを得る(Benkeser, R. A. et al., J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 1780; Ramanathan, V. et al., J. Amer. Chem. Soc. 1962, 27, 1216; Chadwick, D. J. et al., J. Chem. Soc. Perkin 1 1977, 887; Feringa, B. L. et al., Synthesis 1988, 316;これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。リチウム化は、文献法に従って、ヘテロ環を、エーテル、グライム又はテトラヒドロフラン、好ましくはエーテルなどの溶媒中、メチルリチウム、n−、s−又はt−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体と反応させることで行う。好ましくは、TMEDA、DMPU又はHMPAなどの配位子、あるいはカリウムt−ブトキシドなどの別の強塩基を反応媒体に含有させる。好ましくは反応温度は−40℃〜+60℃とし、反応時間は約1〜5時間とする。このヘテロ環は市販されているか、あるいは公知の合成方法によって製造される。次に同様にして、LVをLIVと縮合させて、各環が2個の二重結合を有するIIbを得る。この反応は、置換ヘテロ環についての同様の条件下で行う(2−置換フラン類及びチオフェン類のリチウム化に関する総説については、Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Rees, W. C. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3, p 771参照)。金属化ヘテロ環の形成後、−40℃〜+60℃の温度で、1時間〜5日間の反応時間にわたり、それをin situで求電子剤(例:LV)と反応させる。環二重結合に対して、公知の合成方法によって選択的還元その他の操作を行うことで、1個のみの選択的に存在する二重結合(すなわち、二重結合を環内の所望の位置に配置することができる)を有する化合物IIbを得ることができる。例えば、マーチの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 771−780;参照によって本明細書に組み込まれる)に開示の方法がある。
【0168】
スキーム9bには、化合物IIb、すなわち二重結合が6員環に存在する化合物IIの合成を示してある。第1の段階では、スキーム1に示したハロゲン化手順に従って、化合物XVIIIを化合物cに変換する。スキーム1に示した合成方法を修正することで容易に得られる化合物eを、グリニャル塩dと反応させてfを得る。グリニャール反応の手順の例については、マーチの著作を参照する(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 920−929)。同様にして、f及びeのグリニャール反応によって、化合物gを得る。gの環二重結合に対して公知の合成方法によって選択的還元その他の操作を行って、6員環にただ一つの選択的に存在する二重結合を有する化合物IIb(すなわち、二重結合は環内の所望の位置に配置することができる)を得ることができる。例えば、マーチの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 771−780;参照によって本明細書に組み込まれる)に開示の方法がある。
【0169】
【化482】
【化483】
スキーム10には、化合物IIIの一般的合成を示してある。pが1又は2である化合物LVIは、市販されているか(例:Aldrich Chemical Co. Milwaukee, WI)、あるいは容易に入手可能な原料から公知の合成方法によって得ることができる。化合物LVIを公知の環化方法によって環化して、化合物LVIIとする(例えば、Hamonet, 1918, Ann. Chim. (Paris) 10: 19;参照によって本明細書に組み込まれる)。この環化は、スキーム7に詳細に示したウィリアムソンのエーテル合成の条件下で、5員環及び6員環閉環の速度論的駆動力に応じて行うこともできる。一般的シントンLVIIが得られたら、スキーム1及び2に示した化学を修正することで、それを化合物IIIに変換することは通常の手法である。
【0170】
スキーム11には、化合物IVの一般的合成を示してある。化合物IVのpが1である場合、最初の段階では3−メチル−フェノールと1−ブロモ−3−メチル−ベンゼンとの間のウールマン型カップリングを行ってLVIIIを得る。ウールマン反応は公知であり、例えばマーチの著作を参照する(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 665;参照によって本明細書に組み込まれる)。次に、公知の方法、例えばN−ブロモコハク酸イミド及び過酸化ベンゾイルを用いて、LVIIIをベンジル位で酸化的に臭素化する。次に、スキーム1に示した方法を修正することで、化合物LIXをLXに変換することができる。所望に応じて、公知の手順(例えば、M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 2nd ed., 1996, pp. 61−68 and 308−309参照;参照によって本明細書に組み込まれる)に従って、化合物LXを選択的に還元するか部分還元して、モノ及びジエニル環を有する化合物LXIを得ることができる。化合物LX及びLXIは、スキーム1及び2に示した方法に従って、化合物IVに変換することができる。同様にして、公知の合成方法によって得られる化合物LXIIを、pが0である化合物IVに変換することができる。
【0171】
5.3. 治療での使用
本発明によれば、本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル(vehicle)、添加剤もしくは希釈剤を含む本発明の組成物を、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症又は不能症の患者又はその危険性を有する患者、好ましくはヒトに投与する。1実施形態において「治療」又は「治療する」とは、疾患又は障害、又はそれの少なくとも一つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施形態において「治療」又は「治療する」とは、必ずしも患者が知覚し得るものである必要はないが、少なくとも一つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。別の実施形態において「治療」又は「治療する」とは、疾患又は障害の進行を、物理的に(例えば、識別できる症状の安定化)、生理的に(例えば、物理パラメータの安定化)、あるいはその両方で妨害することを指す。
【0172】
ある実施形態では、本発明の化合物又は本発明の組成物を、そのような疾患に対する予防的手段として患者、好ましくはヒトに投与する。本明細書で使用される場合の「予防」又は「予防する」とは、所定の疾患又は障害を患う危険性を低下させることを指す。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物及び組成物を、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症又は不能症の遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに対して予防的手段として投与する。そのような遺伝的素因の例としては、アルツハイマー病の可能性を高めるアポリポタンパク質Eのε4対立遺伝子;リポタンパク質リパーゼ遺伝子コード領域又はプロモーターにおける機能喪失又はヌル突然変異(例:そのコード領域の突然変異による置換D9N及びN291Sの形成;心臓血管疾患、異脂肪症及び異常リポタンパク血症の危険性を上昇させるリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝子突然変異の総説については、Hayden and Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113: 171−176参照);ならびに家族性複合高脂血症及び家族性高コレステロール血症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0173】
この実施形態の別の好ましい形態では、本発明の化合物又は本発明の組成物を、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症又は不能症の非遺伝的素因を有する患者に対して、予防的手段として投与する。そのような非遺伝的素因の例としては、再狭窄、加速型アテローム性動脈硬化を生じる場合が多い心臓バイパス手術及び経皮経管血管冠動脈形成術;多嚢胞性卵巣を生じる場合が多い女性における糖尿病;ならびに不能症を生じる場合が多い心臓血管疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。従って、本発明の化合物及び組成物を用いて、1種類の疾患又は障害を予防することができ、さらには別のものを同時に治療することができる(例えば、多嚢胞性卵巣の予防と同時に糖尿病治療;不能症の予防と同時に心臓血管疾患の治療)。
【0174】
5.3.1. 心臓血管疾患
本発明は、心臓血管疾患の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、「心臓血管疾患」という用語は、心臓及び循環系の疾患を指す。その疾患は多くの場合、異常リポタンパク血症及び/又は異脂肪症に関連している。本発明の化合物及び組成物が予防又は治療に有用である心臓血管疾患には、動脈硬化;アテローム性動脈硬化;卒中;虚血;内皮機能障害、特に血管弾性に影響を与える機能障害;末梢血管疾患;冠動脈心臓疾患;心筋梗塞;脳梗塞及び再狭窄などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0175】
5.3.2. 異脂肪症
本発明は、異脂肪症の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0176】
本明細書で使用される場合、「異脂肪症」という用語は、循環脂質の異常レベルを生じるか、又はそれによって発現される障害を指す。血中の脂質レベルが高すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。脂質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。例えば、LDL、HDL、遊離トリグリセリド及び他の脂質代謝に関連するパラメータの推奨血中レベルは、米国心臓協会のウェブサイト及び米国心臓・肺・血液協会の米国コレステロール教育プログラムのウェブサイト(それぞれhttp://www. americanheart. org及びhttp://rover. nhlbi. nih. gov/chd/)にある。現時点では、推奨の血中HDLコレステロールレベルは35mg/dLより上である。推奨の血中LDLコレステロールレベルは130mg/dL以下である。血中での推奨LDL:HDLコレステロール比は、5:1、理想的には3.5:1以下であり、推奨の血中遊離トリグリセリドレベルは200mg/dL未満である。
【0177】
本発明の化合物及び組成物が予防又は治療において有用である異脂肪症には、高脂血症及び高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの低血中レベルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態では、本発明の化合物によって予防又は治療される高脂血症は、家族性高コレステロール血症;家族性複合高脂血症;低レベル又は欠乏リポタンパク質リパーゼ又は活性(例えば、リポタンパク質リパーゼ突然変異によって生じる低下又は欠乏);高トリグリセリド血症;高コレステロール血症;高レベルのケトン体(例:β−OH酪酸);高レベル血中Lp(a)コレステロール;高レベル血中低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール;高レベル血中超低密度リポタンパク質(VLDL)コレステロール及び高レベル血中非エステル化脂肪酸である。
【0178】
本発明はさらに、患者において脂質代謝を変える方法、例えば患者の血液中のLDLを低減する方法、患者の血液中の遊離トリグリセリドを低減する方法、患者の血液におけるHDL/LDL比を上昇させる方法、ならびにケン化及び/又は非ケン化脂肪酸合成を阻害する方法であって、患者に対して、脂質代謝を変える上で有効な量で化合物又は本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0179】
5.3.3. 異常リポタンパク血症
本発明は、異常リポタンパク血症の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0180】
本明細書で使用される場合、「異常リポタンパク血症」という用語は、循環リポタンパク質の異常レベルを生じるか、又はそれによって発現される障害を指す。血中のリポタンパク質レベルが高すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。逆に、血中のリポタンパク質レベルが低すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。リポタンパク質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。
【0181】
本発明の化合物及び組成物が予防又は治療において有用である異常リポタンパク血症には、高レベル血中LDL;高レベル血中アポリポタンパク質B(アポB);高レベル血中Lp(a);高レベル血中アポ(a);高レベル血中VLDL;低レベル血中HDL;低又は欠乏レベルリポタンパク質リパーゼ又は活性(リポタンパク質リパーゼ突然変異によって生じる低下又は欠乏など);低α−リポタンパク血症;糖尿病関連のリポタンパク質異常;肥満関連のリポタンパク質異常;アルツハイマー病関連のリポタンパク質異常;ならびに家族性複合高脂血症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0182】
本発明はさらに、患者の血液中のアポC−IIレベルを低下させる方法;患者の血液中のアポC−IIIレベルを低下させる方法;患者の血液中のHDL関連タンパク質(アポA−I、アポA−II、アポA−IV及びアポEなど(これらに限定されるものではない))レベルを上昇させる方法;患者の血液中のアポEレベルを上昇させる方法;ならびに患者の血液からのトリグリセリドのクリアランスを促進する方法であって、患者に対して、前記の低下、上昇又は促進をそれぞれ生じる上で有効な量で化合物又は本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0183】
5.3.4. グルコース代謝障害
本発明は、グルコース代謝障害の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、「グルコース代謝障害」という用語は、グルコース貯蔵及び/又は利用異常を生じるか、それによって発現される障害を指す。グルコース代謝の指標(すなわち、血中インシュリン、血中グルコース)が高すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。逆に、グルコース代謝の指標が低すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。グルコース代謝の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。
【0184】
本発明の化合物及び組成物が予防又は治療において有用であるグルコース代謝障害には、耐糖性障害;インシュリン耐性;インシュリン耐性関連の乳癌、大腸癌又は前立腺癌;インシュリン非依存型糖尿病(NIDDM)、インシュリン依存型糖尿病(IDDM)、消化管性糖尿病(GDM)及び若年者成人発症型糖尿病(MODY)など(これらに限定されるものではない)の糖尿病;膵炎;高血圧症;多嚢胞性卵巣;ならびに高レベル血中インシュリン及び/又はグルコースなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0185】
本発明はさらに、患者においてグルコース代謝を変える方法、例えば患者のインシュリン感受性及び/又は酸素消費を上昇させる方法であって、グルコース代謝を変える上で有効な量で化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【0186】
5.3.5.PPAR 関連障害
本発明は、PPAR関連障害の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、「PPAR関連障害の治療又は予防」という用語は、慢性関節リウマチ;多発性硬化症;乾癬;炎症性腸疾患;乳癌、大腸癌又は前立腺癌;低レベル血中HDL;低レベル血中、リンパ中及び/又は脳脊髄液中アポE;低レベル血中、リンパ中及び/又は脳脊髄液中アポA−I;高レベル血中VLDL;高レベル血中LDL;高レベル血中トリグリセリド;高レベル血中アポB;高レベル血中アポC−III;ならびに低ヘパリン投与後肝臓リパーゼ/リポタンパク質リパーゼ活性比の治療又は予防を包含する。HDLは、血漿、リンパ液、脳脊髄液及び/又は脳液で上昇し得る。
【0187】
5.3.6. 腎臓疾患
本発明は、腎臓疾患の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物によって治療できる腎臓疾患には、糸球体疾患(急性及び慢性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、病巣増殖性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄腫、糖尿病、腫瘍形成、鎌状赤血球症及び慢性炎症疾患などの全身疾患に関連する糸球体病変などがあるが、これらに限定されるものではない)、細尿管疾患(急性尿細管壊死及び急性腎不全、多嚢胞性腎臓疾患、髄質性海綿腎、骨髄性嚢胞疾患、腎原性糖尿病及び尿細管性アシドーシスなどがあるがこれらに限定されるものではない)、尿細管間質疾患(腎盂腎炎、薬物及び毒物誘発尿細管間質腎炎、高カルシウム血症性腎症及び低カリウム性腎症などがあるがこれらに限定されるものではない)、急性及び急速進行性腎不全、慢性腎不全、腎石症、あるいは腫瘍(腎臓細胞癌及び腎芽細胞腫などがあるがこれらに限定されるものではない)などがある。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物によって治療される腎臓疾患は、高血圧症、腎硬化症、細血管異常性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎臓疾患、びまん性皮質壊死及び腎梗塞などの血管疾患であるが、これらに限定されるものではない。
【0188】
5.3.7. 癌
本発明は、癌の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物又は組成物を投与することで治療又は予防することができる癌には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ肉腫、リンパ血管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛膜癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞性肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽腫などのヒトの肉腫及び癌;急性リンパ性白血病及び急性骨髄球性白血病(骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性及び赤血白血病)などの白血病;慢性白血病(慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病及び慢性リンパ性白血病);ならびに真正赤血球増加症、リンパ腫(ホジキン病及び非ホジキン病)、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症及びH鎖疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物を投与することで治療又は予防される癌は、インシュリン耐性もしくはX症候群関連の癌、例えば乳癌、前立腺癌及び大腸癌などであるが、これらに限定されるものではない。
【0189】
5.3.8. 他の疾患
本発明は、アルツハイマー病、X症候群、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、炎症及び不能症の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0190】
本明細書で使用される場合の「アルツハイマー病の治療又は予防」は、アルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常の治療又は予防を包含する。
【0191】
本明細書で使用される場合の「X症候群又は代謝症候群の治療又は予防」は、耐糖性障害、高血圧症及び異脂肪症/異常リポタンパク血症など(これらに限定されるものではない)の症状の治療又は予防を包含する。
【0192】
本明細書で使用される場合の「敗血症の治療又は予防」は、敗血症ショックの治療又は予防を包含する。
【0193】
本明細書で使用される場合の「血栓障害の治療又は予防」は、高レベル血中フィブリノゲン及び線維症促進の治療又は予防を包含する。
【0194】
肥満の治療又は予防以外に、本発明の化合物及び組成物を対象者に投与して、その個体の減量を促進することができる。
【0195】
5.4. 手術用途
アテローム性動脈硬化などの心臓血管疾患では、血管形成術などの外科手術が必要となる場合が多い。血管形成術では、「ステント」と称される補強金属製チューブ型構造物を損傷を受けた冠動脈に入れる場合が多い。より重篤な状態の場合、冠動脈バイパス術などの開心手術が必要となることがある。これらの外科手術では、侵襲性の手術機器及び/又は埋込物を使用する必要があり、再狭窄及び血栓症の危険性が高くなる。従って、本発明の化合物及び組成物を手術機器(例:カテーテル)及び埋込物(例:ステント)におけるコーティングとして用いて、心臓血管疾患の治療で用いられる侵襲的手術に関連する再狭窄及び血栓症の危険性を低くすることができる。
【0196】
5.5. 獣医学的用途及び家畜用途
本発明の組成物は、獣医学的用途で非ヒト動物に投与して、本明細書に開示の疾患又は障害を治療又は予防することができる。
【0197】
具体的な実施形態では、非ヒト動物は家庭ペットである。別の具体的な実施形態では、非ヒト動物は家畜動物である。好ましい実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物であり、最も好ましくは雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットである。別の好ましい実施形態では、非ヒト動物は鳥類であり、最も好ましくはニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ又はウズラである。
【0198】
獣医学的用途以外に、本発明の化合物及び組成物を用いて家畜の脂肪含有量を低減して、赤身肉を生産することができる。別の形態では、本発明の化合物及び組成物を用い、ニワトリ、ウズラ又は雌アヒルにその化合物を投与することで、卵のコレステロール含有量を低減することができる。非ヒト動物での使用の場合、本発明の化合物及び組成物は、動物飼料を介して投与することができるか、飲薬組成物として経口投与することができる。
【0199】
5.6. 本発明の化合物及び組成物の治療/予防投与
本発明の化合物及び組成物の活性のゆえに、それらは動物薬及びヒト医薬で有用である。上記のように、本発明の化合物及び組成物は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症及び不能症の治療又は予防で有用である。
【0200】
本発明は、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することによる治療及び予防方法を提供する。患者は、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの動物(これらに限定されるものではない)のような動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【0201】
本発明の化合物及び組成物は、好ましくは経口投与される。本発明の化合物及び組成物は、他の簡便な経路、例えば静脈注入もしくはボラス注射、上皮もしくは粘膜皮膚裏層(例:口腔粘膜、直腸及び小腸粘膜など)を介した吸収によって投与することもでき、別の生物学的に活性な薬剤との併用で投与することができる。投与は全身又は局所であることができる。各種投与系が知られており、例えばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入などがあり、それを用いて本発明の化合物を投与することができる。ある種の実施形態では、複数の本発明の化合物を患者に投与する。投与方法には、皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、静脈投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入又は局所投与、特に耳、鼻、眼球又は皮膚への投与などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい投与形態は担当医の裁量に委ねられ、対象の医学的状態の部位によってある程度は決まるものである。ほとんどの場合、投与によって本発明の化合物が血流中に放出されるようになる。
【0202】
具体的な実施形態では、1以上の本発明の化合物を治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。それは例えば、手術時の局所注入、局所塗布(例えば、手術後に包帯と組み合わせて)、注射、カテーテル、坐剤、あるいは埋込物(その埋込物は、シアラスチック(sialastic)膜などの膜又は繊維を含む多孔質、非孔質又はゼラチン質材料製である)によって行うことができるが、これらに限定されるものではない。1実施形態では投与は、アテローム性動脈硬化性プラーク組織の部位(又は既往部位)に直接注射することで行うことができる。
【0203】
ある種の実施形態、例えばアルツハイマー病治療の場合、脳室内注射、硬膜内注射及び硬膜外注射などの好適な経路によって、中枢神経系に1以上の本発明の化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えばオマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【0204】
肺投与も用いることができ、例えば吸入器又はネブライザー及びエアロゾル化剤を含む製剤を用いることで、あるいはフルオロカーボン系又は合成の肺界面活性剤に潅流することで行うことができる。ある種の実施形態では本発明の化合物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤及びビヒクルを用いて、坐剤として製剤化することができる。
【0205】
別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、小胞、特にリポソームで送達させることができる(Langer, 1990, Science 249: 1527−1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez−Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353−365(1989); Lopez−Berestein, ibid., pp 317−327参照;同上参照)。
【0206】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、徐放系で送達することができる。1実施形態ではポンプを用いることができる(Langer, supra ; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574参照)。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macrorraol. Chem. 23: 61参照;Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105も参照)。さらに別の実施形態では、徐放系を肝臓などの治療対象標的領域の近くに置くことができ、その場合、全身用量の一部のみが必要である(Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115−138 (1984)参照)。ランガーの報告(Langer, 1990, Science 249: 1527−1533)による総説で記載されている他の徐放系を用いることができる。
【0207】
本発明の化合物及び組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物、場合によって複数の本発明の化合物を、好ましくは純粋な形で、患者に対して適切な投与を行うための形態を提供するための好適な量の薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤とともに含有する。
【0208】
具体的な実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトでの使用に関して、連邦又は州政府の規制当局によって承認されていること、あるいは米国薬局方その他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを意味するものである。「ビヒクル」という用語は、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、補助剤、添加剤又は担体を指す。そのような医薬ビヒクルは、石油、動物、植物もしくは合成起源の油であって、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの油及び水のような液体であることができる。医薬ビヒクルは、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであることができる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を用いることができる。患者に投与する場合、本発明の化合物及び組成物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤は、好ましくは無菌である。本発明の化合物を静脈投与する場合には、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水ならびに水系のブドウ糖及びグリセリン溶液も、特に注射液の場合に液体ビヒクルとして用いることができる。好適な医薬ビヒクルには、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどの添加剤もある。所望に応じて本発明の化合物及び組成物は、少量の湿展剤又は乳化剤、あるいはpH緩衝剤を含有することもできる。
【0209】
本発明の化合物及び組成物は、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉剤、持続性製剤、坐剤、乳濁液、エアロゾル、噴霧剤、懸濁液又は他の使用に好適な剤型を取ることができる。1実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルはカプセルである(例えば、米国特許第5698155号参照)。医薬ビヒクルの他の好適な例は、マーチンの著作(E. W. Martin, Remington′s Pharmaceutical Sciences)に記載されている。
【0210】
好ましい 実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、ヒトへの静脈投与用に作られる医薬組成物として、通常の手順に従って製剤化される。代表的には、静脈投与用の本発明の化合物及び組成物は、無菌等張性緩衝水溶液である。必要に応じてその組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈投与用の組成物には場合により、リグノカインなどの局所麻酔剤を含有させて、注射部位での疼痛を緩和することができる。概して成分は、別個に、あるいは例えば活性薬剤の量を示したアンプル又は小袋などの密封容器中の凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として、単位製剤で混和して供給される。本発明の化合物を静脈注入によって投与する場合、それは例えば無菌の医薬等級水又は生理食塩水の入った注入瓶を用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、注射用無菌水又は生理食塩水のアンプルを提供して、投与前に成分を混合できるようにすることが可能である。
【0211】
経口投与用の本発明の化合物及び組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水系もしくは油系懸濁液、粒剤、粉剤、乳濁液、カプセル、シロップ又はエリキシル剤の形態であることができる。経口投与用の本発明の化合物及び組成物は、食品及び食品混合物で製剤化することもできる。経口投与される化合物及び組成物は、1以上の適宜の薬剤、例えば、果糖、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、冬緑油又はチェリーなどの香味剤;着色剤;ならびに保存剤を含有することで、医薬的に風味のよい製剤を提供することができる。さらに錠剤又は丸薬の場合、前記の化合物及び組成物をコーティングして、消化管での崩壊及び吸収を遅延させることで、長時間にわたる持続作用を提供することができる。浸透圧的に活性な推進(driving)化合物周囲の選択的透過膜も、経口投与される本発明の化合物及び組成物に好適である。これらの遅延(later)構造では、カプセル周囲の環境からの流体が推進化合物によって吸収されて、その化合物が膨張することで、開口部から薬剤又は薬剤組成物を放出する。この投与構造は、即時放出製剤の突出した送達プロファイルとは対照的に、実質的にゼロオーダーの送達プロファイルを与えることができる。モノステアリン酸グリセリン又はステアリン酸グリセリンなどの遅延材料も用いることができる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。そのようなビヒクルは好ましくは、医薬等級のものである。
【0212】
本明細書に記載の特定の障害又は状態の治療において有効である本発明の化合物の量は、その障害又は状態の性質によって決まり、標準的な臨床的方法によって決定することができる。さらに、場合により、in vitro又はin vivoアッセイを用いて、至適な用量範囲を確認する上で役立てることができる。前記化合物及び組成物で用いられる正確な用量は、投与経路及び疾患又は障害の重篤性によっても決まるものであり、担当医及び各患者の周囲の判断によって決定されるべきものである。しかしながら経口投与に好適な用量範囲は、体重1kgあたり本発明の化合物約0.001mg〜200mgである。本発明の具体的な好ましい実施形態では、経口用量は体重1kgあたり、0.01mg〜70mg、より好ましくは0.1mg〜50mg、より好ましくは0.5mg〜20mg、さらに好ましくは1mg〜10mgである。最も好ましい実施形態では経口用量は、体重1kgあたり本発明の化合物5mgである。本明細書に記載の用量は、投与される総量を指す。すなわち、複数の本発明の化合物を投与する場合、好ましい用量は、投与される本発明の化合物の総量に相当する。経口組成物は好ましくは、10重量%〜95重量%の有効成分を含有する。
【0213】
静脈(i.v.)投与に好適な用量範囲は、体重1kgあたり0.01mg〜100mg、0.1mg〜35mg、1mg〜10mgである。経鼻投与に好適な用量範囲は、体重1kgあたり約0.01pg〜1mgである。坐剤は通常は、体重1kgあたり本発明の化合物0.01mg〜50mgを含み、0.5重量%〜10重量%の範囲で有効成分を含む。皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与又は吸入投与において推奨される用量は、体重1kgあたり0.001mg〜200mgの範囲である。局所投与における本発明の化合物の好適な用量は、0.001mg〜1mgの範囲であり、化合物を投与する領域によって決まる。有効用量は、in vitro又は動物モデル試験系から誘導された用量−応答曲線から外挿することができる。そのような動物モデル及び系は当業界で公知である。
【0214】
本発明はまた、1以上の本発明の化合物が充填された1以上の容器を有する医薬パック又はキットをも提供する。そのような容器には場合によって、医薬又は生物製品の製造、使用又は販売を規制する政府当局が規定した書式での注意書きを設けることができ、その注意書きはヒト投与に関する製造、使用又は販売の当局による承認を反映したものである。ある種の実施形態では、そのキットは複数の本発明の化合物を含む。別の実施形態ではそのキットは、本発明の化合物及び別の脂質介在化合物(例えば、スタチン、チアゾリジンジオン又はフィブレートなどであるが、これらに限定されるものではない)を含む。
【0215】
本発明の化合物については好ましくは、ヒトでの使用に先だって、所望の治療活性又は予防活性に関してin vitro及びin vivoでのアッセイを行う。例えばin vitroアッセイを用いて、具体的な本発明の化合物又は本発明の化合物の組み合わせが脂肪酸合成を低下させる上で好ましいか否かを確認することができる。本発明の化合物及び組成物については、動物モデル系を用いて、有効性及び安全性を示すこともできる。
【0216】
他の方法は当業者には公知であり、本発明の範囲に含まれる。
【0217】
5.7. 併用療法
ある種の実施形態では本発明の化合物は、1以上の他の生物学的に活性な薬剤又は1以上の他の本発明の化合物、あるいはその両方と同時に、哺乳動物、好ましくはヒトに対して投与される。「同時に」とは、本発明の化合物及び他の薬剤を哺乳動物に対して、本発明の化合物が他薬剤とともに作用して、それらをそれ以外の形で投与した場合より高い効果又は相乗的効果を与え得るように、順次及びある時間間隔内で投与することを意味する。例えば、各成分を同時又は異なる時間点でいずれかの順序で投与することができる。しかしながら、同時に投与しない場合にはそれらは、所望の治療効果を与えるだけの近い時間内に投与すべきである。好ましくは、全ての成分を同時に投与し、同時に投与しない場合には、好ましくはそれらは全て、互いに約6時間〜約12時間の間隔で投与する。
【0218】
本発明の化合物及び組成物は、少なくとも1種類の他の治療薬との併用療法で用いることができる。本発明の化合物及び前記治療薬は、相加的又はより好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい実施形態では、化合物又は本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与と同時に投与され、その治療薬は本発明の化合物と一部同じ組成であるか又は異なる組成であることができる。別の実施形態では、化合物又は本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与の前又は後に投与する。本発明の化合物及び組成物が治療において有用である障害の多くが慢性障害であることから、1実施形態において併用療法では、化合物又は本発明の化合物を含む組成物と別の治療薬を含む組成物との間で投与を変えて、例えば特定の薬物に関連する毒性を低減するようにする。各薬物又は治療薬の投与期間は、例えば1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月又は1年とすることができる。ある種の実施形態では、本発明の組成物を毒性など(それに限定されるものではない)の有害な副作用を生じ得る別の治療薬と同時に投与する場合、その治療薬は有利には、その有害副作用が誘発される閾値以下となる用量で投与することができる。
【0219】
本発明の化合物及び組成物は、スタチンとともに投与することができる。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用されるスタチン類には、アトルバスタチン(atorvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、シムバスタチン(simvastatin)及びセリバスタチン(cerivastatin)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0220】
本発明の化合物及び組成物はまた、PPAR作働薬、例えばチアゾリジンジオン又はフィブレートとともに投与することもできる。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用されるチアゾリジンジオン類には、5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン、トログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、シグリタゾン、WAY−120744、エングリタゾン(englitazone)、AD5075、ダルグリタゾン(darglitazone)及びロシグリタゾン(rosiglitazone)などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用されるフィブレート類には、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレート又はシプロフィブレート(ciprofibrate)などがあるが、これらに限定されるものではない。前述のように、治療上有効な量のフィブレートレート又はチアゾリジンジオンは多くの場合、有毒な副作用を有する。従って本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物をPPAR作働薬と組み合わせて投与する場合、PPAR作働薬の用量は有毒副作用を伴う用量以下である。
【0221】
本発明の化合物及び組成物は、胆汁酸結合樹脂とともに投与することもできる。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用される胆汁酸結合樹脂には、コレスチラミン及びコレスチポール塩酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、ナイアシン又はニコチン酸とともに投与することもできる。本発明の化合物及び組成物はまた、RXR作働薬とともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるRXR作働薬には、LG100268、LGD1069、9−シスレチノイン酸、2−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−シクロプロピル)−ピリジン−5−カルボン酸又は4−((3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−カルボニル)−安息香酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0222】
本発明の化合物及び組成物は、抗肥満薬とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用される抗肥満薬には、β−アドレナリン受容体作働薬、好ましくはβ−3受容体作働薬、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン(sibutramine)、ブプロピオン、フルオキセチン及びフェンテルミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、ホルモンとともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるホルモンには、甲状腺ホルモン、エストロゲン及びインシュリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいインシュリン類には、注射用インシュリン、経皮インシュリン、吸入インシュリン又はそれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。インシュリンに代わるものとして、インシュリン誘導体、分泌促進剤、増感剤又は模倣剤を用いることができる。本発明の化合物との併用で使用されるインシュリン分泌促進剤には、フォルスコリン、ジブチルcAMP又はイソブチルメチルキサンチン(IBMX)などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、チルホスチン(tyrphostin)又はそれの類似体とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるチルホスチン類には、チルホスチン(tryphostin)51などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、スルホニル尿素系薬物とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるスルホニル尿素系薬物には、グリソキセピド(glisoxepid)、グリブリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボムリド(glibomuride)、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン(gliquidone)、グリヘキサミド(glyhexamide)、フェンブタミド(phenbutamide)及びトルシクラミド(tolcyclamide)などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、ビグアニドとともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるビグアニド類には、メトホルミン、フェンホルミン及びブホルミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、α−グルコシダーゼ阻害薬とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるα−グルコシダーゼ阻害薬には、アカルボース及びミグリトール(miglitol)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0223】
本発明の化合物及び組成物はまた、アポA−I作働薬とともに投与することもできる。1実施形態において前記アポA−I作働薬は、ミラノ(Milano)型のアポA−I(アポA−IM)である。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポA−IMは、アブラハムセン(Abrahamsen)の米国特許第5721114号の方法によって製造される。別の好ましい実施形態ではアポA−I作働薬はペプチド作働薬である。別の好ましい実施形態ではアポA−I作働薬はプロアポA−Iである。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポA−Iペプチド作働薬は、ダソイクス(Dasseux)の米国特許第6004925号又は同6037323号のペプチドである。
【0224】
本発明の化合物及び組成物はまた、アポリポタンパク質E(アポE)とともに投与することもできる。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポEは、エージランド(Ageland)の米国特許第5834596の方法によって製造される。
【0225】
本発明の化合物及び組成物はまた、癌、不能症、心臓血管及び腎臓疾患の治療において通常使用される抗生物質、抗高血圧薬及び抗新生物薬とともに投与することもできる。
【0226】
さらに別の実施形態では本発明の化合物及び組成物は、HDL上昇薬;HDL促進剤;又はアポリポタンパク質A−I、アポリポタンパク質A−IV及び/又はアポリポタンパク質遺伝子の調節剤とともに投与することができる。
【0227】
5.8. 心臓血管薬との併用療法
本発明の化合物及び組成物は、公知の心臓血管薬とともに投与することができる。本発明の化合物と併用して心臓血管疾患を予防又は治療する心臓血管薬には、末梢抗アドレナリン作働薬、中枢作用性抗高血圧薬(例:メチルドーパ、メチルドーパHCl)、抗高血圧指向性血管拡張剤(例:ジアゾキシド、ヒドララジンHCl)、レニン−アンギオテンシン系に影響する薬物、末梢血管拡張剤、フェントラミン、抗狭心症薬、強心配糖体、イノジレータ類(inodilators)(例:アムリノン、ミルリノン、エノキシモン(enoximone)、フェノキシモン(fenoximone)、イマゾダン(imazodan)、スルマゾール)、抗リズム障害薬、カルシウム進入遮断薬、ラニチン(ranitine)、ボセンタン(bosentan)及びレズリン(rezulin)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0228】
5.9. 癌治療との併用療法
本発明の化合物及び組成物は、放射線照射又は1以上の化学療法剤による治療とともに投与することができる。放射線治療の場合、放射線はγ線又はX線である。放射線療法の概論については、文献を参照する(Hellman, Chapter 12: Principles of Radiation Therapy Cancer, in: Principles and Practice of Oncology, DeVita et al., eds., 2nd. Ed., J. B. Lippencott Company, Philadelphia)。有用な化学療法薬には、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルバジン、エトポシド類、カンパテンシン類(campathecins)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン(vinorelbine)、パクリタキセル及びドセタキセル(docetaxel)などがある。具体的な実施形態では、本発明の組成物はさらに、1以上の化学療法薬を含むか、ないしは放射線療法と同時に投与される。別の具体的な実施形態では、化学療法又は放射線療養を本発明の組成物の投与の前又は後に行い、好ましくは本発明の組成物投与後の少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、1週間、1ヶ月、より好ましくは数ヶ月(例:3ヶ月以内)で行う。
【0229】
6 .実施例
6.1. 5− [ 2−(5− ヒドロキシ −4,4− ジメチル − ペンチルオキシ )− エトキシ] −2,2− ジメチル − ペンタン −1− オール
【化484】
5− ブロモ −2,2− ジメチル −1− ペンタノール
アルゴン下、温度を30℃以下に維持するよう注意しながら、塩化メチレン(600mL)中のLiHB4(14.8g、646mmol)の懸濁液を撹拌しながら、メタノール(25.6mL、20.2g、629mmol)を滴下した。その混合物に、5−ブロモ−2,2−ジメチルペンタン酸エチル(100.0g、392mmol;Kuwahara et al. Chem. Pharm. Bull 1997, 48, 1447に従って製造)の塩化メチレン(200mL)溶液を20分間かけて滴下し、溶液を21時間加熱還流した。氷浴で冷却後、H2O(100mL)を滴下することで反応停止を行った。発泡が止んだら、2N HCl(125mL)を滴下し、溶液を発泡が停止するまで撹拌した。この手順を、追加の2N HCl(125mL)とともに繰り返した。層を分離し、水層を追加の塩化メチレン(500mL)で抽出した。2つの有機相を合わせ、2N HCl(9300mL)、次に飽和NaHCO3(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶液を溶媒留去して、生成物を明黄色油状物として得た(77.6g、収率91%)。1H NMR(d6−DMSO)、d(ppm):4.42(s、1H);3.45(t、2H、J=6.6);3.08(s、2H);1.84〜1.69(m、2H);1.27(t、2H、J=8.3);0.78(s、6H)。13C NMR(d6−DMSO)、d(ppm):69.7、36.9、35.7、34.5、27.4、24.0。
【0230】
5− ブロモ −2,2− ジメチル −1−( テトラヒドロピラニルオキシ )− ペンタン
5−ブロモ−2,2−ジメチル−1−ペンタノール(77.4g、357mmol)を塩化メチレン(400mL)に溶かし、p−トルエンスルホン酸(6.9g、36mmol)を加えた。混合物をアルゴン下に撹拌し、氷浴で冷却し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(37.2g、428mmol)を加え、撹拌しながら終夜で徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を中性アルミナ(100g)で濾過し、アルミナを追加の塩化メチレン(600mL)で洗浄した。溶媒留去によって約500mLとした後、有機層を飽和NaHCO3で抽出し(200mLで3回)、MgSO4で脱水した。溶液を減圧下に濃縮して、予想生成物(107.83g、収率97%)を黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)、d(ppm):4.55(m、1H);3.83(m、1H);3.51(m、1H);3.47(d、1H、J=9.0);3.38(t、2H、J=6.8);2.98(d、1H、J=9.0);1.94〜1.75(m、2H);1.75〜1.44(m、6H);1.40(t、2H、J=8.5);0.93〜0.87(m、6H)。13C NMR(CDCl3)、d(ppm):99.0、76.2、61.9、37.9、34.6、34.0、30.6、27.9、25.6、24.64、24.56、19.4。HRMS C12H24BrO2(MH+)の計算値:279.0960、実測値:279.0955。
【0231】
5−(2− ヒドロキシ − エトキシ )−2,2− ジメチル − ペンタン酸エチルエステル ( 化合物 LXVII)
5−ブロモ−2,2−ジメチル−ペンタン酸エチルエステルLVX(19g、74.5mmol)をエチレングリコールLXVI(150mL)に溶かし、アルゴン下に撹拌した。NaI(1.13g、7.5mmol)を触媒として加えた後、鉱油中分散品としてのNaH(3.0g、鉱油中60%品;75mmol)を5回に分けてゆっくり加えた。室温で20分間撹拌後、混合物を油浴でゆっくり加熱して70℃とした。20時間後、加熱を中止し、混合物を冷却して室温とした。反応混合物をH2O(500mL)で希釈し、クロロホルムで抽出した(100mLで5回)。クロロホルム抽出液を10%Na2S2O3水溶液(300mL)、次にH2O(400mL)で洗浄した。MgSO4で脱水後、溶媒を留去して粗生成物を得た(13.1g)。それを減圧蒸留(80〜83℃、0.11torr)でさらに精製して、所望の生成物(3.25g、収率20%)を透明無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)、d(ppm):4.51(t、1H、J=5.5);4.05(q、2H、J=7.1);3.48(m、2H);3.40〜3.31(m、4H);1.18(t、3H、J=7.1);1.11(s、6H)。13C NMR(CDCl3)、d(ppm):176.7、72.0、70.5、60.3、59.8、41.3、36.7、24.88、24.78、14.0。HRMS C11H23O4(MH+)計算値:219.1613、実測値:219.1605。
【0232】
5−[2−(4− エトキシカルボニル −4− メチル − ペンチルオキシ )− エトキシ] −2,2− ジメチル − ペンタン酸エチルエステル ( 化合物 LXIX)
上記のLXVII 3.25g(3.25g、14.4mmol)及び5−ブロモ−2,2−ジメチル−ペンタン酸エチルエステルLXVIII(4.40g、純度93%、17.3mmol)の蒸留したばかりの無水THF(50mL)溶液をアルゴン下で撹拌し、氷浴で冷却した。注意深く、NaH(0.88g、60%鉱油中分散品として;22mmol)を加え、ヨウ化テトラブチルアンモニウム触媒(75mg、0.2mmol)を加えた。TLC評価(シリカ、1:1ヘキサン/酢酸エチル)で全て生成物に変換されたことが示されるまで(原料のアルコールのRF値0.5、生成物ジエステル0.9)、溶液を4日間加熱還流した。冷却して室温とした後、THFをH2O(300mL)で希釈した。pHを濃HClで注意深く1.0に調節した。塩化メチレン抽出(200mLで3回)で合わせた有機層を得て、それを次に飽和NaHCO3(200mLで3回)、次に飽和KCl(100mL)で洗浄した。溶液を脱水し(無水Na2SO4)、溶媒を留去して粗生成物(4.90g)を得た。それをさらに減圧蒸留(149〜151℃/0.10torr)によって精製して、所望の生成物を得た(2.1g、収率31%)。1H NMR(CDCl3)、d(ppm):4.11(q、4H、J=7.1);3.56(s、4H);3.44(t、4H、J=6.1);1.60〜1.46(m、8H);1.24(t、6H、J=7.1)。13C NMR(CDCl3)、d(ppm):1.17(s、12H)。177.8、71.7、70.1、60.3、42.0、37.0、25.25、25.15、14.3。
【0233】
5−[2−(5− ヒドロキシ −4,4− ジメチルペンチルオキシ )− エトキシ] −2,2− ジメチル − ペンタン −1− オール
アルゴン下に塩化メチレン(5mL)中のLiBH4(406mg、17.7mmol)の懸濁液を撹拌しながら、メタノール(567mg、17.7mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液をゆっくり加えた。添加からの発泡が停止した後、LXIX(2.9g、5.9mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を滴下した。添加後室温で45分間撹拌した後、溶液を25時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物及び沈殿固体を、分液漏斗で塩化メチレン(50mL)にて洗浄した。H2O(25mL)と次に6N HCl(25mL)をゆっくり加えることで、残った試薬を失活させた。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機相を、飽和NaHCO3(100mL)、次に飽和KCl(100mL)で洗浄し、脱水した(無水Na2SO4)。溶媒を減圧蒸留で除去することで、生成物(1.70g、収率85%)をNMRで純粋な明黄色油状物として得た。1H NMR(d6−DMSO)、d(ppm):4.41(t、2H、J=5.3);3.45(s、4H);3.34(t、4H、J=6.7);3.08(d、4H、J=5.3);1.50〜1.36(m、4H);1.22〜1.10(m、4H);0.78(s、12H)。13C NMR(d6−DMSO)、d(ppm):71.3、69.8、69.5、34.7、34.5、24.0、23.9。HRMS C16H35O4(MH+)の計算値:291.2533、実測値:291.2534。
【0234】
6.2. 本明細書で化合物 B と称される 3− { 3− [ 3−(2− カルボキシ −2− メチル − プロピル )− フェノキシ] − フェニル} −2,2− ジメチル − プロピオン酸の合成
【化485】
ジカルボン酸化合物Bを製造する合成手順を上記に示してある。最初に、2−メチル−フェノールと1−ブロモ−3−メチルベンゼンとの間のウールマン縮合によって、LVIIを収率81%で得た(Von Schickh 1936, Ber. 69: 242−244;参照によって本明細書に組み込まれる)。N−ブロモコハク酸イミド及びラジカル開始剤としての過酸化ベンゾイルによる側鎖アルキル化によって、ブロモ誘導体LIXを得た(Bergmann et al., 1969, Tetrahedron Lett. 25: 2007−200;参照によって本明細書に組み込まれる)。それを精製せずにリチオイソ酪酸エチルによるエノレートアルキル化で用いてジエステルLXXIを得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ビスエステルLXXIのケン化を、エタノール−水中の水酸化カリウムで還流温度にて行った(Breslow et al., 1944, J. Am. Chem. Soc. 66: 1287)。ヘキサンからの結晶化によって、化合物Bを収率35%で白色固体として得た。
【0235】
化合物LXIIを、上記の方法に従って粗エステルLXXIから合成した。還元を水素化リチウムアルミニウムによって行った。粗LXXIIの精製をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、最良の溶媒混合物としてトルエン:酢酸エチル=80:20;LVIIからの収率9%)を繰り返すことで行って、無色粘稠油状物として得た。
【0236】
6.3. 雄スプレーグ − ドーリーラットにおける LDL− コレステロール、 HDL− コレステロール及びトリグリセリドレベル
本発明の例示的化合物を、7日間にわたって1日1回、1.5%カルボキシメチルセルロース/0.2%Tween−20(投与ビヒクル)中で強制経口投与にて午前中に、飼料飼育した雄スプレーグ−ドーリーラットに用量100mg/kgで投与する。動物は毎日秤量する。試験期間を通じて、動物には齧歯類用飼料及び飲料水を自由に摂取させる。7回目の投与後、夕方に動物を屠殺し、免疫電気泳動及び体重増加パーセントにより、血清についてリポタンパク質コレステロールプロファイル、血清トリグリセリド、総コレステロールVLDL、LDL及びHDLコレステロール、ならびにVLDL+LDLコレステロールに対するHDLコレステロールの比、アポリポタンパク質A−I、C−II、C−III及びEのアッセイを行う。
【0237】
6.4. 肥満雌ツッカーラットにおける LDL− コレステロール、 HDL− コレステロール及びトリグリセリドレベル
6.4.1. 実験 A
投与ビヒクル、化合物A(体重1kgあたり86mg)又はトログリタゾン(体重1kgあたり120mg)を、1.5%カルボキシメチルセルロース/0.2%Tween−20中で、強制経口投与により、7日間にわたり午前中に1日1回、8週齢の雌肥満ツッカーラットに投与する。トリグリタゾンは市販されている。微粉砕した錠剤をビヒクルに懸濁させて、投与に供する。最初の投与前に6時間絶食させた後、そして7回目の投与後にも、眼窩血液サンプルを得る。
【0238】
血清について、総コレステロール及びトリグリセリド、リポタンパク質コレステロールプロファイル、VLDL+LDLコレステロールの合計(アポB含有リポタンパク質コレステロール又は非HDLコレステロールとも称される)、HDLコレステロール、ならびにVLDL+LDLコレステロールに対するHDLコレステロールの比、血清グルコース、及び非エステル化脂肪酸のアッセイを行い、体重増加パーセントを調べる。
【0239】
6.4.2. 実験 B 、 C 、 D 及び E
多くの異なる実験で、本発明の例示的化合物及びトログリタゾンを、1.5%カルボキシメチルセルロース/0.2%Tween−20(投与ビヒクル)中で、強制経口投与により、14日間にわたり午前中に1日1回、各種用量で10週齢の飼料飼育した肥満雌ツッカーラットに投与する。動物は毎日秤量する。試験期間を通じて、動物には齧歯類用飼料及び飲料水を自由に摂取させる。麻酔を施さずに、午後に6時間絶食させた後、尾静脈から血中グルコースを測定する。続いて1週間の投与前後に眼窩静脈叢(O2/CO2麻酔)から得た血液サンプルから血清を用意し、脂質及びインシュリンの測定に用いる。2週間目に、麻酔を施さず、6時間の絶食後に、血中グルコースを尾静脈から再度測定する。その後直ちに、夕方に動物をCO2吸入によって屠殺し、心臓血清を採取し、各種脂質及びインシュリンについての評価を行う。投与前及び屠殺時に、1日1回体重を測定する。血中グルコース及び血清インシュリンのレベルを、1週間及び2週間の投与の直前及びその後に、絶食ラットから測定する。体重に対する肝臓のパーセントを、投与2週間後の屠殺時に測定する。
【0240】
6.5.LDL 受容体欠乏マウスにおけるリポタンパク質コレステロールプロファイル
同型接合型家族性高コレステロール血症は、LDL受容体の不在又は欠損、顕著に高い血清LDLコレステロールレベルならびに非常に早期で重度のアテローム性動脈硬化発症を特徴とする希なヒト疾患(約1/1000000)である。ヒトにおけるこの疾患の比較的一般的な形態である異種接合型家族性高コレステロール血症は、約500人に一人で生じる。この疾患の異種接合型の患者も、高レベルLDL及び早期アテローム性動脈硬化発症を示す。
【0241】
同型接合型家族性高コレステロール血症のマウスモデルでのLDLレベルに対する化合物Aの効果について、イシバシらの報告(Ishibashi et al., 1993, J. Clin. Invest. 92: 883−893 ; Ishibashi et al., 1994, J. Clin. Invest. 93: 1885−1893;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って調べる。LDL受容体欠乏マウスは、飼料摂取させた野生型マウスと比較して高いLDLコレステロールを有する。コレステロール豊富飼料を摂取させた場合、これらのマウスはアテローム性動脈硬化を発症する。
【0242】
6.6. 雄スプレーグ − ドーリーラットから単離した肝細胞における非ケン化及びケン化脂質
149mM塩化ナトリウム、9.2mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N′−2−エタンスルホン酸ナトリウム、1.7mM果糖、0.5mM EGTA、10U/mLヘパリン(pH7.5)を含むウォッシュアウト緩衝液及び6.7mM塩化カリウム、143mM塩化ナトリウム、9.2mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N′−2−エタンスルホン酸ナトリウム、5mM塩化カルシウム・2水和物、1.7mM果糖、0.2%ウシ血清アルブミン、100U/mLコラゲナーゼI型、93U/mLヒアルロニダーゼ、160BAEE/mLトリプシン阻害剤(pH7.5)を含む消化緩衝液を調製した。溶液を酸素処理してから、潅流を行った。4.5gm/L D−グルコース、2mM GlutMax−1、0.2%BSA、5%ウシ胎仔血清(FBS)、12nMインシュリン、1.2mMハイドロコルチゾンならびにDMEM、2mM GlutMax−1、20nMδ−アミノレブリン酸、17.4mM MEM非必須アミノ酸、20%FBS、12nMインシュリン及び1.2mMハイドロコルチゾンを含むDMEM+HS溶液を含むを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を含む洗浄緩衝液を調製した。DMEM、2mM GlutMax−1、20nMδ−アミノレブリン酸及び17.4mM MEM非必須アミノ酸を含むDMEM溶液を調製した。体重125〜250gmの雄スプレーグ−ドーリーラットを、標準的な齧歯類飼料を維持し、飲料水を自由に摂取させた。細胞単離前の夕方に、選択された健常動物の飼料摂取を制限した。ペントバルビタールナトリウムの50mg/kg腹腔内投与によってラットに麻酔を施した。1000IU/体重1kgでヘパリンを腹腔内投与を行うことで、凝血を最小とした。腹腔を開け、門脈を手術によって単離した。血管カテーテルを直線分岐の位置に門脈に挿入し、潅流ポンプに接続した。ウォッシュアウト緩衝液でin situ潅流を行い(約30mL/分)、37℃の温度で雰囲気ガスで平衡とした。内腸骨動脈を切除して、圧平衡とした。横隔膜の周辺(caustal)領域を切開して、尾静脈腔及び大動脈を扱えるようにし、湾曲鉗子を用いて両方の血管を閉塞させた。肝臓をきれいにするのに、緩衝液約200mLが必要であった。肝臓に消化緩衝液を最初に入れてから約7分後、同じ流量で消化緩衝液を循環させた。肝臓の大きさ及び粘度がかなり大きくなり、潅流液の漏出が開始したら、潅流を中止した。肝臓を無菌生理食塩水でin situにて洗浄し、動物から手術で摘出して無菌ビーカーへ移した。追加の消化溶液をビーカーに入れ、ホイルでキャップを施した。滅菌鉗子を用いて肝臓組織をゆっくり振盪して、肝細胞を遊離させた。孔径250、106及び75mmの滅菌済みステンレスメッシュ篩で細胞を濾過した。細胞を氷冷洗浄緩衝液で希釈し、連続的にピペット処理して細胞の解離を助け、50mL管に移した。細胞を50×gで約4分間遠心して、緩く充填されたペレットを形成した。上清を廃棄し、ペレット化した細胞を氷冷洗浄緩衝液に再懸濁させた。洗浄手順を2回繰り返して、合計3つの洗浄液を得た。最終ペレットを洗浄緩衝液50mLに懸濁させ、湿った氷の上に保持した。生存率及び細胞数を細胞懸濁液100mLアルコート二連を洗浄緩衝液400mL及び0.4%トリパンブルーの等張緩衝液500mLで希釈することで調べた。血球計数器でいくつかの領域で細胞濃度を測定した。細胞生存率(死亡した細胞を除外したもの)は85%以上であった。細胞をDMEM+HSで最終濃度まで希釈して、コラーゲンコーティングした6ウェル又は12ウェルプレートで細胞150000個/cm2の密度でプレートできるようにした。プレートしてから4時間後、培地をDMEMに変え、終夜培養した。ロバスタチンならびに化合物A及びBの溶液をDMSOで30mMに調製した。化合物溶液を得るため、混合物を渦混合し、超音波処理した。
【0243】
ケン化及び非ケン化脂質合成に対する基準化合物(ロバスタチン)ならびに化合物A及びBの効果を評価するため、単層培養液を14Cアセテート含有DMEM−中で製剤化した化合物に曝露した。全ての細胞を1%DMSOに曝露した。14Cアセテートでの代謝標識を37℃で4時間継続した。標識後、細胞をPBS 1mLで2回洗浄し、次に脱イオン水1mLで溶解した。細胞をシャーレから掻き落とし、ガラス管に移してから、超音波処理した。2:1クロロホルム/メタノール混合物2.5mLを加え、次にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)1.5mLを加えた。次の抽出での抽出効率を補正するため、3000dpmの3H−コレステロールを各管に加えた。管を30分間振盪して、脂質を有機相に抽出してから、1000×gで10分間遠心して、有機相と水相を分離した。総脂質を含む下層の有機相を取り、新たな管に入れた。有機溶液をN2下に溶媒留去した。乾燥脂質抽出物を1M KOHを含む93%エタノール1mLに再懸濁させ、70℃に2.5時間置いた。反応及び冷却後、ヘキサン2mL及び水2.5mLを各管に加え、次に10分間高振盪した。管を1000×gで10分間遠心し、非ケン化脂質を含む有機(上)層を新たな管に移し、N2下で有機溶媒を留去した。ケン化脂質を含む水相も、新たな管に移し入れた。乾燥後、非ケン化脂質抽出物をトルエンに懸濁させ、小分けサンプルをシンチレーションカクテルに加え、放射能カウンティングを行った。14Cアセテートの非ケン化脂質への取り込みを表す14Cカウントを、3Hコレステロールの添加により前述の手順の抽出効率を表す3Hカウントによって補正した。ケン化脂質を単離するため、水相溶液1.5mLを1M HCl 400μLと混合し、2:1クロロホルム:メタノール2.5mL、PBS 1.5mL及び水1mLを加え、高振盪し、有機相を単離することで、脂質を抽出した。N2乾燥有機相抽出液をトルエンに再懸濁し、液体シンチラント法を用いて放射能を測定した。ケン化及び非ケン化脂質への14Cアセテートの取り込み速度を報告する。
【0244】
図1に、ロバスタチンならびに本発明の化合物A及びBによる処理後のケン化、非ケン化脂質合成速度を示してある。データは、化合物処理なし(ビヒクル対照)に対するパーセントとして表してある。データは3回の測定値の平均±1標準偏差として表してある。データは、本発明の化合物A及びBが脂質合成の阻害に有用であることを示している。特に、30mMの化合物Aは、ラット肝細胞でケン化及び非ケン化脂質合成の速度をそれぞれ18%及び7%低下させた。化合物Bも、ケン化及び非ケン化脂質合成の速度をそれぞれ25%及び7%低下させた。従って、化合物A及びBはケン化脂質の合成阻害に有用である。
【0245】
6.7. 細胞傷害性
本発明の例示化合物の細胞傷害性に対する効果を評価するため、単層肝細胞培養物を、化合物AのDMEM+溶液で250μMまで濃度を段階的に上げたものに24時間曝露する。対照細胞を、被験化合物を含まない同じ培地に曝露する。全ての細胞を0.1%DMSOに曝露する。細胞傷害性の尺度である肝細胞単層培養物の細胞質ゾルコンパートメントからの乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の放出は、原形質膜への損傷を反映したものである。アッセイは文献法に基づいたものであり(Wroblewski and LaDue, 1955, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 90: 210− 213;肝臓毒性に関するモデルとしての肝細胞の使用について記載したUlrich et al., 1995, Toxicol. Lett. 82/83: 107−115も参照)、組織培地及び細胞ホモジネートでのLDH活性を測定するものである。すなわち、全ての培地をプレートから取り出し、分離プレートに移す。培地を除去した後、付着細胞を低張Tris/グリセリン/EDTA緩衝液(0.1M Tris、20%グリセリン、1mM EDTA pH7.3)で溶解させる。培地及び細胞でのLDHの活性を、NADHの酸化と組み合わせたピルベートのラクテートへの還元の速度をモニタリングすることで、分光光学的に測定する。吸収率の変化速度を340nmで測定する。式:(培地中LDH/(培地中LDH+可溶化肝細胞中LDH))=Rを用いて、細胞傷害性を比として表す。
【0246】
6.8. インシュリン感作効果
インシュリンの非存在下又は存在下での「委任プレ脂肪細胞」から「脂肪細胞」表現型への3T3−L1細胞の分化速度に対する化合物Aの効果を調べる。3T3−L1細胞の脂肪細胞様表現型への分化は、インシュリンに大きく依存している。細胞形態及び代謝におけるこのインシュリン依存変化には、脂肪細胞特異的遺伝子の発現、グルコース取り込み及び代謝レベルの大幅上昇、GLUT4(及びGLUT1の発現増加)グルコース輸送物質の誘発、脂質合成の大幅増加及び細胞内脂質滴の堆積などがある。このアッセイにおいて分化の程度は、2時間にわたる14C−アセテートの取り込みによって測定される脂質合成速度を反映するものである。そこで、化合物が最大以下のインシュリン応答を刺激する能力は、インシュリン感作活性を示唆するものであると考えられる(Kletzein et al., 1991, Molecular Pharm. 41: 393−398)。
【0247】
3T3−L1幹細胞の分化を、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びインシュリンで誘発する(Green and Kehinde, 1975, Cell 5: 19−27)。細胞を、10%ウシ血清を含むダルベッコ改変イーグル培地でプレートして、コンフルエンスとなるまで増殖させる。次に細胞を10%ウシ胎仔血清で再生し、インシュリンは加えずに0.5mMイソブチルメチルキサンチン及び250nMデキサメタゾンで48時間処理する。この処理によって、3T3−L1細胞のプレ脂肪細胞への分化を誘発する。プレ脂肪細胞の脂肪細胞表現型への変換には、デキサメタゾンの除去、及び濃度依存的及び時間依存的にプレ脂肪細胞の脂肪細胞への分化を刺激するインシュリンの存在が必要である。最大インシュリン効果は約100nMインシュリンで起こり、4日以内にほぼ完全な(95〜100%)脂肪細胞への変換を生じる。
【0248】
次にプレ脂肪細胞を、最大以下濃度のインシュリン(30nM)を加えた場合及び加えない場合で、ダルベッコ改変イーグル培地中5%ウシ胎仔血清中での各種濃度の化合物Aで4日間処理する。その4日間の処理後、プレ脂肪細胞を2時間にわたって0.1mCiの14C−アセテートで処理する。次に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、0.1N NaOHで溶解させ、脂肪への14C−アセテート取り込みを相分離及び液体シンチレーションカウンティングによって測定する。
【0249】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示するものである実施例に開示された具体的な実施形態によってその範囲を限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態は本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書で示したり説明したもの以外の本発明に変更を加えた形態は、当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、化合物A、化合物B又はロバスタチンで処理した一次ラット肝細胞における、ケン化及び非ケン化脂質の脂質合成速度を表す。
1 .発明の分野
本発明は、エーテル化合物、そのエーテル化合物を含む組成物、ならびに例えば、心臓血管疾患、異脂肪症;異常リポタンパク血症;グルコース代謝障害;アルツハイマー病;X症候群;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害;敗血症;血栓障害;肥満;膵炎;高血圧症;腎臓疾患;癌;炎症;及び不能症などの疾患又は障害を治療又は予防する方法に関する。本発明の化合物は、胃腸疾患、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)、関節炎(慢性関節リウマチ、骨関節炎)、自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスなど)、硬皮症、強直性脊椎炎、痛風及び偽痛風、筋肉痛:多発性筋炎/リウマチ性多発筋痛/結合組織炎;感染及び関節炎、若年性慢性関節リウマチ、腱炎、滑液嚢炎及び他の軟組織リウマチなどの炎症プロセス及び疾患を治療又は予防することもできる。本発明のエーテル化合物及び組成物を用いて、家畜における肉の脂肪含有量を低減し、卵のコレステロール含有量を低減することもできる。
【0002】
2 .発明の背景
肥満、高脂血症及び糖尿病は、現在西欧社会における罹病率のかなりの割合を占めるアテローム性動脈硬化性心臓血管疾患の原因となることが明らかになっている。さらに、「X症候群」又は「代謝症候群」と称されるあるヒト疾患は、グルコース代謝不良(インシュリン耐性)、血圧上昇(高血圧症)及び血中脂質の不均衡状態(異脂肪症)によって発現される(例えば、Reaven, 1993, Annu. Rev. Med. 44: 121−131参照)。
【0003】
高血清コレステロールを冠動脈心臓疾患に結びつける証拠が非常に多くある。循環コレステロールは、血中で脂質を輸送する複雑な脂質及びタンパク質組成物の粒子である血漿リポタンパク質によって運搬される。低密度リポタンパク質(LDL)及び高密度リポタンパク質(HDL)は、主要なコレステロール−キャリアタンパク質である。LDLは、肝臓から身体の肝臓外組織へのコレステロールの送達を担当すると考えられており、コレステロールは肝臓で合成されるか食事源から得られる。
【0004】
「逆コレステロール輸送」という用語は、コレステロールの肝臓外組織から肝臓への輸送を説明するものであり、コレステロールは肝臓で異化され、排出される。血漿HDL粒子は、組織コレステロールのスカベンジャーとして作用して、逆輸送プロセスで主要な役割を果たすものと考えられている。HDLはまた、非コレステロール脂質、酸化コレステロール及び他の酸化型産生物の血流からの除去も担当する。
【0005】
例えばアテローム性動脈硬化は、動脈壁内でのコレステロールの蓄積を特徴とするゆっくり進行する疾患である。アテローム性動脈硬化性病巣で沈着する脂質は、主としてカイロミクロン類、VLDL、IDL及びLDLなどの血漿アポリポタンパク質B(アポB)含有リポタンパク質に由来するものであることが、確固たる証拠で裏付けられている。アポB含有リポタンパク質、特にLDLは、「悪玉」コレステロールとして広く知られるようになった。それとは対照的にHDLの血清レベルは、冠動脈心臓疾患と逆相関の関係にある。実際、高レベルの血清HDLは、負の危険因子と見なされる。高レベルの血漿HDLは、冠動脈疾患に対して保護的であるだけでなく、実際にアテローム性動脈硬化性プラークの減少も誘発できると仮定されている(例えば、Badimon et al., 1992, Circulation 86: (Suppl. III) 86−94; Dansky and Fisher, 1999, Circulation 100: 1762−3参照)。そこでHDLは、「善玉」コレステロールとして広く知られるようになった。
【0006】
2.1. コレステロール輸送
脂肪輸送系は、腸から吸収されたコレステロール及びトリグリセリド類についての外因性のものならびに肝臓及び他の非肝臓組織から血流に入るコレステロール及びトリグリセリド類についての内因性のものという2つの経路に分類することができる。
【0007】
外因性経路では、食事の脂肪はカイロミクロン類と称されるリポタンパク質粒子にまとめられ、それが血流に入り、貯蔵用に脂肪組織に、エネルギー供給のための酸化用に筋肉にトリグリセリドを送る。コレステリルエステルを含むカイロミクロンの残余部分は、肝細胞にのみ認められる特異的な受容体によって循環から除去される。そしてそのコレステロールは、血漿リポタンパク質として、細胞代謝あるいは肝臓外組織への循環に再度利用可能となる。
【0008】
内因性経路では、肝臓が大型で非常に低密度のリポタンパク質粒子(VLDL)を血流中に分泌する。VLDLの核部分は、ほとんどが肝臓で合成されたトリグリセリドからなり、肝臓で合成されたりカイロミクロンから循環されたコレステリルエステル類がそれより少量を構成している。VLDLの表面では、アポリポタンパク質B−100(アポB−100)及びアポリポタンパク質E(アポE)という2種類の支配的なタンパク質が示される。ただし、アポリポタンパク質CIII(アポCIII)及びアポリポタンパク質CII(アポCII)などの他のアポリポタンパク質も存在する。VLDLが脂肪組織又は筋肉の毛細血管に到達すると、それのトリグリセリドが抽出される。それによって、中間密度リポタンパク質(IDL)又はVLDL残存物と称される新たな種類の粒子が形成され、それはVLDLと比較して粒径が小さくコレステリルエステル豊富であるが、2種類のアポタンパク質を保持している。
【0009】
ヒトにおいては、約半数のIDL粒子が、通常、形成から2〜6時間以内で、急速に循環から除去される。それは、IDL粒子が肝細胞に強固に結合し、その細胞がIDLコレステロールを抽出して新たなVLDL及び胆汁酸を作り出すからである。肝臓によって取り込まれなかったIDLは、肝細胞上のプロテオグリカンに結合した酵素である肝性リパーゼによって異化される。アポEはIDLから解離しながら、LDLに変換される。アポB−100はLDLの唯一のタンパク質である。
【0010】
本来的に肝臓は、循環コレステロールを取り込み、それをコレステロール代謝の最終産生物である胆汁酸まで分解する。コレステロール含有粒子の取り込みには、肝細胞に高濃度で存在するLDL受容体が介在する。LDL受容体はアポE及びアポB−100の両方と結合し、IDL及びLDLの両方の循環からの結合及び除去を担当する。さらに、残った受容体はカイロミクロン及びVLDL残余部分(すなわちIDL)の排除を担当する。しかしながら、アポEのLDL受容体に対する親和性は、アポB−100の親和性より高い。その結果、LDL粒子はIDL粒子よりかなり長い循環寿命を有する。LDLは、肝臓及び他の組織でLDL受容体に結合するまでに、平均で2.5日にわたり循環する。「悪玉」コレステロールであるLDLの血清レベルが高いことが、冠動脈心臓疾患と正の相関関係にある。例えばアテローム性動脈硬化では、循環LDL由来のコレステロールが動脈壁に蓄積する。その蓄積が嵩高いプラークを形成し、それが血液の流れを妨害して最終的には血塊を形成し、それが動脈を塞ぎ、心臓発作や卒中の原因となる。
【0011】
最終的に、LDLから放出された細胞内コレステロールの量が、細胞コレステロール代謝を制御する。VLDL及びLDL由来の細胞コレステロールの蓄積は、3種類のプロセスを制御する。第1にそれは、コレステロール生合成経路における重要な酵素であるHMGCoAレダクターゼの合成を停止することで、細胞がそれ自体のコレステロールを作る能力を低下させる。第2に、入って来るLDL由来コレステロールが、コレステロールを貯蔵小滴中に堆積されるコレステリルエステルに変換する細胞酵素であるACATの作用によって、コレステロールの貯蔵を促進する。第3に、細胞内でのコレステロール蓄積によって、新たなLDL受容体の細胞合成を妨害するフィードバック機序が動く。従って細胞は、LDL受容体の補充を調節することで、過剰供給を生じることなく、代謝上の必要性を満たす上で十分なコレステロールが得られるようになる(総説については、Brown & Goldstein, In, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8th Ed. Goodman & Gilman, Pergamon Press, New York, 1990, Ch. 36, pp. 874−896参照)。
【0012】
高レベルのアポB含有リポタンパク質は、動脈の内皮下空間に捕捉され、酸化を受ける可能性がある。酸化されたリポタンパク質は、マクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識される。酸化リポタンパク質のスカベンジャー受容体への結合によって、LDL受容体とは独立に、マクロファージがコレステロール及びコレステリルエステル豊富となり得る。マクロファージはまた、ACATの作用によってコレステリルエステルを産生することもできる。LDLはまた、ジスルフィド架橋を介して、アポ(a)とも称されるアポリポタンパク質(a)という名称の高分子量糖タンパク質と複合体を形成し得る。LDL−アポ(a)複合対は、リポタンパク質(a)又はLp(a)と称される。高レベルのLp(a)は有害であり、アテローム性動脈硬化、冠動脈心臓疾患、心筋梗塞、卒中、脳梗塞及び血管形成術後再狭窄に関連している。
【0013】
2.2. 逆コレステロール輸送
末梢(非肝臓)細胞は主として、VLDL及びLDLからの前形成されたステロールの局所合成と取り込みの組み合わせからコレステロールを得る。マクロファージ及び平滑筋細胞などのスカベンジャー受容体を発現する細胞は、酸化アポB含有リポタンパク質からもコレステロールを得ることができる。それとは対照的に、逆コレステロール輸送(RCT)は肝臓外組織への循環、肝臓貯蔵又は腸への胆汁分泌のために肝臓に末梢細胞コレステロールを戻すことができる経路である。RCT経路は、ほとんどの肝臓外組織からコレステロールを排除する唯一の手段を代表するものであり、身体におけるほとんどの細胞の構造及び機能の維持において必須である。
【0014】
RCT経路に関与する血中の酵素であるレシチン:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)が、細胞由来コレステロールをコレステリルエステルに変換し、それは除去されるHDLに封鎖される。LCATは主として肝臓で産生され、HDL画分に関連する血漿中で循環する。コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)及び別の脂質転移タンパク質、リン脂質転移タンパク質(PLTP)が、循環HDL群をさらに再構成する上で寄与する(例えば、Bruce et al., 1998, Annu. Rev. Nutr. 18 : 297−330参照)。PLTPは、HDLにレシチンを供給し、CETPはLCATによって作られたコレステリルエステルを他のリポタンパク質、特にVLDLなどのアポB含有リポタンパク質に移動させることができる。HDLトリグリセリドは、細胞外肝性トリグリセリドリパーゼによって異化され得るものであり、リポタンパク質コレステロールはいくつかの機序を介して肝臓によって除去される。
【0015】
各HDL粒子は、少なくとも1分子、そして通常は2〜4分子のアポリポタンパク質(アポA−I)を含む。アポA−Iは、急速に開裂して243アミノ酸残基を有する成熟ポリペプチドを生成するプロタンパク質として分泌されるプレプロアポリポタンパク質として、肝臓及び小腸によって合成される。アポA−Iは主として、ヘリックス破壊プロリン残基によって隔たった22アミノ酸繰り返し部分からなる。アポA−Iは、脂質と3種類の安定な構造を形成する。それは、プレ−β−1HDLと称される小型の脂質欠乏複合体;極性脂質(例:リン脂質及びコレステロール)のみを含む、プレ−β−2HDLと称される扁平な円盤状粒子;ならびに球形もしくは成熟HDL(HDL3及びHDL2)と称される極性及び非極性の両方の脂質を含む球形粒子である。循環群中のほとんどのHDLが、アポA−I及び第2の主要なHDLタンパク質であるアポA−IIの両方を含む。このアポA−I及びアポA−II含有画分は本明細書において、HDLのAI/AII−HDL画分と称する。しかしながら、本明細書においてAI−HDL画分と称されるアポA−Iのみを含むHDLの画分が、RCTにおいてより有効であるように思われる。ある疫学的研究は、AI−HDL画分が抗アテローム形成性であるという仮説を裏付けるものである(Parra et al., 1992, Arterioscler. Thromb. 12: 701−707; Decossin et al., 1997, Eur. J. Clin. Invest. 27: 299−307)。
【0016】
細胞表面からのコレステロール転移の機序は未解明であるが、脂質欠乏複合体であるプレ−β−1HDLが、RCTに関与する末梢組織から転移してくるコレステロールに対して好ましい受容体であると考えられている。細胞表面から新たにプレ−β−1HDLに転移したコレステロールは、円盤状プレ−β−2HDLで認められる。PLTPは、円盤形成の速度を高め得るが(Lagrost et al., 1996, J. Biol. Chem. 271: 19058−19065)、RCTにおけるPLTPの役割を示すデータはない。LCATは円盤状及び球形HDLと優先的に反応して、レシチン又はホスファチジルエタノールアミンの2−アシル基を脂肪族アルコール、特にはコレステロールの遊離ヒドロキシ残基に変換してコレステリルエステル(HDLで保持)及びリゾレシチンを形成する。LCAT反応では、活性化剤としてアポA−I又はアポA−IVなどのアポリポタンパク質が必要である。アポA−Iは、LCATの天然補因子の一つである。コレステロールのそのHDL封鎖エステルへの変換によってコレステロールの細胞への再進入が防止されて、最終的に細胞コレステロールが除去される。AI−HDL画分の成熟HDL粒子におけるコレステリルエステルは、AI/AII−HDL画分由来のものより効果的に、肝臓によって除去され、処理されて胆汁となる。それは一部には、AI−HDLの肝細胞膜へのより有効な結合によるものである可能性がある。いくつかのHDL受容体が確認されており、そのほとんどがスカベンジャー受容体B類I型(SR−BI)であると特性決定されている(Acton et al., 1996, Science 271: 518−520)。SR−BIは、ステロイド形成組織(例:副腎)及び肝臓で最も多く発現される(Landshulz et al., 1996, J. Clin. Invest. 98: 984−995; Rigotti et al., 1996, J. Biol. Chem. 271 : 33545−33549)。他の提唱されているHDL受容体には、HB1及びHB2などがある(Hidaka and Fidge, 1992, Biochem J. 15: 161−7 ; Kurata et al., 1998, J. Atherosclerosis and Thrombosis 4: 112−7)。
【0017】
CETPがVLDL由来及びLDL由来脂質の代謝に関与することについては合意があるが、それのRCTにおける役割については議論の余地がある。しかしながら、CETP活性又はそれの受容物質であるVLDL及びLDLにおける変化は、HDL群の「再構成」において何らかの役割を果たす。例えば、CETPが存在しないと、HDLは大型の粒子となり、それは循環からあまり除去されない(RCT及びHDLに関する総説については、Fielding & Fielding, 1995, J. Lipid Res. 36: 211−228; Barrans et al., 1996, Biochem. Biophys. Acta. 1300: 73−85 ; Hirano et al., 1997, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17 : 1053−1059参照)。
【0018】
2.3. 他の脂質の逆輸送
HDLは、コレステロールの逆輸送に関与しているだけでなく、他の脂質の逆輸送、すなわち異化及び排泄のための細胞、臓器及び組織から肝臓への脂質の輸送において何らかの役割も果たす。そのような脂質には、スフィンゴミエリン、酸化脂質及びリソホスファチジコリンなどがある。例えばロビンスらは(Robins and Fasulo (1997, J. Clin. Invest. 99: 380−384)、HDLが肝臓による植物性ステロールの胆汁分泌への輸送を刺激することを明らかにしている。
【0019】
2.4. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体経路
ペルオキシソーム増殖因子は、構造的に多様な化合物群であり、齧歯類に投与すると、肝臓及び腎臓のペルオキシソームの大きさ及び数の大幅な増加、ならびにβ−酸化サイクルに必要な酵素の発現増加を介したペルオキシソームが脂肪酸を代謝する能力の同時上昇を誘発する(Lazarow and Fujiki, 1985, Ann. Rev. Cell Biol. 1: 489−530; Vamecq and Draye, 1989, Essays Biochem. 24: 1115−225; and Nelali et al., 1988, Cancer Res. 48: 5316−5324)。この群に含まれる化合物は、フィブレート類の低脂血薬、除草剤及びフタレート系可塑剤である(Reddy and Lalwani, 1983, Crit. Rev. Toxicol. 12: 1−58)。ペルオキシソーム増殖は、高脂肪食及び低温馴致などの食事上の因子又は生理的因子によっても誘発することができる。
【0020】
ペルオキシソーム増殖因子がその多面発現効果を発揮する機序についての知見が、それらの化合物によって活性化される核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員を確認することで得られた(Isseman and Green, 1990, Nature 347: 645−650)。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα)と称されるこの受容体はその後、各種の中鎖及び長鎖脂肪酸によって活性化されることが明らかになった。PPARαは、レチノイドX受容体(RXR)とのヘテロダイマーの形を有するペルオキシソーム増殖因子応答要素(PPRE)と称されるDNA配列要素に結合することで転写を活性化させる。RXRは、9−シスレチノイン酸によって活性化される(Kliewer et al., 1992, Nature 358: 771−774; Gearing et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 1440−1444, Keller et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2160−2164; Heyman et al., 1992, Cell 68: 397−406及びLevin et al., 1992, Nature 355: 359−361参照)。PPARαの発見以降、PPARの別のイソ形が確認されており、例えば類似の機能を有し、同様に調節されるPPARβ(PPARδとも称される)及びPPARγがある。
【0021】
脂質代謝を調節する多くの遺伝子コードタンパク質の促進剤で、PPRE類が確認されている。そのタンパク質には、脂肪酸のペルオキシソームβ−酸化に必要な3種類の酵素、すなわちアポリポタンパク質A−I;ミトコンドリアβ−酸化における重要な酵素である中鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ;及び専ら脂肪細胞で発現される脂質結合タンパク質であるP2などがある(総説はKeller and Whali, 1993, TEM, 4: 291−296にある。Staels and Auwerx, 1998, Atherosclerosis 137 Suppl: S19−23も参照)。脂肪酸及び低脂血薬によるPPAR類の活性化と相まったPPAR標的遺伝子の性質は、脂質ホメオスタシスにおけるPPAR類の生理的役割を示唆するものである。
【0022】
市販のコレステロール管理薬で、血中での脂質、リポタンパク質、インシュリン及びグルコースのレベルを調節する上で汎用性を有するものがないことは明らかである。そこで、これらの用途のうちの1以上を有する化合物が必要とされていることは明らかである。さらに、血清コレステロール低下、HDL血清レベルの上昇、冠動脈心臓疾患の予防及び/又はアテローム性動脈硬化、肥満、糖尿病ならびに脂質代謝及び/又は脂質レベルによって影響される他の疾患のような既存の疾患の治療において有効であるより安全な薬剤を開発する必要があることは明らかである。さらに、他の脂質変化をもたらす治療法とともに相乗的に使用することができる薬剤を開発することが必要であることも明らかである。さらに、溶解度及び親水性/親油性バランス(HLB)を容易に変動させることができる有用な治療薬を提供することも必要とされている。
【0023】
本願のセクション2における参考文献の引用又は確認は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
【0024】
発明の概要
本発明は、エーテル化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物;該エーテル化合物を含む組成物、及び哺乳動物、特にヒトにおける障害を治療又は予防するための方法に関する。
【0025】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という表現は、式I、Ia−Id、II、IIa、III,及びIVで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又は立体異性体の混合物を集合的に意味する。
【0026】
本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造及び/又は化学名で同定される。化合物が化学構造と化学名の双方によって言及される場合であって、化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造がその化合物を決定する。
【0027】
本発明の一実施形態において、式I:
【化28】
〔式中:
(a) Zは、それぞれ独立して、(CH2)m、(CH=CH)t又はフェニルであり、ここでm及びtは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) Gは、(CH2)x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2−フェニル−CH2又はフェニルであり、ここでxは、2、3又は4であり;
(c) W1及びW2は独立して C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V、C(R3)(R4)−(CH2)c−C(R5)(R6)−(CH2)n−Y又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) R3及びR4は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(f) R5は、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2又はCF3であり;
(g) R6は、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2又はCF3であり;
(h) Vは、
【化29】
であり、
(i) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化30】
であり;
(j) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(k) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(1) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
好ましくは、式Iの化合物において:
(i) Gが(CH2)xであるとき、W1及びW2は双方ともC(R1)(R2)−CHOではなく、又は双方とも
【化31】
ではなく、
(ii) Gがフェニルであるとき、W1及びW2は、双方ともC(R1)(R2)−COOHではなく、双方ともC(R1)(R2)−CH2OHではなく、双方ともC(R1)(R2)−COOR7ではなく、双方とも(CH2)3−C(H)(OH)−CH20Hではなく、双方とも(CH2)2−C(H)(OH)−CH20Hではなく、双方ともC(R1)(R2)−CHOではなく、又は双方とも
【化32】
ではなく、
(iii) すべてのZがフェニルであるとき、W1及びW2は、双方とも、C(R1)(R2)−OHではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物が提供される。
【0028】
好ましくは、式Iの化合物において、W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V、C(R3)(R4)−(CH2)c−C(R5)(R6)−Y又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vである。より好ましくは、W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH)n−Y基であり、ここでYは独立してOH、COOR7又はCOOHである。
【0029】
mが1〜4の整数であり、tが1である式Iの化合物もまた好ましい。
【0030】
別の実施形態において、本発明は、式1a:
【化33】
〔式中:
(a)Zは、それぞれ独立して、(CH2)m又は(CH=CH)tであり、ここでm及びtは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) Gは、(CH2)x、CH2CH=CHCH2又はCH=CHであり、ここでxは、2、3又は4であり;
(c) W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Vは、
【化34】
であり、
(f) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化35】
であり;
(g) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;そして
(i) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【0031】
好ましくは、式1aの化合物において、Gが、(CH2)xであるとき、W1及びW2は双方ともC(R1)(R2)−CHOではなく、又は双方とも
【化36】
ではない。
【0032】
また別の実施形態において、本発明は、式Ib:
【化37】
〔式中:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) nは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、2、3又は4であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化38】
であり;
(f) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(i) ただしYはいずれもCHOではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【0033】
同一の炭素に結合するR1及びR2が、異なる化学基である場合、* 1及び* 2は、独立したキラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なR構造、実質的なS構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式Ibの化合物は光学活性である。
【0034】
式Ibで表される化合物の別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0035】
別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0036】
また別の実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0037】
もう一つの実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0038】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【0039】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、S2)又は実質的な(S1、S2)の立体化学構造をとる。
【0040】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、R2)又は実質的な(S1、R2)の立体化学構造をとる。
【0041】
また別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、R2)又は実質的な(R1、R2)の立体化学構造をとる。
【0042】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、S2)又は実質的な(R1、S2)の立体化学構造をとる。
【0043】
別の実施形態において、本発明は式Ic:
【化39】
〔式中:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) xは、2、3又は4であり;
(c) Vは、
【化40】
である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【0044】
さらに別の実施形態において、本発明は、式Id:
【化41】
〔式中:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) nは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、2、3又は4であり;
(d) R1は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Yは、それぞれ、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化42】
であり;
(f) R7は、H、(C1−C4)アルキル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)−アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;(h) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;
(i) R10及びR11は、独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C6)アリール、(C6)アリールオキシ、CN又はNO2、N(R7)2である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物に関する。
【0045】
式Idにおいて、記号* 1及び* 2は、キラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なR構造、実質的なS構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式Idの化合物は光学活性である。
【0046】
式Idで表される化合物の別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0047】
別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0048】
また別の実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0049】
もう一つの実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0050】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【0051】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、S2)又は実質的な(S1、S2)の立体化学構造をとる。
【0052】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、R2)又は実質的な(S1、R2)の立体化学構造をとる。
【0053】
また別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、R2)又は実質的な(R1、R2)の立体化学構造をとる。
【0054】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、S2)又は実質的な(R1、S2)の立体化学構造をとる。
【0055】
別の実施形態において、本発明は、式II:
【化43】
式中:
(a) Zは、それぞれ独立して、(CH2)m、(CH=CH)t又はフェニルであり、ここでm及びtは、それぞれ独立して、1〜5の整数であり;
(b) Gは、(CH2)x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2−フェニル−CH2又はフェニルであり、ここでxは、1〜4の整数であり;
(c) W1及びW2は、独立して C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは、1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Vは、
【化44】
であり;
(f) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化45】
であり;
(g) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(i) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(j) pは、それぞれ独立して、0又は1であり、ここで破線は1又は2の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは1又は2の炭素−炭素二重結合を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【0056】
好ましくは、式IIの化合物において、W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH2)n−Y基であり、Yは、それぞれ独立して、OH、COOR7又はCOOHである。式IIの化合物の一実施形態において、pは0であり、別の実施形態では、pは1である。式IIの化合物のさらに別の実施形態では、tは、1である。
【0057】
別の実施形態携帯において、本発明は、式IIa:
【化46】
〔式中:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜5の整数であり;
(b) xは、1〜4の整数であり;
(c) W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH2) n−Y、V又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは、1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Vは、
【化47】
であり;
(f) Yは、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
【化48】
であり;
(g) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(i) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルキル又は(C2−C6)アルキニルであり、;そして
(f) pは、それぞれ独立して、0又は1である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【0058】
さらに別の実施形態において、本発明は、式III:
【化49】
〔式中:
(a) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;又はR1、R2及びそれら双方が結合する炭素が一緒になって(C3−C7)シクロアルキル基を形成し;
(b) mは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、それぞれ独立して、2又は3であり;
(d) W1及びW2は、独立して、OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R7、C(O)OR7、SO3H、
【化50】
であり;
(e) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(f) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(h) pは、0又は1であり、ここで破線は1又は2の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは1又は2の炭素−炭素二重結合を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【0059】
好ましくは、式IIIの化合物において、W1及びW2は独立して、OH、COOR7又はCOOHである。
【0060】
式IIIにおける環構造は、飽和であるか又は1もしくは2個の二重結合を含んでいてもよい。例えば、式IIIの化合物における環構造は:
【化51】
である。
【0061】
好ましくは、式IIIの化合物において、W1及びW2は、独立して、OH、COOR7又はCOOHである。
【0062】
式IIIの化合物のもう一つの実施形態では、pは、0であり、別の実施形態では、pは、1である。
【0063】
式IIIの化合物のまた別の実施形態では、破線は存在しない。
【0064】
式IIIの化合物のさらに別の実施形態では、R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(CrC6)アルキニル、フェニル又はベンジルである。
【0065】
式IIIの化合物において、同一の炭素に結合するR1及びR2が、異なる化学基である場合、* 1及び* 2は、キラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なR構造、実質的なS構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式IIIの化合物は光学活性である。
【0066】
式IIIで表される化合物の別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0067】
別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0068】
また別の実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0069】
もう一つの実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0070】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【0071】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、S2)又は実質的な(S1、S2)の立体化学構造をとる。
【0072】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、R2)又は実質的な(S1、R2)の立体化学構造をとる。
【0073】
また別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、R2)又は実質的な(R1、R2)の立体化学構造をとる。
【0074】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、S2)又は実質的な(R1、S2)の立体化学構造をとる。
【0075】
別の実施形態において、本発明は、式IV:
【化52】
〔式中:
(a) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;又はR1、R2及びそれら双方が結合する炭素が一緒になって(C3−C7)シクロアルキル基を形成し;
(b) mは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、それぞれ独立して、0又は1であり;
(d) W1及びW2は、独立して、OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R7、C(O)OR7、SO3H、
【化53】
であり;
(e) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(f) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(h) pは、それぞれ独立して、0又は1であり、ここで破線は、1、2又は3の追加の炭素−炭素二重結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは、シクロアルケニル基、シクロジエニル基又はフェニル基を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物を提供する。
【0076】
式IVの化合物において、同一の炭素に結合するR1及びR2が、異なる化学基である場合、* 1及び* 2は、独立したキラル炭素中心を表す。各キラル中心は互いに独立で、ラセミ化合物、実質的なR構造、実質的なS構造又はその混合物である。従って、本発明の一実施形態においては、式IVの化合物は光学活性である。
【0077】
式IVで表される化合物の別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0078】
別の実施形態において、* 1で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0079】
また別の実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、R又は実質的なRの立体化学構造をとる。
【0080】
もう一つの実施形態において、* 2で表されるキラル中心は、S又は実質的なSの立体化学構造をとる。
【0081】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、同一の立体化学構造をとる。
【0082】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、S2)又は実質的な(S1、S2)の立体化学構造をとる。
【0083】
さらに別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(S1、R2)又は実質的な(S1、R2)の立体化学構造をとる。
【0084】
また別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、R2)又は実質的な(R1、R2)の立体化学構造をとる。
【0085】
別の実施形態において、* 1 * 2で表されるキラル中心は、(R1、S2)又は実質的な(R1、S2)の立体化学構造をとる。
【0086】
式IVにおける環構造は、飽和であってもよく又は1、2もしくは3個の二重結合を含んでいてもよい。当然のことながら、3個の二重結合を有する場合、該環構造はフェニル基である。例えば、式IVの化合物における環基は、独立して:
【化54】
でありうる。
【0087】
好ましくは、化合物IVにおける環構造は、フェニル環である。
【0088】
好ましくは、式IVの化合物において、W1及びW2は、独立して、OH、COOR7又はCOOHである。
【0089】
式IVの化合物の別の実施形態では、R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルである。
【0090】
式IVの化合物のまた別の実施形態では、pは0であり、別の実施形態では、pは、1である。
【0091】
式IVの化合物のもう一つの実施形態では、破線は存在しない。
【0092】
別の実施形態において、式IVの化合物は、式:
【化55】
を有する。
【0093】
そして、また別の実施形態では、式IVの化合物は、式:
【化56】
を有する。
【0094】
本発明の化合物は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症を予防又は治療するために有用である。
【0095】
本発明はさらに、本発明の化合物の1種以上又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物、及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤、及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0096】
このような医薬組成物は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症からなる群から選択される疾患又は障害を、治療又は予防するために有用である。このような医薬組成物はまた、家畜の肉における脂肪含有量を低減させるため、及び卵におけるコレステロール含有量を低減させるために有用である。
【0097】
本発明は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症を予防又は治療する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【0098】
本発明は、患者における、卒中、末梢血管疾患、リウマチ性多発筋痛(polymylagia rheumatica)、多発性筋炎、結合組織炎、胃腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、喘息、脈管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎病、Wegener肉芽腫症、全身性エリテマト−デス、多発性硬化症、自己免疫性慢性肝炎、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、腱炎、滑液嚢炎、全身紅はん症、エリテマトーデス、硬皮症、強直性脊椎炎、痛風、偽痛風、インシュリン非依存型糖尿病、多嚢胞卵巣、高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性複合高脂血症、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、過トリグリセリド血症、高αリポタンパク血症、高コレステロール血症、糖尿病に関連したリポタンパク質異常、肥満に関連したリポタンパク質異常、アルツハイマー病に関連したリポタンパク質異常、高レベル血中トリグリセリド、高レベル低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルアポリポタンパク質B、高レベルリポタンパク質Lp(a)コレステロール、高レベル超低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルフィブリノーゲン、高レベルインシュリン、高レベルグルコース、低レベル高密度リポタンパク質コレステロール又はNIDDMを治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【0099】
さらに、本発明は、家畜の肉における脂肪含有量を低減させる方法であって、そのような脂肪含有量の低減が必要な家畜に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【0100】
本発明は、鳥類の卵におけるコレステロール含有量を低減させる方法であって、鳥類種に、治療上有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【0101】
本発明は、本発明を限定するものではない実施形態を説明するための詳細な説明及び実施例を参照することにより理解できる。
【0102】
4 .図面の簡単な説明
図1は、化合物A、化合物B又はロバスタチンで処理した一次ラット肝細胞における、ケン化及び非ケン化脂質の脂質合成速度を表す。
【0103】
5 .発明の詳細な説明
本発明は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症、胃腸疾患を治療又は予防するの有用な新規化合物を提供する。この点に関し、本発明の化合物は、担体、添加剤、希釈剤又はこれらの混合物を含む医薬組成物内に組み込まれたときに、特に有用である。本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、追加の成分、例えば、添加剤を含む必要はない。従って、一実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に許容される添加剤及び希釈剤を省略することができ、そして、ゲルキャップ又薬物送達デバイス中に入れて送達することができる。
【0104】
従って、本発明は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の本発明の化合物又は組成物を投与することを含む上記方法を提供する。
【0105】
本発明の特定の実施形態においては、本発明の化合物は、別の治療薬と組み合わせて投与する。別の治療薬は、本発明の化合物を単独で投与する場合と比べて、追加の又は相乗的な効果を提供する。該治療薬は、ロバスタチン、チアオゾリジンジオン(thiazolidinedion)又はフィブレート(fibrate)、胆汁酸結合樹脂、ナイアシン、抗肥満薬、ホルモン、チロホスチン(tyrophostine)、スルホニルウレアベースの薬物、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポリポタンパク質A−Iアゴニスト、アポリポタンパク質E、心臓血管薬、HDL上昇薬、HDL増強剤又はアポリポタンパク質A−I、アポリポタンパク質A−IV及び/もしくはアポリポタンパク質遺伝子調節剤でありうる。
【0106】
本発明の化合物の例を以下の表1にいくつか示すが、これらに限定されるものではない。
【0107】
表 1: 本発明の化合物
【化57】
4−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−エトキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール
【化58】
4−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化59】
4−[2−(3−カルボキシ−3−メチル−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−酪酸
【化60】
4−[2−(3,3−ジメチル−4−オキソ−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール
【化61】
4−[2−(3−メトキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化62】
2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−エトキシ]−酪酸フェニルエステル
【化63】
ベンジル−2,2,2’,2’−テトラメチル−4,4’−[エチレンビス(オキサジル)]ジブチレート(dibutryrate)
【化64】
2,2’−ジメチル−4,4’−[エチレンビス(オキサジル)]ジブタン−2−スルホン酸
【化65】
リン酸モノ−{3−[2−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}エステル
【化66】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル))−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジオン
【化67】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)]−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジチオン
【化68】
2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−シアノカルバモイル−ブトキシ)−エトキシ]−N−シアノ−ブチルアミド
【化69】
アミドリン酸モノ−(3−{2−[3−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)エステル
【化70】
{1,1−ジメチル−3−[2−(3−メチル−3−ホスホンアミド−ブトキシ)−エトキシ]−プロピル}−ホスホン酸アミド
【化71】
1−{3−[2−(3−メチル−3−{(1H)−テトラゾール−1−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−1H−テトラゾール
【化72】
5−{3−[2−(3−メチル−3−{(1H)テトラゾール−5−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−1H−テトラゾール
【化73】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化74】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化75】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン
【化76】
1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−4−チオキソ−2−オン
【化77】
1−{3−[2−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5 イソキサゾール
【化78】
1−{3−[2−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−4−イル)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−4−イソキサゾール
【化79】
3−{3−[2−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−3−イル−4−オン)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化80】
2−{3−(2−[3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−2−イル−4−オン)−ブトキシ]−エトキシ)}−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化81】
2−{3−[2−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−3−イル−4−オン)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化82】
1−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−2−{2−[2−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−エトキシ]−エトキシ}エタン
【化83】
4−{2−[2−(4−オキセタン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン
【化84】
3−{2−[2−(3−オキセタン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン
【化85】
5−{2−[2−(5−ジヒドロ−フラン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化86】
4−{2−[2−(4−ジヒドロ−フラン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化87】
3−{2−[2−(3−ジヒドロ−フラン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化88】
2−{2−[2−(2−{2−[4−(カルボキシ−メチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エトキシ}−エトキシ)−エチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル}−酢酸
【化89】
2,2’−[エチレンビス (オキサジル)]ジエタン−6−δ−バレロラクトン
【化90】
2,2’−[エチレンビス(オキサジル)]ジエタン−5−δ−バレロラクトン
【化91】
2,2’−[エチレンビス(オキサジル)]ジエタン−4−δ−バレロラクトン
【化92】
2,2’−[エチレンビス (オキサジル)]ジエタン−3−δ−バレロラクトン
【化93】
3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタノール
【化94】
3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタン酸
【化95】
3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタナール
【化96】
メチル−3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタノエート
【化97】
フェニル−3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタノエート
【化98】
ベンジル−3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)ジペンタノエート
【化99】
4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサノール
【化100】
4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサン酸
【化101】
4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサナール
【化102】
メチル−4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレン−(オキサジル)]−ジヘキサノエート
【化103】
フェニル−4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサノエート
【化104】
ベンジル−4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサノエート
【化105】
2,2,2’,2’−テトラメチル−4,4’−[エチレンビス(オキサジル)]ジブタンスルホン酸
【化106】
リン酸モノ−{4−[2−(3,3−ジメチル−4−ホスホノオキシ−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}エステル
【化107】
5−{4−[2−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオキソ)ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3,3a−ジヒドロ3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化108】
5−{4−[2−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオキソ)ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3,3a−ジヒドロ3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化109】
5−[2−(3,3−ジメチル−4−シアノカルバモイル−ブトキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ペンタン酸−アミド
【化110】
アミドリン酸モノ−(4−{2−[4−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)エステル
【化111】
{4−[2−(3,3−ジメチル−4−ホスホンアミド−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−ホスホンアミド
【化112】
1−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{1H−テトラゾール−1−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化113】
5−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{1H−テトラゾール−5−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化114】
5−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化115】
4−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化116】
2−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化117】
2−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−2−イル}−ブチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化118】
3−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化119】
1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化120】
1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化121】
1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2−チオキソ−4−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン
【化122】
1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2−オキソ−4−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化123】
3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタンスルホン酸
【化124】
リン酸モノ−{1,1−ジメチル−3−[2−(3−メチル−3−ホスホノオキシ−ブトキシ)−エトキシ]−プロピル}エステル
【化125】
5−(5−{2−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化126】
5−(5−{2−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化127】
6−[2−(3,3−ジメチル−5−シアノ−カルバモイル−ブトキシ)−エトキシ]−4,4−ジメチル−N−シアノ−ヘキサン酸−アミド
【化128】
アミドリン酸モノ−(5−{2−[5−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)エステル
【化129】
{5−[2−(3,3−ジメチル−5−ホスホンアミド−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−ホスホンアミド
【化130】
1−{[2−(3,3−ジメチル−5−テトラゾール−1−イル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化131】
5−{5−[2−(3,3−ジメチル−5−テトラゾール−1−イル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化132】
5−{5−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−イソキサゾール−3−オール
【化133】
4−{5−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−イソキサゾール−3−オール
【化134】
3−{5−[2−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル}−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチル]−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化135】
2−{5−[2−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル}−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチル]−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化136】
3−{5−[2−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラン−3−イル}−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチル]−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化137】
1−エチル−3−(5−{2−[5−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化138】
1−エチル−3−(5−{2−[5−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化139】
1−エチル−3−(5−{2−[5−(1−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン
【化140】
1−エチル−3−(5−{2−[5−(1−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化141】
4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール
【化142】
4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化143】
4−[4−(3−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ)−2,2−ジメチル−酪酸
【化144】
4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール
【化145】
4−[4−(3,3−ジメチル−3−カルボキシメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化146】
2,2−ジメチル−4−[4−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−酪酸フェニルエステル
【化147】
4−[4−(3−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【化148】
2,2’−ジメチル−4,4’−[ビニルビス(オキサジル)]ジブタン−2−スルホン酸
【化149】
リン酸モノ−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−メチル−3−ホスホノオキシ−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−プロピル}エステル
【化150】
2,2’−ジメチル−4,4’−[ビニルビス(オキサジル)]ジブタノール
【化151】
4−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化152】
4−[2−(3−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸
【化153】
4−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール
【化154】
4−[2−(3,3−ジメチル−3−カルボキシメチル−3−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化155】
2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−酪酸フェニルエステル
【化156】
2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−ベンジルオキシカルボニル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−酪酸ベンジルエステル
【化157】
4−[2−(3,3−ジメチル−3−スルホノ−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2−メチル−ブタン−2−スルホン酸
【化158】
リン酸モノ−{3−[2−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}エステル
【化159】
4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール
【化160】
4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化161】
4−[4−(3−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−酪酸
【化162】
4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール
【化163】
4−[4−(3,3−ジメチル−3−カルボキシメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化164】
2,2−ジメチル−4−[4−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−フェノキシ]−酪酸フェニルエステル
【化165】
4−[4−(3−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【化166】
4−[4−(3,3−ジメチル−3−スルホノ−ブトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−スルホン酸
【化167】
4−[4−(3,3−ジメチル−3−オキシホスホノ−ブトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オキシリン酸
【化168】
4−[3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール
【化169】
4−[3−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化170】
4−[3−(3−カルボキシ−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸
【化171】
4−[3−(3,3−ジメチル−4−オキソ−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール
【化172】
4−[3−(3−メトキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル
【化173】
4−[3−(3,3−ジメチル−4−オキソ−5−フェニル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸フェニルエステル
【化174】
4−[3−(3−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【化175】
2−メチル−4−[3−(3−メチル−3−スルホ−ブトキシ)−プロポキシ]−ブタン−2−スルホン酸
【化176】
リン酸モノ−{1,1−ジメチル−3−[3−(3−メチル−3−ホスホノオキシ−ブトキシ)−プロポキシ]−プロピル}エステル
【化177】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル))−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジオン
【化178】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル))−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジチオン
【化179】
2,2−ジメチル−4−[3−(3−メチル−3−シアノ−カルバモイル−ブトキシ)−プロピル]−N−シアノ−酪酸−アミド
【化180】
アミドリン酸モノ−(3−{3−[3−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3−メチル−ブトキシ]−プロピル}−1,1−ジメチル−プロピル)エステル
【化181】
{1,1−ジメチル−3−[3−(3−(メチル−3−ホスホンアミド−ブトキシ)−プロポキシ)−プロピル]−ホスホンアミド
【化182】
1−{3−[3−(3−メチル−3−テトラゾール−1−イル−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−1H−テトラゾール
【化183】
5−{3−[3−(3−メチル−3−テトラゾール−5−イル−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−(1H)−テトラゾール
【化184】
5−{3−[3−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−3−メチル−イソキサゾール
【化185】
4−{3−[3−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−4−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−3−メチル−イソキサゾール
【化186】
3−{3−[3−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−3−イル−4−オン)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化187】
2−{3−[3−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−2−イル−4−オン)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化188】
3−{3−[3−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−2−イル−4−オン)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化189】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジチオン
【化190】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジチオン
【化191】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化192】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン
【化193】
1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化194】
1−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−2−{2−[2−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−エトキシ]−プロポキシ}エタン
【化195】
4−{2−[3−(オキセタン−4−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン
【化196】
3−{2−[3−(オキセタン−3−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン
【化197】
5−{2−[3−(ジヒドロ−フラン−5−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化198】
4−{2−[3−(ジヒドロ−フラン−4−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化199】
3−{2−[3−(ジヒドロ−フラン−3−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化200】
[2−(2−{3−[2−(4−カルボキシメチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−エトキシ]−プロポキシ}−エチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−酢酸
【化201】
2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−6−δ−バレロラクトン
【化202】
2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−5−δ−バレロラクトン
【化203】
2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−4−δ−バレロラクトン
【化204】
2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−3−δ−バレロラクトン
【化205】
5−[3−(5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化206】
5−[3−(4−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸
【化207】
5−[3−(3,3−ジメチル−5−オキソ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタナール
【化208】
5−[3−(4−メトキシカルボニル−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
【化209】
5−[3−(3,3−ジメチル−4−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル
【化210】
5−[3−(4−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル
【化211】
4−[3−(3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−スルホン酸
【化212】
リン酸モノ−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−ホスホノオキシ−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}エステル
【化213】
5−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオキソ)ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3,3a−ジヒドロ 3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化214】
5−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオキソ)ペンチルオキシ)−プロポキシ)−2,2−ジメチル−ブチル}−3,3a−ジヒドロ 3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン
【化215】
5−[3−(3,3−ジメチル−4−シアノ−カルバモイル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ペンタン酸−アミド
【化216】
アミドリン酸モノ−(5−{2−[4−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ペンチル)エステル
【化217】
{4−[3−(3,3−ジメチル−4−ホスホンアミド−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−ホスホンアミド
【化218】
1−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(1H−テトラゾール−1−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化219】
5−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化220】
5−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化221】
4−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化222】
2−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化223】
2−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−2−イル}−ブチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化224】
3−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化225】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化226】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化227】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン
【化228】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化229】
5−[3−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2−メチル−ペンタン−2−オール
【化230】
5−[3−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化231】
5−[3−(4−カルボキシ−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化232】
5−[3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタナール
【化233】
5−[3−(4−メトキシカルボニル−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
【化234】
5−[3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−6−フェニル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル
【化235】
4−{3−[1−(2−ベンジルオキシカルボニル−2−メチル−プロピル)−ビニルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ペンタ−4−エン酸ベンジルエステル
【化236】
2−メチル−5−[3−(4−メチル−4−スルホ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−ペンタン−2−スルホン酸
【化237】
リン酸モノ−{1,1−ジメチル−4−[3−(4−メチル−4−ホスホノオキシ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−ブチル}エステル
【化238】
5−(5−{3−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化239】
5−(5−{3−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン
【化240】
5−{3−[4−N−シアノ−カルバモイル−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ]−2,2−ジメチル−N−シアノ−ペンタン酸−アミド
【化241】
アミドリン酸モノ−[3−(3−{1−[2−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−2−メチル−プロピル]−ビニルオキシ}−プロポキシ)−1,1−ジメチル−ブタ−3−エニル]エステル
【化242】
{1,1−ジメチル−4−[3−(4−メチル−4−ホスホンアミド−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−ブチル}−ホスホンアミド
【化243】
1−4−[3−(4−{1H−テトラゾール−1−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化244】
5−{4−[3−(4−{1H−テトラゾール−5−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール
【化245】
5−{4−[3−(4−{3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−3−メチル−イソキサゾール
【化246】
4−{4−[3−(4−{3−メチル−イソキサゾール−4−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−3−メチル−イソキサゾール
【化247】
3−{4−[3−(4−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化248】
2−{4−[3−(4−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化249】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化250】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化251】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン
【化252】
1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化253】
2−{3−[3−(3−{テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロポキシ}−テトラヒドロ−ピラン
【化254】
4−{3−[3−(3−{オキセタン−2−オン−4−イル}プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−オキセタン−2−オン
【化255】
3−{3−[3−(3−{オキセタン−2−オン−3−イル}プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−オキセタン−2−オン
【化256】
5−{3−[3−(3−{ジヒドロ−フラン−2−オン−5−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化257】
4−{3−[3−(3−{ジヒドロ−フラン−2−オン−4−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化258】
3−{3−[3−(3−{ジヒドロ−フラン−2−オン−3−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−フラン−2−オン
【化259】
{2−[3−(3−{3−[4−カルボキシメチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロポキシ}−プロポキシ)−プロピル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−酢酸
【化260】
6−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−6−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン
【化261】
5−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−5−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン
【化262】
4−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−4−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン
【化263】
3−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−3−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン
【化264】
6−[3−(6−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化265】
6−[3−(5−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸
【化266】
6−[3−(4,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサナール
【化267】
6−[3−(5−メトキシカルボニル−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル
【化268】
6−[3−(4,4−ジメチル−5−フェノキシカルボニル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸シクロヘキシルエステル
【化269】
6−[3−(5−ベンジルオキシカルボニル−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル
【化270】
5−[3−(4,4−ジメチル−5−スルホ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−スルホン酸
【化271】
5−[3−(4,4−ジメチル−5−ホスホ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−ホスホン酸
【化272】
5−{5−[3−(5−{3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−3−ペンチル}−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化273】
5−{5−[3−(5−{3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−3−ペンチル}−3,3a−ジヒドロ−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン
【化274】
6−[3−(5−シアノ−カルバモイル−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ヘキサン酸−アミド
【化275】
アミドリン酸モノ−(6−{2−[5−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)エステル
【化276】
{5−[3−(4,4−ジメチル−5−ホスホンアミド−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−ホスホンアミド
【化277】
1−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化278】
5−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化279】
5−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化280】
4−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化281】
2−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化282】
2−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化283】
3−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化284】
3−{4−[3−(5−{3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−2,4−ジチオン
【化285】
3−{4−[3−(5−{3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化286】
3−{4−[3−(5−{3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン
【化287】
3−{4−[3−(5−{3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化288】
6−[3−(5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2−メチル−ヘキサン−2−オール
【化289】
6−[3−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化290】
6−[3−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化291】
6−[3−(5,5−ジメチル−6−オキソ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサナール
【化292】
6−[3−(5−メトキシカルボニル−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル
【化293】
6−[3−(5,5−ジメチル−6−オキソ−7−フェニル−ヘプチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル
【化294】
6−[3−(5−ベンジルオキシカルボニル−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル
【化295】
2−メチル−6−[3−(5−メチル−5−スルホ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−ヘキサン−2−スルホン酸
【化296】
リン酸モノ−{1,1−ジメチル−5−[3−(5−メチル−5−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−ペンチル}エステル
【化297】
5−(5−{3−[4−(4,6−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化298】
5−(5−{3−[4−(4,6−ジチオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン
【化299】
6−[3−(4−N−シアノ−カルバモイル−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−N−シアノ−ヘキサン酸−アミド
【化300】
アミドリン酸モノ−(5−{3−[5−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)エステル
【化301】
{1,1−ジメチル−5−[3−(5−メチル−5−ホスホンアミド−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−ペンチル} ホスホンアミド
【化302】
1−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−1−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化303】
5−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−5−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール
【化304】
5−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化305】
4−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化306】
3−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化307】
2−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化308】
1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化309】
1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化310】
1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン
【化311】
1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−5−チオキソ−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化312】
2−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブトキシ}−テトラヒドロ−ピラン
【化313】
4−{4−[3−(4−{オキセタン−2−オン−4−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−オキセタン−2−オン
【化314】
3−{4−[3−(4−{オキセタン−2−オン−3−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−オキセタン−2−オン
【化315】
5−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−フラン−2−オン−5−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロフラン−2−オン
【化316】
4−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−フラン−2−オン−4−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロフラン−2−オン
【化317】
3−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−フラン−2−オン−3−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロフラン−2−オン
【化318】
[2−(4−{3−[4−(4−カルボキシメチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブトキシ]−プロポキシ}−ブチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−酢酸
【化319】
6−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−6−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン
【化320】
5−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−5−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン
【化321】
4−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−4−イル}−ブトキシ)プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン
【化322】
3−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−3−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン
【化323】
7−[3−(7−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘプチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン−1−オール
【化324】
7−[3−(6−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸
【化325】
7−[3−(5,5−ジメチル−6−オキソ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタナール
【化326】
7−[3−(6−メトキシカルボニル−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル
【化327】
7−[3−(5,5−ジメチル−6−フェノキシカルボニル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸フェニルエステル
【化328】
7−[3−(6−ベンジルオキシカルボニル−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸ベンジルエステル
【化329】
6−[3−(5,5−ジメチル−6−スルホ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−スルホン酸
【化330】
リン酸モノ−{6−[3−(5,5−ジメチル−6−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−エステル
【化331】
5−(6−{3−[6−(4,6−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン
【化332】
5−(5−{3−[4−(4,6−ジチオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン
【化333】
7−[3−(6−N−シアノ−カルバモイル−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ヘプタン酸−アミド
【化334】
アミドリン酸モノ−{7−[2−(6−{アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ヘプチル}エステル
【化335】
{6−[3−(5,5−ジメチル−6−ホスホンアミド−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2,−ジメチル−ヘキシル}−ホスホンアミド
【化336】
1−{6−[3−(6−{1H−テトラゾール−1−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−1H−テトラゾール
【化337】
5−{6−[3−(6−{1H−テトラゾール−5−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−1H−テトラゾール
【化338】
5−{6−[3−(6−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化339】
4−{6−[3−(6−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール
【化340】
2−{6−[3−(6−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化341】
2−{6−[3−(6−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化342】
3−{6−[3−(6−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン
【化343】
1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化344】
1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化345】
1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン
【化346】
1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン
【化347】
6−[3−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化348】
6−[3−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化349】
6−[3−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化350】
5−[3−(4−カルボキシ−4−メチル−ペンチルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化351】
5−[3−(4−カルボキシ−4−メチル−ペンチルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化352】
5−[3−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化353】
5−[2−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化354】
5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化355】
5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化356】
5−(6−{3−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化357】
5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化358】
5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化359】
5−(6−{3−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化360】
6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化361】
6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化362】
6−(6−{3−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化363】
6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化364】
6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化365】
6−(6−{3−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化366】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化367】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化368】
6−(6−{2−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化369】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化370】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化371】
6−(6−{2−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化372】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化373】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化374】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化375】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化376】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化377】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化378】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化379】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化380】
6−(6−{2−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化381】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化382】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化383】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化384】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化385】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化386】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化387】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化388】
6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化389】
6−(6−{2−[6−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化390】
5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化391】
5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化392】
5−(5−{3−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化393】
5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化394】
5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化395】
5−(5−{3−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化396】
6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化397】
6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化398】
6−(5−{3−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化399】
6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール【化400】
6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化401】
6−(5−{3−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化402】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化403】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化404】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化405】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化406】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化407】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化408】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化409】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化410】
5−(5−{2−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化411】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化412】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化413】
5−(5−{2−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化414】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化415】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化416】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化417】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化418】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化419】
5−(5−{2−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化420】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール【化421】
5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化422】
5−(5−{2−[5−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化423】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化424】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化425】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化426】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化427】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化428】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化429】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−エチル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化430】
5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−エチル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化431】
5−(6−{2−[6−(4−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−エチル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
【化432】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化433】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化434】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化435】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−エチル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール
【化436】
6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−エチル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化437】
6−(5−{2−[5−(5−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−エチル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸
【化438】
5−[6−(4−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−4H−ピラン−2−イル]−3,3−ジメチル−ペンタン酸
【化439】
4−[6−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−4H−ピラン−2−イル]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール
【化440】
3−{3−[3−(2−カルボキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸
【化441】
1−{3−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−プロパン−2−オール
本発明の好ましい化合物の例をいくつか以下の表2に挙げる。
【0108】
表 2: 本発明の好ましい化合物
【化442】
4−[3−(3−カルボキシ−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸
【化443】
3−{3−[3−(2−カルボキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−phentyl}−2,2−ジメチル−プロピオン酸
【化444】
5−[2−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール
【化445】
5−[6−(4−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−4H−ピラン−2−イル]−3,3−ジメチル−ペンタン酸
【化446】
4−[6−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−4H−ピラン−2−イル]−2,2−ジメチル−ブタン−オール
【化447】
1−{{3−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−プロパン−2−オール
【0109】
5.1. 略称の定義
アポ(a):アポリポタンパク質(a)
アポA−I:アポリポタンパク質A−I
アポB:アポリポタンパク質B
アポE:アポリポタンパク質E
FH:家族性高コレステロール血症
FCH:家族性複合高脂血症
GDM:妊娠糖尿病
HDL:高密度リポタンパク質
IDL:中間密度リポタンパク質
IDDM:インシュリン依存型糖尿病
LDH:乳酸デヒドロゲナーゼ
LDL:低密度リポタンパク質
Lp(a):リポタンパク質(a)
MODY:若年者成人発症型糖尿病
NIDDM:インシュリン非依存型糖尿病
PPAR:ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
RXR:レチノイドX受容体
VLDL:超低密度リポタンパク質。
【0110】
本発明の化合物は、1以上のキラル中心及び/又は二重結合を有する場合があることから、二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、エナンチオマー類又はジアステレオマー類などの立体異性体として存在する場合がある。本発明によれば、本明細書に示した化学構造、従って本発明の化合物は、本発明の化合物のラセミ型ならびに全てのエナンチオマー及び立体異性体、すなわち立体化学的に純粋な形(例えば、幾何異性体的に純粋、エナンチオマー的に純粋、又はジアステレオマー的に純粋)とエナンチオマー的及び立体異性体的な混合物の両方を包含するものである。
【0111】
本発明の化合物は、その化合物が約90%ee(エナンチオマー過剰)以上である場合、好ましくは特定のキラル中心に関して95%ee以上である場合に、キラル中心に関して光学活性又はエナンチオマー的に純粋(すなわち、実質的にR型又は実質的にS型)であると見なされる。本発明の化合物は、その化合物が約80%eeより大きい、好ましくは約より大きいエナンチオマー過剰を有する場合に、エナンチオマー豊富型であると見なされる。本明細書で使用される場合、ラセミ混合物とは、その分子の全てのキラル中心に関して一方のエナンチオマー約50%及びそれの相当するエナンチオマー約50%を意味する。そこで本発明は、全てのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー豊富な、そしてラセミ混合物である式I、Ia〜Id、II、IIa、III及びIVの化合物を包含するものである。
【0112】
エナンチオマー混合物及び立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化あるいは化合物のキラル溶媒中での結晶化などの公知の方法によって、それらの構成成分であるエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、公知の不斉合成法によって、立体化学的又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬及び触媒から得ることもできる。
【0113】
患者に投与する場合、例えば獣医学的用途又は家畜改良用途で動物に、あるいは臨床的用途でヒトに投与する場合、本発明の化合物は、単離型で、あるいは医薬組成物中の単離型として投与される。本明細書で使用される場合の「単離(された)」とは、本発明の化合物が(a)植物又は細胞、好ましくは細菌培養物などの天然入手源あるいは(b)合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されることを意味する。好ましくは、従来の技術により、本発明の化合物を精製する。本明細書で使用される場合の「精製(された)」とは、単離された場合に、得られた単離物が、単離物の重量基準で少なくとも95%、好ましくは少なくとも98%の本発明の単一のエーテル化合物を含むことを意味する。
【0114】
「治療上有効な量」という用語は、獣医、医師その他の臨床関係者が治療を行う哺乳動物で生物学又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。
【0115】
「予防上有効」又は「予防的」という用語は、獣医、医師その他の臨床関係者が予防、防止又は緩和を試みている医薬的状態を有する哺乳動物における苦痛を予防もしくは防止あるいは苦痛を緩和する本発明の化合物の量を意味する。
【0116】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という表現は、本発明の化合物に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を含むものであるが、それに限定されるものではない。性質上塩基性である化合物は、各種の無機酸及び有機酸と非常に多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するのに用いることができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理上許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。それには例えば、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモエート(すなわち、1,1′−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩))などがあるが、これらに限定されるものではない。アミノ部分を有する本発明の化合物は、上記の酸以外に、各種アミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。性質上酸性である本発明の化合物は、各種の薬理上許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にはカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、鉄塩などがある。
【0117】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はそれの塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、無毒性及び/又は微量であればヒトへの投与において許容されるものである。
【0118】
本明細書で使用される場合「水和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物又はそれの塩を意味する。
【0119】
「包接化合物」という用語は、内部に捕捉されたゲスト分子(例:溶媒又は水)を有する空間(例:チャンネル)を有する結晶格子の形での本発明の化合物又はそれの塩を意味する。
【0120】
「脂質代謝の変化」とは、総血中脂質含有量、血中HDLコレステロール、血中LDLコレステロール、血中VLDLコレステロール、血中トリグリセリド、血中Lp(a)、血中アポA−I、血中アポE及び血中非エステル化脂肪酸など(これらに限定されるものではない)の脂質代謝の少なくとも1側面における観察可能な(測定可能な)変化を指す。
【0121】
「グルコース代謝の変化」とは、総血中グルコース含有量、血中インシュリン、血中インシュリン/血中グルコース比、インシュリン感受性及び酸素消費など(これらに限定されるものではない)のグルコース代謝の少なくとも1側面における観察可能な(測定可能な)変化を指す。
【0122】
本明細書で使用される場合、「アルキル基」という用語は、飽和で1価の未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルなどの(C1−C6)アルキル基、ならびにヘプチル及びオクチルなどのそれより長いアルキル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていることができる。
【0123】
「アルケニル基」とは、1以上の二重結合を有する1価で未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、未共役であるか、別の不飽和基と共役していることができる。好適なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、4−(2−メチル−3−ブテン)−ペンテニルなどの(C2−C6)アルケニル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていることができる。
【0124】
「アルキニル基」とは、1以上の三重結合を有する1価で未分岐もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、未共役であるか、別の不飽和基と共役していることができる。好適なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニル及び4−ブチル−2−ヘキシニルなどの(C2−C6)アルキニル基などがあるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていることができる。
【0125】
「アリール基」とは、炭素原子及び水素原子を含む単環式又は多環式の芳香族基を意味する。好適なアリール基の例には、フェニル、トリル、アントラセニル(anthacenyl)、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチル、ならびに5,6,7,8−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分などがあるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていることができる。好ましくはアリール基は、本明細書において「(C6)アリール」と称される、環が6個の炭素原子を有する単環式の環である。
【0126】
「ヘテロアリール基」とは、炭素原子、水素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される1以上のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又は多環式の芳香環を意味する。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3)−及び(1,2,4)−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フィエニル(phienyl)、イソオキサゾリル及びオキサゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていることができる。好ましくはヘテロアリール基は、本明細書において「(C2−C5)ヘテロアリール」と称される、環が2〜5個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を有する単環式の環である。
【0127】
「シクロアルキル基」とは、炭素原子及び水素原子を有し、炭素−炭素多重結合を持たない単環式又は多環式の飽和環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの(C3−C7)シクロアルキル基、ならびに飽和環状及び二環式のテルペン類などがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはシクロアルキル基は、単環式環又は二環式環である。
【0128】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、炭素原子及び水素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を有し、不飽和を持たない単環式又は多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ及びピラニルなどがある。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはヘテロシクロアルキル基は、本明細書において(C1−C6)ヘテロシクロアルキル基と称される、3〜6個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式の環、より好ましくは単環式の環である。
【0129】
本明細書で使用される場合「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環」とは、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を意味する。
【0130】
「アルコキシ基」という用語は、アルキルが上記で定義の通りである−O−アルキル基を意味する。アルコキシ基は非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはアルキルオキシ基のアルキル鎖は、長さが1〜6炭素原子のものであり、本明細書においては「(C1−C6)アルコキシ”」と称する。
【0131】
「アリールオキシ基」という用語は、アリールが上記で定義の通りである−O−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはアリールオキシ基のアリール環は、環が6個の炭素原子を有する単環式の環であり、本明細書では「(C6)アリールオキシ」と称される。
【0132】
「ベンジル」という用語は、−CH2フェニルを意味する。
【0133】
「フェニル」という用語は、−C6H5を意味する。フェニル基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【0134】
「フェニレン」という用語は、2価の−C6H5−基を意味する。フェニレン基は、非置換であるか1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【0135】
「ヒドロカルビル」基は、1個もしくは2個の好適な置換基で置換されていてもよい(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル及び(C2−C8)アルキニルから選択される1価基を意味する。好ましくはヒドロカルビル基の炭化水素鎖は、長さが1〜6炭素原子のものであり、本明細書においては「(C1−C6)ヒドロカルビル」と称する。
【0136】
「カルボニル」基は、式−C(O)−の二価の基である。
【0137】
「アルコキシカルボニル」基は、式−C(O)−アルコキシの1価基を意味する。好ましくは、アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は、長さが1〜8炭素原子のものであり、本明細書においては「低級アルコキシカルボニル」基と称する。
【0138】
「カルバモイル」基は−C(O)N(R’)2基を意味し、R’は水素、アルキル及びアリールからなる群から選択される。
【0139】
本明細書で使用される場合の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。それに応じて、「ハロ」及び「Hal」という用語の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【0140】
本明細書で使用される場合、「好適な置換基」とは、本発明の化合物又はそれの製造に有用な中間体の合成上又は医薬上の有用性を障害しない基を意味する。好適な 置換基の例には、(C1−C8)アルキル;(C1−C8)アルケニル;(C1−C8)アルキニル;アリール;(C2−C5)ヘテロアリール;(C1−C6)ヘテロシクロアルキル;(C3−C7)シクロアルキル;O−(C1−C8)アルキル;O−(C1−C8)アルケニル;O−(C1−C8)アルキニル;O−アリール;CN;OH;オキソ;ハロ;C(O)OH;COハロ;O(CO)ハロ;CF3;N3;NO2;NH2;NH((C1−C8)アルキル);N((C1−C8)アルキル)2;NH(アリール);N(アリール)2;(CO)NH2;(CO)NH((C1−C8)アルキル);(CO)N((C1−C8)アルキル)2;(CO)NH(アリール);(CO)N(アリール)2;O(CO)NH2;NHOH;NOH((C1−C8)アルキル);NOH(アリール);O(CO)NH((C1−C8)アルキル);O(CO)N((C1−C8)アルキル)2;O(CO)NH(アリール);O(CO)N(アリール)2;CHO;CO((C1−C8)アルキル);CO(アリール);C(O)O((C1−C8)アルキル);C(O)O(アリール);O(CO)((C1−C8)アルキル);O(CO)(アリール);O(CO)O(C1−C8)アルキル);O(CO)O(アリール);S−(C1−C8)アルキル;S−(C1−C8)アルケニル;S−(C1−C8)アルキニル;及びS−アリールなどがあるが、これらに限定されるものではない。当業者であれば、本発明の化合物の安定性ならびに薬理的及び合成的な活性に基づいて、好適な置換基を容易に選択することができる。
【0141】
5.2. 合成
本発明の化合物は、標準的な合成方法によって得ることができる。簡便な方法をいくつか、スキーム1〜9に示してある。本発明の化合物及びそれの中間体を製造する上で有用な原料は、市販されているか、あるいは公知の合成方法及び試薬を用いて市販の材料から製造することができる。
【0142】
【化448】
【化449】
【化450】
【化451】
【化452】
【化453】
【化454】
スキーム1には、nが0〜4の範囲の整数であり、R1及びR2が上記で定義の通りである式Xのモノ保護ジオールの合成を示してある。スキーム1には最初に、nが0であるモノ保護ジオールXの合成を示してあって、エステルVIIを第1の((R1)p−M)、そして第2の((R2)p−M)有機金属試薬と順次に反応させて、それぞれケトンVIII及びアルコールIXを得る。Mは金属基であり、pは金属の価数である(例えば、Liの価数は1であり、Znの価数は2である)。好適な金属にはZn、Na、Li及び−Mg−Hal(Halはヨウ素、臭素又は塩素から選択されるハライドである)などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Mは−Mg−Halであり、その場合、有機金属試薬(R1)p−Mg−Hal及び(R2)p−Mg−Halはグリニャール試薬として当業界では知られている。エステルVIIは市販されているか(例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは公知の合成方法によって、例えば適切な5−ハロ吉草酸(市販品、例えばAldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)のエステル化を介して製造することができる。(R1)p−M及び(R2)p−Mのいずれも市販されているか(例えばAldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは公知の方法によって製造することができる(例えば、Kharasch et al., Grignard Reactions of Non−Metallic Substances; Prentice−Hall, Englewood Cliffs, NJ, pp. 138−528 (1954)及びHartley; Patai, The Chemistry of the Metal Carbon Bond, Vol. 4, Wiley: New York, pp. 159−306 and pp. 162−175 (1989);いずれの引用文献も参照によって本明細書に組み込まれる)。第1((R1)p−M)及び第2((R2)p−M)の有機金属試薬のエステルVIIとの反応は、マーチの著作及びパタイの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 920−929 and Eicher, Patai, The Chemistry of the Carbonyl Group, pt. 1, pp. 621−693; Wiley: New York, (1966);参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている一般的手順を用いて行うことができる。例えば、コミンスらの報告(Comins et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1085;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の合成手順を用いることができる。1例として、(R1)p−M(約0.5〜約1当量)の有機溶液を、不活性雰囲気下に(例:窒素)、エステルVIIを含む溶液を冷却しながら(約0℃〜約−80℃)撹拌したものに加えることで、その反応を行って、ケトンVIIIを含む反応混合物を得ることができる。好ましくは(R1)p−Mは、反応混合物温度が、最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析方法を用いて追跡することができる。次に、(R2)p−M(約0.5〜約1当量)の有機溶液を、(R1)p−Mの添加に用いたのと同様の方法で、ケトンVIIIを含む反応混合物に加える。アルコールIXを与える反応が実質的に完了した後、反応混合物の反応停止を行うことができ、生成物を後処理によって単離することができる。アルコールIXを得る上で好適な溶媒には、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素系溶媒(例:ペンタン、ヘキサン及びヘプタン)ならびにこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくはその有機溶媒は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。次に、公知のウィリアムソンのエーテル合成を用いて、アルコールIXをモノ保護ジオールX(nは0である)に変換する。そこでは、−O−PG(−PGはヒドロキシ保護基である)とアルコールIXを反応させる。ウィリアムソンのエーテル合成に関する一般的な議論については、マーチの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 386−387)を参照し、ウィリアムソンのエーテル合成で有用な手順及び試薬のリストについては、ラロックの著作(Larock Comprehensive Organic Transformations ; VCH: New York, 1989, pp. 446−448)を参照する(これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる)。本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ部分に可逆的に結合して、その後の反応時にそのヒドロキシ部分を非反応性とし、それの保護の目的が果たされたら、選択的に開裂させてヒドロキシ部分を再生することができる基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、グリーンらの著作に記載されている(Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., pp. 17−237 (1999);参照によって本明細書に組み込まれる)。好ましくは、ヒドロキシ保護基は、塩基性反応媒体中で安定であるが、酸によって開裂させることができる。本発明での使用に好適である好適な塩基安定性酸不安定性ヒドロキシ保護基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、o−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル及びトリイソプロピルシリルなどのエーテル類;ならびにピバリン酸エステル、アダマンタン酸エステル及び2,4,6トリメチル安息香酸エステルなどのエステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。エーテル類が好ましく、特にはメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス(2−クロロエトキシ)メチルエーテルなどの直鎖エーテル類が好ましい。好ましくは−PGは、メトキシメチル(CH3OCH2−)である。ウィリアムソンのエーテル合成の条件下でのアルコールIXと−O−PGとの反応では、ヒドロキシ基の保護が必要である。アルコールIXは塩基不安定性保護基で保護されるが、次の段階で使用されるNaH、Naその他の金属の求核剤存在下では安定である。この段階に推奨される保護基は、ピバリン酸エステル、2,4,6トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)、炭酸アルキルメチルその他のグリーンの著作(Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., pp. 170−187 (1999))に記載の同様の試薬である。代表的な実験では、好適な塩基、好ましくはピリジン又はジメチルアミノ−ピリジン存在下、−20〜100℃の温度範囲、好ましくは0℃で、数時間ないし数日にわたる多様な期間にて、酸塩化物もしくは酸無水物でアルコールIXを処理することで、ヒドロキシ保護基GGによってIXを保護する。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で、一つのものとして作用する塩基触媒を用いて行うことができるか、あるいは溶媒が必要な場合には、塩化メチレン、テトラクロロエチレン及びトルエンが好ましい。次に、保護されたアルコールIXAについて、約0℃〜約80℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持された、HO−PG(例:メトキシメタノール)を含む撹拌有機溶液に塩基を加える操作を行うウィリアムソンのエーテル合成を行う。好ましくはその塩基は、反応混合物温度が最初の反応混合物温度のほぼ1〜2℃以内となるような速度で加える。塩基は、有機溶液として、あるいは未希釈で加えることができる。好ましくは塩基は、プロトンを脱プロトン化するだけの塩基強度を有するものであり、その場合にプロトンは約15より大きい、好ましくは約20より大きいpKa値を有する。当業界で公知であるようにpKaは、式pKa=−logKa(Kaはプロトン転移の平衡定数である)による、酸H−Aの酸度の尺度である。酸H−Aの酸度は、それの共役塩基−Aの安定性に比例する。各種有機酸類についてのpKa値を挙げた表ならびにpKa測定についての考察に関しては、マーチの報告を参照する(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 248−272;参照によって本明細書に組み込まれる)。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。アルコールIXAを−OPGと反応させる上で好適な溶媒には、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エーテル類及びそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではなく、好ましくはテトラヒドロフランである。塩基を加えた後、反応混合物を約0℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節することができ、アルコールIXAは好ましくは、反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加えることができる。アルコールIXAは、有機溶媒で希釈することができるか、あるいは未希釈で加えることができる。得られた反応混合物は、適切な分析方法を用いることで、好ましくはガスクロマトグラフィーによって測定して反応が実質的に完結するまで撹拌し、次に後処理及び精製によって、ビス保護ジオールIXBを単離することができる。ビス保護ジオールIXBはさらに、好適な塩基又は求核剤で処理して、GG保護を脱離させる。それに関して好ましい試薬は、−20〜50℃の範囲の温度及び1時間〜24時間の反応時間で、溶媒としてTHF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル又は溶媒混合物を用いての水素化リチウムアルミニウムである。そのような手順は、グリーンらの著作に詳細に記載されている(Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., pp. 170−187 (1999))。薄層クロマトグラフィー又はHPLCなどの適切な分析方法を用いることで確認される脱保護が完結されたら、得られた反応混合物の後処理を行う。アルコールIXは、当業界で公知の方法によって、反応混合物から単離される。
【0143】
次に、スキーム1にはnが1であるモノ保護ジオールXの合成に有用な方法を示してある。最初に、Eが好適な脱離基である化合物XIを、R1及びR2が上記で定義の通りであり、R8がH、(C1−C6)アルキル又は(C6)アリールである化合物XIIと反応させて、化合物XIIIを得る。好適な脱離基は当業界で公知であり、例えば、塩素、臭素及びヨウ素などのハライド類;アリール−もしくはアルキルスルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ(例:トシルオキシ又はメシルオキシ);置換アルキルスルホニルオキシ(例:ハロアルキルスルホニルオキシ);フェノキシ又は置換フェノキシ;ならびにアシルオキシ基などがあるがこれらに限定されるものではない。化合物XIは市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいはブタンジオールのハロゲン化又はスルホン化などの公知の方法によって製造することができる。化合物XIIも市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、ラロックの著作(Larock Comprehensive Organic Transformations ; Wiley VCH: New York, 1999, pp. 1754−1755 and 1765)に挙げられたものなどの公知の方法によって製造することができる。XII型のエステルのアルキル化に関する総説が、ミュルツァーの著作(J. Mulzer in Comprehensive Organic Functional Transformations, Pergamon, Oxford 1995, pp. 148−151)に記載されており、化合物XIを化合物XIIと反応させる合成手順の例が米国特許第5648387号第6欄及びアカリーらの報告(Ackerly, et al., 1995, J. Med. Chem. 1608)(これらの引用文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。この反応では、好適な塩基の存在が必要である。好ましくは好適な塩基は、約25より大きい、より好ましくは約30より大きいpKa値を有する。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、
sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド塩基が好ましい。好ましくは、化合物XIを化合物XIIと反応させるには、約1〜約1.2当量の好適な塩基の溶液を、エステルXII及び好適な有機溶媒を含む撹拌溶液に、不活性雰囲気下にて、溶液を約−95℃〜ほぼ室温、好ましくは約−78℃〜約−20℃の範囲内の一定温度に維持しながら加える。好ましくは塩基は、好適な有機溶媒で希釈してから添加する。好ましくは塩基は、約1.5モル/時の速度で加える。化合物XIの化合物XIIとの反応に好適な有機溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素系溶媒(例:ペンタン、ヘキサン及びヘプタン)、ならびにこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。塩基添加後、反応混合物を約1〜約4時間撹拌し、化合物XI、好ましくは好適な有機溶媒に溶かしたものを、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。化合物XIを加えた後、反応混合物温度を、約−20℃〜ほぼ室温の温度範囲内、好ましくはほぼ室温に調節することができ、適切な分析方法、好ましくは薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーを用いて確認して、反応が実質的に完結するまで、反応混合物を撹拌する。次に、反応混合物を反応停止し、nが1である化合物XIIIを、後処理によって単離することができる。次に、アルコールIXと−O−PGとの反応についての前述のプロトコールに従って、化合物XIIIと−O−PGを反応させることで、化合物XIVを合成する。次に化合物XIVを、好適な還元剤を用いて化合物XIVのエステル基をアルコール基に還元することで、nが1であるモノ保護ジオールXに変換することができる。そのようなエステルのアルコールへの還元には、非常に多様な試薬を用いることができ、例えばハドリキーの著作(M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed., 1996 pp. 212−217;参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する。好ましくはその還元は、水素化物型還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウムトリエチル、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化リチウムアルミニウムトリメトキシ又は水素化ナトリウムアルミニウムビス(2−メトキシ)を用いて行う。エステルのアルコールへの還元手順の例については、文献を参照する(Nystrom et al., 1947, J. Am. Chem. Soc. 69: 1197; and Moffet et al., 1963, Org Synth., Collect. 834(4), lithium aluminum hydride; Brown et al., 1965, J. Am. Chem. Soc. 87: 5614, lithium trimethoxyaluminum hydride, Cerny et al., 1969, Collect. Czech. Chem. Commun. 34: 1025, sodium bis(2−methoxy) aluminum hydride; Nystrom et al., 1949, J. Am. Chem. 71: 245, lithium borohydride; and Brown et al., 1980, J. Org. Chem. 45: 1, lithium triethyl borohydride;これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。好ましくはこの還元は、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウム及び有機溶媒を含む撹拌混合物に、化合物XIVの有機溶液を加えることで行う。添加の際、反応混合物は約−20℃〜約80℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持する。XIIIと−OPGとを反応させる上で好適な有機溶媒には、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。添加後、適切な分析方法、好ましくは薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーを用いた確認で、反応が実質的に完了するまで、反応混合物をほぼ室温〜約60℃の範囲内の一定温度で撹拌する。次に、反応混合物を反応停止することができ、nが1であるモノ保護ジオールXを後処理及び精製によって単離することができる。
【0144】
スキーム1には次に、モノ保護ジオールXの同族体化のための3段階合成手順であって、(a)ハロゲン化(−CH2OHの−CH2−Halへの変換);(b)カルボニル化(−Halの−CHOによる置き換え);及び(c)還元(−CHOの−CH2OHへの変換)を有し、(a)、(b)及び(c)の反応手順によってnの値が1ずつ増える合成手順を示してある。段階(a)では、保護ハロアルコールXV(Halは、塩素、臭素もしくはヨウ素の群から選択されるハライド、好ましくはヨウ素である)を、公知の方法を用いることでモノ保護ジオールXをハロゲン化することによって製造することができる(アルコールのハライドへの各種変換方法の考察については、マーチの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 431−433;参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する)。例えば、保護ヨードアルコールXVは、モノ保護ジオールXを原料とし、Ph3/I2/イミダゾール(Garegg et al., 1980, J. C. S. Perkin I 2866);1,2−ジフェニレンホスホクロライド/I2(Corey et al., 1967, J. Org. Chem. 82: 4160);又は好ましくはMe3SiCl/NaI(Olah et al., 1979, J. Org Chem. 44: 8, 1247)で処理することで合成することができる(引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。段階(b);保護ハロアルコールXVなどのアルキルハライドのカルボニル化については、総説がある(Olah et al., 1987, Chem Rev. 87: 4,671; and March, J., Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp.483−484;これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。保護ハロアルコールXVは、文献(Maddaford et al., 1993, J. Org Chem. 58: 4132; Becker et al., 1982, J. Org. Chem. 3297 ;又はMyers et al., 1992, J. Am. Chem. Soc. 114: 9369)に記載の手順を用いてLi(BF3・Et2O)/HCONMe2で、あるいは別法として、文献(Olah et al., 1984, J. Org. Chem. 49: 3856又はVogtle et al., 1987, J. Org. Chem. 52: 5560)に記載の手順を用いて有機金属/N−ホルミルモルホリンでカルボニル化することができる(これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。オラーらの報告(Olah et al., 1984, J. Org. Chem. 49: 3856)に記載の方法が好ましい。アルデヒドXVIからのモノ保護ジオールXの合成に有用な還元段階(c)は、アルデヒドの相当するアルコールへの還元について当業界で公知の方法によって、例えば接触水素化することで(例えばCarothers, 1949, J. Am. Chem .Soc. 46: 1675参照)、又は好ましくはアルデヒドXVIを水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤と反応させることで(例えば、文献(Chaikin et al., 1949, J. Am. Chem. Soc. 71: 3245; Nystrom et al., 1947, J. Am. Chem. Soc. 69: 1197;及びNystrom et al., 1949, J. Am. Chem. 7 1: 3245)に記載の手順参照)、行うことができる(考察については、ハドリキーの著作(M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed., 1996 pp 137−139)参照)(これら文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。水素化リチウムアルミニウムによる還元が好ましい。
【0145】
スキーム2には、R1、R2、Z及びmが上記で定義の通りである保護アルコールXVIIIaの合成方法を示してある。保護アルコールXVIIIaは、式W(1)(2)−Zm−OPG(式中、W(1)(2)はC(R1)(R2)(CH2)n−Yである)の化合物に相当する。
【0146】
Yが−C(O)OH基を有するO−保護アルコールXVIIは、1級アルコールをカルボン酸に酸化する上で好適な薬剤でモノ保護ジオールXを酸化することによって合成することができる(考察については、ハドリキーの著作(M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, pp. 127−130;参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する)。好適な酸化剤には、ジクロム酸ピリジニウム(Corey et al., 1979, Tetrahedron Lett. 399);二酸化マンガン(Ahrens et al., 1967, J. Heterocycl. Chem. 4: 625);過マンガン酸ナトリウム・1水和物(Menger et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1655);及び過マンガン酸カリウム(Sam et al., 1972, J. Am. Chem. Soc. 94: 4024)(これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい酸化試薬は、ジクロム酸ピリジニウムである。別の合成手順では、文献(Bailey et al., 1990, J. Org. Chem. 55: 5404及びYanagisawa et al., 1994, J. Am. Chem. Soc. 116: 6130;これら2文献は参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、Xがヨウ素であるO−保護ハロアルコールXVをCO又はCO2で処理することで、Yが−C(O)OH基を有する保護アルコールXVIIを合成することができる。R7OH存在下でのモノ保護ジオールXの酸化によって、Yが−C(O)OR7(R7は上記で定義の通りである)を有する保護アルコールXVIIを合成することができる(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 1196参照)。そのような酸化の手順の例は、文献に記載されている(Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23: 4647 (HOCl); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627(O3/KOH); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47: 1360(t−BuOOH/Et3N);及びWilliams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 5087 (Br2);これら4文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。好ましくは、Yが−C(O)OR7基を有するO−保護アルコールXVIIは、R7OHでエステル化することで、相当するカルボン酸(すなわち、Yが−C(O)OHを有するXVII)から合成される(例えば、マーチの著作(March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p.393−394)参照;参照によって本明細書に組み込まれる)。別の合成では、Yが−C(O)OR7を有する保護アルコールXVIIを、遷移金属錯体を用いるカルボニル化によって、保護ハロアルコールXVから製造することができる(例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 484−486;Urata et al., 1991, Tetrahedron Lett. 32: 36, 4733;及びOgata et al., 1969, J. Org. Chem. 3985参照;これら3文献は、参照によって本明細書に組み込まれる)。
【0147】
Yが−OC(O)R7(R7は上記で定義の通りである)を有するO−保護アルコールXVIIは、アシルハライド(すなわち、R7C(O)−Hal(Halはヨウ素、臭素又は塩素である);例えばMarch, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 392及びOrg. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 142, 144, 167, and 187 (1955)参照)又は無水物(すなわち、R7C(O)−O−(O)CR7;March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 392−393及びOrg. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 11, 127, 141, 169, 237, 281, 428, 432, 690 and 833 (1955);これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)などのカルボキシレート等価物でモノ保護ジオールXをアシル化することで製造することができる。好ましくはその反応は、モノ保護ジオールX、カルボキシレート等価物及び有機溶媒を含む溶液に塩基を加えることで行い、その溶液は好ましくは0℃〜ほぼ室温の範囲内の一定温度に維持する。モノ保護ジオールXをカルボキシレート等価物と反応させる上で好適な溶媒には、塩化メチレン、トルエン及びエーテル、好ましくは塩化メチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの水酸化物源;又はトリエチルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンなどのアミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を用いて追跡することができ、実質的に完了している場合には、生成物は後処理によって単離することができ、所望に応じて精製することができる。
【0148】
Yが下記のリン酸エステル基のいずれかを有する保護アルコールXVII
【化455】
(式中、R8は上記で定義の通りである)は、公知の方法に従って、モノ保護ジオールXをリン酸化することで製造することができる(概論については、Corbridge Phosphorus: An Outline of its Chemistry, Biochemistry, and Uses, Studies in Inorganic Chemistry, 3rd ed., pp. 357−395 (1985); Ramirez et al., 1978, Acc. Chem. Res. 11: 239; and Kalckare Biological Phosphorylations, Prentice−Hall, New York (1969); J. B. Sweeny in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth−Cohn and C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 2, pp. 104−109参照;これら4文献は、参照によって本明細書に組み込まれる)。Yが下記式のモノリン酸エステル基を有する保護アルコールXVII
【化456】
(式中、R8は上記で定義の通りである)は、約2時間〜約24時間にわたり、約100℃〜約150℃の範囲内の一定温度で、キシレン又はトルエンなどの好適な溶媒中、オキシ塩化リンでモノ保護ジオールXを処理することで製造することができる。適切な分析方法を用いることで反応が実質的に完了したと考えられたら、反応混合物をR8−OHで加水分解する。好適な手順は、ホウベン−ベイルの著作(Houben−Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 143−210 and 872−879;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。別法として、両方のR8が水素である場合、モノ保護ジオールXをシリルポリホスフェートと反応させることで(Okamoto et al., 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393;参照によって本明細書に組み込まれる)、あるいはそのベンジルエステル又はフェニルエステルの加水分解によって(Chen et al., 1998, J. Org. Chem. 63: 6511;参照によって本明細書に組み込まれる)合成することができる。別法では、R8が(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルである場合、モノ保護ジオールXを適切に置換されたホスホルアミダイト(phophoramidite)と反応させ、次に得られた中間体をm−クロロ過安息香酸で酸化することで(Yu et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 979;参照によって本明細書に組み込まれる)、あるいはモノ保護ジオールXをジアルキルもしくはジアリール置換ホスホロクロリデートと反応させることで(Pop et al, 1997, Org. Prep. and Proc. Int. 29: 341)、モノリン酸エステルを製造することができる。ホスホルアミダイトは市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは文献法に従って容易に製造される(例えば、Uhlmann et al. 1986, Tetrahedron Lett. 27: 1023及びTanaka et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 199参照;いずれも参照によって本明細書に組み込まれる)。ホスホロクロリデートも市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは文献法に従って容易に製造される(例えば、Gajda et al, 1995, Synthesis 25: 4099)。さらに別の合成では、Yがモノリン酸エステル基を有し、R8がアルキル又はアリールである保護アルコールXVIIは、ストウェルの報告(Stowell et al., 1995, Tetrahedron Lett. 36: 11, 1825)に記載の手順に従って、モノ保護ジオールXとIP+(OR8)3を反応させることで、あるいは保護ハロアルコールXVを適切なリン酸ジアルキルもしくはジアリールでアルキル化することで(例えば、Okamoto, 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393;参照によって本明細書に組み込まれる)製造することができる。
【0149】
Yが下記式の二リン酸エステル基を有する保護アルコールXVII
【化457】
(式中、R8は上記で定義の通りである)は、ホウベン−ベイルの著作(Houben−Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 881−885)に記載の方法に従って、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド存在下に、下記式の上記モノリン酸エステル:
【化458】
を下記式のリン酸エステル:
【化459】
(市販されている。例えばAldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)と反応させることで合成することができる。同様にして、Yが下記式のトリホスフェート基:
【化460】
を有する保護アルコールXVIIは、上記の方法に従って、下記式の上記の二リン酸エステル保護アルコール:
【化461】
を、下記式のリン酸エステル:
【化462】
と反応させることで合成することができる。別法として、R8がHである場合、Yがトリホスフェートを有する保護アルコールXVIIは、モノ保護ジオールXをサリチルホスホロクロリダイト及び次にピロリン酸エステルと反応させ、ルートビッヒの報告(Ludwig et al., 1989, J. Org. Chem. 54: 631;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従ってその後にそうして得られた付加物をピリジン中ヨウ素で開裂させることで製造することができる。
【0150】
Yが−SO3H又は下記のもの:
【化463】
からなる群から選択されるヘテロ環基である保護アルコールXVIIは、保護ハロアルコールXVからのハライド置換によって製造することができる。そこでYが−SO3Hである場合、保護アルコールXVIIは、文献(Gilbert Sulfonation and Related Reactions; Wiley: New York, 1965, pp. 136−148 and pp. 161−163;Org. Synth. Coll. Vol. II, Wiley, NY, 558, 564 (1943);及びOrg. Synth. Coll. Vol. IV, Wiley, NY, 529 (1963);これら3文献は参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、保護ハロアルコールXVを亜硫酸ナトリウムと反応させることで合成することができる。Yが上記のヘテロ環のいずれかである場合、保護アルコールXVIIは、塩基存在下に保護ハロアルコールXVを相当するヘテロ環と反応させることで製造することができる。これらのヘテロ環は市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは公知の合成方法によって製造される(Ware, 1950, Chem. Rev. 46: 403−470に記載の手順参照;参照によって本明細書に組み込まれる)。好ましくはこの反応は、ほぼ室温〜約100℃の範囲内、好ましくは約50℃〜約70℃の範囲内の一定温度で、約10〜約48時間にわたり、XV、ヘテロ環及び溶媒を含む混合物を撹拌することで行う。好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの水酸化物塩基などがある。好ましくは、保護アルコールXVIIの形成で使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド;ホルムアミド;ジメチルスルホキシド;メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類;及びそれらの混合物から選択される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析方法を用いることで追跡することができ、実質的に完了したら、後処理によって生成物を単離することができ、所望に応じて精製することができる。
【0151】
Yが下記のもの:
【化464】
から選択されるヘテロアリール環である保護アルコールXVIIは、好適なヘテロアリール環を金属化し、次に得られた金属化ヘテロアリール環を保護ハロアルコールXVと反応させることで製造することができる(総説に関しては、Katritzky Handbook of Heterocyclic Chemisty, Pergamon Press: Oxford 1985参照)。ヘテロアリール環は市販されているか、あるいは公知の合成方法によって製造される(例えば、Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., 1995;De Sarlo et al., 1971, J. Chem. Soc. (C) 86;Oster et al., 193, J. Org. Chem. 48: 4307;Iwai et al., 1966, Chem. Pharm. Bull. 14: 1277;及び米国特許第3152148号参照;これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。本明細書で使用される場合、「金属化」という用語は、結合が実質的にイオン性の特性を有し得る炭素−金属結合の形成を意味する。金属化は、好適な有機溶媒及びヘテロ環を含む混合物に、好ましくは約25以上のpKa値、より好ましくは約35より大きいpKa値を有する約2当量の強有機金属塩基を加えることで行うことができる。2当量の塩基が必要である。1当量の塩基が−OH基又は−NH基の脱プロトンを行い、第2の当量はヘテロアリール環を金属化する。別法として、ヘテロアリール環の水酸基をグリーンの著作(Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition 17−237 (1999);参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のような塩基安定性で酸不安定性の保護基で保護することができる。水酸基を保護する場合、1当量のみの塩基が必要である。好適な塩基安定性・酸不安定性の水酸基保護基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、o−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなどのエーテル類;ピバリン酸エステル、アダマンタン酸エステル及び2,4,6トリメチル安息香酸エステルなどのエステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。エーテル類が好ましく、特にはメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス(2−クロロエトキシ)メチルエーテルなどの直鎖エーテル類である。好ましくは塩基のpKaは、脱プロトン化されるヘテロ環のプロトンのpKaより高い。各種ヘテロアリール環のpKaのリストについては、フレーザーらの報告(Fraser et al., 1985, Can. J. Chem. 63: 3505;参照によって本明細書に含まれる)を参照する。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、有機金属塩基をN,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン又はヘキサメチルホスホルアミドなどの錯形成剤で活性化することができる(1970, J. Am. Chem. Soc. 92: 4664;参照によって本明細書に組み込まれる)。Yがヘテロアリール環である保護アルコールXVIIを合成する上で好適な溶媒には、ジエチルエーテル;テトラヒドロフラン;及びペンタンなどの炭化水素などがあるが、これらに限定されるものではない。概して金属化は、ヘテロ原子の誘導効果のために、ヘテロ原子に対してα位で起こる。しかしながら、当業者が塩基及び溶媒の種類、試薬添加の順序、試薬添加時間ならびに反応温度及び添加温度などの条件を変更することで、所望の金属化位置を達成することができる(例えば、Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., 1995, pp. 30−42参照;参照によって本明細書に組み込まれる)。別法として、金属化が望まれるヘテロアリール環の位置にハロゲンがあるハロゲン化ヘテロアリール基を用いることで、金属化の位置を制御することができる(例えば、Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., 1995, p. 33及びSaulnier et al., 1982, J. Org. Chem. 47: 757参照;これら2つの引例は、参照によって本明細書に組み込まれる)。ハロゲン化ヘテロアリール基は市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、あるいは公知の合成方法によって製造することができる(例えば、Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., 1995, pp. 78, 85, 122, 193, 234, 261, 280, 308参照;参照によって本明細書に組み込まれる)。金属化後、金属化ヘテロアリール環を含む反応混合物を約0℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節し、保護ハロアルコールXV(溶媒で希釈したもの、あるいは未希釈のもの)を、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。保護ハロアルコールXVを加えた後、反応混合物をほぼ室温〜ほぼ溶媒の沸点の範囲内の一定温度で撹拌し、反応の進行を適切な分析技術、好ましくは薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。反応が実質的に完了したら、保護アルコールXVIIを後処理及び精製によって単離することができる。理解すべき点として、保護ハロアルコールXV、塩基、溶媒の種類、試薬添加の順序、時間及び温度などの条件を当業者が変更して、収率及び選択性を至適化することができる。そのような変換で使用可能な手順の例が、文献に記載されている(Shirley et al., 1995, J. Org. Chem. 20: 225; Chadwick et al., 1979, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2845; Rewcastle, 1993, Adv. Het. Chem. 56: 208; Katritzky et al., 1993, Adv. Het. Chem. 56: 155; and Kessar et al., 1997, Chem. Rev. 97: 721)。
【0152】
Yが
【化465】
である場合、保護アルコールXVIIは、ベルタイアらの報告(Belletire et al, 1988, Synthetic Commun. 18: 2063)に記載のような相当するカルボン酸誘導体(XVII(Yは−CO2Hである))から、あるいはスキナーらの報告(Skinner et al., 1995, J. Am. Chem. Soc. 77: 5440)に記載のような相当するアシルクロライド(XVII(Yは−CO−ハロである))から製造することができる(両文献とも参照によって本明細書に組み込まれる)。アシルハライドは、マーチの著作(March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 437−438;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のものなどの公知の手順によって、カルボン酸から製造することができる。Yが
【化466】
(R9は上記で定義の通りである)である場合、最初にコソラポフの報告(Kosolapoff, 1951, Org. React. 6: 273)に記載の手順に従って保護ハロアルコールXVを亜リン酸トリアルキルと反応させ、次にスミスらの報告(Smith et al., 1957, J. Org. Chem. 22: 265)に記載の手順に従って、誘導されたホスホン酸ジエステルをアンモニアと反応させることで、保護アルコールXVIIを製造することができる(両文献とも参照によって本明細書に組み込まれる)。Yが
【化467】
である場合、保護アルコールXVIIは、文献(Sianesi et al., 1971, Chem. Ber. 104: 1880及びCampagna et al., 1994, Farmaco, Ed. Sci. 49: 653;いずれも参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、それのスルホン酸誘導体(すなわち、Yが−SO3HであるXVII)をアンモニアと反応させることで製造することができる。
【0153】
スキーム2にさらに示したように、保護アルコールXVIIを脱保護して、アルコールXVIIIaを得ることができる。その脱保護方法は、アルコール保護基の種類によって決まる(例えば、グリーンの著作(Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition 17−237 (1999);参照によって本明細書に組み込まれる)、特に48〜49頁に挙げられた手順を参照)。当業者であれば、適切な脱保護手順を容易に選択することができよう。アルコールをエーテル官能基(例えば、メトキシメチルエーテル)として保護する場合、アルコールは好ましくは、水系又はアルコール性の酸で脱保護する。好適な脱保護試薬には、塩酸水溶液、p−トルエンスルホン酸のメタノール溶液、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムのエタノール溶液、メタノール中のアンバーリスト(Amberlyst)H−15、ホウ酸のエチレングリコールモノエチルエーテル溶液、酢酸の水−テトラヒドロフラン混合物溶液などがあるが、これらに限定されるものではない。塩酸水溶液が好ましい。そのような手順の例はそれぞれ、ベルナディの報告(Bernady et al., 1979, J. Org. Chem. 44: 1438)、ミヤシタらの報告(Miyashita et al., 1977, J. Org. Chem. 42: 3772)、ジョンストンらの報告(Johnston et al., 1988, Synthesis 393)、ボンギニらの報告(Bongini et al., 1979, Synthesis 618)、ホイヤーらの報告(Hoyer et al., 1986, Synthesis 655)、ギグらの報告(Gigg et al., 1967, J. Chem. Soc. C, 431)及びコーリーらの報告(Corey et al., 1978, J. Am. Chem. Soc. 100: 1942)(これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。
【0154】
スキーム3には、保護ラクトンアルコールXXII及びラクトンアルコールXVIIIbの合成を示してある。化合物XXII及びXVIIIbはそれぞれ、式W(1)(2)−Zm−OPG及びW(1)(2)−Zm−OHの化合物に相当し、W(1)(2)は下記のものから選択されるラクトン基である。
【0155】
【化468】
保護ラクトンアルコールXXIIは、公知の縮合反応及びマイケル反応の変法を用いることで、式XIX、XX又はXXIの化合物から製造することができる。ラクトン合成方法は、文献(Multzer in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth−Cohn and C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161−173;参照によって本明細書に組み込まれる)に開示されている。モノ保護ジオールXIX、求電子性保護アルコールXX及びアルデヒドXXIは、市販されているか(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)、あるいは公知の合成手順によって得られる。
【0156】
W(1)(2)が下記式:
【化469】
のβ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、文献(Masamune et al., 1976, J. Am. Chem. Soc. 98: 7874 and Danheiser et al., 1991, J. Org. Chem. 56: 1176;これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる)の手順に従って、ワンポット付加−ラクトン形成によって、それぞれアルデヒドXXI及び求電子保護アルコールXXから製造することができる。このワンポット付加−ラクトン形成方法については、総説が出されている(Multzer in Comprehensive Organic Functioizal Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth−Cohn and C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161;参照によって本明細書に組み込まれる)。W(1)(2)が下記式:
【化470】
のγ−又はδ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、公知の合成方法に従って、アルデヒドXXIから製造することができる(例えば、Masuyama et al., 2000, J. Org. Chem. 65: 494; Eisch et al., 1978, J. Organometall. Chem. C8 160; Eaton et al., 1947, J. Org. Chem. 37: 1947; Yunker et al., 1978, Tetrahedron Lett. 4651; Bhanot et al., 1977, J. Org. Chem. 42: 1623; Ehlinger et al., 1980, J. Am. Chem. Soc. 102: 5004; and Raunio et al., 1957, J. Org. Chem. 22: 570(いずれも参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法)。例えば、マスヤマの報告(Masuyama et al., 2000, J. Org. Chem. 65: 494)に記載の方法に従って、好適な有機溶媒中、好ましくは約25以上のpKa、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基でアルデヒドXXIを処理して、反応混合物を得ることができる。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0157】
反応混合物温度を約0℃〜約100℃、好ましくはほぼ室温〜約50℃の範囲内に調節し、下記式:
【化471】
のハライド(zは1又は2である)(溶媒で希釈したもの、又は未希釈のもの)を加える。反応混合物を約2時間〜約48時間、好ましくは約5〜約10時間にわたって撹拌し、その間に薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析方法を用いることで反応の進行を追跡することができる。反応が実質的に完了していると考えられたら、保護ラクトンアルコールXXIIを後処理によって単離し、所望に応じて精製することができる。W(1)(2)が下記式:
【化472】
のγ−又はδ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、相当するラクトンを強塩基で脱プロトンしてラクトンエノレートを形成し、そのエノレートを求電子性保護アルコールXXと反応させることで合成することができる(ラクトン類などの活性メチレン化合物のエノレート形成に関する詳細については、House Modern Synthetic Reactions ; W. A. Benjamin, Inc. Philippines 1972 pp. 492−570を参照し、ラクトンエノレートとカルボニル化合物などの求電子剤との反応に関する説明については、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 944−945を参照;これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。ラクトン−エノレート形成は、好適な有機溶媒及びラクトンを含む混合物に、好ましくは約25以上のpKa、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基を加えることで行うことができる。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドなどがあるが、これらに限定されるものではない。ラクトン−エノレート形成に好適な溶媒には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。エノレート形成後、反応混合物温度を約−78℃〜ほぼ室温、好ましくは約−50℃〜約0℃の範囲内に調節し、求電子保護アルコールXX(溶媒で希釈したもの、又は未希釈のもの)を、好ましくは反応−混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。反応混合物を約15分〜約5時間にわたって撹拌し、その間に反応の進行を薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を用いることで追跡することができる。反応が実質的に完了していると考えられたら、保護ラクトンアルコールXXIIを後処理によって単離し、所望に応じて精製することができる。W(1)(2)が下記式:
【化473】
のラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、米国特許第4622338号(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の手順に従って、アルデヒドXXIから製造することができる。
【0158】
W(1)(2)が下記式:
【化474】
のγ−又はδ−ラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、3段階手順に従って製造することができる。第1の段階は、コハク酸エステル(すなわち、R9O2CCH2CH2CO2R9(R9はアルキルである))又はグルタル酸エステル(すなわち、R9O2CCH2CH2CH2CO2R9(R9はアルキルである))と求電子性保護アルコールXXとの塩基介在反応によって下記式XXIV:
【化475】
(xは1又は2であり、それはγ−ラクトン基又はδ−ラクトン基のいずれが所望されるかで決まる)のジエステル中間体を得る段階を有する。この反応は、好適な有機溶媒及びコハク酸エステル又はグルタル酸エステルを含む混合物に、好ましくは約25以上のpKa、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基を加えることで行うことができる。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基、好ましくはリチウムテトラメチルピペリジドなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。エノレート形成後、反応混合物温度を約−78℃〜ほぼ室温、好ましくは約−50℃〜約0℃の範囲内に調節し、求電子保護アルコールXX(溶媒で希釈したもの、又は未希釈のもの)を、好ましくは反応−混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。反応混合物を約15分〜約5時間にわたって撹拌し、その間に反応の進行を薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を用いることで追跡することができる。反応が実質的に完了していると考えられたら、ジエステル中間体を後処理によって単離し、所望に応じて精製することができる。第2の段階では、中間体ジエステルを水素化物還元剤で還元して、式XXVのジオールを得ることができる。
【化476】
この還元は、マーチらの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p. 1214;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の手順に従って行うことができる。好適な還元剤には、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素リチウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。第3の段階では、文献(Yoshikawa et al., 1986, J. Org. Chem. 51: 2034及びYoshikawa et al., 1983, Tetrahedron Lett. 26: 2677;いずれも参照によって本明細書に組み込まれる)の手順に従って、ジオールをRuH2(PPh3)4と酸化的に環化させて、保護ラクトンアルコールXXIIを生成することができる。W(1)(2)が下記式:
【化477】
のラクトン基である場合、保護ラクトンアルコールXXIIは、トミオカらの報告(Tomioka et al., 1995, Tetrahedron Lett. 36: 4275;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、触媒量の1−ジメチルアミノアセチル)ピロリジン−2−イル)メチルジアリールホスフィン−銅(I)ヨウ素錯体存在下に、Eがハライドである求電子保護アルコールXXのグリニャール塩を市販の5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン(例:Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)と反応させることで合成することができる。
【0159】
スキーム4には、保護アルコールXXVIIIの合成方法を示してある。nが1〜4の範囲の整数である化合物XXVIIIは、示した一般的な合成戦略を用い、スキーム1で説明したものからの合成プロトコールを修正して、化合物XVから製造することができる。
【0160】
次にスキーム4には、nが0である化合物XXVIIIの合成の一般的戦略を示してある。最初に、R8が上記で定義の通りであるエステルXXXIを、R8OH存在下でのモノ保護ジオールXの酸化によって合成する(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, p.1196参照)。そのような酸化の手順の例は、文献に記載されている(Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23: 4647 (HOCl); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627(O3/KOH); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47: 1360(t−BuOOH/Et3N);及びWilliams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 5087 (Br2);これら4文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。化合物XXXIを、スキーム1に示した合成手順を修正することで、nが0である化合物XXVIIIに変換する。
【0161】
スキーム5には、それぞれW(1)(2)−Zm−OPG及びW(1)(2)−Zm−OH(W(1)(2)−はC(R1)(R2)−(CH2)c(R5)(R6)−Yである)に相当する保護アルコールXXXII及びアルコールXVIIIcの合成方法について示してある。原料XXVIII、XXX及びXXXIの合成についてスキーム4に示してあり、その合成方法及び手順は、スキーム2に示したものから修正することができる。
【0162】
スキーム6には、保護ラクトンアルコールXXXIV及びラクトンアルコールXVIIIdの合成を示してある。化合物XXXIV及びXVIIIdは、化合物W(1)(2)−Zm−OH(W(1)(2)はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、Vは下記のもの:
【化478】
から選択される基である)に相当する式の化合物に相当する。
【0163】
スキーム6に示したように、保護ラクトンアルコールXXXIV及びラクトンアルコールXVIIIdは、スキーム3で前述の方法及び手順に修正を加えることで、式X、XV又はXVIの化合物から合成することができる。
【0164】
スキーム7には、化合物Iの合成を示してある。最初の段階では、ウィリアムソンのエーテル合成の条件下で化合物XVIII(化合物XVIIIa、b、c及びdはXVIIIに包含される)と化合物XXXVを反応させることで、化合物XXXVIを合成する。アルコーIXからのモノ保護ジオールXの合成について上記スキーム1で説明した条件及び方法を、化合物XXXVIの合成用に修正することができる。Eが上記で定義の好適な脱離基、好ましくは塩素又は臭素である化合物XXXVは、市販されているか(例:Aldrich Chemical Co. Milwaukee WI)、あるいは公知の合成方法によって得られる。化合物Iは、ウィリアムソンのエーテル合成の条件下で化合物XXXVIを化合物XVIIと反応させることで得られる。好ましいウィリアムソンの手順では最初に、約0℃〜約80℃の範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に維持したアルコールXVIIIを含む撹拌有機溶液に、塩基を加える。好ましくはその塩基は、反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃以内に維持されるような速度で加える。塩基は、有機溶液として加えることができるか、あるいは未希釈で加えることができる。好ましくは塩基は、約15以上のpKaを有する。好適な塩基には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム及びフェニルカリウムなどのアルキル金属塩基;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド塩基;ならびに水素化ナトリウム及び水素化カリウムなどの水素化物塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。好適な溶媒には、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エーテル類及びそれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基添加後、反応混合物を約0℃〜ほぼ室温の温度範囲内に調節し、化合物XXXVを、好ましくは反応混合物温度が最初の反応混合物温度の約1〜2℃の範囲内に維持されるような速度で加える。化合物XXXVは有機溶媒で希釈することができるか、あるいは未希釈で加えることができる。適切な分析方法を用いることで、好ましくはガスクロマトグラフィーによって測定して反応が実質的に完了するまで、得られた反応混合物をほぼ室温〜ほぼ溶媒の沸点の範囲内の一定温度で加熱する。生成物Iは後処理及び精製によって単離することができる。
【0165】
【化479】
【化480】
【化481】
スキーム8には、化合物IIa、すなわち二重結合が環に存在しない式IIの化合物の合成を示してある。第1の段階では、上記のスキーム1〜6で示した方法に従って製造した化合物XVIIIを、1級アルコールのアルデヒド基への標準的な酸化によって、化合物XLに変換することができる。そのような酸化は、ハドリキーの著作(M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, pp. 114−127;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。次の段階では、XLのXLIへのグリニャール反応とそれに続く標準的なOH保護によってXLIIIを得る。化合物XLIは市販されているか(例えば、Aldrich Chemical Co. Milwakee, WIから)、あるいは標準的な合成方法によって容易に製造される。グリニャール反応の手順の例については、マーチの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 920−929;参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する。同様に次の段階で、XLIIIのグリニャール塩をXLIVと縮合させて、XLVを得る。次に、XLVを環化させてXLVIとする。pが1である場合、環化法の例が文献にある(Friedrichsen, W. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, W. C.; Scriven, E. F. V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 2, p351, and Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Rees, W. C. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3.;これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。pが0である場合、環化法が文献に記載されている(Hepworth, J. D. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, W. C.; Scriven, E. F. V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 5, p 351 and Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Rees, W. C. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3;これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。
【0166】
中間体XLV及びLを、ジオールとして環化させることができるか、あるいは新たに導入されたアルコール部分を最初に酸化してケトンとし、次にヒドロキシ保護ケトンについて上記の文献(Hepworth, J. D. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ; Katritzky, A. R.; Rees, W. C.; Scriven, E. F. V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 5, p 386)に記載の方法に従って環化を行う。WがHO(CH2)n−R1R2である化合物IIの場合、最初に水酸基をグリーンの著作(Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition (1999))に記載の方法に従って保護する。Yが酸、アルデヒドなどの基である他の構造の場合、保護が必要である(酸はエステル、好ましくはピバロイルエステルとして;アルデヒドはTIPSなどのシリル誘導体として;これらは塩基性及び酸性の両方の条件で安定である)。W(1)(2)がラクトンである場合、それは上記のスキーム3に記載の方法に従って導入することができる。
【0167】
スキーム9aには、化合物IIb、すなわち二重結合が5員環に存在する化合物IIの合成を示してある。第1段階では、公知の合成方法により、適切なヘテロ環をアルキルリチウム塩基(アルキル−Li(例:ブチルリチウム)又はアルキルリチウムとカリウムt−ブトキシドの混合物(Wakefield, B. J., Organolithium Methods, Academic Press: London, 1998)でリチウム化する(総説については、Katritzky Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford 1985参照)。フラン型ヘテロ環は、専ら2位でリチウム化されて化合物LIを与え、それを次に求電子剤LIIと反応させて、誘導体LIIIを得る(Benkeser, R. A. et al., J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 1780; Ramanathan, V. et al., J. Amer. Chem. Soc. 1962, 27, 1216; Chadwick, D. J. et al., J. Chem. Soc. Perkin 1 1977, 887; Feringa, B. L. et al., Synthesis 1988, 316;これらの引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)。リチウム化は、文献法に従って、ヘテロ環を、エーテル、グライム又はテトラヒドロフラン、好ましくはエーテルなどの溶媒中、メチルリチウム、n−、s−又はt−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体と反応させることで行う。好ましくは、TMEDA、DMPU又はHMPAなどの配位子、あるいはカリウムt−ブトキシドなどの別の強塩基を反応媒体に含有させる。好ましくは反応温度は−40℃〜+60℃とし、反応時間は約1〜5時間とする。このヘテロ環は市販されているか、あるいは公知の合成方法によって製造される。次に同様にして、LVをLIVと縮合させて、各環が2個の二重結合を有するIIbを得る。この反応は、置換ヘテロ環についての同様の条件下で行う(2−置換フラン類及びチオフェン類のリチウム化に関する総説については、Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Rees, W. C. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3, p 771参照)。金属化ヘテロ環の形成後、−40℃〜+60℃の温度で、1時間〜5日間の反応時間にわたり、それをin situで求電子剤(例:LV)と反応させる。環二重結合に対して、公知の合成方法によって選択的還元その他の操作を行うことで、1個のみの選択的に存在する二重結合(すなわち、二重結合を環内の所望の位置に配置することができる)を有する化合物IIbを得ることができる。例えば、マーチの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 771−780;参照によって本明細書に組み込まれる)に開示の方法がある。
【0168】
スキーム9bには、化合物IIb、すなわち二重結合が6員環に存在する化合物IIの合成を示してある。第1の段階では、スキーム1に示したハロゲン化手順に従って、化合物XVIIIを化合物cに変換する。スキーム1に示した合成方法を修正することで容易に得られる化合物eを、グリニャル塩dと反応させてfを得る。グリニャール反応の手順の例については、マーチの著作を参照する(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 920−929)。同様にして、f及びeのグリニャール反応によって、化合物gを得る。gの環二重結合に対して公知の合成方法によって選択的還元その他の操作を行って、6員環にただ一つの選択的に存在する二重結合を有する化合物IIb(すなわち、二重結合は環内の所望の位置に配置することができる)を得ることができる。例えば、マーチの著作(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 771−780;参照によって本明細書に組み込まれる)に開示の方法がある。
【0169】
【化482】
【化483】
スキーム10には、化合物IIIの一般的合成を示してある。pが1又は2である化合物LVIは、市販されているか(例:Aldrich Chemical Co. Milwaukee, WI)、あるいは容易に入手可能な原料から公知の合成方法によって得ることができる。化合物LVIを公知の環化方法によって環化して、化合物LVIIとする(例えば、Hamonet, 1918, Ann. Chim. (Paris) 10: 19;参照によって本明細書に組み込まれる)。この環化は、スキーム7に詳細に示したウィリアムソンのエーテル合成の条件下で、5員環及び6員環閉環の速度論的駆動力に応じて行うこともできる。一般的シントンLVIIが得られたら、スキーム1及び2に示した化学を修正することで、それを化合物IIIに変換することは通常の手法である。
【0170】
スキーム11には、化合物IVの一般的合成を示してある。化合物IVのpが1である場合、最初の段階では3−メチル−フェノールと1−ブロモ−3−メチル−ベンゼンとの間のウールマン型カップリングを行ってLVIIIを得る。ウールマン反応は公知であり、例えばマーチの著作を参照する(March, J. Advanced Organic Chemistry ; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 665;参照によって本明細書に組み込まれる)。次に、公知の方法、例えばN−ブロモコハク酸イミド及び過酸化ベンゾイルを用いて、LVIIIをベンジル位で酸化的に臭素化する。次に、スキーム1に示した方法を修正することで、化合物LIXをLXに変換することができる。所望に応じて、公知の手順(例えば、M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 2nd ed., 1996, pp. 61−68 and 308−309参照;参照によって本明細書に組み込まれる)に従って、化合物LXを選択的に還元するか部分還元して、モノ及びジエニル環を有する化合物LXIを得ることができる。化合物LX及びLXIは、スキーム1及び2に示した方法に従って、化合物IVに変換することができる。同様にして、公知の合成方法によって得られる化合物LXIIを、pが0である化合物IVに変換することができる。
【0171】
5.3. 治療での使用
本発明によれば、本発明の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクル(vehicle)、添加剤もしくは希釈剤を含む本発明の組成物を、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症又は不能症の患者又はその危険性を有する患者、好ましくはヒトに投与する。1実施形態において「治療」又は「治療する」とは、疾患又は障害、又はそれの少なくとも一つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施形態において「治療」又は「治療する」とは、必ずしも患者が知覚し得るものである必要はないが、少なくとも一つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。別の実施形態において「治療」又は「治療する」とは、疾患又は障害の進行を、物理的に(例えば、識別できる症状の安定化)、生理的に(例えば、物理パラメータの安定化)、あるいはその両方で妨害することを指す。
【0172】
ある実施形態では、本発明の化合物又は本発明の組成物を、そのような疾患に対する予防的手段として患者、好ましくはヒトに投与する。本明細書で使用される場合の「予防」又は「予防する」とは、所定の疾患又は障害を患う危険性を低下させることを指す。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物及び組成物を、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症又は不能症の遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに対して予防的手段として投与する。そのような遺伝的素因の例としては、アルツハイマー病の可能性を高めるアポリポタンパク質Eのε4対立遺伝子;リポタンパク質リパーゼ遺伝子コード領域又はプロモーターにおける機能喪失又はヌル突然変異(例:そのコード領域の突然変異による置換D9N及びN291Sの形成;心臓血管疾患、異脂肪症及び異常リポタンパク血症の危険性を上昇させるリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝子突然変異の総説については、Hayden and Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113: 171−176参照);ならびに家族性複合高脂血症及び家族性高コレステロール血症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0173】
この実施形態の別の好ましい形態では、本発明の化合物又は本発明の組成物を、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症又は不能症の非遺伝的素因を有する患者に対して、予防的手段として投与する。そのような非遺伝的素因の例としては、再狭窄、加速型アテローム性動脈硬化を生じる場合が多い心臓バイパス手術及び経皮経管血管冠動脈形成術;多嚢胞性卵巣を生じる場合が多い女性における糖尿病;ならびに不能症を生じる場合が多い心臓血管疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。従って、本発明の化合物及び組成物を用いて、1種類の疾患又は障害を予防することができ、さらには別のものを同時に治療することができる(例えば、多嚢胞性卵巣の予防と同時に糖尿病治療;不能症の予防と同時に心臓血管疾患の治療)。
【0174】
5.3.1. 心臓血管疾患
本発明は、心臓血管疾患の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、「心臓血管疾患」という用語は、心臓及び循環系の疾患を指す。その疾患は多くの場合、異常リポタンパク血症及び/又は異脂肪症に関連している。本発明の化合物及び組成物が予防又は治療に有用である心臓血管疾患には、動脈硬化;アテローム性動脈硬化;卒中;虚血;内皮機能障害、特に血管弾性に影響を与える機能障害;末梢血管疾患;冠動脈心臓疾患;心筋梗塞;脳梗塞及び再狭窄などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0175】
5.3.2. 異脂肪症
本発明は、異脂肪症の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0176】
本明細書で使用される場合、「異脂肪症」という用語は、循環脂質の異常レベルを生じるか、又はそれによって発現される障害を指す。血中の脂質レベルが高すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。脂質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。例えば、LDL、HDL、遊離トリグリセリド及び他の脂質代謝に関連するパラメータの推奨血中レベルは、米国心臓協会のウェブサイト及び米国心臓・肺・血液協会の米国コレステロール教育プログラムのウェブサイト(それぞれhttp://www. americanheart. org及びhttp://rover. nhlbi. nih. gov/chd/)にある。現時点では、推奨の血中HDLコレステロールレベルは35mg/dLより上である。推奨の血中LDLコレステロールレベルは130mg/dL以下である。血中での推奨LDL:HDLコレステロール比は、5:1、理想的には3.5:1以下であり、推奨の血中遊離トリグリセリドレベルは200mg/dL未満である。
【0177】
本発明の化合物及び組成物が予防又は治療において有用である異脂肪症には、高脂血症及び高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの低血中レベルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態では、本発明の化合物によって予防又は治療される高脂血症は、家族性高コレステロール血症;家族性複合高脂血症;低レベル又は欠乏リポタンパク質リパーゼ又は活性(例えば、リポタンパク質リパーゼ突然変異によって生じる低下又は欠乏);高トリグリセリド血症;高コレステロール血症;高レベルのケトン体(例:β−OH酪酸);高レベル血中Lp(a)コレステロール;高レベル血中低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール;高レベル血中超低密度リポタンパク質(VLDL)コレステロール及び高レベル血中非エステル化脂肪酸である。
【0178】
本発明はさらに、患者において脂質代謝を変える方法、例えば患者の血液中のLDLを低減する方法、患者の血液中の遊離トリグリセリドを低減する方法、患者の血液におけるHDL/LDL比を上昇させる方法、ならびにケン化及び/又は非ケン化脂肪酸合成を阻害する方法であって、患者に対して、脂質代謝を変える上で有効な量で化合物又は本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0179】
5.3.3. 異常リポタンパク血症
本発明は、異常リポタンパク血症の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0180】
本明細書で使用される場合、「異常リポタンパク血症」という用語は、循環リポタンパク質の異常レベルを生じるか、又はそれによって発現される障害を指す。血中のリポタンパク質レベルが高すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。逆に、血中のリポタンパク質レベルが低すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。リポタンパク質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。
【0181】
本発明の化合物及び組成物が予防又は治療において有用である異常リポタンパク血症には、高レベル血中LDL;高レベル血中アポリポタンパク質B(アポB);高レベル血中Lp(a);高レベル血中アポ(a);高レベル血中VLDL;低レベル血中HDL;低又は欠乏レベルリポタンパク質リパーゼ又は活性(リポタンパク質リパーゼ突然変異によって生じる低下又は欠乏など);低α−リポタンパク血症;糖尿病関連のリポタンパク質異常;肥満関連のリポタンパク質異常;アルツハイマー病関連のリポタンパク質異常;ならびに家族性複合高脂血症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0182】
本発明はさらに、患者の血液中のアポC−IIレベルを低下させる方法;患者の血液中のアポC−IIIレベルを低下させる方法;患者の血液中のHDL関連タンパク質(アポA−I、アポA−II、アポA−IV及びアポEなど(これらに限定されるものではない))レベルを上昇させる方法;患者の血液中のアポEレベルを上昇させる方法;ならびに患者の血液からのトリグリセリドのクリアランスを促進する方法であって、患者に対して、前記の低下、上昇又は促進をそれぞれ生じる上で有効な量で化合物又は本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0183】
5.3.4. グルコース代謝障害
本発明は、グルコース代謝障害の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、「グルコース代謝障害」という用語は、グルコース貯蔵及び/又は利用異常を生じるか、それによって発現される障害を指す。グルコース代謝の指標(すなわち、血中インシュリン、血中グルコース)が高すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。逆に、グルコース代謝の指標が低すぎる程度に応じて、本発明の化合物及び組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。グルコース代謝の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。
【0184】
本発明の化合物及び組成物が予防又は治療において有用であるグルコース代謝障害には、耐糖性障害;インシュリン耐性;インシュリン耐性関連の乳癌、大腸癌又は前立腺癌;インシュリン非依存型糖尿病(NIDDM)、インシュリン依存型糖尿病(IDDM)、消化管性糖尿病(GDM)及び若年者成人発症型糖尿病(MODY)など(これらに限定されるものではない)の糖尿病;膵炎;高血圧症;多嚢胞性卵巣;ならびに高レベル血中インシュリン及び/又はグルコースなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0185】
本発明はさらに、患者においてグルコース代謝を変える方法、例えば患者のインシュリン感受性及び/又は酸素消費を上昇させる方法であって、グルコース代謝を変える上で有効な量で化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【0186】
5.3.5.PPAR 関連障害
本発明は、PPAR関連障害の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される場合、「PPAR関連障害の治療又は予防」という用語は、慢性関節リウマチ;多発性硬化症;乾癬;炎症性腸疾患;乳癌、大腸癌又は前立腺癌;低レベル血中HDL;低レベル血中、リンパ中及び/又は脳脊髄液中アポE;低レベル血中、リンパ中及び/又は脳脊髄液中アポA−I;高レベル血中VLDL;高レベル血中LDL;高レベル血中トリグリセリド;高レベル血中アポB;高レベル血中アポC−III;ならびに低ヘパリン投与後肝臓リパーゼ/リポタンパク質リパーゼ活性比の治療又は予防を包含する。HDLは、血漿、リンパ液、脳脊髄液及び/又は脳液で上昇し得る。
【0187】
5.3.6. 腎臓疾患
本発明は、腎臓疾患の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物によって治療できる腎臓疾患には、糸球体疾患(急性及び慢性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、病巣増殖性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄腫、糖尿病、腫瘍形成、鎌状赤血球症及び慢性炎症疾患などの全身疾患に関連する糸球体病変などがあるが、これらに限定されるものではない)、細尿管疾患(急性尿細管壊死及び急性腎不全、多嚢胞性腎臓疾患、髄質性海綿腎、骨髄性嚢胞疾患、腎原性糖尿病及び尿細管性アシドーシスなどがあるがこれらに限定されるものではない)、尿細管間質疾患(腎盂腎炎、薬物及び毒物誘発尿細管間質腎炎、高カルシウム血症性腎症及び低カリウム性腎症などがあるがこれらに限定されるものではない)、急性及び急速進行性腎不全、慢性腎不全、腎石症、あるいは腫瘍(腎臓細胞癌及び腎芽細胞腫などがあるがこれらに限定されるものではない)などがある。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物によって治療される腎臓疾患は、高血圧症、腎硬化症、細血管異常性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎臓疾患、びまん性皮質壊死及び腎梗塞などの血管疾患であるが、これらに限定されるものではない。
【0188】
5.3.7. 癌
本発明は、癌の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物又は組成物を投与することで治療又は予防することができる癌には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ肉腫、リンパ血管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛膜癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞性肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽腫などのヒトの肉腫及び癌;急性リンパ性白血病及び急性骨髄球性白血病(骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性及び赤血白血病)などの白血病;慢性白血病(慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病及び慢性リンパ性白血病);ならびに真正赤血球増加症、リンパ腫(ホジキン病及び非ホジキン病)、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症及びH鎖疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物を投与することで治療又は予防される癌は、インシュリン耐性もしくはX症候群関連の癌、例えば乳癌、前立腺癌及び大腸癌などであるが、これらに限定されるものではない。
【0189】
5.3.8. 他の疾患
本発明は、アルツハイマー病、X症候群、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、炎症及び不能症の治療又は予防方法であって、患者に対して、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0190】
本明細書で使用される場合の「アルツハイマー病の治療又は予防」は、アルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常の治療又は予防を包含する。
【0191】
本明細書で使用される場合の「X症候群又は代謝症候群の治療又は予防」は、耐糖性障害、高血圧症及び異脂肪症/異常リポタンパク血症など(これらに限定されるものではない)の症状の治療又は予防を包含する。
【0192】
本明細書で使用される場合の「敗血症の治療又は予防」は、敗血症ショックの治療又は予防を包含する。
【0193】
本明細書で使用される場合の「血栓障害の治療又は予防」は、高レベル血中フィブリノゲン及び線維症促進の治療又は予防を包含する。
【0194】
肥満の治療又は予防以外に、本発明の化合物及び組成物を対象者に投与して、その個体の減量を促進することができる。
【0195】
5.4. 手術用途
アテローム性動脈硬化などの心臓血管疾患では、血管形成術などの外科手術が必要となる場合が多い。血管形成術では、「ステント」と称される補強金属製チューブ型構造物を損傷を受けた冠動脈に入れる場合が多い。より重篤な状態の場合、冠動脈バイパス術などの開心手術が必要となることがある。これらの外科手術では、侵襲性の手術機器及び/又は埋込物を使用する必要があり、再狭窄及び血栓症の危険性が高くなる。従って、本発明の化合物及び組成物を手術機器(例:カテーテル)及び埋込物(例:ステント)におけるコーティングとして用いて、心臓血管疾患の治療で用いられる侵襲的手術に関連する再狭窄及び血栓症の危険性を低くすることができる。
【0196】
5.5. 獣医学的用途及び家畜用途
本発明の組成物は、獣医学的用途で非ヒト動物に投与して、本明細書に開示の疾患又は障害を治療又は予防することができる。
【0197】
具体的な実施形態では、非ヒト動物は家庭ペットである。別の具体的な実施形態では、非ヒト動物は家畜動物である。好ましい実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物であり、最も好ましくは雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットである。別の好ましい実施形態では、非ヒト動物は鳥類であり、最も好ましくはニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ又はウズラである。
【0198】
獣医学的用途以外に、本発明の化合物及び組成物を用いて家畜の脂肪含有量を低減して、赤身肉を生産することができる。別の形態では、本発明の化合物及び組成物を用い、ニワトリ、ウズラ又は雌アヒルにその化合物を投与することで、卵のコレステロール含有量を低減することができる。非ヒト動物での使用の場合、本発明の化合物及び組成物は、動物飼料を介して投与することができるか、飲薬組成物として経口投与することができる。
【0199】
5.6. 本発明の化合物及び組成物の治療/予防投与
本発明の化合物及び組成物の活性のゆえに、それらは動物薬及びヒト医薬で有用である。上記のように、本発明の化合物及び組成物は、心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症及び不能症の治療又は予防で有用である。
【0200】
本発明は、治療上有効な量の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することによる治療及び予防方法を提供する。患者は、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの動物(これらに限定されるものではない)のような動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【0201】
本発明の化合物及び組成物は、好ましくは経口投与される。本発明の化合物及び組成物は、他の簡便な経路、例えば静脈注入もしくはボラス注射、上皮もしくは粘膜皮膚裏層(例:口腔粘膜、直腸及び小腸粘膜など)を介した吸収によって投与することもでき、別の生物学的に活性な薬剤との併用で投与することができる。投与は全身又は局所であることができる。各種投与系が知られており、例えばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入などがあり、それを用いて本発明の化合物を投与することができる。ある種の実施形態では、複数の本発明の化合物を患者に投与する。投与方法には、皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、静脈投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入又は局所投与、特に耳、鼻、眼球又は皮膚への投与などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい投与形態は担当医の裁量に委ねられ、対象の医学的状態の部位によってある程度は決まるものである。ほとんどの場合、投与によって本発明の化合物が血流中に放出されるようになる。
【0202】
具体的な実施形態では、1以上の本発明の化合物を治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。それは例えば、手術時の局所注入、局所塗布(例えば、手術後に包帯と組み合わせて)、注射、カテーテル、坐剤、あるいは埋込物(その埋込物は、シアラスチック(sialastic)膜などの膜又は繊維を含む多孔質、非孔質又はゼラチン質材料製である)によって行うことができるが、これらに限定されるものではない。1実施形態では投与は、アテローム性動脈硬化性プラーク組織の部位(又は既往部位)に直接注射することで行うことができる。
【0203】
ある種の実施形態、例えばアルツハイマー病治療の場合、脳室内注射、硬膜内注射及び硬膜外注射などの好適な経路によって、中枢神経系に1以上の本発明の化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えばオマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【0204】
肺投与も用いることができ、例えば吸入器又はネブライザー及びエアロゾル化剤を含む製剤を用いることで、あるいはフルオロカーボン系又は合成の肺界面活性剤に潅流することで行うことができる。ある種の実施形態では本発明の化合物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤及びビヒクルを用いて、坐剤として製剤化することができる。
【0205】
別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、小胞、特にリポソームで送達させることができる(Langer, 1990, Science 249: 1527−1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez−Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353−365(1989); Lopez−Berestein, ibid., pp 317−327参照;同上参照)。
【0206】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、徐放系で送達することができる。1実施形態ではポンプを用いることができる(Langer, supra ; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574参照)。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macrorraol. Chem. 23: 61参照;Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105も参照)。さらに別の実施形態では、徐放系を肝臓などの治療対象標的領域の近くに置くことができ、その場合、全身用量の一部のみが必要である(Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115−138 (1984)参照)。ランガーの報告(Langer, 1990, Science 249: 1527−1533)による総説で記載されている他の徐放系を用いることができる。
【0207】
本発明の化合物及び組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物、場合によって複数の本発明の化合物を、好ましくは純粋な形で、患者に対して適切な投与を行うための形態を提供するための好適な量の薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤とともに含有する。
【0208】
具体的な実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトでの使用に関して、連邦又は州政府の規制当局によって承認されていること、あるいは米国薬局方その他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを意味するものである。「ビヒクル」という用語は、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、補助剤、添加剤又は担体を指す。そのような医薬ビヒクルは、石油、動物、植物もしくは合成起源の油であって、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの油及び水のような液体であることができる。医薬ビヒクルは、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであることができる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を用いることができる。患者に投与する場合、本発明の化合物及び組成物ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤もしくは希釈剤は、好ましくは無菌である。本発明の化合物を静脈投与する場合には、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水ならびに水系のブドウ糖及びグリセリン溶液も、特に注射液の場合に液体ビヒクルとして用いることができる。好適な医薬ビヒクルには、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどの添加剤もある。所望に応じて本発明の化合物及び組成物は、少量の湿展剤又は乳化剤、あるいはpH緩衝剤を含有することもできる。
【0209】
本発明の化合物及び組成物は、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉剤、持続性製剤、坐剤、乳濁液、エアロゾル、噴霧剤、懸濁液又は他の使用に好適な剤型を取ることができる。1実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルはカプセルである(例えば、米国特許第5698155号参照)。医薬ビヒクルの他の好適な例は、マーチンの著作(E. W. Martin, Remington′s Pharmaceutical Sciences)に記載されている。
【0210】
好ましい 実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、ヒトへの静脈投与用に作られる医薬組成物として、通常の手順に従って製剤化される。代表的には、静脈投与用の本発明の化合物及び組成物は、無菌等張性緩衝水溶液である。必要に応じてその組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈投与用の組成物には場合により、リグノカインなどの局所麻酔剤を含有させて、注射部位での疼痛を緩和することができる。概して成分は、別個に、あるいは例えば活性薬剤の量を示したアンプル又は小袋などの密封容器中の凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として、単位製剤で混和して供給される。本発明の化合物を静脈注入によって投与する場合、それは例えば無菌の医薬等級水又は生理食塩水の入った注入瓶を用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、注射用無菌水又は生理食塩水のアンプルを提供して、投与前に成分を混合できるようにすることが可能である。
【0211】
経口投与用の本発明の化合物及び組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水系もしくは油系懸濁液、粒剤、粉剤、乳濁液、カプセル、シロップ又はエリキシル剤の形態であることができる。経口投与用の本発明の化合物及び組成物は、食品及び食品混合物で製剤化することもできる。経口投与される化合物及び組成物は、1以上の適宜の薬剤、例えば、果糖、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、冬緑油又はチェリーなどの香味剤;着色剤;ならびに保存剤を含有することで、医薬的に風味のよい製剤を提供することができる。さらに錠剤又は丸薬の場合、前記の化合物及び組成物をコーティングして、消化管での崩壊及び吸収を遅延させることで、長時間にわたる持続作用を提供することができる。浸透圧的に活性な推進(driving)化合物周囲の選択的透過膜も、経口投与される本発明の化合物及び組成物に好適である。これらの遅延(later)構造では、カプセル周囲の環境からの流体が推進化合物によって吸収されて、その化合物が膨張することで、開口部から薬剤又は薬剤組成物を放出する。この投与構造は、即時放出製剤の突出した送達プロファイルとは対照的に、実質的にゼロオーダーの送達プロファイルを与えることができる。モノステアリン酸グリセリン又はステアリン酸グリセリンなどの遅延材料も用いることができる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。そのようなビヒクルは好ましくは、医薬等級のものである。
【0212】
本明細書に記載の特定の障害又は状態の治療において有効である本発明の化合物の量は、その障害又は状態の性質によって決まり、標準的な臨床的方法によって決定することができる。さらに、場合により、in vitro又はin vivoアッセイを用いて、至適な用量範囲を確認する上で役立てることができる。前記化合物及び組成物で用いられる正確な用量は、投与経路及び疾患又は障害の重篤性によっても決まるものであり、担当医及び各患者の周囲の判断によって決定されるべきものである。しかしながら経口投与に好適な用量範囲は、体重1kgあたり本発明の化合物約0.001mg〜200mgである。本発明の具体的な好ましい実施形態では、経口用量は体重1kgあたり、0.01mg〜70mg、より好ましくは0.1mg〜50mg、より好ましくは0.5mg〜20mg、さらに好ましくは1mg〜10mgである。最も好ましい実施形態では経口用量は、体重1kgあたり本発明の化合物5mgである。本明細書に記載の用量は、投与される総量を指す。すなわち、複数の本発明の化合物を投与する場合、好ましい用量は、投与される本発明の化合物の総量に相当する。経口組成物は好ましくは、10重量%〜95重量%の有効成分を含有する。
【0213】
静脈(i.v.)投与に好適な用量範囲は、体重1kgあたり0.01mg〜100mg、0.1mg〜35mg、1mg〜10mgである。経鼻投与に好適な用量範囲は、体重1kgあたり約0.01pg〜1mgである。坐剤は通常は、体重1kgあたり本発明の化合物0.01mg〜50mgを含み、0.5重量%〜10重量%の範囲で有効成分を含む。皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与又は吸入投与において推奨される用量は、体重1kgあたり0.001mg〜200mgの範囲である。局所投与における本発明の化合物の好適な用量は、0.001mg〜1mgの範囲であり、化合物を投与する領域によって決まる。有効用量は、in vitro又は動物モデル試験系から誘導された用量−応答曲線から外挿することができる。そのような動物モデル及び系は当業界で公知である。
【0214】
本発明はまた、1以上の本発明の化合物が充填された1以上の容器を有する医薬パック又はキットをも提供する。そのような容器には場合によって、医薬又は生物製品の製造、使用又は販売を規制する政府当局が規定した書式での注意書きを設けることができ、その注意書きはヒト投与に関する製造、使用又は販売の当局による承認を反映したものである。ある種の実施形態では、そのキットは複数の本発明の化合物を含む。別の実施形態ではそのキットは、本発明の化合物及び別の脂質介在化合物(例えば、スタチン、チアゾリジンジオン又はフィブレートなどであるが、これらに限定されるものではない)を含む。
【0215】
本発明の化合物については好ましくは、ヒトでの使用に先だって、所望の治療活性又は予防活性に関してin vitro及びin vivoでのアッセイを行う。例えばin vitroアッセイを用いて、具体的な本発明の化合物又は本発明の化合物の組み合わせが脂肪酸合成を低下させる上で好ましいか否かを確認することができる。本発明の化合物及び組成物については、動物モデル系を用いて、有効性及び安全性を示すこともできる。
【0216】
他の方法は当業者には公知であり、本発明の範囲に含まれる。
【0217】
5.7. 併用療法
ある種の実施形態では本発明の化合物は、1以上の他の生物学的に活性な薬剤又は1以上の他の本発明の化合物、あるいはその両方と同時に、哺乳動物、好ましくはヒトに対して投与される。「同時に」とは、本発明の化合物及び他の薬剤を哺乳動物に対して、本発明の化合物が他薬剤とともに作用して、それらをそれ以外の形で投与した場合より高い効果又は相乗的効果を与え得るように、順次及びある時間間隔内で投与することを意味する。例えば、各成分を同時又は異なる時間点でいずれかの順序で投与することができる。しかしながら、同時に投与しない場合にはそれらは、所望の治療効果を与えるだけの近い時間内に投与すべきである。好ましくは、全ての成分を同時に投与し、同時に投与しない場合には、好ましくはそれらは全て、互いに約6時間〜約12時間の間隔で投与する。
【0218】
本発明の化合物及び組成物は、少なくとも1種類の他の治療薬との併用療法で用いることができる。本発明の化合物及び前記治療薬は、相加的又はより好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい実施形態では、化合物又は本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与と同時に投与され、その治療薬は本発明の化合物と一部同じ組成であるか又は異なる組成であることができる。別の実施形態では、化合物又は本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与の前又は後に投与する。本発明の化合物及び組成物が治療において有用である障害の多くが慢性障害であることから、1実施形態において併用療法では、化合物又は本発明の化合物を含む組成物と別の治療薬を含む組成物との間で投与を変えて、例えば特定の薬物に関連する毒性を低減するようにする。各薬物又は治療薬の投与期間は、例えば1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月又は1年とすることができる。ある種の実施形態では、本発明の組成物を毒性など(それに限定されるものではない)の有害な副作用を生じ得る別の治療薬と同時に投与する場合、その治療薬は有利には、その有害副作用が誘発される閾値以下となる用量で投与することができる。
【0219】
本発明の化合物及び組成物は、スタチンとともに投与することができる。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用されるスタチン類には、アトルバスタチン(atorvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、シムバスタチン(simvastatin)及びセリバスタチン(cerivastatin)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0220】
本発明の化合物及び組成物はまた、PPAR作働薬、例えばチアゾリジンジオン又はフィブレートとともに投与することもできる。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用されるチアゾリジンジオン類には、5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン、トログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、シグリタゾン、WAY−120744、エングリタゾン(englitazone)、AD5075、ダルグリタゾン(darglitazone)及びロシグリタゾン(rosiglitazone)などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用されるフィブレート類には、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレート又はシプロフィブレート(ciprofibrate)などがあるが、これらに限定されるものではない。前述のように、治療上有効な量のフィブレートレート又はチアゾリジンジオンは多くの場合、有毒な副作用を有する。従って本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物をPPAR作働薬と組み合わせて投与する場合、PPAR作働薬の用量は有毒副作用を伴う用量以下である。
【0221】
本発明の化合物及び組成物は、胆汁酸結合樹脂とともに投与することもできる。本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用される胆汁酸結合樹脂には、コレスチラミン及びコレスチポール塩酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、ナイアシン又はニコチン酸とともに投与することもできる。本発明の化合物及び組成物はまた、RXR作働薬とともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるRXR作働薬には、LG100268、LGD1069、9−シスレチノイン酸、2−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−シクロプロピル)−ピリジン−5−カルボン酸又は4−((3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−カルボニル)−安息香酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0222】
本発明の化合物及び組成物は、抗肥満薬とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用される抗肥満薬には、β−アドレナリン受容体作働薬、好ましくはβ−3受容体作働薬、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン(sibutramine)、ブプロピオン、フルオキセチン及びフェンテルミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、ホルモンとともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるホルモンには、甲状腺ホルモン、エストロゲン及びインシュリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいインシュリン類には、注射用インシュリン、経皮インシュリン、吸入インシュリン又はそれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。インシュリンに代わるものとして、インシュリン誘導体、分泌促進剤、増感剤又は模倣剤を用いることができる。本発明の化合物との併用で使用されるインシュリン分泌促進剤には、フォルスコリン、ジブチルcAMP又はイソブチルメチルキサンチン(IBMX)などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、チルホスチン(tyrphostin)又はそれの類似体とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるチルホスチン類には、チルホスチン(tryphostin)51などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、スルホニル尿素系薬物とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるスルホニル尿素系薬物には、グリソキセピド(glisoxepid)、グリブリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボムリド(glibomuride)、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン(gliquidone)、グリヘキサミド(glyhexamide)、フェンブタミド(phenbutamide)及びトルシクラミド(tolcyclamide)などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、ビグアニドとともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるビグアニド類には、メトホルミン、フェンホルミン及びブホルミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物及び組成物はまた、α−グルコシダーゼ阻害薬とともに投与することもできる。本発明の化合物との併用で使用されるα−グルコシダーゼ阻害薬には、アカルボース及びミグリトール(miglitol)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0223】
本発明の化合物及び組成物はまた、アポA−I作働薬とともに投与することもできる。1実施形態において前記アポA−I作働薬は、ミラノ(Milano)型のアポA−I(アポA−IM)である。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポA−IMは、アブラハムセン(Abrahamsen)の米国特許第5721114号の方法によって製造される。別の好ましい実施形態ではアポA−I作働薬はペプチド作働薬である。別の好ましい実施形態ではアポA−I作働薬はプロアポA−Iである。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポA−Iペプチド作働薬は、ダソイクス(Dasseux)の米国特許第6004925号又は同6037323号のペプチドである。
【0224】
本発明の化合物及び組成物はまた、アポリポタンパク質E(アポE)とともに投与することもできる。その実施形態の好ましい形態では、本発明の化合物との併用で投与されるアポEは、エージランド(Ageland)の米国特許第5834596の方法によって製造される。
【0225】
本発明の化合物及び組成物はまた、癌、不能症、心臓血管及び腎臓疾患の治療において通常使用される抗生物質、抗高血圧薬及び抗新生物薬とともに投与することもできる。
【0226】
さらに別の実施形態では本発明の化合物及び組成物は、HDL上昇薬;HDL促進剤;又はアポリポタンパク質A−I、アポリポタンパク質A−IV及び/又はアポリポタンパク質遺伝子の調節剤とともに投与することができる。
【0227】
5.8. 心臓血管薬との併用療法
本発明の化合物及び組成物は、公知の心臓血管薬とともに投与することができる。本発明の化合物と併用して心臓血管疾患を予防又は治療する心臓血管薬には、末梢抗アドレナリン作働薬、中枢作用性抗高血圧薬(例:メチルドーパ、メチルドーパHCl)、抗高血圧指向性血管拡張剤(例:ジアゾキシド、ヒドララジンHCl)、レニン−アンギオテンシン系に影響する薬物、末梢血管拡張剤、フェントラミン、抗狭心症薬、強心配糖体、イノジレータ類(inodilators)(例:アムリノン、ミルリノン、エノキシモン(enoximone)、フェノキシモン(fenoximone)、イマゾダン(imazodan)、スルマゾール)、抗リズム障害薬、カルシウム進入遮断薬、ラニチン(ranitine)、ボセンタン(bosentan)及びレズリン(rezulin)などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0228】
5.9. 癌治療との併用療法
本発明の化合物及び組成物は、放射線照射又は1以上の化学療法剤による治療とともに投与することができる。放射線治療の場合、放射線はγ線又はX線である。放射線療法の概論については、文献を参照する(Hellman, Chapter 12: Principles of Radiation Therapy Cancer, in: Principles and Practice of Oncology, DeVita et al., eds., 2nd. Ed., J. B. Lippencott Company, Philadelphia)。有用な化学療法薬には、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルバジン、エトポシド類、カンパテンシン類(campathecins)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン(vinorelbine)、パクリタキセル及びドセタキセル(docetaxel)などがある。具体的な実施形態では、本発明の組成物はさらに、1以上の化学療法薬を含むか、ないしは放射線療法と同時に投与される。別の具体的な実施形態では、化学療法又は放射線療養を本発明の組成物の投与の前又は後に行い、好ましくは本発明の組成物投与後の少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、1週間、1ヶ月、より好ましくは数ヶ月(例:3ヶ月以内)で行う。
【0229】
6 .実施例
6.1. 5− [ 2−(5− ヒドロキシ −4,4− ジメチル − ペンチルオキシ )− エトキシ] −2,2− ジメチル − ペンタン −1− オール
【化484】
5− ブロモ −2,2− ジメチル −1− ペンタノール
アルゴン下、温度を30℃以下に維持するよう注意しながら、塩化メチレン(600mL)中のLiHB4(14.8g、646mmol)の懸濁液を撹拌しながら、メタノール(25.6mL、20.2g、629mmol)を滴下した。その混合物に、5−ブロモ−2,2−ジメチルペンタン酸エチル(100.0g、392mmol;Kuwahara et al. Chem. Pharm. Bull 1997, 48, 1447に従って製造)の塩化メチレン(200mL)溶液を20分間かけて滴下し、溶液を21時間加熱還流した。氷浴で冷却後、H2O(100mL)を滴下することで反応停止を行った。発泡が止んだら、2N HCl(125mL)を滴下し、溶液を発泡が停止するまで撹拌した。この手順を、追加の2N HCl(125mL)とともに繰り返した。層を分離し、水層を追加の塩化メチレン(500mL)で抽出した。2つの有機相を合わせ、2N HCl(9300mL)、次に飽和NaHCO3(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶液を溶媒留去して、生成物を明黄色油状物として得た(77.6g、収率91%)。1H NMR(d6−DMSO)、d(ppm):4.42(s、1H);3.45(t、2H、J=6.6);3.08(s、2H);1.84〜1.69(m、2H);1.27(t、2H、J=8.3);0.78(s、6H)。13C NMR(d6−DMSO)、d(ppm):69.7、36.9、35.7、34.5、27.4、24.0。
【0230】
5− ブロモ −2,2− ジメチル −1−( テトラヒドロピラニルオキシ )− ペンタン
5−ブロモ−2,2−ジメチル−1−ペンタノール(77.4g、357mmol)を塩化メチレン(400mL)に溶かし、p−トルエンスルホン酸(6.9g、36mmol)を加えた。混合物をアルゴン下に撹拌し、氷浴で冷却し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(37.2g、428mmol)を加え、撹拌しながら終夜で徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を中性アルミナ(100g)で濾過し、アルミナを追加の塩化メチレン(600mL)で洗浄した。溶媒留去によって約500mLとした後、有機層を飽和NaHCO3で抽出し(200mLで3回)、MgSO4で脱水した。溶液を減圧下に濃縮して、予想生成物(107.83g、収率97%)を黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)、d(ppm):4.55(m、1H);3.83(m、1H);3.51(m、1H);3.47(d、1H、J=9.0);3.38(t、2H、J=6.8);2.98(d、1H、J=9.0);1.94〜1.75(m、2H);1.75〜1.44(m、6H);1.40(t、2H、J=8.5);0.93〜0.87(m、6H)。13C NMR(CDCl3)、d(ppm):99.0、76.2、61.9、37.9、34.6、34.0、30.6、27.9、25.6、24.64、24.56、19.4。HRMS C12H24BrO2(MH+)の計算値:279.0960、実測値:279.0955。
【0231】
5−(2− ヒドロキシ − エトキシ )−2,2− ジメチル − ペンタン酸エチルエステル ( 化合物 LXVII)
5−ブロモ−2,2−ジメチル−ペンタン酸エチルエステルLVX(19g、74.5mmol)をエチレングリコールLXVI(150mL)に溶かし、アルゴン下に撹拌した。NaI(1.13g、7.5mmol)を触媒として加えた後、鉱油中分散品としてのNaH(3.0g、鉱油中60%品;75mmol)を5回に分けてゆっくり加えた。室温で20分間撹拌後、混合物を油浴でゆっくり加熱して70℃とした。20時間後、加熱を中止し、混合物を冷却して室温とした。反応混合物をH2O(500mL)で希釈し、クロロホルムで抽出した(100mLで5回)。クロロホルム抽出液を10%Na2S2O3水溶液(300mL)、次にH2O(400mL)で洗浄した。MgSO4で脱水後、溶媒を留去して粗生成物を得た(13.1g)。それを減圧蒸留(80〜83℃、0.11torr)でさらに精製して、所望の生成物(3.25g、収率20%)を透明無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)、d(ppm):4.51(t、1H、J=5.5);4.05(q、2H、J=7.1);3.48(m、2H);3.40〜3.31(m、4H);1.18(t、3H、J=7.1);1.11(s、6H)。13C NMR(CDCl3)、d(ppm):176.7、72.0、70.5、60.3、59.8、41.3、36.7、24.88、24.78、14.0。HRMS C11H23O4(MH+)計算値:219.1613、実測値:219.1605。
【0232】
5−[2−(4− エトキシカルボニル −4− メチル − ペンチルオキシ )− エトキシ] −2,2− ジメチル − ペンタン酸エチルエステル ( 化合物 LXIX)
上記のLXVII 3.25g(3.25g、14.4mmol)及び5−ブロモ−2,2−ジメチル−ペンタン酸エチルエステルLXVIII(4.40g、純度93%、17.3mmol)の蒸留したばかりの無水THF(50mL)溶液をアルゴン下で撹拌し、氷浴で冷却した。注意深く、NaH(0.88g、60%鉱油中分散品として;22mmol)を加え、ヨウ化テトラブチルアンモニウム触媒(75mg、0.2mmol)を加えた。TLC評価(シリカ、1:1ヘキサン/酢酸エチル)で全て生成物に変換されたことが示されるまで(原料のアルコールのRF値0.5、生成物ジエステル0.9)、溶液を4日間加熱還流した。冷却して室温とした後、THFをH2O(300mL)で希釈した。pHを濃HClで注意深く1.0に調節した。塩化メチレン抽出(200mLで3回)で合わせた有機層を得て、それを次に飽和NaHCO3(200mLで3回)、次に飽和KCl(100mL)で洗浄した。溶液を脱水し(無水Na2SO4)、溶媒を留去して粗生成物(4.90g)を得た。それをさらに減圧蒸留(149〜151℃/0.10torr)によって精製して、所望の生成物を得た(2.1g、収率31%)。1H NMR(CDCl3)、d(ppm):4.11(q、4H、J=7.1);3.56(s、4H);3.44(t、4H、J=6.1);1.60〜1.46(m、8H);1.24(t、6H、J=7.1)。13C NMR(CDCl3)、d(ppm):1.17(s、12H)。177.8、71.7、70.1、60.3、42.0、37.0、25.25、25.15、14.3。
【0233】
5−[2−(5− ヒドロキシ −4,4− ジメチルペンチルオキシ )− エトキシ] −2,2− ジメチル − ペンタン −1− オール
アルゴン下に塩化メチレン(5mL)中のLiBH4(406mg、17.7mmol)の懸濁液を撹拌しながら、メタノール(567mg、17.7mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液をゆっくり加えた。添加からの発泡が停止した後、LXIX(2.9g、5.9mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を滴下した。添加後室温で45分間撹拌した後、溶液を25時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物及び沈殿固体を、分液漏斗で塩化メチレン(50mL)にて洗浄した。H2O(25mL)と次に6N HCl(25mL)をゆっくり加えることで、残った試薬を失活させた。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機相を、飽和NaHCO3(100mL)、次に飽和KCl(100mL)で洗浄し、脱水した(無水Na2SO4)。溶媒を減圧蒸留で除去することで、生成物(1.70g、収率85%)をNMRで純粋な明黄色油状物として得た。1H NMR(d6−DMSO)、d(ppm):4.41(t、2H、J=5.3);3.45(s、4H);3.34(t、4H、J=6.7);3.08(d、4H、J=5.3);1.50〜1.36(m、4H);1.22〜1.10(m、4H);0.78(s、12H)。13C NMR(d6−DMSO)、d(ppm):71.3、69.8、69.5、34.7、34.5、24.0、23.9。HRMS C16H35O4(MH+)の計算値:291.2533、実測値:291.2534。
【0234】
6.2. 本明細書で化合物 B と称される 3− { 3− [ 3−(2− カルボキシ −2− メチル − プロピル )− フェノキシ] − フェニル} −2,2− ジメチル − プロピオン酸の合成
【化485】
ジカルボン酸化合物Bを製造する合成手順を上記に示してある。最初に、2−メチル−フェノールと1−ブロモ−3−メチルベンゼンとの間のウールマン縮合によって、LVIIを収率81%で得た(Von Schickh 1936, Ber. 69: 242−244;参照によって本明細書に組み込まれる)。N−ブロモコハク酸イミド及びラジカル開始剤としての過酸化ベンゾイルによる側鎖アルキル化によって、ブロモ誘導体LIXを得た(Bergmann et al., 1969, Tetrahedron Lett. 25: 2007−200;参照によって本明細書に組み込まれる)。それを精製せずにリチオイソ酪酸エチルによるエノレートアルキル化で用いてジエステルLXXIを得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ビスエステルLXXIのケン化を、エタノール−水中の水酸化カリウムで還流温度にて行った(Breslow et al., 1944, J. Am. Chem. Soc. 66: 1287)。ヘキサンからの結晶化によって、化合物Bを収率35%で白色固体として得た。
【0235】
化合物LXIIを、上記の方法に従って粗エステルLXXIから合成した。還元を水素化リチウムアルミニウムによって行った。粗LXXIIの精製をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、最良の溶媒混合物としてトルエン:酢酸エチル=80:20;LVIIからの収率9%)を繰り返すことで行って、無色粘稠油状物として得た。
【0236】
6.3. 雄スプレーグ − ドーリーラットにおける LDL− コレステロール、 HDL− コレステロール及びトリグリセリドレベル
本発明の例示的化合物を、7日間にわたって1日1回、1.5%カルボキシメチルセルロース/0.2%Tween−20(投与ビヒクル)中で強制経口投与にて午前中に、飼料飼育した雄スプレーグ−ドーリーラットに用量100mg/kgで投与する。動物は毎日秤量する。試験期間を通じて、動物には齧歯類用飼料及び飲料水を自由に摂取させる。7回目の投与後、夕方に動物を屠殺し、免疫電気泳動及び体重増加パーセントにより、血清についてリポタンパク質コレステロールプロファイル、血清トリグリセリド、総コレステロールVLDL、LDL及びHDLコレステロール、ならびにVLDL+LDLコレステロールに対するHDLコレステロールの比、アポリポタンパク質A−I、C−II、C−III及びEのアッセイを行う。
【0237】
6.4. 肥満雌ツッカーラットにおける LDL− コレステロール、 HDL− コレステロール及びトリグリセリドレベル
6.4.1. 実験 A
投与ビヒクル、化合物A(体重1kgあたり86mg)又はトログリタゾン(体重1kgあたり120mg)を、1.5%カルボキシメチルセルロース/0.2%Tween−20中で、強制経口投与により、7日間にわたり午前中に1日1回、8週齢の雌肥満ツッカーラットに投与する。トリグリタゾンは市販されている。微粉砕した錠剤をビヒクルに懸濁させて、投与に供する。最初の投与前に6時間絶食させた後、そして7回目の投与後にも、眼窩血液サンプルを得る。
【0238】
血清について、総コレステロール及びトリグリセリド、リポタンパク質コレステロールプロファイル、VLDL+LDLコレステロールの合計(アポB含有リポタンパク質コレステロール又は非HDLコレステロールとも称される)、HDLコレステロール、ならびにVLDL+LDLコレステロールに対するHDLコレステロールの比、血清グルコース、及び非エステル化脂肪酸のアッセイを行い、体重増加パーセントを調べる。
【0239】
6.4.2. 実験 B 、 C 、 D 及び E
多くの異なる実験で、本発明の例示的化合物及びトログリタゾンを、1.5%カルボキシメチルセルロース/0.2%Tween−20(投与ビヒクル)中で、強制経口投与により、14日間にわたり午前中に1日1回、各種用量で10週齢の飼料飼育した肥満雌ツッカーラットに投与する。動物は毎日秤量する。試験期間を通じて、動物には齧歯類用飼料及び飲料水を自由に摂取させる。麻酔を施さずに、午後に6時間絶食させた後、尾静脈から血中グルコースを測定する。続いて1週間の投与前後に眼窩静脈叢(O2/CO2麻酔)から得た血液サンプルから血清を用意し、脂質及びインシュリンの測定に用いる。2週間目に、麻酔を施さず、6時間の絶食後に、血中グルコースを尾静脈から再度測定する。その後直ちに、夕方に動物をCO2吸入によって屠殺し、心臓血清を採取し、各種脂質及びインシュリンについての評価を行う。投与前及び屠殺時に、1日1回体重を測定する。血中グルコース及び血清インシュリンのレベルを、1週間及び2週間の投与の直前及びその後に、絶食ラットから測定する。体重に対する肝臓のパーセントを、投与2週間後の屠殺時に測定する。
【0240】
6.5.LDL 受容体欠乏マウスにおけるリポタンパク質コレステロールプロファイル
同型接合型家族性高コレステロール血症は、LDL受容体の不在又は欠損、顕著に高い血清LDLコレステロールレベルならびに非常に早期で重度のアテローム性動脈硬化発症を特徴とする希なヒト疾患(約1/1000000)である。ヒトにおけるこの疾患の比較的一般的な形態である異種接合型家族性高コレステロール血症は、約500人に一人で生じる。この疾患の異種接合型の患者も、高レベルLDL及び早期アテローム性動脈硬化発症を示す。
【0241】
同型接合型家族性高コレステロール血症のマウスモデルでのLDLレベルに対する化合物Aの効果について、イシバシらの報告(Ishibashi et al., 1993, J. Clin. Invest. 92: 883−893 ; Ishibashi et al., 1994, J. Clin. Invest. 93: 1885−1893;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って調べる。LDL受容体欠乏マウスは、飼料摂取させた野生型マウスと比較して高いLDLコレステロールを有する。コレステロール豊富飼料を摂取させた場合、これらのマウスはアテローム性動脈硬化を発症する。
【0242】
6.6. 雄スプレーグ − ドーリーラットから単離した肝細胞における非ケン化及びケン化脂質
149mM塩化ナトリウム、9.2mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N′−2−エタンスルホン酸ナトリウム、1.7mM果糖、0.5mM EGTA、10U/mLヘパリン(pH7.5)を含むウォッシュアウト緩衝液及び6.7mM塩化カリウム、143mM塩化ナトリウム、9.2mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N′−2−エタンスルホン酸ナトリウム、5mM塩化カルシウム・2水和物、1.7mM果糖、0.2%ウシ血清アルブミン、100U/mLコラゲナーゼI型、93U/mLヒアルロニダーゼ、160BAEE/mLトリプシン阻害剤(pH7.5)を含む消化緩衝液を調製した。溶液を酸素処理してから、潅流を行った。4.5gm/L D−グルコース、2mM GlutMax−1、0.2%BSA、5%ウシ胎仔血清(FBS)、12nMインシュリン、1.2mMハイドロコルチゾンならびにDMEM、2mM GlutMax−1、20nMδ−アミノレブリン酸、17.4mM MEM非必須アミノ酸、20%FBS、12nMインシュリン及び1.2mMハイドロコルチゾンを含むDMEM+HS溶液を含むを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を含む洗浄緩衝液を調製した。DMEM、2mM GlutMax−1、20nMδ−アミノレブリン酸及び17.4mM MEM非必須アミノ酸を含むDMEM溶液を調製した。体重125〜250gmの雄スプレーグ−ドーリーラットを、標準的な齧歯類飼料を維持し、飲料水を自由に摂取させた。細胞単離前の夕方に、選択された健常動物の飼料摂取を制限した。ペントバルビタールナトリウムの50mg/kg腹腔内投与によってラットに麻酔を施した。1000IU/体重1kgでヘパリンを腹腔内投与を行うことで、凝血を最小とした。腹腔を開け、門脈を手術によって単離した。血管カテーテルを直線分岐の位置に門脈に挿入し、潅流ポンプに接続した。ウォッシュアウト緩衝液でin situ潅流を行い(約30mL/分)、37℃の温度で雰囲気ガスで平衡とした。内腸骨動脈を切除して、圧平衡とした。横隔膜の周辺(caustal)領域を切開して、尾静脈腔及び大動脈を扱えるようにし、湾曲鉗子を用いて両方の血管を閉塞させた。肝臓をきれいにするのに、緩衝液約200mLが必要であった。肝臓に消化緩衝液を最初に入れてから約7分後、同じ流量で消化緩衝液を循環させた。肝臓の大きさ及び粘度がかなり大きくなり、潅流液の漏出が開始したら、潅流を中止した。肝臓を無菌生理食塩水でin situにて洗浄し、動物から手術で摘出して無菌ビーカーへ移した。追加の消化溶液をビーカーに入れ、ホイルでキャップを施した。滅菌鉗子を用いて肝臓組織をゆっくり振盪して、肝細胞を遊離させた。孔径250、106及び75mmの滅菌済みステンレスメッシュ篩で細胞を濾過した。細胞を氷冷洗浄緩衝液で希釈し、連続的にピペット処理して細胞の解離を助け、50mL管に移した。細胞を50×gで約4分間遠心して、緩く充填されたペレットを形成した。上清を廃棄し、ペレット化した細胞を氷冷洗浄緩衝液に再懸濁させた。洗浄手順を2回繰り返して、合計3つの洗浄液を得た。最終ペレットを洗浄緩衝液50mLに懸濁させ、湿った氷の上に保持した。生存率及び細胞数を細胞懸濁液100mLアルコート二連を洗浄緩衝液400mL及び0.4%トリパンブルーの等張緩衝液500mLで希釈することで調べた。血球計数器でいくつかの領域で細胞濃度を測定した。細胞生存率(死亡した細胞を除外したもの)は85%以上であった。細胞をDMEM+HSで最終濃度まで希釈して、コラーゲンコーティングした6ウェル又は12ウェルプレートで細胞150000個/cm2の密度でプレートできるようにした。プレートしてから4時間後、培地をDMEMに変え、終夜培養した。ロバスタチンならびに化合物A及びBの溶液をDMSOで30mMに調製した。化合物溶液を得るため、混合物を渦混合し、超音波処理した。
【0243】
ケン化及び非ケン化脂質合成に対する基準化合物(ロバスタチン)ならびに化合物A及びBの効果を評価するため、単層培養液を14Cアセテート含有DMEM−中で製剤化した化合物に曝露した。全ての細胞を1%DMSOに曝露した。14Cアセテートでの代謝標識を37℃で4時間継続した。標識後、細胞をPBS 1mLで2回洗浄し、次に脱イオン水1mLで溶解した。細胞をシャーレから掻き落とし、ガラス管に移してから、超音波処理した。2:1クロロホルム/メタノール混合物2.5mLを加え、次にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)1.5mLを加えた。次の抽出での抽出効率を補正するため、3000dpmの3H−コレステロールを各管に加えた。管を30分間振盪して、脂質を有機相に抽出してから、1000×gで10分間遠心して、有機相と水相を分離した。総脂質を含む下層の有機相を取り、新たな管に入れた。有機溶液をN2下に溶媒留去した。乾燥脂質抽出物を1M KOHを含む93%エタノール1mLに再懸濁させ、70℃に2.5時間置いた。反応及び冷却後、ヘキサン2mL及び水2.5mLを各管に加え、次に10分間高振盪した。管を1000×gで10分間遠心し、非ケン化脂質を含む有機(上)層を新たな管に移し、N2下で有機溶媒を留去した。ケン化脂質を含む水相も、新たな管に移し入れた。乾燥後、非ケン化脂質抽出物をトルエンに懸濁させ、小分けサンプルをシンチレーションカクテルに加え、放射能カウンティングを行った。14Cアセテートの非ケン化脂質への取り込みを表す14Cカウントを、3Hコレステロールの添加により前述の手順の抽出効率を表す3Hカウントによって補正した。ケン化脂質を単離するため、水相溶液1.5mLを1M HCl 400μLと混合し、2:1クロロホルム:メタノール2.5mL、PBS 1.5mL及び水1mLを加え、高振盪し、有機相を単離することで、脂質を抽出した。N2乾燥有機相抽出液をトルエンに再懸濁し、液体シンチラント法を用いて放射能を測定した。ケン化及び非ケン化脂質への14Cアセテートの取り込み速度を報告する。
【0244】
図1に、ロバスタチンならびに本発明の化合物A及びBによる処理後のケン化、非ケン化脂質合成速度を示してある。データは、化合物処理なし(ビヒクル対照)に対するパーセントとして表してある。データは3回の測定値の平均±1標準偏差として表してある。データは、本発明の化合物A及びBが脂質合成の阻害に有用であることを示している。特に、30mMの化合物Aは、ラット肝細胞でケン化及び非ケン化脂質合成の速度をそれぞれ18%及び7%低下させた。化合物Bも、ケン化及び非ケン化脂質合成の速度をそれぞれ25%及び7%低下させた。従って、化合物A及びBはケン化脂質の合成阻害に有用である。
【0245】
6.7. 細胞傷害性
本発明の例示化合物の細胞傷害性に対する効果を評価するため、単層肝細胞培養物を、化合物AのDMEM+溶液で250μMまで濃度を段階的に上げたものに24時間曝露する。対照細胞を、被験化合物を含まない同じ培地に曝露する。全ての細胞を0.1%DMSOに曝露する。細胞傷害性の尺度である肝細胞単層培養物の細胞質ゾルコンパートメントからの乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の放出は、原形質膜への損傷を反映したものである。アッセイは文献法に基づいたものであり(Wroblewski and LaDue, 1955, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 90: 210− 213;肝臓毒性に関するモデルとしての肝細胞の使用について記載したUlrich et al., 1995, Toxicol. Lett. 82/83: 107−115も参照)、組織培地及び細胞ホモジネートでのLDH活性を測定するものである。すなわち、全ての培地をプレートから取り出し、分離プレートに移す。培地を除去した後、付着細胞を低張Tris/グリセリン/EDTA緩衝液(0.1M Tris、20%グリセリン、1mM EDTA pH7.3)で溶解させる。培地及び細胞でのLDHの活性を、NADHの酸化と組み合わせたピルベートのラクテートへの還元の速度をモニタリングすることで、分光光学的に測定する。吸収率の変化速度を340nmで測定する。式:(培地中LDH/(培地中LDH+可溶化肝細胞中LDH))=Rを用いて、細胞傷害性を比として表す。
【0246】
6.8. インシュリン感作効果
インシュリンの非存在下又は存在下での「委任プレ脂肪細胞」から「脂肪細胞」表現型への3T3−L1細胞の分化速度に対する化合物Aの効果を調べる。3T3−L1細胞の脂肪細胞様表現型への分化は、インシュリンに大きく依存している。細胞形態及び代謝におけるこのインシュリン依存変化には、脂肪細胞特異的遺伝子の発現、グルコース取り込み及び代謝レベルの大幅上昇、GLUT4(及びGLUT1の発現増加)グルコース輸送物質の誘発、脂質合成の大幅増加及び細胞内脂質滴の堆積などがある。このアッセイにおいて分化の程度は、2時間にわたる14C−アセテートの取り込みによって測定される脂質合成速度を反映するものである。そこで、化合物が最大以下のインシュリン応答を刺激する能力は、インシュリン感作活性を示唆するものであると考えられる(Kletzein et al., 1991, Molecular Pharm. 41: 393−398)。
【0247】
3T3−L1幹細胞の分化を、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びインシュリンで誘発する(Green and Kehinde, 1975, Cell 5: 19−27)。細胞を、10%ウシ血清を含むダルベッコ改変イーグル培地でプレートして、コンフルエンスとなるまで増殖させる。次に細胞を10%ウシ胎仔血清で再生し、インシュリンは加えずに0.5mMイソブチルメチルキサンチン及び250nMデキサメタゾンで48時間処理する。この処理によって、3T3−L1細胞のプレ脂肪細胞への分化を誘発する。プレ脂肪細胞の脂肪細胞表現型への変換には、デキサメタゾンの除去、及び濃度依存的及び時間依存的にプレ脂肪細胞の脂肪細胞への分化を刺激するインシュリンの存在が必要である。最大インシュリン効果は約100nMインシュリンで起こり、4日以内にほぼ完全な(95〜100%)脂肪細胞への変換を生じる。
【0248】
次にプレ脂肪細胞を、最大以下濃度のインシュリン(30nM)を加えた場合及び加えない場合で、ダルベッコ改変イーグル培地中5%ウシ胎仔血清中での各種濃度の化合物Aで4日間処理する。その4日間の処理後、プレ脂肪細胞を2時間にわたって0.1mCiの14C−アセテートで処理する。次に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、0.1N NaOHで溶解させ、脂肪への14C−アセテート取り込みを相分離及び液体シンチレーションカウンティングによって測定する。
【0249】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示するものである実施例に開示された具体的な実施形態によってその範囲を限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態は本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書で示したり説明したもの以外の本発明に変更を加えた形態は、当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、化合物A、化合物B又はロバスタチンで処理した一次ラット肝細胞における、ケン化及び非ケン化脂質の脂質合成速度を表す。
Claims (80)
- 式I:
(a) Zは、それぞれ独立して、(CH2)m、(CH=CH)t又はフェニルであり、ここでm及びtは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) Gは、(CH2)x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2−フェニル−CH2又はフェニルであり、ここでxは、2、3又は4であり;
(c) W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V、C(R3)(R4)−(CH2)C−C(R5)(R6)−(CH2)n−Y又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) R3及びR4は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(f) R5は、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2又はCF3であり;
(g) R6は、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2又はCF3であり;
(h) Vは、
(i) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(j) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(k) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(l) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(m) ただし、
(i) Gが(CH2)xであるときは、W1及びW2は、双方ともC(R1)(R2)−CHOではなく、又は双方とも
(ii) Gがフェニルであるときは、W1及びW2は、双方ともC(R1)(R2)−COOHではなく、双方ともC(R1)(R2)−CH2OHではなく、双方ともC(R1)(R2)−COOR7ではなく、双方とも(CH2)3−C(H)(OH)−CH20Hではなく、双方とも(CH2)2−C(H)(OH)−CH20Hではなく、双方ともC(R1)(R2)−CHOではなく又は双方とも
(iii) Zがいずれもフェニルであるときは、W1及びW2は、双方ともC(R1)(R2)−OHではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。 - W1及びW2が独立してC(R1)(R2)(CH2)n−Y、V、C(R3)(R4)−(CH2)c−C(R5)(R6)−Y又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vである、請求項1に記載の化合物。
- W1及びW2が独立してC(R1)(R2)(CH2)n−Y、V又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vである請求項1に記載の化合物。
- W1及びW2が独立してC(R1)(R2)(CH2)n−Y基である請求項1に記載の化合物。
- W1がC(R1)(R2)(CH2)n−Yである請求項1に記載の化合物。
- W1がVである請求項1に記載の化合物。
- W1がC(R3)(R4)−(CH2)c−C(R5)(R6)−Yである請求項1に記載の化合物。
- W1がC(R1)(R2)−(CH2)c−Vである請求項1に記載の化合物。
- Yがそれぞれ独立してOH、COOR7又はCOOHである請求項4に記載の化合物。
- Yがそれぞれ独立してOH又はCOOHである請求項4に記載の化合物。
- mが1〜4の整数であり、tが1である請求項1に記載の化合物。
- R6がOH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl又はBrである請求項1に記載の化合物。
- 式1a:
(a) Zは、それぞれ独立して、(CH2)m又は(CH=CH)tであり、ここでm及びtは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) Gは、(CH2)x、CH2CH=CHCH2又はCH=CHであり、ここでxは、2、3又は4であり;
(c) W1及びW2は、独立して、C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Vは、
(f) Yは、それぞれ独立してOH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(g) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(i) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;
(j) ただし、Gが(CH2)xであるとき、W1及びW2は、双方ともC(R1)(R2)−CHOではなく、又は双方とも
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。 - W1及びW2が独立してC(R1)(R2)(CH2)n−Y基である請求項13に記載の化合物。
- W1がC(R1)(R2)(CH2)n−Yである請求項13に記載の化合物。
- W1がVである請求項13に記載の化合物。
- W1がC(R1)(R2)−(CH2)c−Vである請求項13に記載の化合物。
- Yがそれぞれ独立してOH、COOR7又はCOOHである請求項14に記載の化合物。
- Yがそれぞれ独立してOH又はCOOHである請求項14に記載の化合物。
- mが1〜4の整数であり、tが1である請求項13に記載の化合物。
- 式Ib:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) nは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、2、3又は4であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(f) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、;そして、
(i) ただし、Yは、双方ともCHOではない〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。 - Yがそれぞれ独立してOH、COOR7又はCOOHである請求項21に記載の化合物。
- Yがそれぞれ独立してOH又はCOOHである請求項21に記載の化合物。
- R1又はR2がそれぞれ独立して(C1−C6)アルキル基である請求項22に記載の化合物。
- R1又はR2がそれぞれメチルである請求項22に記載の化合物。
- 式Id:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜9の整数であり;
(b) nは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、2、3又は4であり;
(d) R1は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(f) R7は、H、(C1−C4)アルキル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;
(i) R10及びR11は独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C6)アリール、(C6)アリールオキシ、CN又はNO2、N(R7)2である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物。 - 以下の式で表される化合物:
I−114 4−[3−(3−カルボキシ−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸、
I−297 5−[2−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール、
IV−1 3−{3−[3−(2−カルボキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸、
IV−2 1−{3−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−プロパン−2−オール、
又はこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物。 - 以下の式で表される化合物:
I−1 : 4−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−エトキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
I−2 : 4−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール;
I−3 : 4−[2−(3−カルボキシ−3−メチル−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−酪酸;
I−4 : 4−[2−(3,3−ジメチル−4−オキソ−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール;
I−5 : 4−[2−(3−メトキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル;
I−6 : 2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−エトキシ]−酪酸フェニルエステル;
I−7 : ベンジル−2,2,2’,2’−テトラメチル−4,4’−[エチレンビス(オキサジル)] ジブチレート(dibutryrate);
I−8 : 2,2’−ジメチル−4,4’−[エチレンビス(オキサジル)]ジブタン−2−スルホン酸;
I−9 : リン酸モノ−{3−[2−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}エステル;
I−10 : 1−エチル−3−(3−{2−[3−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)]−3−メチル−ブトキシ}−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジオン;
I−11 : 1−エチル−3−(3−{2−[3−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)]−3−メチル−ブトキシ}−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジチオン;
I−12 : 2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−シアノカルバモイル−ブトキシ)−エトキシ]−N−シアノ−ブチルアミド;
I−13 : アミドリン酸モノ−(3−{2−[3−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)エステル;
I−14 : {1,1−ジメチル−3−[2−(3−メチル−3−ホスホンアミド−ブトキシ)−エトキシ]−プロピル}−ホスホン酸アミド;
I−15 : 1−{3−[2−(3−メチル−3−{(1H)−テトラゾール−1−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−1H−テトラゾール;
I−16 : 5−{3−[2−(3−メチル−3−{(1H)テトラゾール−5−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−1H−テトラゾール;
I−17 :1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−18 : 1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−19 : 1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン;
1−20 : 1−エチル−3−(3−{2−[3−(3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−4−チオキソ−2−オン;
I−21 : 1−{3−[2−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−イソキサゾール;
I−22 : 1−{3−[2−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−4−イル)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−4−イソキサゾール;
I−23 : 3−{3−[2−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−3−イル−4−オン)−ブトキシ)−エトキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−24 : 2−{3−(2−[3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−2−イル−4−オン)−ブトキシ]−エトキシ)}−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−25 : 2−{3−[2−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−3−イル−4−オン)−ブトキシ)−エトキシ}−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−26 : 1−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−2−{2−[2−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−エトキシ]エトキシ}エタン;
I−27 : 4−{2−[2−(4−オキセタン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン;
I−28 : 3−{2−[2−(3−オキセタン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン;
I−29 : 5−2−[2−(5−ジヒドロ−フラン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン;
I−30 : 4−{2−[2−(4−ジヒドロ−フラン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン;
I−31 : 3−{2−[2−(3−ジヒドロ−フラン−2−オン)−プロポキシ−エトキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン;
I−32 : 2−{2−[2−(2−{2−[4−(カルボキシ−メチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エトキシ}−エトキシ)−エチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル}−酢酸;
I−33 : 2,2’−[エチレンビス(オキサジル)]ジエタン−6−d−バレロラクトン;
I−34 : 2,2’−[エチレンビス(オキサジル)]ジエタン−5−d−バレロラクトン;
I−35 : 2,2’−[エチレンビス(オキサジル)]ジエタン−4−d−バレロラクトン;
I−36 : 2,2’−[エチレンビス(オキサジル)]ジエタン−3−d−バレロラクトン;
I−37 : 3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタノール;
I−38 : 3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタン酸;
I−39 : 3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタナール;
I−40 : メチル−3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタノエート;
I−41 : フェニル−3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタノエート;
I−42 : ベンジル−3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタノエート;
I−43 : 4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサノール;
I−44 : 4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサン酸;
I−45 : 4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサナール;
I−46 : メチル−4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレン−(オキサジル)]−ジヘキサノエート;
I−47 : フェニル−4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサノエート;
I−48 : ベンジル−4,4,4’,4’−テトラメチル−6,6’−[エチレンビス(オキサジル)]ジヘキサノエート;
I−49 : 2,2,2’,2’−テトラメチル−4,4’−[エチレンビス(オキサジル)]ジブタンスルホン酸;
I−50 : リン酸モノ−{4−[2−(3,3−ジメチル−4−ホスホノオキシ−ブトキシ)エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}エステル;
I−51 : 5−{4−[2−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオキソ)ペンチルオキシ)−エトキシ)−2,2−ジメチル−ブチル]−3,3a−ジヒドロ3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン;
I−52 : 5−{4−[2−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオキソ) ペンチルオキシ)−エトキシ)−2,2−ジメチル−ブチル]−3,3a−ジヒドロ3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン;
I−53 : 5−[2−(3,3−ジメチル−4−シアノカルバモイル−ブトキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ペンタン酸−アミド;
I−54 : アミドリン酸モノ−(4−{2−[4−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)エステル;
I−55 : {4−[2−(3,3−ジメチル−4−ホスホンアミド−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−ホスホンアミド;
I−56 : 1−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{1H−テトラゾール−1−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール;
I−57 : 5−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{1H−テトラゾール−5−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール;
I−58 : 5−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール;
I−59 : 4−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−ブトキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール;
I−60 : 2−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−61 : 2−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−2−イル}−ブチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−62 : 3−{4−[2−(3,3−ジメチル−5−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−63 : 1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−64 : 1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−65 : 1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2−チオキソ−4−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン;
I−66 : 1−エチル−3−(4−{2−[4−(3−エチル−2−オキソ−4−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン;
I−67 : 3,3,3’,3’−テトラメチル−5,5’−[エチレンビス(オキサジル)]ジペンタンスルホン酸;
I−68 : リン酸モノ−{1,1−ジメチル−3−[2−(3−メチル−3−ホスホノオキシ−ブトキシ)−エトキシ]−プロピル}エステル;
I−69 : 5−(5−{2−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4h−チエノ−[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン;
I−70 : 5−(5−{2−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4h チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン;
I−71 : 6−[2−(3,3−ジメチル−5−シアノ−カルバモイル−ブトキシ)−エトキシ]−4,4−ジメチル−N−シアノ−ヘキサン酸−アミド;
I−72 : アミドリン酸モノ−(5−{2−[5−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)エステル;
I−73 : {5−[2−(3,3−ジメチル−5−ホスホンアミド−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−ホスホンアミド;
I−74 : 1−{[2−(3,3−ジメチル−5−テトラゾール−1−イル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール;
I−75 : 5−{5−[2−(3,3−ジメチル−5−テトラゾール−1−イル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール;
I−76 : 5−{5−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−イソキサゾール−3−オール;
I−77 : 4−{5−[2−(3,3−ジメチル−5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−ペンチルオキシ)−エトキシ]−3,3−ジメチル−ペンチル}−イソキサゾール−3−オール;
I−78 : 3−{5−[2−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル}−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチル]−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−79 : 2−{5−[2−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル}−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチル]−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−80 : 3−{5−[2−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラン−3−イル}−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−3,3−ジメチル−ペンチル]−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−81 : 1−エチル−3−(5−{2−[5−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−82 : 1−エチル−3−(5−{2−[5−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−83 : 1−エチル−3−(5−{2−[5−(1−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン;
1−84 : 1−エチル−3−(5−{2−[5−(1−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン;
I−85 : 4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
I−86 : 4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール;
I−87 : 4−[4−(3−カルボキシル−3,3−ジメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸;
I−88 : 4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール;
I−89 : 4−[4−(3,3−ジメチル−3−カルボキシメチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル;
I−90 : 2,2−ジメチル−4−[4−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−酪酸フェニルエステル;
I−91 : 4−[4−(3−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸ベンジルエステル;
I−92 : 2,2’−ジメチル−4,4’−[ビニルビス(オキサジル)] ジブタン−2−スルホン酸;
I−93 : リン酸モノ−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−メチル−3−ホスホノオキシ−ブトキシメチル)−ベンジルオキシ]−プロピル}エステル;
I−94 : 2,2’−ジメチル−4,4’−[ビニルビス(オキサジル)]ジブタノール;
I−95 : 4−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール;
I−96 : 4−[2−(3−カルボキシル−3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸;
I−97 : 4−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール;
I−98 : 4−[2−(3,3−ジメチル−3−カルボキシメチル−3−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル;
I−99 : 2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−酪酸フェニルエステル;
I−100 : 2,2−ジメチル−4−[2−(3−メチル−3−ベンジルオキシカルボニル−ブトキシ)−ビニルオキシ]酪酸ベンジルエステル;
I−101 : 4−[2−(3,3−ジメチル−3−スルホノ−ブトキシ)−ビニルオキシ]−2−メチル−ブタン−2−スルホン酸;
I−102 : リン酸モノ−{3−[2−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−ビニルオキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}エステル;
I−103 : 4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
I−104 : 4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール;
I−105 : 4−[4−(3−カルボキシル−3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−酪酸;
I−106 : 4−[4−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール;
I−107 : 4−[4−(3,3−ジメチル−3−カルボキシメチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル;
I−108 : 2,2−ジメチル−4−[4−(3−メチル−3−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−フェノキシ]−酪酸フェニルエステル;
I−109 : 4−[4−(3−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−酪酸ベンジルエステル;
I−110 : 4−[4−(3,3−ジメチル−3−スルホノ−ブトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−スルホン酸;
I−111 : 4−[4−(3,3−ジメチル−3−オキシホスホノ−ブトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オキシリン酸;
I−112 : 4−[3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
I−113 : 4−[3−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−オール;
I−114 : 4−[3−(3−カルボキシ−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸;
I−115 : 4−[3−(3,3−ジメチル−4−オキソ−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブタナール;
I−116 : 4−[3−(3−メトキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル;
I−117 : 4−[3−(3,3−ジメチル−4−オキソ−5−フェニル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸フェニルエステル;
I−118 : 4−[3−(3−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸ベンジルエステル;
1−119 : 2−メチル−4−[3−(3−メチル−3−スルホ−ブトキシ)−プロポキシ]−ブタン−2−スルホン酸;
I−120 : リン酸モノ−{1,1−ジメチル−3−[3−(3−メチル−3−ホスホノオキシ−ブトキシ)−プロポキシ]−プロピル}エステル;
I−121 : 1−エチル−3−(3−{3−[3−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)]−3−メチル−ブトキシ}−プロポキシ)−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジオン;
I−122 : 1−エチル−3−(3−{3−[3−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)]−3−メチル−ブトキシ}−プロポキシ)−1,1−ジメチル−プロピル)−4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル−4,6−ジチオン;
I−123 : 2,2−ジメチル−4−[3−(3−メチル−3−シアノ−カルバモイル−ブトキシ)−プロポキシ]−N−シアノ−酪酸−アミド;
I−124 : アミドリン酸モノ−(3−{3−[3−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)エステル;
I−125 : {1,1−ジメチル−3−[3−(3−(メチル−3−ホスホンアミド(phosponamido)−ブトキシ)−プロポキシ)プロピル]−ホスホンアミド;I−126 : 1−{3−[3−(3−メチル−3−テトラゾール−1−イル−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−1H−テトラゾール;
I−127 : 5−{3−[3−(3−メチル−3−テトラゾール−5−イル−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−(1H)−テトラゾール;
I−128 : 5−{3−[3−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−ブトキシ)プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−3−メチル−イソキサゾール;
I−129 : 4−{3−[3−(3−メチル−3−(3−メチル−イソキサゾール−4−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−3−メチル−イソキサゾール;
I−130 : 3−{3−[3−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−3−イル−4−オン)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−131 : 2−{3−[3−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−2−イル−4−オン)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−132 : 3−{3−[3−(3−メチル−3−(5−ヒドロキシ−ピラン−2−イル−4−オン)−ブトキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−プロピル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−133 : 1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジチオン;
I−134 : 1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジチオン;
I−135 : 1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−136 : 1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン;
I−137 : 1−エチル−3−(3−{3−[3−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ブトキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−プロピル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4 チオン;
I−138 : 1−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−2−{2−[2−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−エトキシ]−プロポキシ}エタン;
I−139 : 4−{2−[3−(オキセタン−4−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン;
I−140 : 3−{2−[3−(オキセタン−3−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−オキセタン−2−オン;
I−141 : 5−{2−[3−(ジヒドロ−フラン−5−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−ジヒドロフラン−2−オン;
I−142 : 4−{2−[3−(ジヒドロ−フラン−4−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−ジヒドロフラン−2−オン;
I−143 : 3−{2−[3−(ジヒドロ−フラン−3−イル−2−オン)−プロポキシ−プロポキシ]−エチル}−ジヒドロ−フラン−2−オン;
I−144 : [2−(2−{3−[2−(4−カルボキシメチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)エトキシ]−プロポキシ}−エチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−酢酸;
I−145 : 2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−6−d−バレロラクトン;
I−146 : 2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−5−d−バレロラクトン;
I−147 : 2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−4−d−バレロラクトン;
I−148 : 2,2’−[プロピレンビス(オキサジル)]ジエタン−3−d−バレロラクトン;
I−149 : 5−[3−(5−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン−1−オール;
I−150 : 5−[3−(4−カルボキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸;
I−151 : 5−[3−(3,3−ジメチル−5−オキソ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタナール;
I−152 : 5−[3−(4−メトキシカルボニル−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル;
I−153 : 5−[3−(3,3−ジメチル−4−フェノキシカルボニル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル;
I−154 : 5−[3−(4−ベンジルオキシカルボニル−3,3−ジメチル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ペンタン酸ベンジルエステル;
I−155 : 4−[3−(3,3−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブタン−1−スルホン酸;
I−156 : リン酸モノ−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−ホスホノオキシ−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}エステル;
I−157 : 5−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオキソ)ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3,3a−ジヒドロ3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン;
I−158 : 5−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−(5−(3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン4,6−ジチオキソ)ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3,3a−ジヒドロ3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ−[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン;
I−159 : 5−[3−(3,3−ジメチル−4−シアノ−カルバモイル−ブトキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−n−シアノ−ペンタン酸−アミド;
I−160 : アミドリン酸モノ−(5−{2−[4−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ペンチル)エステル;
I−161 : {4−[3−(3,3−ジメチル−4−ホスホンアミド(phosponamido)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−ホスホンアミド;
I−162 : 1−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(1H−テトラゾール−1−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール;
I−163 : 5−4−[3−(3,3−ジメチル−5−(1H−テトラゾール−1−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール;I−164 : 5−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール;
I−165 : 4−{4−[3−(3,3−ジメチル−5−(3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル)−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール;
I−166 : 2−{4−[3−(3,3−ジメチル−4−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−167 : 2−{4−[3−(3,3−ジメチル−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−2−イル}−ブチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−168 : 3−{4−[3−(3,3−ジメチル−{5−ヒドロキシ−ピラン−4−オキソ−3−イル}−ブチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−169 : 1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−170 : 1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−171 : 1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−チオキソ−4−オン;
I−172 : 1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブトキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−オキソ4−チオン;
I−173 : 5−[3−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2−メチル−ペンタン−2−オール;
I−174 : 5−[3−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
I−175 : 5−[3−(4−カルボキシ−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
I−176 : 5−[3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタナール;
I−177 : 5−[3−(4−メトキシカルボニル−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル;
I−178 : 5−[3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−6−フェニル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸フェニルエステル;
I−179 : 4−{3−[1−(2−ベンジルオキシカルボニル−2−メチル−プロピル)−ビニルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ペンタ−4−エン酸ベンジルエステル;
I−180 : 2−メチル−5−[3−(4−メチル−4−スルホ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−ペンタン−2−スルホン酸;
I−181 : リン酸モノ−{1,1−ジメチル−4−[3−(4−メチル−4−ホスホノオキシ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−ブチル}エステル;
I−182 : 5−(5−{3−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4h−チエノ−[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン;
I−183 : 5−(5−{3−[3,3−ジメチル−5−(4,6−ジチオキソ−2,3,3a,6−テトラヒドロ−4h−チエノ−[3,2−c]ピリジン−5−イル)−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−3,3−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン;
I−184 : 5−{3−[4−N−シアノ−カルバモイル−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−N−シアノ−ペンタン酸−アミド;
I−185 : アミドリン酸モノ−[3−(3−{1−[2−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−2−メチル−プロピル]−ビニルオキシ}−プロポキシ)−1,1−ジメチル−ブタ−3−エニル]エステル;
I−186 : {1,1−ジメチル−4−[3−(4−メチル−4−ホスホンアミド−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−ブチル}−ホスホンアミド;
I−187 : 1−4−[3−(4−{1H−テトラゾール−1−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール;I−188 : 5−{4−[3−(4−{1H−テトラゾール−5−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−1H−テトラゾール;
I−189 : 5−{4−[3−(4−{3−メチル−イソキサゾール−5−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−3−メチル−イソキサゾール;
I−190 : 4−{4−[3−(4−{3−メチル−イソキサゾール−4−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−3−メチル−イソキサゾール;
I−191 : 3−{4−[3−(4−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−192 : 2−{4−[3−(4−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ブチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−193 : 1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−194 : 1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−195 : 1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン;
I−196 : 1−エチル−3−(4−{3−[4−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ブチル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン;
I−197 : 2−{3−[3−(3−{テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロポキシ}−テトラヒドロ−ピラン;
I−198 : 4−{3−[3−(3−{オキセタン−2−オン−4−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−オキセタン−2−オン;
1−199 : 3−{3−[3−(3−{オキセタン−2−オン−3−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−オキセタン−2−オン;
I−200 : 5−{3−[3−(3−{ジヒドロ−フラン−2−オン−5−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−フラン−2−オン;
I−201 : 4−{3−[3−(3−{ジヒドロ−フラン−2−オン−4−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−フラン−2−オン;
I−202 : 3−{3−[3−(3−{ジヒドロ−フラン−2−オン−3−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−フラン−2−オン;
I−203 : {2−[3−(3−{3−[4−カルボキシメチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−プロポキシ}−プロポキシ)−プロピル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル}−酢酸;
I−204 : 6−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−6−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン;
I−205 : 5−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−5−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン;
I−206 : 4−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−4−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン;
I−207 : 3−{3−[3−(3−{ジヒドロ−ピラン−2−オン−3−イル}−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−ジヒドロ−ピラン−2−オン;
I−208 : 6−[3−(6−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
I−209 : 6−[3−(5−カルボキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸;
I−210 : 6−[3−(4,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサナール;
I−211 : 6−[3−(5−メトキシカルボニル−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル;
I−212 : 6−[3−(4,4−ジメチル−5−フェノキシカルボニル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸シクロヘキシルエステル;
I−213 : 6−[3−(5−ベンジルオキシカルボニル−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル;
I−214 : 5−[3−(4,4−ジメチル−5−スルホ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−スルホン酸;
I−215 : 5−[3−(4,4−ジメチル−5−ホスホ−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−ホスホン酸;
I−216 : 5−{5−[3−(5−{3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−3−ペンチル}−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン;
I−217 : 5−{5−[3−(5−{3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−3−ペンチル}−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン;
I−218 : 6−[3−(5−シアノ−カルバモイル−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ヘキサン酸−アミド;
I−219 : アミドリン酸モノ−(6−{2−[5−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ]−エトキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)エステル;
I−220: {5−[3−(4,4−ジメチル−5−ホスホンアミド−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−ホスホンアミド;
I−221 : 1−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール;
I−222 : 5−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール;
I−223 : 5−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール;
I−224 : 4−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール;
I−225 : 2−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−226 : 2−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−227 : 3−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−228 : 3−{4−[3−(5−{3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−2,4−ジチオン;
I−229 : 3−{4−[3−(5−{3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−230 : 3−{4−[3−(5−{3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン;
I−231 : 3−{4−[3−(5−{3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ブチル}−1−エチル−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン;
I−232 : 6−[3−(5−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2−メチル−ヘキサン−2−オール;
I−233 : 6−[3−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
I−234 : 6−[3−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
I−235 : 6−[3−(5,5−ジメチル−6−オキソ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサナール;
I−236 : 6−[3−(5−メトキシカルボニル−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸メチルエステル;
I−237 : 6−[3−(5,5−ジメチル−6−オキソ−7−フェニル−ヘプチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸フェニルエステル;
I−238 : 6−[3−(5−ベンジルオキシカルボニル−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸ベンジルエステル;
I−239 : 2−メチル−6−[3−(5−メチル−5−スルホ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−ヘキサン−2−スルホン酸;
I−240 : リン酸モノ−{1,1−ジメチル−5−[3−(5−メチル−5−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−ペンチル}エステル;
I−241 : 5−(5−{3−[4−(4,6−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン;
I−242 : 5−(5−{3−[4−(4,6−ジチオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2Hチエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン;
I−243 : 6−[3−(4−N−シアノ−カルバモイル−4−メチル−ペンチルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−N−シアノ−ヘキサン酸−アミド;
I−244 : アミドリン酸モノ−(5−{3−[5−(アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)エステル;
I−245 : {1,1−ジメチル−5−[3−(5−メチル−5−ホスホンアミド−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−ペンチル}−ホスホンアミド;
I−246 : 1−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−1−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール;
I−247 : 5−{5−[3−(5−{1H−テトラゾール−5−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−1H−テトラゾール;
I−248 : 5−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール;
I−249 : 4−{5−[3−(5−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール;
I−250 : 3−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−251 : 2−{5−[3−(5−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−5−メチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−1,1−ジメチル−ペンチル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−252 : 1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−253 : 1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−254 : 1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン;
I−255 : 1−エチル−3−(5−{3−[5−(3−エチル−2−チオキソ−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−メチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2−オキソ−4−チオン;
I−256 : 2−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブトキシ}−テトラヒドロ−ピラン;
I−257 : 4−{4−[3−(4−{オキセタン−2−オン−4−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−オキセタン−2−オン;
I−258 : 3−{4−[3−(4−{オキセタン−2−オン−3−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−オキセタン−2−オン;
I−259 : 5−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−フラン−2−オン−5−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−フラン−2−オン;
I−260 : 4−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−フラン−2−オン−4−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−フラン−2−オン;
I−261 : 3−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−フラン−2−オン−3−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−フラン−2−オン;
I−262 : [2−(4−{3−[4−(4−カルボキシメチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−ブトキシ]−プロポキシ}−ブチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−酢酸;
I−263 : 6−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−6−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン;
I−264 : 5−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−5−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン;
I−265 : 4−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−4−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン;
I−266 : 3−{4−[3−(4−{テトラヒドロ−ピラン−2−オン−3−イル}−ブトキシ)−プロポキシ]−ブチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−オン;
I−267 : 7−[3−(7−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘプチルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン−1−オール;
1−268 : 7−[3−(6−カルボキシ−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸;
I−269 : 7−[3−(5,5−ジメチル−6−オキソ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタノール;
I−270 : 7−[3−(6−メトキシカルボニル−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸メチルエステル;
I−271 : 7−[3−(5,5−ジメチル−6−フェノキシカルボニル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸フェニルエステル;
I−272 : 7−[3−(6−ベンジルオキシカルボニル−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−ヘプタン酸ベンジルエステル;
I−273 : 6−[3−(5,5−ジメチル−6−スルホ−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−スルホン酸;
I−274 : リン酸モノ−{6−[3−(5,5−ジメチル−6−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ) プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−エステル;
I−275 : 5−(6−{3−[6−(4,6−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−3,3a−ジヒドロ−2Hチエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジオン;
I−276 : 5−(5−{3−[4−(4,6−ジチオキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−4−メチル−ペンチルオキシ]−プロポキシ}−1,1−ジメチル−ペンチル)−3,3a−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4,6−ジチオン;
I−277 : 7−[3−(6−N−シアノ−カルバモイル−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−3,3−ジメチル−N−シアノ−ヘプタン酸−アミド;
I−278 : アミドリン酸モノ−{7−[2−(6−{アミノ−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ヘプチル}エステル;
I−279 : {6−[3−(5,5−ジメチル−6−ホスホンアミド−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−ホスホンアミド;
I−280 : 1−{6−[3−(6−{1H−テトラゾール−1−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−1H−テトラゾール;
I−281 : 5−{6−[3−(6−{1H−テトラゾール−5−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−1H−テトラゾール;
I−282: 5−{6−{3−(6−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−5−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール;
I−283 : 4−{6−[3−(6−{3−ヒドロキシ−イソキサゾール−4−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−3−ヒドロキシ−イソキサゾール;
I−284 : 2−{6−[3−(6−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−285 : 2−{6−[3−(6−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−2−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−286 : 3−{6−[3−(6−{5−ヒドロキシ−4−オキソ−ピラン−3−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−ヘキシル}−5−ヒドロキシ−ピラン−4−オン;
I−287 : 1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−2,5−ジチオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−288 : 1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
I−289 : 1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ)−プロポキシ)−2,2−ジメチル−ヘキシル]−イミダゾリジン−4−オキソ−2−チオン;
I−290 : 1−エチル−3−(6−{3−[6−(3−エチル−2−オキソ−5−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシ]−プロポキシ}−2,2−ジメチル−ヘキシル)−イミダゾリジン−2オキソ−4−チオン;
I−291 : 6−[3−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
I−292 : 6−[3−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
I−293 : 6−[3−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
I−294 : 5−[3−(4−カルボキシ−4−メチル−ペンチルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
I−295 : 5−[3−(4−カルボキシ−4−メチル−ペンチルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
I−296 : 5−[3−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール; 又は
I−297 : 5−[2−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール。 - 式II:
(a)Zは、それぞれ独立して、(CH2)m、(CH=CH)t又はフェニルであり、m及びtは、それぞれ独立して、、1〜5の整数であり;
(b) Gは、(CH2)x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2−フェニル−CH2又はフェニルであり、ここでxは1〜4の整数であり;
(c) W1及びW2は独立して、C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Vは、
(f) Yは、それぞれ独立して、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H,
(g) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(i) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして、
(j) pは、それぞれ独立して、0又は1であり、ここで破線は1又は2の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは1又は2の炭素−炭素二重結合を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。 - W1及びW2が独立してC(R1)(R2)(CH2)n−Y基であり、Yがそれぞれ独立してOH、COOR7又はCOOHである請求項30に記載の化合物。
- W1が、C(R1)(R2)(CH2)n−Yである請求項30に記載の化合物。
- W1がVである請求項30に記載の化合物。
- W1がC(R1)(R2)−(CH2)c−Vである請求項30に記載の化合物。
- pが0である請求項30に記載の化合物。
- pが1である請求項30に記載の化合物。
- tが1である請求項30に記載の化合物。
- 式IIa:
(a) mは、それぞれ独立して、1〜5の整数であり;
(b) xは、1〜4の整数であり;
(c) W1及びW2は独立して、C(R1)(R2)(CH2)n−Y、V又はC(R1)(R2)−(CH2)c−Vであり、ここでcは1又は2であり、nは0〜4の整数であり;
(d) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
(e) Vは、
(f) Yは、OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(g) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(h) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(i) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(f) pは、それぞれ独立して、0又は1である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。 - W1及びW2が独立してC(R1)(R2)(CH2)n−Y基であり、Yがそれぞれ独立してOH、COOR7又はCOOHである請求項38に記載の化合物。
- W1が、C(R1)(R2)(CH2)n−Yである請求項38に記載の化合物。
- W1がVである請求項38に記載の化合物。
- W1がC(R1)(R2)−(CH2)c−Vである請求項38に記載の化合物。
- pが0である請求項38に記載の化合物。
- pが1である請求項38に記載の化合物。
- 以下の式で表される化合物:
II−1 : 5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−2 : 5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−3 : 5−(6−{3−[6−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−4 : 5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−5 : 5−(6−{3−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル−4−オキソ−ピラン−2−イル}−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−6 : 5−(6−{3−[6−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−7 : 6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−8 : 6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−9 : 6−(6−{3−[6−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−プロピル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−10 : 6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−11 : 6−(6−{3−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−12 : 6−(6−{3−[6−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−プロピル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−13 : 6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−14 : 6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−15 : 6−(6−{2−[6−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−16 : 6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−17 : 6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−18 : 6−(6−{2−[6−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−l9 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−20 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
lI−21 : 5−(6−{2−[6−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−22 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−23 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−24 : 5−(6−{2−[6−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−ビニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−25 : 6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−26 : 6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−27 : 6−(6−{2−[6−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−28 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−29 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−30 : 5−(6−{2−[6−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−31 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−32 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−33 : 5−(6−{2−[6−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−34 : 6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−35 : 6−(6−{2−[6−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−36 : 6−(6−{2−[6−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−フェニル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−37 : 5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−38 : 5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−39 : 5−(5−{3−[5−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−40 : 5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−41 : 5−(5−{3−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−42 : 5−(5−{3−[5−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−43 : 6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−44 : 6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−45 : 6−(5−{3−[5−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−プロピル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−46 : 6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−47 : 6−(5−{3−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−48 : 6−(5−{3−[5−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−プロピル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−49 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−50 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ビニル]−テトラヒドロ−フラン−2−イル}−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
lI−51 : 6−(5−{2−[5−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−52 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−53 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−54 : 6−(5−{2−[5−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−55 : 5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−56 : 5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−57 : 5−(5−{2−[5−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−ビニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−58 : 5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−59 : 5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−60 : 5−(5−{2−[5−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−ビニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−61 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−62 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−63 : 6−(5−{2−[5−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−64 : 5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−65 : 5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−66 : 5−(5−{2−[5−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−フェニル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−67 : 5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−68 : 5−(5−{2−[5−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−69 : 5−(5−{2−[5−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−70 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−71 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−72 : 6−(5−{2−[5−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−フェニル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−73 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−74 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−75 : 5−(6−{2−[6−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−76 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−エチル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール;
II−77 : 5−(6−{2−[6−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−エチル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−78 : 5−(6−{2−[6−(4−カルボキシル−4,4−ジメチル−ペンチル)−4−オキソ−ピラン−2−イル]−エチル}−4−オキソ−ピラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
II−79 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−80 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−81 : 6−(5−{2−[5−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−エチル}−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;
II−82 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−エチル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン−1−オール;
II−83 : 6−(5−{2−[5−(6−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−エチル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸;又は
II−84 : 6−(5−{2−[5−(5−カルボキシル−5,5−ジメチル−ヘキシル)−フラン−2−イル]−エチル}−フラン−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸。 - 式III:
(a) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであるか;
又はR1、R2及びそれら双方が結合している炭素が一緒になって(C3−C7)シクロアルキル基を形成し;
(b) mは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、それぞれ独立して、2又は3であり;
(d) W1及びW2は独立して、OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R7、C(O)OR7、SO3H、
(e) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(f) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(h) pは、0又は1であり、ここで破線は1又は2の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは1又は2の炭素−炭素二重結合を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。 - W1及びW2が独立してOH、COOR7又はCOOHである請求項46に記載の化合物。
- pが0である請求項46に記載の化合物。
- pが1であるである請求項46に記載の化合物。
- 破線が存在しない請求項46に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルである請求項46に記載の化合物。
- 式IV:
(a) R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり;
又はR1、R2及びそれら双方が結合する炭素が一緒になって(C3−C7)シクロアルキル基を形成し;
(b) mは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり;
(c) xは、それぞれ独立して、0又は1であり;
(d) W1及びW2は、OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R7、C(O)OR7、SO3H、
(e) R7は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルであり、これらは非置換であるか又は1個以上のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(f) R8は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり、これらは非置換であるか又は1個もしくは2個のハロ、OH、(C1−C6)アルコキシもしくはフェニル基で置換されており;
(g) R9は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニルであり;そして
(h) pは、それぞれ独立して、0又は1であり、ここで破線は、1、2又は3の追加の炭素−炭素結合が場合により存在することを表し、該結合が存在するときは、シクロアルケニル基、シクロジエニル基又はフェニル基を形成する〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくはそれらの混合物。 - W1及びW2が独立してOH、COOR7又はCOOHである請求項52に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、フェニル又はベンジルである請求項52に記載の化合物。
- pが0である請求項52に記載の化合物。
- pが1であるである請求項52に記載の化合物。
- 破線が存在しない請求項52に記載の化合物。
- 請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物、ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤及び薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 1以上の以下の化合物:
I−114 4−[3−(3−カルボキシ−3−メチル−ブトキシ)−プロポキシ]−2,2−ジメチル−酪酸、
I−297 5−[2−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチルオキシ)−エトキシ]−2,2−ジメチル−ペンタン−1−オール、
IV−1 3−{3−[3−カルボキシ−2−メチル−プロピル]−フェノキシ}−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸、
IV−2 1−{3−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノキシ]−フェニル}−2−メチル−プロパン−2−オール、
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物、ならびに薬学的に許容されるビヒクル、添加剤又は希釈剤を含む医薬組成物。 - 患者における心臓血管疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における異脂肪症(dyslipidemia)を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における異常リポタンパク血症(dyslipoproteinemia)を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者におけるグルコース代謝障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者におけるアルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者におけるX症候群又は代謝症候群を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における敗血症を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における血栓障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における肥満を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における膵炎を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における高血圧症を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における腎臓疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における炎症を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 患者における不能症を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 心臓血管疾患、異脂肪症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓障害、肥満、膵炎、高血圧症、腎臓疾患、癌、炎症、不能症、胃腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節リウマチ、腱炎、滑液嚢炎、自己免疫疾患、硬皮症、強直性脊椎炎、痛風、偽痛風、筋肉痛を予防又は治療する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 家畜の肉における脂肪含有量を低減する方法であって、そのような低減が必要な家畜に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
- 鳥類の卵におけるコレステロール含有量を低減させる方法であって、鳥類に、治療上有効な量の請求項1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46もしくは52に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む該方法。
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