CN113999091A - 一种双(4-氯丁基)醚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双(4‑氯丁基)醚的制备方法，包括如下步骤：先在低温下配制四氢呋喃、氯化剂、浓硫酸的混合液，再把配制好的混合液在控制温度情况下滴入溶剂中反应，反应完后蒸馏除去没有反应的四氢呋喃和少量副产物，冷至室温，加水后分出有机层，水层继续用溶剂萃取，合并有机相，依次用碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗涤，干燥后蒸掉溶剂，残液减压蒸馏，得成品。本发明可以有效控制副反应，产品收率和纯度高，成本便宜。
Description
技术领域
本发明属于化学制品的制备领域，具体涉及一种双(4-氯丁基)醚的制备方法。
背景技术
长链二羧酸是合成预防和治疗药物的一种重要中间体，比如可以合成治疗心血管的药物、治疗或预防HIV感染的组蛋白脱乙酰酶抑制剂、以及治疗肝癌和胆管癌的药物。双(4-氯丁基)醚的链顶端含2个氯，很容易就能合成需要的羧酸，在医药领域有很大的应用前景。
双(4-氯丁基)醚传统一般用四氢呋喃与金属卤化物催化剂反应制备，但是产物收率比较低，副产1,4-二氯丁烷最高能到88％的转化率，且金属卤化物催化剂价格比较高，三废处理麻烦，不适合工业化生产。
发明内容
发明目的：为解决上述的技术问题，本发明提供了一种双(4-氯丁基)醚的制备方法，成本低，收率高，且三废容易处理，工艺安全。
技术方案：一种双(4-氯丁基)醚的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、在低温、搅拌情况下，把氯化剂慢慢加入四氢呋喃中；控制温度，滴加浓硫酸；
步骤二、在另外一个预先加入溶剂，升至一定温度后，开始滴加步骤1步制好的混合溶液，滴加过程控制好温度；滴完后，控制温度，慢慢滴加水淬灭，继续搅拌反应30分钟；
步骤三、常压蒸馏除去没有反应的四氢呋喃和形成的少量副产物1,4-二氯丁烷。冷至室温，补加水，分出油层，水层再用溶剂萃取，合并有机相，依次用5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥；
步骤四、常压蒸掉溶剂，残液减压蒸馏得到产品双(4-氯丁基)醚。
作为优化：所述的步骤一中，氯化剂是指：氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷、苯甲酰氯、三氯化磷中的一种，特别优选氯化亚砜或三氯氧磷。
作为优化：所述的步骤一中，加氯化剂时的低温为-20～0℃。
作为优化：所述的步骤一中，滴加浓硫酸时控制温度为0-15℃。
作为优化：所述的步骤一中，四氢呋喃与氯化剂有效氯的摩尔比为1:1～1.5。
作为优化：所述的步骤一中，四氢呋喃与浓硫酸的摩尔比为4～6:1。
作为优化：所述的步骤二中，溶剂为二氯乙烷、1,4-二氯丁烷、四氯化碳等，优选1,4-二氯丁烷。
作为优化：所述的步骤二中，滴加步骤1步制好的混合溶液的温度为70-90℃。
作为优化：所述的步骤二中，加水淬灭时，水的用量为四氢呋喃质量的1.5～2倍。
作为优化：所述的步骤二中，加水淬灭时，控制温度为60～80℃。
作为优化：所述的步骤三中，常压蒸馏除去没有反应的四氢呋喃和形成的少量副产物1,4-二氯丁烷的温度为≤100℃。
作为优化：所述的步骤三中，所用的萃取溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、二氯甲烷等的一种。
作为优化：所述的步骤四中，减压蒸馏时收集84–86℃/0.5mmHg(或116–118℃/10mmHg)的馏分。
有益效果：本发明可以有效控制副反应，产品收率和纯度高，成本便宜。本发明生产出的成品的质量指标如下：98％GC，无色至淡黄色液体，水分小于0.5％。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
一种双(4-氯丁基)醚的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、在低温、搅拌情况下，把氯化剂慢慢加入四氢呋喃中；控制温度，滴加浓硫酸；其中，氯化剂是指：氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷、苯甲酰氯、三氯化磷中的一种，特别优选氯化亚砜或三氯氧磷；加氯化剂时的低温为-20～0℃；滴加浓硫酸时控制温度为0-15℃；四氢呋喃与氯化剂有效氯的摩尔比为1:1～1.5；四氢呋喃与浓硫酸的摩尔比为4～6:1。
步骤二、在另外一个预先加入溶剂，升至一定温度后，开始滴加步骤1步制好的混合溶液，滴加过程控制好温度；滴完后，控制温度，慢慢滴加水淬灭，继续搅拌反应30分钟；其中，溶剂为二氯乙烷、1,4-二氯丁烷、四氯化碳等，优选1,4-二氯丁烷；滴加步骤1步制好的混合溶液的温度为70-90℃；加水淬灭时，水的用量为四氢呋喃质量的1.5～2倍；加水淬灭时，控制温度为60～80℃。
步骤三、常压蒸馏除去没有反应的四氢呋喃和形成的少量副产物1,4-二氯丁烷。冷至室温，补加水，分出油层，水层再用溶剂萃取，合并有机相，依次用5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥；其中，常压蒸馏除去没有反应的四氢呋喃和形成的少量副产物1,4-二氯丁烷的温度为≤100℃；所用的萃取溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、二氯甲烷等的一种。
步骤四、常压蒸掉溶剂，残液减压蒸馏得到产品双(4-氯丁基)醚；其中，减压蒸馏时收集84–86℃/0.5mmHg(或116–118℃/10mmHg)的馏分。
具体实施例1
一种双(4-氯丁基)醚的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、在一个1L三口瓶中，加入180.3g经过干燥的四氢呋喃，开始搅拌，冰浴下，滴加126.5g三氯氧磷；冷却至10-15℃，滴加46g浓硫酸，控制温度不超过20℃；
步骤二、在另外一个2L三口瓶内加入400g的1,4-二氯丁烷，内温升至70℃，滴加1,2步配制好的混合溶液，内温控制在70-90℃；混合液加完后将温度降至70℃，加300g水，继续回流30分钟；
步骤三、常压共沸蒸馏除去没有反应的四氢呋喃和形成的少量副产物1,4-二氯丁烷，沸点为161-163℃，蒸至蒸汽温度99-100℃停止；冷至室温，补加160g水，分出油层，水层再加100g甲基醚萃取，合并有机相，依次用5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗；有机相无水硫酸钠干燥；
步骤四、常压旋蒸掉甲基叔丁基醚；残液减压蒸馏；收成品为：86g，yield：68.08％，b.p.84–86℃/0.5mm。
其中，本实施例中的投料量如下表1所示：
表1各个组分投料量
本发明可以有效控制副反应，产品收率和纯度高，成本便宜。本发明生产出的成品的质量指标如下：98％GC，无色至淡黄色液体，水分小于0.5％。
Claims (13)
1.一种双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一、在低温、搅拌情况下，把氯化剂慢慢加入四氢呋喃中；控制温度，滴加浓硫酸；
步骤二、在另外一个预先加入溶剂，升至一定温度后，开始滴加步骤1步制好的混合溶液，滴加过程控制好温度；滴完后，控制温度，慢慢滴加水淬灭，继续搅拌反应30分钟；
步骤三、常压蒸馏除去没有反应的四氢呋喃和形成的少量副产物1,4-二氯丁烷；冷至室温，补加水，分出油层，水层再用溶剂萃取，合并有机相，依次用5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥；
步骤四、常压蒸掉溶剂，残液减压蒸馏得到产品双(4-氯丁基)醚。
2.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中，氯化剂是指：氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷、苯甲酰氯、三氯化磷中的一种，特别优选氯化亚砜或三氯氧磷。
3.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中，加氯化剂时的低温为-20～0℃。
4.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中，滴加浓硫酸时控制温度为0-15℃。
5.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中，四氢呋喃与氯化剂有效氯的摩尔比为1:1～1.5。
6.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中，四氢呋喃与浓硫酸的摩尔比为4～6:1。
7.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中，溶剂为二氯乙烷、1,4-二氯丁烷、四氯化碳等，优选1,4-二氯丁烷。
8.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中，滴加步骤1步制好的混合溶液的温度为70-90℃。
9.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中，加水淬灭时，水的用量为四氢呋喃质量的1.5～2倍。
10.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中，加水淬灭时，控制温度为60～80℃。
11.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤三中，常压蒸馏除去没有反应的四氢呋喃和形成的少量副产物1,4-二氯丁烷的温度为≤100℃。
12.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤三中，所用的萃取溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、二氯甲烷等的一种。
13.根据权利要求1所述的双(4-氯丁基)醚的制备方法，其特征在于：所述的步骤四中，减压蒸馏时收集84–86℃/0.5mmHg(或116–118℃/10mmHg)的馏分。
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