CN1944366A - 4－氯丁基甲醚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明4－氯丁基甲醚的合成方法涉及含卤素的饱和醚，其特征在于反应物的投料比、催化剂的选择、溶剂的选择以及反应工艺条件的优化。反应物的投料比为四氢呋喃∶无水甲醇∶氯化亚砜投料摩尔比＝1.0∶1.0～2.0∶1.5～2.5；催化剂选择为吡啶、N，N－二甲胺基吡啶、N，N－二甲基甲酰胺、氯化镁、氯化锌、或六水三氯化铁，催化剂用量为所用四氢呋喃摩尔质量的0.5～5.0％；溶剂选择为环己烷、叔丁醇、或丙酮，溶剂与四氢呋喃用量的摩尔比为1.0∶2.5～4.0；反应温度为80～120℃，反应时间为1.0～2.0小时；产率为68～75％，产品纯度为97～99％。本发明同现有4－氯丁基甲醚制备方法相比，反应时间缩短了1～4小时、反应温度降低了20～40℃、产品收率提高13～25％。
Description
技术领域
本发明的技术方案涉及含卤素的饱和醚，具体地说是4-氯丁基甲醚的合成方法。
背景技术
4-氯丁基甲醚，又称1-氯-4-甲氧基丁烷，是一种无色、透明、易挥发、无毒并带有刺激性气味的油状液体，其分子式为C5H11OCl，结构式为ClCH2CH2CH2CH2OCH3，相对分子质量122.59。4-氯丁基甲醚的沸点为142.5℃～142.8℃，折光率为n20 D＝1.4244，难溶于水，易溶于戊烷、己烷、二氯甲烷等有机溶剂。
4-氯丁基甲醚分子中含有-Cl和R-O-R基团，因此氯丁基甲醚可作为一种有用的反应中间体，用于合成其它有机化合物；也可作为聚合反应的引发剂、药物中间体和格氏试剂等，此外，4-氯丁基甲醚在药物合成领域也有重要的应用，并在新药合战研究中占据重要的一席之地，例如4-氯丁基甲醚可用来合成用于临床治疗各种类型抑郁症和强迫症的药物。
鉴于4-氯丁基甲醚的重要应用，其合成研究越来越被人关注。US 5621149，1997公开了以四氢呋喃、甲醇和氯化亚砜为原料，按等摩尔比加入甲醇、四氢呋喃，然后将氯化亚砜通过恒压滴液漏斗滴加到反应混合物中，保持在15℃以下，滴完后，将反应液加热至120℃，在搅拌回流条件下反应3个小时，然后经分离提纯得到产物产率为59.8％。Robert C Elderfield，Burnett M Pitt，Iris Wempen.Synthesis of the branched chain5-isopropylaminoamyl and 4-isopropylaminobutyl ethers and of the bromidesderived from them[J].J Am Chem Soc，1950，72：1334-1345.介绍了用1，4-二氯丁烷和甲醇为原料，首先把1，4-二氯丁烷和250ml甲醇反应混合物加热到回流，然后由滴液漏斗加入甲醇钠和甲醇所配成的溶液，滴加时间为5个小时，然后将混合物加热到回流，直到用广泛pH试纸测试呈中性即可停止，分离提纯后产品收率为36％的方法。William E.McEwen，A.Blair Janes，Jerome W.Knapczyk，el al.Role of throughspace 2p-3d overlap in the alkylation of phosphines[J].J Am Chem Soc，1978，100(23)：7304-7311.披露了以4-氯丁醇为原料，在冰浴冷却和快速搅拌条件下，把无水四氢呋喃和氢化钠、碘甲烷的乳浊液滴加到4-氯丁醇和无水四氢呋喃的混合液中，滴加时间为1.5小时，滴加完毕后，把混合液升至室温并继续快速搅拌，反应完毕后分离提纯后得到4-氯丁基甲醚，产率为20％的方法。
上述方法所用的反应原料、反应条件及合成途径虽然各不相同，但都存在反应时间较长及产品收率较低的缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种4-氯丁基甲醚的合成方法，该方法克服了反应时间较长及产品收率较低的缺点。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：4-氯丁基甲醚的合成方法如下：
(1)原料配制
反应物：四氢呋喃∶无水甲醇∶氯化亚砜投料摩尔比＝1.0∶1.0～2.0∶1.5～2.5，
催化剂：吡啶、N，N-二甲胺基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、氯化镁、氯化锌、或六水三氯化铁，催化剂用量为所用四氢呋喃摩尔质量的0.5～5.0％，
溶剂：环己烷、叔丁醇、或丙酮，溶剂与四氢呋喃用量的摩尔比为1.0∶2.5～4.0；
(2)操作步骤
(2.1)按(1)规定的量取四氢呋喃和无水甲醇加入到反应烧瓶中，用冰水/甲醇冷却浴将该混合液冷却到0℃，然后向该混合液中加入按(1)规定量的催化剂，搅拌均匀；
(2.2)取按(1)规定量的氯化亚砜，通过恒压滴液漏斗逐滴加入到(2.1)形成的反应液中，通过调节氯化亚砜的滴加速度将滴加温度维持在6～10℃；
(2.3)氯化亚砜滴加完毕后，撤去冷水浴，向(2.2)形成的反应液中加入按(1)规定量的溶剂，然后将该反应液逐渐加热到80～120℃，在搅拌回流下反应至无气体放出，反应时间为1.0～2.0小时，停止加热，将该反应液冷却至室温；
(2.4)将(2.3)形成的反应液转移至分液漏斗中，首先用戊烷萃取出全部产物，然后用蒸馏水洗涤至净，再加入饱和NaHCO3溶液洗涤至净，再用蒸馏水洗涤至净，最后向分液得到的油状产物中加入用量为四氢呋喃摩尔质量24％～34％的无水硫酸镁进行干燥。
(2.5)将(2.4)形成的油状产物转移至三口烧瓶中进行蒸馏，首先收集萃取剂、溶剂，然后温度逐渐升高至130℃以上，收集140～146℃范围内的馏分，即可得到4-氯丁基甲醚产品，产率为68～75％，产品纯度为97～99％。
本发明的有益效果是：本发明同现有4-氯丁基甲醚制备方法相比，反应时间缩短了1～4小时、反应温度降低了20～40℃、产品收率提高13～25％。详细比较参见下列实施例中的相关数据与背景技术所举已有技术中的相关数据。
具体实施方式
实施例1
(1)取0.50mol四氢呋喃和0.55mol无水甲醇加入到反应烧瓶中，用冰水/甲醇冷却浴将混合液冷却到0℃，然后向混合液中加入0.0084mol氯化镁，搅拌均匀；
(2)将0.80mol氯化亚砜通过恒压滴液漏斗逐滴加入到(1)形成的反应液中，通过调节氯化亚砜的滴加速度将滴加温度维持在6℃；
(3)氯化亚砜滴加完毕后，撤去冷水浴，向(2)形成的反应液中加入环己烷0.15mol，然后将该反应液逐渐加热到96℃，在搅拌回流下反应至无气体放出，反应时间1.5小时，停止加热，将该反应液冷却至室温；
(4)将(3)形成的反应液转移至分液漏斗中，首先用戊烷萃取出全部产物，然后用蒸馏水洗涤至净，再加入饱和NaHCO3溶液洗涤至净，再用蒸馏水洗涤至净，最后向分液得到的油状产物中加入0.12mol无水硫酸镁进行干燥。
(5)将(4)形成的油状产物转移至三口烧瓶中进行蒸馏，首先收集萃取剂、溶剂等，然后温度逐渐升高至130℃以上，收集140～146℃范围内的馏分，即可得到4-氯丁基甲醚产品0.36mol，产率为72.0％，产品纯度为98％。
实施例2
(1)取0.5mol四氢呋喃和0.63mol无水甲醇加入到反应烧瓶中，用冰水/甲醇冷却浴将混合液冷却到0℃，然后向混合液中加入0.0044mol六水三氯化铁，搅拌均匀；
(2)将0.88mol氯化亚砜通过恒压滴液漏斗逐滴加入到(1)形成的反应液中，通过调节氯化亚砜的滴加速度将滴加温度维持在7℃；
(3)氯化亚砜滴加完毕后，撤去冷水浴，向(2)形成的反应液中加入叔丁醇0.14mol，然后将该反应液逐渐加热到101℃，在搅拌回流下反应至无气体放出，反应时间1.2小时，停止加热，将该反应液冷却至室温；
(4)将(3)形成的反应液转移至分液漏斗中，首先用戊烷萃取出全部产物，然后用蒸馏水洗涤至净，再加入饱和NaHCO3溶液洗涤至净，再用蒸馏水洗涤至净，最后向分液得到的油状产物中加入0.14mol无水硫酸镁进行干燥。
(5)将(4)形成的油状产物转移至三口烧瓶中进行蒸馏，首先收集萃取剂、溶剂等，然后温度逐渐升高至130℃以上，收集140～146℃范围内的馏分，即可得到4-氯丁基甲醚产品0.35mol，产率为70.41％，产品纯度为98.5％。
实施例3
(1)取0.5mol四氢呋喃和0.73mol无水甲醇加入到反应烧瓶中，用冰水/甲醇冷却浴将混合液冷却到0℃，然后向混合液中加入0.021mol N，N-二甲胺基吡啶，搅拌均匀；
(2)将0.93mol氯化亚砜通过恒压滴液漏斗逐滴加入到(1)形成的反应液中，通过调节氯化亚砜的滴加速度将滴加温度维持在8℃；
(3)氯化亚砜滴加完毕后，撤去冷水浴，向(2)形成的反应液中加入丙酮0.16mol，然后将该反应液逐渐加热到104℃，在搅拌回流下反应至无气体放出，反应时间1.8小时，停止加热，将该反应液冷却至室温；
(4)将(3)形成的反应液转移至分液漏斗中，首先用戊烷萃取出全部产物，然后用蒸馏水洗涤至净，再加入饱和NaHCO3溶液洗涤至净，再用蒸馏水洗涤至净，最后向分液得到的油状产物中加入0.15mol无水硫酸镁进行干燥。
(5)将(4)形成的油状产物转移至三口烧瓶中进行蒸馏，首先收集萃取剂、溶剂等，然后温度逐渐升高至130℃以上，收集140～146℃范围内的馏分，即可得到4-氯丁基甲醚产品0.37mol，产率为74.76％，产品纯度为97.5％。
实施例4
(1)取0.5mol四氢呋喃和1.00mol无水甲醇加入到反应烧瓶中，用冰水/甲醇冷却浴将混合液冷却到0℃，然后向混合液中加入0.0025mol吡啶，搅拌均匀；
(2)将1.25mol氯化亚砜通过恒压滴液漏斗逐滴加入到(1)形成的反应液中，通过调节氯化亚砜的滴加速度将滴加温度维持在9℃；
(3)氯化亚砜滴加完毕后，撤去冷水浴，向(2)形成的反应液中加入丙酮0.20mol，然后将该反应液逐渐加热到80℃，在搅拌回流下反应至无气体放出，反应时间2小时，停止加热，将该反应液冷却至室温；
(4)将(3)形成的反应液转移至分液漏斗中，首先用戊烷萃取出全部产物，然后用蒸馏水洗涤至净，再加入饱和NaHCO3溶液洗涤至净，再用蒸馏水洗涤至净，最后向分液得到的油状产物中加入0.17mol无水硫酸镁进行干燥。
(5)将(4)形成的油状产物转移至三口烧瓶中进行蒸馏，首先收集萃取剂、溶剂等，然后温度逐渐升高至130℃以上，收集140～146℃范围内的馏分，即可得到4-氯丁基甲醚产品0.356mol，产率为71.2％，产品纯度为98.2％。
实施例5
(1)取0.50mol四氢呋喃和0.50mol无水甲醇加入到反应烧瓶中，用冰水/甲醇冷却浴将混合液冷却到0℃，然后向混合液中加入0.0084mol氯化锌，搅拌均匀；
(2)将0.75mol氯化亚砜通过恒压滴液漏斗逐滴加入到(1)形成的反应液中，通过调节氯化亚砜的滴加速度将滴加温度维持在10℃；
(3)氯化亚砜滴加完毕后，撤去冷水浴，向(2)形成的反应液中加入环己烷0.125mol，然后将该反应液逐渐加热到120℃，在搅拌回流下反应至无气体放出，反应时间1小时，停止加热，将该反应液冷却至室温；
(4)将(3)形成的反应液转移至分液漏斗中，首先用戊烷萃取出全部产物，然后用蒸馏水洗涤至净，再加入饱和NaHCO3溶液洗涤至净，再用蒸馏水洗涤至净，最后向分液得到的油状产物中加入0.12mol无水硫酸镁进行干燥。
(5)将(4)形成的油状产物转移至三口烧瓶中进行蒸馏，首先收集萃取剂、溶剂等，然后温度逐渐升高至130℃以上，收集140～146℃范围内的馏分，即可得到4-氯丁基甲醚产品0.343mol，产率为68.6％，产品纯度为97.0％。
实施例6
(1)取0.5mol四氢呋喃和0.75mol无水甲醇加入到反应烧瓶中，用冰水/甲醇冷却浴将混合液冷却到0℃，然后向混合液中加入0.025mol N，N-二甲基甲酰胺，搅拌均匀；
(2)将1.00mol氯化亚砜通过恒压滴液漏斗逐滴加入到(1)形成的反应液中，通过调节氯化亚砜的滴加速度将滴加温度维持在7℃；
(3)氯化亚砜滴加完毕后，撤去冷水浴，向(2)形成的反应液中加入叔丁醇0.15mol，然后将该反应液逐渐加热到100℃，在搅拌回流下反应至无气体放出，反应时间1.5小时，停止加热，将该反应液冷却至室温；
(4)将(3)形成的反应液转移至分液漏斗中，首先用戊烷萃取出全部产物，然后用蒸馏水洗涤至净，再加入饱和NaHCO3溶液洗涤至净，再用蒸馏水洗涤至净，最后向分液得到的油状产物中加入0.145mol无水硫酸镁进行干燥。
(5)将(4)形成的油状产物转移至三口烧瓶中进行蒸馏，首先收集萃取剂、溶剂等，然后温度逐渐升高至130℃以上，收集140～146℃范围内的馏分，即可得到4-氯丁基甲醚产品0.347mol，产率为69.4％，产品纯度为99.0％。
Claims (2)
1.4-氯丁基甲醚的合成方法，其特征在于：有如下工艺：
(1)原料配制
反应物：四氢呋喃∶无水甲醇∶氯化亚砜投料摩尔比＝1.0∶1.0～2.0∶1.5～2.5，
催化剂：吡啶、N，N-二甲胺基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、氯化镁、氯化锌、或六水三氯化铁，催化剂用量为所用四氢呋喃摩尔质量的0.5～5.0％，
溶剂：环己烷、叔丁醇、或丙酮，溶剂与四氢呋喃用量的摩尔比为1.0∶2.5～4.0；
(2)操作步骤
(2.1)按(1)规定的量取四氢呋喃和无水甲醇加入到反应烧瓶中，用冰水/甲醇冷却浴将该混合液冷却到0℃，然后向该混合液中加入按(1)规定量的催化剂，搅拌均匀；
(2.2)取按(1)规定量的氯化亚砜，通过恒压滴液漏斗逐滴加入到(2.1)形成的反应液中，通过调节氯化亚砜的滴加速度将滴加温度维持在6～10℃；
(2.3)氯化亚砜滴加完毕后，撤去冷水浴，向(2.2)形成的反应液中加入按(1)规定量的溶剂，然后将该反应液逐渐加热到80～120℃，在搅拌回流下反应至无气体放出，反应时间为1.0～2.0小时，停止加热，将该反应液冷却至室温；
(2.4)将(2.3)形成的反应液转移至分液漏斗中，首先用戊烷萃取出全部产物，然后用蒸馏水洗涤至净，再加入饱和NaHCO3溶液洗涤至净，再用蒸馏水洗涤至净，最后向分液得到的油状产物中加入用量为四氢呋喃摩尔质量24％～34％的无水硫酸镁进行干燥。
(2.5)将(2.4)形成的油状产物转移至三口烧瓶中进行蒸馏，首先收集萃取剂、溶剂，然后温度逐渐升高至130℃以上，收集140～146℃范围内的馏分，即可得到4-氯丁基甲醚产品，产率为68～75％，产品纯度为97～99％。
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