CN1082022A - 催化下分子重排制备布洛芬的工艺 - Google Patents

Abstract

一种由异丁苯为起始原料，经氯酮、缩酮、催化下 分子重排、水解、酸化，不分离中间产物，制造布洛芬 的工艺，其特征是用作触媒的锌盐是对甲苯磺酸锌或 氧化锌或两者的混合物，缩酮、催化重排反应的溶剂 是石油醚。比已有技术的反应溶剂便宜，工艺简单， 后处理分层好，废水量小，分子重排的触媒好，布洛芬 粗品为红色油状物，质量好，产率高。

Description

本发明涉及有机化合物制备范畴，特别涉及一种催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法。

芳基烷酸类解热镇痛消炎药物布洛芬，已成为世界最常用的三大解热镇痛药物之一。其工业生产方法，目前国内仍沿用缩水甘油酸路线，因其产率低、成本高，将逐渐被淘汰。US    4，623，736提出了催化下分子重排制备布洛芬的新工艺，使其产率有了大幅度提高。

美国专利的工艺是自起始原料异丁苯投入起，不分离中间体，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，直至布洛芬成品分离出来，其中：

1.氯酮反应的溶媒是二氯甲烷，反应后加盐酸水溶液溶解分层，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，再用碱中和、水洗、回收卤烷，油状氯酮转入下步。

2.缩酮反应的溶媒是庚烷，硫酸作触媒，反应毕用碱水中和，庚烷提取水相，有机相水洗、回收庚烷后得黄色油状缩酮转入下步。

3.催化下分子重排采用2-乙基己酸锌作触媒，几乎在无稀释剂情况下反应，所得黑色油状反应混合物经助滤剂附触媒、庚烷稀释、滤除固体、庚烷液经循环脱色后，水解、酸化，粗布洛芬在庚烷中精制，以异丁苯计产率82.8%。

其不足之处是，

①反应溶剂不适应工业化要求，二氯甲烷沸点低，仅39～41℃，价昂且损耗大;庚烷价昂。

②反应毕碱中和、洗涤，废水量大;且溶剂损耗大。

③催化下分子重排的条件太苛刻，在几乎无稀释剂情况下反应，产物是黑色油状物，质量差。

本发明的目的，在于克服已有技术的不足，寻找一个反应溶剂毒性较低，价格较便宜，三废量少，产品质量优于已有技术的，适于工业化的生产布洛芬方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实施的：

设计研制了一种由异丁苯为起始原料，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分离中间产物，制造布洛芬的工艺方法，其特征在于：

1.用作触媒的锌盐是对甲苯磺酸锌或氧化锌或两者的混合物，

2.缩酮、催化重排反应的溶剂是石油醚，

上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的起始原料与催化重排触媒的重量比是：

1∶0.02～0.01。

上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的锌盐触媒是对甲苯磺酸锌和氧化锌的混合物时，两者的重量比是：

对甲苯磺酸锌∶氧化锌＝1∶0.5～1。

上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的氯酮反应后，加水溶解分层、石油醚提取得氯酮-石油醚液，用于下步反应。

上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的缩酮反应中，采用石油醚作溶剂，对甲苯磺酸或硫酸作触媒。

上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是制得的布洛芬粗品经乙醇法精制。

其反应过程是：

本发明工艺与已有技术比较，具有如下优点：

①氯酮、缩酮和催化下分子重排的反应溶剂，适应工业化要求，价格较已有技术便宜。

②工艺简便合理，后处理分层好，废水量小，溶剂损耗少，成本低。

③催化下分子重排的触媒选用合理，最终反应粗品为红色油状物，质量好、产率高。

以下结合实施例对本发明作进一步阐述：

【实施例一】

制备氯酮（1-氯乙基-4-异丁苯酮;1-Chloroethyl-4-isobutyl-phenyl    ketone）

反应瓶中，加入三氯化铝36g和二氯乙烷33ml搅拌下降温至-5℃，滴加氯丙酰氯30g，加完后搅拌15min，在0～-5℃滴加异丁苯28.8g，加完后于此温度下搅拌1h，在0～10℃滴加水150ml溶解。分出有机层，用水洗涤两次，每次25ml，回收二氯乙烷。合并母液和水提取液，用沸程90～120℃的石油醚提取两次，每次25ml，提取液用水洗涤两次，每次25ml。水洗后的提取液并入回收二氯乙烷后的氯酮液中，得淡黄色氯酮石油醚溶液，气相色谱法分析氯酮含量，折合纯氯酮46.52g，产率96.99%。水洗液套用下批，母液回收三氯化铝。

制备缩酮（1-氯乙基-4-异丁苯酮的新戊基缩酮;Neopentyl    ketal    of    the    1-chloroethyl-4-isobutylphenyl    ketone）

在有回流冷凝分水器的反应瓶中，加入上述氯酮石油醚液全量，新戊二醇31.2g，水4ml，搅拌下加入对甲苯磺酸2.2g，升温回流带水6h，反应毕，冷至0～5℃，过滤，得淡黄色缩酮石油醚溶液，气相色谱法测含量，折合纯缩酮62.41g，产率97.00%。

制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯（3-Chloro-2、2-dimethyl-propyl    ester    of    Ibuprofen）

上述缩酮石油醚溶液，加入对甲苯磺酸锌2.88g，搅拌，升温回收溶剂，维持140～150℃    2～2.5h，分子重排完成，降至室温，加入硅藻土2g和石油醚40ml，吸附0.5h，过滤，用石油醚洗涤两次，每次15ml，得重排液。

水解、酸化、精制

上述重排石油醚溶液全量，回流搅拌下，约10min内加入50%的氢氧化钠液26g，回流水解40min，加入3ml水，在0～5℃结晶，过滤，滤饼用石油醚洗涤两次，每次15ml，得粗品布洛芬钠盐，干后得50g。加8倍热水溶解，活性碳脱色30min，过滤、水洗，用盐酸酸化至PH2，0～5℃冷却结晶，过滤，得粗品布洛芬40.2g，含量95%，以异丁苯计产率86.72%。加入3～4倍量70%乙醇热溶，用磷酸调至PH3～4，活性碳脱色，过滤，0～5℃结晶，过滤，蒸馏水洗，干燥得布洛芬精品，按药典全检合格。

【实施例二】

制备氯酮同例一。

制备缩酮触媒用硫酸2.2ml，其余同例一。

制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯（重排）时，触媒用氧化锌2.88g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.07%。

【实施例三】

制备氯酮同例一。

制备缩酮触媒用硫酸2.2ml，其余同例一。

制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯（重排）时，触媒用氧化锌0.72g，对甲苯磺酸锌2.16g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.88%。

【实施例四】

制备氯酮同例一。

制备缩酮触媒用硫酸2.2ml，其余同例一。

制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯（重排）时，触媒用氧化锌1.44g，对甲苯磺酸锌1.44g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.03%。

【实施例五】

制备氯酮同例一。

制备缩酮触媒用对甲苯磺酸2.2g，其余同例一。

制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯（重排）时，触媒用对甲苯磺酸锌0.58g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.55%。

Claims (6)

1、一种由异丁苯为起始原料，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分离中间产物，制造布洛芬的工艺方法，本发明的特征在于：

1.1.用作触媒的锌盐是对甲苯磺酸锌或氧化锌或两者的混合物，

1.2.缩酮、催化重排反应的溶剂是石油醚。

2、按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的起始原料与催化重排触媒的重量比是：

1∶0.02～0.1。

3、按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的锌盐触媒是对甲苯磺酸锌和氧化锌的混合物时，两者的重量比是：

对甲苯磺酸锌∶氧化锌＝1∶0.5～1。

4、按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的氯酮反应后，加水溶解分层、石油醚提取得氯酮-石油醚液，用于下步反应。

5、按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的缩酮反应中，采用石油醚作溶剂，对甲苯磺酸或硫酸作触媒。

6、按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是制得的布洛芬粗品经乙醇法精制。