CN102701948A - 布洛芬生产的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种布洛芬生产的精制方法，属于化学合成制备工艺领域，其特征是：在布洛芬钠盐盐酸酸化过程中，加入氧化剂。选用中间体钠盐酸化做粗品的工序进行处理，处理方法效果明显、简便易行，所增加的成本不足0.01元/公斤。经本发明处理后，HPLC检测214nm、254nm处杂质分别由0.85%、2.15%全减少至0%；处理方法效果明显、简便易行，所增加的成本不足0.01元/公斤。

Description

布洛芬生产的精制方法
技术领域
本发明涉及一种布洛芬生产的精制方法，属于化学合成制备工艺领域。
背景技术
布洛芬是一种非甾体抗炎药，与扑热息痛、阿司匹林、安乃近一起被称为解热镇痛“四大金刚”。其解热镇痛效果明显，不良反应小。其消炎镇痛、解热作用比阿司匹林强16-32倍。与一般消炎镇痛药相比，其作用强而副作用小。对肝、肾及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用小。布洛芬在西方发达国家早已成为解热镇痛药的主要品种，1997年在美国布洛芬已占OTC镇痛药市场的25%。据亚宝公司原料药全球营销部经理Steven Le Van博士介绍：布洛芬市场一直在保持稳定增长，且正在进入新的应用领域，如布洛芬已进入儿童药市场，同时对预防阿尔茨海默氏病具有明显效果，这都标志着布洛芬生产具有广阔的发展空间。
2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸是布洛芬的一个杂质，它是由布洛芬的主原料异丁苯中的杂质——异丁烯苯（2-甲基-1-苯基丙烯，CAS:768-49-0）经过付克、缩合、重排、水解而来。该杂质在液相波长214nm（usp布洛芬有关物质分析）下峰面积占总峰面积的0.85%左右，而在波长254nm（usp布洛芬含量测定方法）下，峰面积占总峰面积的2.15%，不能满足客户要求。
布洛芬结构式：
Figure BDA00001765638500011
布洛芬分子式：C13H18O2    分子量：206.28
该杂质结构式：
Figure BDA00001765638500012
2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸
该杂质氢谱、碳谱：
  序号   化学位移   质子数   分裂类型
  1    ——   ——   ——
  2   7.188,7.175   1   二重峰
  3   7.267,7.257   1   二重峰
  4   ——   ——   ——
  5   7.267,7.257   1   二重峰
  6   7.188,7.175   1   二重峰
  7   6.226   1   单峰
  8   ——   ——   ——
  9   3.738,3.726,3.715,3.703   1   四重峰
  10   ——   ——   ——
  11   ——   ——   ——
  12   1.851   3   单峰
  13   1.891   3   单峰
  14   ——   ——   ——
  15   1.514,1.502   3   二重峰
  序号   化学位移   碳类型
  1   137.204   C
  2   128.984   CH
  3   127.252   CH
  4   137.829   C
  5   127.252   CH
  6   128.984   CH
  7   124.624   CH
  8   135.670   C
  9   44.954   CH
  10   179.841   C=O
  11   ——   ——
  12   26.911   CH3
  13   19.423   CH3
  14   ——   ——
  15   18.111   CH3
发明内容
根据现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是：提供一种布洛芬生产的精制方法，处理方法效果明显、简便易行。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种布洛芬生产的精制方法，生产的工艺流程为：
Figure BDA00001765638500031
其特征是：在布洛芬钠盐盐酸酸化过程中，加入氧化剂。
所述的氧化剂为次氯酸钠、氯代过氧苯甲酸或过氧化脲。
所述的氧化剂的加入量为布洛芬钠盐摩尔数的0.05-0.1%。
所述的布洛芬钠加水溶解，加活性炭脱色，过滤活性炭，降温至30-40℃，加入氧化剂，盐酸酸化，离心得布洛芬。
去除反应机理：
布洛芬杂质2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸由于存在双键共轭，在254nm下吸收很强，表观面积大。观察其结构比布洛芬多一个双键，该双键极易氧化，因而，我们将其氧化，然后水解成羟基，增加其在水中的溶解度，进而将其去除。氧化剂选用次氯酸钠、氯代过氧苯甲酸、过氧化脲等氧化剂。
Figure BDA00001765638500041
本发明的有益效果是：选用中间体钠盐酸化做粗品的工序进行处理，处理方法效果明显、简便易行，所增加的成本不足0.01元/公斤。经本发明处理后，HPLC检测214nm、254nm处杂质分别由0.85%、2.15%全减少至0%；处理方法效果明显、简便易行，所增加的成本不足0.01元/公斤。
附图说明
图1为对比例1的214nm对比图；
图2为对比例1的254nm对比图；
图3为实施例1的214nm图；
图4为实施例1的254nm图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
对比例1
将布洛芬钠盐20克，加水220ml溶解，加入活性碳1克，保持80～100℃脱色40分钟。过滤，滤液降温至30℃，滴加盐酸酸化至pH为3，过滤，用水洗涤至pH7为止，出料。HPLC分析该目标杂质在214nm下为0.85%，254nm下为2.16%。
实施例1
将布洛芬钠盐20克，加水220ml溶解，加入活性碳1克，保持80～100℃脱色40分钟。过滤，滤液降温至30℃，加入次0.2克含量9.6%的次氯酸钠（约占布洛芬钠盐0.04%摩尔分数）搅拌20分钟。滴加盐酸酸化至pH为3，过滤，用水洗涤至pH为7为止，出料。HPLC分析该目标杂质在214nm下为0.05%，254nm下为0.08%。
实施例2
将布洛芬钠盐20克，加水220ml溶解，加入活性碳1.5克，保持80～100℃脱色60分钟。过滤，滤液降温至40℃，加入次0.7克含量9.6%的次氯酸钠（约占布洛芬钠盐0.11%摩尔分数）搅拌20分钟。滴加盐酸酸化至pH为2，过滤，用水洗涤至pH为7为止，出料。HPLC分析该目标杂质在214nm下为0%，254nm下为0.02%。
实施例3
将布洛芬钠盐20克，加水220ml溶解，加入活性碳1.2克，保持80～100℃脱色50分钟。过滤，滤液降温至35℃，加入布洛芬钠盐0.1%摩尔分数对氯过氧苯甲酸，搅拌20分钟。滴加盐酸酸化至pH为2，过滤，用水洗涤至pH为7为止，出料。HPLC分析该目标杂质在214nm下为0%，254nm下为0%。
实施例4
将布洛芬钠盐20克，加水220ml溶解，加入活性碳1.3克，保持80～100℃脱色40分钟。过滤，滤液降温至40℃，加入布洛芬钠盐0.1%摩尔分数过氧化脲，搅拌20分钟。滴加盐酸酸化至pH为2，过滤，用水洗涤至pH为7为止，出料。HPLC分析该目标杂质在214nm下为0%，254nm下为0%。

Claims (4)

1.一种布洛芬生产的精制方法，生产的工艺流程为：
Figure FDA00001765638400011
其特征是：在布洛芬钠盐盐酸酸化过程中，加入氧化剂。
2.根据权利要求1所述的布洛芬生产的精制方法，其特征在于所述的氧化剂为次氯酸钠、氯代过氧苯甲酸或过氧化脲。
3.根据权利要求1或2所述的机封平衡液充填装置，其特征在于所述的氧化剂的加入量为布洛芬钠盐摩尔数的0.05-0.1%。
4.根据权利要求1或2所述的机封平衡液充填装置，其特征在于所述的布洛芬钠加水溶解，加活性炭脱色，过滤活性炭，降温至30-40℃，加入氧化剂，盐酸酸化，离心得布洛芬。
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