CN103319327A - 一种布洛芬化合物、其药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种布洛芬化合物，所述布洛芬化合物的结构式为：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种布洛芬化合物、该布洛芬化合物的制备方法、含有该布洛芬化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。
背景技术
布洛芬，英文名Ibuprofen，又名异丁苯丙醇，为非甾体类消炎镇痛药。其消炎、镇痛、解热作用效果良好，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。在我国主要应用于止痛、抗风湿等方面，而在感冒、退热方面的应用不太多，远远低于扑热息痛和阿司匹林。我国持有布洛芬制剂生产批准文号的医药企业多达几十家，但国内市场布洛芬销售额的绝大部分被天津中美史克公司生产的“芬必得”缓释胶囊所占有。
布洛芬是由Stewart Adams博士（后来成为教授并荣获英帝国勋章）和其领导的团队——科研专家CoLinBurrows、化学家John Nicholson博士共同发现的。最初研究的目的是发明一种“超级阿司匹林”，从而获得一种与阿司匹林疗效相当但严重不良反应更少的治疗类风湿关节炎的替代药物。而其他药物，如保泰松，发生粒细胞缺乏症的危险性很高；皮质类固醇类药物，在使用剂量比普通处方剂量稍高时，则带来肾上腺抑制以及其它不良反应如胃肠道溃疡等的高危险性。Adams决定寻找一种具有良好胃肠道耐受性的药物，这一特性对目前所有的非类固醇类抗炎药来说都特别重要。
乙酸苯酯类药物引起了人们的兴趣。虽然在狗的试验中发现，某些此类药物有致溃疡的危险性，但是Adams意识到，这种现象可能是由于药物清除的半衰期比较长造成的。在这类药物中有一种化合物——布洛芬的半衰期比较短，仅2小时。在筛检出来的替代药中，虽然不是最有效的，却是最安全的。1964年布洛芬成为最有发展前途的阿司匹林替代药物。
目前，布洛芬的医药用途主要包括：1、缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状，无病因治疗及控制病程的作用。2、治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等。3、急性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛等。4、对成人和儿童的发热有解热作用。
CN201210328660.3公开了一种布洛芬的精制方法，该精制方法包括以下步骤：布洛芬粗品，加入有机溶剂，加热，冷却至室温，冷藏结晶，然后重复前面的步骤2-5次。本发明提供的方法可以制得高纯度的精制品，而且成本低廉，制得的布洛芬纯度达99.5％以上，极为有效地提高了布洛芬纯度，最终获得了一种高纯度注射级的布洛芬化合物，从而提供了安全性高的注射剂原料。
CN201210397836.0公开了一种布洛芬的精制方法，具体涉及一种布洛芬的精制工艺、杂质限度及其与目前市售布洛芬的质量对比，属于医药技术领域。其取布洛芬主要用有机溶剂溶解，通过加入活性炭回流脱色后经析晶、过滤、研磨、干燥称重得到成品精制后的布洛芬。本发明所制备的产品，可将布洛芬的杂质含量严格控制在一定范围内，可符合包括注射剂在内的所有剂型要求，使其对患者静脉滴注及通过其他给药途径时，尽最大可能性地避免对人体产生不良反应，安全性更高。本发明中所描述的布洛芬精制工艺简单、易操作、效率高，可制得质量稳定的产品。
CN200910042425.8公开了一种布洛芬的制备方法,以异丁基苯为原料,经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮,再经环氧化生成2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷,在LEWIS酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁基苯基)丙醛,后经双氧水氧化得布洛芬。本制备方法不使用贵金属催化剂,所用的溶剂适应工业化要求,具有原料便宜、工艺简单、反应条件温和、收率高、三废量少等优点。
上述专利以及其它现有技术中的布洛芬的水溶性较差，其液体制剂中需加入其它有机助溶剂，长时间放置容易出现挂壁现象，其固体口服制剂在患者的肠胃中吸收慢，为了获得一种水溶性更好的布洛芬，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种布洛芬化合物，所提供的布洛芬化合物具有更好的水溶性。
本发明的第二目的在于提供一种上述的布洛芬化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种含有上述布洛芬化合物的药物组合物。
本发明的第四目的在于提供一种上述的药物组合物的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种布洛芬化合物，所述布洛芬化合物的结构式如下：
所述布洛芬化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
同一种原料药，不同的固态内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也各有差异，所以不同晶型的同一化合物可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这对提高难溶性化合物的溶解性能有重大的意义。
本发明提供了一种全新的布洛芬化合物，该布洛芬化合物具有全新的固体内部分子排列结构，与现有技术的布洛芬相比，晶格对本发明提供的布洛芬分子的束缚性减弱，布洛芬分子更易从晶格中挣脱出来进入溶剂中，本发明提供的布洛芬化合物具有更大的溶解度。发明人通过溶解性能实验，结果表明本发明所提供的布洛芬化合物相对于现有技术中的布洛芬，在水中的溶解度更大，溶解速率更快，具有更好的溶解性能。
本发明还提供了一种所述的布洛芬化合物的制备方法，所述制备方法包括：取布洛芬原料药，加入乙醇与氯仿组成的混合溶液，其中乙醇与氯仿的体积比为2-4：1，布洛芬原料药与混合溶液的用量比为1g：8-12ml，加热至40～45℃；布洛芬原料药溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液加热并保持温度55～60℃，并滴加正己烷，正己烷与混合溶液的体积比为5-8：1，所述滴加为在搅拌转速15～25rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速15～25rmp搅拌下按每0.2-0.5℃/min降温至35-40℃，再在转速25～35rmp搅拌下按每1-1.5℃/min降温至20-25℃，静置15～20小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色粉末。
本发明的发明人经过反复的实验，以市售的布洛芬粗品为原料，不断改变包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等实验条件，最终得到了一种全新的布洛芬化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的布洛芬化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的布洛芬不同。
所述布洛芬化合物的制备方法中，加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。
所述布洛芬化合物的制备方法中，优选的，加入活性炭的量为药液总体积的0.2-0.3%g/ml。
本发明还提供了一种含有所述的布洛芬化合物的药物组合物。
本发明通过改变布洛芬化合物的固体内部分子排列结构，得到的布洛芬化合物具有更好的溶解性能、溶解速率快，以该布洛芬化合物制成的药物组合物在水中更易溶解，并且溶解度更大，这既有利于组合物进行配伍，又有利于布洛芬在患者体内的溶出和吸收，提高了布洛芬的生物利用度。
本发明中，所述组合物可以制备为现有技术任何适合的剂型，本发明优选为固体制剂或液体制剂；更优选的，所述的药物组合物为胶囊、片剂、小容量注射液或大容量注射液。
所述组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备，而无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动，即可实现本发明的目的。
优选的，按重量份计，所述胶囊的内容物包括布洛芬40份、乳糖30-35份、淀粉25-30份、硬脂酸镁0.5-2份。
优选的，按重量份计，所述片剂包括布洛芬40份、乳糖30-35份、聚乙烯吡咯烷酮10-15份、微晶纤维素25-30份、硬脂酸镁0.5-2份。
优选的，按重量份计，所述小容量注射液包括布洛芬400份、精氨酸350-450份、注射用水3500-4500份。
优选的，按重量份计，所述大容量注射液包括布洛芬0.4份、精氨酸5-12.5份、注射用水100-250份。
一种所述的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：
（1）取布洛芬原料药，加入乙醇与氯仿组成的混合溶液，其中乙醇与氯仿的体积比为2-4：1，布洛芬原料药与混合溶液的用量比为1g：8-12ml，加热至40～45℃；布洛芬原料药溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液加热并保持温度55～60℃，并滴加正己烷，正己烷与混合溶液的体积比为5-8：1，所述滴加为在搅拌转速15～25rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速15～25rmp搅拌下按每0.2-0.5℃/min降温至35-40℃，再在转速25～35rmp搅拌下按每1-1.5℃/min降温至20-25℃，静置15～20小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色粉末；
（2）将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。
所述的药学上可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，而这种辅料种类、用量的选择无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。
上述制备方法的步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物的方法均可采用现有技术的制备方法，如将白色粉末与药学上可接受的载体混合均匀后，或压片制成片剂或缓释剂，或分装成胶囊；或将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水，脱色除菌后，或冷冻干燥制成粉针剂、或灌封制成注射剂，如小容量注射液和大容量注射液。上述剂型的制备均可参考现有技术中的布洛芬相同剂型的制备方法，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。
与现有技术相比，本发明提供的布洛芬化合物及其药物组合物具有如下优点：
（1）本发明的布洛芬化合物具有更大的溶解度、溶解速率快；
（2）本发明的含有所述布洛芬的药物组合物溶解性能好，溶解速率快，易于配伍，在患者体内更易被溶解吸收，生物利用度高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的布洛芬化合物的X-粉末衍射谱图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
布洛芬化合物的制备：
取布洛芬原料药50g，加入乙醇与氯仿组成的混合溶液，其中乙醇与氯仿的体积比为2：1，布洛芬原料药与混合溶液的用量比为1g：8ml，加热至40℃；布洛芬原料药溶清后，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱碳除菌；滤液加热并保持温度60℃，并滴加正己烷，正己烷与混合溶液的体积比为8：1，所述滴加为在搅拌转速25rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25rmp搅拌下按每0.2℃/min降温至35℃，再在转速35rmp搅拌下按每1℃/min降温至20℃，静置20小时，过滤，用混合溶液洗涤3次，减压干燥，得到白色粉末。收率67.8%，HPLC含量99.88%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。
实施例2
布洛芬化合物的制备：
取布洛芬原料药50g，加入乙醇与氯仿组成的混合溶液，其中乙醇与氯仿的体积比为4：1，布洛芬原料药与混合溶液的用量比为1g：12ml，加热至45℃；布洛芬原料药溶清后，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，过滤脱碳除菌；滤液加热并保持温度55℃，并滴加正己烷，正己烷与混合溶液的体积比为5：1，所述滴加为在搅拌转速15rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速15rmp搅拌下按每0.5℃/min降温至40℃，再在转速25rmp搅拌下按每1.5℃/min降温至25℃，静置15小时，过滤，用混合溶液洗涤3次，减压干燥，得到白色粉末。收率69.9%，HPLC含量99.89%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。
实施例3
布洛芬胶囊的制备
将实施例1制备的布洛芬、乳糖、淀粉、硬脂酸镁分别过80目筛，取实施例1制备的布洛芬40g、乳糖35g、淀粉25g、硬脂酸镁2g，混合均匀，装成200个胶囊。
实施例4
布洛芬胶囊的制备
将实施例1制备的布洛芬、乳糖、淀粉、硬脂酸镁分别过80目筛，取实施例1制备的布洛芬40g、乳糖30g、淀粉30g、硬脂酸镁0.5g，混合均匀，装成200个胶囊。
实施例5
布洛芬片剂的制备
将实施例1制备的布洛芬、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛，取实施例1制备的布洛芬40g、乳糖30g、聚乙烯吡咯烷酮15g、微晶纤维素30g、硬脂酸镁2g,混合均匀，中间体检验合格后，压制成200片。
实施例6
布洛芬片剂的制备
将实施例1制备的布洛芬、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛，取实施例1制备的布洛芬40g、乳糖35g、聚乙烯吡咯烷酮10g、微晶纤维素25g、硬脂酸镁0.5g,混合均匀，中间体检验合格后，压制成200片。
实施例7
布洛芬小容量注射液的制备
取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的精氨酸，在通氮保护下搅拌使其全部溶解。再加入处方量的实施例1制备的布洛芬，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附20分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的安瓿中。121℃热压灭菌15min。即得。
实施例8
布洛芬小容量注射液的制备
取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的精氨酸，在通氮保护下搅拌使其全部溶解。再加入处方量的实施例1制备的布洛芬，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.04%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附30分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的安瓿中。121℃热压灭菌15min。即得。
实施例9
布洛芬大容量注射液的制备
取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的精氨酸，在通氮保护下搅拌使其全部溶解。再加入处方量的实施例1制备的布洛芬，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附30分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的100ml的输液瓶或输液袋中，121℃热压灭菌15min，即得。
实施例10
布洛芬大容量注射液的制备
取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的精氨酸，在通氮保护下搅拌使其全部溶解。再加入处方量的实施例1制备的布洛芬，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.04%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附30分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的250ml的输液瓶或输液袋中，121℃热压灭菌15min，即得。
实验例1
本试验例对实施例1～2所制备的布洛芬中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：
表1有关物质的检验结果
| 制剂 | 乙醇 | 氯仿 | 正己烷 | 其它有关物质 |
| 实施例1产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例2产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
实验例2
本实验例考察了本发明提供的布洛芬的溶解性能
一、溶解度
按OT-42方法测定了本发明所提供的布洛芬化合物和现有技术中的布洛芬在水中的溶解度。
表2不同的布洛芬化合物的溶解度
| 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | |
| 25℃时的溶解度 | 28.3mg/ml | 27.6mg/ml | 4.1mg/ml | 3.5mg/ml |
样品1为实施例1的产品；
样品2为实施例2的产品；
样品3为参照CN201210397836.0实施例1的方法制备的布洛芬，HPLC含量为99.85%。
样品4为市售的布洛芬，产自上海朴颐化学科技有限公司。
由表2可知，与现有技术的布洛芬相比，本发明提供的布洛芬在水中具有更大的溶解度，溶解性能更好。
二、溶解速率
称取样品1-4的布洛芬各0.6g，取4个烧杯，每个烧杯中分别量取200ml的蒸馏水，蒸馏水的温度为25℃，将烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌速率为15rpm，在搅拌的条件下将4种布洛芬样品分别加入到4个烧杯中，并记录每种布洛芬样品的溶解时间，结果见表3。
表3布洛芬的溶解速率
样品1为实施例1的产品；
样品2为实施例2的产品；
样品3为参照CN201210397836.0实施例1的方法制备的布洛芬，HPLC含量为99.85%。
样品4为市售的布洛芬，产自上海朴颐化学科技有限公司。
由表3可知，与现有技术的布洛芬相比，本发明提供的布洛芬在水中的溶解速率更快，溶解性能更好。
Claims (10)
1.一种布洛芬化合物，其特征在于，所述布洛芬化合物的结构式如下：
所述布洛芬化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的布洛芬化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：取布洛芬原料药，加入乙醇与氯仿组成的混合溶液，其中乙醇与氯仿的体积比为2-4：1，布洛芬原料药与混合溶液的用量比为1g：8-12ml，加热至40～45℃；布洛芬原料药溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液加热并保持温度55～60℃，并滴加正己烷，正己烷与混合溶液的体积比为5-8：1，所述滴加为在搅拌转速15～25rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速15～25rmp搅拌下按每0.2-0.5℃/min降温至35-40℃，再在转速25～35rmp搅拌下按每1-1.5℃/min降温至20-25℃，静置15～20小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色粉末。
3.一种含有权利要求1所述的布洛芬化合物的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂，优选的，所述的药物组合物为胶囊、片剂、小容量注射液或大容量注射液。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述胶囊内容物包括布洛芬40份、乳糖30-35份、淀粉25-30份、硬脂酸镁0.5-2份。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述片剂包括布洛芬40份、乳糖30-35份、聚乙烯吡咯烷酮10-15份、微晶纤维素25-30份、硬脂酸镁0.5-2份。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述小容量注射液包括布洛芬400份、精氨酸350-450份、注射用水3500-4500份。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述大容量注射液包括布洛芬0.4份、精氨酸5-12.5份、注射用水100-250份。
9.一种权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：（1）取布洛芬原料药，加入乙醇与氯仿组成的混合溶液，其中乙醇与氯仿的体积比为2-4：1，布洛芬原料药与混合溶液的用量比为1g：8-12ml，加热至40～45℃；布洛芬原料药溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液加热并保持温度55～60℃，并滴加正己烷，正己烷与混合溶液的体积比为5-8：1，所述滴加为在搅拌转速15～25rmp下匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速15～25rmp搅拌下按每0.2-0.5℃/min降温至35-40℃，再在转速25～35rmp搅拌下按每1-1.5℃/min降温至20-25℃，静置15～20小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色粉末；
（2）将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体混合均匀后压制成片；或将白色粉末与药学上可接受的载体混合均匀后装成胶囊；或白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中制成注射剂。
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