CN102603827A - 一种芍药苷芳香族酯衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芍药苷芳香族酯衍生物、其制备方法及其用途，其中芍药苷芳香族酯衍生物的结构通式为：
Description
一、技术领域
本发明涉及一种芍药苷衍生物，具体地说是一种芍药苷芳香族酯衍生物、其制备方法及其用途。
二、背景技术
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节滑膜炎症为主要病理表现的常见慢性自身免疫性疾病。RA的显著特点是滑膜的血管增生和炎性细胞浸润，进一步可导致滑膜、软骨、乃至软骨下骨组织的破坏，由于病变对关节软骨和骨质的侵蚀性破坏，最后导致关节强直、畸形、功能丧失，其中1/3病人可形成残疾，严重地影响了人类的健康和生活质量。
白芍总苷(total glucosides of paeony，TGP)是从传统中药白芍根中提取的有效部位，已经作为第一个抗炎免疫调节药被正式批准生产上市。芍药苷(paeoniflorin，Pae)作为TGP的主要活性成分之一，是TGP治疗RA的主要药效成分[1]。虽然TGP治疗RA是有效的，安全的，但是TGP还存在一些不足，包括起效较慢、疗效个体差异大等。临床使用TGP时，发现Pae的生物利用度低：加大口服剂量后，一些患者在疗程早期出现腹胀、腹泻、食欲不振等胃肠道反应。
Pae口服吸收差，主要原因之一是其脂溶性较低[2]，难以通过胃肠道上皮细胞进行吸收。
参考文献：
[1]Xu HM，Wei W，Jia XY，Chang Y，Zhang L.Effects and mechanisms of total glucosides of paeonyon adjuvant arthritis in rats.J Ethnopharmacol,2007；109(3)：442-8.
[2]Liu ZQ，Jiang ZH，Liu L，Hu M.Mechanisms Responsible for Poor Oral Bioavailability ofPaeoniflorin：Role of Intestinal Disposition and Interactions with Sinomenine.Pharm Res，2006；23(12)：2768-80.
三、发明内容
本发明旨在提供一种芍药苷芳香族酯衍生物、其制备方法及其用途，所要解决的技术问题是遴选合适的结构使芍药苷具有较强的亲脂性，从而增加芍药苷的生物利用度，提高其疗效，并降低其不良反应。
本发明运用前体药物的设计原理，利用Pae结构中吡喃糖上的伯羟基与芳香族酰氯或酸酐进行酯化，制成亲脂性较强的芍药苷芳香族酯衍生物。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明芍药苷芳香族酯衍生物的结构通式为：
式中：
R选自苯甲酰基
苯磺酰基苯乙酰基
苯丙酰基
苯丙烯酰基
对氯苯甲酰基
3，5二甲氧基苯甲酰基2-(乙酰氧基)苯甲酰基
2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰基
或2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰基
本发明芍药苷芳香族酯衍生物的制备方法如下：
将芍药苷溶于20-80倍重量份的有机溶剂中，在催化剂的存在下于15-50℃滴加酰化试剂的卤代烷烃溶液，搅拌反应4-24小时，反应结束后用水洗涤反应液并分离收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后再经浓缩、硅胶柱吸附、洗脱后收集洗脱液，再经浓缩得成品；洗脱液由三氯甲烷和甲醇按照体积比50-25∶1混合得到；
所述催化剂为4-N，N二取代基氨基吡啶，添加量为芍药苷物质的量的5-15％，其结构式为：
其中R4和R5独立表示-CnH2n+1或-CnH2nCOOH，n＝1，2，3，..........，18；
所述酰化试剂选自苯甲酰氯、苯磺酰氯、苯乙酰氯、苯丙酰氯、苯丙烯酰氯、对氯苯甲酰氯、3，5二甲氧基苯甲酰氯、2-(乙酰氧基)苯甲酰氯、2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰氯、2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰氯或是前述每种酰氯试剂所对应的酸酐；所述卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷或1，3二氯乙烷；所述卤代烷烃的用量为酰化试剂体积的50-100倍；芍药苷与酰化试剂的摩尔比为0.5-3∶1；
所述有机溶剂选自三乙胺、吡啶、叔丁胺或丙酮以及三乙胺、吡啶、叔丁胺或丙酮分别与卤代烷烃的混合溶剂，若为混合溶剂时比例任意。
所述有机溶剂优选吡啶和三氯甲烷按体积比1∶1混合得到的混合溶剂，添加量为芍药苷重量的40倍。
所述催化剂优选DMAP(4-dimethylaminopyridine，4-二甲氨基吡啶)，即结构式中R4＝R5＝-CH3。
反应温度优选25℃，反应时间优选12小时。
所述酰化试剂优选酰氯，所述卤代烷烃优选三氯甲烷，卤代烷烃的用量为酰化试剂体积的80倍；芍药苷与酰化试剂的摩尔比优选1.2∶1；催化剂的添加量优选为芍药苷物质的量的10％。
本发明芍药苷芳香族酯衍生物的用途是在制备抗类风湿性关节炎药物制剂中的应用。
将本发明芍药苷芳香族酯衍生物与常规的制药中可接受的药物辅料混合制成固体口服制剂或液体注射制剂，所述固体口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或滴丸剂。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、通过毒理学、药代动力学和药效学实验表明，本发明的芍药苷酯化产物无毒，安全性高。前体药物能明显提高芍药苷的生物利用度，同时其抗炎药理活性药强于原药，解决了临床白芍总苷用药时，芍药苷吸收差、起效慢和药效弱等问题。
2、本发明制备方法的技术路线条件温和，产率较高，适合工业化生产。
3、本发明提供的芍药苷芳香族酯衍生物性质稳定，按照目前各种常规的制药方法和工艺要求，与制药中可以接受的辅料相混合，即可以制成用于抗类风湿关节炎的注射剂、片剂、胶囊、滴丸剂、颗粒剂。
四、具体实施方式
下面，通过实施例对本发明再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、60ml吡啶、60ml三氯甲烷、76mg二甲氨基吡啶。在室温下(25℃)、4小时内，将苯甲酰氯溶液(604ul苯甲酰氯溶解在30ml的三氯甲烷中)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌8小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝35∶1)，得苯甲酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率45％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.34(3H，s，10-H)，1.80(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.93(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，2.10(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.45(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.52(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.47(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，3.81(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，3.60(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，3.17-3.28(4H，m，Glc-2，3，4，5H)，4.77(2H，s，8-H)，5.38(1H，s，9-H)，8.02(4H，d，J＝7.5Hz，2′，6′-H；2″，6″-H)，7.55(2H，t，J＝7.5Hz，4′-H，4″-H)，7.44(4H，t，J＝7.5Hz，3′，5′-H；3″，5″-H).
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
89.1(1-C)，86.8(2-C)，44.3(3-C)，106.1(4-C)，43.5(5-C)，71.8(6-C)，22.7(7-C)，61.5(8-C)，102.1(9-C)，19.3(10-C)，100.1(1-Glc)，74.6(2-Glc)，75.1(3-Glc)，71.8(4-Glc)，77.5(5-Glc)，67.0(6-Glc)，131.0(1′-ben)，130.6(2′-ben；6′-ben)，129.6(3′-ben；5′-ben)，134.4(4′-ben)，130.7(1″-ben)，130.3(2″-ben；6″-ben)，129.6(3″-ben；5″-ben)，135.3(4″-ben)，167.8(7′-C；7″-C).
苯甲酰芍药苷
实施例2：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、45ml吡啶、150ml三氯甲烷、120mg二丙基氨基吡啶，在室温下(25℃)、4小时内，将苯甲酸酐溶液(1.2ml苯甲酸酐溶解在120ml的三氯甲烷中)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌4小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得苯甲酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率37％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.34(3H，s，10-H)，1.80(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.93(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，2.10(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.45(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.52(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.47(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，3.81(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，3.60(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，3.17-3.28(4H，m，Glc-2，3，4，5H)，4.77(2H，s，8-H)，5.38(1H，s，9-H)，8.02(4H，d，J＝7.5Hz，2′，6′-H；2″，6″-H)，7.55(2H，t，J＝7.5Hz，4′-H，4″-H)，7.44(4H，t，J＝7.5Hz，3′，5′-H；3″，5″-H).
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
89.1(1-C)，86.8(2-C)，44.3(3-C)，106.1(4-C)，43.5(5-C)，71.8(6-C)，22.7(7-C)，61.5(8-C)，102.1(9-C)，19.3(10-C)，100.1(1-Glc)，74.6(2-Glc)，75.1(3-Glc)，71.8(4-Glc)，77.5(5-Glc)，67.0(6-Glc)，131.0(1′-ben)，130.6(2′-ben；6′-ben)，129.6(3′-ben；5′-ben)，134.4(4′-ben)，130.7(1″-ben)，130.3(2″-ben；6″-ben)，129.6(3″-ben；5″-ben)，135.3(4″-ben)，167.8(7′-C；7″-C).
苯甲酰芍药苷
实施例3：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、90ml吡啶、114mg二甲氨基吡啶。在35℃下、4小时内，将苯磺酰氯溶液(1.5ml苯磺酰氯溶解在100ml的二氯甲烷中)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌20小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得苯磺酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率41％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.14(3H，s，10-H)，1.66(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.69(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，1.91(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.41(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.48(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.45(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，4.07(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，4.24(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，2.99-3.40(4H，m，Glc-2，3，4，5H)，4.62(2H，s，8-H)，5.36(1H，s，9-H)，8.00(2H，d，J＝7.5Hz，2′6′-H)，7.69(1H，t，J＝7.5Hz，4′-H)，7.56(2H，t，J＝7.5Hz，3′5′-H)，7.69(1H，t，J＝7.5Hz，4″-H)，7.79(2H，d，J＝7.5Hz，2″6″-H)，7.92(2H，t，J＝7.5Hz，3″5″-H)
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
87.5(1-C)，84.7(2-C)，43.5(3-C)，104.6(4-C)，42.2(5-C)，69.8(6-C)，21.7(7-C)，60.3(8-C)，99.9(9-C)，18.9(10-C)，98.4(1-Glc)，73.0(2-Glc)，76.4(3-Glc)，69.6(4-Glc)，73.1(5-Glc)，70.4(6-Glc)，129.6(1′-ben)，129.2(2′-ben；6′-ben)，128.7(3′-ben；5′-ben)，133.4(4′-ben)，165.7(7′-C)，135.2(1″-ben)，134.3(2″-ben；6″-ben)，127.6(3″-ben；5″-ben)，129.9(4″-ben).
苯磺酰芍药苷
实施例4：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、100ml丙酮、38mg二甲氨基吡啶。在室温下(25℃)、4小时内，将对氯苯甲酰氯溶液(1ml对氯苯甲酰氯溶解在80ml的四氯化碳中)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌6小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得对氯苯甲酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率35％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.32(3H，s，10-H)，1.78(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.91(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，2.12(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.42(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.48(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.49(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，3.82(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，3.65(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，3.27-3.39(4H，m，Glc-2，3，4，5H)，4.71(2H，s，8-H)，5.42(1H，s，9-H)，8.02(2H，d，J＝7.5Hz，2′6′-H)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz，4′-H)，7.48(2H，t，J＝7.5Hz，3′5′-H)，7.90(2H，d，J＝7.5Hz，2″6″-H)，7.39(2H，d，J＝7.5Hz，3″5″-H).
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
88.6(1-C)，84.8(2-C)，43.7(3-C)，105.1(4-C)，42.3(5-C)，69.9(6-C)，21.7(7-C)，60.4(8-C)，99.4(9-C)，18.7(10-C)，98.5(1-Glc)，73.2(2-Glc)，76.5(3-Glc)，69.7(4-Glc)，73.2(5-Glc)，72.4(6-Glc)，129.8(1′-ben)，128.7(2′-ben；6′-ben)，128.2(3′-ben；5′-ben)，133.9(4′-ben)，129.3(1″-ben)，132.3(2″-ben；6″-ben)，127.7(3″-ben；5″-ben)，137.2(4″-ben)，166.4(7′-C；7″-C).
对氯苯甲酰芍药苷
实施例5：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、120ml三乙胺、90mg二丁基氨基吡啶。在50℃下、2小时内，将2-(乙酰氧基)苯甲酰酸酐溶液(0.9ml 2-(乙酰氧基)苯甲酰氯溶解在80ml的1，1-二氯乙烷中)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌2小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得2-(乙酰氧基)苯甲酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率26％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.33(3H，s，10-H)，1.78(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.93(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，2.14(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.43(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.50(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.53(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，3.93(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，3.75(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，3.33-3.42(4H，m，Glc-2，3，4，5，H)，4.75(2H，s，8-H)，5.42(1H，s，9-H)，8.02(2H，d，J＝7.5Hz，2′6′-H)，7.62(1H，t，J＝7.5Hz，4′-H)，7.50(2H，t，J＝7.5Hz，3′5′-H)，7.05(H，d，J＝7.5Hz，2″-H)，7.25(H，t，J＝7.5Hz，3″-H)，7.38(H，t，J＝7.5Hz，4″-H)，7.72(H，d，J＝7.5Hz，5″-H)，1.07(3H，s，9″-H).
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
88.5(1-C)，84.7(2-C)，43.8(3-C)，105.2(4-C)，42.4(5-C)，69.9(6-C)，21.7(7-C)，60.5(8-C)，99.6(9-C)，18.7(10-C)，98.7(1-Glc)，73.5(2-Glc)，76.4(3-Glc)，69.9(4-Glc)，73.3(5-Glc)，71.0(6-Glc)，129.9(1′-ben)，129.1(2′-ben；6′-ben)，127.8(3′-ben；5′-ben)，135.9(4′-ben)，166.8(7′-C 7″-C)，148.6(1″-ben)，126.3(2″-ben)，128.3(3″-ben)，127.3(4″-ben)，132.1(5″-ben)，134.6(6″-ben)，194.7(8″-C)，15.3(9″-C).
2-(乙酰氧基)苯甲酰芍药苷
实施例6：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、150ml叔丁胺、47mg二乙基氨基吡啶。在室温下(25℃)、4小时内，将苯乙酰氯溶液(274ul苯乙酰氯溶解在20ml的1，3二氯乙烷中)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌2小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝45∶1)，苯乙酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率12％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.33(3H，s，10-H)，1.79(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.93(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，2.11(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.45(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.52(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.48(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，3.81(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，3.60(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，3.21-3.32(4H，m，Glc-2，3，4，5H)，4.77(2H，s，8-H)，5.39(1H，s，9-H)，8.02(2H，d，J＝7.5Hz，2′6′-H)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz，4′-H)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz，3′5′-H)，7.74(1H，t，J＝7.5Hz，4″-H)，7.92(2H，d，J＝7.5Hz，2″6″-H)，7.48(2H，t，J＝7.5Hz，3″5″-H)，3.67(2H，s，7″-H).
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
89.0(1-C)，86.7(2-C)，44.3(3-C)，106.3(4-C)，43.4(5-C)，71.8(6-C)，22.7(7-C)，61.4(8-C)，102.0(9-C)，19.5(10-C)，100.2(1-Glc)，74.5(2-Glc)，75.3(3-Glc)，71.6(4-Glc)，77.8(5-Glc)，68.0(6-Glc)，131.0(1′-ben)，130.5(2′-ben；6′-ben)，129.3(3′-ben；5′-ben)，134.8(4′-ben)，166.6(7′-C)，131.6(1″-ben)，129.6(2″-ben；6″-ben)，128.9(3″-ben；5″-ben)，134.8(4″-ben)，44.0(7″-C)，171.9(8″-C).
苯乙酰芍药苷
实施例7：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、60ml叔丁胺、120ml1，2-二氯乙烷、76mg二甲氨基吡啶。在15℃下、4小时内，将苯丙酰氯溶液(1.2ml苯丙酰酸酐溶解在80ml的1，2-二氯乙烷)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌12小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，苯丙酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率34％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.33(3H，s，10-H)，1.79(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.93(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，2.09(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.45(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.53(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.52(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，3.92(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，3.78(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，3.24-3.37(4H，m，Glc-2，3，4，5H)，4.77(2H，s，8-H)，5.42(1H，s，9-H)，8.01(2H，d，J＝7.5Hz，2′6′-H)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz，4′-H)，7.50(2H，t，J＝7.5Hz，3′5′-H)，7.72(1H，t，J＝7.5Hz，4″-H)，7.89(2H，d，J＝7.5Hz，2″6″-H)，7.42(2H，t，J＝7.5Hz，3″5″-H)，7.32(H，t，J＝8.0Hz，7″-H)，6.47(H，t，J＝8.0Hz，8″-H).
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
89.0(1-C)，86.6(2-C)，44.3(3-C)，105.9(4-C)，43.1(5-C)，71.8(6-C)，22.9(7-C)，61.4(8-C)，102.3(9-C)，19.3(10-C)，100.2(1-Glc)，74.8(2-Glc)，75.6(3-Glc)，71.6(4-Glc)，77.8(5-Glc)，70.2(6-Glc)，131.1(1′-ben)，130.1(2′-ben；6′-ben)，129.1(3′-ben；5′-ben)，133.8(4′-ben)，170.0(7′-C)，132.6(1″-ben)，128.9(2″-ben；6″-ben)，129.4(3″-ben；5″-ben)，133.8(4″-ben)，45.2(7″-C)，42.8(8″-C)，172.3(9″-C).
苯丙酰芍药苷
实施例8：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、60ml吡啶、60ml三氯甲烷、76mg二甲氨基吡啶。在室温下(25℃)、4小时内，将苯丙烯酰氯溶液(0.74ml苯丙烯酰氯溶解在60ml的三氯甲烷)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌8小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，苯丙烯酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率57％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.33(3H，s，10-H)，1.79(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.92(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，2.11(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.46(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.53(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.49(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，3.83(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，3.71(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，3.23-3.35(4H，m，Glc-2，3，4，5H)，4.77(2H，s，8-H)，5.40(1H，s，9-H)，8.01(2H，d，J＝7.5Hz，2′6′-H)，7.61(1H，t，J＝7.5Hz，4′-H)，7.52(2H，t，J＝7.5Hz，3′5′-H)，7.70(1H，t，J＝7.5Hz，4″-H)，7.88(2H，d，J＝7.5Hz，2″6″-H)，7.43(2H，t，J＝7.5Hz，3″5″-H)，3.27(2H，d，J＝6.5Hz，7″-H)，2.95(2H，d，J＝6.5Hz，8″-H).
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
89.0(1-C)，86.6(2-C)，44.4(3-C)，106.2(4-C)，43.1(5-C)，71.8(6-C)，22.9(7-C)，61.5(8-C)，102.2(9-C)，19.5(10-C)，100.1(1-Glc)，74.6(2-Glc)，75.4(3-Glc)，71.6(4-Glc)，77.8(5-Glc)，69.2(6-Glc)，131.1(1′-ben)，130.2(2′-ben；6′-ben)，129.1(3′-ben；5′-ben)，133.7(4′-ben)，166.9(7′-C)，131.8(1″-ben)，128.7(2″-ben；6″-ben)，128.1(3″-ben；5″-ben)，133.7(4″-ben)，139.9(7″-C)，121.7(8″-C)，174.1(9″-C).
苯丙烯酰芍药苷
实施例9：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、50ml三乙胺、60ml二氯甲烷、90mg二甲氨基吡啶。在室温下(25℃)、4小时内，将3，5二甲氧基苯甲酰氯溶液(1ml 3，5二甲氧基苯甲酰氯溶解在80ml的二氯甲烷中)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌16小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得3，5二甲氧基苯甲酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率32％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.29(3H，s，10-H)，1.73(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.90(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，2.08(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.44(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.51(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.47(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，3.81(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，3.70(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，3.20-3.33(4H，m，Glc-2，3，4，5H)，4.78(2H，s，8-H)，5.40(1H，s，9-H)，8.04(2H，d，J＝7.5Hz，2′6′-H)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz，4′-H)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz，3′5′-H)，7.26(1H，s，4″-H)，7.55(2H，s，2″6″-H)，4.35(6H，s，8″-H，9″-H).
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
88.8(1-C)，86.5(2-C)，44.1(3-C)，105.9(4-C)，43.0(5-C)，71.6(6-C)，22.7(7-C)，61.6(8-C)，101.8(9-C)，19.3(10-C)，99.7(1-Glc)，74.3(2-Glc)，75.3(3-Glc)，71.4(4-Glc)，77.6(5-Glc)，70.5(6-Glc)，131.0(1′-ben)，129.6(2′-ben；6′-ben)，128.6(3′-ben；5′-ben)，133.2(4′-ben)，166.5(7′-C)，132.5(1″-ben)，126.8(2″-ben；6″-ben)，148.9(3″-ben；5″-ben)，124.5(4″-ben)，165.7(7″-C)，63.7(8″-C，9″-C).
3，5二甲氧基苯甲酰芍药苷
实施例10：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、30ml丙酮、60ml三氯甲烷、76mg二甲氨基吡啶。在室温下(25℃)、4小时内，将2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰氯溶液(1.6ml 2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰氯溶解在80ml的三氯甲烷中)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌8小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率33％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.33(3H，s，10-H)，1.78(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.91(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，2.12(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.48(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.52(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.49(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，3.84(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，3.74(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，3.24-3.38(4H，m，Glc-2，3，4，5H)，4.82(2H，s，8-H)，5.44(1H，s，9-H)，8.09(2H，d，J＝7.5Hz，2′6′-H)，7.67(1H，t，J＝7.5Hz，4′-H)，7.54(2H，t，J＝7.5Hz，3′5′-H)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz，2″6″-H)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz，3″5″-H)，3.94(H，dd，J＝12.5Hz，7.8Hz，7″-H)，1.72(3H，d，J＝10.5Hz，9″-H)，2.74(2H，d，J＝8.5Hz，10″-H)，2.74(H，m，11″-H)，1.27(6H，d，6.8Hz，12″-H，13″-H).
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
90.2(1-C)，87.1(2-C)，44.6(3-C)，106.3(4-C)，43.5(5-C)，71.9(6-C)，22.9(7-C)，62.1(8-C)，102.2(9-C)，19.4(10-C)，100.6(1-Glc)，74.7(2-Glc)，75.6(3-Glc)，71.7(4-Glc)，77.2(5-Glc)，72.3(6-Glc)，131.0(1′-ben)，129.7(2′-ben；6′-ben)，128.8(3′-ben；5′-ben)，134.6(4′-ben)，166.5(7′-C)，132.7(1″-ben)，129.4(2″-ben；6″-ben)，130.2(3″-ben；5″-ben)，140.2(4″-ben)，42.7(7″-C)，176.7(8″-C)，17.8(9″-C)，48.3(10″-C)，33.4(11″-C)，25.6(2″-C，13″-C).
2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酰芍药苷
实施例11：
在装有电磁搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，依次加入3g芍药苷、60ml吡啶、60ml三氯甲烷、76mg二甲氨基吡啶。在室温下(25℃)、4小时内，将2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰氯溶液(2ml 2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰氯溶解在120ml的三氯甲烷中)缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，继续搅拌8小时，反应结束。反应液用120ml(40ml×3)水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。有机层减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰芍药苷纯品，白色结晶固体，收率29％。
1HNMR(DMSO)：δ(ppm)：
1.32(3H，s，10-H)，1.78(1H，d，J＝12.5Hz，3α-H)，1.90(1H，d，J＝10.8Hz，7α-H)，2.13(1H，d，J＝12.5Hz，3β-H)，2.47(1H，dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，7β-H)，2.54(1H，d，J＝6.5Hz，5-H)，4.52(1H，d，J＝7.5Hz，Glc-1H)，3.81(1H，d，J＝11.7Hz，Glc-6H)，3.68(1H，dd，J＝7.5Hz，4.2Hz，Glc-6H)，3.24-3.38(4H，m，Glc-2，3，4，5H)，4.80(2H，s，8-H)，5.41(1H，s，9-H)，8.03(2H，d，J＝7.5Hz，2′6′-H)，7.69(1H，t，J＝7.5Hz，4′-H)，7.50(2H，t，J＝7.5Hz，3′5′-H)，7.42(H，d，J＝7.5Hz，2″-H)，7.35(H，t，J＝7.5Hz，3″-H)，7.60(H，t，J＝7.5Hz，4″-H)，7.24(H，d，J＝7.0Hz，5″-H)，3.76(2H，s，7″-H)，7.42(2H，d，J＝7.5Hz，3″′-H，5″′-H)，7.15(H，t，J＝7.5Hz，4″′-H).
13CNMR(DMSO)：δ(ppm)：
90.4(1-C)，87.2(2-C)，44.6(3-C)，106.5(4-C)，43.6(5-C)，71.9(6-C)，23.2(7-C)，62.2(8-C)，101.9(9-C)，19.8(10-C)，101.1(1-Glc)，74.8(2-Glc)，75.7(3-Glc)，71.9(4-Glc)，77.6(5-Glc)，71.9(6-Glc)，131.3(1′-ben)，130.2(2′-ben；6′-ben)，129.0(3′-ben；5′-ben)，134.9(4′-ben)，166.9(7′-C)，128.7(1″-ben)，132.7(2″-ben)，126.5(3″-ben)，130.4(4″-ben)，125.3(5″-ben)，133.9(6″-ben)，42.3(7″-C)，172.2(8″-C)，139.3(1″′-ben)，130.7(2″′-ben；6″′-ben)，127.6(3″′-ben；5″′-ben)，126.1(4″′-ben).
2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-苯乙酰芍药苷
实施例12：
处方：
制法：取羟丙基-β环糊精5g，加入100ml水使其溶解，加入3，5二甲氧基苯甲酰芍药苷50mg，加热搅拌，使药物溶解，得3，5二甲氧基苯甲酰芍药苷包合物溶液，继续添加氯化钠4.5g，溶解后，加注射用水至500ml，用0.45微米微孔滤膜过滤溶液，将滤液分装入安瓿瓶或输液瓶中，封口，灭菌，既得。
规格：5ml/支。肌内注射，一次1支，一日2-4支。
规格：100ml/瓶。静脉滴注一次100ml，一日1次。
实施例13：
处方：
制法：将聚乙二醇-4000放入500ml的烧杯中，置于水浴锅上加热使融化成澄清溶液，然后将13g主药加入其中，搅拌使其分散溶解，待主药溶解完毕后，迅速将溶液转移至冰箱中固化，后粉碎过65目筛，所得分散体存于干燥器中备用。然后与可压性淀粉过80目筛混合均匀，再加入硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠直接压片，可制成100片(每片含苯磺酰芍药苷130mg)。
规格：0.13g/片(以苯磺酰芍药苷含量计)。口服，一次0.26g(2片)，一日1次。
实施例14：
处方：
制法：主药及淀粉分别过60目筛备用，主药和淀粉的混合采取等量递增方式，混合均匀后，加入适量的50％乙醇制软材，过20目筛制粒，置于40℃-50℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混合均匀后，压片，可制成100片(每片含苯甲酰芍药苷120mg)。
规格：0.12g/片(以苯甲酰芍药苷含量计)。口服，一次0.24g(2片)，一日1次。
实施例15：
处方：
制法：采取等量递增方式，将滑石粉与微晶纤维素混合均匀，过100目筛，再与用乙醇溶解的苯乙酰芍药苷混匀，制成软材后，过24目筛，在40℃-60℃干燥后，装胶囊，可制成胶囊100粒(每粒胶囊含苯乙酰芍药苷125mg)。
规格：0.125g/粒(以苯乙酰芍药苷含量计)。口服，一次0.25g(2粒)，一日1次。
实施例16：
处方：
制法：将苯丙烯酰芍药苷、乳糖、淀粉分别过100目筛，按照等量递加法将苯丙烯酰芍药苷与乳糖、淀粉混合均匀，加入50％乙醇(体积分数)于上述混合物中，混匀，制成软材，过14目筛制粒，50℃-60℃干燥后，干颗粒再次过14目筛进行整粒，然后过65目筛去除细粉，最后分装，密封，包装得颗粒剂100袋(每袋颗粒剂含苯丙烯酰芍药苷250mg)。
规格：0.25g/袋(以苯丙烯酰芍药苷含量计)。温水冲服，一次0.25g(1袋)，一日1次。
实施例17：
处方：2-(乙酰氧基)苯甲酰芍药苷26g
聚乙二醇400024g
制法：取聚乙二醇400024g于烧杯中，在水浴上加热融化，再加入2-(乙酰氧基)苯甲酰芍药苷不断搅拌使之溶解后，保温，利用滴丸制药设备将上述共熔物滴于用冷水冷却的液体石蜡中，收集滴丸，毛边纸吸去粘附的液体石蜡，即得滴丸1000粒(每粒滴丸含2-乙酰氧基-苯甲酰芍药苷26mg)。
规格：0.026g/粒(以2-(乙酰氧基)苯甲酰芍药苷含量计)。口服，一次0.26g(10粒)，一日1次。
本发明以芍药苷芳香族酯衍生物样品进行有关毒理学、药动学、药效学试验，结果如下。
1、芍药苷芳香族酯衍生物急性毒性研究
给昆明种小鼠分别灌胃芍药苷芳香族酯衍生物，小鼠无明显异常毒性反应，观察二周无一例死亡，其口服用药MTD值见表1，由表1可知芍药苷芳香族酯衍生物安全性较高。
表1小鼠口服芍药苷芳香族酯MTD值
2、单次灌胃给予芍药苷芳香族酯衍生物的药物代谢动力学研究
分别按照三种给药剂量(25mg·kg-1、50mg·kg-1、100mg·kg-1)给大鼠灌胃芍药苷，然后分别在给药后的0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7、9、12、24、36、48小时等时间点依次取血，血浆样本经过处理后，用HPLC-MS进行色谱分析，测得各组各时间点芍药苷色谱峰面积，折算成血药浓度，用DAS(drug and statistics for windows)ver 2.0软件进行房室模型的判别，并计算出药代动力学参数，其主要吸收药动学参数结果见表2至表4。
按照上述芍药苷原药的给药剂量，分别用等摩尔量的芍药苷芳香族酯衍生物给大鼠灌胃芍药苷，然后同上操作，分别计算出芍药苷芳香族酯衍生物经过吸收后，在血液中释放出芍药苷的药代动力学参数，其部分药动学参数结果见表2至表4。
表2大鼠单次灌胃芍药苷及等摩尔量的芍药苷前体药物后小剂量组的芍药苷药动学参数(
n＝5)
compared with the paeoniflorin group，*p＜0.05，**p＜0.01，
化合物序号：
1：芍药苷；2：苯甲酰芍药苷；3：苯磺酰芍药苷；4：苯乙酰芍药苷；5：苯丙酰芍药苷；6：苯丙烯酰芍药苷；7：对氯苯甲酰芍药苷；8：3，5二甲氧基苯甲酰芍药苷；9：2-(乙酰氧基)苯甲酰基芍药苷；10：2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰芍药苷；11：2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰芍药苷
表3大鼠单次灌胃芍药苷及等摩尔量的芍药苷前体药物后中剂量组的芍药苷药动学参数(
n＝5)
compared with the paeoniflorin group，*p＜0.05，**p＜0.01
化合物序号：
1：芍药苷；2：苯甲酰芍药苷；3：苯磺酰芍药苷；4：苯乙酰芍药苷；5：苯丙酰芍药苷；6：苯丙烯酰芍药苷；7：对氯苯甲酰芍药苷；8：3，5二甲氧基苯甲酰芍药苷；9：2-(乙酰氧基)苯甲酰基芍药苷；10：2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰芍药苷；11：2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰芍药苷
表4大鼠单次灌胃芍药苷及等摩尔量的芍药苷前体药物后大剂量组的芍药苷药动学参数(
n＝5)
compared with the paeoniflorin group，*p＜0.05，**p＜0.01
化合物序号：
1：芍药苷；2：苯甲酰芍药苷；3：苯磺酰芍药苷；4：苯乙酰芍药苷；5：苯丙酰芍药苷；6：苯丙烯酰芍药苷；7：对氯苯甲酰芍药苷；8：3，5二甲氧基苯甲酰芍药苷；9：2-(乙酰氧基)苯甲酰基芍药苷；10：2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰芍药苷；11：2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰芍药苷
由表2-表4可知，在三种给药剂量下，芍药苷前体药物不仅能够在血液里释放出芍药苷，而且与等摩尔剂量的芍药苷原药组相比较，前体药物给药组的芍药苷曲线下面积AUC0-t、AUC0-∞明显升高，提示通过将芍药苷结构中吡喃糖上的羟基酯化，提高其脂溶性，能明显增加其在体内的吸收。此外芍药苷前体药物组的达峰时间Tmax要比原药组延迟，而前体药物组芍药苷的峰浓度与原药组无明显差异，同时前体药物给药组的芍药苷平均滞留时间MRT要明显的长于原药组，这表明前体药物吸收后，在血液中会缓慢的断裂酯键，在释放芍药苷原药的同时，也起到了一定的缓释作用。
3、芍药苷及其前体药物对二甲苯诱导小鼠耳肿胀模型的影响
昆明种小鼠360只，雄性，体重20±2g。实验时，除正常组外，其它各组末次给药后1小时于每只小鼠左耳前后两面涂抹二甲苯0.05ml，右耳作对照。4小时后将小鼠脱颈处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm的打孔器分别在同一部位打下圆耳片，置电子天平称重。以左右耳片之差为肿胀度。
实验动物随机分为35组，分别为：正常组、模型组、阳性对照组、芍药苷组(25，50，100mg·kg-1)、苯甲酰芍药苷组(30.4，60.8，121.7mg·kg-1)、苯磺酰芍药苷组(32.2，64.4，129.2mg·kg-1)、苯乙酰芍药苷组(31.1，62.2，124.6mg·kg-1)、苯丙酰芍药苷组(31.9，63.8，127.5mg·kg-1)、苯丙烯酰芍药苷组(31.8，63.5，127.1mg·kg-1)、对氯苯甲酰芍药苷组(32.2，64.4，128.9mg·kg-1)、3，5二甲氧基苯甲酰芍药苷组(33.5，67.1，134.2mg·kg-1)、2-(乙酰氧基)苯甲酰基芍药苷组(33.4，66.9，133.8mg·kg-1)、2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰芍药苷组(34.8，69.6，139.2mg·kg-1)、2-(2′，6′-二氯苯基)氨基-苯乙酰芍药苷组(39.5，79，157.9mg·kg-1)。用药方案：自造模前5日起，按0.1ml/10g体积分别灌胃给予不同剂量的药物，每日1次，连续5日，正常组和模型组给予相应体积的CMC-Na，实验结果见表5和表6。
与模型组相比较，阿司匹林组、芍药苷(中剂量、大剂量)以及芍药苷芳香族酯衍生物各个剂量组对二甲苯诱导的耳肿胀炎症均有明显的抑制作用。此外苯甲酰芍药苷、苯磺酰芍药苷、苯乙酰芍药苷、对氯苯甲酰芍药苷、2-(乙酰氧基)苯甲酰基芍药苷、2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰芍药苷和2-(2′，6′-二氯苯基)氨基-苯乙酰芍药苷等前体药物的中剂量和大剂量组抑制小鼠耳肿胀作用，与等摩尔剂量的芍药苷相比较，有显著差异性，同时苯丙酰芍药苷、苯丙烯酰芍药苷、3，5二甲氧基苯甲酰芍药苷的大剂量组对小鼠耳肿胀抑制作用也与芍药苷大剂量组有显著差异性，提示前体药物组抑制二甲苯所致的小鼠耳廓急性炎症作用强于原药组。在此值得一提的是，2-(乙酰氧基)苯甲酰基芍药苷、2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰芍药苷和2-(2′，6′-二氯苯基)氨基-苯乙酰芍药苷在血液里断裂酯键释放出原药芍药苷的同时，其断裂的酰化基团分别会形成2-(乙酰氧基)苯甲酸(阿司匹林)、2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酸(布洛芬)、2-(2′，6′-二氯苯基)氨基-苯乙酸(双氯芬酸)。这样两种代谢物在发挥协同治疗作用的同时，也减弱了单用非甾体抗炎药的胃肠道损伤作用。
由表5和表6结果表明，芍药苷芳香族酯衍生物比原药芍药苷抗炎作用更强，因此可将芍药苷芳香族酯衍生物用于制备抗类风湿性关节炎的药物。
表5芍药苷及部分芍药苷芳香族酯衍生物对二甲苯诱导小鼠耳肿胀的影响(
n＝10)
Compared with normal group##p＜0.01；compared with model group*p＜0.05，**p＜0.01；compared with pae group(25mg·kg-1)●p＜0.05；compared with pae group(50mg·kg-1)△p＜0.05；compared with pae group(100mg·kg-1)▲p＜0.05
表6芍药苷及部分芍药苷芳香族酯衍生物对二甲苯诱导小鼠耳肿胀的影响(
n＝10)
Compared with normal group##p＜0.01；compared with model group*p＜0.05，**p＜0.01；compared with pae group(25mg·kg-1)●p＜0.05；compared with pae group(50mg·kg-1)△p＜0.05；compared with pae group(100mg·kg-1)▲p＜0.05，▲▲p＜0.01
Claims (9)
1.一种芍药苷芳香族酯衍生物，其特征在于其结构通式为：
式中：
R选自苯甲酰基、苯磺酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、苯丙烯酰基、对氯苯甲酰基、3，5二甲氧基苯甲酰基、2-(乙酰氧基)苯甲酰基、2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰基或2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰基。
2.一种权利要求1所述的芍药苷芳香族酯衍生物的制备方法，其特征在于：
将芍药苷溶于20-80倍重量份的有机溶剂中，在催化剂的存在下于15-50℃滴加酰化试剂的卤代烷烃溶液，搅拌反应4-24小时，反应结束后用水洗涤反应液并分离收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后再经浓缩、硅胶柱吸附、洗脱后收集洗脱液，再经浓缩得成品；洗脱液由三氯甲烷和甲醇按照体积比50-25∶1混合得到；
所述催化剂为4-N，N二取代基氨基吡啶，添加量为芍药苷物质的量的5-15％，其结构式为：
其中R4和R5独立表示-CnH2n+1或-CnH2nCOOH，n＝1，2，3，..........，18；
所述酰化试剂选自苯甲酰氯、苯磺酰氯、苯乙酰氯、苯丙酰氯、苯丙烯酰氯、对氯苯甲酰氯、3，5二甲氧基苯甲酰氯、2-(乙酰氧基)苯甲酰氯、2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰氯、2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰氯或是前述每种酰氯试剂所对应的酸酐；所述卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷或1，3二氯乙烷；所述卤代烷烃的用量为酰化试剂体积的50-100倍；芍药苷与酰化试剂的摩尔比为0.5-3∶1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自三乙胺、吡啶、叔丁胺或丙酮以及三乙胺、吡啶、叔丁胺或丙酮与卤代烷烃的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为吡啶和三氯甲烷按体积比1∶1混合得到的混合溶剂，添加量为芍药苷重量的40倍。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂的结构式中R4＝R5＝-CH3。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应温度为25℃，反应时间为12小时。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述酰化试剂为酰氯，所述卤代烷烃为三氯甲烷，卤代烷烃的用量为酰化试剂体积的80倍；芍药苷与酰化试剂的摩尔比为1.2∶1；催化剂的添加量为芍药苷物质的量的10％。
8.一种权利要求1所述的芍药苷芳香族酯衍生物的用途，其特征在于：在制备抗类风湿性关节炎药物制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物制剂为注射剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或滴丸剂。
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