CN103435614A - 一种恩替卡韦化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦化合物。本发明还涉及通过该方法制备得到的产品，尤其是该化合物及其制备方法。本发明的化合物对乙型肝炎的治疗是安全和有效的。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦化合物。本发明还涉及通过该方法制备得到的产品。
背景技术
恩替卡韦，其英文名称为Entecavir，化学名称为：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-二氢-6-H-嘌呤-6-酮一水合物。
结构式：
分子式：C12H15N5O3·H2O
分子量：295.3
恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。体外试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。对于核苷类似物来说，一些核苷类似物通过DNA聚合酶γ整合人线粒体DNA，最严重的潜在危险是线粒体毒性。体外研究结果显示，恩替卡韦对细胞内的线粒体DNA含量无明显影响。与其他类似药物相比，恩替卡韦是一种安全性比较高的治疗乙型肝炎的有效药物。
恩替卡韦片（商品名：博路定）由百时美施贵宝公司自主研发，于2005年3月29日在美国获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，推荐剂量为：首次治疗的乙肝患者（未接受过核苷类似物治疗的患者）每日1片，每片0.5mg。中国国家食品药品监督管理局（SFDA）分别于2005年和2008年批准了中美上海施贵宝制药有限公司的恩替卡韦片（0.5mg）和恩替卡韦片（1mg）在我国上市。
发明内容
本发明的目的在于提供一种恩替卡韦化合物：
上述恩替卡韦化合物，其粉末X射线衍射在8.6±0.2，9.1±0.2，17.3和21.0±0.2有特征吸收峰。
上述恩替卡韦化合物，其粉末X射线衍射在5.4±0.2，12.1±0.2，和16.7±0.2有特征吸收峰。
上述恩替卡韦化合物，其粉末X射线衍射与附图1类似。
本发明的目的在于提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-4所述化合物和药用辅料。
上述组合物制成片剂、胶囊、颗粒剂中的一种。
本发明的目的在于提供上述化合物或组合物在制备治疗肝炎药物中的应用。
附图说明
图1本发明实施例1的恩替卡韦化合物的粉末X射线衍射图
具体实施方式
以下通过具体实施例和实验数据对本发明及其优势作进一步描述，应该了解的是，这些实施例并不用于限制本发明。
实施例1
将恩替卡韦加入水和乙醇（1:6）的混合溶剂中，在30-35℃加热搅拌至溶解，得到恩替卡韦混合溶液；将溶液降温至10-15℃，并恒温结晶，过滤，干燥即得，其粉末X射线衍射图见图1。
实施例2
将恩替卡韦加入水和乙醇（1:4）的混合溶剂中，在30-40℃加热搅拌至溶解，得到恩替卡韦混合溶液；将溶液降温至10-15℃，并恒温结晶，过滤，干燥即得，其粉末X射线衍射图见图1。
实施例3
将恩替卡韦加入水和乙醇（1:8）的混合溶剂中，在35-40℃加热搅拌至溶解，得到恩替卡韦混合溶液；将溶液降温至10-15℃，并恒温结晶，过滤，干燥即得，其粉末X射线衍射图见图1。
实施例4
将恩替卡韦加入水和乙醇（1:9）的混合溶剂中，在30-35℃加热搅拌至溶解，得到恩替卡韦混合溶液；将溶液降温至10-15℃，并恒温结晶，过滤，干燥即得，其粉末X射线衍射图见图1。
实施例5
处方：
| 恩替卡韦(以C12H15N5O3计，实施例1) | 0.5g |
| 预胶化淀粉 | 50g |
| 微晶纤维素PH102 | 50g |
| 制成 | 1000粒 |
制备方法：
（1）将恩替卡韦过100目筛，预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
（2）将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
（3）填充胶囊、包装，即得成品。
实施例6
处方：
| 恩替卡韦(以C12H15N5O3计，实施例2) | 0.5g |
| 预胶化淀粉 | 50g |
| 微晶纤维素PH102 | 50g |
| 微粉硅胶 | 1g |
| 制成 | 1000粒 |
制备方法：
（1）将恩替卡韦过100目筛，预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
（2）将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉和微粉硅胶投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
（3）填充胶囊、包装，即得成品。
实施例7
处方：
| 恩替卡韦(以C12H15N5O3计，实施例3) | 0.5g |
| 预胶化淀粉 | 30g |
| 微晶纤维素PH302 | 100g |
| 硬脂酸镁 | 0.5g |
| 制成 | 1000粒 |
制备方法：
（1）将恩替卡韦过100目筛，预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
（2）将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉和硬脂酸镁投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
（3）填充胶囊、包装，即得成品。
实施例8
处方：
| 恩替卡韦(以C12H15N5O3计，实施例4) | 0.5g |
| 预胶化淀粉 | 100g |
| 微晶纤维素PH301 | 30g |
| 微粉硅胶 | 2g |
| 制成 | 1000粒 |
制备方法：
（1）将恩替卡韦过100目筛，预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
（2）将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉和微粉硅胶投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
（3）填充胶囊、包装，即得成品。
实施例9
处方：
| 恩替卡韦(以C12H15N5O3计，实施例1) | 0.5g |
| 预胶化淀粉 | 40g |
| 微晶纤维素PH102 | 60g |
| 制成 | 1000粒 |
制备方法：
（1）将恩替卡韦过100目筛，预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
（2）将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
（3）填充胶囊、包装，即得成品。
实施例10
处方：
| 恩替卡韦(以C12H15N5O3计，实施例1) | 0.5g |
| 预胶化淀粉 | 50g |
| 微晶纤维素PH102 | 30g |
| 微晶纤维素PH302 | 30g |
| 滑石粉 | 2g |
| 制成 | 1000粒 |
制备方法：
（1）将恩替卡韦过100目筛，预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
（2）将恩替卡韦和微晶纤维素PH102采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素PH102、剩余预胶化淀粉、微晶纤维素PH302和滑石粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
（3）填充胶囊、包装，即得成品。
实验例
以中美上海施贵宝制药有限公司生产的恩替卡韦片为标准对照，用0到48h的血药浓度经时曲线下面积估算单次口服2粒恩替卡韦胶囊的生物利用度为103.46±32.32%。本次试验过程中受试者均无不良事件发生。服药后36例受试者实验室(血常规、血生化、肝功能、肾功能)检查和心电图检查均在正常值范围之内，无异常。
将单次口服受试药品（本发明的恩替卡韦胶囊，实施例1）和对照药品（恩替卡韦片）后的AUC(0～48h)、AUC(0～∞)、Cmax参数对数转换后进行方差分析，再采用双单侧t检验比较两种剂型的生物等效性。结果显示AUC(0～48h)、AUC(0～∞)、Cmax在剂型间和周期间的F值均小于F(1-0.05)的临界值，即P>0.05，表明AUC(0～48h)、AUC(0～∞)、Cmax在剂型间和周期间无明显差异。其中受试药品(本发明的恩替卡韦胶囊)AUC(0～48h)、AUC(0～ ∞)、Cmax在个体间有明显差异(P<0.05)。两种剂型间的Tmax无明显差异(P>0.05)。
结果表明，本发明的恩替卡韦胶囊(0.5mg/粒)和中美上海施贵宝制药有限公司生产的恩替卡韦片(0.5mg/片)具有生物等效性。
恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。国外及国内临床研究证实，恩替卡韦具有较好的疗效，同时也具有良好的安全性和耐受性。用本发明的恩替卡韦胶囊(0.5mg/粒)和中美上海施贵宝制药有限公司的恩替卡韦片(0.5mg/片)进行的生物等效性研究结果证明，在相同试验条件下，服用相同剂量，两种制剂的活性成分吸收程度和速度无统计学差异，具有生物等效性，试验过程中受试者均无不良事件发生。因此可以得出结论：恩替卡韦胶囊与原研恩替卡韦片（博路定）具有相当的临床疗效和安全性，值得推广应用。
Claims (7)
1.一种恩替卡韦化合物：
。
2.根据权利要求1所述恩替卡韦化合物，其特征在于其粉末X射线衍射在8.6±0.2，9.1±0.2，17.3和21.0±0.2有特征吸收峰。
3.根据权利要求2所述恩替卡韦化合物，其特征在于其粉末X射线衍射在5.4±0.2，12.1±0.2，和16.7±0.2有特征吸收峰。
4.根据权利要求3所述恩替卡韦化合物，其特征在于其粉末X射线衍射与附图1类似。
5.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1-4所述化合物和药用辅料。
6.根据权利要求5所述组合物，其特征在于所述组合物制成片剂、胶囊、颗粒剂中的一种。
7.权利要求1-4所述化合物或权利要求5-6所述药物组合物在制备治疗肝炎药物中的应用。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105001223A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-10-28 | 湖南三清药业有限公司 | 一种恩替卡韦晶体化合物及其胶囊制剂 |
| CN108785273A (zh) * | 2018-09-18 | 2018-11-13 | 四川海思科制药有限公司 | 一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101245068A (zh) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 |
| CN102225938A (zh) * | 2011-04-25 | 2011-10-26 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 恩替卡韦一水合物新合成工艺 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101245068A (zh) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 |
| CN102225938A (zh) * | 2011-04-25 | 2011-10-26 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 恩替卡韦一水合物新合成工艺 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105001223A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-10-28 | 湖南三清药业有限公司 | 一种恩替卡韦晶体化合物及其胶囊制剂 |
| CN105001223B (zh) * | 2015-06-30 | 2016-08-17 | 湖南三清药业有限公司 | 一种恩替卡韦晶体化合物及其胶囊制剂 |
| CN108785273A (zh) * | 2018-09-18 | 2018-11-13 | 四川海思科制药有限公司 | 一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法 |
| CN108785273B (zh) * | 2018-09-18 | 2021-01-01 | 四川海思科制药有限公司 | 一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法 |
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