CN102225938A - 恩替卡韦一水合物新合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩替卡韦一水合物新合成工艺，该工艺以单体环戊二烯为起始原料，通过成盐、硅烷化、缩合、还原、拆分、酯化、还原、脱硅烷化、羟基保护、环氧化、缩合、烯化、脱保护等13步反应制得了恩替卡韦一水合物。本发明原料易得、价格低廉、合成操作简单，反应条件温和、易于控制，反应选择性好，收率较高，易于工业化生产。
Description
一、技术领域
本发明涉及恩替卡韦一水合物的新合成工艺，属于恩替卡韦合成工艺技术领域。
二、背景技术
恩替卡韦一水合物(Entecavir)，化学名为2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊烷]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6酮一水合物，是由百时美施贵宝公司(Bristol -Myers Squibb)自主研发的一类环戊烷鸟苷类似物，系乙肝病毒抑制剂。本品已于2005年3月获得美国食品药品管理局(FDA)上市批准，其片剂商品名为博路定(Baraclude)，2006年初在中国全面上市。适用于病毒复制活跃、丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或有肝脏组织学显示活动性病变的成人慢性乙型肝炎患者。
恩替卡韦是一种强效选择性鸟嘌呤核苷类似物，具有显著的抗乙型肝炎病毒HBV的活性。临床研究证实，恩替卡韦较拉米夫定具有更加显著的病毒抑制作用，几乎没有副作用，且耐药性很低，在治疗慢性乙型肝炎药物中被认为有很好的临床应用用前景。
恩替卡韦是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嗓吟核奋类似物，对肝脏病毒的复制从起始阶段、逆转录期和DNA合成期的三个阶段起抑制作用。在离体肝细胞的研究中，恩替卡韦能定向为肝细胞吸收并磷酸化成一、二、三磷酸酯，其1～25μmol/L时在肝脏的吸收成线性相关，半衰期为15小时。与其它核苷类化合物如拉米夫定、阿德福韦、泛昔洛韦等相比较，恩替卡韦能更有效地磷酸酯化，这或许正是其具有更高抗HBV活性的原因之一。恩替卡韦在细胞内易被细胞酶逐步磷酸化为其活性代谢物恩替卡韦三磷酸(ETV-TP)，后者为HBV DNA的复制。恩替卡韦抑制HBV复制活性最强，IC50为0.00375μmol/L，抑制细胞的毒性CC50为30μmol/L，治疗指数(IC50/CC50)高达8000。其在DHBv感染的鸭肝细胞培养内抑制DHBv复制的IC50为0.00013μmol/L，比拉米夫定高1000倍，两者在细胞培养内显示抗HBV相加作用。在WHV感染的土拨鼠肝炎模型及DHBV感染的鸭肝炎模型中，恩替卡韦均显示显著的抗两种肝炎病毒的治疗活性。
总之，恩替卡韦不仅有很强的抗HBV的能力，而且长期应用耐药发生率较低，同时还具有剂量小的优点。固此恩替卡韦的研制开发必然会给无数慢性HBV患者带来福音，必然会为HBV的治疗带来新的希望，将具有极其重要的社会意义和经济效益。
本品为白色或类白色结晶粉末，无臭，在二甲基甲酰胺中溶解，甲醇中略溶，乙醇和水中微溶，在乙腈或丙醇中几乎不溶，熔点238～240℃(分解)，密度为1.81，其结构式如下：
恩替卡韦一水合物
文献再茂盛，抗乙肝药物恩替卡韦重要中间体的合成，四川大学硕士学位论文，2007报道的合成路线为：
该路线以双环戊二烯为原料，经过11步得到恩替卡韦一水合物，操作复杂，对人员素质要求极高，同时收率极低，不适合工业化生产。
中国发明专利公开号CN 1861602报道的合成工艺为：
美国专利US20050272932报道的合成合成路线为：
方案一：
文献中国发明专利公开号CN 101148450报道的合成工艺为：
CN 10153660公开了一种恩替卡韦一水合物的工业化生产工艺，其大致路线为：
以上几条合成路线合成恩替卡韦一水合物均存在产率极低，操作难度大的缺点。对设备要求极高，不适合工业化生产。
三、发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，提供一种工艺生产简单、产品收率大幅度提高的工业化生产工艺。本发明工艺具有成本低廉、污染小、工艺稳定等优点。
本发明的技术工艺如下：
反应步骤为：
a、1的制备
配有短分馏柱(可加入填料)的常压蒸馏装置，接受瓶中加入无水氯化钙，并置于冰水浴中(单体环戊二烯室温聚合，须低温保存)，尾接管有干燥塔。向三口瓶中加入双环戊二烯，整个系统微氮气保护，在搅拌下缓慢升温至180℃，保持蒸馏上气口温度不超过42℃，最终得单体环戊二烯(低温保存)。
b、2的制备
向反应釜中加入无水二甲苯，去氧化表面金属钠，微氮气保护，搅拌下升温至120～150℃，钠溶解，剧烈搅拌，使钠分散成钠沙，停止搅拌，使体系恢复到室温，钠沙固化，抽去表面二甲苯，用适量无水THF置换三次，最后加入无水THF保护，备用。
在微氮气保护下，用冰水浴将四氢呋喃-钠沙降温0～10℃，将制备好的单体环戊二烯缓慢滴加到四氢呋喃-钠沙体系中，控制温度不超过10℃，滴加毕，撤去冰水浴，自然升温至室温并搅拌约3小时，钠沙基本消耗完，最终得淡红色环戊二烯钠溶液。
c、3的制备：
将二甲基苯基氯硅烷和无水四氢呋喃加入到反应釜中，微氮气保护下，使体系冷却到-70℃以下，开始滴加2，控制滴加温度在-70℃以下，滴加毕，在-70℃以下保温搅拌约3小时，TLC检测反应完全，，使其自然升温至0℃，缓慢加入冰水，搅拌，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，正己烷萃取，，无水硫酸钠干燥，65℃下减压浓缩，最后得深黄色油状物3。
d、4的制备：
将加入3和正己烷的反应釜冷却到-10℃，快速将二氯乙酰氯滴加其中，继续搅拌，将三乙胺和正己烷的混合液缓慢滴加到体系中，温度保持在-5℃以下，滴加毕，在0～4℃反应约4小时，然后自然升温至室温8～10小时(过夜)。TLC检测反应完毕。加入水，室温搅拌30分钟，静置分层，正己烷萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得深色油状物4。
e、5的制备
室温下将4，甲醇，水和三乙胺加入到反应釜中，搅拌均匀。升温至75-80℃，反应4～5小时，反应毕，将体系冷却到10℃以下，分批加入碳酸钾，搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(注意喷料)，缓慢升至室温搅拌8-10小时，使反应完全。此时反应体系PH＝9-10.向体系中加入水，淬灭反应，搅拌0.5小时，用浓盐酸将体系调有到PH＝2-3，加乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤，合并有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得黑色粘稠5.
f、6的制备：
分别将5、无水乙醇和左旋精制氨基物加入反应釜中，室搅拌约1小时，有晶体析出，升温至50-60℃，搅拌5-6小时，降至室温搅拌约3小时，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，滤饼55℃下减压干燥10小时，得5浅棕色粉末固体。(HPLC≥93％)。
g、7的制备：
室温下向干燥的反应釜中加入甲醇和6，冰盐水浴下，滴加浓硫酸，控制温度在5℃以下，加完后，自然升温到室温(约20-30℃)，搅拌反应10小时。TLC监测反应进程。反应结束后，减压蒸除甲醇温度≤50℃(过程中，严格控制真空度和温度，速度要快)，蒸干后，冷却到室温。加入乙酸乙酯和水，搅拌5分钟后，用分液漏斗萃取，下面水层再用乙酸乙酯萃取，(水层放入收废水集池)合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH到8-9。如果乳化用布氏漏斗过滤，(在漏斗上加一层硅藻土)，滤液用分液漏斗分去水，上层有机相，用饱和食盐水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体硫酸钠。减压浓缩有机相温度≤50℃，，得黑色产物为7。
h、8的制备：
室温下将7，甲醇和水加入到反应釜中，搅拌均匀。升温至75-80℃，反应3～4小时，反应毕，将体系冷却到10℃以下，缓慢加入还原剂，缓慢升至室温搅拌6～7小时，使反应完全。向体系中加入水，淬灭反应，搅拌0.5小时，用浓盐酸将体系调节到PH＝5～6，加乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤，合并有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得浅红色粘稠8。
i、9的制备
在氮气保护下，向干燥的反应釜中加入冰醋酸和8，搅拌溶解后，加入乙酸三氟化硼，加热升温反应5～15小时，溶液变为黑色，反应毕，冷却到室温。向反应瓶中加入甲醇，冰浴下，用5N氢氧化钾溶液调PH到7～9，此时为黄色乳状物，再缓慢滴加30％过氧化氢溶液，加毕，撤去冰水浴，在氮气保护下，加热升温到70℃保温反应12小时。反应完成后，冷却到室温，分批滴加饱和亚硫酸氢钠溶液.加完后搅拌半小时，然后减压回收甲醇温度60℃左右(注意喷料，蒸馏速度不可太快，浓缩甲醇时有大量泡沫产生)残留物冷却到室温后，用冰盐浴冷到0℃，用浓盐酸调PH到2，为黄色液体。向反应瓶中加入乙酸乙酯，搅拌5分钟后，萃取出乙酸乙酯(可回收套用)，若乳化严重，可加少许丙酮，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩即得浅黄色油状液体9。
j、10的制备
9在酮的作用下形成缩酮而得10。
k、11的制备
室温下向干燥的反应釜中依次加入3A分子筛和干燥的二氯甲烷，在氮气保护下，将反应液冷却到-25℃左右，滴加(-)-DIPT，滴完，控温在-25℃左右搅拌反应20分钟。然后滴加Ti(i-oPr)4，滴完，控温在-25℃左右搅拌反应20分钟；接着滴加10和二氯甲烷的混合溶液，滴完，控温在-25℃左右搅拌反应20分钟；然后滴加TBHP溶液，滴完，控温在-25℃左右继续搅拌反应，用TLC监控反应。展开剂＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(约4小时反应结束，此反应要求严格无水，否则反应不完全)反应完成后，滴加亚硫酸氢钠水溶液，控制内温不超过-10℃，加完后，拆去冷却浴，升温到室温(20-25℃)搅拌反应1小时。抽滤，(在漏斗上加一层硅藻土)，滤液加水，搅拌振匀后，萃取，上面水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤两次，萃取出的有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体硫酸钠。减压浓缩有机相温度45≤℃，得25g淡棕色油状物为11。
1、12的制备：
室温下向反应釜中依次加入2-氨基-6-苄氧鸟嘌呤，一水合氢氧化锂和DMF，通氮气保护下，升温到90℃，搅拌反应，约16小时反应结束。TLC监测反应进程。展开剂＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3。加入乙酸乙酯和饱和食盐水，搅拌5分钟后，过滤，(在漏斗上加一层硅藻土)，滤液转入分液漏斗萃取，下面水层再用乙酸乙酯萃取三次，(水层放入收废水集池)合并有机层，上层有机相，依次用50％饱和柠檬酸水溶液洗涤两次，用饱和食盐水洗涤两次，上层有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体硫酸钠。浓缩有机温度≤65℃，得棕黑色胶状物，为12粗品.直接用于下步反应。
m、13的制备
室温下向反应釜中加入干燥的二氯甲烷，通入氮气保护，启动搅拌。加入12，微加热到全溶(约30-32℃)。在氮气保护下，在冰盐浴下加入对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)，加完搅拌5分钟，控制温度在0℃，滴加原甲酸三乙酯，滴加毕，去掉冰盐浴，用温水控制内温在25℃搅拌反应3小时。TLC监测反应，展开剂＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。反应完成后，缓慢加入饱和碳酸钠溶液，加完后，在20-25℃搅拌半小时，然后加入分液漏斗中静止分层，分出下层有机相；上层水相，用二氯甲烷再萃取一次，上层水相放到收集池。然后合并下层有机相，用水洗涤两次，下层有机相，再用无水硫酸钠干燥，除去固体硫酸钠。浓缩有机相温度≤65℃，然后抽真空2小时，得粘稠状油状物.在氮气保护下将上述油状物转移到500ml四口烧瓶中，加入乙酸酐搅拌溶解后，再加乙酸、抗氧化剂(BHT)1粒，然后在无水无氧状态下，加热到118-122℃保温反应约30小时。在保温反应过程中，溶液从深棕色变成黑色，TLC监测反应，反应完成后，开始分级降温。在氮气保护下，当温度降到65℃后，加入水与乙酸乙酯稀释，分离乙酸乙酯层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，悬浮固体倾泻，浓缩，固体用冷的乙酸乙酯洗，干燥白色固体13。
n、恩替卡韦一水合物的制备
13，加入1∶1四氢呋喃-甲醇，滴入2N盐酸在60℃搅拌4.5h直至原料反应物，冷却至室温，加入水与乙酸乙酯稀释，剧烈搅拌下用1N氢氧化钠调节pH至7.0，静置，白色固体在有机层，分离两相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，悬浮固体倾泻，浓缩，固体用冷的乙酸乙酯洗，干燥得恩替卡韦一水合物白色固体。
本发明提供了一条全新的合成恩替卡韦一水合物的合成方法，其中化合物9、10、11、12、13是新的合成中间体。
本发明的优点：
本发明原料易得、价格低廉、合成操作简单，反应条件温和、易于控制，反应选择性好，收率较高，易于工业化生产。
四、具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范的限制。
实施例1：1的制备
准备10L的三口烧瓶配有短分馏柱(可加入填料)的常压蒸馏装置，接受瓶中加入50克的无水氯化钙，并置于冰水浴中(单体环戊二烯室温聚合，须低温保存)，尾接管有干燥塔。向三口瓶中加入1500克的双环戊二烯，整个系统微氮气保护，在搅拌下缓慢升温至180℃，接收瓶中有单体环戊二烯馏出，保持蒸馏上气口温度不超过42℃，最终得单体环戊二烯约1200克(低温保存)。
实施例2：2的制备
向放入油浴中5L的三口烧瓶中加入1000ml无水二甲苯，400克去氧化表面金属钠，微氮气保护，搅拌下升温至120℃，钠溶解，剧烈搅拌，使钠分散成钠沙，停止搅拌，使体系恢复到室温，钠沙固化，抽去表面二甲苯，用适量无水THF置换三次，最后加入约6000ml无水THF保护，备用。
在微氮气保护下，用冰水浴将四氢呋喃-钠沙降温0～5℃，将制备好的单体环戊二烯缓慢滴加到四氢呋喃-钠沙体系中，控制温度不超过10℃，滴加毕，撤去冰水浴，自然升温至室温并搅拌约3小时，钠沙基本消耗完，最终得淡红色环戊二烯溶液。
实施例3：3的制备
将2500克二甲基苯基氯硅烷和6000ml无水四氢呋喃加入到10L反应釜，微氮气保护下，使体系冷却到-70℃以下，开始滴加2，控制滴加温度在-70℃以下，滴加毕，在-70℃以下保温搅拌约3小时，TLC检测反应完全，(展开剂正己烷)，使其自然升温至0℃，缓慢加入冰水，搅拌，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，正己烷萃取，，无水硫酸钠干燥，65℃下减压浓缩，最后得深黄色油状物3约2700克。
实施例4：4的制备
将加入2500克3和4500ml正己烷的20L反应釜冷却到-10℃，快速将3700克二氯乙酰氯滴加其中，继续搅拌，将2530克三乙胺和4500ml正己烷的混合液缓慢滴加到体系中，温度保持在-5℃以下，滴加毕，在0～4℃反应约4小时，然后自然升温至室温8～10小时(过夜)。TLC检测(展开剂：正己烷)反应完毕。加入约6000ml水，室温搅拌30分钟，静置分层，正己烷萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得深色油状物0约3700克。
实施例5：5的制备
室温下将3700克4，6000克甲醇，12200克水和3560克三乙胺加入到20L的四口烧瓶中，搅拌均匀。升温至75～80℃，反应4～5小时，反应毕，将体系冷却到10℃以下，分批加入碳酸钾5000克，搅拌30分钟，缓慢加入250克硼氢化钠(注意喷料)，缓慢升至室温搅拌8～10小时，使反应完全。此时反应体系PH＝9～10.向体系中加入10公斤水，淬灭反应，搅拌0.5小时，用浓盐酸将体系调节到PH＝2～3，加乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱到食盐水洗涤，合并有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得黑色粘稠5约2900克(HPLC≥60％)。
实施例6：6的制备
分别将2900克5，28L无水乙醇和1560克左旋精制氨基物加入50L反应釜中，室温搅拌约1小时，有晶体析出，升温至50～60℃，搅拌5～6小时，降至室温搅拌约3小时，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，滤饼55℃下减压干燥10小时，得6浅棕色粉末固体1300克。(HPLC≥93％)。
实施例7：7的制备
室温下向干燥的100L升反应瓶中加入甲醇84L和1000g 6，冰盐水浴下，滴加840ml浓硫酸，控制温度在5℃以下。加完后，自然升温到室温(约20～30℃)，搅拌反应10小时。TLC监测反应进程。反应结束后，减压蒸除甲醇温度≤50℃，蒸干后，冷却到室温。加入10L乙酸乙酯和10L水，搅拌5分钟后，萃取，下面水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH到8～9。过滤，，滤液分去水，上层有机相，用饱和食盐水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体硫酸钠。减压浓缩有机相温度≤50℃，，得640g黑色产物为7。
实施例8：8的制备
室温下将600g 7，5L甲醇和5L水加入到20L反应釜中，搅拌均匀。升温至75～80℃，反应3～4小时，反应毕，将体系冷却到10℃以下，缓慢加入120g硼氢化钠，缓慢升至室温搅拌6～7小时，使反应完全。向体系中加入水，淬灭反应，搅拌0.5小时，用浓盐酸将体系调节到PH＝5～6，加乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤，合并有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得482g浅红色粘稠8。
实施例9：9的制备
在氮气保护下，室温下向反应釜中加入720ml冰醋酸和450克8，搅拌溶解后，加入630ml乙酸三氟化硼，加热升温到95℃保温反应5小时，溶液变为黑色，反应毕，冷却到室温。向反应瓶中加入4600ml甲醇，冰浴下，用5N氢氧化钾溶液调PH到7～9，此时为黄色乳状物，再缓慢滴加450克30％过氧化氢溶液，加毕，撤去冰水浴，在氮气保护下，加热升温到70℃保温反应12小时。反应完成后，冷却到室温，分批滴加900ml饱和亚硫酸氢钠溶液.加完后搅拌半小时，然后减压回收甲醇温度60℃左右(注意喷料，蒸馏速度不可太快浓缩甲醇时有大量泡沫产生，要把甲醇尽量蒸干，否则后面产物难于结晶出来)残留物冷却到室温后，用冰盐浴冷到0℃，用浓盐酸调PH到2，为黄色液体。向反应瓶中加入乙酸乙酯，搅拌5分钟后，萃取出乙酸乙酯(可回收套用)，若乳化严重，可加少许丙酮，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩即得180g浅黄色油状液体9。
1H-NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：
δ2.36～2.58(2H，多重峰，环戊烷CH 2)；δ6.14～6.16(1H，三重峰，环戊烷＝CH)；δ3.61～3.72(1H，多重峰，CH2-CH-CH)；δ2.41～2.43(1H，多重峰，CH2-CH-CH)；δ3.65～3.67(2H，多重峰，CH-CH 2-OH)；δ4.3(2H，单峰，＝CH-CH 2-OH)
MS：m/z(M+)145.09(100％)
实施例10：10的制备
在10L反应釜中，加入180g 9、原甲酸三甲酯500g和丙酮6L，升温至60℃左右反应8小时，反应完毕，浓缩至干得225g，直接用于下一步。
实施例11：11的制备
室温下向干燥的1L反应瓶中依次加入3A分子筛60g和2000ml干燥的二氯甲烷，在氮气保护下，将反应液冷却到-25℃左右，滴加210ml(-)-DIPT，滴完，控温在-25℃左右搅拌反应20分钟。然后滴加281ml Ti(i-oPr)4，滴完，控温在-25℃左右搅拌反应20分钟；接着滴加220g 8和1500ml二氯甲烷的混合溶液，滴完，控温在-25℃左右搅拌反应20分钟；然后滴加960mlTBHP溶液，滴完，控温在-25℃左右继续搅拌反应，用TLC监控反应。反应完成后，滴加亚硫酸氢钠水溶液(1300克亚硫酸氢钠和2000ml水溶解的溶液)，控制内温不超过-10℃，加完后，拆去冷却浴，升温到室温(20～25℃)搅拌反应1小时。抽滤，滤液加水5000ml，搅拌振匀后，萃取，上面水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤两次，萃取出的有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体硫酸钠。减压浓缩有机相温度45≤℃，得205g淡棕色油状物为11。
实施例12：12的制备
室温下向干燥的10L反应瓶中依次加入200g 11，180g 2-氨基-6-苄氧鸟嘌呤，30g，水合氢氧化锂和1200ml DMF，通氮气保护下，升温到90℃，搅拌反应，约16小时反应结束。TLC监测反应进程。展开剂＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3。加入2500ml乙酸乙酯和2500ml饱和食盐水，搅拌5分钟后，过滤，(在漏斗上加一层硅藻土)，滤液转入分液漏斗萃取，下面水层再用乙酸乙酯萃收三次，(水层放入收废水集池)合并有机层，上层有机相，依次用50％饱和柠檬酸水溶液洗涤两次，用饱和食盐水洗涤两次，上层有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体硫酸钠。浓缩有机温度≤65℃，得320g棕黑色胶状物，为12粗品.可直接用于下步反应。
实施例13：13的制备
室温下向干燥的20L反应釜中加入干燥的二氯甲烷15L，通入氮气保护，启动搅拌。加入320g 12，微加热到全溶(约30～32℃)。在氮气保护下，在冰盐浴下加入11克对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)，加完搅拌5分钟，控制温度在0℃，滴加600ml 原甲酸三乙酯，滴加毕，去掉冰盐浴，用温水控制内温在25℃搅拌反应3小时。TLC监测反应，展开剂＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。反应完成后，缓慢加入2000ml饱和碳酸钠溶液，加完后，在20～25℃搅拌半小时，然后加入分液漏斗中静止分层，分出下层有机相；上层水相，用二氯甲烷(600ml)再萃取一次，上层水相放到收集池。然后合并下层有机相，用水洗涤两次，下层有机相，再用无水硫酸钠干燥，除去固体硫酸钠。浓缩有机相温度≤65℃，然后抽真空2小时，得粘稠状油状物，在氮气保护下将上述油状物转移到5000ml四口烧瓶中，加入400ml乙酸酐搅拌溶解后，再加10ml乙酸抗氧化剂(BHT)5粒，然后在无水无氧状态下，加热到118～122℃保温反应约30小时。在保温反应过程中，溶液从深棕色变成黑色，TLC监测反应，反应完成后，开始分级降温。在氮气保护下，当温度降到65℃后，加入水与乙酸乙酯稀释，分离乙酸乙酯层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，悬浮固体倾泻，浓缩，固体用冷的乙酸乙酯洗，干燥265g白色固体13。
1H-NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：
δ7.38～7.46(5H，苯环上氢)；δ5.18(2H，单峰，苄位氢)；δ8.06(1H，单峰，嘌呤环氢)；δ5.13～5.24(2H，单峰，环外烯键)；δ1.31(6H，单峰，2CH 3)；δ1.78～2.03(2H，多重峰，环戊烷亚甲基)
实施例14：恩替卡韦一水合物的制备
260g 13，加入1∶1四氢呋喃-甲醇6L，滴入2N盐酸1500ml，在60℃搅拌4.5h直至原料反应物，冷却至室温，加入水与乙酸乙酯稀释，剧烈搅拌下用1N氢氧化钠调节pH至7.0，静置，白色固体在有机层，分离两相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，悬浮固体倾泻，浓缩，固体用冷的乙酸乙酯洗，干燥得91g恩替卡韦一水合物白色固体。
Claims (6)
1.一种恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于以单体环戊二烯为起始原料，经过13步反应制得恩替卡韦一水合物，合成路线为：
反应步骤为：
a、1的制备
配有短分馏柱(可加入填料)的常压蒸馏装置，接受瓶中加入无水氯化钙，并置于冰水浴中(单体环戊二烯室温聚合，须低温保存)，尾接管有干燥塔。向三口瓶中加入双环戊二烯，整个系统微氮气保护，在搅拌下缓慢升温至180℃，保持蒸馏上气口温度不超过42℃，最终得单体环戊二烯(低温保存).
b、2的制备
向反应釜中加入无水二甲苯，去氧化表面金属钠，微氮气保护，搅拌下升温至120～150℃，钠溶解，剧烈搅拌，使钠分散成钠沙，停止搅拌，使体系恢复到室温，钠沙固化，抽去表面二甲苯，用适量无水THF置换三次，最后加入无水THF保护，备用。
在微氮气保护下，用冰水浴将四氢呋喃-钠沙降温0～10℃，将制备好的单体环戊二烯缓慢滴加到四氢呋喃-钠沙体系中，控制温度不超过10℃，滴加毕，撤去冰水浴，自然升温至室温并搅拌约3小时，钠沙基本消耗完，最终得淡红色环戊二烯钠溶液。
c、3的制备：
将二甲基苯基氯硅烷和无水四氢呋喃加入到反应釜中，微氮气保护下，使体系冷却到-70℃以下，开始滴加2，控制滴加温度在-70℃以下，滴加毕，在-70℃以下保温搅拌约3小时，TLC检测反应完全，，使其自然升温至0℃，缓慢加入冰水，搅拌，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，正己烷萃取，，无水硫酸钠干燥，65℃下减压浓缩，最后得深黄色油状物3。
d、4的制备：
将加入3和正己烷的反应釜冷却到-10℃，快速将二氯乙酰氯滴加其中，继续搅拌，将三乙胺和正己烷的混合液缓慢滴加到体系中，温度保持在-5℃以下，滴加毕，在0～4℃反应约4小时，然后自然升温至室温8～10小时(过夜)。TLC检测反应完毕。加入水，室温搅拌30分钟，静置分层，正己烷萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得深色油状物4。
e、5的制备
室温下将4，甲醇，水和三乙胺加入到反应釜中，搅拌均匀。升温至75-80℃，反应4～5小时，反应毕，将体系冷却到10℃以下，分批加入碳酸钾，搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(注意喷料)，缓慢升至室温搅拌8-10小时，使反应完全。此时反应体系PH＝9-10.向体系中加入水，淬灭反应，搅拌0.5小时，用浓盐酸将体系调节到PH＝2-3，加乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤，合并有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得黑色粘稠5.
f、6的制备：
分别将5、无水乙醇和左旋精制氨基物加入反应釜中，室搅拌约1小时，有晶体析出，升温至50-60℃，搅拌5-6小时，降至室温搅拌约3小时，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，滤饼55℃下减压干燥10小时，得5浅棕色粉末固体。(HPLC≥93％)。
g、7的制备：
室温下向干燥的反应釜中加入甲醇和6，冰盐水浴下，滴加浓硫酸，控制温度在5℃以下。加完后，自然升温到室温(约20-30℃)，搅拌反应10小时。TLC监测反应进程。反应结束后，减压蒸除甲醇温度≤50℃(过程中，严格控制真空度和温度，速度要快)，蒸干后，冷却到室温。加入乙酸乙酯和水，搅拌5分钟后，用分液漏斗萃取，下面水层再用乙酸乙酯萃取，(水层放入收废水集池)合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH到8-9。如果乳化用布氏漏斗过滤，(在漏斗上加一层硅藻土)，滤液用分液漏斗分去水，上层有机相，用饱和食盐水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体硫酸钠。减压浓缩有机相温度≤50℃，，得黑色产物为7。
h、8的制备：
室温下将7，甲醇和水加入到反应釜中，搅拌均匀。升温至75-80℃，反应3～4小时，反应毕，将体系冷却到10℃以下，缓慢加入还原剂，缓慢升至室温搅拌6～7小时，使反应完全。向体系中加入水，淬灭反应，搅拌0.5小时，用浓盐酸将体系调节到PH＝5～6，加乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤，合并有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得浅红色粘稠8。
i、9的制备
在氮气保护下，向干燥的反应釜中加入冰醋酸和8，搅拌溶解后，加入乙酸三氟化硼，加热升温反应5～15小时，溶液变为黑色，反应毕，冷却到室温。向反应瓶中加入甲醇，冰浴下，用5N氢氧化钾溶液调PH到7～9，此时为黄色乳状物，再缓慢滴加30％过氧化氢溶液，加毕，撤去冰水浴，在氮气保护下，加热升温到70℃保温反应12小时。反应完成后，冷却到室温，分批滴加饱和亚硫酸氢钠溶液.加完后搅拌半小时，然后减压回收甲醇温度60℃左右(注意喷料，蒸馏速度不可太快，浓缩甲醇时有大量泡沫产生)残留物冷却到室温后，用冰盐浴冷到0℃，用浓盐酸调PH到2，为黄色液体。向反应瓶中加入乙酸乙酯，搅拌5分钟后，萃取出乙酸乙酯(可回收套用)，若乳化严重，可加少许丙酮，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩即得浅黄色油状液体9。
j、10的制备
9在酮的作用下形成缩酮而得10。
k、11的制备
室温下向干燥的反应釜中依次加入3A分子筛和干燥的二氯甲烷，在氮气保护下，将反应液冷却到-25℃左右，滴加(-)-DIPT，滴完，控温在-25℃左右搅拌反应20分钟。然后滴加Ti(i-oPr)4，滴完，控温在-25℃左右搅拌反应20分钟；接着滴加10和二氯甲烷的混合溶液，滴完，控温在-25℃左右搅拌反应20分钟；然后滴加TBHP溶液，滴完，控温在-25℃左右继续搅拌反应，用TLC监控反应。展开剂＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(约4小时反应结束，此反应要求严格无水，否则反应不完全)反应完成后，滴加亚硫酸氢钠水溶液，控制内温不超过-10℃，加完后，拆去冷却浴，升温到室温(20-25℃)搅拌反应1小时。抽滤，(在漏斗上加一层硅藻土)，滤液加水，搅拌振匀后，萃取，上面水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤两次，萃取出的有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体硫酸钠。减压浓缩有机相温度45≤℃，得25g淡棕色油状物为11。
1、12的制备：
室温下向反应釜中依次加入2-氨基-6-苄氧鸟嘌呤，一水合氢氧化锂和DMF，通氮气保护下，升温到90℃，搅拌反应，约16小时反应结束。TLC监测反应进程。展开剂＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3。加入乙酸乙酯和饱和食盐水，搅拌5分钟后，过滤，(在漏斗上加一层硅藻上)，滤液转入分液漏斗萃取，下面水层再用乙酸乙酯萃取三次，(水层放入收废水集池)合并有机层，上层有机相，依次用50％饱和柠檬酸水溶液洗涤两次，用饱和食盐水洗涤两次，上层有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体硫酸钠。浓缩有机温度≤65℃，得棕黑色胶状物，为12粗品.直接用于下步反应。
m、13的制备
室温下向反应釜中加入干燥的二氯甲烷，通入氮气保护，启动搅拌。加入12，微加热到全溶(约30-32℃)。在氮气保护下，在冰盐浴下加入对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)，加完搅拌5分钟，控制温度在0℃，滴加原甲酸三乙酯，滴加毕，去掉冰盐浴，用温水控制内温在25℃搅拌反应3小时。TLC监测反应，展开剂＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。反应完成后，缓慢加入饱和碳酸钠溶液，加完后，在20-25℃搅拌半小时，然后加入分液漏斗中静止分层，分出下层有机相；上层水相，用二氯甲烷再萃取一次，上层水相放到收集池。然后合并下层有机相，用水洗涤两次，下层有机相，再用无水硫酸钠干燥，除去固体硫酸钠。浓缩有机相温度≤65℃，然后抽真空2小时，得粘稠状油状物.在氮气保护下将上述油状物转移到500ml四口烧瓶中，加入乙酸酐搅拌溶解后，再加乙酸、抗氧化剂(BHT)1粒，然后在无水无氧状态下，加热到118-122℃保温反应约30小时。在保温反应过程中，溶液从深棕色变成黑色，TLC监测反应，反应完成后，开始分级降温。在氮气保护下，当温度降到65℃后，加入水与乙酸乙酯稀释，分离乙酸乙酯层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，悬浮固体倾泻，浓缩，固体用冷的乙酸乙酯洗，干燥白色固体13。
n、恩替卡韦一水合物的制备
13，加入1∶1四氢呋喃-甲醇，滴入2N盐酸在60℃搅拌4.5h直至原料反应物，冷却至室温，加入水与乙酸乙酯稀释，剧烈搅拌下用1N氢氧化钠调节PH至7.0，静置，白色固体在有机层，分离两相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，悬浮固体倾泻，浓缩，固体用冷的乙酸乙酯洗，干燥得恩替卡韦一水合物白色固体。
2.根据权利要求1所述的恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于：化合物9是新合成中间体。
3.根据权利要求1所述的恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于：化合物10是新合成中间体。
4.根据权利要求1所述的恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于：化合物11是新合成中间体。
5.根据权利要求1所述的恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于：化合物12是新合成中间体。
6.根据权利要求1所述的恩替卡韦一水合物新合成工艺，其特征在于：化合物13是新合成中间体。
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