CN105616347A - 含有布洛芬的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有布洛芬的药物组合物及其制备方法，包含布洛芬、精氨酸、以及盐酸氯丙嗪、L-苹果酸、聚维酮K30三者中的一种或几种；精氨酸与布洛芬的摩尔比为（1.01-1.05）:1；盐酸氯丙嗪与布洛芬的重量比为2%-10%；L-苹果酸与布洛芬的重量比为1%-5%；聚维酮K30与布洛芬的重量比为1%-5%。本发明所述的药物组合物适合于大生产；稳定性好，分别与0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液和乳酸钠格林注射液配伍后，在24小时内，其含量、有关物质等各项指标均无明显变化，配伍稳定；改善了现有产品或技术存在的用生理盐水、5%葡萄糖注射液稀释后发生乳光或浑浊现象；布洛芬与医学上可接受的盐酸氯丙嗪结合，提高了产品镇痛疗效。

Description

含有布洛芬的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种含有布洛芬的药物组合物及其制备方法。

背景技术

布洛芬（Ibuprofen）是环氧化酶抑制剂，为非甾体类解热镇痛药（NSAIDs），具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛地用于治疗关节炎（特别是RA、OA）和各种炎症引起的疼痛。该品种最早是1968年在英国上市，由于解热镇痛方面的疗效显著，而且毒性低，优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应，美国、英国相继批准将其同处方药转为非处方药。到20世纪90年代初，世界市场布洛芬制剂的销售额已突破10亿美元大关，是最早突破10亿美元的解热镇痛药产品。

布洛芬良好的解热镇痛效果带动了众多剂型的开发上市，上市后的几十年中，国内外主要使用的为口服和局部给药剂型，直至2009年6月11日，美国FDA批准CumberlandPharmaceuticals公司研制的布洛芬（Cldolor^TM）注射液上市，该品种才作为静脉给药的注射剂型上市。布洛芬注射液用于不能口服给药的患者及需要静脉输液的患者。其适应症为作为阿片类止痛药物的附加用药缓解中至重度疼痛和治疗成人发热。国外多项大型临床试验均显示了布洛芬注射液在治疗轻中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解热方面的优良效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有布洛芬的药物组合物及其制备方法，更适用于大型生产，稳定性更高。

本发明所采用的技术方案为：

含有布洛芬的药物组合物，其特征在于：

包含布洛芬、精氨酸、以及盐酸氯丙嗪、L-苹果酸、聚维酮K30三者中的一种或几种；

精氨酸与布洛芬的摩尔比为（1.01-1.05）:1；

盐酸氯丙嗪与布洛芬的重量比为2%-10%；

L-苹果酸与布洛芬的重量比为1%-5%；

聚维酮K30与布洛芬的重量比为1%-5%。

药物组合物溶解于处方总质量80%的注射用水，组合物的水溶液的pH是7.2-8.2。

所述药物组合物制成注射液、输液或冻干粉针，具体包括以下步骤：

1）称取精氨酸，加入注射用水，使完全溶解，形成溶液；

2）将布洛芬加入该溶液中，直至完全溶解；

3）将盐酸氯丙嗪、L-苹果酸、聚维酮K30中的一种或几种加入溶液中，搅拌使完全溶解；

4）测定溶液pH值，必要时用磷酸二氢钾及磷酸二氢钠的缓冲盐溶液调节pH至7.2-8.2，加入注射用水至配制量；

5）加入针用活性炭，搅拌除去热源，过滤脱碳，得滤液；

6）将所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装于安瓿瓶或西林瓶中，得布洛芬注射液；

7）将步骤6）中的滤液冷冻干燥即得冻干粉针。

本发明具有以下优点：

本发明所述的药物组合物适合于大生产；稳定性好，分别与0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液和乳酸钠格林注射液配伍后，在24小时内，其含量、有关物质等各项指标均无明显变化，配伍稳定；改善了现有产品或技术存在的用生理盐水、5%葡萄糖注射液稀释后的浑浊现象；布洛芬与医学上可接受的盐酸氯丙嗪结合，提高了产品镇痛疗效。

Colaolr的说明书中公布的精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.92:1，氢氧化钠调节pH约为7.4。按照美国产品说明书配制的布洛芬注射液，与输液按临床使用浓度配伍后，配伍液会有轻微白色乳光，出现不溶性颗粒。而当摩尔比增加至1.01-1.05:1时，配伍溶液无色透明，在pH值为7.2-8.2范围内，在布洛芬和精氨酸混合溶液中加入盐酸氯丙嗪制成制剂，该注射剂与生理盐水、5%葡萄糖注射液配伍时不会发生乳光或浑浊现象。

L-苹果酸的作用抗氧剂，同时可降低产品的不良反应；聚维酮K30作为增溶剂，提高产品的溶解度，解决了现有产品或技术存在的用生理盐水、5%葡萄糖注射液稀释后的浑浊现象。三者联用可改善产品的不良反应，提高产品疗效，解决现有产品或技术存在的用生理盐水、5%葡萄糖注射液稀释发生乳光或浑浊现象。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。

本发明涉及的含有布洛芬的药物组合物，包含布洛芬、精氨酸、以及盐酸氯丙嗪、L-苹果酸、聚维酮K30三者中的一种或几种。精氨酸与布洛芬的摩尔比为（1.01-1.05）:1；盐酸氯丙嗪与布洛芬的重量比为2%-10%；L-苹果酸与布洛芬的重量比为1%-5%；聚维酮K30与布洛芬的重量比为1%-5%。药物组合物溶解于处方总质量80%的注射用水，组合物的水溶液的pH是7.2-8.2。

在一具体实施方案中，本发明的布洛芬注射液，含有布洛芬、精氨酸、盐酸氯丙嗪、L-苹果酸，精氨酸与布洛芬的摩尔比为（1.01:-1.05）:1；盐酸氯丙嗪占布洛芬的重量比为2%-10%；L-苹果酸占布洛芬的重量比为1%-5%。

在另一具体实施方案中，本发明的布洛芬注射液，含有布洛芬、精氨酸、盐酸氯丙嗪、聚维酮K30，精氨酸与布洛芬的摩尔比为（1.01:-1.05）:1；盐酸氯丙嗪占布洛芬的重量比为2%-10%；聚维酮K30占布洛芬的重量比为1%-5%。

在第三种实施方案中，含有布洛芬、精氨酸、L-苹果酸、聚维酮K30，精氨酸与布洛芬的摩尔比为（1.01:-1.05）:1；盐酸氯丙嗪与布洛芬的重量比为2%-10%；L-苹果酸占布洛芬的重量比为1%-5%；聚维酮K30与布洛芬的重量比为1%-5%。

所述药物组合物可制成注射液、输液或冻干粉针，具体包括以下步骤：

1）准备：按照注射剂常规方法清洗容器，先粗洗后精洗，然后烘干、灭菌备用；

精洗时的注射用水经0.45μm微孔滤膜过滤；

2）称量：称取布洛芬、精氨酸、盐酸氯丙嗪、L-苹果酸、聚维酮K30按处方量计算投料量，备用；

3）配液：配液罐内加处方总质量80%的注射用水，加入精氨酸，搅拌使溶解，加入布洛芬，充分搅拌使全部溶解，再加入盐酸氯丙嗪、L-苹果酸、聚维酮K30三者中的一种或几种，搅拌使全部溶解，用磷酸二氢钾及磷酸二氢钠的缓冲溶液，调节pH值至7.2～8.2；

4）针用活性炭吸附：加入溶液总体积的0.05%（g/ml）的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，粗滤脱炭，补加注射用水至所需量，搅拌均匀；

5）中间体测定、精滤：取样，检测中间体pH值、含量，合格后，用0.22μm微孔滤膜精滤；

6）灌装：检查药液可见异物，合格后，按4ml/支或8ml/支分装于安瓿瓶中，分装过程中充氮；或按4ml/支或8ml/支分装于西林瓶中；药液冷冻干燥即得冻干粉针；

7）灭菌、检漏：安瓿瓶熔封，121℃高压灭菌15分钟，检漏；

8）西林瓶冷冻干燥，压盖、检漏；

9）灯检，包装，全检，合格。

布洛芬精氨酸注射液配方见表1：

按照上述配方制备布洛芬精氨酸注射液：

1、称取处方量的精氨酸于烧杯中，加入80%的注射用水，搅拌使其溶解；

2、将布洛芬边搅拌便加入该溶液中，直至完全溶解；

3、将盐酸氯丙嗪、L-苹果酸、聚维酮K30中的一种或几种加入该溶液，搅拌使完全溶解；

4、测定溶液的pH值，必要时用磷酸二氢钾及磷酸二氢钠的缓冲盐溶液调节pH值至7.2-8.2，加注射用水至配制量；

5、加入0.5%的针用活性炭，搅拌30分钟；

6、先用0.45um过滤脱碳，再用0.22um精滤，得滤液；

7、将处方1、处方2、处方3、处方4的滤液分别灌装于安瓿瓶或西林瓶中，充入无菌氮气进行保护，封口；

8、121℃灭菌15分钟，得到布洛芬注射液成品或输液。

9、将处方5的滤液分别灌装于西林瓶中，采用冷冻干燥工艺除水分，压塞、压铝盖即得布洛芬冻干粉针。

稳定性试验：

将样品进行影响因素试验，测影响因素前后样品的有关物质和颜色的变化情况。

将上述5个处方制得的布洛芬注射液样品，分别置于光照、高温60℃影响因素试验箱内考察，分别测定第5天和第10天有关物质和颜色变化情况，并与0天进行对比，具体数据见表2和表3。

表２影响因素试验有关物质（％）(光照)

表3影响因素试验有关物质（％）(高温)

样品稀释后的澄清度试验：

取上述处方1-处方5的样品（其中：处方5是加入与动感前等量提及注射用水复溶后的样品）各4ml,分别用100ml生理盐水、100ml5%葡萄糖注射、250ml生理盐水、250ml5%葡萄糖注射液稀释后，观察溶液的澄清度，并与Cldolor^TM进行对比，具体结果见表4。

表4样品稀释后的澄清度

结论：采用本发明的处方和工艺制备的样品用100ml生理盐水、100ml5%葡萄糖注射液稀释后，溶液澄清，放置4小时和8小时后，溶液仍澄清；而Cldolor^TM需要至少250ml生理盐水稀释后才能澄清，而250ml5%的葡萄糖注射液稀释后仍不能使溶液澄清。由于临床上常用的生理盐水和5%葡萄糖注射液的体积为100ml和250ml，所以本发明比Cldolor^TM在临床使用上具有明显优势，更安全和方便。

选用豚鼠作为实验对象的溶血性试验：

选用豚鼠作为实验对象，设立阴性对照组、阳性对照组和供试品组。阴性对照组给予同体积的生理盐水，阳性对照组给予5mg/ml牛血清白蛋白，受试动物组给予临床临床最大浓度（4mg/ml）。各组腹腔注射相应的受试药物0.5ml致敏，隔日一次，共3次，每日观察每只动物的症状。末次致敏后第14日，各组静脉注射相应的受试药物1.0ml激发，观察过敏反应。

将上述5个处方的样品分别进行全身主动过敏试验，并与国外样品进行对比，结果显示：本发明处方和工艺制备的样品无全身主动过敏性，此现象与Cldolor^TM一致。

选用家兔作为实验对象的溶血性试验：

家兔心脏采血10ml，将兔血放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟，除去纤维蛋白，使之成脱纤血液。放入离心管中，加入0.9%氯化钠溶液适量，摇匀，2500r/min离心5分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9%的氯化钠溶液按上述方法洗涤3次，至上清液不显红色为止。取1ml沉淀的红细胞加0.9%氯化钠溶液至50ml配成2%的红细胞混悬液。

取备用试管7只，进行编号，1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按表7所示依次加入2%红细胞混悬液、0.9%氯化钠溶液、蒸馏水和供试品（4mg/ml），混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育。

加药后15、30、45、60、120和180min观察，观察红细胞是否溶血和（或）凝聚。

结论：蒸馏水阳性对照管溶液呈澄明红色，管底少量细胞残留，发生溶血；0.9%氯化钠注射液阴性对照管和布洛芬注射液各管红细胞全部下沉，上清液无色澄明，在观察时间内未见有棕红色或红棕色絮状沉淀，未见溶血和红细胞凝集现象。

将上述处方1-处方5的样品和国外样品分别进行溶血性试验，结果显示：本发明处方和工艺制备的样品均无溶血性，此现象与Cldolor^TM一致。

血管刺激性试验：

采用家兔自身对照法，选用生理盐水对照，家兔左耳缘静脉缓慢推注供试品（4mg/ml），右耳缘静脉缓慢推注生理盐水，每天1次，连续3天，全部动物停药观察48h，观察后处死1/2的动物，另一半动物恢复观察至14天。肉眼观察注射局部刺激性反应并对注射血管及周围组织进行病理组织学检查。

结果：肉眼观察家兔耳缘静脉清晰，无血管扩张、回缩，血管内无淤血，血管周围组织无水肿等刺激性反应。

将上述处方1-处方5的样品和国外样品分别进行血管刺激性试验，结果显示：本发明处方和工艺制备的样品均无血管刺激性，此现象与Cldolor^TM一致。

本发明的内容不限于实施例所列举，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。

Claims (3)

1.含有布洛芬的药物组合物，其特征在于：

包含布洛芬、精氨酸、以及盐酸氯丙嗪、L-苹果酸、聚维酮K30三者中的一种或几种；

精氨酸与布洛芬的摩尔比为（1.01-1.05）:1；

盐酸氯丙嗪与布洛芬的重量比为2%-10%；

L-苹果酸与布洛芬的重量比为1%-5%；

聚维酮K30与布洛芬的重量比为1%-5%。

2.根据权利要求1所述的含有布洛芬的药物组合物，其特征在于：

药物组合物溶解于处方总质量80%的注射用水，组合物的水溶液的pH是7.2-8.2。

3.根据权利要求2所述的含有布洛芬的药物组合物的制备方法，其特征在于：

所述药物组合物制成注射液、输液或冻干粉针，具体包括以下步骤：

1）称取精氨酸，加入注射用水，使完全溶解，形成溶液；

2）将布洛芬加入该溶液中，直至完全溶解；

3）将盐酸氯丙嗪、L-苹果酸、聚维酮K30中的一种或几种加入溶液中，搅拌使完全溶解；

4）测定溶液pH值，必要时用磷酸二氢钾及磷酸二氢钠的缓冲盐溶液调节pH至7.2-8.2，加入注射用水至配制量；

5）加入针用活性炭，搅拌除去热源，过滤脱碳，得滤液；

6）将所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装于安瓿瓶或西林瓶中，得布洛芬注射液；

7）将步骤6）中的滤液冷冻干燥即得冻干粉针。