CN102160851A - 一种布洛芬注射液及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及布洛芬注射液及其制备方法。其特征在于采用一定比例的氨基酸作为助溶剂，调节其pH范围，制成的注射液溶解性好、稳定性好、起效快，适用于不宜口服给药的患者。

Description

一种布洛芬注射液及制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，具体是布洛芬注射液及制备方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)为苯丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛的作用，其疗效明确，胃肠道副作用轻、耐受性好，是目前广泛使用的解热镇痛药。前列腺素是人体内与致热、疼痛和炎症反应有关的物质，布洛芬通过抑制人体内前列腺素的合成，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。目前国内临床使用的布洛芬剂型有片剂、胶囊、颗粒、混悬剂等口服固体制剂及膏剂、凝胶剂等外用剂型。

布洛芬口服及外用剂型临床使用广泛、疗效明确、副作用少等优势，但由于其水溶性太差，在水中几乎不溶，这点一直是布洛芬制备为注射液的难点。而注射剂又具有口服制剂无法比拟的优势，如生物利用度高、起效迅速等。

注射型非甾体抗炎药是一种有前景的疼痛治疗药。但是现在大多数此类药物都为口服药物。发明的布洛芬注射剂可用于减轻那些不能使用口服产品患者的疼痛与发热症状。

发明内容

本发明的目的是提供一种布洛芬注射液。它具有1、溶解性好；2、不析出(配入0.9％氯化钠注射液及5％葡萄糖注射液中24小时澄清、无析出)；3、稳定性好(加速及长期试验质量稳定，含量基本无变化，杂质控制达到国家食品药品监督管理局药品审评中心参照ICH对注射液的最高要求：杂质限度0.1％以下)；4、特殊安全性试验合格(该注射液对豚鼠全身过敏性试验结果为阴性，表明该药对豚鼠无致敏作用。布洛芬氯化钠注射液未见对红细胞有明显凝聚和溶血作用。兔耳静注布洛芬氯化钠注射液后，血管内皮完整，耳缘血管不扩张，未见变性坏死等病理改变，显示对静脉血管无明显刺激性)等优点。

所述的布洛芬及采用的辅料皆为国家标准。

本发明的处方由主药布洛芬和辅料助溶剂氨基酸组成。该制剂对注射液的处方进行了筛选和优化，对注射液的pH、辅料的用量、溶液的配伍稳定性、注射液的加速和长期稳定性、特殊安全性试验等进行研究，使制得的注射液稳定性良好，同时为不能口服给药的患者增加一种给药的途径。

本发明的注射液，以精氨酸作为助溶剂，pH7.2-8.2。精氨酸用量与布洛芬的摩尔比为0.87-0.92∶1，优选摩尔比为0.92∶1。制备工艺为：处方量的精氨酸加入总量80％的注射用水溶解，加热至50-60℃，搅拌使全溶。然后加入处方量布洛芬，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续搅拌20分钟，使全溶。调节药液pH值为7.2～8.2。用0.15％(w/v)针用活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；补加注射用水至全量。继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装4ml或8ml。封口、灭菌。成品检验合格后进行保存。

用以上方案制备的布洛芬注射液，具有溶解性好、不析出、稳定性好、无肌肉、血管刺激性、无溶血、无过敏等优点。

一、工艺筛选及优化：

1、配伍稳定性的考察

取按上述处方工艺制备的样品8ml*2支，分别加入到250ml的5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中，于0、1、2、4、8、24小时取样进行测定，观察溶液澄明度并测定pH值、含量和有关物质，以考察样品配伍的稳定性。结果如表1、表2所示：

表1与5％葡萄糖注射液配伍稳定性考察试验结果

表2与0.9％氯化钠注射液配伍稳定性考察试验结果

由以上试验结果可知，在24小时内，布洛芬注射液与5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液配伍后溶液各项指标均无明显变化。说明本品与5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液配伍后稳定，能够满足临床需要。

2、影响因素实验考察

取样品，按《中国药典》2005年版附录要求进行高温(60℃)和强光照射(4500±500LX)试验。实验结果见表3：

表3影响因素试验结果

3、加速及长期稳定性考察

加速试验：将三批样品在相对湿度75％±5％、40℃±2℃的条件下放置6个月。并分别于0、1、2、3、6月末取样检测。结果见表3。

表3加速试验结果(75％±5％、40℃±2℃)

长期试验：三批样品置60％10％RH、25℃±2℃的条件下放置，并分别于第3、6末取样检测。结果见表4。

表4长期试验结果(75％±5％、40℃±2℃)

试验结果表明：该注射液质量稳定，所考察项均未发生明显变化。

二、特殊安全性试验

按照《药品注册管理办法》(试行)要求，对其进行了全身用药的安全性研究，试验结果如下：布洛芬氯化钠注射液对豚鼠全身过敏性试验结果为阴性，表明该药对豚鼠无致敏作用。未见对红细胞有明显凝聚和溶血作用。兔耳静注布洛芬氯化钠注射液后，血管内皮完整，耳缘血管不扩张，未见变性坏死等病理改变，显示对静脉血管无明显刺激性。提示在本试验条件下，布洛芬氯化钠注射液是安全的。

1.试验动物：豚鼠，体重200～230g，合格证号为SCXK(鄂)2006-0009，由湖北省卫生防疫中心提供。日本大耳白兔，体重2.0～3.0Kg，合格证号为：鄂动字2008-0009号，由武汉大学医学院试验动物中心提供。各组动物雌雄各半。

2.受试物：布洛芬注射液，规格：8ml:800mg。

10％卵蛋白液：由生理盐水配制成1∶10的浓度。

3.试验方法及结果：

3.1过敏性试验：取上述豚鼠18只，随机分为3组，即2mg/ml布洛芬氯化钠注射液组，0.9％氯化钠注射液阴性对照组及10％卵蛋白液阳性对照组3组，每组6只豚鼠。按无菌操作隔日腹腔注射布洛芬氯化钠注射液或对照物0.5ml，共3次进行致敏。然后于首次致敏注射后的第14天和第21天，每组每次各取3只豚鼠，分别由下肢外侧静脉注射相应浓度的布洛芬氯化钠注射液，0.9％氯化钠注射液或10％卵蛋白液1ml/只进行攻击。观察静脉攻击给药后15min内动物是否有抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克、甚至死亡等过敏症状。记录结果并按豚鼠过敏反应级数表来判断受试物是否合格。反应级数达2级以上(包括2级)，则认为该受试物不合格。

表1豚鼠过敏反应技术

试验结果：布洛芬氯化钠注射液及氯化钠注射液组豚鼠攻击注射后15min内，未出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克等过敏症状，按豚鼠过敏反应级数表判断，其反应级数均为0级。而阳性对照组的动物，在首次致敏后第14天、21天进行攻击注射后，均出现抓鼻、连续咳嗽、呼吸困难、大小便失禁、抽搐痉挛等过敏症状，并于5min内死亡。表明布洛芬氯化钠注射液对豚鼠无明显致敏作用。

3.2血管刺激性试验：取健康家兔3只，以无菌操作从家兔右耳静脉滴入2mg/ml的布洛芬氯化钠注射液10ml/Kg，左耳滴入等体积的0.9％氯化钠注射液，每天给药一次，连续给药5天。停药后24h肉眼观察注射部位血管的局部反应后，空气栓塞处死动物，并取给药部位1.5cm、3.0cm处静脉血管组织做病理检查。

试验结果：家兔连续给药5天后，肉眼观察所有动物注射部位无异常反应。镜检：布洛芬氯化钠注射液组、0.9％氯化钠注射液滴注组兔耳表皮、毛囊及真皮无异常。耳静脉内皮细胞完整，管壁无炎症，管周无炎性细胞浸润，血管内未见血栓形成。

3.3溶血性试验：取家兔一只，自心脏取血约10ml，置入含有玻璃珠的三角烧瓶中，用玻棒搅拌以去除纤维蛋白，然后将去纤维蛋白血移入刻度离心管内，加入生理盐水10ml，混匀后离心5min(2000r/min)，去除上清液，沉淀的红细胞再加生理盐水混匀离心，反复洗3次，至上清液不呈红色为止。将所得红细胞按其容积，用生理盐水稀释成2％的混悬液。然后按表2的方法进行加样：其中①～⑤管加布洛芬氯化钠注射液0.1～0.5ml，第6管不加供试品溶液，作为空白对照管；第7管仍不加供试品溶液，并用蒸馏水代替0.9％氯化钠注射液，作为溶血的阳性对照，将各管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中保温，观察并记录温浴0.5、1、2、3、4h的结果。

判断标准：试管内溶液出现透亮的红色，判为溶血阳性。红细胞全部下沉，如振摇后未能打散，判为真凝聚，否则为假凝聚。

试验结果：由表2可见本品0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml管，在37℃保温4h，均未出现溶血和凝聚反应，第7管(阳性对照管)在15min即可见溶血现象。

表2布洛芬氯化钠注射液溶血试验结果

	1	2	3	4	5	6	7
								供试品	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	0	0

0.9％氯化钠注射液	2.4	2.3	2.2	2.1	2.0	2.5	0
								蒸馏水	0	0	0	0	0	0	2.5
2％细胞液	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
								15分钟结果	-	-	-	-	-	-	+
30分钟结果	-	-	-	-	-	-	+
								45分钟结果	-	-	-	-	-	-	+
1小时结果	-	-	-	-	-	-	++
								2小时结果	-	-	-	-	-	-	++
3小时结果	-	-	-	-	-	-	++
								4小时结果	-	-	-	-	-	-	++

结果中“+”表示溶血；“-”表示不溶血

试验结论：布洛芬注射液无溶血及凝聚作用，符合静脉注射安全性检查的要求。

以下实施例用来进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。

实施例1精氨酸作为增溶剂，处方中与布洛芬的摩尔比为0.92∶1。

处方：布洛芬        40g

精氨酸        31.2g

注射用水      加至4000ml

共制成        1000支

制法：称取处方量精氨酸，加入3200ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量布洛芬，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续搅拌20分钟，使全溶。氢氧化钠溶液调节药液pH值为7.2～8.2。用0.15％(w/v)针用活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；补加注射用水至4000ml。继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装4ml或8ml。封口、灭菌。成品检验合格后进行保存。

实施例2精氨酸为增溶剂，处方中与布洛芬的摩尔比为0.87∶1。

布洛芬            40g

精氨酸            29.5g

注射用水          加至4000ml

                                     

共制成            1000支

制法：称取处方量精氨酸，加入3200ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量布洛芬，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续搅拌20分钟，使全溶。氢氧化钠溶液调节药液pH值为7.2～8.2。用0.15％(w/v)针用活性炭，50℃下吸附15分钟，脱炭过滤；补加注射用水至4000ml。继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装4ml或者8ml。封口、灭菌。成品检验合格后进行保存。

Claims (10)

1.一种布洛芬注射液，其特点在于采用氨基酸作为助溶剂，溶剂为注射用水，并且采用酸性物质或碱性物质或各自的溶液调节其pH。

2.如权利要求1所述的布洛芬注射液，其中布洛芬注射液的浓度为100mg/ml。

3.如权利要求1所述的布洛芬注射液，辅料中采用的助溶剂氨基酸为精氨酸或者赖氨酸。

4.如权利要求1所述的布洛芬注射液，采用的碱性物质或溶液包括氢氧化钠及溶液、碳酸氢钠及溶液、氨水；采用的酸性物质包括盐酸、醋酸。

5.如权利要求1所述的布洛芬注射液，其pH范围为7.2-8.2。

6.如权利要求3所述的氨基酸优选精氨酸。

7.如权利要求5所述的pH范围优选7.4-8.0。

8.如权利要求6所述的精氨酸，其与主药布洛芬的摩尔比为0.87-0.92∶1。

9.如权利要求8所述的精氨酸与布洛芬的摩尔比，优选0.92∶1。

10.一种布洛芬注射液的制备，其方法为：称取处方量的氨基酸溶于80％的处方量的注射用水中，分次加入处方量的布洛芬，搅拌溶解，加入0.15％的活性炭吸附，脱炭，将注射用水补充至足量，调节pH为7.2-8.2，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装、封口、灭菌。