CN101569604A - 右旋布洛芬氨基酸盐注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了右旋布洛芬氨基酸盐注射剂及其制备方法。本发明以碳酸氢钠作为制剂辅料，使制成的注射剂质量稳定、刺激性小、无溶血作用。本发明主要用于不宜口服给药或不能口服给药情况下的解热、镇痛、抗炎。

Description

右旋布洛芬氨基酸盐注射剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及右旋布洛芬氨基酸注射剂及其制备方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)又名异丁苯丙酸，为非甾体类镇痛抗炎药，其抗炎、镇痛、解热作用与阿司匹林、保泰松相似，比对乙酰氨基酚强，且胃肠道刺激性小，耐受性好。临床上主要用于缓解类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性关节肿痛症状；非关节性的各种软组织风湿性疼痛或炎症，如肌腱及腱鞘炎、滑囊炎、肩痛、肌痛及运动后损伤性疼痛等；急性轻、中度疼痛，如手术、创伤、劳损后疼痛、原发性痛经、继发性痛经(放置宫内节育器引起)、下腰疼痛、牙痛、头痛等；感冒、急性上呼吸道感染、急性咽喉炎等疾病引起的发热。

布洛芬作为一种疗效确切的解热镇痛抗炎药在临床广泛应用。但是，由于布洛芬在水中几乎不溶，给溶液型制剂的开发带来一定的困难，而注射液作为临床常用的剂型之一，具有剂量精确、起效迅速、生物利用度高(100％)等不可替代的优势。

布洛芬为消旋体，其右旋体有药理活性，左旋体无活性，临床上常用其外消旋体。研究开发右旋布洛芬制剂可以提高疗效、减少给药剂量，并有可能降低不良反应，预期会收到良好的临床价值。目前，通过手性拆分技术已有大生产规模的右旋布洛芬原料药上市，研究开发右旋布洛芬制剂的条件已经具备。因此，我们研究开发了右旋布洛芬氨基酸盐注射液，并进行了稳定性考察以及溶血性试验。

发明内容

本发明的目的在于提供一种作用迅速、质量稳定、无溶血作用和刺激性的右旋布洛芬氨基酸盐注射剂(注射液或粉针剂)的制备方法。本发明以右旋布洛芬或右旋布洛芬氨基酸盐为活性成分制备注射液，并通过稳定性考察、溶血性和刺激性试验，确定制备的右旋布洛芬氨基酸盐注射液稳定、无溶血性和刺激性。

本发明的又一目的还在于为不适合口服给药的患者(如昏迷患者、消化道溃疡患者、小儿患者等)提供一种新的高效解热镇痛抗炎药选择。

本发明的有益效果在于使用右旋布洛芬作为活性成分，不仅可能降低病人服用剂量，还有助于减少不良反应。

本发明中的药物活性成分或者原料可以是右旋布洛芬精氨酸盐、右旋布洛芬赖氨酸盐或者右旋布洛芬与其他氨基酸成盐中的一种，也可以是右旋布洛芬和以上氨基酸的组合。

本发明中注射液的辅料采用碳酸氢钠。碳酸氢钠可以直接投料使用，也可以通过碳酸钠和盐酸反应生成，二者均在本发明保护之列。

本发明的注射液，若以右旋布洛芬氨基酸为主药投料，按重量份配比可以是：右旋布洛芬氨基酸盐与碳酸氢钠的重量比为60∶1～10∶1份；若以右旋布洛芬和氨基酸投料，右旋布洛芬与氨基酸的摩尔比为1.5∶1～1∶1.5，右旋布洛芬与碳酸氢钠的重量比为30∶1～5∶1。

本发明可以通过以下技术方案实现：分别称取上述重量份配比的右旋布洛芬和氨基酸(或者右旋布洛芬氨基酸盐)、碳酸氢钠，将其混合，加入总量的80～90％的注射用水，搅拌使完全溶解，补加注射用水至规定量；加入活性炭吸附，脱炭；依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤；测定滤液中活性成分含量、pH、左旋体等，合格后灌装于安瓿中，熔封；115℃热压灭菌30min，即得。

以下通过对右旋布洛芬氨基酸盐注射液稳定性考察、溶血性试验和刺激性试验的结果对本发明做进一步的说明。以右旋布洛芬精氨酸盐注射液为例。

一、稳定性考察

1.影响因素考察

在高温60℃、光照(4500lx±500lx)条件下，对右旋布洛芬精氨酸盐注射液进行稳定性考察，结果见表1。

表1右旋布洛芬精氨酸注射液影响因素试验结果

结果表明，按照以上处方工艺制备的右旋布洛芬精氨酸盐注射液，高温60℃、光照(4500lx±500lx)条件下考察10天，性状、pH、可见异物、含量、有关物质等均无明显变化，表明样品稳定。

2.低温循环试验

低温试验包括三次循环。每次循环在2～8℃条件下2天，然后在40℃条件下考察2天，取样检测。结果见表2。

结果表明，按照以上处方工艺制备的右旋布洛芬精氨酸盐注射液，经过三次低温循环试验，各项指标如性状、pH、可见异物、含量、有关物质等均无明显变化，表明样品稳定。

表2右旋布洛芬精氨酸注射液低温循环试验结果

二、溶血性试验

采用常规的体外试管法(肉眼观察法)进行溶血性试验。取兔脱纤血液，加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，1000-1500r/min离心15min，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2-3次，至上清液不显红色为止。将所得红细胞用0.9％氯化钠溶液配成2％的混悬液，供试验用。

受试液1是将右旋布洛芬精氨酸盐注射液2ml加入到0.9％氯化钠溶液6ml中获得的药液，临床上可用于非血管内给药。受试液2是将右旋布洛芬精氨酸盐注射液2ml加入到0.9％氯化钠溶液100ml中获得的药液，临床上可用于血管内给药。按表3顺序加入各种溶液。试验结果见表4，结果表明，受试物无溶血性。

表3溶血性试验加样表

表4受试液溶血性试验结果

三、刺激性试验

选用新西兰兔进行给药部位刺激性试验。设生理盐水对照组，采用同体左右侧自身对比法。用药部位选用耳缘静脉。受试物采用右旋布洛芬精氨酸盐注射液原液、10倍稀释药液、50倍稀释药液，采用单次给药刺激性，在给药后48小时对动物和注射部位进行观察，结果发现受试物与生理盐水组比较均无明显刺激性。

具体实施方式

实施例1

处方：右旋布洛芬精氨酸盐：184.45g(以布洛芬计为100g)

碳酸氢钠：6g

注射用水加至：1000ml

工艺：按照普通小容量注射液工艺。将处方量的右旋布洛芬精氨酸盐、碳酸氢钠用总量80％～90％的注射用水溶解后，再补加注射用水至处方量；加活性炭后，药液置70℃～80℃保温搅拌15min充分吸附后，脱炭；依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜精滤；测定含量、有关物质合格后灌装于经洗涤干燥灭菌处理过的1ml或2ml安瓿中，熔封；115℃热压灭菌30min，经灯检合格后即得成品。

实施例2

处方：右旋布洛芬赖氨酸盐：170.87g(以布洛芬计为100g)

碳酸氢钠：6g

注射用水加至：1000ml

工艺：依照小容量注射液工艺。称取处方量的右旋布洛芬赖氨酸盐、碳酸氢钠，加处方总量80％～90％的注射用水溶解后，补加注射用水至1000ml；加活性炭后，药液置70℃～80℃保温搅拌15min充分吸附后，脱炭；依次用0.45μm、0.22μm孔径的微孔滤膜精滤；测定含量、有关物质合格后灌装于经洗涤干燥灭菌处理过的1ml或2ml安瓿中，熔封；115℃热压灭菌30min，经灯检合格后即得成品。

实施例3

处方：右旋布洛芬：100g

精氨酸：85g

碳酸氢钠：6g

注射用水加至：1000ml

工艺：依照小容量注射液工艺操作。称取处方量的精氨酸、碳酸氢钠用约800ml注射用水溶解后，在搅拌下加入处方量的右旋布洛芬，边加边搅拌直至完全溶解，补加注射用水至1000ml；加活性炭后药液置70℃～80℃保温搅拌15min充分吸附后，脱炭；依次用0.45μm、0.22μm孔径的微孔滤膜精滤；测定含量、有关物质合格后，灌装于经洗涤干燥灭菌处理过的1ml或2ml安瓿中，熔封；115℃热压灭菌30min，经灯检合格后即得成品。

实施例4

处方：右旋布洛芬：100g

赖氨酸：71g

碳酸氢钠：6g

注射用水加至：1000ml

工艺：参照小容量注射液工艺。称取处方量的精氨酸、碳酸氢钠用约800ml注射用水溶解后，在搅拌下加入处方量的右旋布洛芬，边加边搅拌直至完全溶解，补加注射用水至1000ml；加活性炭吸附后，脱炭；依次用0.45μm、0.22μm孔径的微孔滤膜精滤；测定含量、有关物质合格后，灌装于经洗涤干燥灭菌处理过的1ml或2ml安瓿中，熔封；115℃热压灭菌30min，经灯检合格后即得成品。

Claims (6)

1、右旋布洛芬氨基酸盐注射剂，其特征在于：药物活性成分为右旋布洛芬氨基酸盐，辅料有碳酸氢钠。

2、权利要求1所述的右旋布洛芬氨基酸盐注射剂，剂型可以是注射液，也可以是注射用粉针剂，优选以水为溶媒的注射剂。

3、权利要求1所述的右旋布洛芬氨基酸盐注射剂，药物原料可以是右旋布洛芬精氨酸盐或者右旋布洛芬赖氨酸盐中的一种。

4、权利要求1所述的右旋布洛芬氨基酸盐注射剂，药物原料可以是右旋布洛芬和精氨酸组合或者右旋布洛芬和赖氨酸组合中的一种。

5、权利要求1～2中任意一权利要求所述的右旋布洛芬氨基酸盐注射剂，其特征在于其配方配比按重量份为：右旋布洛芬氨基酸盐与碳酸氢钠的比例为60∶1～10∶1。

6、右旋布洛芬氨基酸盐注射液的制备方法，其特征在于：取重量份的右旋布洛芬和氨基酸或右旋布洛芬氨基酸盐、碳酸氢钠，将其混合，加入总量的80～90％注射用水，搅拌使完全溶解，补加注射用水至规定量；加入活性碳吸附、脱碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔滤膜滤过；测定滤液含量合格后，灌装于安瓿中，熔封；115℃热压灭菌30分钟，即得。