CN103720647A - 一种右旋布洛芬注射液组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种右旋布洛芬注射液组合物，该组合物由右旋布洛芬、精氨酸和注射用水组成，不需要加入其他调节剂和有机溶剂，通过调节精氨酸与右旋布洛芬的比例，使右旋布洛芬充分溶解并形成稳定的药物组合物。本发明提供的右旋布洛芬注射液具有更好的稳定性，该注射液pH在人体血液耐受范围，能够满足临床用药要求。
Description
技术领域
发明属于医药技术领域，提供一种安全稳定的右旋布洛芬注射液组合物，该制剂可用于缓解疼痛，炎症，发热或其他疾病。
背景技术
非甾体抗炎药(NSAIDs)具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛地用于治疗关节炎(特别是RA、OA)和各种炎症引起的疼痛。右旋布洛芬最早是1968年在英国上市，由于解热镇痛方面的疗效显著，而且毒性低，优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。由于右旋布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应，美国、英国相继批准将其同处方药转为非处方药。到20世纪90年代初，世界市场右旋布洛芬制剂的销售额已突破10亿美元大关，是最早突破10亿美元的解热镇痛药产品。
右旋布洛芬良好的解热镇痛效果带动了众多剂型的开发上市，目前除了注射剂之外，均为口服剂型和局部给药剂型，有片剂、干混悬剂、颗粒剂、滴剂、泡腾片、口崩片以及软膏、凝胶、搽剂。右旋布洛芬注射剂如果能够开发上市，将是众多疼痛和发热患者的福音，国外多项大型临床试验均显示了右旋布洛芬注射液在治疗轻中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解热方面的优良效果。右旋布洛芬静脉注射液主要为不能口服的住院患者解除疼痛和退热。目前国内市售减轻疼痛的注射剂仅有阿片类药物和哌替啶和非甾体消炎药酮咯芬。阿片类药物会造成镇静、恶心、呕吐、认知损伤和抑制呼吸。酮咯芬有增加出血的危险，胃肠道和肾并发症。尽管出现这些不良反应，美国治疗疼痛的注射剂市场2008年仍达约6.79亿单元。
药物的溶解度对其在体外的溶出和体内的吸收至关重要，右旋布洛芬为芳基烷酸类化合物，几乎不溶于水。目前临床上右旋布洛芬片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，和其他非甾体抗炎药一样，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对慢等缺点，而且对老人和不能吞服固体制剂的患者带来不便。右旋布洛芬注射液却具有口服制剂无法比拟的优越性，如生物利用高、起效迅速等优点。
2009年06月，Cμmberland公司的右旋布洛芬注射液在美国获得FDA的上市许可，商品名为Caldolor。Caldolor则是迄今FDA批准的第一个右旋布洛芬注射用制剂，可为不能、不适或不便使用口服药物患者提供一种新的疼痛缓解或发热治疗选择。Caldolor也是迄今在美获得批准的第一个静脉输注用发热治疗药物。
临床研究显示，右旋布洛芬静脉注射液对1400例住院患者减轻疼痛和退热安全有效。在III期临床研究中，使用Caldolor患者显著减轻术后首个24小时疼痛的强度，同时也显著减少他们使用的mafei量。临床研究包括病危和非病危发热患者较安慰剂显著降低体温。在这些临床研究中，右旋布洛芬静脉注射液未出现严重不良反应。
专利CN1302771C公开了一种右旋布洛芬注射液，其提供的精氨酸和右旋布洛芬的摩尔比不到1：1。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安全稳定的右旋布洛芬注射液，不需要加入稳定剂和有机溶剂，通过调节碱性氨基酸与右旋布洛芬的比例，使右旋布洛芬充分溶解并形成稳定的药物组合物。
本发明所述右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比例范围为1：0.8至1：1.4。
本发明所述右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比例优选为1：1.3。
根据原研右旋布洛芬注射液的性质及临床使用要求，本发明制剂中右旋布洛芬的含量为100mg／ml(根据试验，右旋布洛芬的含量在标示量的±5％偏差范围内)，碱性氨基酸调节制剂的pH值为7.0-9.0。本发明所述碱性氨基酸可是以精氨酸、赖氨酸、组氨酸或他们的组合物。
本发明与以往各项相关发明相比，具有如下优势：
1、本发明的制备工艺稳定可行，产品经过影响因素试验考察，含量及有关物质均良好且稳定。
2、本发明不需要除碱性氨基酸以外的其他pH调节剂，可使该组合物的pH控制在7-9。
3、本发明作为小针剂型，临床上使用0.9％氯化钠溶液或者5％葡萄糖溶液稀释后静滴使用。稀释后的溶液更接近血液pH值，同时又保证右旋布洛芬不因pH环境的改变而析出。
4、本发明不需要其他等渗调节剂，临床上使用0.9％氯化钠溶液或者5％葡萄糖溶液稀释后静滴使用。稀释后的溶液渗透压在280MOSmol／Kg-320MOSmol／Kg之间，安全性良好。
本发明的另一个实施方案是制备含有这种比例的右旋布洛芬组合物的方法。该方法包括以下步骤：
1)用适量注射用水溶解精氨酸至澄清透明，加入处方量右旋布洛芬，搅拌至完全溶解。
2)加入活性炭，搅拌，过滤脱炭。
3)定容至全量，滤膜过滤，充氮气，灌装，封口。
4)灭菌，检漏，灯检，即得。
本发明优选常规的水针工艺，生产易于控制，且适合放大生产。
本发明提供的制剂稳定安全，采用常规的湿热灭菌，F0大于12.
本发明的制剂工艺稳定可行，产品经过高温影响因素考察稳定性良好，有关物质没有明显变化。
具体实施方式
(一)对比试验
1、对比试验一：
依照表1的配方及制备条件以后附的制备方法制得不同比例的实施例1-6的右旋布洛芬组合物(配方中右旋布洛芬的含量为100mg／ml)。
表1实施例1-6右旋布洛芬组合物的配方及制备条件
| 试验 | 原辅料 | 摩尔比 | 浓度 | 灭菌条件 |
| 实施例1 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：0.82 | 100mg／ml | 121℃湿热 |
| 实施例2 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.03 | 100mg／ml | 121℃湿热 |
| 实施例3 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.30 | 100mg/ml | 121℃湿热 |
| 实施例4 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：0.82 | 100mg／ml | 121℃湿热 |
| 实施例5 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.03 | l00mg／ml | 121℃湿热 |
| 实施例6 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.30 | 100mg／ml | 121℃湿热 |
1、称取处方量的精氨酸及右旋布洛芬；
2、用适量注射用水(约80ml)溶解精氨酸至澄清透明，加入处方量的右旋布洛芬，搅拌至完全溶解；
3、加入0.5％的活性炭，搅拌15min，用0.45μm滤膜过滤脱炭。
4、定容至全量，用0.22μm滤膜过滤，灌装，4ml/支，封口。
5、灭菌，检漏，灯检，得成品。
将上述试验样品放置高温60℃，考察其稳定性，结果如表2：
表2实施例1-6的右旋布洛芬的注射液的稳定性
实施例的结论显示：
1、随着高温时间的延长，右旋布洛芬注射液的含量均有一定程度的下降，最大单杂和总杂有一定程度的上升。右旋布洛芬有一致的趋势，既两者有相同的变化趋势。
2、由以上最大单杂和总杂的变化趋势来看，单杂和总杂在0天时刻各实施例基本相当，但随着右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比越大，单杂和总杂对高温越稳定，增长的越少。在右旋布洛芬与精氨酸摩尔比为1：1.3时，其杂质控制基本在安全限度以下，但其pH值接近血液耐受的限度值。
3、根据此试验结果，将继续改进处方工艺，将配制液充氮气以加强溶液的稳定性。
2、对比试验二
进行对比试验，确定配制液是否充氮气对溶液的稳定性的影响(配方中右旋布洛芬或右旋布洛芬的含量为100mg／ml)。
表3实施例7-8右旋布洛芬组合物的配方及制备条件
| 试验 | 原辅料 | 摩尔比 | 浓度 | 灭菌条件 | 是否充氮 |
| 实施例7 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.30 | 100mg／ml | 121℃湿热 | N |
| 实施例8 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.30 | 100mg/ml | 121℃湿热 | Y |
1、称取处方量的精氨酸及右旋布洛芬；
2、用适量注射用水(约80ml)溶解精氨酸至澄清透明，加入处方量的右旋布洛芬，搅拌至完全溶解；
3、加入适量的活性炭，搅拌15min，用0.45μm滤膜过滤脱炭。
4、定容至全量，用0.22μm滤膜过滤，灌装，4ml／支，封口。
5、灭菌，检漏，灯检，得成品。
将上述试验样品放置高温60℃，考察其稳定性，结果如表4：
表4实施例7-8右旋布洛芬组合物的稳定性
实施例结论显示：当右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比为1：1.3时，组合物的稳定性相对较高。在没有氮气保护的实施例七中，组合物的最大单杂和总杂有一定程度的增加。在组合物经过充氮气保护后，其有关物质相对更加稳定，经过高温60℃影响因素后，其有关和含量基本稳定不变，pH也基本稳定。
3、对比试验三：
进行对比试验，确定不同灭菌条件对溶液的稳定性的影响(配方中右旋布洛芬或右旋布洛芬的含量为100mg／ml)。
表5实施例8-10右旋布洛芬组合物的配方及制备条件
| 试验 | 原辅料 | 摩尔比 | 灭菌条件 | 是否充氮 |
| 实施例8 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.30 | 121℃湿热15min | Y |
| 实施例9 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.30 | 121℃湿热8min | Y |
| 实施例10 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.30 | 115℃湿热30min | Y |
1、称取处方量的精氨酸及右旋布洛芬；
2、用适量注射用水(约80ml)溶解精氨酸至澄清透明，加入处方量的右旋布洛芬，搅拌至完全溶解；
3、加入0.5％的活性炭，搅拌15min，用0.45μm滤膜过滤脱炭。
4、定容至全量，用0.22μm滤膜过滤，灌装，4ml／支，充氮气封口。
5、灭菌，检漏，灯检，得成品。
将上述试验样品放置高温60℃，考察其稳定性，结果如表6：
表6实施例8-10右旋布洛芬组合物的稳定性
实施例结论显示：当右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比为1：1.3时，组合物的稳定性相对较高。在不同的灭菌条件下均能保持稳定，pH在血液耐受范同内。综合考虑灭菌效果及组合物的稳定性，“121℃湿热8min”为最优的灭菌条件。
(二)加速稳定性试验
根据上述的实验，本发明所述右旋布洛芬与精氨酸的优选摩尔比例范围为1：0.8-1：1.4，依据所述摩尔比例范围选择出优选的4个比例进行长期稳定性7验(见表7)。
1、处方及制备方法：
表7右旋布洛芬与精氨酸的处方条件
| 试验 | 原辅料 | 摩尔比 | 浓度 | 灭菌条件 |
| 优选实施例1 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：0.80 | 100mg/ml | 121℃湿热8min |
| 优选实施例2 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.00 | 100mg/ml | 121℃湿热8min |
| 优选实施例3 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.30 | 100mg/ml | 121℃湿热8min |
| 优选实施例4 | 右旋布洛芬：精氨酸 | 1：1.40 | 100mg/ml | 121℃湿热8min |
1)称取处方量的精氨酸及右旋布洛芬；
2)用适量注射用水溶解精氨酸至澄清透明，加入处方量的右旋布洛芬，搅拌至完全溶解；
3)加入适量的活性炭，搅拌15min，用0.45μm滤膜过滤脱炭。
4)定容至全量，用0.22μm滤膜过滤，灌装，4ml／支，充氮气封口。
5)灭菌，检漏，灯检，得成品。
2.长期稳定性试验：
在长期稳定性试验中，选择优选实施例1-4的样品，参照中国药典附录XIXC原料药药物制剂稳定性试验指导原则进行，每个样品，取三批，在温度为40℃±2℃，相对湿度为750%±5％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月取样考察样品的性状、微生物限定、总杂％、主药含量、pH值。结果见表8-表11：
表8加速稳定性试验结果(1月)
表9加速稳定性试验结果(2月)
表10加速稳定性试验结果(3月)
表11加速稳定性试验结果(6月)
可见，本发明所述右旋布洛芬(或者右旋布洛芬)与精氨酸的摩尔比例最优选为1：1.3，可极大提升右旋布洛芬注射液的稳定性。
上述已经根据优选优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和优选实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种右旋布洛芬组合物，其特征在于该组合物中右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比为1:0.8至1:1.4，该组合物的制备方法为将右旋布洛芬溶解于精氨酸的水溶液中制得。
2.根据权利要求书1所述的右旋布洛芬组合物，其特征在于每1ml注射液中含有右旋布洛芬100mg，精氨酸67.6～118.2mg。
3.根据权利要求书1所述的右旋布洛芬组合物，其特征在于所述精氨酸选自L-精氨酸、D-精氨酸和L,D-精氨酸中至少一种。
4.根据权利要求书1所述的右旋布洛芬组合物，其特征在于：其制备方法包括以下步骤：
1）用注射用水溶解精氨酸至澄清透明，加入处方量右旋布洛芬，搅拌至完全溶解；
2）加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
3）定容，0.22μm滤膜滤膜过滤，充氮气，灌装，封口；
4）灭菌，检漏，灯检，即得。
5.根据权利要求书4所述方法，其活性炭加入量为组合物总重量的0.05%-0.5%。
6.根据权利要求书4所述方法，其特征在于：所述搅拌时间为10min-45min。
7.根据权利要求书4所述方法，其特征在于：所述灭菌方式为湿热灭菌。
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