CN100353944C - 乌拉地尔大容量注射液、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种乌拉地尔大容量注射液、其制备方法及其在制备治疗高血压药物中的应用，该制剂含有乌拉地尔、等渗调节剂、PH调节剂以及注射用水。其中的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇或山梨醇，其中的PH调节剂选自盐酸和氢氧化钠。本发明制剂疗效确切，在原有剂型的基础上质量可控，标准提高，在静脉滴注时速度可控，有效控制了因推注速度快慢引发的不良反应，杜绝了小针剂由于二次稀释所引起的药液污染，提高了用药安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种乌拉地尔注射液、其制备方法及其应用，特别是涉及一种乌拉地尔大容量注射液、其制备方法及其在制备治疗高血压药物中的应用。
背景技术
乌拉地尔(Urapidil)为苯哌嗪取代的脲嘧啶衍生物，是一种高选择性α受体阻滞剂，具有外周与中枢双重的作用机理。主要是通过激活5-羟色胺受体，降低延髓心血管控制中枢的交感反馈调节而起降压作用，不发生常见的反射性心动过速；外周作用主要为阻断突触后α1受体，使外周阻力下降而扩张血管。乌拉地尔对动、静脉能均衡扩张，临床可用于各种类型的高血压。其静脉给药用于各种类型高血压危象和术前、中、后对血压升高的控制性降压，也用于口服无效或严重的恶性高血压患者。
目前市售的乌拉地尔产品主要有缓释胶囊和小针剂两种剂型。中国专利CN1079147A公开了一种缓释制剂，但是乌拉地尔用于口服时吸收率低，疗效不明显。乌拉地尔小针剂在国内外也已经上市，在我国已被批准为国家基本药物，在临床中得到广泛应用。但是作为一种维持血压的治疗药物，小针剂存在以下弊端：
1、不够安全。小针剂在静脉推注后需要用葡萄糖等等渗液体进一步稀释，且推注的速度不易控制，而推注的速度快慢直接影响疗效，过慢没有效果，过快将导致血压骤降，有生命危险。
2、易污染。小针剂的稀释过程中极易因外来物质、操作不当等因素被细菌污染，造成热源不合格。
3、临床使用不便。小针剂使用时需要配制，导致急症重症中使用该品时延误时间。
4、应用范围较窄。
5、小针剂包装为极薄的玻璃安瓿，易破损，对储存和运输均存在不便之处。
发明内容
本发明目的是提供一种乌拉地尔大容量注射液，该注射液对光、热、氧、水等性能稳定、无污染、应用范围广泛并便于操作、储藏及运输，适合规模化生产。
本发明另一个目的是提供该乌拉地尔大容量注射液的制备方法，该方法操作简便。
本发明还有一个目的是提供该乌拉地尔大容量注射液在制备治疗高血压药物中的应用。
本发明提供的乌拉地尔大容量注射液的组份及配比如下：
乌拉地尔 0.1-1g
等渗调节剂 5-100g
PH调节剂 调节PH值为3-10
注射用水加至 1000ml
所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇或山梨醇，所述的PH调节剂选自盐酸和氢氧化钠，盐酸浓度为1mol/l，氢氧化钠的浓度为0.1mol/l。
本发明还提供乌拉地尔大容量注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：
按配比称取等渗调节剂，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分钟，趁热过滤；另按配比称取乌拉地尔，加注射用水100ml，用浓度为1mol/l盐酸溶液调节PH值为2.0～2.5，加热搅拌使溶液通过滤过等渗调节剂溶液的炭层，滤液与等渗调节剂溶液混合，加注射用水至全量的80％，混匀，用0.1mol/l氢氧化钠溶液调节PH值为4.5～5.5，加注射用水至1000ml，混匀，测定中间体含量，合格后用微孔滤膜过滤，灌封，在115℃下灭菌30分钟，灯检，用玻璃瓶或高分子材料袋包装，每独立包装容量在50-500ml之间即可。
本发明优选的乌拉地尔大容量注射液的组份及配比如下：
乌拉地尔0.5g、氯化钠9g、PH调节剂调节PH值为3-10、加注射用水至1000ml。
乌拉地尔0.5g、葡萄糖50g、PH调节剂调节PH值为3-10、加注射用水至1000ml。
乌拉地尔0.6g、右旋糖酐30g、PH调节剂调节PH值为3-10、加注射用水至1000ml。
乌拉地尔0.4g、甘露醇20g、PH调节剂调节PH值为3-10、加注射用水至1000ml。
乌拉地尔0.5g、山梨醇40g、PH调节剂调节PH值为3-10、加注射用水至1000ml。
本发明还提供了乌拉地尔大容量注射液在制备治疗高血压药物中的应用。该注射液的使用方法及用量如下：建议给予乌拉地尔注射液静脉注射：缓慢静注10-50mg，监测血压变化，降压效果应在5分钟内即可显示。若效果不够满意，可重复用药。在静脉注射乌拉地尔后，持续静脉点滴以维持降压作用。应根据病人的血压调整给药速度，推荐初始速度为2mg/min，维持速度为9mg/h(以100ml包装规格为例：输注乌拉地尔注射液时，1mg乌拉地尔相当于44滴或2.2ml输入液)。
本发明确定了乌拉地尔大容量注射液制剂稳定的关键条件即PH值范围及其制剂的制备方法，有利于对乌拉地尔大容量注射液生产质量的控制，从而制定合适的生产工序，使乌拉地尔大容量注射液大批量工业化生产成为可能。同时本发明的注射液避免了由小针抽取药液葡萄糖或氯化钠大输液的中间环节，以及药液转移过程交叉感染和污染，用药更为方便、安全。以下就通过几个方面的研究来说明本发明技术方案的有益效果。
1、制剂质量标准的研究
本品为无色或几乎无色的澄明液体。在对本品理化性质研究的基础上，制定了供生产报批用质量标准。标准中规定了乌拉地尔紫外线吸收特征鉴别项、HPLC保留时间鉴别象以及葡萄糖理化反应鉴别项；检查项中规定了本品的PH值范围、5-羟甲基糠醛、有关物质、细菌内毒素、重金属、不溶性微粒及注射液规定的检查项。其中有关物质采用HPLC法，以不加校正因子的自身对照法计算有关物质的限量，热原检查采用细菌内毒素法；乌拉地尔的含量测定采用HPLC法，以外标法计算，规定本品含乌拉地尔(C20H29N5O3)应为标示量的90.～110.0％，葡萄糖含量采用旋光法，规定本品含葡萄糖(C6H12O6·H2O)应为标示量的95.0～105.0％。
2、制剂稳定性研究
对三批中试产品进行了加速试验及稳定性试验研究；加速试验在上市包装条件下放入RH 75±1％的干燥期内，置于40℃恒温箱中，进行了6个月的考察，结果各项考察指标均未见明显变化；长期试验系在上市包装条件下于室温25±2℃，RH 60±10％条件下进行了24个月的稳定性考察，结果各项考察指标均未见明显变化，表明本品稳定性良好。如表1所示。
表1.样品长期试验结果
| 时间(月) | 考察项目 | 020903-1 | 020903-2 | 020903-3 |
| 0个月2002.9.5温度：25℃湿度：52％ | 外观 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | |
| pH值 | 4.25 | 4.37 | 4.45 | |
| 含量(％) | 99.0，0.915 | 99.8，0.912 | 99.5，0.910 | |
| 有关物质(％) | 0.62 | 0.64 | 0.60 | |
| 3个月2002.12.5温度：23℃湿度：54％ | 外观 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | |
| pH值 | 4.26 | 4.39 | 4.48 | |
| 5-羟甲基糠醛 | 0.080 | 0.068 | 0.071 | |
| 含量(％) | 99.5.912 | 99.3，0.914 | 99.2，0.913 | |
| 有关物质(％) | 0.65 | 0.66 | 0.63 | |
| 6个月2003.3.5温度：23℃湿度：52％ | 外观 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | |
| pH值 | 4.25 | 4.37 | 4.44 | |
| 5-羟甲基糠醛 | 0.074 | 0.070 | 0.069 | |
| 含量(％) | 99.4，0.915 | 99.2，0.915 | 99.1，0.917 | |
| 有关物质(％) | 0.65 | 0.63 | 0.64 |
3、药效学试验
麻醉猫的血流动力学变化表明，乌拉地尔的降压作用是由降低外周血管总阻力导致的，遗传性和肾性高血压大鼠口服给药后，收缩压下降；而对正常大鼠，甚至当剂量达80mg/kg时也仅在很小程度上影响血压。对遗传性高血压大鼠10-80mg/kg给药8天，发现在10、20、40mg/kg时效果随剂量而增加，但在80mg/kg时作用下降，乌拉地尔仅使原发性高血压大鼠的心率略有增加，高剂量用药数天后心率下降。
乌拉地尔在麻醉猫全身给药无效的剂量下椎动脉给药，呈现出中枢性降压作用，椎动脉给予300μg/kg的乌拉地尔，其降压效果不能被心得乐所阻抑。
4、急性毒性试验
试验观察了乌拉地尔小鼠灌胃及静脉注射两种给药途径的LD50，其结果为乌拉地尔生理盐水溶液对小鼠灌胃给药的LD50为213.24mg/kg，95％可信限为194.98-233.21mg/kg。试验结果表明小鼠用药后的急性毒性反应表现为四肢无力，匍卧不动、呼吸困难，继而部分动物全身抽搐而死亡。
5、安全性试验
5.1血管刺激性试验
试验观察了乌拉地尔葡萄糖注射液对家兔静脉及静脉旁组织的刺激性，结果给药组及对照组的血管内皮连续完整，周围组织未见炎性浸润及水肿，管腔内无血栓形成，给药局部无红肿、水肿及组织坏死。结果表明其对家兔耳缘静脉及静脉旁皮下组织均无明显刺激性。
5.2溶血试验
试验观察了乌拉地尔葡萄糖注射液(0.5mg/kg)对家兔血的体外溶血作用，结果表明37℃、3h各试验管及阴性对照管均无溶血现象，也未见红细胞聚集现象出现。
53过敏现象
试验观察了豚鼠静脉注射乌拉地尔葡萄糖注射液的过敏反应。结果显示，实验动物间日腹腔注射乌拉地尔葡萄糖注射液致敏，连续三次，将试验动物分成两组，并于致敏开始的第14天及21天分别攻击给药，立即观察1小时，结果未发现有竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕、咳嗽或罗音、抽搐、虚脱、死亡等现象，说明乌拉地尔葡萄糖注射液未见全身致敏性。
6、制备方法的选择性试验
工艺研究进行了PH值、活性炭处理方法及灭菌方法对主成分影响的试验研究，确定了最佳工艺条件。进行了高温、低温和强光照射影响因素试验，验证了工艺的合理性。
6.1 PH值与溶解度的关系：用磷酸盐缓冲液配制不同的水溶液，按照中国药典2000年版二部溶解度试验方法进行试验，结果如表2所示。
表2.乌拉地尔在不同PH值水溶液中的溶解度试验结果
| PH值 | 2.41 | 3.43 | 4.50 | 5.10 | 5.95 | 6.52 | 7.65 |
| 溶解度(mg/ml) | 11.20 | 9.86 | 9.80 | 8.72 | 8.10 | 7.15 | 5.05 |
从上表可以看出，PH值越低，溶解度越大，当PH值大于7.65时，溶解度显著降低。
6.2不同PH值对乌拉地尔稳定性的影响：配制不同PH值的乌拉地尔葡萄糖溶液，灌封在安瓿中，于100℃加热煮沸12h，用HPLC法测定有关物质及含量，结果如表3所示。
表3.不同PH值对乌拉地尔含量及有关物质的影响测定结果
| PH值 | 加热前浓度(mg/ml) | 加热后浓度(mg/ml) | 有关物质(％) |
| 2.30 | 0.4955 | 0.4962 | 小于1.0 |
| 3.41 | 0.4955 | 0.4902 | 小于1.0 |
| 3.64 | 0.4955 | 0.4899 | 小于1.0 |
| 4.35 | 0.4955 | 0.4925 | 小于1.0 |
| 5.19 | 0.4955 | 0.4946 | 小于1.0 |
| 5.87 | 0.4955 | 0.4871 | 小于1.0 |
| 6.54 | 0.4955 | 0.4923 | 小于1.0 |
由上表可以看出，乌拉地尔在PH值2.3-6.5之间十分稳定。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
称取氯化钠9.0g，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分钟，趁热过滤；另取0.5g乌拉地尔，加注射用水100ml，用1mol/L盐酸溶液调节PH值为2.5，加热搅拌使溶液通过滤过氯化钠溶液的炭层，滤液与氯化钠溶液混合，加注射用水至800ml，混匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值5.0，加注射用水至1000ml，混匀，测定中间体含量，合格后用微孔滤膜过滤，灌封，在115℃下灭菌30分钟，灯检，用玻璃瓶包装，每独立包装规格为100ml/瓶即可。
实施例2
称取葡萄糖50g，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分钟，趁热过滤；另取0.5g乌拉地尔，加注射用水100ml，用1mol/L盐酸溶液调节PH值2.0，加热搅拌使溶液通过滤过葡萄糖溶液的炭层，滤液与葡萄糖溶液混合，加注射用水至800ml，混匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值4.6，加注射用水至1000ml，混匀，测定中间体含量，合格后用微孔滤膜过滤，灌封，在115℃下灭菌30分钟，灯检，用玻璃瓶包装，每独立包装规格为100ml/瓶即可。
实施例3
称取右旋糖酐30g，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分钟，趁热过滤；另取0.6g乌拉地尔，加注射用水100ml，用1mol/L盐酸溶液调节PH值2.3，加热搅拌使溶液通过滤过右旋糖酐溶液的炭层，滤液与右旋糖酐溶液混合，加注射用水至800ml，混匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值5.4，加注射用水至1000ml，混匀，测定中间体含量，合格后用微孔滤膜过滤，灌封，在115℃下灭菌30分钟，灯检，用玻璃瓶包装，每独立包装规格为50ml/瓶即可。
实施例4
称取甘露醇20g，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分钟，趁热过滤；另取0.4g乌拉地尔，加注射用水100ml，用1mol/L盐酸溶液调节PH值2.4，加热搅拌使溶液通过滤过甘露醇溶液的炭层，滤液与甘露醇溶液混合，加注射用水至800ml，混匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值5.0，加注射用水至1000ml，混匀，测定中间体含量，合格后用微孔滤膜过滤，灌封，在115℃下灭菌30分钟，灯检，用高分子材料袋包装，每独立包装规格为250ml/袋即可。
实施例5
称取山梨醇40g，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分钟，趁热过滤；另取0.5g乌拉地尔，加注射用水100ml，用1mol/L盐酸溶液调节PH值2.2，加热搅拌使溶液通过滤过山梨醇溶液的炭层，滤液与山梨醇溶液混合，加注射用水至800ml，混匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值4.8，加注射用水至1000ml，混匀，测定中间体含量，合格后用微孔滤膜过滤，灌封，在115℃下灭菌30分钟，灯检，用高分子材料袋包装，每独立包装规格为500ml/袋即可。
Claims (10)
1、一种乌拉地尔大容量注射液，其特征在于：该注射液的组份及配比如下：乌拉地尔0.1-1g、等渗调节剂5-100g、PH调节剂调节PH值为2.3-6.5、注射用水加至1000ml。
2、如权利要求1所述的注射液，其特征在于：等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇或山梨醇。
3、如权利要求1所述的注射液，其特征在于：PH调节剂为盐酸和氢氧化钠，盐酸的浓度为1mol/l，氢氧化钠的浓度为0.1mol/l。
4、如权利要求1所述的注射液，其特征在于：该注射液的组份及配比为：乌拉地尔0.5g、氯化钠9g、PH调节剂调节PH值为2.3-6.5、加注射用水至1000ml。
5、如权利要求1所述的注射液，其特征在于：该注射液的组份及配比为：乌拉地尔0.5g、葡萄糖50g、PH调节剂调节PH值为2.3-6.5、加注射用水至1000ml。
6、如权利要求1所述的注射液，其特征在于：该注射液的组份及配比为：乌拉地尔0.6g、右旋糖酐30g、PH调节剂调节PH值为2.3-6.5、加注射用水至1000ml。
7、如权利要求1所述的注射液，其特征在于：该注射液的组份及配比为：乌拉地尔0.4g、甘露醇20g、PH调节剂调节PH值为2.3-6.5、加注射用水至1000ml。
8、如权利要求1所述的注射液，其特征在于：该注射液的组份及配比如下：乌拉地尔0.5g、山梨醇40g、PH调节剂调节PH值为2.3-6.5、加注射用水至1000ml。
9、如权利要求1所述的一种乌拉地尔大容量注射液的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：按配比称取等渗调节剂，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分钟，趁热过滤；另按配比称取乌拉地尔，加注射用水100ml，用浓度为1mol/l盐酸溶液调节PH值为2.0-2.5，加热搅拌使溶液通过滤过等渗调节剂溶液的炭层，滤液与等渗调节剂溶液混合，加注射用水至全量的80％，混匀，用0.1mol/l氢氧化钠溶液调节PH值为2.3-6.5，加注射用水至1000ml，混匀，测定中间体含量，合格后用微孔滤膜过滤，灌封，在115℃下灭菌30分钟，灯检，用玻璃瓶或高分子材料袋包装，每个独立包装规格容量在50-500ml之间。
10、如权利要求1所述的一种乌拉地尔大容量注射液在制备治疗高血压药物中的应用。
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