CN101612129B - 注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂及其制备方法。本发明的冻干粉针剂型生产上冷冻干燥在低温下进行，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能更好的保持原料的稳定性。本品采用冻干粉针剂型在保存和运输上均更方便，利于工业化大生产和临床上的方便使用。本品可静脉注射，或者添加于大输液中进行静脉滴注，可在病人体内迅速起效，并减少了口服药在肝脏方面的首过效应，提高了药物在体内的生物利用度。本品可含有活性成分羟甲烟胺和可药用辅料，是由下述重量百分比的原料及药用辅料制成：羟甲烟胺50-100％，其在制剂中的含量范围是100-1000mg；可药用辅料在冻干粉针制剂中的重量百分比为0-50％。

Description

注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂及制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
羟甲烟胺Hydroxymethylnicotinamide[Nicotinylmethylamide，Oxymethylnicotinamid，](氧甲基烟酰胺，利胆素)]，本品最初源产自欧洲匈牙利，是欧洲公认的治疗胆囊炎及胆管炎的首选药物，同时本品还具有良好的保肝作用，亦可用于病毒性肝炎的辅助治疗。药代动力学研究表明：它能促进胆汁的分泌，防止肝脏的脂肪变性，免受化学性损害，增加胆汁中盐类和胆酸的浓度，且其代谢产物中含有一定浓度的甲醛水合物(甲醛水合物是供氢体，在人体中起中间过渡作用，不易单独存在，很容易放出氢，对人体几乎不产生毒副作用)，对胆道、肠道细菌均有抑制作用，从而恢复胆肠道原有的流体力学性能，长期服用无副作用，不影响肠内正常生理菌群。
口服药的大量临床研究表明：本品对急、慢性胆囊炎、胆管炎(包括返流性胆管炎)、胆结石、胆囊切除术后综合症有显著疗效，对胃溃疡、十二指肠炎、病毒性肝炎等也有较好的疗效。
目前国内临床上常用的是有羟甲烟胺片、羟甲烟胺胶囊，无注射剂型。而羟甲烟胺的适应症之一的急性胆囊炎多在夜间突然发作，上腹或右上腹剧烈绞痛，阵发性加重，可放射至右肩背部或右肩胛骨下角区。常伴有恶心呕吐，病人坐卧不安、大汗淋漓，随着病情的发展，腹痛可呈持续或阵发性加剧，范围扩大，甚至呼吸、咳嗽，转动体位亦可使腹痛加重，说明炎症已波及到胆管周围和腹膜。绞痛时可诱发心绞痛，心电图也有相应改变，即所谓“胆心综合征”。此时如果采用口服药进行治疗，就不能即刻解除急性症状，而采用羟甲烟胺注射剂型使用，就可迅速止住急性胆囊炎带来的不适反应，解决患者的痛苦，从临床上来看，注射剂即刻进入人身体的血液系统，参与循环，起效快，并且临床上证实妊娠合并急性胆囊炎健康搜素的治疗可以使用羟甲烟胺，且对孕妇无害。
羟甲烟胺属于利胆药，目前国内利胆药剂型单一，以口服为主，遇到危急重病人时，让患者和医生无选择空间。
基于上述原因及临床上的需求，有必要开发一种能解决临床危急重病人所用的利胆药，而羟甲烟胺经过多年的临床，安全性及疗效均得到了验证，检索国内外相关的医药管理当局，至今为止，没见到羟甲烟胺注射剂型的上市。
发明内容
为解决上述一系列问题，本发明的目的在于提供一种临床上使用安全、起效快，能解决肝胆疾病方面危急重病人用药的利胆药的注射剂型。经过多年的研究，我们发明了注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂，这种剂型可静脉注射，或者添加于大输液中进行静脉滴注，可在病人体内迅速起效，并减少了口服药在肝脏方面的首过效应，提高了药物在体内的生物利用度，我们发明的注射用羟甲烟胺冻干粉针剂型生产上冷冻干燥在低温下进行，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状并且能更好的保持原料的稳定性，干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此原料不易被氧化变质，并且干燥能排除95-99％以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不致变质。本品采用冻干粉针剂型在保存和运输上均更方便，利于工业化大生产和临床上的方便使用。
为了达到上述目的，本发明的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂含有作为活性成分的羟甲烟胺和可药用辅料，其中羟甲烟胺在冻干粉针剂中的重量百分比为50-100％，优选70-100％，更优选80-100％。其在制剂中的含量范围一般是100-1000mg；优选200-800mg；可药用辅料可以是选自甘露醇、乳糖、明胶、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘氨酸中的一种或几种，可药用辅料在冻干制剂中的重量百分比可以是0-50％，优选0-30％，更优选0-20％。
本发明中，我们需要对处方进行优选，以保证产品的pH值在人体可接受的范围之内。根据羟甲烟胺原料的性质：它的pH值在7.2左右，考虑到添加不同的冻干的药用辅料，pH值可能会有变化，根据注射剂的pH值范围，我们将pH值范围定在6～8，如果不在此范围内，可加0.1mol/L盐酸溶液或者0.1mol/L氢氧化钠溶液进行调节，以使溶液的pH值范围落在6～8之间。
根据试验本发明的制备工艺可能通过下列步骤：
(1)、称取占制剂总重量的50-100％羟甲烟胺，加入注射用水溶解，搅拌均匀；
(2)、称取占制剂总重量的0-50％可药用辅料，加入到上述羟甲烟胺溶液中，搅拌至全部溶解，加注射用水至一定体积，调节溶液的pH值为6-8，搅拌均匀；
(3)、加入上述溶液总体积的0.05-0.3％的针用活性碳，搅拌10-30分钟，将溶液采用钛棒减压过滤除炭，再用微孔滤膜精滤，得羟甲烟胺溶液；
(4)、取羟甲烟胺溶液测定pH值、含量，滤液检查合格后，根据含量计算灌装溶液的装量，无菌灌装到西林瓶中；
(5)、将灌装好的西林瓶放到冻干机中，冷冻干燥，真空压塞，对压塞后中间产品轧盖，即得羟甲烟胺冻干粉针剂。
本发明的制备步骤(3)中采用0.05-0.3％的针用活性碳过滤可除热原及色素，保证样品溶液的澄清无色及无细菌内毒素；采用的微孔滤膜精滤孔径为0.22μm，可保证本品的无菌，本发明的制备关键步骤应在百级净化的无菌条件下生产，特别是精滤、灌装、冻干环节，以保证本品的无菌水平。制备流程图见图1。
附图说明
图1为工艺制备流程图
图2为实施例1冻干曲线
图3为安全性试验中血管刺激性试验药后14天注射用羟甲烟胺组(5cm)
图4为安全性试验中血管刺激性试验药后14天注射用羟甲烟胺组(1cm)
图5为实施例1空白辅料液相色谱图
图6为实施例2空白辅料液相色谱图
图7为实施例4空白辅料液相色谱图
图8有关物质系统适用性液相色谱图
图9酸降解试验液相色谱图
图10碱降解试验液相色谱图
图11溶液加热降解试验液相色谱图
图12氧化降解试验液相色谱图
图13最低检测限试验液相色谱图
图14实施例1有关物质液相色谱图
图15实施例2有关物质液相色谱图
图16实施例3有关物质液相色谱图
图17实施例4有关物质液相色谱图
图18羟甲烟胺含量线性关系图
具体实施方式
下列实施例仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1
处方
羟甲烟胺              250g
甘露醇                25g
注射用水加至          5L
制备工艺
在百级净化的无菌条件下进行制备羟甲烟胺冻干制剂。
(1)称取羟甲烟胺250g至混合罐中，加入4000ml的注射用水到混合罐中，搅拌使主药完全溶解；
(2)称取甘露醇25g至上述混合罐中，搅拌使完全溶解，加注射用水到5000ml，测定溶液pH值6.31，在6-8范围之内，不需要调节，搅拌均匀；
(3)加入上述溶液总体积的0.1％的针用活性碳，搅拌30分钟，将溶液采用钛棒减压过滤除炭，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得羟甲烟胺溶液；
(4)、取羟甲烟胺溶液测定pH值、用HPLC法测定含量，滤液检查合格后，根据所得含量计算灌装溶液的装量，每瓶含羟甲烟胺500mg，无菌灌装到西林瓶中；
(5)、将灌装好的西林瓶放到冻干机中，冷冻干燥，真空压塞，对压塞后中间产品轧盖，即得羟甲烟胺冻干粉针剂。
冷冻干燥条件：
①.预冻：测定溶液的低共熔点，将搁板温度控制在比低共熔点低20℃，实际控制在-35℃至-40℃，制品温度达到-35℃以下时，从可见视窗看见冻结成冰；保持温度在-30℃以下5小时左右；
②.升华干燥：前期缓慢升温到制品全白(-25℃左右)，然后升温速度可稍快至板温与制品温度相近，保持约17小时左右；
③.再干燥：温度升至零上缓慢升温，至样品成疏松状，保持约8小时左右；冻干曲线见图2。
实施例2
处方
羟甲烟胺                250g
右旋糖苷                50g
注射用水加至            5L
制备工艺
在百级净化的无菌条件下进行制备羟甲烟胺冻干制剂。
(1)称取羟甲烟胺250g至混合罐中，加入4000ml的注射用水到混合罐中，搅拌使主药完全溶解；
(2)称取右旋糖苷50g至上述混合罐中，搅拌使完全溶解，加注射用水到5000ml，测定溶液pH值6.29，在6-8范围之内，不需要调节，搅拌均匀；
(3)加入上述溶液总体积的0.2％的针用活性碳，搅拌30分钟，将溶液采用钛棒减压过滤除炭，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得羟甲烟胺溶液；
(4)、取羟甲烟胺溶液测定pH值、用HPLC法测定含量，滤液检查合格后，根据所得含量计算灌装溶液的装量，每瓶含羟甲烟胺500mg，无菌灌装到西林瓶中；
(5)、将灌装好的西林瓶放到冻干机中，冷冻干燥，真空压塞，对压塞后中间产品轧盖，即得羟甲烟胺冻干粉针剂。
冷冻干燥条件，同实施例1条件进行冷冻干燥，得合格样品。
实施例3
处方
羟甲烟胺                300g
注射用水加至            5L
制备工艺
在百级净化的无菌条件下进行制备羟甲烟胺冻干制剂。
(1)称取羟甲烟胺300g至混合罐中，加入4500ml的注射用水到混合罐中，搅拌使主药完全溶解；
(2)加注射用水到5000ml，测定溶液pH值7.42，在6-8范围之内，不需要调节，搅拌均匀；
(3)加入上述溶液总体积的0.2％的针用活性碳，搅拌30分钟，将溶液采用钛棒减压过滤除炭，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得羟甲烟胺溶液；
(4)、取羟甲烟胺溶液测定pH值、用HPLC法测定含量，滤液检查合格后，根据所得含量计算灌装溶液的装量，每瓶含羟甲烟胺600mg，无菌灌装到西林瓶中；
(5)、将灌装好的西林瓶放到冻干机中，冷冻干燥，真空压塞，对压塞后中间产品轧盖，即得羟甲烟胺冻干粉针剂。
冷冻干燥条件，同实施例1条件进行冷冻干燥，得合格样品。
实施例4
处方
羟甲烟胺        200g
乳糖            40g
注射用水加至    5L
制备工艺
在百级净化的无菌条件下进行制备羟甲烟胺冻干制剂。
(1)称取羟甲烟胺300g至混合罐中，加入4500ml的注射用水到混合罐中，搅拌使主药完全溶解；
(2)称取乳糖40g至上述混合罐中，搅拌使完全溶解，加注射用水到5000ml，测定溶液pH值为5.38，不在6-8范围之内，加0.1mol/L氢氧化钠溶液调节至pH值7.13，搅拌均匀；
(3)加入上述溶液总体积的0.1％的针用活性碳，搅拌30分钟，将溶液采用钛棒减压过滤除炭，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得羟甲烟胺溶液；
(4)、取羟甲烟胺溶液测定pH值、用HPLC法测定含量，滤液检查合格后，根据所得含量计算灌装溶液的装量，每瓶含羟甲烟胺400mg，无菌灌装到西林瓶中；
(5)、将灌装好的西林瓶放到冻干机中，冷冻干燥，真空压塞，对压塞后中间产品轧盖，即得羟甲烟胺冻干粉针剂。
冷冻干燥条件，同实施例1条件进行冷冻干燥，得合格样品。
实验例1
对本发明生产的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂进行安全性试验。
本发明生产的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂过敏性、溶血性和血管刺激性试验的研究资料如下：
1.注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂的过敏性试验
1.1试验目的
观察羟甲烟胺静脉注射对豚鼠有无过敏反应，初步考查本品的安全性。
1.2受试药品
实施例1所得注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂，规格：500mg/瓶、灭菌注射用水、卵白蛋白
1.3受试动物
豚鼠，体重250-350g，雌雄各半，喂以豚鼠专用颗粒饲料，辅以新鲜蔬菜洗净饲用，自由饮水。饲养室温度24±1℃，相对湿度50-60％，自然通风。
1.4试验方法
试验前，参照羟甲烟胺片的使用说明书确定剂量，取2支注射用羟甲烟胺，加10ml注射用水溶解后使用，取健康豚鼠24只，按体重随机分为4组，每组6只，阴性对照组给予注射用水0.5ml致敏，并以配制好的注射用羟甲烟胺溶液腹腔注射1.0ml进行攻击；阳性对照组预先以1％卵白蛋白溶液0.5ml致敏，并以注射用羟甲烟胺1.0ml溶液腹腔注射进行激发；受试药高剂量组以0.5ml注射用羟甲烟胺溶液致敏，并以该药溶液1.0ml溶液腹腔注射进行激发。受试药低剂量组以上述配制好的注射用羟甲烟胺溶液稀释1倍，采用稀释后的0.5ml腹腔注射致敏，并以该药溶液1.0ml溶液腹腔注射进行激发。
各组首先隔日肌肉注射药液，共注射3次。于末次给药后第14天由前肢静脉注射相应药物进行激发，剂量见前。于最后一次致敏和激发当日测定每只动物体重。激发当日按表1症状详细观察每只动物静脉注射药物后30分钟内的反应，症状的出现及消失时间。并按表2判断过敏反应发生程度。计算过敏反应发生率。根据过敏反应发生率和发生程度进行综合判断。
表1过敏反应症状
  0正常   7呼吸急促   14步态不稳
  1躁动   8排尿   15跳跃
  2竖毛   9排粪   16喘息
  3颤抖   10流泪   17痉挛
  4搔鼻   11呼吸困难   18旋转
  5喷嚏   12哮鸣音   19潮式呼吸
  6咳嗽   13紫癜   20死亡
表2全身致敏性评价标准
  0   -   过敏反应阴性
  1-4症状   +   过敏反应弱阳性
  5-10症状   ++   过敏反应阳性
  11-19症状   +++   过敏反应强阳性
  20   ++++   过敏反应极强阳性
1.5试验结果
注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂的高、低剂量组豚鼠分别于末次致敏后第14天用对应剂量药物进行攻击均未发生过敏性反应，评分均为0；而阳性对照组豚鼠于注射后5分钟内出现跳跃、呼吸困难，抽搐倒下，而后死亡，评分均为20，过敏反应均呈极强阳性。阴性对照组6只豚鼠均未发生过敏反应，评分均为0。结果见表3。末次致敏和激发当日各组动物体重没有明显差别。综合以上试验结果，注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂全身主动过敏反应为阴性。
表3过敏性反应试验结果
Figure G2009100321586D00071
1.6试验结论
在本次试验条件下，注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂对受试豚鼠无致敏作用。
2.注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂的溶血性试验
2.1试验目的
观察注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂对家兔红细胞有无溶血和凝集作用，初步考查本品的安全性。
2.2受试药品
实施例1所得注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂，规格：500mg/瓶、灭菌注射用水、卵白蛋白
2.3受试动物
家兔，体重2.2kg，雄性。饲养室温度24±1℃，相对湿度50-60％，自然通风。
2.4试验方法
2.4.12％红细胞悬液制备
取健康家兔1只，颈动脉取血5ml至洁净干燥小烧杯中，用玻璃棒搅拌去纤维蛋白，加入0.9％氯化钠注射液5ml，离心，弃去上清液，再加10ml 0.9％氯化钠注射液轻轻摇匀，离心，弃去上清液，如此反复几次至上清液不呈红色为止，然后按所得红细胞容积，用灭菌注射用水配制成2％红细胞悬液，置冰箱备用。
2.4.2试验步骤
试验前，参照羟甲烟胺片使用说明书确定剂量，取1支注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂，打开西林瓶加入2ml注射用水溶解后备用，取试管7支，1-5管分别加入0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂，并用0.9％氯化钠注射液稀释至2.5ml，于6号、7号试管中分别加入0.9％氯化钠注射液及蒸馏水2.5ml(完全溶血对照)。最后每管均加入2％兔红细胞悬液2.5ml，轻轻摇匀，置37℃水浴中，分别记录15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h各管的溶血和凝集情况。
溶血结果判断标准为：
完全溶血：溶液澄清，红色，管底无红细胞残留。
部分溶血：溶液澄清，红色或棕色，管底尚有少量红细胞残留。
不溶血：红细胞全部下沉，上层液无色澄明。
凝集：虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散，或出现药物沉淀。
2.5试验结果
注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂1-5管在4小时内未引起溶血和凝集反应。
2.6试验结论
本次试验条件下，注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂对兔红细胞无溶血和凝集作用。表明注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂不引起溶血和凝集反应。
3.注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂的血管刺激性试验
3.1试验目的
观察注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂静脉注射对家兔耳缘静脉的刺激性，为临床安全用药提供依据。
3.2受试药品
实施例1所得注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂，规格：500mg/瓶、灭菌注射用水、卵白蛋白
3.3受试动物
白色家兔，体重2.0-2.5kg，雌雄各半，饲养室温度24±1℃，相对湿度50-60％，自然通风。
3.4剂量设计
试验前，根据注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂使用说明书确定剂量，取2支注射用羟甲烟胺，加10ml注射用水溶解后使用，注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂剂量设计为5ml/kg，注射用水为5ml/kg，家兔耳缘静脉注射给予。
3.5试验方法
家兔8只，采用同体左右侧自身对比法，左侧耳缘静脉作为受试药物组，另一侧作为注射用水对照组。左侧每日耳缘静脉注射受试药物5ml/kg，另一侧耳缘静脉亦每日注射5ml/kg注射用水，每日1次，连续3日，末次给药后48h，肉眼观察试验家兔耳缘静脉，并处死4只动物，剪取距注射部位1cm处和5cm处兔耳，置10％福尔马林溶液中固定，石蜡包埋，HE染色。剩余动物继续观察注射部位静脉14天，于观察末期，处死剩余动物，剪取距注射部位1cm处和5cm处家兔耳缘静脉，放于10％福尔马林溶液中固定，石蜡包埋，HE染色。光镜下观察给药后48小时及末次给药14天后对兔耳血管的刺激性反应。
3.5.1肉眼观察标准
观察注射部位兔耳静脉有无充血、水肿变性、硬结及坏死现象，记录病变程度及出现血管组织变化的家兔数目，血管充血及水肿程度分为0、I、II、III度，0度为无变化，I度为轻微变化，II度为明显变化，III度为严重变化。
3.5.2病理组织学检查标准
观察注射部位兔耳静脉血管扩张充血、血栓形成、水肿和炎性细胞浸润等改变，每项内容按病变程度分正常、轻、中、重，分别以-、+、++、+++表示。
3.6试验结果
3.6.1肉眼观察结果
家兔末次给药后48小时肉眼观察给药侧与对照侧有充血、水肿等表现，但两组没有明显差别。末次给药后第14天，剩余家兔给药侧与注射用水对照侧均已恢复正常，无任何异常表现。
3.6.2病理组织学检查结果(见图3、4)
末次给药后48h，家兔双侧耳缘静脉给药1cm及5cm处均未见充血、水肿及出血，周围血管有轻度的炎性细胞浸润，未见硬结和坏死。给药后第14d，注射用水侧与给药侧均未见充血、出血、水肿及硬结和坏死等病理变化，对照侧与给药侧无明显的差异性，试验结果显示注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂对家兔静脉血管没有明显的刺激性。
3.7试验结论
本次试验条件下，注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂对家兔耳缘静脉无明显局部刺激反应。
从以上安全性试验可知，本发明生产的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂安全性有保证。
实验例2
本例为本发明实施例产品的理化常数、纯度检查、含量测定等质量研究工作的试验资料。参考WS-10001-(HD-0277)-2002羟甲烟胺及WS-10001-(HD-0278)-2002羟甲烟胺片的质量标准及中国药典2005年版二部的注射剂有关要求进行本品的质量研究。
1.性状：实施例1-4均为白色块状物。
2.鉴别
2.1.取本品0.15g，加氢氧化钠试液5ml，加热煮沸，即发生氨臭，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。结果实施例1-4均呈正反应。
2.2.取本品约100mg，加2，4-二硝基氯苯50mg，加热熔融，放冷至室温，加乙醇制氢氧化钠试液2ml，振摇，溶液即显暗红色。结果实施例1-4均呈正反应。
2.3.取本品约5mg，加入温热的硫酸5ml与2％变色酸二钠溶液5ml的混合液中，即显紫色。结果实施例1-4均呈正反应。
3.检查
3.1.装量差异
取实施例1-4样品各5瓶，照(中国药典2005年版二部附录I B下注射用无菌粉末的装量差异检查)操作，结果实施例1-4样品装量差异限度均小于±5％，符合规定。
3.2.酸碱度
取实施例1-4样品各1瓶，分别加10ml水溶解后，按(中国药典2005年版二部附录VI H)操作，pH值结果见表4：
Figure G2009100321586D00101
实施例1-4产品的ph值均在我们规定的6-8范围之内，符合规定。
3.3.溶液的澄清度与颜色
取实施例1-4样品各5瓶，分别加10ml水溶解后，按(中国药典2005年版二部附录IX A第一法)操作，结果见表5：
实施例1-4产品的澄清度及颜色均符合规定。
3.4.水分
取实施例1-4样品各5瓶，照水分测定法(中国药典2005年版二部附录VIII M第一法A)测定，结果见表6：
实施例1-4产品的水分均小于3％，说明冻干的质量较好，水分控制的较小，易于产品的保存。
3.5.可见异物
按照(中国药典2005年版二部附录IX H可见异物检查法)和药品监督管理局的对注射用无菌粉末的相关规定进行实施例1-4样品的检查，均符合规定。
3.6.不溶性微粒
取实施例1-4的样品，照(中国药典2005年版二部附录IXC)操作，不溶性微粒均符合规定。
3.7.细菌内毒素
3.7.1.细菌内毒素限值的确定
根据细菌内毒素限值公式L＝K/M，L为供试品的细菌内毒素限值，中国药典2005年版规定K为按规定的给药途径，人用每公斤体重每小时最大可接受的内毒素剂量，以EU/(kg.h)表示，注射剂K＝5EU/(kg.h)，M为人用每公斤体重每小时的最大供试品剂量，以ml/(kg.h)、mg/(kg.h)或U/(kg.h)表示，人均体重按60kg计算，注射时间若不足1小时，按1小时计算。参考羟甲烟胺片说明书中临床用法用量中最大用量为：1g，计算出的限度为：每1mg注射用羟甲烟胺的细菌内毒素不得过0.3EU，根据从严要求的原则，将本品的细菌内毒素的限值规定为：每1mg注射用羟甲烟胺的细菌内毒素不得过0.1EU。
3.7.2.细菌内毒素的测定
根据定好的限值，按照细菌内毒素检查法(中国药典2005年版二部附录XIE)检查，先进行方法学验证，在对鲎试剂灵敏度复核后，又进行了干扰试验，证明方法可行的情况下，取实施例1-4的样品进行测定。
取实施例1-4的样品各一瓶，用细菌内毒素检查用水稀释成2.5mg/ml的供试品溶液后，照细菌内毒素检查法(中国药典2005年版二部附录XI E)检查。取鲎试剂(生产厂家：湛江安度斯生物有限公司，灵敏度：0.25EU/ml、规格：0.1ml/支)20支，16支分别加入0.1ml细菌内毒素检查用水溶解后，其中8支加入供试品溶液0.1ml作为供试品管(每个批号两管)，8支加入0.1ml供试品阳性对照溶液(用被测供试品溶液将同一支细菌内毒素工作标准品制成2λ的内毒素溶液，每个批号两管)作为供试品阳性对照管，剩下的4支中2支加入0.1ml细菌内毒素检查用水作为阴性对照管，2支加入(2λ)细菌内毒素工作标准品溶液0.1ml作为阳性对照管。
将试管中溶液轻轻混匀，封闭管口，垂直放于37±1℃恒温器中，保温60±2分钟。依法观察结果，实施例1-4样品细菌内毒素均符合规定，均小于0.1EU/mg。
3.8.无菌
取实施例1-4的样品各20瓶，首先照薄膜过滤法(中国药典2005年版二部附录XI H)进行方法学验证，验证合格后，依法测定样品的无菌。
供试品溶液的制备及测定
阳性对照：大肠埃希菌
取实施例1-4的样品各20瓶，每瓶各加0.9％无菌氯化钠溶液10ml使溶解，将每个实施例的样品合并，分成两份，各转移至500ml的0.9％无菌氯化钠溶液中，混匀，备用。按薄膜过滤法过滤至滤筒中(3联/套)，用0.1％蛋白胨水溶液冲洗，每次300ml，共冲洗3次，冲洗后，分别将100ml硫乙醇酸盐流体培养基及改良马丁培养基加入相应的滤筒内，其中一管加入阳性菌液小于100cfu作阳性对照，另分别做需气菌、厌气菌和真菌的阴性对照，分别按温度要求培养14天。逐日观察，结果实施例1-4样品的无菌均符合规定。
根据无菌的结果，说明我们在制备样品时，在百级净化无菌条件下生产的冻干样品无菌均能得到有效保证，这也是注射剂目前最关注的质量品质中最重要的一方面。
3.9.有关物质
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
有关物质是现在的药品质量标准里严格控制的一个指标，原国家标准羟甲烟胺原料及片的标准里均未收载有关物质项，我们参考武玉敏等的HPLC法测定羟甲烟胺的含量[《齐鲁药事》2005年第24卷第01期]一文中的条件和方法来建立本发明的产品的有关物质测定方法。
文献中的色谱条件：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
流动相：以甲醇-磷酸二氢钠(pH＝6.0)(10∶90)为流动相
检测波长：261nm
参考此条件对实施例1-4的样品进行有关物质的方法学试验及检查。
色谱柱：kromasil C18(250mm×4.6mm，5μm)
仪器：Shimadzu LC 10A-Tvp液相色谱仪
样品测定浓度：200μg/ml，样品配制溶液：流动相
进样量：20μl
3.9.1.空白辅料的干扰
实施例1、2、4均有可药用辅料，因此需要排除空白辅料的干扰试验，取实施例1、2、4处方比例的空白辅料，加甲醇配制成空白溶液进行检查，结果表明空白辅料无干扰，见图5、6、7。
3.9.2.系统适用性试验
取实施例3的样品一支，称取20mg细粉，加流动相溶解并稀释至100ml量瓶中，摇匀，取20μl注入液相，记录色谱图，从图中可看出，主峰柱效大于3000，峰形良好，与相邻杂质分离度大于2，系统适用性良好，见图8
3.9.3.降解试验
取实施例1样品1支，加流动相制成每1ml约含2mg的溶液，作为贮备液。
A.酸降解试验
量取贮备液1ml，加1mol/L盐酸溶液1ml，室温放置30分钟，加1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至中性，加流动相稀释至10ml，摇匀。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，见图9。
B.碱降解试验：
量取贮备液1ml，加1mol/L氢氧化钠溶液1ml，室温放置30分钟，加1mol/L盐酸溶液调节pH值至中性，加流动相稀释至10ml，摇匀。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，见图10。
C.溶液加热降解试验：
量取贮备液1ml，加流动相2ml，置80℃水浴加热20分钟，冷却至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，见图11。
D.氧化降解试验：
量取贮备液1ml，加流动相2ml，加30％双氧水5滴，加流动相稀释至10ml，摇匀。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，同时进行双氧水空白试验见图12。
结论：通过对本品的降解试验可以看出，本品在上述各降解条件下，所产生的各降解产物均能与主峰良好分离，主峰与各相邻降解产物的分离度均大于2，系统适用性良好，说明本色谱条件测定有关物质准确可行。
3.9.4.最低检测限试验
取降解贮备液，加流动相逐步稀释后，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰峰高约为基线噪声的3倍为止，最低检测限约为20ng/ml，见图13。
3.9.5.实施例1-4样品有关物质检测
取实施例1-4样品装量差异项下内容物分别混匀，研细，按1-4的处方分别称取适量(约相当于羟甲烟胺20mg)，分别置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取各供试品溶液各1ml置100ml量瓶中加流动相稀释后做对照溶液，精密量取各供试品溶液及对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至羟甲烟胺主峰保留时间的2倍，按外标法以峰面积计算各实施例样品的有关物质，测定结果见表7，色谱图见图14-17。
4.含量测定
羟甲烟胺和羟甲烟胺片国家标准均采用的是滴定法测定含量，考虑到处方中有辅料，采用高效液相色谱法测定羟甲烟胺的含量，方法操作更为简便，结果准确，重现性好，灵敏度高，可作为实际生产中质量控制的方法。
因此参考有关文献采用和上述有关物质一样的色谱条件和方法测定羟甲烟胺的含量。
色谱条件：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
流动相：以甲醇-磷酸二氢钠(pH＝6.0)(10∶90)为流动相
检测波长：261nm
色谱柱：kromasil C18(250mm×4.6mm，5μm)
仪器：Shimadzu LC 10A-Tvp液相色谱仪
样品测定浓度：200μg/ml，样品配制溶液：流动相
进样量：20μl
4.1.线性关系
精密称取羟甲烟胺对照品适量，加流动相溶解并制成每1ml含0.5mg的溶液，作为贮备液。精密量取贮备液适量，加流动相制成一系列浓度的溶液。分别取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。以峰面积～浓度绘制标准曲线，结果见表8，线性关系见图18：
Figure G2009100321586D00141
4.2.精密度试验
取线性关系项下浓度为205.3μg/ml的溶液连续进样6次，记录峰面积，结果见表9。
Figure G2009100321586D00142
4.3.回收率试验
实施例1、2、4处方里有药用辅料，实施例3处方里没有添加辅料，测定主药含量需要排除辅料对主药的影响，因此我们通过回收率试验来判断此方法测定含量的准确性。
称取实施例1处方量的辅料，置100ml量瓶中(平行9份)，向每个量瓶中加入羟甲烟胺对照品各约160mg、200mg、240mg(各3份)，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取5ml置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀至刻度，分别取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取羟甲烟胺对照品加流动相制成每1ml含200μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算回收率及RSD，并取实施例2、4同法操作，结果见表10-12：
表10：实施例1回收率结果
Figure G2009100321586D00151
表11：实施例2回收率结果
Figure G2009100321586D00152
表12：实施例4回收率结果
Figure G2009100321586D00153
Figure G2009100321586D00161
从以上回收率实验结果可知，各实施例辅料不干扰羟甲烟胺含量测定，加样回收率均在98.0％～102.0％之间，组内组间RSD均小于2％，回收率较好。
4.4.重复性试验
取实施例1装量差异项下样品，配制成200μg/ml的溶液，测定含量，平行6份，计算6次结果的含量和RSD，结果见表13。
Figure G2009100321586D00162
4.5.含量测定
根据上述进行的含量方法学，说明能准确测定实施例1-4中羟甲烟胺的含量。
测定法：取实施例2、3、4装量差异项下的样品混匀(实施例上述重复性试验中已经测定，不需要重复测定)，研细，精密称取适量(约相当于羟甲烟胺20mg)，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，各平行2份，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取羟甲烟胺对照品加流动相制成每1ml含200μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算各样品含量，即得。
实施例1-4的测定结果，见表14。
Figure G2009100321586D00163
实验例3
根据中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”的要求，对本发明实施例1样品进行稳定性考察，考查条件包括影响因素试验、加速试验、长期试验；考察项目包括：性状、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、含量。(可见异物、无菌，细菌内毒素在加速试验最后一个月和长期试验最后一个月中考查)。
考查条件
1.影响因素试验
1.1.光照试验(4500lx±500lx)
取实施例1样品适量置4500lx±500lx照度条件下放置10天，于第5，10天取样测定，并与0天数据对比。
1.2.高温试验(60℃)
取实施例1样品适量60℃的恒温箱中放置10天，于第5、10天取样测定，并与0天数据对比。
1.3.高湿试验(RH92.5％)
取实施例1样品适量，打开西林瓶盖，置相对湿度为92.5％(饱和KNO3溶液)的容器中放置10天，于第5、10天取样测定，并与0天数据对比。
2.加速试验
取本发明的实施例1、3样品各适量(选取一个有辅料，一个无辅料的处方样品进行)，置加速条件下(40℃，RH75％±5％)放置6个月，并于第1、2、3、6月末取样测定，并与0月数据对比。
3.长期留样试验
取本发明的实施例1、3样品各适量，置室温条件下(25℃，RH60％±5％)放置36个月，并于第3、6、9、12、18、24、36月末取样测定，并与0月数据对比。
考查结果
稳定性结果见表15-19。
表15：影响因素试验结果
Figure G2009100321586D00171
表16：实施例1加速试验6个月结果：
Figure G2009100321586D00172
Figure G2009100321586D00181
表17：实施例3加速试验6个月结果：
Figure G2009100321586D00182
表18：实施例1长期试验24个月结果：
Figure G2009100321586D00183
表19：实施例3长期试验24个月结果：
稳定性考查结论：
影响因素试验结论：本发明样品在各影响因素条件下10天，在光照试验条件下有关物质略有增加，但是增加的幅度很小，其他各条件各项指标与0天相比基本无明显变化。
加速试验结论：本发明样品(选取了一个有辅料，一个无辅料的样品)在西林瓶中，在加速试验条件下6个月，各稳定性考查项目与0天相比基本无变化。
长期试验结论：本发明样品(选取了一个有辅料，一个无辅料的样品)在西林瓶中，在长期试验条件下24个月(室温条件)，各稳定性考查项目与0天相比基本无变化。
上述稳定性试验结果表明本发明产品稳定性良好。

Claims (4)

1.一种注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下过程：
(1)、称取占制剂总重量的80-100％羟甲烟胺，加入注射用水溶解，搅拌均匀；
(2)、称取占制剂总重量的0-20％药用辅料，加入到上述羟甲烟胺溶液中，搅拌至全部溶解，加注射用水至一定体积，调节溶液的pH值为6-8，搅拌均匀；
(3)、加入上述溶液总体积的0.05-0.3％的针用活性碳，搅拌10-30分钟，将溶液采用钛棒减压过滤除炭，再用微孔滤膜精滤，得羟甲烟胺溶液；
(4)、取羟甲烟胺溶液测定pH值、含量，滤液检查合格后，根据含量计算灌装溶液的装量，无菌灌装到西林瓶中；
(5)、将灌装好的西林瓶放到冻干机中，冷冻干燥，真空压塞，对压塞后中间产品轧盖，即得羟甲烟胺冻干粉针剂；
其中冷冻干燥条件为：
①.预冻：测定溶液的低共熔点，将搁板温度控制在比低共熔点低20℃，实际控制在-35℃至-40℃，制品温度达到-35℃以下时，从可见视窗看见冻结成冰；保持温度在-30℃以下5小时；
②.升华干燥：前期缓慢升温到制品全白，即-25℃，然后升温速度稍快至板温与制品温度相近，保持17小时；
③.再干燥：温度升至零上缓慢升温，至样品成疏松状，保持8小时。
2.如权利要求1所述的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于：所述微孔滤膜孔径是0.22μm。
3.如权利要求1所述的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中调pH值用0.1mol/L盐酸溶液。
4.如权利要求1所述的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中调pH值用0.1mol/L氢氧化钠溶液。
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