CN105079143A - 一种治疗肾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗肾病的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物是以药喇叭根、展毛翠雀、毛莲菜、二去氢对叶百部碱、莪术醇、原百部碱为原料药，配比而成，可按常规制剂工艺制成各种剂型，治疗肾病疗效显著。

Description

一种治疗肾病的药物组合物

技术领域

本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种治疗肾病的药物组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病肾病也叫做糖尿病性肾小球硬化症，糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症状，更是致使慢性肾功能造成衰竭的根本因素。糖尿病肾病的病程一般为10~20年，糖尿病肾病的发生率达到50%左右，糖尿病肾病患者出现蛋白尿大约7年的时间就会有一半的概率变成终末期肾病。权威资料显示，10~20年的糖尿病患者的糖尿病肾病发病率达到47.66%，并且病变呈现进行性发展，5~10年就会出现终末期肾功能产生衰竭。临床西医病理学研究认为是肾小球基底膜通透性增加导致此疾病的产生。我国中医认为，糖尿病患者免疫力低下，长年生病，导致身体虚弱，外邪人里，肾脏、脾脏、肺脏产生亏虚导致此疾病。糖尿病肾病一般采用西药治疗，初次治疗时间为8个星期，维持治疗时间为8个月以上，具体时间依据患者的具体病情，西医治疗方法在短时间内虽然具有非常高的临床疗效，但是治标不治本，长时间的使用会产生很多不良反应，依据西医的此方面不足，采用中西医结合治疗，大大的弥补西医治疗的不足，降低不良反应发生率。

糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，而它所致的终末期肾病己逐渐成为导致肾功衰竭的主要原因。目前，针对糖尿病肾病的治疗，西医范围局限，基本以降糖、调脂或配合应用ACEI、ARB类药物对症治疗，但结果收效不佳。而中医药在治疗本病上，发挥特色，辨证施治，随症加减，尤其在改善糖尿病肾病早、中期临床症状和病变，疗效更为显著，可有效预防、延缓糖尿病肾病的发生、发展。

药喇叭根：本品为旋花科植物泄净番薯IpomoeapurgeHayne.的干燥块根。秋季采收，洗净，晒干。二级干热。轻泄异常粘液质，止痛止咳。用于久治不愈性头痛，寒湿性关节疼痛，腰膝酸痛，癫痫，瘫痪，腹痛，咳嗽痰多，寒热往来，黄疸水肿。

展毛翠雀：本品为毛茛科植物展毛翠雀DelphiniumkamaonenseHuthvar.glabrescens　　(W.T.Wang)W.T.Wang及同属数种植物的干燥地上部分。6～8月采集，晾干。性味：苦，凉。功能与主治：清热，止泻痢，愈疮。用于肠热腹泻，痢疾；外敷疮口。

毛莲菜：本品为菊科植物毛莲菜（PicrisjaponicaThunb.）的干燥地上部分。夏、秋二季花开时采收，除去杂质，晒干。性凉、糙，味苦。杀“粘”，止痛，清热，消肿，解毒。用于瘟疫，结喉，乳腺炎，胸刺痛，腮腺炎，阵刺痛。

二去氢对叶百部碱（Bisdehydrotuberostemonine）：CAS号106861-40-9，分子式C₂₂H₂₉NO₄，分子量371.48。

莪术醇（curcumol）：CAS号4871-97-0，分子式C₁₅H₂₄O₂，分子量236.35。

原百部碱（Protostemonine）：CAS号27495-40-5，分子式C₂₃H₃₁NO₆，分子量417.50；

莪术醇（curcumol）原百部碱（Protostemonine）

二去氢对叶百部碱（Bisdehydrotuberostemonine）。

发明内容

本发明的目的是克服背景技术的不足，提供一种有效治疗肾病的药物组合物及其制备方法。

本发明是采用如下技术方案实现的：

制成该治疗肾病的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

药喇叭根130-150重量份展毛翠雀90-110重量份毛莲菜60-80重量份二去氢对叶百部碱8-10重量份莪术醇4-6重量份原百部碱1-3重量份。

优选的用于治疗肾病的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：

药喇叭根140重量份展毛翠雀100重量份毛莲菜70重量份二去氢对叶百部碱9重量份莪术醇5重量份原百部碱2重量份。

一种治疗肾病的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸。

一种治疗肾病的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗肾病药物。

一种治疗肾病的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：药喇叭根130-150重量份展毛翠雀90-110重量份毛莲菜60-80重量份二去氢对叶百部碱8-10重量份莪术醇4-6重量份原百部碱1-3重量份；

制备方法：

（1）按原料药配比取展毛翠雀、毛莲菜，混匀，先用重量百分比浓度50%乙醇作为溶剂，在55℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为展毛翠雀、毛莲菜药材总重量的20倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩，干燥，即得提取物A；

（2）按原料药配比取药喇叭根，超微粉碎至120微米，并与步骤（1）得到药渣A混匀，用重量百分比浓度50%乙醇为溶剂，在58℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为上述药材总重量的15倍，滤过，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10，滤过，药液通过ADS-17大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%的乙醇溶液洗脱ADS-17大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；

（3）按原料药配比取二去氢对叶百部碱、莪术醇、原百部碱，混匀，依次加入提取物A、提取物B，混匀，即得药物组合物。

优选的一种治疗肾病的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：药喇叭根140重量份展毛翠雀100重量份毛莲菜70重量份二去氢对叶百部碱9重量份莪术醇5重量份原百部碱2重量份；

制备方法：

（1）按原料药配比取展毛翠雀、毛莲菜，混匀，先用重量百分比浓度50%乙醇作为溶剂，在55℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为展毛翠雀、毛莲菜药材总重量的20倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩，干燥，即得提取物A；

（2）按原料药配比取药喇叭根，超微粉碎至120微米，并与步骤（1）得到药渣A混匀，用重量百分比浓度50%乙醇为溶剂，在58℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为上述药材总重量的15倍，滤过，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10，滤过，药液通过ADS-17大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%的乙醇溶液洗脱ADS-17大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；

（3）按原料药配比取二去氢对叶百部碱、莪术醇、原百部碱，混匀，依次加入提取物A、提取物B，混匀，即得药物组合物。

一种治疗肾病的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸。

一种治疗肾病的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗肾病药物。

药物组合物治疗肾病疗效显著。

具体实施方式

实施例1：治疗肾病的药物组合物及其制备方法

治疗肾病的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

药喇叭根140重量份展毛翠雀100重量份毛莲菜70重量份二去氢对叶百部碱9重量份莪术醇5重量份原百部碱2重量份；

制备方法：

（1）按原料药配比取展毛翠雀、毛莲菜，混匀，先用重量百分比浓度50%乙醇作为溶剂，在55℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为展毛翠雀、毛莲菜药材总重量的20倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩，干燥，即得提取物A；

（2）按原料药配比取药喇叭根，超微粉碎至120微米，并与步骤（1）得到药渣A混匀，用重量百分比浓度50%乙醇为溶剂，在58℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为上述药材总重量的15倍，滤过，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10，滤过，药液通过ADS-17大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%的乙醇溶液洗脱ADS-17大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；

（3）按原料药配比取二去氢对叶百部碱、莪术醇、原百部碱，混匀，依次加入提取物A、提取物B，混匀，即得药物组合物。

实施例2：治疗肾病的药物组合物及其制备方法

治疗肾病的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

药喇叭根130重量份展毛翠雀110重量份毛莲菜60重量份二去氢对叶百部碱10重量份莪术醇4重量份原百部碱3重量份；

制备方法：

（1）按原料药配比取展毛翠雀、毛莲菜，混匀，先用重量百分比浓度50%乙醇作为溶剂，在55℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为展毛翠雀、毛莲菜药材总重量的20倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩，干燥，即得提取物A；

（2）按原料药配比取药喇叭根，超微粉碎至120微米，并与步骤（1）得到药渣A混匀，用重量百分比浓度50%乙醇为溶剂，在58℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为上述药材总重量的15倍，滤过，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10，滤过，药液通过ADS-17大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%的乙醇溶液洗脱ADS-17大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；

（3）按原料药配比取二去氢对叶百部碱、莪术醇、原百部碱，混匀，依次加入提取物A、提取物B，混匀，即得药物组合物。

实施例3：治疗肾病的药物组合物及其制备方法

治疗肾病的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

药喇叭根150重量份展毛翠雀90重量份毛莲菜80重量份二去氢对叶百部碱8重量份莪术醇6重量份原百部碱1重量份；

制备方法：

（1）按原料药配比取展毛翠雀、毛莲菜，混匀，先用重量百分比浓度50%乙醇作为溶剂，在55℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为展毛翠雀、毛莲菜药材总重量的20倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩，干燥，即得提取物A；

（2）按原料药配比取药喇叭根，超微粉碎至120微米，并与步骤（1）得到药渣A混匀，用重量百分比浓度50%乙醇为溶剂，在58℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为上述药材总重量的15倍，滤过，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10，滤过，药液通过ADS-17大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%的乙醇溶液洗脱ADS-17大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；

（3）按原料药配比取二去氢对叶百部碱、莪术醇、原百部碱，混匀，依次加入提取物A、提取物B，混匀，即得药物组合物。

实施例4：片剂的制备

取实施例1组合物105g，加入淀粉55g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素28g，硬脂酸镁1.1g，混匀，压制成1000片，即得本发明组合物片剂。

实施例5：胶囊的制备

取实施例2组合物105g，加入淀粉65g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1000粒，即得本发明组合物胶囊。

实施例6：滴丸的制备

称取聚乙二醇6000190g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3组合物20g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为7℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2cm，滴速以每分30滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得本发明组合物滴丸。

实施例7：治疗肾病的药物组合物

治疗肾病的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

药喇叭根150重量份二去氢对叶百部碱130重量份莪术醇4重量份原百部碱3重量份。

实施例8：治疗肾病的药物组合物

治疗肾病的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

药喇叭根110重量份二去氢对叶百部碱2重量份莪术醇6重量份原百部碱8重量份。

实施例9：治疗肾病的药物组合物

治疗肾病的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

药喇叭根125重量份二去氢对叶百部碱7重量份莪术醇8重量份原百部碱1.5重量份。

实验例1：对糖尿病肾病大鼠模型的治疗作用试验研究

1材料与方法

1.1实验材料及仪器

药物组合物由本实验室按实施例1方法制备得到批号20120608；链脲佐菌素（STZ，Sigma公司）；血糖检测试剂盒，上海梅联生物科技有限公司；胰岛素检测试剂盒（Linco公司）；DY89-I型组织匀浆机（上海天呈科技有限公司）；5417R型低温超高速离心机（德国EPPENDORF公司）；GC-2100型γ放射免疫计数仪（中国科大中佳公司）；UV-1750型紫外可见分光光度计[岛津国际贸易（上海）有限公司]。

1.2实验动物

雄性SD大鼠（200~250g），购于中国人民解放军军事医学科学院实验室动物中心，饲养温度（22±1）℃，相对湿度40%～70%，12h光照循环，自由饮食和饮水。高脂饮食含22%脂肪，20%蛋白质和48%碳水化合物；标准饮食含5%脂肪，20%蛋白质和53%碳水化合物。

1.3实验方法

1.3.1动物模型构建及分组雄性SD大鼠依据随机数字表法分为3组，每组10只。对照组给予标准饮食；DN模型组与治疗组（药物组合物组）糖给予高脂饮食4周，12h空腹禁食后，单次无菌腹腔注射剂量为65mg/kg体质量的STZ（柠檬酸缓冲液配置）。72h后尾静脉采血，空腹血糖水平高于16.7mmol/L确定为糖尿病大鼠。3周后留24h尿样，检测24h尿样中蛋白若高于30mg则确定为DN模型构建成功。治疗组分别腹腔注射50mg/kg药物组合物0.2mL，每日1次。对照组与模型组每日注射等剂量生理盐水，连续给予4周。

1.3.2体质量及血清生化指标检测连续给药4周后测定大鼠体质量，计算平均体质量；空腹12h后，水合氯醛麻醉大鼠，腹主动脉采血，3000r/min离心15min，分离血清，按照试剂盒说明测定大鼠空腹血糖和胰岛素水平（FINS）；全自动生化分析仪测定血清肌酐、血尿素氮；收集各组大鼠24h尿标本，计算尿量，检测尿蛋白。

1.3.3肾脏组织中RAGE和NF-κB表达含量的测定肾脏组织匀浆，测总蛋白含量，取40μg蛋白进行凝胶电泳，兔抗RAGE多克隆抗体和兔抗NF-κB多克隆抗体孵育过夜，次日山羊抗兔二抗孵育1h。GeneTools图像分析系统测定灰度值，以目的蛋白/内参灰度值反映目的蛋白表达。

1.3.4统计学分析采用SPSS20.0统计软件包进行数据处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较若方差齐采用LSD法，若方差不齐采用Dunnett’sT₃法，P<0.05为差异有统计学意义。

2实验结果

2.1一般情况观察正常对照组大鼠状态良好，皮毛光泽，动作自如，反应灵敏，未见动物死亡。高脂饮食组大鼠腹腔注射STZ后，典型的“三多一少”症状明显，精神状态较差，皮毛失去光泽，动作迟缓，反应迟钝；治疗组（药物组合物组）大鼠症状程度较轻，未见动物死亡。

2.2药物组合物对DN大鼠体质量及空腹血糖的影响

给予DN大鼠药物组合物治疗4周后测量各组大鼠体质量变化与空腹血糖水平。与对照组相比，DN模型组与药物组合物治疗组大鼠体质量显著增加，空腹血糖水平升高（P<0.05）；与模型组相比，药物组合物治疗组大鼠体质量和空腹血糖水平均有不同程度下降，差异有统计学意义（P<0.05），且体质量和空腹血统水平降低具有剂量依赖性，见表1。

表1药物组合物对DN大鼠体质量及空腹血糖的影响（x±s）

注：与对照组相比，*P<0.05；与模型组相比，^△P<0.05。

2.3药物组合物对DN大鼠生化指标的影响

药物组合物治疗DN大鼠4周后测量大鼠血清胰岛素、血肌酐和血尿素氮水平。与对照组相比，DN模型组与药物组合物治疗组大鼠胰岛素水平显著降低，血肌酐和血尿素氮水平增加（P<0.05）；与模型组相比，药物组合物治疗组大鼠胰岛素水平剂量依赖性增加，血肌酐和血尿素氮水平降低，见表2。

表2药物组合物对DN大鼠血液生化指标的影响（x±s）

注：与对照组相比，*P<0.05;与模型组相比，^△P<0.05。

2.4药物组合物对DN大鼠24h尿量和尿蛋白的影响

DN大鼠经药物组合物治疗4周后测量各组大鼠24h尿量和尿蛋白水平。与对照组相比，DN模型组与药物组合物治疗组大鼠24h尿量和尿蛋白显著增加（P<0.05）；与模型组相比，药物组合物治疗组大鼠24h尿量和尿蛋白降低明显，见表3。

表3药物组合物对DN大鼠24h尿量和尿蛋白的影响（x±s）

注：与对照组相比，*P<0.05;与模型组相比，^△P<0.05。

Claims (8)

1.一种治疗肾病的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：

药喇叭根130-150重量份展毛翠雀90-110重量份毛莲菜60-80重量份二去氢对叶百部碱8-10重量份莪术醇4-6重量份原百部碱1-3重量份。

2.根据权利要求1所述一种治疗肾病的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：

药喇叭根140重量份展毛翠雀100重量份毛莲菜70重量份二去氢对叶百部碱9重量份莪术醇5重量份原百部碱2重量份。

3.根据权利要求1所述一种治疗肾病的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸。

4.根据权利要求1所述一种治疗肾病的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗肾病药物。

5.一种治疗肾病的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：药喇叭根130-150重量份展毛翠雀90-110重量份毛莲菜60-80重量份二去氢对叶百部碱8-10重量份莪术醇4-6重量份原百部碱1-3重量份；

制备方法：

（1）按原料药配比取展毛翠雀、毛莲菜，混匀，先用重量百分比浓度50%乙醇作为溶剂，在55℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为展毛翠雀、毛莲菜药材总重量的20倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩，干燥，即得提取物A；

（2）按原料药配比取药喇叭根，超微粉碎至120微米，并与步骤（1）得到药渣A混匀，用重量百分比浓度50%乙醇为溶剂，在58℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为上述药材总重量的15倍，滤过，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10，滤过，药液通过ADS-17大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%的乙醇溶液洗脱ADS-17大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；

（3）按原料药配比取二去氢对叶百部碱、莪术醇、原百部碱，混匀，依次加入提取物A、提取物B，混匀，即得药物组合物。

6.根据权利要求5所述一种治疗肾病的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：药喇叭根140重量份展毛翠雀100重量份毛莲菜70重量份二去氢对叶百部碱9重量份莪术醇5重量份原百部碱2重量份；

制备方法：

（1）按原料药配比取展毛翠雀、毛莲菜，混匀，先用重量百分比浓度50%乙醇作为溶剂，在55℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为展毛翠雀、毛莲菜药材总重量的20倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩，干燥，即得提取物A；

（2）按原料药配比取药喇叭根，超微粉碎至120微米，并与步骤（1）得到药渣A混匀，用重量百分比浓度50%乙醇为溶剂，在58℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为上述药材总重量的15倍，滤过，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10，滤过，药液通过ADS-17大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度70%的乙醇溶液洗脱ADS-17大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度70%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；

（3）按原料药配比取二去氢对叶百部碱、莪术醇、原百部碱，混匀，依次加入提取物A、提取物B，混匀，即得药物组合物。

7.根据权利要求5所述一种治疗肾病的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸。

8.根据权利要求5所述一种治疗肾病的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗肾病药物。