CN113476398B

CN113476398B - 一种稳定安全的阿加曲班注射液和制备方法

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Publication number: CN113476398B
Application number: CN202110872934.4A
Authority: CN
Inventors: 曾文洁; 刘选; 陆才洋; 贺莲; 张静; 杨世平; 刘爱霞; 刘娟
Original assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2021-07-30
Filing date: 2021-07-30
Publication date: 2022-03-29
Anticipated expiration: 2041-07-30
Also published as: CN113476398A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种稳定安全的阿加曲班注射液和制备方法，由如下组分组成，阿加曲班、乙醇、聚乙二醇300、pH值调节剂和水，阿加曲班、乙醇、聚乙二醇300和水的重量比为1:(25‑60):(20‑50):(89‑154)，pH值为5.8‑6.2，本发明的阿加曲班注射液浓度高，减少包装规格，方便储存和使用；在高浓度主药前提下，辅料种类少，pH值稳定，安全性高，稳定性好。

Description

一种稳定安全的阿加曲班注射液和制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种稳定安全的阿加曲班注射液和制备方法。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药。由R-和S-同分异构体按65％和35％的比例组合而成。S-同分异构体抑制凝血酶的活力为R-同分异构体的2倍。阿加曲班为小分子物质，具有高选择性，能可逆性直接抑制凝血酶的活性，能迅速和循环中游离的和与血凝块中的凝血酶结合，产生抗凝作用。

首次在日本上市，商品名“Novastan”，用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病。1990年阿加曲班被批准为治疗动脉血栓，1996年被批准为急性脑血栓形成药物和抗凝血酶不足的血液透析患者的的抗凝血药物。2000年，阿加曲班经美国FDA批准上市，用于预防和治疗II型HIT(肝素诱导的血小板减少症)相关的血栓形成。2011年FDA首次批准了阿加曲班氯化钠注射液上市，2011年日本厚生劳动省批准阿加曲班新的适应症：用于II型肝素诱导血小板减少症患者接受经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗时抗凝血。

阿加曲班自上市以来，其临床疗效受到一致肯定，进入了多个国内外指南，如《NICE降低院内静脉血栓栓塞症风险指南(2010)》、《ACCP抗栓及溶栓治疗循证医学临床实践指南》、《NCCN静脉血栓性疾病指南(2012)》、《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南(2009)》等，推荐阿加曲班用于治疗HIT首选药，特别是肾功能不全HIT患者的治疗。

临床用法用量为：成人常用量一次10mg，一日2次，每次用输液稀释后，进行2～3小时的静脉滴注。另，可依年龄，症状酌情增减药量。

公开的文献大部分采用醇或无机酸、有机酸来溶解主药，制剂辅料成分繁杂，容易发生复杂的反应使主药降解或产生杂质，杂质含量较高，增加了临床用药的风险。由于高温灭菌时，可能的原辅料相互作用，得到的注射液普遍存在灭菌前后pH值波动较大的情况。为满足临床使用要求，浓度为0.5mg/ml的阿加曲班注射液一般需要制成20ml/支或更大包装规格，储存和使用都大大不便。

比如:CN105816424B公开了一种阿加曲班组合物，包含阿加曲班0.5mg/ml～1.0mg/ml，山梨醇2.4％～10％(w/v)，乙醇0.75％～1.25％(w/v)，以及pH值调节剂，余量为注射用水。

CN103462614B公开的阿加曲班注射液中每1000ml含阿加曲班0.475-0.525g，CN102755289B公开的阿加曲班注射液中含有阿加曲班0.5mg/ml，CN110478471A公开的阿加曲班注射液中含有阿加曲班0.5mg/ml。

CN102120026A公开了一种以醇作为增溶剂的阿加曲班静脉注射液，采用无水乙醇、丙二醇、甘油或D-山梨醇中的至少一种溶解主药，同时还需要加入渗透调节剂，并用氢氧化钠或磷酸调节pH。

CN102366410A公开了一种阿加曲班脂质体注射液及其制法，通过选用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐温80，制成品质优异的阿加曲班脂质体注射剂。

CN106943342B公开了一种含有阿加曲班的药物组合物及其制剂，包含阿加曲班、水杨酸钠、琥珀酸镁和MgCl₂·6H₂O。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种稳定安全的阿加曲班注射液和制备方法，浓度高，减少包装规格，方便储存和使用；在高浓度主药前提下，辅料种类少，pH值稳定，安全性高，稳定性好。

本发明的内容包括一种稳定安全的阿加曲班注射液，由如下组分组成，阿加曲班、乙醇、聚乙二醇300、pH值调节剂和水，阿加曲班、乙醇、聚乙二醇300和水的重量比为1:(25-60):(20-50):(89-154)，pH值为5.8-6.2。

优选的，阿加曲班、乙醇、聚乙二醇300和水的重量比为1:25:50:124。

优选的，所述乙醇为无水乙醇，水为注射用水。

优选的，阿加曲班的浓度为5mg/mL。

优选的，pH值调节剂为盐酸。

本发明提供一种阿加曲班注射液的制备方法，步骤为，

1)将乙醇和水混合，配置成体积浓度为40-60％的乙醇溶液；

2)控制温度为35-55℃，加入阿加曲班，使其完全溶解；

3)加入聚乙二醇300，混合均匀，加水；

4)加入pH值调节剂，控制pH值为5.5-6.2；

5)加剩余的水，过滤，灭菌，得到阿加曲班注射液。

所述过滤用的滤芯规格为0.22-0.45μm。

步骤3)的加水的量为至水全量的至少90％。

过滤后进行灌装，灌装采用充氮的方式进行。

本发明的有益效果是，本发明旨在通过选择高浓度，减少包装规格，方便储存和使用；在高浓度主药前提下，减少辅料种类及用量的使用，提供一种pH值稳定，安全性高，稳定性好的阿加曲班注射液。

发明人经过研究，发现选择特定的辅料聚乙二醇300，可以得到稳定性好、有效安全的阿加曲班注射液。

具体实施方式

实施例1

处方：

加入200g无水乙醇，加注射用水200g，配制成50％的乙醇溶液；控制投料温度40℃，加入阿加曲班5g，搅拌至完全溶解；加入150g聚乙二醇300，搅拌均匀，加注射用水至全量的90％；使用盐酸溶液调节pH值至5.8-6.2；加注射用水定容至全量，取样检测中间产品。经过0.45um和0.22um的微孔滤膜滤过，进行充氮灌封，灭菌检漏、灯检。

实施例2

处方：

加入125g无水乙醇，加注射用水190g，配制成40％的乙醇溶液；控制投料温度55℃，加入阿加曲班5g，搅拌至完全溶解；加入100g聚乙二醇300，搅拌均匀，加注射用水至全量的90％；使用盐酸溶液调节pH值至5.8-6.2；加注射用水定容至全量，取样检测中间产品。经过0.45um和0.22um的微孔滤膜滤过，进行充氮灌封，灭菌检漏、灯检。

实施例3

处方：

加入300g无水乙醇，加注射用水200g，配制成60％的乙醇溶液；控制投料温度50℃，加入阿加曲班5g，搅拌至完全溶解；加入100g聚乙二醇300，搅拌均匀，加注射用水至全量的90％；使用盐酸溶液调节pH值至5.8-6.2；加注射用水定容至全量，取样检测中间产品。经过0.45um和0.22um的微孔滤膜滤过，进行充氮灌封，灭菌检漏、灯检。

实施例4

处方：

加入125g无水乙醇，加注射用水190g，配制成40％的乙醇溶液；控制投料温度45℃，加入阿加曲班5g，搅拌至完全溶解；加入250g聚乙二醇300，搅拌均匀，加注射用水至全量的90％；使用盐酸溶液调节pH值至5.8-6.2；加注射用水定容至全量，取样检测中间产品。经过0.45um和0.22um的微孔滤膜滤过，进行充氮灌封，灭菌检漏、灯检。

本发明与现有技术的阿加曲班注射液进行对比，按照阿加曲班注射液相关文献和药品说明书公开的处方，制备相应的阿加曲班注射液，作为对比例1。

将聚乙二醇300更换为分子量相近的山梨醇，制备相应的阿加曲班注射液，作为对比例2。

对比例1

处方：

称取处方量无水乙醇和丙三醇，搅拌均匀，加入处方量的阿加曲班，搅拌使主药充分溶解，加入注射用水定容至1000ml。取样检测中间产品。经过0.45um和0.22um的微孔滤膜滤过，进行充氮灌封，灭菌检漏、灯检。

对比例2

处方：

加入200g无水乙醇，加注射用水200g，配制成50％的乙醇溶液；控制投料温度40℃，加入阿加曲班5g，搅拌至完全溶解；加入150g山梨醇，搅拌均匀，加注射用水至全量的90％；使用盐酸溶液调节pH值至5.8-6.2；加注射用水定容至全量，取样检测中间产品。经过0.45um和0.22um的微孔滤膜滤过，进行充氮灌封，灭菌检漏、灯检。

对上述实施例和对比例得到的注射液进行检测，以测定注射液的性能。

稳定性试验：将对比例、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4，在影响因素高温(温度60℃±2℃)、光照4500Lx±500Lx条件下放置10天，于第10天取样，检测性状、pH值、含量、有关物质(单个杂质、杂质总量)、可见异物，并与0天数据比较。结果表明本发明各项指标与0天检测结果相比，没有明显变化，而对比例有关物质随着放置时间增长明显，稳定性明显差于实施例组。

通过比较对比例和实施例组灭菌前后pH值变化情况，对比例灭菌前后pH值波动变化大。

影响因素结果如下表1所示：

表1不同注射液的性能测试表

灭菌前后pH值统计结果如下表2所示：

表2不同注射液的灭菌前后的pH值变化表

检验项目	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	对照例1	对照例2
							灭菌前pH	5.90	5.81	5.91	6.01	6.59	6.02
灭菌后pH	5.81	5.73	5.79	5.93	5.45	5.64

本发明的阿加曲班注射液化合物组合，特定的乙醇溶液浓度为阿加曲班原料的溶解提供一个合适的体系，为不溶于水的阿加曲班尽快溶解提供了必要的环境，为配制高浓度的阿加曲班注射液提供了前提。

选择聚乙二醇300作为稳定剂，有效的保护了阿加曲班不被氧化；灭菌前后稳定的pH值保证了药物在合适的离子环境中达到更好的稳定性；药物更为稳定，杂质含量明显，从稳定性来看，杂质增长速度较慢，最大限度的保证了药品的安全性及有效性。

所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。

本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims

1.一种稳定安全的阿加曲班注射液，其特征是，由如下组分组成，阿加曲班、乙醇、聚乙二醇300、pH值调节剂和水，阿加曲班、乙醇、聚乙二醇300和水的重量比为1:（25-60）:（20-50）:（89-154），pH值为5.8-6.2；

所述阿加曲班注射液的制备方法，步骤为，

1）将乙醇和水混合，配置成体积浓度为40-60%的乙醇溶液；

2）控制温度为35-55℃，加入阿加曲班，使其完全溶解；

3）加入聚乙二醇300，混合均匀，加水；

4）加入pH值调节剂，控制pH值为5.5-6.2；

5）加剩余的水，过滤，灭菌，得到阿加曲班注射液。

2.如权利要求1所述的阿加曲班注射液，其特征是，阿加曲班、乙醇、聚乙二醇300和水的重量比为1:25:50:124。

3.如权利要求1所述的阿加曲班注射液，其特征是，所述乙醇为无水乙醇，水为注射用水。

4.如权利要求1-3任一项所述的阿加曲班注射液，其特征是，阿加曲班的浓度为5mg/mL。

5.如权利要求1-3任一项所述的阿加曲班注射液，其特征是，pH值调节剂为盐酸。

6.如权利要求1所述的阿加曲班注射液，其特征是，所述过滤用的滤芯规格为0.22-0.45μm。

7.如权利要求1所述的阿加曲班注射液，其特征是，步骤3）加水至水全量的至少90%。

8.如权利要求1所述的阿加曲班注射液，其特征是，过滤后进行灌装，灌装采用充氮的方式进行。