CN111067863A - 一种聚乙二醇修饰的阿加曲班及其长效注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明提式一所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班及其长效注射液，
Figure DDA0002374272420000011
其中，n＝5‑30；X选自键OCH2或A(CHR3)a(CHR4)b(CHR5)cBCO，A或B独立地选自NH或O；R3或R4独立地选自H或羧基；a＝0‑2，b＝0‑2，c＝0‑2，a、b或c不能同时为0；R1和R2分别独立地选自H或COCH2(OCH2CH2)mOCH3，m＝3‑10；经过聚乙二醇修饰的阿加曲班具有非常好的溶解度，且体内半衰期延长，进而延长其疗效，提高患者依从性。

Description

一种聚乙二醇修饰的阿加曲班及其长效注射液
技术领域
本发明属于以特殊物理形状为特征的医药配制品领域，特别涉及一种聚乙二醇修饰的阿加曲班及其长效注射液。
背景技术
阿加曲班，英文名Argatroban，化学名称：(2R,4R)-4-甲基-1-{(2S)-2-[(3RS)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰氨基]-5-胍基戊酰基}哌啶-2-甲酸，化合物结构如下：
Figure BDA0002374272410000011
阿加曲班是由日本三菱化学研究所研制合成的一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，用于抗血栓，其抗血栓作用不需要辅助因子抗疑血酶III。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。临床上用于周围动脉闭塞性疾病，急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。
阿加曲班在水中溶解性较差。目前上市的阿加曲班注射液处方为每瓶含阿加曲班250mg，D-山梨醇750mg和无水乙醇1000mg。CN103070822公开了一种阿加曲班注射液，由重量份为1份的阿加曲班、80-150份的D-山梨醇、pH调节剂和注射用水组成，又如CN102755289A公开的一种用于抗血栓的阿加曲班注射液，其含有阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油0.1-0.4mg/mL和D-山梨醇30-80mg/mL。以上注射液一定程度上提高了阿加曲班的溶解度和稳定性，但是上述提供的注射液中，阿加曲班在血中消除迅速，半衰期短，注射液稀释后，需持续静脉滴注给药24-48小时，降低了患者的依从性。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种聚乙二醇修饰的阿加曲班及其长效注射液。
本发明其中一个技术方案提供一种时一所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班，
Figure BDA0002374272410000021
其中，n＝5-30；
X选自键OCH2或A(CHR3)a(CHR4)b(CHR5)cBCO，A或B独立地选自NH或O；R3或R4独立地选自H或羧基；a＝0-2，b＝0-2，c＝0-2，a、b或c不能同时为0；
R1和R2分别独立地选自H或COCH2(OCH2CH2)mOCH3，m＝3-10。
进一步改进的方案中，R1和R2为H。
进一步改进的方案中，A为NH，a＝1，R3为羧基，B为O，R5为H，c＝1，b＝0。
进一步改进的方案中，n＝12。
本发明另一技术方案提供一种聚乙二醇修饰的阿加曲班长效注射液，该注射液包括式一所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班，其中，聚乙二醇修饰的阿加曲班在注射液内的浓度为10-100g/L；
Figure BDA0002374272410000031
其中，n＝5-30；
X选自键OCH2或A(CHR3)a(CHR4)b(CHR5)cBCO，A或B独立地选自NH或O；R3或R4独立地选自H或羧基；a＝0-2，b＝0-2，c＝0-2，a、b或c不能同时为0；
R1和R2分别独立地选自H或COCH2(OCH2CH2)mOCH3，m＝3-10。
进一步改进的方案中，R1和R2为H。
进一步改进的方案中，A为NH，a＝1，R3为羧基。
进一步改进的方案中，B为O，R5为H，c＝1。
进一步改进的方案中，b＝0，n＝12。
进一步改进的方案中，所述注射液还包括山梨醇，所述山梨醇在注射液内的浓度为50-300g/L。
进一步改进的方案中，所述注射液还包括增溶剂，增溶剂在注射液内的浓度为0.1-10g/L。增溶剂根据不同的结构可以加入或不加入。
本发明的有益效果在于，本发明提供一种聚乙二醇修饰的阿加曲班及其长效注射液，经过聚乙二醇修饰的阿加曲班具有非常好的溶解度，且体内半衰期延长，进而延长其疗效，提供患者依从性。
具体实施例方式
实施例1式1所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班
Figure BDA0002374272410000041
式1所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班的制备方法包括如下步骤：
1)制备式1-1所示的化合物
反应方程式如下：
Figure BDA0002374272410000042
将聚乙二醇单甲醚(6.04g，0.01mol)溶于300mL二氯甲烷中，降温至5℃，加入四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO，0.156g，0.001mol)搅拌，保持5℃下，缓慢滴加质量分数为10％的次氯酸钠水溶液(11.1g，0.015mol)，滴加30min后，继续搅拌30min，然后用稀盐酸调节pH至6，再缓慢滴加质量分数为20％的亚氯酸钠水溶液(6.75g，0.015mol)，滴毕，升温至室温，搅拌2h。静止分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入乙醚，析出固体，过滤，干燥，获得5.01g式1-1所示的化合物，收率81.1％。
2)制备式1-2所示的化合物
反应方程式如下：
Figure BDA0002374272410000051
将式1-1所示的化合物(6.18g，0.01mol)加入到60mL四氢呋喃中，冰浴下滴加二氯亚砜(1.77g，0.015mol)，再向反应溶液中滴加30mL的N-Boc丝氨酸(2.46g，0.012mol)的四氢呋喃溶液和1.01g三乙胺的混合液；在室温和氮气的保护下反应；反应完毕后，减压浓缩，柱层析分离，得式1-2所示的化合物3.92g，收率48.7％。
3)制备式1-3所示的化合物
反应方程式如下：
Figure BDA0002374272410000052
将式1-2所示的化合物(4.025g，0.005mol)加入到40mL无水四氢呋喃和10mL的三氟乙酸混合液中，室温搅拌反应1h，减压浓缩，向浓缩物中加入乙醚，有固体稀释，过滤干燥得2.07g式1-3所示的化合物，收率58.7％。
4)制备式1所示的化合物
反应方程式如下：
Figure BDA0002374272410000061
将阿加曲班(0.508g，0.001mol)加入到20mL四氢呋喃中，冰浴下滴加二氯亚砜(0.177g，0.0015mol)，再向反应溶液中滴加10mL的式1-3所示的化合物(0.705g，0.001mol)的四氢呋喃溶液和0.101g三乙胺的混合液；在室温和氮气的保护下反应；反应完毕后，减压浓缩，柱层析分离，得式1所示的化合物0.48g，收率39.6％。
实施例2式2所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班
Figure BDA0002374272410000062
1)式2-1所示化合物的制备
反应方程式如下：
Figure BDA0002374272410000071
将阿加曲班(0.508g，0.001mol)加入到50mL二氯甲烷中，依次加入碳酸钠(0.424g，0.004mol)，BOC2O(0.872，0.004mol)，三乙胺(1.01g，0.01mol)，室温搅拌反应至反应完全，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接进行下一步反应。
2)式2-2所示化合物的制备
Figure BDA0002374272410000072
将式2-1所示的化合物(0.708g，0.001mol)加入到20mL四氢呋喃中，冰浴下滴加二氯亚砜(0.177g，0.0015mol)，再向反应溶液中滴加10mL的聚乙二醇单甲醚(0.604g，0.001mol)的四氢呋喃溶液和0.101g三乙胺的混合液；在室温和氮气的保护下反应；反应完毕后，减压浓缩，柱层析分离，得式2所示的化合物0.652g，收率50.3％。
3)式2所示化合物的制备
反应方程式如下：
Figure BDA0002374272410000081
将式2-2所示的化合物(1.294g，0.001mol)加入到40mL无水四氢呋喃和10mL的三氟乙酸混合液中，室温搅拌反应1h，减压浓缩，向浓缩物中加入乙醚，有固体稀释，过滤干燥得0.657g式2所示的化合物，收率60.1％。
实施例3式3所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班
Figure BDA0002374272410000082
将式1-1所示的化合物(1.236g，0.002mol)加入到20mL四氢呋喃中，冰浴下滴加二氯亚砜(0.357g，0.003mol)，再向反应溶液中滴加10mL的阿加曲班(0.508g，0.001mol)的四氢呋喃溶液和0.202g三乙胺的混合液；在室温和氮气的保护下反应；反应完毕后，减压浓缩，柱层析分离，得式3所示的化合物0.554g，收率32.4％。
实施例4式4所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班
Figure BDA0002374272410000091
按照实施例1的方法，将聚乙二醇单甲醚氧化成酸，然后再与N-Boc丝氨酸进行酯化反应，脱除Boc保护，再与阿加曲班反应生成式4所示的化合物。
实施例5式5所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班
Figure BDA0002374272410000092
按照实施例1的方法，将聚乙二醇单甲醚氧化成酸，然后再与2(N-Boc氨基)乙醇进行酯化反应，脱除Boc保护，再与阿加曲班反应生成式5所示的化合物。
实施例6式6所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班
Figure BDA0002374272410000101
按照实施例1的方法，将聚乙二醇单甲醚氧化成酸，将阿加曲班与N-Boc丝氨酸进行酯化反应，脱除Boc保护，再与聚乙二醇单甲醚酸反应生成式6所示的化合物。
实施例7式7所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班
Figure BDA0002374272410000102
按照实施例1的方法，将聚乙二醇单甲醚与N-Boc甘氨酸进行酯化反应，脱除Boc保护，再与阿加曲班反应生成式7所示的化合物。
一种聚乙二醇修饰的阿加曲班长效注射液的实施例见表1。
各实施例按照表1的原料及用量配制而成。
表1聚乙二醇修饰的阿加曲班长效注射液的实施例
Figure BDA0002374272410000111
各实施例的制备工艺如下：
将山梨醇用400mL注射用水溶解，然后加入式1所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班，再用注射用水定容至1000mL，灭菌即得。
实验1：溶解度实验
根据2010版《中国药典》，对各聚乙二醇修饰的阿加曲班的溶解性进行考察，称取一定量的各化合物，分别加入一定量的纯化水后，在25℃每隔5min强力震荡30s，30分钟观察溶解情况，如看不见溶质颗粒，即为已完全溶解，结果见表2。
表2各化合物的溶解度实验结果
Figure BDA0002374272410000121
聚乙二醇修饰的阿加曲班可以提高药物的溶解性，从表中可以看出，聚乙二醇直接修饰的阿加曲班(式2、式3所示化合物)的溶解性有所提高，分别相当于阿加曲班约为14.2mg/mL和17.5mg/mL，但修饰后的化合物只能达到略溶的程度；当在阿加曲班和聚乙二醇中引入连接链(式1、4、5、6和7)可以进一步提高阿加曲班的溶解性，分别相当于阿加曲班约为38.9mg/mL、18.3mg/mL、21.7mg/mL、25.6mg/mL、23.0mg/mL；但是并不是所有的连接链都可以显著提高阿加曲班的溶解性，只有式1所示的化合物才可将阿加曲班的溶解度提高到溶解的程度。
实验例2注射液长效实验
取8只体重接近的成年雄性比格犬，分为两组试验组和对照组，试验组4只，对照组4只；
给药前，每只比格犬各分别采集空白全血50mL，分离血浆25mL，标记后-20℃以下暂存，作为给药0h的血浆样品；
正式试验：两组比格犬均禁食12h后，分别单次静脉注射给予试验药(2.5mL式1所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班长效注射剂，100mg/mL)、(2.5mL普通阿加曲班注射液，100mg/mL)。静脉给药结束后同时进行采血，时间点如下：
两组采血时间点：5min、15min、30min、45min、1.00h、1.25h(1h15min)、1.50h、1.75h(1h45min)、2.00h、2.50h、3.00h、3.50h、4.00h、6.00h、8.00h、12.00h、16.00h、24.00h分别采集全血2～3mL，分离血浆，标记后-80℃以下暂存；
测定各组各时间点的需要浓度，计算出两组的半衰期T1/2值，经计算，试验组的半衰期为6h，对照组的半衰期为0.5h。达到了延长半衰期的作用。

Claims (10)

1.一种式一所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班，
Figure FDA0002374272400000011
其中，n＝5-30；
X选自键OCH2或A(CHR3)a(CHR4)b(CHR5)cBCO，A或B独立地选自NH或O；R3或R4独立地选自H或羧基；a＝0-2，b＝0-2，c＝0-2，a、b或c不能同时为0；
R1和R2分别独立地选自H或COCH2(OCH2CH2)mOCH3，m＝3-10。
2.如权利要求1所述的式一所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班，其特征在于，R1和R2为H。
3.如权利要求1所述的式一所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班，其特征在于，A为NH，a＝1，R3为羧基，B为O，R5为H，c＝1，b＝0。
4.如权利要求1所述的式一所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班，其特征在于，n＝12。
5.一种聚乙二醇修饰的阿加曲班长效注射液，其特征在于，所述注射液包括式一所示的聚乙二醇修饰的阿加曲班，其中，聚乙二醇修饰的阿加曲班在注射液内的浓度为10-100g/L；
Figure FDA0002374272400000021
其中，n＝5-30；
X选自键OCH2或A(CHR3)a(CHR4)b(CHR5)cBCO，A或B独立地选自NH或O；R3或R4独立地选自H或羧基；a＝0-2，b＝0-2，c＝0-2，a、b或c不能同时为0；
R1和R2分别独立地选自H或COCH2(OCH2CH2)mOCH3，m＝3-10。
6.如权利要求5所述的聚乙二醇修饰的阿加曲班长效注射液，其特征在于，R1和R2为H。
7.如权利要求5所述的聚乙二醇修饰的阿加曲班长效注射液，其特征在于，A为NH，a＝1，R3为羧基。
8.如权利要求5所述的聚乙二醇修饰的阿加曲班长效注射液，其特征在于，B为O，R5为H，c＝1。
9.如权利要求5所述的聚乙二醇修饰的阿加曲班长效注射液，其特征在于，b＝0，n＝12。
10.如权利要求5所述的聚乙二醇修饰的阿加曲班长效注射液，其特征在于，所述注射液还包括山梨醇，所述山梨醇在注射液内的浓度为50-300g/L。
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