CN101836997B - 一种甘油与果糖组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种甘油与果糖组合物的制备方法，步骤为：(1)制剂按1000瓶用量其重量份有：甘油25kg，果糖12.5kg，氯化钠2.25kg，置于适当的无菌容器内，注射用水加至25万ml，搅拌溶解；(2)加入0.08％的针用活性炭，搅拌，保持微沸15min，趁热用钛滤棒脱炭过滤；(3)补加注射用水至所需量，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值为3.0-6.0，用φ0.22μm、φ0.45μm两道微孔滤膜滤过，进行中间体测定；(4)测定合格后，灌装，轧盖；(5)高温灭菌。本发明的制品可以达到有效的降低颅内压作用，持续时间长，无反跳，同时尿量明显低于应用甘露醇的患者，可同时减轻肾脏负担，还可提供一定的能量。

Description

一种甘油与果糖组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种属药物制备技术领域的药物组合物注射剂，具体地说是一种甘油与果糖组合物及其制备方法。

背景技术

现有技术中，甘油与果糖注射剂主要适用于脑血管病、脑外伤、脑肿瘤、颅内炎症及其他原因引起的急慢性颅内压增高，脑水肿等症。颅压高是神经外科最常见的疾病，长期以来临床上一直是使用甘露醇进行治疗，效果良好，但其有反跳现象、电解质紊乱、肾功能损害等许多副作用，自1961年美国Virno使用甘油降压，因其有溶血副作用而未能广泛推广。80年代以来对甘油的配伍制剂研究取得了重大的成功，在甘油中加入果糖可减少其溶血副作用。临床研究表明甘油果糖注射液治疗颅内压增高的临床症状均有不同程度的好转，且无反跳现象，注射后0.6±0.35小时后颅内压开始下降，降压高峰为2小时左右，可持续约6小时。尿量增加不明显，尿比重无变化，临床化验电解质不发生紊乱。临床试验证明，使用甘油果糖注射液对颅压高病人进行脱水降颅压治疗能取得较好的效果。中国专利文献公开了CN101327200A、CN101632681A等多篇发明专利申请公布说明书；从这些文献记录的案例看，针对脑颅疾病所引起的临床表征，在使用了公开文献提供的处方剂量药物后均有有效的积极反应，这说明发明 人的创作发明具有一定的实用性。然而，实践中发现如何改进甘油与果糖组合物的组分及制备方法从而提高脑颅疾病患者的临床治疗效果仍是当前有待精益求精的问题。

发明内容

本发明的目的是要提供一种甘油与果糖组合物及其制备方法，以期解决药物组合物注射剂的精量组分及药物的稳定性问题。

为此，本发明解决所述问题的技术方案是：一种甘油与果糖组合物，其特征是，所述制剂按1000瓶用量其重量份有：

甘油                  25kg

果糖                  12.5kg

氯化钠                2.25kg

加注射用水至          25万ml

并且，一种甘油与果糖组合物的制备方法，其特征是，所述方法由步骤：

(1)称取处方量的甘油、果糖、氯化钠，置于适当的无菌容器内；(2)加注射用水，搅拌使其溶解；(3)加入针用活性炭(0.08％)，搅拌，保持微沸(100℃)15min，趁热用钛滤棒脱炭过滤；(4)补加注射用水至全量，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值为3.0-6.0，用φ0.22μm、φ0.45μm两道微孔滤膜滤过，进行中间体测定(含量及pH值)；(5)测定合格后，灌装，轧盖；(6)高温灭菌。

相比现有技术，本发明具有的实质性特点和显著的技术进步脱颖 于当前制品：本发明的制品可以达到有效的降低颅内压作用，持续时间长，无反跳，同时尿量明显低于应用甘露醇的患者。其制品的利尿作用明显低于甘露醇注射液，可同时减轻肾脏负担，还可提供一定的能量，对长期昏迷的患者尤为适用。其制品是一种安全可靠、无毒副作用、可长期应用的降颅压药物。

具体实施方式

本发明涉及一种甘油与果糖组合物，其特征是，所述制剂按1000瓶用量其重量份有：

甘油            25kg

果糖            12.5kg

氯化钠          2.25kg

加注射用水至    25万ml

一种甘油与果糖组合物的制备方法，其特征是，所述方法包括步骤：

(1)称取处方量的甘油、果糖、氯化钠，置于适当的无菌容器内；

(2)加注射用水，搅拌使其溶解；

(3)加入针用活性炭(0.08％)，搅拌，保持微沸(100℃)15min，趁热用钛滤棒脱炭过滤；

(4)补加注射用水至全量，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值为3.0-6.0，用φ0.22μm、φ0.45μm两道微孔滤膜滤过，进行中间体测定(含量及pH值)；

(5)测定合格后，灌装，轧盖；

(6)高温灭菌。

具体地说，本发明的处方依据是：据临床表现，颅内压增高使脑循环发生障碍，加重脑缺血和脑水肿，使脑疝形成的几率增大而危及病人生命，需用脱水药物来治疗。几十年来，甘露醇一直是神经外科使用的强有效的降颅压的药物，但它降压持续时间短，有反跳现象，大量输入有可能造成肾损害，适于抢救急性颅内压增高者或脑疝者，但不宜长期大剂量使用。而对非急性颅内压增高的临床患者需选用作用时间长，无反跳现象，对肾损害小的药物。据此，临床研究表明本发明的甘油与果糖组合物注射液在治疗颅内压增高的临床症状时均有不同程度的好转，且无反跳现象，注射后0.6±0.35小时后颅内压开始下降，降压高峰为2小时左右，可持续约6小时。尿量增加不明显，尿比重无变化，临床化验电解质不发生紊乱。

为此，本发明进行了制备工艺条件的优选：

1，注射液的pH值：

根据上市产品甘油果糖注射液称定的pH值范围为3.0～6.0，因此本品的pH值也定为3.0～6.0。通过影响因素、稳定性考察，本品在该pH值范围内均稳定。

2，活性炭吸附试验：

为了保证产品质量、脱色及除热原，选择0.02％和0.05％(g/ml)的针用活性炭吸附，考察活性炭对本品主药的吸附情况。

试验结果见下表1。

表1针用活性炭对本品主药吸附的试验结果

由试验结果可知，针用活性炭对甘油、果糖、氯化钠基本不吸附，0.08％活性炭吸附质量易控制，因此在工艺操作中选择0.08％的活性炭用量。

本发明还进一步做了关于所涉及的组合物其稳定性影响因素的考察：

1.加速试验

取试制三批样品按市售包装，置恒温箱中，在温度40±5℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别在第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，对样品性状、pH值、澄明度、5-羟甲基糠醛、有关物质和含量进行考察。试验结果见表2。

表2甘油果糖注射液加速试验结果

其结论是：本发明的制剂按市售包装，加速试验6个月，各项指 标与0天比较无明显变化且质量稳定，包装合理。

另外，本发明进一步做了放大试验：

按处方量250倍投料，依制备工艺试制三批样品，结果如下：

批号	甘油   投药量(kg)	果糖   投药量(kg)	氯化钠   投药量(kg)	产量   (瓶)	收率   (％)
						01	25.26	12.64	2.29	874	87.4
02	25.24	12.61	2.27	886	88.6
						03	25.22	12.64	2.28	881	88.1

再就是本发明进一步做了临床疗效比较：

自2002年开始应用甘油果糖注射液治疗急性脑血管病46例，现将有关结果报导如下：

病例选择：2002年1月至6月在院住院病人共46例，其中脑梗死38例，脑出血8例。治疗组24例，对照组22例。均经CT确诊，年龄34～80岁，平均年龄65.5岁。

给药方法：治疗组：甘油果糖注射液250～500ml静脉滴注，

表1：与颅内压高有关的临床体征观察

每日1～2次，连用7～10天。对照组：20％甘露醇125～250ml静脉滴注，每日2～4次，连用7～10天。

合并和禁忌用药物：治疗原发病所需药物常规使用，用药期间禁用激素和其他利尿性脱水药物。

用药后临床体征(头痛、意识、血压、呕吐)及与原发性有关的指标(偏瘫、失语)均有不同程度的改善(见表1、2)。治疗组对血糖、肾功能(BUN、Cr)、电解质(Na、K⁺、Cl^-、Ca⁺⁺)、血红蛋白、红细胞、网织红细胞计数、尿胆元及血清胆红素无影响，对照组可引起肾功能不全、电解质紊乱(见表3)。

表2：与原发病有关的观察指标

表3：血电解质、肾功能对比治疗组(例)对照组(例)

从以上临床治疗结果可以看出，本发明涉及的甘油与果糖组合物制剂可以达到有效的降低颅内压作用，持续时间长，无反跳，同时尿量明显低于应用甘露醇的患者。这说明本发明的制剂其利尿作用明显 低于甘露醇注射液，可同时减轻肾脏负担，还可提供一定的能量，对长期昏迷的患者尤为适用。本发明涉及的甘油与果糖组合物制剂是一种安全可靠、无毒副作用、可长期应用的降颅压药物。

Claims (1)

1.一种甘油与果糖组合物的制备方法，其特征是，所述方法包括以下步骤：

(1)称取处方量的甘油、果糖、氯化钠，置于适当的无菌容器内，所述组分按1000瓶用量其重量份为：

甘油  25kg

果糖  12.5kg

氯化钠2.25kg

所述制剂按1000瓶用量其重量份的甘油、果糖、氯化钠的调整比例分别是±7％、±7％、±10％，加入加注射用水至25万ml，搅拌均匀；

(2)加入所加注射用水体积0.08％(g/mL)的针用活性炭，搅拌，保持微沸100℃15min，趁热用钛滤棒脱炭过滤；

(3)补加注射用水至所需量，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值为3.0-6.0，用φ0.22μm、φ0.45μm两道微孔滤膜滤过，进行中间体含量及pH值测定；

(4)测定合格后，灌装，轧盖；

(5)高温灭菌。